WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

 

На правах рукописи

СОЛЯНИК ЕЛЕНА ВЛАДИМИРОВНА

ФАРМАКОЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ И ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ АНТИАНГИНАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ПРИ СТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИИ

14.03.06 фармакология, клиническая фармакология

Автореферат

диссертации на соискание учёной степени

доктора медицинских наук

Владивосток - 2012

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Владивостокский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научные консультанты: доктор медицинских наук, профессор, член-кор- 

респондент РАМН  Гельцер Борис Израйлевич

  доктор медицинских наук, профессор

  Елисеева Екатерина Валерьевна

Официальные оппоненты:

Сулейманов Салават Шейхович, доктор медицинских наук, профессор, Краевое государственное бюджетное учреждение дополнительного профес-

сионального образования «Институт повышения квалификации специалистов здравоохранения» министерства здравоохранения Хабаровского края/ кафед-

ра клинической фармакологии и патофизиологии, заведующий кафедрой

Сычёв Дмитрий Алексеевич,  доктор медицинских наук, профессор, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Первый Московский медицинский университет им. И. М. Сеченова»  Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации/кафедра клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней, профессор

Котельников Владимир Николаевич, доктор медицинских наук, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Владивостокский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации/учебный военный центр, профессор

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита состоится «____»___________2012 года в _____ часов на заседании диссертационного совета Д 208.007.03 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Владивостокский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации  по адресу: 690002, г. Владивосток, пр. Острякова, 2.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Владивостокский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Автореферат диссертации  разослан «____»________ 2012 года.

Ученый секретарь  диссертационного  совета

Просекова Е. В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

  Несмотря на очевидные успехи последних десятилетий в области изучения патогенеза, диагностики и лечения ССЗ, они по-прежнему остаются главной причиной  инвалидизации и смертности населения во всех развитых странах мира. Так, наличие некупированных приступов стенокардии напряжения повышает риск смертности пациентов с  ИБС в 2,2 раза у мужчин и 1,7 раз у женщин [Оганов Р. Г. и др., 2006, 2007; Аронов Д. М. и др., 2008].  Выбор адекватных методов профилактики и лечения хронической ИБС и ее наиболее часто встречающейся формы СтСт, основывается на данных метаанализа крупномасштабных рандомизированных исследований [Шальнова С. А. и др., 2010; Fox K. et al., 2008]. Данные доказательной медицины позволяют оценить не только клиническую эффективность проводимой терапии, но и ее влияние на снижение риска развития сердечно - сосудистых катастроф и смертности [Оганов Р. Г. и др., 2003; Карпов Ю. А., 2008;  Лопатин Ю. М. и др., 2010]. Однако, анализ масштабных исследований Euro Heart Survey on Stable Angina(2002) и Angina Treatment Pattern (2001-2002), посвященных реальному использованию рекомендаций по диагностике, профилактике и лечению СтСт, вскрывает ряд существенных проблем в адекватной  коррекции факторов риска ИБС и антиангинальной фармакотерапии хронических форм этого заболевания. [Оганов Р. Г., 2006;  Smith S.C. et al., 2006]. Кроме того, как показывает исследование ПЕРСПЕКТИВА, к  2010 году наметилась лишь тенденция к улучшению клинико-демографических показателей в популяции больных стабильной стенокардией [Бубнова М. Г. и др., 2010]. Сохраняется несоответствие между реальной практикой лечебно-профилактических мероприятий этой категории больных и существующими стандартами по диагностике, лечению и профилактике СтСт [Минаков Э. В и др., 2009;  Концевая А. В. и др., 2009;  Марцевич С. Ю. и др., 2010;  Кутлу Р.,2010].  В связи с этим сохраняется актуальность дальнейшего проведения комплексных фармакоэпидемиологи-

ческих исследований с анализом потребления антиангинальных препаратов. 

Длительное течение ИБС обуславливает значительные финансовые потери государства и индивидуума, связанные с лечением и  социальной адаптацией больных с этой патологией. Так,  стоимость одного случая хронической ИБС по данным зарубежных исследований  колеблется от 20000 до 70000 тыс. долларов США [Kim F.et al., 2006; Management of stable angina pectoris, 2006; Muller R.E. et al., 2007]. В России, вследствие существенного отличия в структуре прямых и косвенных издержек, стоимость одного случая СтСт составляет  1500 долларов США  [Кобзарь Л.В. и др., 2000;  Коряков А.И. и др., 2000]. В связи с этим не вызывает сомнения необходимость разработки концепции фармакоэкономического анализа стационарного и амбулаторного лечения  больных СтСт с учетом эффективности, доступности и рациональности лекарственной терапии. 

Основой базисной  терапии, направленной на предупреждение и купирование приступов стенокардии по-прежнему остаются нитровазодилататоры или органические нитраты; их выраженный антиангинальный и антиишемический эффект не позволяется оказаться от использования этой группы препаратов в длительной терапии СтСт.  Нет доказательств того, что терапия нитратами оказывает какое-либо влияние на прогноз жизни. Однако в недавно завершившемся исследовании METRO при использовании предсказательной модели GREACE выявлено снижение риска смерти  в течение 6 месяцев после ИМ на 48% у больных СтСт, принимавших нитровазодилататоры  [Iyenar S.S. et al., 2009].  Кроме того, положительное влияние такой терапии на самочувствие больных  является настолько очевидным, что вряд ли можно отказаться от назначения этих препаратов в лечении СтСт.  [Карпов Ю. А., 2006;  Лупанов В. П., 2006;  Мазур Н. А., 2006;  Аронов Д. Ю. и др.,  2008;  Thomas G. R. et al., 2007; Cori T. et al., 2007].  Достаточное многообразие лекарственных форм органических нитратов, представленных на фармацевтическом рынке, делает актуальным проведение комплексного фармакоэпидемиологического и фармакоэкономического анализа именно этой группы препаратов.  Безусловным приоритетом таких исследований в связи с вышеизложенным,  является  изучение такого параметра как КЖ  [Белоусов Ю. Б. и др., 1997; Гельцер Б. И. и др., 2005; Карпов Ю. А.,2008; Оганов Р. Г. и др., 2007; Niemeyer M.G. et al., 1997]. Известно, что у больных с ИБС  КЖ в 2–2,5 раза ниже, чем у здоровых [Линчанская Т. П.,2002], что обусловлено как тяжестью патологического процесса, так и выраженностью эмоционально-личностных нарушений, которые определяются почти у половины таких больных. [Ибатов А. Д. и др., 2004; Качковский М. А., 2005;  Концевая А. В. и др., 2009; Шумилин В. В., 2006;  Васюк Ю. А., 2007;]. Применение различных антиангинальных препаратов может оказывать существенное влияние на КЖ больных со СтСт [Куимов А. Д., 2003; Печорина Е. А., 2003; Кириченко А. А. и др., 2005; Караева Е. В., 2006; Гельцер Б. И. и др.,  2007; Bullinger A., 1998;  Hoppe U.S., 2008; Weintraub W. S., 2008;  Smith  M.D. et al., 2009]. Дальнейшее изучение КЖ у этой категории пациентов позволит оптимизировать проводимую терапию и повысить ее эффективность. Поскольку даже в масштабах одной страны имеются существенные различия в лекарственном обеспечении и финансовой состоятельности лечебных учреждений и собственно пациентов при проведении таких исследований необходимо учитывать, в том числе и  географический фактор.

Цель исследования.

На основе комплексных фармакоэпидемиологических и фармакоэкономичес-

ких исследований определить закономерности сложившейся практики антиангинальной терапии стабильной стенокардии и обосновать значение ретроспективных и проспективных исследований качества жизни больных стабильной стенокардией при разных типах антиангинальной терапии органическими нитратами для разработки концепции экономических, финансовых приоритетов и стандартизации методологических подходов к лечению стабильной стенокардии.

Задачи исследования.

  1. Изучить региональную структуру факторов риска и степени тяжести стабильной стенокардии.
  2. Провести сравнительную оценку клинико-демографических особенностей региональной и общероссийской популяции больных стабильной стенокардией на основе систематического обзора когортных и рандомизированных клинических исследований. 
  3. Провести анализ потребления антиангинальных препаратов в лечении стабильной стенокардии и оценить качество проводимой  терапии в зависимости от функционального класса стабильной стенокардии в динамике.
  4. Провести фармакоэпидемиологический анализ структуры назначения и изучить объем потребления органических нитратов у больных при стационарном и амбулаторном лечении  стабильной стенокардии разных функциональных классов.
  5. Определить стоимость стабильной стенокардии в условиях стационара и амбулаторно-поликлинического учреждения с оценкой прямых и непрямых затрат  государства и пациента на лечение одного случая заболевания.
  6. Провести анализ экономического ущерба, наносимого при типичной практике в условиях  стационарного и амбулаторного лечения больных, использующих различные типы антиангинальной терапии.
  7. Определить фармакоэкономическую эффективность применения органических нитратов в лечении стабильной стенокардии с использованием анализа «минимизации затрат», «стоимость - эффективность», «затраты - полезность».
  8. Изучить качество жизни больных стабильной стенокардией, получающих органические нитраты,  с использованием ретроспективного анализа медицинской документации.
  9. Провести проспективное исследование качества жизни у больных стабильной стенокардией различными типами антиангинальной терапии.
  10. Определить взаимосвязи изучаемых параметров качества жизни и влияние антиангинальной терапии на динамику функционального класса стабильной стенокардии с определением критериев оценки эффективности проводимого лечения.
  11. Оценить клинико-экономическую эффективность применяемых антиангинальных средств для определения возможностей снижения экономических затрат государства и пациента в лечении болевого синдрома у больных стабильной стенокардией.

Научная новизна: Впервые проведен сравнительный клинико-демографический анализ региональной и общероссийской популяции больных стабильной стенокардией на основе данных систематического обзора когортных исследований, включавших эпидемиологическую характеристику данной категории больных, и выявлены особенности структуры факторов риска и тяжести течения заболевания.

Впервые проведен фармакоэпидемиологический анализ структуры назначения антиангинальных препаратов с учетом особенностей регионального фармацевтического рынка и объема потребления органических нитратов на этапах оказания стационарной и амбулаторной помощи больным стабильной стенокардией.

Впервые на основе определения стоимости заболевания и экономического ущерба, наносимого при типичной практике нитратной антиангинальной терапии, с использованием комплексного фармакоэкономического  анализа выявлены экономически нецелесообразные  программы терапии, имеющие низкую  эффективность  и значительные затраты на единицу полезности.

Впервые  на основе изучения наиболее информативных показателей, отражающих степень снижения физической активности и нарастание психологического дискомфорта при использовании их для определения тяжести заболевания, определены взаимосвязи изучаемых параметров и выявлены прогностические критерии оценки эффективности проводимой терапии с учетом динамики ФК стабильной стенокардии.

Впервые показано диагностическое значение интегрального показателя качества жизни, определяемого по визуально-аналоговой шкале в оценке степени тяжести стабильной стенокардии и эффективности проводимого лечения.

Практическая значимость и реализация результатов исследования:  В ходе проведенного эпидемиологического исследования популяции больных стабильной стенокардией выявлены характерные особенности структуры факторов риска, течения и степени тяжести этого заболевания, учитывая которые можно обоснованно адаптировать стандарты диагностики, лечения и профилактики к региональным особенностям.

На основании проведенного фармакоэпидемиологического исследования можно оценить качество антиангинальной терапии и фармакологические приоритеты в сложившейся практике лечения стабильной стенокардии для определения основных направлений коррекции медикаментозного вмешательства.

Данные комплексного фармакоэкономического анализа выявили особенности разных программ лечения стабильной стенокардии с позиций клинической эффективности, экономической целесообразности и полезности, с учетом которых можно существенно снизить затраты лечебно-профилактических учреждений и пациентов.

Полученные результаты позволяют рассматривать показатель качества жизни как один из диагностических критериев функционального класса  стабильной стенокардии  и включать его интегральную оценку в определение степени тяжести заболевания и эффективности проводимой антиангинальной терапии на всех этапах лечения и профилактики.

Основные положения, выносимые на защиту:

Клинико-эпидемиологическая характеристика больных стабильной стенокардией в Приморском крае имеет ряд существенных отличий от общероссийской популяции, обусловленных климатическими особенностями региона и структурой организации медицинской помощи, которые оказывают определенное влияние на течение и прогноз заболевания. 

Анализ качества антиангинальной терапии и изучение объема потребления основных лекарственных средств только на основе фармакоэпидемиологических технологий дает адекватное представление о сложившейся практике лечения стабильной стенокардии.

Применение научно обоснованных фармакоэкономических решений  позволяет выявить финансовые приоритеты для получения максимальной совокупной пользы в пределах ограниченных материальных ресурсов на каждом этапе лечения стабильной стенокардии  при использовании разных вариантов антиангинальной терапии.

