WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


 

На правах рукописи

Беляева Светлана Александровна

ФАРМАКОКИНЕТИКА, ФАРМАКОДИНАМИКА, КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ ПЕРВОГО ОТЕЧЕСТВЕННОГО АЛЬФА-БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРА ПРОЛОНГИРОВАННОГО ДЕЙСТВИЯ АЛЬБЕТОР-ЛОНГ У БОЛЬНЫХ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ.

14.03.06 фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

МОСКВА

2012

Работа выполнена в Филиале «Клиническая фармакология» Федерального государственного бюджетного учреждения «Научного центра биомедицинских технологий» Российской академии медицинских наук.

Научный руководитель доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН Кукес Владимир Григорьевич.

Официальные оппоненты:

Яворский Александр Николаевич, доктор медицинских наук, профессор, начальник информационно-аналитического отдела Федерального государственного учреждения Научный центр экспертизы средств медицинского применения Минздравсоцразвития России;

Леонова Марина Васильевна, доктор медицинских наук, профессор кафедры клиническая фармакология ГБОУ ВПО Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России. 

Ведущая организация: ГБОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования Минздравсоцразвития России.

Защита диссертации состоится «____»____________ 2012 г.  в «_____» часов на заседании диссертационного совета Д.208.040.13 ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет  им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России» по адресу: 119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2.

С диссертацией можно ознакомиться в ЦНМБ ГБОУ ВПО «Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России» по адресу: 117998, г. Москва, Нахимовский проспект, 49.

Автореферат разослан «____»___________________ 2012 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Архипов Владимир Владимирович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ



Актуальность темы. Последние десятилетия характеризуются стремительным ростом распространенности сердечно-сосудистой патологии во всем мире, в том числе и в России. Согласно Государственному докладу «О состоянии здоровья населения Российской Федерации в 2003 году», подготовленному Минздравсоцразвития  РФ и РАМН, в структуре причин общей смертности сердечно-сосудистые заболевания составляют 56,7%. Артериальная гипертензия (АГ) много лет доминирует в структуре общей заболеваемости населения во всем мире, являясь при этом одним из основных факторов развития инсульта, ишемической болезни сердца и сердечной недостаточности. Данные Фремингемского исследования убедидельно свидетельствуют, что АГ – наиболее важный фактор риска цереброваскулярных осложнений, которые нередко заканчиваются смертельным исходом [Маслова Н.П., Баранова Е.И., 2000]. Распространенность АГ в России составляет среди мужчин 39,2%, среди женщин – 41,1% [Шальнова С.А., 2008]. Ведущее место в профилактике сердечно-сосудистых осложнений отводится фармакотерапии АГ. Однако, в связи с малосимптомностью заболевания, больные часто не осознают необходимость проведения медикаментозной терапии. Регулярно принимают антигипертензивные препараты 32,4% больных, лечатся только во время обострения болезни – 53%, вообще не лечатся 14,6% [Нестерова Ю.И., Лазарева О.А., 2004г]. В то же время, по данным ВОЗ, при регулярном применении гипотензивной терапии нормализация АД может быть достигнута в 60–85 % случаев.

Бета-адреноблокаторы являются одним из пяти основных классов антигипертензивных препаратов. Ранее в клинической практике широко использовался только один неселективный бета-адреноблокатор с альфа-адреноблокирующей активностью – карведилол, известный под коммерческим названием Дилатренд (Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд., Италия). Блокирование этим препаратом не только бета-, но и альфа-адренорецепторов ведет к вазодилатации с уменьшением общего периферического сопротивления и снижением АД. Вазодилатация приводит к возрастанию тканевой перфузии, в том числе и почечной, что сопровождается увеличением натрийуреза. Такие свойства выгодно отличают карведилол от бета-адреноблокаторов без альфа-адреноблокирующих свойств. Однако он требует двухразового приема в сутки, что следует отнести к его недостаткам. В 1993г. появился отечественный неселективный бета-адреноблокатор с альфа-1 блокирующим действием проксодолол с торговым названием Альбетор (Щелковский витаминный завод), требующий трехразового приема. И, наконец, в 2007 г. началась III фаза клинических испытаний новой лекарственной формы проксодолола с замедленным высвобождением активного вещества – препарата Альбетор-Лонг. По данным производителя препарат обладает 24-часовую продолжительность действия.

В связи с этим целью настоящей работы явилось: сравнительное клинико-фармакологическое исследование нового отечественного препарата с замедленным высвобождением активного вещества Альбетор-Лонг для оценки возможности его применения у больных АГ.

Задачи исследования:

1. Изучить основные фармакокинетические параметры отечественного препарата Альбетор-Лонг у больных АГ.

2. Оценить клиническую эффективность препарата Альбетор-Лонг у больных АГ и его переносимость.

3. Провести анализ терапевтической эквивалентности у больных АГ препаратов Альбетор-Лонг и Дилатренд.

Научная новизна.

Впервые у больных АГ получены фармакокинетические показатели пролонгированной лекарственной формы отечественного альфа-бета-адреноблокатора препарата Альбетор-Лонг. Показано, что препарат обладает низкой биодоступностью и невысоким периодом полувыведения. При этом, многократный его прием, несмотря на отсутствие достижения равновесной концентрации, позволяет добиться отчетливого гипотензивного эффекта.

Практическая значимость.

Продемонстрировано, что Альбетор-Лонг является эффективным средством для лечения больных умеренной АГ. Доказано, что отечественный препарат Альбетор-Лонг по своему гипотензивному эффекту не уступает известному препарату Дилатренду. Установлено, что исследовавшийся новый отечественный препарат активнее Дилатренда положительно влияет на липидный профиль.

Внедрение результатов исследования. Результаты исследования включены в регистрационное досье на препарат Альбетор-Лонг для представления в Федеральную службу по надзору в сфере здравоохранения и социального развития.

Апробация работы. Основные положения диссертации обсуждены на 2 научных заседаниях, в том числе на II конгрессе международного общества клинических фармакологов и фармацевтов стан СНГ (Москва, 2009г). Диссертация прошла официальную апробацию на совместной научно-практической конференции Филиала «Клиническая фармакология» Учреждения Российской академии медицинских наук Научного центра биомедицинских технологий РАМН и кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М.Сеченова Минздравсоцразвития России», протокол №13 от 09 февраля 2011 года.

Личное участие диссертанта. Автором лично собран весь первичный материал; выполнялись: включение больных в исследование, проведение фармакокинетических исследований, клиническое наблюдение за больными в процессе лечения, регистрация клинических характеристик периферической гемодинамики и проведение суточного мониторирования АД. Автор участвовал в регистрации показателей центральной гемодинамики и морфофункционального состояния сердца, организовывал получение показателей метаболизма. Автор самостоятельно провел статистическую обработку и анализ полученных результатов.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, в том числе 4 в журналах, рекомендованных ВАК.

Положения, выносимые на защиту

  1. Первый отечественный альфа-бета-адреноблокатор пролонгированного действия Альбетор-Лонг обладает низкой биодоступностью и невысоким периодом полувыведения.
  2. Несмотря на отсутствие нарастания  концентрации неизмененного препарата в крови  при многократном применении, Альбетор-Лонг демонстрирует отчетливое стойкое гипотензивное действие у больных с артериальной гипертензией.
  3. Изучаемый препарат обладает выраженным гипотензивным действием при курсовом применении у больных с артериальной гипертензией.
  4. По клинической эффективности (влияние на уровень систолического и диастолического АД, ЧСС) Альбетор-Лонг сопоставим с препаратом сравнения Дилатрендом.
  5. Первый отечественный альфа-бета-адреноблокатор Альбетор-Лонг характеризуется хорошей переносимостью и является безопасным.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 102 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, выводов и практических рекомендаций, списка литературы, включающего  48 отечественных и 125 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 27 таблицами и 3 рисунками.

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Материалы и методы исследования. Исследование проводилось в Филиале «Клиническая фармакология» Федерального государственного бюджетного учреждения «Научный центр биомедицинских технологий» Российской академии медицинских наук, на базе ГКБ № 23 им. «Медсантруд» г. Москвы с 2008 по 2010 год.

В исследование было включено 60 больных с подтвержденным диагнозом эссенциальная артериальная гипертензия II степени (умеренная) (Классификации ВОЗ,1999 г)  АД  160/100  м.рт. ст., 180/110, принимавших ранее не более двух антигипертензивных препаратов. Также критерием включения больных в исследование являлось отсутствие у них в анамнезе хронических  заболеваний желудочно-кишечного тракта,  печени, почек,  хирургических  вмешательств  на ЖКТ (за исключением аппендэктомии).  Диагноз устанавливался и верифицировался на основании данных анамнеза, документально подтвержденных выписками ряда лечебно-профилактических учреждений, имевшихся у больных, результатах объективного исследования. Уточнялся диагноз в условиях стационара с использованием методов ЭКГ, суточного мониторирования артериального давления, ультразвукового исследования сердца и почек, исследования глазного дна,  клиническими и биохимическими анализами крови и мочи. В исследование включались пациенты в возрасте от 18 до 70 лет.  Длительность заболевания колебалась от 1 до 24 лет. В исследовании участвовало 37 женщин и 23 мужчины в возрасте от 19 до 70 лет.

Больные были разделены на 2 группы. Первая группа больных  (основная)  получала исследуемый препарат Альбетор-Лонг в дозе 120 мг. В эту группу вошло 40 больных. При необходимости к терапии добавлялся гидрохлортиазид в дозе 12,5мг.

У 12 больных основной группы проводилось исследование фармакокинетических показателей. В данную группу вошло 4 женщины и 8 мужчин в возрасте от 20 до 60 лет.

Вторая группа больных (группа сравнения),  получала препарат наиболее близкий к Альбетор-Лонг по фармакологическим свойствам -  Дилатренд. Больные получали препарат в  дозе 25 мг. В группу сравнения вошло 20 больных. При необходимости к терапии также добавлялся гидрохлортиазид в дозе 12,5мг.

У всех больных исследовались антигипертензивные эффекты получаемых препаратов при проведении курсовой терапии в течение 3 месяцев. При этом длительность наблюдения в стационаре составляла 2 недели, длительность периода амбулаторного наблюдения составила 10 недель. Контроль динамики показателей во время периода стационарного лечения осуществлялся ежедневно, во время периода наблюдения в амбулаторных условиях – каждые 2 недели.