  Развернутые опросники качества жизни имеют тесные взаимосвязи с показателями, определяемыми на основе психометрических визуально-аналоговых шкал, при этом те и другие  являются эффективными и экономичными способами скрининга и могут использоваться для контроля состояния  пациентов и коррекции проводимой терапии на всех этапах лечения стабильной стенокардии.

Апробация работы: Основные результаты работы доложены на Первой  Дальневосточной конференции по проблемам сердечно - сосудистой хирургии и кардиологии (Владивосток, 2002); Международном симпозиуме «Медицина в XXI веке», посвященном 45–летию ВГМУ (Владивосток, 2003); Дальневосточном региональном конгрессе «Человек и лекарство» (Владивосток, 2004); II  научно – практической конференции ФГУ ДВОМЦ (Владивосток, 2004);  II Дальневосточном конгрессе «Человек и лекарство» с международным участием (Владивосток, 2005); III Дальневосточном конгрессе «Человек и лекарство» с международным участием (Владивосток, 2006); IV Дальневосточном конгрессе «Человек и лекарство» с международным участием (Владивосток, 2007); V Дальневосточном конгрессе «Человек и лекарство», посвященным 50-летию ВГМУ (Владивосток, 2008); VI Дальневосточном конгрессе «Человек и лекарство» с международным участием (Владивосток, 2009); VII Дальневосточном конгрессе «Человек и лекарство» с международным участием (Владивосток, 2010); VIII Дальневосточном конгрессе «Человек и лекарство» с международным участием (Владивосток, 2011); заседании филиала ВНОК «Доказательная медицина» (Владивосток, 2011); заседаниях краевого научного общества терапевтов (Владивосток, 2007, 2008, 2011).

Внедрение в практику: результаты исследования внедрены в практику работы терапевтического отделения кардиологического профиля и формулярной комиссии ФГБУЗ Дальневосточный медицинский центр ФМБА России,  используются при чтении тематических лекций на кафедрах общей клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО «Владивостокский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития РФ.

Публикации: по теме диссертации опубликовано 42 работы; в  рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК  РФ для публикации материалов докторских диссертаций – 15 статей; монография и, кроме того, главы в двух монографиях, методические рекомендации.

Объем и структура диссертации: диссертация изложена на 242 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, 4 глав собственных исследований с обсуждением результатов, заключения, выводов и практических рекомендаций, списка литературы.  Список литературы состоит из 242 источников отечественных и 190 зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 29 таблицами и 24 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Выполнение работы осуществлялось согласно отраслевому стандарту по клинико-экономическим исследованиям, изложенному в приказе № 163 Минздрава России от 27.05.02. Проведение настоящих клинических исследований одобрено Этическим комитетом ГБОУ ВПО «ВГМУ» Минздравсоцразвития РФ. Поправок к исходному протоколу не было. Все испытуемые подписывали Форму информированного согласия до момента включения в исследование. Исследование проводилось в соответствии с этическими принципами согласно Хельсинкской Декларации, Европейским предписаниям по GCP и Правилам проведения качественных клинических испытаний в Российской Федерации [Белоусов Ю. Б, 2008].

Исследование начато в 2001 году и закончено в 2009, выполнялось в несколько этапов, дизайн которых был обусловлен поставленными задачами. Первый этап – ретроспективный анализ медицинской документации: карты стационарного больного (форма 025/у) и статистические талоны  с записью уточненных диагнозов (форма 025/2у), годовые отчеты о работе кардиологических отделений для оценки качества лечения ИБС и СтСт с определением лекарственных предпочтений для антиангинальной терапии. Проводился учет назначаемых антиангинальных препаратов, их дозировки, кратность назначения и длительность терапии по листам назначений. Определяли продолжительность пребывания в стационаре в зависимости от вида анитангинальной терапии. Заполнялись регистрационные карты, служившие основой для построения базы данных в формате Microsoft  Office Excel. 2007. Исследование на данном этапе проводилось в клинической и восточной больницах ФГБУЗ ДВОМЦ в 2001- 2004 гг. Проанализировано 672 медицинских карты стационарного больного. 

Второй этап – фармакоэкономическое исследование антиангинальной терапии с использованием  нитровазодилататоров разных форм высвобождения. В работе использовались три вида фармакоэкономического анализа: «анализ минимизации затрат», «анализ стоимость/эффективность», «анализ затраты/полезность». Проведение анализов основывалось на определении стоимости СтСт на этапе стационарного и амбулаторного лечения с учетом прямых и косвенных затрат. В стационаре общая стоимость складывалась из затрат на лекарственную терапию в качестве прямых и затрат на обследование и обеспечение госпитализации в качестве косвенных издержек. При лечении на амбулаторно – поликлиническом этапе прямые затраты обусловлены приобретением лекарственных средств и стоимостью лечебно – диагностических процедур, косвенные выплатами по листам нетрудоспособности для работающего населения и потерями ВВП в дни заболевания. Кроме расчета общей стоимости заболевания оценивался экономический ущерб, наносимый при использовании разных вариантов антиангинальной терапии. 

Определение фармакоэкономических коэффициентов проводилось в дизайне простого проспективного рандомизированного исследования в параллельных группах, сопоставимых по клиническим характеристикам со стратификацией по виду антиангинально        й терапии. Для анализа «миними- зации затрат» использовали стоимость 30 – дневного лечения при применении того или иного вида нитровазодилататоров.  Для расчета коэффициента «стоимость - эффективность» учитывали такую же продолжительность лечения, а за критерий эффективности принимали число больных, у которых достигнут лечебный эффект, выраженный в снижении числа приступов стенокардии и количества сублингвально принимаемого нитроглицерина. Коэффициент «затраты - полезность» рассчитывали с учетом изученных параметров КЖ у больных стабильной стенокардией. В этом случае полезность определяли как коэффициент QALY от числового значения интегрального показателя КЖ, определенного по психометрической  визуально – аналоговой шкале; где 10,0 – самое хорошее самочувствие, которое пациент может себе представить и 1,0 – самое плохое самочувствие. В этом случае при значении показателя КЖ 10,0 значение коэффициента утилитарности составляло 1,0 [Ягудина Р. И. и др., 2010]. 

В рамках второго этапа проводилось простое открытое рандомизированное проспективное исследование КЖ в параллельных группах. Обследовано 259 пациентов ИБС со СтСт, в возрасте от 50 до 78 лет (средний возраст 62,5±7,8 лет), находившихся на стационарном лечении в терапевтическом отделении ФГБУЗ «ДВОМЦ» ФМБА России, амбулаторное лечение осуществлялось в поликлиниках: ФГБУЗ «ДВОМЦ» ФМБА России, МУЗ поликлиника №1, 6, 9, (г. Владивосток) с 2004 по 2006 год.

Программа обследования включала клинико-лабораторное и физикальное обследование, согласно рекомендациям по диагностике и лечению больных СтСт, разработанным Комитетом экспертов ВНОК. Лабораторные методы включали: клинический анализ крови, общий анализ мочи, определение содержания  в крови ОХС, ЛПНП, ЛПВП и ТГ, а так же глюкозы, АСТ, АЛТ, КФК МВ. Всем больным проводили ЭКГ, пробы с физической нагрузкой: ВЭМ или  тредмилл - тест, ЭхоКГ. Функциональный класс СтСт устанавливали в соответствии с классификацией Канадской ассоциации кардиологов и подтверждали данными опроса больного, изучением анамнеза, результатами нагрузочных тестов (ВЭМ, тредмилл-тест).

В исследование вошли пациенты, давшие согласие на  участие в исследовании, и соответствующие таким критериям  включения, как:

  • стабильная стенокардия напряжения II – IV ФК;
  • терапия нитратами не более 1 мес. до включения в исследование.

Критерии невключения были следующие:

-  стабильная стенокардия I ФК;

  • нестабильная стенокардия;
  • длительная предшествующая терапия нитратами;
  • наличие тяжелой сопутствующей соматической патологии.

Среди обследованных было 153 (59,1%) мужчин и 106 (40,9%) женщин. Средняя продолжительность заболевания ИБС составила 7,3±2,8 лет. ИМ ранее перенесли 103 (39,7%) пациента, ишемия миокарда на ЭКГ в анамнезе была зафиксирована у 97 (37,5%) больных. Из общего числа обследованных, работающие составили -18,4%, пенсионеры- 52,6%, инвалиды – 29%[Якухная Е. В.,2009].

После завершения скрининга, методом блоковой рандомизации пациенты (отвечающие критериям включения/невключения) были распределены на две группы  в зависимости от получаемой антиангинальной терапии. Больные, получающие ПФ ИСМН и ИСДН, были объединены в I  группу (130 чел.), пациенты, использующие ИСМН обычной формы (ОФ) высвобождения или ИСДН умеренно-пролонгированного действия, составили II группу (129 чел.) наблюдения. Группы больных были сопоставимы по клиническим и демографическим характеристикам, p>0,05 для всех показателей. Проводилось анкетирование пациентов с использованием адаптированной анкеты, составленной на основе Сиэтловского опросника качества жизни больных стенокардией (Seattle Angina Questionnaire) и анкеты изучения качества жизни пациентов, получающих нитратную терапию [Печорина Е. А., 2001, Беленков Ю. Н. и др., 2003].  Кроме того всем участникам исследования предлагалось оценить самочувствие с использованием «Шкалы состояния пациента», представляющей из себя психометрическую визуально – аналоговую шкалу, с распределением показателя КЖ от 1,0 до 10,0. Показатели КЖ одновременно определяли с помощью развернутых опросников и визуально – аналоговой шкалы и  оценивали в баллах. Анкетирование проводилось в начале исследования, по окончанию стационарного лечения,  через 1 мес. и через 3 мес. после выписки из стационара.

Третий этап - ретроспективное и проспективное фармкоэпидемилогическое исследование с определением объема потребления ОН и когортное исследование СтСт со сравнительным анализом данных о популяции больных СтСт, полученных в других аналогичных исследованиях, включенных в систематический обзор и метаанализ.

Для анализа объема потребления ОН с определением динамики использовался ретроспективный анализ медицинской документации на этапе стационарного лечения (902 карты) и данные о продажах ЛС за три года, полученные в КГУП «Приморская краевая аптека» (г. Владивосток) за три года на амбулаторно – поликлиническом  этапе. Для стандартизации исследования результаты представлены в виде установленной суточной дозы при назначении ее по основному показанию (Defained Daily Dose – DDD) в соответствии с анатомической терапевтической классификацией (АТХ) [Anatomaical Therapeutic Chemical (ATC)>

В реализации задач второго этапа исследования принимали участие врачи стационаров и амбулаторно-поликлинических учреждений в нескольких городах Приморского края.  Всего 46 врачей, большую часть из которых составили терапевты  и врачи общей практики 69,5%, кардиологов амбулаторно-поликлинического звена было 3 чел., стационара 5 чел. Отбор  проводился методом случайной выборки из последовательно поступающих на лечение в стационар или поликлинику пациентов с верифицированным диагнозом СтСт. Унифицированный протокол, содержащий клинико-демографические параметры исследуемой когорты,  заполнялся на каждого пациента. В каждом протоколе содержалась информация об антиангинальной терапии, использующейся для купирования ангинозных приступов и базисного лечения стенокардии на момент включения в исследование.  На 647 (36,2%) пациентов карты были заполнены во время их пребывания в стационаре,  63,8% всех карт зарегистрировано на амбулаторном приеме. Всего было заполнено 1409 регистрационных карт, в статистическую обработку вошли 1345.  Диагноз СтСт в подавляющем большинстве случаев (95,1%) был установлен на основании типичного болевого синдрома разной степени выраженности. Эпидемиологический этап и анализ потребления антиангинальных препаратов при стабильной стенокардии проводился в течение 2007 – 2009 гг. Для сравнительной оценки клинико – демографических характеристик общероссийской и региональной популяции больных СтСт был проведен систематический анализ сходных по дизайну исследований СтСт с зарегистрированным эпидемиологическим протоколом. Отбор исследований и систематический обзор проводился в соответствии с принятой методикой метаанализа и систематического обзора  [Петри М. А. и др.,  2009].

  Статистический анализ результатов исследования осуществлялся на персональном компьютере типа INTEL CORE 2 в операционной среде Microsoft Windows ME, с помощью пакета анализа приложения Windows Exell 2000 и пакета прикладных программ «STATISTICA 6.0» фирмы Stat Soft Inc. (США) [Реброва О. Ю.,2003]. Качественные переменные описывались абсолютными и относительными (%) частотами, для количественных переменных использовались стандартные методы вариационной статистики с использованием средней арифметической (М),  ошибки средних величин (±m), относительной величины признаков (Р), средней ошибки относительной величины (±mp). Оценку значимости различий двух независимых и зависимых совокупностей выполняли с помощью t – критерия Стьюдента, если распределение признаков было приближенным к нормальному. Статистически значимыми считались показатели при p<0,05.  Кроме описательной использовались методы аналитической статистики, в том числе ее раздела – биоаналитической статистики [Серпик В. Г., 2009] При  ненормальном распределении признаков в статистической обработке применялись непараметрические критерии. Для проведения метаанализа использовались возможности компьютерной программы Review Manager (RevMan), версия 5.1 [URL: http//www./cochraneorg/revman].