Обязательным условием включения больных в группы являлось их согласие на проведение исследования.

У 12 испытуемых исследована фармакокинетика и биодоступность бета-адреноблокатора с альфа1-адреноблокирующим эффектом Альбетор-Лонг (таблетки 120 мг, пролонгированная форма). Для исследования абсолютной биодоступности этим же испытуемым вводили 1%-ый раствор внутривенно. Для  оценки равновесной концентрации эти же истытуемые получали таблетки Альбетор-Лонг ежедневно в течение 5-ти дней.

Исследование проведено по открытой схеме с 5-ти дневным "wash-out" периодом. Концентрацию проксодолола в сыворотке крови определяли методом ВЭЖХ.

Исследование проводилось в условиях стационара. После включения пациента в исследование проводилась постепенная (в течение максимум 5 дней) отмена гипотензивной терапии (если такая применялась на момент включения пациента в исследование). При повышении АД в ходе исследования  не более чем на 20% от адаптированных для данного больного значений и наличии клинических проявлений (головокружение, головная боль, шум в ушах, сердцебиение) пациентам назначался сублингвальный прием клонидина (0,075 – 0,15 мг); при приступах стенокардии - сублингвальный прием нитроглицерина (0,15 – 0,5 мг). При этом последний прием разрешенных препаратов был не позднее, чем за 12 часов до введения исследуемого препарата. При не эффективности терапии клонидином и повышении АД более 20% от адаптированных для данного больного значений, предполагалось выведение пациента из исследования.

За пять дней до исследования и во время проведения исследования пациент должен был исключить прием алкоголя, ограничивать себя в курении. Накануне исследования последний прием пищи должен заканчивался не позднее 19 часов, ужин не должен был включать жирную пищу. Исключалось употребление кофеинсодержащих продуктов (чай, кофе и др.) накануне и во время исследования. В день введения препарата пациент пропускал завтрак, первый прием пищи или жидкости допускался не ранее, чем через 4 часа после приема препарата. Перед началом введения препарата у пациентов производилось  контрольное измерение АД и ЧСС. Уровень артериального давления перед введением препарата должен был быть не ниже 140/90 мм.рт.ст., ЧСС не менее 60 ударов в минуту. При соответствии этим критериям пациенту устанавливался кубитальный катетер. При несоответствии данным критериям исследование переносилось на другой день после стабилизации состояния пациента.

Для изучения фармакокинетических параметров (абсолютной биодоступности) препарата Альбетор-Лонг, первым 12 добровольцам из 1-й группы сначала вводили Альбетор - раствор для внутривенного введения 10 мг/мл, в 8 часов утра, под контролем АД и ЧСС, в/в медленно в течение 1-2 минут по 4 мл 1% раствора (40 мг) разведенного в 20 мл 0,9% раствора NaCl. Отбор крови производился в количестве 5 мл до введения препарата и в установленные временные промежутки в течение 8 ч с измерением АД и ЧСС непосредственно перед каждым забором крови. Забор крови производился в следующих точках: 0ч, 0,25ч, 0,5ч, 1ч, 2ч, 3ч, 4ч, 5ч, 6ч, 8ч. Измерение АД производилось по методу Короткова в положении больных лежа, трехкратно, с интервалом в 1 минуту, с указанием максимального значения.

Затем, эти же пациенты получали внутрь препарат Альбетор-Лонг, таблетки пролонгированного действия в дозе 120мг. Отбор крови производился в количестве 5 мл до введения препарата и в установленные временные промежутки в течение 24 часов с измерением АД и ЧСС согласно протоколу исследования. Забор крови производился в следующих точках: 0ч, 0,25ч, 0,5ч, 1ч, 2ч, 3ч, 4ч, 5ч, 6ч, 8ч, 10ч, 12ч, 24ч.

В дальнейшем пациенты ежедневно принимали внутрь 1 раз в день указанный препарат. Через 24 часа с момента первого приема пролонгированной формы препарата Альбетор-Лонг, в течение 5 дней, для определения равновесной концентрации у больных производился забор образов крови  в количестве 5 мл до введения препарата и через 4 часа после приема препарата с измерением АД и ЧСС непосредственно перед каждым забором крови.

Пробы крови забирали в маркированные пробирки в соответствии с вышеуказанными сроками после введения препарата. Плазму отделяли стандартным способом центрифугирования при 14 тыс. об/мин. Пробирки с образцами, полученными в каждой контрольной точке, маркировали, замораживали и хранили до анализа при температуре -200С.

Для определения неизмененного проксодолола использовали метод высокоэффективной жидкостной хроматографии. Хроматографическая система «GILSON». Колонка Phenomenex (LUNA)C18, 5 мкм (250х4,6 мм). Элюент – 25% ацетонитрила/ 75% раствор следующего состава: 176 мг пентилсульфоната натрия (в качестве противоиона) на 1 л дистиллированной воды, доведенный до рН 3 фосфорной кислотой. Скорость потока – 1 мл/мин. Объем вводимой пробы (инжектор Rheodyne, петля) – 50 мкл. УФ-детектор при длине волны 272 нм. Время выхода проксодолола из хроматографической колонки составило 6,5 мин.

Для извлечения препарата использовали следующую методику. К 500 мкл плазмы крови добавляли 100 мкл 2,5н NaOН, экстрагировали препарат 4 мл хлороформа при активном встряхивании. После центрифугирования органический слой отделяли и упаривали досуха под током азота. Остаток растворяли при встряхивании в 100 мкл раствора пентилсульфоната натрия (рН 3), 50 мкл вводили в хроматографическую колонку. Извлечение проксодолола из плазмы составило 80%. Предел обнаружения – 0,05 мкг/мл. Концентрацию препарата в плазме крови рассчитывали с помощью абсолютной калибровки с использованием хроматографической интегрирующей системы МультиХром. Полученный калибровочный график описывается линейным уравнением вида Y(мкг/мл Св) = aX + b, где a = 8,909;  b =6,277;  r = 0,999. Фармакокинетические параметры рассчитывали на PC Пентиум 133 с использованием программы «M-IND», статистическая обработка данных проведена с использованием «Excel», графика – «SigmaPlot».

Суточное мониторирование АД проводилось на аппарате КТ-04-АД3/12 Комплекс Кардиотехника. Статистическая обработка материала производилась на персональном компьютере с использованием программы EXC пакета программ Office XP Professional для Windows.

Эхокардиографическое (ЭХО-КГ) исследование проводилось непосредственно перед началом лечения и после 3 месяцев лечения. Двухмерная эхокардиография проводилась на аппарате SSH-40A (фирма «Tosiba»). Показатели центральной гемодинамики и морфофункцинального состояния миокарда изучались с помощью эхокардиографии по методике описанной Н. Fengenbaum и Ю.Н. Беленковым.

Статистическая обработка и анализ полученных результатов были выполнены с помощью программных пакетов Microsoft® (USA) – Microsoft Office 2003 – Exel 2003; программ Statistica V. 6.0 и OridginPro-75 с применением основных методов параметрической (t критерий Стьюдента, критерий 2) и непараметрической статистики (метод Манна-Уитни, Уилкоксона, критерий Фишера). Чувствительность, специфичность, прогностическую ценность положительного (PPV) и отрицательного (NPV) результатов рассчитывали по общепринятым формулам. Различия считали статистическая значимыми при р<0,05. Для интерпретации межгрупповых различий, классификации и анализа полученных результатов в исследуемой выборке пациентов применялся дискриминантный анализ, являющийся разделом многомерного статистического анализа. Для корреляционного анализа использовался коэффициент корреляции Пирсона.

Результаты исследований и обсуждение.

Фармакокинетическая часть исследования.  Результаты проведенного исследования показали, что после внутривенного введения препарата Альбетор 1%-го раствора для внутривенного введения  в дозе 40 мг в первые 15 минут в крови наблюдаются высокие концентрации неизмененного препарата (средний показатель концентрации препарата в плазме крови составляет 29,04 мкг/мл). В последующем, происходит резкое падение концентрации неизменного препарата и через 30 минут после введения средний уровень концентрации активного вещества в плазме крови составляет 3,31 мкг/мл. Далее происходит постепенное снижение средних показателей концентрации препарата в плазме крови до финального показателя 0,49 мкг/мл, определяемого через 8 часов после введения препарата.

Учитывая длительное (в течение 8 часов) определение незначительного количества препарата в крови, можно предположить, что достаточно продолжительный период полувыведения  Альбетор - 1%-го раствора для внутривенного введения (4,2 часа) может быть обусловлен эффектом первичного прохождения препарата через печень и возможно повторным всасыванием в низких концентрациях.

Среднее значение объема распределения при внутривенном введении препарата составило 1,1 л. Низкие значения объема распределения свидетельствуют о том, что препарат плохо проникает в биологические жидкости и ткани и распределяется главным образом в крови.

При введении препарата  Альбетор-Лонг внутрь, таблетки 120 мг, пролонгированная форма,  в первой точке измерения после введения препарата (через 15 мин) средний показатель концентрации препарата в плазме крови составляет 72,8 нг/мл.  Через 30 мин после введения препарата средний уровень концентрации активного вещества достигает 147,2 нг/мл. Далее происходит постепенное повышение средних показателей концентрации препарата в плазме крови до 362,7 нг/мл, определяемого через 4 часа после введения препарата.  В период  с 4 часов после введения препарата до 8 часов наблюдается постепенное снижение уровня концентрации препарата в плазме крови до финального показателя 89,4 нг/мл. Период полувыведения препарата составил 5,1 часа.

Абсолютная биодоступность пролонгированной лекарственной формы проксодолола -  Альбетор-Лонг -  2,2 %. Таким образом, наблюдаем чрезвычайно низкую биодоступность препарата при применении пролонгированной лекарственной формы.

Такая картина связана, по всей видимости, с высокой степенью метаболизма препарата за счет эффекта первого прохождения через печень при пероральном применении препарата.

При многократном, пятидневном, применении таблеток Альбетор-Лонг не происходит достоверное увеличение концентрации неизмененного препарата в крови (перед очередным приемом через 24 часа неизмененный проксодолол в крови не обнаруживается).