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Эпидемиологическая характеристика популяции больных стабильной стенокардией в Приморском крае.

При проведении эпидемиологического этапа исследования были выявлены и оценены параметры, оказывающие наиболее неблагоприятное влияние на прогноз больных СтСт.  Длительность заболевания 7,3±0,1 (95% ДИ 7,2-7,4).  Средний возраст исследуемой когорты составил 65,6±3,5,  Незначительное преимущество в распределении по половому признаку было у мужчин 57,2%, женщины составили 42,4%. Следует отметить, что довольно значительное количество исследуемых находилось в возрастном коридоре от 51 до 60 лет (29%).  Это обстоятельство  имеет значение с экономической точки зрения, поскольку это работающий контингент, следовательно затраты на лечение и реабилитацию таких пациентов будут более существенными.  В целом же работающий контингент составил 19,1%. Среди обследованных  преимущество составили лица пенсионного возраста 51,2%, при этом работающих пенсионеров было 204 чел. (29,7%).  Данный факт учитывался также с позиций экономической целесообразности, поскольку в этом случае общее число работающих лиц как пенсионного, так и не пенсионного возраста составляет 48,8%. Инвалидность по поводу сердечно - сосудистой патологии имели 333 чел. (24,6%). В целом данные по социальному статусу пациентов, включенных в наше исследование, не имели существенных отличий от данных, полученных в других исследованиях. Исключение составляют лишь показатели инвалидности, которые в нашем исследовании были значительно ниже (24,6% vs 39,2% в исследовании АЛЬТЕРНАТИВА) [Карпов Ю. А. [и др.], 2008]; 24,6% vs 60,9% в исследовании ПЕРСПЕКТИВА [Бубнова М. Г., Оганов Р. Г. и др.,  2010]. Причины такого распределения установить достаточно сложно, однако, можно предположить, что это связано с несвоевременным обращением пациентов за медицинской помощью, недостаточной оценкой степени тяжести заболевания лечащими врачами, издержками диспансерного наблюдения за данной категорией больных. В нашем исследовании была изучена частота использования инструментальных методов для дополнительной диагностики степени тяжести СтСт в стационаре и на этапе амбулаторно-поликлинической помощи. ЭКГ проводилась в 100% случаев, что касается других методов, то частота их использования была существенно ниже и различалась в зависимости от типа ЛПУ. В стационаре тест с физической нагрузкой проводился практически в 4 раза чаще, мониторинг СР почти у половины больных, ЭхоКг  в 42,1%.  На этапе амбулаторно-поликлинической помощи ЭхоКг проведено в 56,7%, а проба с физической нагрузкой и мониторинг СР в 11,6% и 34,6% соответственно. Известны данные исследования АЛЬТЕРНАТИВА, где проба с физической нагрузкой выполнена у большего числа  больных (58%). Верификация стенозирующего поражения коронарных артерий при коронарной ангиографии проведена всего у 1,6% включенных в исследование пациентов, несколько чаще это обследование проведено на стационарном этапе 1,01%, в практике поликлинического звена 0,59%. В исследовании АЛЬТЕРНАТИВА эта диагностическая процедура выполнена у 14% пациентов. Отягощенная наследственность по коронарной патологии регистрировалась у 47,8% респондентов. Следует отметить, что в исследовании ПЕРСПЕКТИВА этот показатель был намного выше (55,4%), а по результатам  ATP Survey  (Angina Treatment Pattern) Российский сегмент практически таким же и составил 48,03% [Оганов Р. Г. и др., 2003].

Практически не выявляется стенозирующее атеросклеротическое поражение артерий другой локализации, инструментальные методы его диагностики назначаются в 1,2% и только в том случае, если пациенты предъявляют активные жалобы, связанные с системным проявлением атеросклероза.

  У большинства обследованных регистрировалось более 4 приступов в неделю, около 1/5 обследованных имели от 1 до 3 приступов в неделю, менее 1% не отмечали приступов стенокардии вообще (рис.1). Среднее число приступов стенокардии в неделю 9,2±0,9 (95% ДИ 6,7- 10,1). Боли при нагрузке имелись у 87,7% больных, в покое у 14,5%.  Количество приступов стенокардии и обстоятельства их возникновения обуславливают тяжесть заболевания, определяемую как ФК СтСт.

В нашем исследовании у большинства больных отмечался  III  ФК СтСт  - 701 пациент (52,1%), следующим по распространенности был II ФК 27,2%, больные с  I и  IV ФК составили 2,1% и 1,5% соответственно.  Количество сублингвального приема НГ имело прямую зависимость от ФК СтСт. Больные  I ФК принимали в среднем 3±0,1 таблетки в неделю (95% ДИ 2,8-3,1), больным II ФК требовалось 8,2±0,6 (95% ДИ 7,9-8,4) сублингвальных приема НГ или аэрозольных форм ИСДН.

Рис. 1. Распределение пациентов по количеству приступов стенокардии в неделю.

Пациенты с  III и IV ФК СтСт использовали разные формы ОН для купирования ангинозных приступов значительно чаще 14,1±0,4 (95% ДИ 13,9-14,3) и 19,1±0,5 (95% ДИ 18,8-19,2) соответственно (рис.2).

Рис. 2. Частота сублингвального приема НГ в неделю в зависимости от ФК стабильной стенокардии.

При сравнении с данными крупных исследований, изучавших этот показатель,  в нашем случае выявлено более значительное употребление НГ для купирования приступов СтСт. В частности, <5 приемов НГ в нашем исследовании использовало 89,7% пациентов vs 51,4% в исследовании ПЕРСПЕКТИВА.  В среднем количество принимаемого сублингвально НГ составило 9,2±0,8 (95% ДИ 8,8-9,4), что существенно выше, чем в других исследованиях. 

Практически у 80% респондентов отмечались клинические признаки ХСН разной степени выраженности, так у 570 (42,4%) обследованных установили  II ФК ХСН, у 504 пациентов (37,5%) III ФК ХСН. Клинические признаки, соответствующие IV ФК ХСН, отмечены у небольшого количества пациентов – 14 чел.  (1,0%).  21,05%  респондентов не имели клинических признаков ХСН, но с учетом длительности заболевания, данных физикального обследования и результатов инструментальных методов были выявлены признаки бессимптомной дисфункции миокарда, что позволило диагностировать I ФК ХСН у этой группы пациентов. Таким образом, ХСН установлена у всех больных, включенных в исследование.

  При анализе факторов риска, имеющих доказанное влияние на течение и прогноз больных ИБС, и в частности СтСт выявлено, что наибольшее распространение имели курение, увеличение массы тела, нарушения липидного обмена. Курящие составили 18,01%, среднее количество выкуриваемых сигарет 21,1±2,3, этот показатель несколько выше, чем в исследовании ПЕРСПЕКТИВА, где он составляет 17,24±0,63 сигарет в день.  Стаж курения у всех был достаточно длительным от 17 до 43 лет. Избыточная масса тела регистрировалась у 78,8% ,  значения ИМТ составило 27,1±0,9 (95% ДИ 26,2-28,1). Исследование липидного спектра в полном объеме проводилось у 461 (34,3%)  пациентов.  Уровень ОХ составил 5,97±1,6 ммоль/л (95% ДИ 5,4-6,3), ТГ 2,01± 0,73 ммоль/л (95% ДИ 1,74-2,33). Среди нарушений липидного спектра преобладало снижение уровня ЛПВП 0,9±0,3 ммоль/л (95% ДИ 0,79-1,2). По сравнению с результатами ATP Survey  (Angina Treatment Pattern)  Российский сегмент и ПЕРСПЕКТИВА, где этот показатель составил 1,23±0,04 и 1,28±0,03 соответственно, наши данные были существенно ниже. Такой дисбаланс липидного спектра на сегодняшний день считается наиболее неблагоприятным в прогностическом плане.  Сочетание ИБС и АГ в нашем исследовании зарегистрировано 906 пациентов (67,4%).  Средние уровни САД 154,3±4,6 (95% ДИ 147,7- 168,9), ДАД 98,4±1,6 (95% ДИ 91,9- 100,3). В других исследованиях зарегистрированы более низкие значения этих показателей. Так в  ATP Survey  (Angina Treatment Pattern)  Российский сегмент САД 145±0,5; ДАД 88±0,4, в ПЕРСПЕКТИВе САД 146±1; ДАД 88±0,7. Диагноз СД установлен у 14,9%.  Во время проводимого исследования у 392 пациентов (59,8% от всех работающих) имелись сведения о временной нетрудоспособности. Среднее число дней временной нетрудоспособности  составило 49,5±3,5 (95% ДИ 46,1-53,8), что несколько ниже, чем в уже проводившихся ранее исследованиях (52,7 при 95%ДИ от 49,0 до 56,4 АЛЬТЕРНАТИВА).

Сравнительная характеристика общероссийской и региональной популяции больных стабильной стенокардией.

Проводимое нами эпидемиологическое исследование, как уже отмечалось выше, было организовано для уточнения особенностей структуры факторов риска, течения и степени тяжести СтСт в определенной климатической зоне. Чтобы получить полное представление об отличительных признаках  изучаемой когорты больных,  сочли необходимым сравнить полученные данные с уже определенными и опубликованными представлениями об особенностях СтСт в РФ. Первым эпидемиологическим описанием популяции больных СтСт  были результаты проведенного  в 2001 году  международного исследования ATP Survey  (Angina Treatment Pattern) [Оганов Р. Г. [и др.], 2003]. В российском сегменте этого исследования  изучено течение,  ФР и особенности терапии  у 1653 больных СтСт.  Именно тогда стало понятно, что популяция больных СтСт весьма разнородна. Значительные различия в течении, структуре ФР, тяжести заболевания и организации лечебных мероприятий были отмечены у пациентов, проживающих в России от больных СтСт других европейских стран. Причина такой разнородности в большей степени заключалась в существенной разнице организационно-методических подходов к регистрации, наблюдению и лечению больных СтСт, обусловленных структурой систем здравоохранения в разных странах. Географический фактор не имел существенного значения, поскольку изучалась популяция больных, проживающих в Европе. В последующем довольно большое количество исследователей обращалось к изучению популяции больных СтСт, в том числе с определением эпидемиологических особенностей этой категории больных. Большинство исследований были клиническими и содержали развернутую клинико-эпидемилогическую  характеристику изучаемой популяции, полученную на этапе скрининга. Для получения максимально полной и достоверной информации об эпидемиологической характеристике популяции больных СтСт нами был проведен систематический анализ этих исследований. В соответствии с методологией проведения подобных анализов были решены следующие неизбежно возникающие проблемы. Во-первых, для получения статистически значимых выводов в анализ включены исследования, результаты которых опубликованы в научно-медицинских изданиях, то есть публикационное смещение составило 100%. Во-вторых, для уменьшения клинической гетерогенности из анализа были исключены исследования, включавшие определенный контингент больных. В оставшихся пяти исследованиях были незначительные различия в методологии получения эпидемиологических данных, тем не менее, для проведения систематического анализа некоторая вариабельность качества разработки и проведения исследований является  допустимой. Таким образом, систематический анализ проведен по результатам многоцентровых, ретроспективных и проспективных исследований без значимых различий в их длительности с зарегистрированным эпидемиологическим протоколом.

Несмотря на то, что некоторые из включенных в анализ исследований претендуют на описание эпидемиологической ситуации со СтСт в целом по России, при изучении географической составляющей выявлено, что подавляющее большинство городов,  в которых  проводился отбор больных, располагаются в европейской части РФ, хотя и указываются города Дальневосточного региона. В частности в исследовании ПЕРСПЕКТИВА лишь 4% врачей исследовали больных в гг. Хабаровск и Владивосток. Таким образом, климатическая  гетерогенность исследуемой когорты остается неучтенной.  Качественные параметры эпидемиологической характеристики пациентов, изучаемых в пяти представленных исследованиях,  практически не имеют достоверных различий (табл. 1).  В частности, средний возраст пациентов и длительность заболевания во всех случаях практически одинаковы. Степень тяжести СтСт, определяемая по ФК, также не имеет существенных различий. Исключение составляет исследования КОНТРОЛЬ [Глезер М. Г. и др.,  2010] и ПРЕАМБУЛА [Мареев В. Ю. и др., 2009],  в первом случае  лишь у 0,7% диагностирован I ФК СтСт, во втором нет пациентов с  IV  ФК.