Сравнительная оценка гипотензивного эффекта терапии исследуемыми препаратами по результатам АД и ЧСС.  У первых 12 пациентов, попавших в ходе рандомизации в 1-ю группу средние значения АД по сравнению с исходными значениями (165,3 ± 10,6 мм.рт.ст. для САД и 101,9 ± 4,6 мм.рт.ст. для ДАД) через 30 мин после первого приема препарата Альбетор-Лонг составили: САД - 139,3 ± 15,6 мм.рт.ст., ДАД - 88,3 ± 9,3 мм.рт.ст. Выраженный гипотензивный эффект препарата сохранялся и через 12 часов после его приема. Различия по оцененным параметрам САД и ДАД по сравнению с исходными значениями были достоверны во все сроки оценки.

Оценка ЧСС после приема Альбетор-Лонг показала, что препарат уменьшает ЧСС не вызывая резкой брадикардии. Урежение ЧСС в ранние сроки после приема препарата было незначительным (различия в значениях ЧСС через 30 мин. после приема препарата (73,8 ± 12,4 уд./мин) по сравнению с исходными значениями (78,5 ± 15,4 уд./мин) были не достоверны). Достоверное снижение ЧСС наблюдалось через 4 и 6 часов после приема препарата Альбетор-Лонг. Значения ЧСС в эти сроки составили 64,5 ± 4,1 уд./мин и 67,7 ± 4,9 уд./мин, соответственно. К 8 часам после приема препарата значения ЧСС составляли 69,9 ± 7,2 уд./мин, различия по сравнению с исходными значениями были не достоверны. Иными словами,  Альбетор-Лонг продемонстрировал  отрицательный хронотропный эффект, что делает его более привлекательным в терапии пациентов с исходно низкими значениями ЧСС.

Вместе с тем, прямой корреляции между концентрацией препарата в плазме крови и показателями гемодинамики не прослеживается. Наибольшее снижение АД (САД и ДАД) достигается через 1 час после внутривенного введения препарата, а наибольшее снижение ЧСС - через 2 часа, когда концентрация препарата в плазме крови имеет низкие значения. Все это позволяет предположить, что  Альбетор-Лонг в печени подвергается  биотрансформации с образованием активных метаболитов.

Оценка значений АД и ЧСС в течение 14 дней стационарного лечения показала, что уже к 6-му дню терапии препаратом Альбетор-Лонг у пациентов 1-й группы  наблюдалось достоверное снижение утреннего САД (среднее значение составило 138,3 ± 10,5 мм.рт.ст.), а также утреннего и вечернего ДАД (среднее значение утреннего ДАД составило 81,7 ± 6,3 мм.рт.ст., вечернего ДАД - 80,4 ± 5,3 мм.рт.ст.).

Таблица 1

Оценка АД и ЧСС в течение 14 дней стационарного лечения у пациентов 1-й группы, принимавших Альбетор-Лонг.

День

Утро

Вечер

ЧСС

(уд./мин)

САД

(мм рт.ст.)

ДАД

(мм рт.ст.)

САД

(мм рт.ст.)

ДАД

(мм рт.ст.)

1

145,0 ± 13,8

85,8 ± 8,1

141,1 ± 13,1

83,3 ± 6,8

71,2 ± 4,9

2

142,8 ± 11,5

84,7 ± 7,3

140,7 ± 11,9

82,6 ± 6,6

70,6 ± 5,3

3

142,4 ± 11,1

84,2 ± 6,9

140,3 ± 11,8

82,7 ± 6,4

70,4 ± 4,9

4

141,4 ± 11,2

83,8 ± 7,0

140,4 ± 12,6

82,7 ± 6,7

70,2 ± 5,0

5

140,1 ± 11,4

82,6 ± 5,9

139,0 ± 12,0

81,7 ± 5,6

70,1 ± 4,9

6

138,3 ± 10,5*

81,7 ± 6,3*

136,8 ± 10,2

80,4 ± 5,3*

69,8 ± 5,2

7

137,6 ± 9,5*

81,1 ± 5,9*

136,4 ± 10,1

80,0 ± 5,5*

69,7 ± 5,0

8

137,4 ± 10,1*

81,0 ± 5,9*

136,7 ± 10,1

80,4 ± 5,5*

69,6 ± 4,9

9

137,7 ± 10,4*

80,6 ± 5,4*

136,3 ± 10,1

79,4 ± 4,9*

70,0 ± 5,2

10

137,9 ± 9,5*

80,7 ± 5,3*

136,7 ± 9,7

79,6 ± 4,8*

69,6 ± 5,1

11

137,6 ± 9,8*

80,5 ± 5,4*

135,9 ± 9,6

79,3 ± 4,9*

69,5 ± 5,0

12

137,5 ± 9,7*

80,4 ± 5,6*

136,3 ± 9,7

79,2 ± 5,2*

69,6 ± 5,3

13

136,9 ± 9,3*

79,8 ± 5,9*

136,0 ± 9,9

79,1 ± 5,2*

69,6 ± 5,2

14

137,0 ± 9,5*

80,0 ± 5,3*

135,5 ± 9,5*

79,0 ± 4,9*

69,5 ± 5,2

Примечание: * - р<0,05 при сравнении показателей в динамике (в сравнении с 1 днем лечения) внутри одной группы.