Таблица 1

Характеристика исследований, включенных в систематический анализ

показатели

ПРИМА

n= 2258

АЛЬТЕРНАТИВА n=1938

ПРЕАМБУЛА  n=802

КОНТРОЛЬ n=2421

ПЕРСПЕКТИ

ВА n=2768

Возраст, годы

64,7±0,24

58,5

61,4±1,4

61,3±9,1

62,04±0,1

Длительность ИБС, годы

Нет данных

6,8

Нет данных

7,9±2,3

8,2±0,6

I ФК Ст Ст %

4

8,1

8,1

0,7

7,5

II ФК СтСт %

60

65,5

57,6

69,9

64,8

III ФК СтСТ %

31

29,9

34,3

21,2

25,2

IV ФК СтСт %

0,4

1,5

-

0,2

2,5

I ФК ХСН по NYHA, %

20

10,04

9,8

12,1

32,3

II ФК ХСН по NYHA,%

63

54,06

58,1

23,9

60,6

III ФК ХСН по NYHA,%

9

17,8

32,2

70,3

7,1

IV ФК ХСН NYHA,%

8

7,2

-

13,7

-

ИМ в анамнезе, %

61,1

42,8

54,9

47,5

41,4

АГ, %

87,2

77,7

67,2

92

91,3

Сахарный диабет, %

13,7

17,5

10,9

16,5

21,6

Курение, %

19,1

25,1

15,8

16,5

18,5

ИМТ, значение

Нет данных

28,7±0,9

28,8±0,2

28,3±4,3

28,3±0,3

  Степень функциональных нарушений можно охарактеризовать как умеренную, поскольку в большинстве случаев встречается  II  и III ФК ХСН по NYHA. Наиболее часто тяжелая степень функциональных нарушений или IV ФК ХСН по NYHA диагностирован в исследовании КОНТРОЛЬ (13,7%), а в исследованиях ПРЕАМБУЛА и ПЕРСПЕКТИВА пациентов с этим ФК ХСН нет. При анализе ФР, также отмечается определенная согласованность в их распределении. Исключение составляет лишь сочетание АГ и ИБС. Меньше всего таких больных зарегистрировано в исследовании ПРЕАМБУЛА – 67,2% vs 92% КОНТРОЛЬ,  91,3% ПЕРСПЕКТИВА.  Другие изучаемые ФР встречаются во всех исследованиях практически с одинаковой частотой. 

Как известно, частота встречаемости более высокого ФК СтСт и сопутствующей дисфункции миокарда вместе со значительной распространенностью факторов риска сопряжена с неблагоприятным влиянием на прогноз этого заболевания.  При проведении метаанализа может быть определен относительный риск негативного влияния тех или иных факторов на прогноз жизни. В основу метаанализа  положено сравнение суммарных данных  некоторых параметров, взятых в пяти изученных нами исследованиях и данных, полученных в собственном когортном исследовании (рис. 3).

В соответствии с представленным протоколом в региональной популяции больных СтСт определяется более благоприятная ситуация по влиянию  исследуемых параметров на прогноз заболевания, связанный с их распространением. Частота регистрируемых сопутствующих функциональных нарушений I,  II и  IV ФК ХСН в модели фиксированного эффекта Mantel-Haenszel связана со снижением ассоциированного риска для исследуемой когорты пациентов СтСт. Риск негативного прогноза, обусловленный частотой встречаемости I,  II и  IV ФК СтСт также ниже  в собственном исследовании. Влияние на прогноз, связанное с частотой  встречаемости сопутствующей АГ в региональной популяции больных составляет 0,35 [0.31, 0.39],  СД 0,85 [0.75, 1.0], анамнестического ИМ 0,7 [0.62, 0.89]. Частота  встречаемости III ФК  СтСт и  III ФК ХСН связана с большим негативным прогностическим риском для изучаемого контингента 2,86 [2.55, 3.21], и 1,95 [1.73, 2.2], соответственно. Таким образом, они оказывают наиболее существенное негативное воздействие и увеличивают суммарный риск влияния совокупности исследуемых параметров на прогноз в региональной и общероссийской популяции больных. Сравнительная  оценка с определением достоверности  различий изучаемых параметров больных СтСт, полученных в результате систематического анализа и собственного эпидемиологического исследования представлена в таблице 2. Средний возраст больных СтСт в европейской популяции больных не имеет достоверных отличий от среднего возраста пациентов, проживающих в Приморском крае (62,4±0,61 vs 65,6±3,5). 

Таблица 2

Сравнительная характеристика показателей эпидемиологических исследований.

Показатель

Данные анализа исследований  n=9543

Данные собственного исследования

n= 1345

Достоверность различий

возраст

62,4±0,61

65,6±3,5

0,11

Длительность ИБС

7,3±0,42

7,3±0,1

Нд

I  ФК Ст Ст

5,55%

2,1%

0,08

II ФК Ст Ст

64,1%

27,2%

0,001

III ФК Ст Ст

27,5%

52,1%

0,001

IV  ФК Ст Ст

12,05%

1,5%

0,01

I ФК ХСН по NYHA

21,2%

21,05%

Нд

II ФК ХСН по NYHA

52,9%

42,4%

0,04

III ФК ХСН по NYHA

23,5%

37,5%

0,06

IV ФК ХСН по NYHA

3,86%

1,009%

0,02

ИМ в анамнезе

48,5%

39,7%

0,06

Артериальная гипертензия

85,6%

67,4%

0,01

Сахарный диабет

17,01%

14,9%

0,31

Курение

19,36%

18,01%

0,68

ИМТ значение

28,2±0,3

27,1±0,9

0,61

Обращает на себя внимание, что длительность заболевания в обоих случаях практически одинакова 7,3±0,42 в первом и 7,3±0,1 во втором случае. Что касается ФК СтСт, то здесь распределение больных имеет существенные различия. Так, I ФК СтСт по данным анализа встречается несколько чаще, чем в нашем исследовании (5,5% vs 2,1% ). Что касается более высокого ФК, то здесь различия в частоте встречаемости  высоко достоверны. В частности II ФК по данным анализа диагностирован 64,1% больных, а по данным нашего исследования у 27,2% (р= 0,001). С такой же достоверностью различается и частота встречаемости  III  ФК СтСт (27,2% vs 52,1%). Так же достоверно различалась частота встречаемости IV ФК, по данным анализа она составила 12,5%, по данным нашего исследования 1,5% (р=0,01). В целом, течение СтСт в популяции больных Приморского края характеризуется большей тяжестью, поскольку более высокий III и IV ФК встречается чаще, а наиболее благоприятный I ФК существенно реже, чем у больных СтСт европейской части РФ. Степень сопутствующих функциональных нарушений, выраженная в дисфункции миокарда левого желудочка, определяемая как ХСН в популяции больных Приморского края не имеет достоверных отличий от данных, полученных в систематическом анализе. Практически с одинаковой частотой встречается бессимптомная дисфункция миокарда или I ФК ХСН по NYHA (21,2% vs 21,05%).  Немного чаще в европейской популяции больных встречается II  ФК ХСН по NYHA 52,9%, в нашем исследовании эту степень функциональных нарушений имеют 42,4% (р=0,04). III ФК ХСН по NYHA чаще диагностирован (37,5%)  в популяции  больных  СтСт  Приморского края, а по данным анализа в 23,5%, однако разница недостоверна (р=0,06). IV ФК ХСН по NYHA среди пациентов европейской части РФ встречался в 3,86%, а в нашем исследовании в 1,009% (р=0,02). Таким образом, большую степень функциональных нарушений, вызванных хроническим течением СтСт, имеют больные европейской части РФ, поскольку высокие III и  IV ФК ХСН у них встречается значительно чаще.  Указание на ИМ в анамнезе по данным систематического анализа зарегистрировано в 48,5%, в то время как в нашем исследовании больных, перенесших ИМ было 39,7%, однако, эта разница хоть и существенна, но недостаточно достоверна (р=0,06). Тем не менее, это не позволяет констатировать, что острая коронарная патология у пациентов в Приморском крае встречается несколько реже, чем в европейской популяции, поскольку нет возможности сравнить анамнестическую давность  ИМ.

При анализе ФР, имеющих существенное влияние на течение и прогноз СтСт, выявлено, что они встречаются практически с одинаковой частотой. Так, по данным анализа СД  диагностирован у 17,01% пациентов, а в нашем исследовании таких больных было 14,9% (р=0,31). Более 2/3 больных имели избыточную массу тела, при этом ИМТ как в европейской популяции, так и среди больных в Приморском крае достоверно не различался (28,2±0,3 vs 27,1±0,9). Курение, как ФР по данным систематического обзора зарегистрировано  у 19,36%, а в нашем исследовании у 18,01% без достоверных различий (р=0,61).  Следует отметить, что сочетание СтСт и АГ значительно чаще встречалось у пациентов европейской части РФ, в 85,5%, в то время как у больных в  Приморском крае СтСт сочеталась с АГ у 67,4%, что достоверно ниже (р=0,01). В этом плане ситуация в Приморском крае выглядит более благоприятной, так как коморбидная патология является существенным фактором, обуславливающим так тяжесть заболевания, так и большую частоту сердечно - сосудистых катастроф и фатальных кардиоваскулярных событий. Однако с другой стороны довольно низкая частота встречаемости АГ у больных СтСт может свидетельствовать о недостаточном и несвоевременном выявлении этой сопутствующей патологии, что в свою очередь требует большей активности врачей в диагностике повышенного АД. 

В целом, популяция больных СтСт в Приморском крае характеризуется большей тяжестью патологического процесса и  меньшей коморбидностью. Степень выраженности функциональных нарушений и распространенность ФР значительных различий от европейской популяции больных не имеет. Изучение клинико-демографических характеристик в ходе эпидемиологического популяционного исследования СтСт в Приморском крае  выявило  существующие особенности, что, безусловно, является позитивным моментом, поскольку позволит учитывать их при составлении региональных стандартов диагностики, лечения и профилактики этого заболевания.

Фармакоэпидемиологический анализ антиангинальной терапии.

  В кардиологическом сегменте регионального фармацевтического рынка препараты антиангинального действия занимают значительную часть. Они представлены ОН и  другими ЛС, рекомендованными для лечения СтСт. Это -адреноблокаторы, антагонисты Са, триметазидин и ивабрадин. В рамках реализации поставленных в настоящем исследовании задач сравнили потребление ОН и всех других антиангинальных препаратов, объединив последние в одну группу за три года (рис. 4). В первый год наблюдения ОН составляли абсолютное большинство – 75,1%.  В последующем отмечалось снижение потребления ОН, которое к концу исследования  сократилось на 30,1%. При этом ОН сохранили свое преимущество, составив 52,4%. Полученные нами результаты согласуются с общей тенденцией применения ОН для лечения СтСт. Так по данным двух крупномасштабных фармакоэпидемиологических исследований ATP Survey в РФ в 2000 году и ПЕРСПЕКТИВА в 2010 году также наблюдается снижение потребления ОН с 87,7% до 53,3% [Оганов Р. Г. и др., 2003,2010].

Рис. 4. Динамика применения антиангинальных препаратов за три года.

  В отличие от ОН потребление других антиангинальных средств увеличивалось из года в год и возросло к концу исследования почти в 2 раза. Если в начале наблюдения другие антиангинальные препараты назначались в 24,9%, то к концу исследования в 47,6%.

Несмотря на то, что ОН остаются приоритетной группой антиангинальных препаратов, наблюдается тенденция к сокращению их применения и возрастанию использования других ЛС с доказанным положительным влиянием на течение и прогноз больных ИБС. Это приближает реальную клиническую практику к существующим стандартам и повышает эффективность и качество медикаментозной терапии СтСт.

В структуре других антиангинальных препаратов преобладают -адреноблокаторы и антагонисты Са  по 46,86% и 32,76% соответственно (рис.5). Кроме этих групп в медикаментозном лечении СтСт используется  ивабрадин – 4,33% и антиангинальный препарат метаболического действия триметазидин – 4,4%. Оба этих препарата обладают принципиально новыми механизмами антиангинального и антиишемического действия, являются современными и рекомендованы для применения в лечении СтСт при всех ФК.

Рис. 5. Структура ЛС антиангинального действия. 

9,65% случаев имеет место назначение  средств, не рекомендованных для антиангинальной терапии и в большинстве своем являющихся  биологически активными добавками. При сравнении полученных нами данных с результатами одного из последних крупных фармакоэпидемиологических исследований в РФ ПЕРСПЕКТИВА выявлены существенные различия в структуре назначаемых  антиангинальных средств. Лишь только антагонисты Са назначаются с примерно одинаковой частотой (31,3% в ПЕРСПЕКТИВЕ  vs 32,76% в собственных исследованиях).  Значительно отличается частота назначения -адреноблокаторов (78,5% vs 46,86%) и антиангинального препарата метаболического действия триметазидина  (34,5% vs 4,4%). Известны результаты еще одного фармакоэпидемиологического исследования сердечно - сосудистых ЛС, проводившегося в одном из центральных регионов РФ [Рыженкова И. Г.,2004]. В этом исследовании -адреноблокаторы и антагонисты Са используются в лечении СтСт еще реже 24,6% и 8,5% соответственно, а препараты метаболического действия чаще (10,7%) .