Положительная динамика снижения этих показателей сохранялась в течение всего периода стационарного лечения. Достоверное снижение вечернего САД в группе пациентов, получавших Альбетор-Лонг, наблюдалось к 14 дню терапии (среднее значение составило 135,5 ± 9,5 мм рт.ст.). Различия между показателями утреннего и вечернего САД и утреннего и вечернего ДАД во все дни были не достоверны. Различия в ЧСС в период стационарного лечения по сравнению с результатами 1 дня терапии были не достоверны.

Таблица 2

Оценка АД и ЧСС в течение 14 дней стационарного лечения у пациентов 2-й группы, принимавших Дилатренд.

День

Утро

Вечер

ЧСС

(уд./мин)

САД

(мм рт.ст.)

ДАД

(мм рт.ст.)

САД

(мм рт.ст.)

ДАД

(мм рт.ст.)

1

144,4 ± 11,9

85,3 ± 8,0

144,5 ± 12,9

85,1 ± 9,5

72,0 ± 4,2

2

143,3 ± 11,7

83,6 ± 9,0

142,5 ± 10,6

83,6 ± 8,3

71,6 ± 4,4

3

142,1 ± 10,2

83,1 ± 8,6

140,8 ± 10,1

82,4 ± 7,9

71,7 ± 3,8

4

140,6 ± 10,4

82,8 ± 8,9

138,5 ± 8,6

81,2 ± 7,8

71,4 ± 4,2

5

137,9 ± 8,0

81,0 ± 8,2

136,4 ± 8,0*

79,5 ± 5,3*

71,3 ± 3,9

6

137,4 ± 8,1*

80,4 ± 6,5

135,4 ± 5,2*

78,9 ± 4,8*

71,3 ± 4,5

7

136,9 ± 4,4*

80,1 ± 4,8*

136,3 ± 5,4*

79,4 ± 4,1*

71,2 ± 3,8

8

136,1 ± 5,4*

79,5 ± 4,9*

135,3 ± 5,3*

78,8 ± 4,4*

71,6 ± 3,8

9

135,5 ± 5,7*

79,3 ± 5,3*

134,7 ± 5,8*

78,6 ± 3,9*

71,4 ± 3,6

10

135,9 ± 5,4*

79,4 ± 4,9*

134,4 ± 5,8*

78,6 ± 4,0*

71,5 ± 4,1

11

135,7 ± 4,6*

79,6 ± 5,2*

134,6 ± 5,0*

78,7 ± 4,1*

71,3 ± 3,7

12

136,3 ± 6,1*

79,8 ± 5,4*

135,2 ± 5,9*

78,8 ± 4,5*

71,5 ± 4,1

13

134,7 ± 4,8*

78,3 ± 5,3*

133,5 ± 4,9*

77,9 ± 4,2*

71,1 ± 4,1

14

135,5 ± 4,7*

79,3 ± 4,3*

134,2 ± 5,6*

78,0 ± 3,9*

71,5 ± 4,2

Примечание: * - р<0,05 при сравнении показателей в динамике (в сравнении с 1 днем лечения) внутри одной группы.

Похожая динамика наблюдалась и в период стационарного приема препарата Дилатренд во 2-й группе. Достоверное снижение утреннего САД у пациентов этой группы наблюдалось к 6-му дню лечения (среднее значение составило САД 137,4 ± 8,1 мм.рт.ст.), утреннего ДАД – к 7-му(среднее значение составило ДАД 80,1 ± 4,8 мм.рт.ст.), вечернего САД и ДАД - к 5-му дню лечения.

Рис.1. Динамика утреннего САД в течение 14 дней стационарного лечения.

  Рис.2 . Динамика ЧСС в течение 14 дней стационарного лечения.

Различия между показателями утреннего и вечернего САД и утреннего и вечернего ДАД во все дни, а также различия в ЧСС в период стационарного лечения по сравнению с результатами 1 дня терапии в 1-й группе были также не достоверны.

Сравнение полученных результатов между исследуемыми группами показало отсутствие достоверных различий при сравнении показателей ЧСС, утренних и вечерних САД и ДАД во все дни наблюдения.

Таким образом, оценка гипотензивного эффекта Альбетора-Лонг в первые 14 дней приема показала, что препарат влиял как на показатели систолического, так и диастолического артериального давления и продемонстрировал сходную эффективность с препаратом сравнения (Дилатренд). Исследуемый препарат не вызывал резкого снижения АД при приеме первой дозы. При терапии Альбетор-Лонг отсутствовали резкие колебания АД и ЧСС в течение суток. В течение  периода стационарного лечения у 85% больных, принимавших  Альбетор-Лонг,  и у 63,2% больных, принимавших Дилатренд был достигнут целевой уровень АД, что свидетельствует о выраженной гипотензивной активности сравниваемых препаратов при лечении больных артериальной гипертензией 2 степени. Монотерапия исследуемыми препаратами была эффективной у всех больных. Дополнительное назначение диуретика потребовалось у незначительного  числа пациентов.

В течение последующих 10 недель амбулаторного приема исследуемые препараты также демонстрировали выраженный гипотензивный эффект.

Сравнительная оценка гипотензивного эффекта терапии исследуемыми препаратами по результатам суточного мониторирования артериального давления (СМАД).

По данным суточного мониторирования АД (СМАД), проводившегося до начала терапии  и к моменту завершения исследования, было выявлено достоверное гипотензивное действие Альбетора-Лонг.

Таблица 3

Показатели средних значений САД и ДАД за сутки по результатам СМАД в исследуемых группах до начала лечения и после лечения.

Параметр

Группа 1

(Альбетор-Лонг)

n=40

Группа 2

(Дилатренд)

n=19

До лечения

После лечения

% сни-жения

До лечения

После лечения

% сни-жения

САД

(мм. рт.ст.)

165,8 ± 8,3

136,9 ± 11,3*

17,4

166,4 ± 5,3

137,2 ± 3,6*

17,5

ДАД

(мм рт.ст.)

96,9 ± 7,4

78,2 ± 7,0*

19,3

96,5 ± 6,2

80,1 ± 6,1*

17

Примечание: * - р<0,05 при сравнении показателей в динамике  внутри одной группы.

К моменту завершения исследования в группе пациентов, принимавших  Альбетор-Лонг, среднесуточное САД снизилось на 28,9 ± 7,8 мм.рт.ст , среднесуточное ДАД на 8,8 ± 6,9 мм.рт.ст.

Таблица 4

Снижение средних суточных САД и ДАД по результатам СМАД в исследуемых группах до начала лечения и после лечения.

Параметр

Снижение САД и ДАД (M ± SD, мм рт. ст.)

Группа 1

(Альбетор-Лонг)

Группа 2

(Дилатренд)

САД (мм рт.ст.)

28,9 ± 7,8

29,2 ± 5,7

ДАД (мм рт.ст.)

18,8 ± 6,9

16,5 ± 3,4

Это позволяет утверждать, что  Альбетор-Лонг положительно влияет на показатели систолического и диастолического артериального давления.

По результатам СМАД целевой уровень АД был достигнут у 65% пациентов, принимавших  Альбетор-Лонг и 78,9% пациентов принимавших Дилатренд. Также о выраженном гипотензивном действии  препарата  Альбетор-Лонг позволяет судить и динамика изменения индекса времени гипертензии (достоверное увеличение количества пациентов с индексом времени гипертензии САД менее 50% с 18,2%  до 72,7% и ДАД менее 50%  с 36,4% до 90,9%).

Таблица 5

Частота встречаемости индекса времени гипертензии, равного или меньшего 50% в исследуемых группах до и после лечения

Группа I

Группа II

До лечения

После лечения

До лечения

После лечения

Для САД

18,2%

72,7%*

21,4%

64,3%*

Для ДАД

36,4%

90,9%*

42,9%

100%*

Примечание: * - р<0,05 при сравнении показателей в динамике  внутри одной группы.

Подобная динамика наблюдалась и у пациентов получавших Дилатренд. Полученные данные позволяют утверждать о равной эффективности исследуемых препаратов.

Динамика биохимических показателей крови. При оценке биохимического анализа крови к моменту завершения исследования достоверного изменения уровня креатинина у пациентов обоих групп не наблюдалось, что может свидетельствовать об отсутствии у исследуемых препаратов неблагоприятного воздействия на функциональное состояние почек.

Кроме того, после завершения исследования, было выявлено недостоверное снижение уровня глюкозы крови натощак как у пациентов получавших  Альбетор-Лонг (с 5,4 ± 0,7 ммоль/л, до 5,2 ± 0,5 ммоль/л), так и у пациентов получавших Дилатренд (с 5,4 ± 0,8 ммоль/л, до 5,1 ± 0,4 ммоль/л). Полученные результаты позволяют говорить о том, что оба препарата не только не снижают чувствительность к инсулину, но даже немного усиливают ее.

Таблица 6

Результаты биохимического анализа крови в исследуемых группах (M ± SD)

Параметр

Группа I

Группа II

До лечения

После лечения

До лечения

После лечения

N

M ± SD

N

M ± SD

N

M ± SD

N

M ± SD

АЛТ

40

26,3 ± 11,3

40

28,4 ± 14,9

19

19,4 ± 7,3

19

22,8 ± 8,9

АСТ

40

30,7 ± 13

40

29,6 ± 11,8

19

26,8 ± 7,5

19

27,1 ± 7,5

Креатинин

39

98,7 ± 13

40

97,9 ± 12,3

19

98,7 ± 12,2

19

99,2 ± 9,9

Билирубин

40

14,5 ± 5,7

40

11,2 ±3,5*

18

12,3 ± 3,5

19

11,8 ± 2,4

Глюкоза

39

5,4 ± 0,7

40

5,2 ± 0,5

19

5,4 ± 0,8

19

5,1 ± 0,4

Примечание: * - р<0,05 при сравнении показателей в динамике (в сравнении с визитом «Скрининг») внутри одной группы.