  В проспективной части нашего исследования оценивалась динамика потребления других антиангинальных средств  лечения СтСт за три года (рис. 6). Частота назначения каждой группы ЛС существенно менялась  из года в год. В первый год наблюдения в группе антиангинальных средств  преобладали антагонисты Са, а доля не рекомендованных для лечения СтСт ЛС была достаточно высока – 19,4%. В последующем отмечено снижение потребления обеих групп. Использование -адреноблокаторов, ивабрадина и триметазидина в антиангинальной терапии СтСт последовательно увеличивалось в каждый год наблюдения. 

Рис. 6. Динамика потребления разных групп антиангинальных препаратов за три года.

Наиболее существенно изменилось потребление ЛС, не рекомендованных для антиангинальной терапии. Этот показатель уменьшился:  значений 17,6, что, безусловно, является оправданным с точки зрения оптимизации лечения СтСт (Табл. 3). Снижение потребления антагонистов Са за время наблюдения происходило неравномерно: наиболее значительно во второй год наблюдения ( 8,2) и осталось практически неизменным к концу исследования ( 0,3).

Таблица 3.

Динамика потребления антиангинальных препаратов за три года.

№№ п/п

Название группы ЛС

  значений

2007-2008

2008-2009

2007-2009

1.

-адреноблокаторы

5,7

5,6

11,3

2.

Антагонисты Са

8,2

0,3

8,5

3.

Ивабрадин

2,9

4,5

7,2

4.

Триметазидин

7

0,4

7,4

5.

Другие ЛС

7,4

10,2

17,6

  Применение наиболее перспективных в плане антиангинальной эффективности -адреноблокаторов возрастало в каждый год наблюдения практически одинаково, и к концу исследования значений составила 11,3. Использование в терапии СтСт антиангинального препарата метаболического действия триметазидина существенно увеличилось во второй год наблюдения ( 7,0), затем менялось не столь значительно ( 0,4).  Доля ивабрадина, который в настоящее время считается инновационным кардиологическим ЛС в общей структуре антиангинальных препаратов в целом невысока. Однако  из года в год отмечается увеличение потребления этого ЛС  значений 2,9 и 4,5 соответственно.

Таким образом, общую тенденцию развития регионального фармакологического рынка кардиологических препаратов можно считать положительной, поскольку происходит возрастание потребления наиболее эффективных и инновационных антиангинальных ЛС. В тоже время по некоторым параметрам, в частности применения  -адреноблокаторов и препаратов с принципиально новым механизмом действия, отмечается несоответствие современным взглядам на медикаментозную коррекцию ангинозной составляющей СтСт. 

  В настоящем исследовании установлено также, что в большинстве случаев используется комбинированная антиангинальная терапия. 69,6% пациентов получают два и более антиангинальных препарата, в среднем 2,31±0,07. Монотерапию получает около   пациентов.  Чаще всего в этом случае  применяются  ОН  (33,1%), далее следуют  -адреноблокаторы  (28,4%)  и антагонисты Са (15,4%). Примерно одинаково в монотерапии представлены ивабрадин и триметазидин 8,3% и 7,5% соответственно. В 7,3% случаев используются препараты, не являющиеся ЛС и не рекомендованные  для медикаментозной коррекции при СтСт. В 37,5% случаев назначаются два  антиангинальных препарата, три  и четыре ЛС антиишемического действия получают 19,7% и 9,5% соответственно. 2,9% пациентов получают пять и более антиангинальных препаратов, что свидетельствует о нерациональном выборе комбинации ЛС. Наиболее часто использовалось сочетание двух или более препаратов однонаправленного гемодинамического действия, признанное на сегодняшний день неэффективным для купирования ангинозных приступов при СтСт (рис.7).

Рис. 7.  Количество антиангинальных препаратов, принимаемых пациентами со СтСт.

В подавляющем большинстве случаев (87,6%) для двухкомпонентной терапии использовалась комбинация ОН с другими антиангинальными ЛС, преимущественно с  -адреноблокаторами  и антагонистами Са 59,6% и 29,4% соответственно. Комбинация ОН с препаратами, в большинстве своем не являющимися ЛС встречалась значительно чаще в 9,7%, чем сочетание ОН и антиангинального препарата метаболического действия триметазидина (3,5%).

  Необоснованно редко регистрировалось сочетание с ивабрадином, всего в 0,5% случаев (рис. 8). Совершенно очевидно, что такой подход к терапии СтСт в случае назначения двух препаратов будет сопровождаться низкой эффективностью и демонстрирует низкое качество лечения. Сочетание ОН  с другими антиангинальными ЛС было преобладающим и в структуре трехкомпонентной терапии и встречалось в 67,9% случаев. Следует отметить, что назначение трех препаратов в абсолютном большинстве было необоснованным, так вместе назначались три ЛС гемодинамического действия в 17,9%, а сочетание признанных антиангинальных препаратов с другими не рекомендованными для лечения СтСт средствами встречалось в 19,2%.  В 29,1% случаев при сочетании ОН с -адреноблокаторами  и в 21,7% при использовании ОН совместно с антагонистами Са в качестве третьего средства назначался антиангинальный препарат метаболического действия триметазидин.

Рис. 8. Структура двухкомпонетной и трехкомпонентной антиангинальной терапии.

Следует отметить, что ивабрадин в трехкомпонентной терапии применялся чаще, чем при назначении двух препаратов (12,1%). Однако, в каждом из этих случаев необходимо более тщательно оценивать целесообразность применения одного из гемодинамических препаратов, представленных в указанной комбинации.

Анализ потребления органических нитратов в терапии стабильной стенокардии.

  Постоянную антиангинальную терапию получает подавляющее большинство пациентов СтСт, причем при всех функциональных классах (рис. 9). При I ФК СтСт ОН составляют 11,3% от общего числа антиангинальных препаратов.  С  возрастанием ФК увеличивается доля назначаемых ОН, достигая абсолютного преимущества при IV ФК СтСт -71,0%.  В тоже время доля других антиангинальных препаратов наиболее высока при I ФК, составляя 74,0%,  и остается значительной и при IV ФК, занимая почти 1/3. Обращает на себя внимание, что некоторая часть пациентов,  вообще не получает постоянной антиангинальной терапии. При I и II ФК это 14,7% и 12% соответственно.

Рис. 9 Использование антиангинальных препаратов в лечении СтСт в зависимости от ФК.

В данном случае такая тактика оправдана, так как в соответствии с рекомендациями по диагностике и лечению стабильной стенокардии используются короткодействующие ОН для купирования возникающих приступов. Однако, при более высоких ФК требуется постоянная медикаментозная коррекция ангинозной составляющей СтСт, а 2,9% пациентов III ФК и 1,8%  IV ФК вообще не получают антиангинальных препаратов.  В отношении ОН такой подход можно признать мало эффективным, поскольку применение этой группы препаратов для постоянной терапии при I и II ФК не обеспечивает достаточного антиангинального и антиишемического действия, а лишь формирует развитие толерантности к ОН. Структура  ОН представлена на рис. 10.  При всех ФК имеет место назначение разных форм ОН. ИСДН обычной формы высвобождения преобладают  при I ФК, составляя 53,8%, это обусловлено более частым применением короткодействующих ИСДН, в том числе в аэрозольной форме для купирования возникающих приступов стенокардии.

Рис. 10. Структура назначения ОН в зависимости от ФК СтСт.

Однако ИСДН обычной формы высвобождения представлены и при III и IV ФК, где они составляют  от всех групп назначаемых  ОН. С возрастанием ФК СтСт увеличивается доля ИСДН пролонгированной формы. Так, если при IФК ИСДН ретардной формы составляют 12,0%, то при III и IV ФК 48,8% и 55,1% соответственно.

  Достоверных различий в назначении ИСМН обычной формы высвобождения не отмечено. При всех ФК эта группа препаратов назначается  12,9%-16,9%, и это притом, что  антиангинальное лечение I и II ФК ИСМН обычной формы высвобождения нецелесообразно. Наиболее перспективная в фармакологическом плане группа ИСМН пролонгированной формы назначается также при всех ФК, при этом меньше всего она представлена  при IV ФК СтСт, составляя лишь 3,9%, в то время как при I ФК доля этих препаратов  достоверно выше (9,5%). Следует отметить, что при лечении СтСт всех ФК по-прежнему используются препараты депо НГ,  в течение последнего десятилетия признанных неэффективными для антиангинальной терапии. Их доля составляет 10,9% при I ФК, 8,9% при II ФК и 1,0% и 1,5%  при III и IV ФК соответственно.

Таким образом, имеет место нерациональное распределение ОН для медикаментозной коррекции приступов стенокардии при всех ФК СтСт с недостаточным использованием ИСДН и особенно ИСМН пролонгированной формы при высоких ФК, где они наиболее целесообразны и применение «устаревших» лекарственных форм ОН в том числе и для постоянной антиангинальной терапии.

При анализе средних доз ОН, используемых для антиангинальной коррекции при СтСт наибольшее несоответствие применяемых и рекомендованных доз отмечено в группе ИСДН обычной формы высвобождения ( 17,8), затем следуют ИСМН обычной формы высвобождения ( 5,5) (рис. 11).  Такое распределение обусловлено с одной стороны низкой приверженностью пациентов к терапии с использованием нескольких таблеток, применяемых через достаточно короткие интервалы времени, с другой отсутствием четких рекомендаций для врачей по титрованию доз ОН.

Рис. 11. Соответствие средних рекомендуемых и применяемых доз ОН разных групп и форм высвобождения.

В группе ОН пролонгированного действия применяемые дозы соответствуют рекомендованным. Достижение  комплайнса в этом случае связано с тем, что рекомендованная суточная доза содержится в одной неделимой таблетке с медленным высвобождением активного вещества. Поэтому применение пролонгированных форм ОН наиболее целесообразно для длительной антиангинальной терапии СтСт. 

При динамическом исследовании структуры ОН за 3 года выявлены следующие особенности (рис.12). Среди всех ОН лишь потребление ИСМН обычной и пролонгированной форм последовательно увеличивается в каждый год наблюдения. Так потребление ИМСН обычной формы высвобождения возрастает в 1,8 раз за первый и 1,4 раза за второй год наблюдения. Потребление ИСМН пролонгированной формы также увеличивается год от года в 1,2 и 1,6 раз соответственно, и в последний год наблюдения эта группа ОН становится преобладающей.

Рис. 12 Структура назначения ОН за три года.

  В то же время потребление ИСДН обеих форм высвобождения прогрессивно снижается в 1,01в первый год и в 1,2 раза во второй. Такая же динамика отмечена и при анализе потребления ИСДН обычной формы высвобождения и препаратов депо НГ.

Объем потребления органических нитратов в терапии стабильной стенокардии.

  Использование ОН в качестве антиангинальной терапии в  условиях стационара отличается от применения их для этих же целей при амбулаторном лечении СтСт. Так в 2004 году ОН назначались в 57,9% случаев, в 2005 году в 55,2%, а в 2006 году их использование снизилось до 52,7%.  В то же время применение  ОН  по данным исследования ATP survey при назначении их в терапии Ст Ст составляет  87%.  Данные о потреблении ОН в стационаре представлены в таблице 4. Суммарное потребление ОН в 2004 году составило 4,91 DDD/100 койко-дней.  Показатели потребления ИСДН обычной и пролонгированной формы были существенно выше и составили 1,48 и 1,63 DDD/100 койко-дней соответственно. Самым низким был показатель ИСМН пролонгированной формы – 0,56 DDD/100 койко-дней. В 2005 году суммарное потребление было несколько ниже – 4,67 DDD/100 койко-дней.

Таблица 4

Объем потребления органических нитратов (DDD/100 койко-дней) в стационаре за 3 года.

Лекарственные формы органических нитратов

2004

2005

2006

M±m

ИСДН обычной формы высвобождения

1,48

1,34

1,01

1,27±0,06

ИСДН пролонгированной формы

1,63

1,53

1,35

1,51±0,04

ИСМН обычной формы высвобождения

1,23

1,31

1,27

1,27±0,06

ИСМН пролонгированной формы

0,56

0,49

0,51

0,52±0,05

Суммарное потребление

4,91

4,67

4,14*

4,57±0,13

  Примечание: * р < 0,05

  Снизились показатели ИСДН и ИСМН пролонгированной формы,  недостоверно увеличилось лишь потребление ИСМН обычной формы до 1,31 DDD/100 койко-дней. В 2006 году наблюдалось достоверное снижение суммарного потребления ОН по сравнению с 2004 годом до 4,14 DDD/100 койко-дней. Снизились показатели ИСДН обычной и пролонгированной формы на 35% и 23% соответственно, а потребление ИСМН обеих форм высвобождения осталось практически на прежнем уровне. Среднее потребление ОН в стационаре составило 4,57±0,01 DDD/100 койко-дней, в том числе  ИСДН и ИСМН высвобождения обычной формы  1,27±0,02 DDD/100 койко-дней, при этом самым высоким был средний показатель потребления ИСДН пролонгированной формы, а самым низким ИСМН пролонгированной формы. Таким образом, наряду с достаточно низким использованием ОН для антиангинальной терапии наблюдается также консервативная приверженность к назначению ИСДН обычной формы высвобождения, в то время как наиболее оптимальные по фармакокинетическим параметрам ИСДН и, особенно,  ИСМН пролонгированной формы применяются недостаточно.