При оценке липидов крови в обеих сравниваемых группах отмечена положительная динамика: оба препарата сопоставимо улучшали липидный профиль. К завершающему визиту исследования отмечено достоверное уменьшение ЛПНП в группе пациентов принимавших  Альбетор-Лонг (с 2,9 ± 1,1 ммоль/л  до 2,4 ± 1,0 ммоль/л). Положительные изменения других показателей липидного спектра не достигли уровня статистической значимости. Таким образом, фармакологические свойства  Альбетор-Лонг обеспечивают ему дополнительные преимущества в виде положительного действия на липидный спектр крови у больных АГ с дислипидемией.

Оценка динамики изменений Эхо-КГ. Результаты оценки центральной гемодинамики методом Эхо-КГ не выявили достоверного изменения фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) в группе пациентов принимавших  Альбетор-Лонг  к моменту завершения исследования. В группе пациентов принимавших Дилатренд также не  было выявлено  достоверного изменения  ФВ ЛЖ. Различия между группами по всем оцененным параметрам были не достоверны.

Оценка безопасности и комплаентности. Во время исследования на фоне приема препарата Альбетор-Лонг не было зафиксировано ни одного нежелательного явления. Все пациенты прошли курс терапии без возникновения побочных эффектов. Таким образом,  можно утверждать, что исследуемый препарат, первый отечественный альфа-бета-адреноблокатор пролонгированного действия Альбетор-Лонг, таблетки, в дозе 120мг безопасен.

Так как все пациенты соблюдали интервалы между приемами препарата, полностью проходили рекомендуемый курс лечения, пропущенных приемов препарата не было. Следовательно,  можно сделать вывод о том, что комплаентность при лечении препаратом Альбетор-Лонг,  составляла 100%.

Выводы.

1. При однократном приеме внутрь 120 мг препарата Альбетор-Лонг выявлены следующие фармакокинетические параметры: Tmax – 3,6 ч, Cmax – 362,7 нг/мл, биодоступность – 2,2%, Vd – 245 л, Т1/2 – 5,1 ч, kel – 0,160 ч–1, Kl – 35,3 л/ч; при многократном приеме препарата с интервалом в 24 часа нарастания его плазменной концентрации не происходит (перед очередным приемом проксодолол в крови не обнаруживается).

2. При курсовом применении изученного препарата подтверждено его антигипертензивное действие:

– на протяжении 3 месяцев приема снижение среднесуточного систолического АД составило 28,9±7,8 мм. рт. ст., диастолического АД – 18,8±6,9 мм. рт. ст. (–17,4% и –19,3%, соответственно);

– увеличилось количество пациентов с индексом времени гипертензии менее 50% по систолическому АД с 18,2% до 72,7%, а по диастолическому – с 36,4% до 90,9%;

– целевой уровень АД достигнут у 65% пациентов.

3. Влияние препарата Альбетор-Лонг на ЧСС и уровень систолического и диастолического АД существенно не отличается от влияния на них препарата сравнения – Дилатренда: среднесуточные величины этих показателей достоверно не различались между группами во все дни наблюдения.

4. Препарат Альбетор-Лонг, таблетки пролонгированного действия в дозе 120мг хорошо переносится, что обеспечило 100%-ую комплаентность: в ходе исследования на фоне приема препарата не было зафиксировано ни одного нежелательного явления, все пациенты прошли запланированный курс терапии полностью.

Практические рекомендации.

1. Применять альфа-бета-адреноблокаторы у больных с АГ однократно в сутки;

2.Отдавать предпочтение отечественному препарату;

3. Назначать первый отечественный альфа-бета-адреноблокатор пролонгированного действия Альбетор-Лонг, особенно при нарушениях углеводного и липидного обменов, а также пациентам с исходно низкой ЧСС.

  1. Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Кукес В.Г., Беляева С.А. Исследование фармакокинетики первого отечественного бета-адреноблокатора с альфа1-адреноблокирующим эффектом Альбетор-1%-го раствора для внутривенного введения у больных с артериальной гипертензией II ст. //«Биомедицина» 2010; №4: 153-154.

2. Кукес В.Г., Беляева С.А. Фармакокинетика и биодоступность первого отечественного альфа-бета-адреноблокатора пролонгированного действия Альбетора у больных с артериальной гипертензией II ст.//«Биомедицина» 2010; №4: 155-156.

3. Беляева С.А., Кукес В.Г., Шиллер Л.В. Фармакокинетика и фармакодинамика первого отечественного альфа-бета-адреноблокатора пролонгированного действия проксодолола у больных с артериальной гипертензией 2-й степени.// «Лекарственные средства» 2010;  №1(1): 81-86.

4. Беляева С.А. Оценка эффективности и безопасности первого отечественного альфа, бета-адреноблокатора пролонгированного действия проксодолола у больных артериальной гипертонией 2-й степени.// «Терапевтический архив»  2011; 4: 52-55.

5. Кукес В.Г., Беляева С.А. Влияние полиморфизма гена CYP2D6 на фармакокинетику первого отечественного альфа-бета-адреноблокатора Альбетор-Лонг.// «Биомедицина» 2011; 4: 52-54.

6. Беляева С.А., Кукес В.Г. Фармакокинетика и фармакодинамика отечественного альфа-бета-адреноблокатора пролонгированного действия проксодолола у больных с артериальной гипертензией 2 стадии.// «Лекарственные средства» 2011;  №3(4): 16-20.






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.