Несмотря на более низкое суммарное потребление ОН для антиангинальной терапии в амбулаторной практике по сравнению с таковым  в стационаре, общие тенденции применения разных групп ОН одинаковы. Так, суммарное потребление ОН снижается из года в год и в 2007 году достоверно ниже, составляя 2,80 DDD/1000 чел/год (Табл.5).  Показатель потребления ИСДН пролонгированной формы был  самым  высоким во все годы наблюдения, хотя выявилось незначительное снижение его в 2007 году до 1,22 DDD/1000 чел/год.

Потребление ИСМН имеет тенденцию к повышению, причем это касается как пролонгированных, так и обычных форм высвобождения. Отмечено достоверное увеличение показателя ИСМН пролонгированной формы. В 2006 году он составил 0,12 DDD/1000 чел/год с тенденцией к увеличению в 2007 году.  Несмотря на увеличение потребления ИСМН, этот показатель был минимальным из всех групп ОН. Средний показатель потребления ОН при амбулаторном лечении больных ИБС почти в 1,5 раза  ниже, чем при лечении в стационаре и составляет 3,12±0,19 DDD/1000 чел/год. По–прежнему самый высокий уровень потребления у ИСДН пролонгированной формы - 1,28±0,38 DDD/1000 чел/год, а самый низкий у ИСМН пролонгированной формы - 0,12±0,02 DDD/1000 чел/год.

Таблица5

Объем потребления органических нитратов в амбулаторной практике лечения СтСт  (DDD/1000 чел/год).

Лекарственные формы органических нитратов

 

2005

2006

2007

M±m

ИСДН обычной формы высвобождения

1,24

0,98

0,34*

0,85±0,12

ИСДН пролонгированной формы

1,42

1,21

1,22

1,28±0,38

ИСМН обычной формы высвобождения

0,84

0,72

1,05

0,87±0,09

ИСМН пролонгированной формы

0,05

0,12*

0,19

0,12±0,04

Суммарное потребление

3,55

3,02

2,80*

3,12±0,19

Примечание: * р < 0,05

Таким образом, и в амбулаторной практике для антиангинальной терапии  недостаточно используются современные ОН. Аналогичный вывод при изучении объема потребления ОН был сделан в Саратовской области [Решетько О. В., 2004]. Существенным различием применения ОН в условиях стационара и при амбулаторном лечении ИБС является  использование  их аэрозольных форм. Такую тенденцию можно считать позитивной, однако все еще недостаточной для приближения к «идеальным» параметрам медикаментозного лечения СтСт, которое предполагает более широкое использование пролонгированных форм ОН. Было выявлено достаточно широкое  использование пролонгированных форм НГ для  амбулаторного лечения ИБС. Препараты депо НГ  назначались в 5,35% в 2005 году, с последующим  снижением до 2,95% в 2007.

Средний показатель объема потребления препаратов депо НГ составляет 0,11±0,02, что практически равнозначно показателю ИСМН пролонгированной формы, это притом, что последние признаются наиболее перспективными по фармакокинетическим параметрам, а применение пролонгированных форм НГ давно считается нецелесообразным.  Такая ситуация может быть связана с приверженностью некоторого количества больных СтСт к лечению препаратами депо НГ и отсутствием в рекомендациях ВНОК по лечению этого заболевания конкретных указаний на нецелесообразность применения пероральных форм депо НГ.

Таким образом, отмечена существенная разница между реальной клинической практикой потребления ОН для антиангинальной терапии и стандартами лечения СтСт. Сложившаяся ситуация требует широкого освещения среди кардиологов и врачей общей практики в рамках образовательных программ, включения в региональные стандарты конкретных рекомендаций по использованию тех или иных групп ОН в зависимости от клинической картины и уровня лечебно-профилактических учреждений.

Анализ «затраты-полезность».

  Изучение структуры расходов в том или ином варианте медикаментозного вмешательства на разных этапах лечения позволяет оценить более или менее затратный тип терапии, не учитывая при этом его эффективность и  полезность для пациента и общества. Для устранения этого противоречия необходимо  рассматривать не только количественную составляющую, определяемую как совокупность  прямых и косвенных затрат при том или ином виде терапии, но и качественный показатель, выраженный в QALY.

В случае, когда значимой разницы между выживаемостью в результате двух различных видов медикаментозного вмешательства нет,  основой адекватной оценки QALY будет компонент, оценивающий КЖ. Значения QALY лежат в диапазоне от 0 до 1, поэтому полезность любого состояния, отличного от состояния здоровья всегда будет меньше 1,0. Определяя показатель КЖ по визуально-аналоговой шкале, пациент имеет возможность оценить свое состояние от наихудшего до наилучшего, какое он может себе представить, выраженное в числовом значении. Полезность в этом случае определяется как соотношение 1,0 и указанного показателя КЖ. 

Используя полученные в нашем исследовании данные о стоимости разных видов терапии и значения показателя КЖ определили коэффициент «затраты – полезность» для каждого вида медикаментозного вмешательства на разных этапах лечения. Поскольку продолжительность такого лечения даже гипотетически сложно установить, использовали показатели КЖ, определенные непосредственно после выписки из стационара и  через 3 месяца лечения.  В первом случае  для определения соотношения затрат и полезности на стационарном этапе, во втором на амбулаторном этапе для 1 года QALY (рис.13).

Рис. 13. Коэффициент «затраты – полезность»  при использовании разных  групп ОН на стационарном  и амбулаторном этапах лечения.

Между затратами и утилитарностью  при лечении в  стационаре установлена умеренная, а на амбулаторно-поликлиническом этапе высокая  взаимосвязь – коэффициент ранговой корреляции Спирмена составил 0,4 и 0,75 соответственно.

Таким образом, нельзя однозначно сказать, что чем больше расходов несет ЛПУ,  тем полезней для пациента проводимая терапия. В тоже время при амбулаторном лечении СтСт расходы более оправданы, поскольку между ними и полезностью для пациента существует тесная взаимосвязь. 

  Определенные преимущества зарегистрированы при использовании в программах терапии ОН ПФ. Для обеспечения  относительного благополучия  пациента при использовании нитратов ОФ требуется 71721,5 руб, а при применении ПФ 55458,1 руб. Коэффициент «затраты - полезность» к концу стационарного лечения во  II группе, где пациенты получали ОН обычной формы высвобождения на 21,3% выше значения коэффициента, полученного в  I группе.

  Такие же различия регистрируются и на этапе амбулаторного лечения. В этом случае разница значений коэффициента между I и  II  группой составляет 48,3% в пользу программы терапии, включающей ОН ПФ. Значения коэффициента «затраты - полезность» на амбулаторном этапе существенно ниже таковых при лечении СтСт в стационарном режиме и составляют 26131,8 руб. при использовании  ПФ нитратов и 39654,7 руб. при лечении нитратами ОФ высвобождения. Различия регистрируются  в обеих группах.  При этом в I группе наблюдается снижение показателя затрат, соотнесенных с  утилитарностью более чем в два раза, во  II разница значений  составляет 80,1%. 

  Как уже говорилось выше, это в большей степени обусловлено тем обстоятельством, что на амбулаторно-поликлиническом этапе существенная часть затрат на лечение приходится на долю самих пациентов,  тогда как в условиях стационара практически все расходы несет ЛПУ.  Если учитывать тот факт, что ОН обычной формы высвобождения при этом обладают меньшей стоимостью, то такие различия выглядят еще более существенными. Расчет приращения затрат на единицу утилитарности  показал, что при использовании в лечении СтСт ОН ПФ  необходимо дополнительно потратить 36970 руб. Оценить размер дополнительных затрат во II группе не представляется возможным, поскольку прироста показателя полезности в данном случае не отмечено.

  Следовательно, какими бы не были расходы на лечение при включении в программу терапии ОН обычного высвобождения, они фактически являются бесполезными. При неравнозначности затрат, приходящихся на долю государства и пациентов на стационарном и амбулаторном этапах лечения, нельзя с уверенностью сказать, что если пациент продолжает лечение, то  расходы снижаются. 

Оценка КЖ у пациентов, получающих различные виды антиангинальной терапии.

В зависимости от получаемой антиангинальной терапии больные были распределены на две группы. В первую группу вошли пациенты (130 чел), получающие ПФ ИСМН и ИСДН. Пациенты, использующие ИСМН ОФ или ИСДН умеренно пролонгированного действия, составили II группу (129 чел.). На амбулаторном этапе лечения досрочно выбыли из исследования 7 (2,7%) человек, из них два пациента в связи с развившейся головной болью на прием нитратов, 5 человек – без объяснения причин [Гельцер Б. И. и др., 2007].

В соответствии с требованиями протокола проводился учет суточных доз принимаемых пациентами препаратов. Группы больных не различались достоверно по полу, возрасту, длительности заболевания, ФР, что свидетельствует о репрезентативности выборки и обеспечивает корректность сравнения между группами динамики КЖ на фоне приема нитратов с разной формой высвобождения.

Для более полной оценки КЖ всем пациентам предлагалось отметить свое самочувствие по десятибалльной визуально-аналоговой шкале. Возрастание баллов по шкале свидетельствует об улучшении состояния пациента. В последующем, все исследуемые показатели  были объединены в четыре наиболее значимых критерия, характеризующих состояние пациентов с различных позиций, т.е. их активности, самооценки, повседневной жизни, психологического дискомфорта, выраженные в баллах. Все показатели были оценены на момент включения в исследование, через 1 мес. и через 3 мес. наблюдения (табл. 6) [Якухная Е. В., 2009]. 

  Таблица 6

Показатели КЖ больных Ст Ст при первичном опросе.

Показатели (баллы)

До лечения

р I/II

I группа

(n=130)

II группа (n=129)

Активность

3,4±0,09

3,2±0,05

нд

Оценка повседневной жизни

4,2±0,08

4,1±0,09

нд

Самооценка

3,8±0,10

3,7±0,10

нд

Психологический дискомфорт

3,5±0,09

3,5±0,10

нд

Примечание: р I/II – достоверность различий между I и II группами больных.

Наименьшие значения отмечены в уровне активности, как в I, так и во II группе - 3,4±0,09 и 3,2±0,05 балл соответственно. На втором месте оказался психологический дискомфорт - больные в обеих группах оценили свое психологическое состояние в связи с болезнью на 3,5±0,09 балла. Далее следовали показатели самооценки - 3,8±0,1 и 3,7±0,1 балла, и наиболее высокими в обеих группах были показатели повседневной жизни - 4,2±0,08 и 4,1±0,09 баллов. При сравнении данных между группами достоверных различий не обнаружено ни по одному из учитываемому критерию (р>0,05).

Проспективное исследование КЖ пациентов на фоне терапии нитратами обычной и пролонгированной форм высвобождения.

После оценки исходных показателей КЖ, пациенты заполняли анкету через 1 и 3 мес. наблюдения.  Исходно пациенты  II группы оценивали КЖ по визуально-аналоговой шкале на 3,3±0,08 балла. По окончании  стационарного этапа средний балл составил 6,9±0,05 (p<0,001). Это повышение обусловлено лечебно – охранительным режимом в условиях стационара и снижением  психоэмоциональных нагрузок в этот период. Через 1 мес. от начала терапии интегральный показатель снизился на 0,9 балла. Отрицательная  динамика обусловлена увеличением воздействия дополнительных психоэмоциональных, социальных, физических факторов повседневной жизни, оказывающих отрицательное влияние на КЖ пациентов со СтСт. Через 3 мес. не отмечено достоверного увеличения интегрального показателя в сравнении с предыдущим значением. Тем не менее, при отсутствии четко выраженного положительного эффекта, имеет место стабилизация  показателей КЖ.

На фоне терапии ПФ ИСМН и ИСДН (I группа наблюдения) все исследуемые параметры имели положительную динамику (табл.7).

Таблица 7

Показатели КЖ больных Ст Ст на фоне приема ПН

Показатели (баллы)

До лечения

Через 1 мес.

Через 3 мес.

Активность

3,4±0,09

4,7±0,09**

6,2±0,06**

Оценка повседневной жизни

4,2±0,08

5,1±0,07**

5,8±0,06**

Самооценка

3,8±0,1

5,6±0,07**

6,0±0,06**

Психологический дискомфорт

3,5±0,09

4,4±0,09**

7,5±0,06**

Примечание.  ** - р <0,001 в сравнении с исходными значениями.

При сравнительной оценке параметров КЖ установлены существенные различия в изменении его показателей на фоне терапии ПН и нитратами с ОФ высвобождения.

Уровень  активности в первый месяц наблюдения равномерно возрастал у пациентов обеих групп. Однако через 3 мес. наблюдения только в  I группе сохранялись высокие значения этого показателя.  Исходный уровень интегрального показателя КЖ  у пациентов I и II группы практически не различался. После выписки из стационара отмечена тенденция к равномерному увеличению показателя КЖ, определяемого по визуально-аналоговой шкале, в обеих группах:  за период стационарного лечения в I группе он увеличился практически в два раза и составил до 6,8±0,06  балла, во II-ой группе наблюдения – до 6,9±0,05 балла (рис.14). Через 1 месяц после стационарного лечения, как в первой, так и во второй группе отмечено статистически достоверное снижение интегрального показателя КЖ до 6,5±0,07 и 6,0±0,06  баллов соответственно, в сравнении с предыдущими значениями. Данную отрицательную динамику можно связать с адаптационным периодом после стационарного лечения, при нахождении пациента в обычных условиях его повседневной жизни и невозможности ограничения от внешних факторов, которые могут усугубить течение заболевания [Якухная Е. В.,2009].

Рис.14. Динамика показателей КЖ в баллах, в терапии с использованием разные форм ОН.

Учитывая динамику показателей, можно сделать вывод, что на протяжении 3 месяцев наблюдения ПН при правильном режиме дозирования не только в достаточной степени сохраняют антиангинальный эффект, но и оказывают отчетливое корригирующее влияние на КЖ больных со СтСт. 

Оценка взаимосвязи параметров КЖ со степенью тяжести стабильной стенокардии.

Обнаруживается сильная значимая корреляция практически всех исследуемых показателей, при этом существенных различий не установлено и при сравнении обеих групп наблюдения. Наиболее значительные и достоверные корреляционные связи определены при сравнении исходных параметров КЖ и интегрального показателя, определенного по визуально-аналоговой шкале, в I и II группах (табл. 8).

  На втором этапе наблюдения через 1 месяц терапии в обеих группах установлена умеренная связь изучаемых параметров 0,56±1,7 в  I и  0,54±1,4 во II. Именно на этом этапе исследования некоторые показатели ранговой корреляции демонстрировали слабую тесноту взаимосвязи. К концу наблюдения степень параллелизма этих параметров вновь возросла, до  значимой и высокой  как в I, так и во II группах, составив соответственно 0,99 и 0,74. Средние значения коэффициента Спирмена на конечном этапе демонстрировали высокую и умеренную тесноту взаимосвязи в обеих группах 0,74±0,09 и 0,66±1,01. Слабая теснота взаимосвязи по некоторым позициям на определенных этапах исследования обусловлена, по-видимому, завышенными ожиданиями пациентов по поводу эффективности проводимого лечения.

Таблица 8

Значения коэффициента ранговой корреляции для параметров КЖ.

Показатели

До лечения

Через 1 мес.

Через 3 мес.

I группа (n=130)

II группа (n=129)

I группа (n=128)

II группа (n=126)

I группа (n=128)

II группа (n=126)

Активность

0,94**

0,94**

0,46

0,57

0,76*

0,79*

Оценка повседневной жизни

0,91**

0,89**

0,67*

0,67*

0,57

0,71*

Самооценка

0,76*

0,97**

0,86**

0,33

0,67*

0,46

Психологический дискомфорт

0,99**

0,99**

0,26

0,62*

0,99**

0,67*

Среднее значение

0,88±0,15

0,94±0,05

0,56±1,7

0,54±1,4

0,74±0,09

0,66±1,01

При этом наиболее объективная оценка дается при ответе на частные вопросы развернутой анкеты, а при определении интегрального показателя КЖ по визуально-аналоговой шкале в ряде случаев необоснованно завышается его значение. Тем не менее, можно считать, что определение интегрального показателя КЖ по визуально - аналоговой шкале служит адекватной альтернативой  использованию развернутой анкеты, кроме того, экономит время врача и пациента, позволяя быстро определить эффективность проводимого лечения.

  В ходе проводимого исследования было сделано предположение, что интегральный показатель КЖ может служить независимым диагностическим критерием  ФК СтСт. В анализ были включены данные, полученные в I группе, поскольку использование наиболее прогрессивных по фармакокинетическим параметрам ОН в большей степени отражает современные тенденции антиангинальной терапии.

  Для проверки однородности двух независимых выборок, одна из которых представлена показателем КЖ, определенным по визуально-аналоговой шкале, другая ФК СтСт и целесообразности их включения в регрессионную модель определили критерий Фишера, при использовании его с учетом того, что размеры выборок достаточно малы.

На первом этапе для значений линейных регрессионных моделей определили коэффициент корреляции. В таблице 9 представлены два ряда признаков соответствия интегрального показателя КЖ, определяемого по визуально-аналоговой  шкале, и трех ФК СтСт в первом с учетом  III  ФК, во втором IV ФК с целью выявления значимости разных вариантов изучаемых показателей.

Таблица 9

Признаки соответствия интегрального показателя КЖ и ФК СтСт.

Интегральный показатель КЖ

ФК СтСт

Интегральный показатель КЖ

ФК СтСт

5,3

II

5,3

II

7,6

I

7,6

I

3,8

III

3,8

IV

Для первого ряда парных признаков коэффициент ранговой корреляции составил  -0,99, для второго ряда -0,95, продемонстрировав в обоих случаях практически функциональную зависимость.

  При анализе категориальных рядов с использованием критерия Фишера выявлено, что значения интегрального показателя КЖ в диапазоне 10,0-7,6 соответствуют I  ФК СтСт, при его значении 7,5-5,3 II ФК, от 5,2 до 3,9 III ФК. Значения интегрального показателя КЖ ниже 3,8 только гипотетически  могут соответствовать IV ФК СтСт, поскольку адекватность этих данных не подтверждена, что, в свою очередь обусловлено малой статистической мощностью группы пациентов IV ФК. Такое распределение вполне обосновано с учетом того, что проводился анализ значений, полученных на конечном этапе исследования через 3 мес.  антиангинальной терапии, направленной именно на снижение ФК СтСт, если бы в этом случае пациентов с IV ФК было бы больше, то такую  терапию нельзя было бы считать эффективной. 

Использование пролонгированных форм ОН для антиангинальной терапии больных СтСт оправдано и с точки зрения улучшения параметров КЖ. На фоне приема этой группы препаратов помимо достоверного снижения ФК стабильной стенокардии, улучшаются параметры КЖ.  Не исключен тот факт, что неадекватная антиангинальная терапия может быть самостоятельным фактором, снижающим КЖ. Комплексная оценка параметров и интегрального показателя КЖ при оценке эффективности разных программ лечения более точно отражает динамику клинических симптомов СтСт. Наблюдается тесная взаимосвязь параметров КЖ, оцененных по специализированному опроснику и интегрального показателя, определенного по визуально-аналоговой шкале, что позволяет считать последний достаточно точным инструментом отслеживания тяжести заболевания и эффективности проводимой терапии. Кроме того, численные значения визуально-аналоговой шкалы в определенных диапазонах адекватно отражают  ФК СтСт, следовательно, могут быть использованы в комплексной диагностике на разных этапах заболевания. Это минимизирует временные затраты врача и пациента и не только значительно упростит диагностический процесс, но и позволит проводить его на качественно новом уровне. 

ВЫВОДЫ:

  1. Клинико-демографическая характеристика региональной когорты больных стабильной стенокардией отличается от общероссийской по некоторым параметрам: чаще встречается III функциональный класс стабильной стенокардии (р=0,001), II функциональный класс регистрируется реже (р=0,001), а среднее количество сублингвально принимаемого нитроглицерина на 30% выше и составляет 9,2±0,8.
  2. В структуре сопутствующей патологии преобладает артериальная гипертония, встречающаяся в 67,4%, при этом отмечается высокий средний уровень как систолического (154,3±4,6), так и диастолического (98,4±1,6) артериального давления. Значительно реже имеется указание на перенесенный ранее инфаркт миокарда (39,7%) и сахарный диабет (14,9%). Указанные параметры коморбидности следует учитывать при выборе схемы антиангинальной терапии. 
  3. В региональной популяции больных стабильной стенокардией  высокий риск неблагоприятного прогноза, определенный в модели фиксированного эффекта Mantel-Haenszel, ассоциируется с наибольшей распространенностью III функционального класса стабильной стенокардии и III функционального класса хронической сердечной недостаточности  по NYHA  и составляет 2,86 и 1,95 соответственно.
  4. Из препаратов антиангинального и антиишемического действия в долговременном лечении стабильной стенокардии в 52,4% используются  нитровазодилататоры; среди прочих чаще востребованы бета-адреноблокаторы (46,86%) и антагонисты кальция (32,76%). На долю лекарственных средств, принципиально нового механизма действия (ивабрадина и триметазидина)  приходится 4,3% и 4,4% соответственно. 
  5. В большинстве случаев для антиангинальной терапии применяются несколько лекарственных средств, в среднем 2,31±0,07. В монотерапии лидирующие позиции сохраняют органические нитраты (33,1%), а препараты с доказанным положительным влиянием на  прогноз жизни больных ИБС назначаются реже. В двухкомпонентной терапии в 9,7%, а в трехкомпонентной в 19,2% имело место назначение препаратов, не являющихся лекарственными средствами. Реальная клиническая практика не всегда соответствует современным рекомендациям по медикаментозной коррекции ангинозной составляющей стабильной стенокардии.
  6. Нерационально используются фармакокинетические преимущества пролонгированных форм нитровазодилататоров, особенно на амбулаторно-поликлиническом этапе лечения стабильной стенокардии: объем их потребления выраженный в DDD/1000/чел/год составляет 1,22 для изосорбида динитратов и 0,19 для изосорбид-5-мононитратов. При этом препараты депо нитроглицерина, применение которых признано нецелесообразным, имеют практически равнозначный  объем потребления 0,11 DDD/1000/чел/год.
  7. Финансовая нагрузка при использовании различных схем антиангинальной терапии стабильной стенокардии имеет существенные отличия.  Дельта стоимости двух программ лечения на стационарном этапе составляет 10 504 руб., на амбулаторно-поликлиническом этапе – 4 407 руб., в пользу пролонгированных нитратов. На 1 рубль затрат при применении пролонгированных нитратов приходится 1,3 рубля при лечении нитратами обычной формы высвобождения в стационаре  и 1,7 рублей - на этапе амбулаторно-поликлинической помощи.
  8. Наименьшими затратами на единицу эффективности в лечении стабильной стенокардии обладают изосорбид-5-мононитраты с коэффициентом «стоимость- эффективность» 13,9, для пролонгированных и 17,5 для обычных форм высвобождения.  Изосорбида  динитраты обычной формы высвобождения имеют значение коэффициента 5,85, но при этом не демонстрируют сопоставимой с другими органическими нитратами  клинической эффективности.
  9. Финансовые затраты, соотнесенные с их необходимостью и полезностью составляют 55458,1 руб. при лечении пролонгированными нитратами и 71721,5 руб. при использовании обычных форм. Приращение затрат на единицу утилитарности составляет 36970 руб. в первом случае, а во втором не может быть оценено, так как возрастания полезности проводимого лечения с течением времени не отмечается.
  10. Параметры качества жизни отражают степень тяжести заболевания, а их динамика зависит от вида антиангинальной терапии:  суммарный показатель качества жизни в большей степени увеличивается при использовании пролонгированных нитратов, в этом случае он на 17% выше, чем в группе пациентов, получающих нитраты обычной формы высвобождения.
  11. Интегральный показатель качества жизни, определенный по визуально-аналоговой шкале имеет тесные взаимосвязи со значениями других параметров, оцененных при использовании стандартных опросников. Численные значения интегрального показателя качества жизни  в диапазоне 10,0-7,6 соответствуют I  функциональному классу стабильной стенокардии;  7,5-5,3  II функциональному классу;  от 5,2 до 3,9 III функциональному классу. 
  12. Адекватное представление о сложившейся практике антиангинальной терапии стабильной стенокардии может быть получено только на основе комплекса фармакоэпидемиологических и фармакоэкономических технологий, позволяющих оценить экономическую целесообразность различных программ фармакотерапии с целью включения наиболее оптимальных из них в региональные стандарты и формулярные списки лекарственного обеспечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

  1. Планирование лечебно-профилактических мероприятий для достижения их максимальной эффективности целесообразно проводить  с учетом клинико-демографических особенностей региональной популяции больных стабильной стенокардией.
  2. Для своевременной коррекции тактики лечения больных стабильной стенокардией необходимо проводить  фармакоэпидемиологический мониторинг потребления антиангинальных лекарственных средств  с оценкой качества проводимой терапии и определением отличий реальной клинической практики от существующих стандартов.
  3. Органические нитраты  обычной и умеренно пролонгированной формы высвобождения необходимо исключить из рекомендованного списка антиангинальных препаратов, используемых в длительной терапии стабильной стенокардии, ввиду их критически низкой эффективности и утилитарности при достаточно высоких затратах на лечение.
  4. Комплексный фармакоэкономический анализ с определением финансовых приоритетов должен применяться для каждого вида антиангинальной терапии при стабильной стенокардии с целью реструктуризации затрат на лечение при сохранении максимальной полезности проводимых медикаментозных вмешательств.
  5. Визуально – аналоговые шкалы с определением численных значений показателя качества жизни необходимо использовать как быстрый и наглядный способ адекватной оценки тяжести заболевания и эффективности проводимой терапии на всех этапах комплексной программы лечения и реабилитации больных стабильной стенокардией.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

Монография:

  1. Соляник Е. В., Елисеева Е. В., Гельцер Б. И. Фармако- эпидемиологический анализ и фармакоэкономическое обоснование антиангинальной терапии. // Владивосток, Дальнаука. 2011. 166 с.

Статьи в журналах, рекомендованных ВАК РФ :

  1. Соляник Е. В.,  Беляева Л. А., Гельцер Б. И. Фармакоэкономическая оценка использования органических нитратов в терапии хронической коронарной болезни сердца // Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2002. № 5. С. 34-38.
  2. Соляник Е. В.,  Беляева Л. А., Гельцер Б. И. Место органических нитратов в терапии коронарной болезни сердца с позиций клинико – экономической эффективности // Клиническая медицина. 2002. № 12. С. 4-9.
  3. Соляник Е. В.,  Беляева Л. А., Гельцер Б. И. Применение органических нитратов в терапии хронической коронарной болезни сердца с позиций фармакоэкономической эффективности // Тихоокеанский медицинский журнал. 2003. № 4 (14). С. 24- 27.
  4. Гельцер Б. И., Соляник Е. В.,  Якухная  Е. В., Карпинская Ю. Ю., Шувалова Е. Л.  Исследование качества жизни у больных хронической ишемической болезнью сердца на фоне антиангинальной терапии // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2007. № 7. С. 31 – 35.
  5. Соляник Е. В.,  Елисеева Е. В., Гельцер Б. И. Роль фармакоэпидемиологических исследований в стандартизации подходов к терапии сердечно – сосудистых заболеваний // Дальневосточный медицинский журнал. 2008. № 4. С. 116 – 119.
  6. Соляник Е. В., Елисеева Е. В., Сысойкин В. Н., Гельцер Б. И. Фармакоэпидемиологический анализ потребления органических нитратов в лечебно-профилактических учреждениях амбула- торного и стационарного типа // Проблемы стандартизации в  здравоохранении. 2008. № 10. С. 21 – 25. 
  7. Соляник Е. В.,  Елисеева Е. В.,  Гельцер Б. И.,  Якухная Е. В., Попова В. В. Качество жизни больных как критерий эффективности антиангинальной терапии // Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2011. № 9-10. С. 44 – 47.
  8. Соляник Е. В.,  Елисеева Е. В., Гельцер Б. И. Фармако эпидемиологический мониторинг потребления антиангинальных препаратов в терапии стабильной стенокардии //Фарма- коэкономика. 2011. № 4. С. 80 – 84.
  9. Елисеева Е. В., Соляник Е. В., Гельцер Б. И. Значение фармакоэкономического анализа для стандартизации антиангинальной терапии при стабильной  стенокардии // Проблемы  стандартизации в здравоохранении. 2011.  № 9-10. С. 54 – 58.
  10. Соляник Е. В. Использование психометрических визуально-аналоговых шкал в оценке степени тяжести стабильной стенокардии и эффективности антиангинальной // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2011. № 7(5). С. 591 – 595.
  11. Соляник Е. В., Гельцер Б. И., Елисеева Е. В. и др.  Особенности течения, диагностика и антиангинальная терапия стабильной стенокардии: результаты регионального исследования // Врач.  2011. № 11. С. 49 - 52.
  12. Соляник  Е. В. Современные технологии оценки качества терапии сердечно-сосудистых заболеваний (обзор литературы) // Карди- ология и сердечно-сосудистая хирургия. 2011. № 6. С. 26 - 30.
  13. Соляник Е. В., Елисеева Е. В., Гельцер Б. И., Якухная Е. В. Обоснование выбора органических нитратов в антиангинальной терапии стабильной стенокардии // Российский кардиологический журнал. 2011. № 5(91). С. 57 – 61.
  14. Соляник Е. В.,  Елисеева Е. В., Гельцер Б. И. Терапия стабильной стенокардии органическими нитратами и ивабрадином (клинико-экономические сопоставления) // Врач. 2011. № 14. С.60 - 64.
  15. Соляник Е. В.,  Елисеева Е. В., Гельцер Б. И. Фармако экономический анализ органических нитратов в антиангинальной терапии стабильной стенокардии // Тихоокеанский медицинский журнал. 2012. № 1. С. 110 -113.

Другие публикации:

  1. Соляник Е. В.,  Беляева Л. А., Гельцер Б. И. Сравнительная клинико - экономическая эффективность различных лекарственных форм изосорбида  динитрата // Проблемы стандартизации в здраво- охранении.  2002.  № 5. С. 88.
  2. Соляник Е. В.,  Беляева Л. А., Гельцер Б. И. Оценка применения кардикета методами фармакоэкономического анализа // Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2002.  № 5.  С. 88
  3. Фрисман М. В., Соляник Е. В., Хлудеева Т. Н. и др. Фармакоэкономические исследования в кардиологии // Фармакоэкономические исследования в здравоохранении. под ред. проф., чл-корр РАМН Б. И. Гельцера.  Владивосток, Дальнаука: 2002. С. 61 – 112.
  4. Соляник Е. В. Клиническая и фармакоэкономическая эффективность моэксиприла при артериальной гипертензии  в сочетании с пульмоногенным остеопеническим синдромом / Е. А. Кочеткова, Б. И. Гельцер // Остеопороз и хроническая обструктивная болезнь легких. Владивосток, Дальнаука: 2003. С. 147 – 155.
  5. Соляник Е. В., Беляева  Л. А. Качество жизни как критерий эффективности терапии хронической ишемической болезни сердца // Актуальные вопросы организации лечебно – профилактической помощи, медицинской и социальной реабилитации населения Дальневосточного федерального округа. Материалы I научно – практической конференции Дальневосточного окружного медицинского центра.  Владивосток: 2003. С. 95 – 99.
  6. Якухная Е. В., Уясова Н. А., Соляник Е. В. Анализ качества лечения ишемической болезни сердца по данным терапевтических отделений клинической больницы и восточной больницы Дальневосточного окружного медицинского центра // Актуальные вопросы организации лечебно – профилактической помощи, медицинской и социальной реабилитации населения Дальневосточного федерального округа. Материалы II  научно – практической конференции Дальневосточного окружного медицинского центра.  Владивосток: 2004. С. 51 – 54.
  7. Соляник  Е. В. Диагностика и лечение острого коронарного синдрома. Рациональное применение нитровазодилататоров // Методические рекомендации. Владивосток: 2004. 22 с.
  8. Баянова Т. Г., Соляник Е. В., Кривенко Л. Е. и др. Эффективность стационарного лечения больных гипертонической болезнью // Сборник. статей по материалам УИРС, Владивосток: 1999. С. 55 – 58.
  9. Соляник Е. В., Беляева Л. А., Гельцер Б. И. Анализ применения различных форм нитратов в лечении ИБС с позиций экономической целесообразности // «Кардиология: эффективность и безопасность диагностики и лечения». Тезисы докладов II Российского национального конгресса. М.: 2001. С. 67.
  10. Соляник Е. В., Беляева Л. А. Качество лечения ишемической болезни сердца как критерий экономической эффективности // «Кардиология: эффективность и безопасность диагностики и лечения». Тезисы докладов II Российского национального конгресса.  М.: 2001. С. 357.
  11. Соляник Е. В., Беляева Л. А., Гельцер Б. И. Фармакоэкономическая эффективность моэкса в лечении артериальной гипертензии в сочетании с остеопеническим синдромом // Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2001. № 4. С.129.
  12. Соляник Е. В., Беляева Л. А., Гельцер Б. И. Сравнительная клинико – экономическая эффективность различных лекарственных форм изосорбида динитрата // Тезисы докладов IX Национального конгресса «Человек и лекарство». М.: 2002. С. 773.
  13. Соляник Е. В., Беляева Л. А., Майстровская Ю. В., Гельцер Б. И. Оценка применения кардикета методами фармакоэпиде- миологического анализа // Тезисы докладов IX Национального конгресса «Человек и лекарство». М.: 2002. С. 773.
  14. Беляева Л. А., Соляник Е. В., Гельцер Б. И. Стандартизация подходов к лечению стабильной стенокардии с использованием фармако- экономического анализа // «От исследований к клинической практике». Тезисы докладов Российского национального конгресса кардиологов. СПб.: 2002.  С. 44.
  15. Соляник Е. В., Беляева Л. А., Гельцер Б. И. Экономическое обоснование рационального выбора нитратов в терапии ишемической болезни сердца // «От исследований к клинической практике». Тезисы докладов Российского национального конгресса кардиологов. СПб.: 2002. С. 44.
  16. Соляник Е. В., Беляева Л. А., Гельцер Б. И. Фармакоэкономическая эффективность различных лекарственных форм изосорбида динитрата // Тезисы докладов X Национального конгресса «Человек и лекарство». М.: 2003. С. 357.
  17. Соляник Е. В., Беляева Л. А., Гаврилова Е. А., Гельцер Б. И. Оценка качества жизни при лечении Эфокс лонг // Тезисы докладов X Национального конгресса «Человек и лекарство». М.: 2003. С. 357.
  18. Соляник Е. В., Беляева Л. А., Гельцер Б. И. Фармакоэкономическая целесообразность использования органических нитратов в терапии ишемической болезни сердца // Тезисы докладов XI Национального конгресса «Человек и лекарство». М.: 2003. С. 357.
  19. Соляник Е. В., Якухная Е. В., Гельцер Б. И. Исследование качества жизни пациентов со стабильной стенокардией при применении различных нитровазодилататоров // «Перспективы российской кардиологии». Тезисы докладов Российского национального конгресса кардиологов. М.: 2005. С. 304.
  20. Соляник Е. В., Якухная Е. В., Гельцер Б. И. Оценка качества жизни пациентов при применении различных нитровазодилататоров в лечении стабильной стенокардии // Тезисы докладов XII Национального конгресса «Человек и лекарство». М.: 2005. С. 247.
  21. Соляник Е. В., Якухная Е. В., Гельцер Б. И. Анализ качества лечения ишемической болезни сердца // Тезисы докладов XII Национального конгресса «Человек и лекарство». М.: 2005. С. 247.
  22. Соляник Е. В., Якухная Е. В., Гельцер Б. И. Качество жизни пациентов со стабильной стенокардией при применении различных нитровазодилататоров  в антиангинальной терапии // Кардиоваскуляр-

ная терапия и профилактика. 2005.  № 4 (приложение). С. 305

  1. Гельцер Б. И., Соляник Е. В., Якухная Е. В. и др. Проспективное исследование качества жизни у больных ХИБС //  Тезисы докладов XIII Национального конгресса «Человек и лекарство». М.: 2006. С. 247.
  2. Кондрашова Д. В., Елисеева Е. В., Соляник Е. В. Анализ использования антибактериальных препаратов в многопрофильном стационаре // «Человек и лекарство». Материалы V Дальневосточного регионального конгресса с международным участием, Владивосток: 2008. С. 29.
  3. Соляник Е. В. Фармакоэпидемиологический анализ антиангинальной терапии стабильной стенокардии // «Человек и лекарство». Материалы VIII Дальневосточного регионального конгресса с международным участием, Владивосток: 2011. С. 91.
  4. Соляник Е. В., Елисеева Е. В., Гельцер Б. И. Взаимосвязь параметров качества жизни со степенью тяжести стабильной стенокардии // «Человек и лекарство». Материалы VIII Дальневосточного регионального конгресса с международным участием Владивосток: 2011. С. 91.

Список сокращений

АГ – артериальная гипертония

АК – антагонисты кальция

ВЭМ – велоэргометрия

ДАД – диастолическое артериальное давление

ДЛП – дислипидемия

ИБС – ишемическая болезнь сердца

ИМ – инфаркт миокарда

ИМТ – индекс массы тела

ИСДН – изосорбид динитрат

ИСДН пр – пролонгированная форма изосорбида динитрата

ИСМН – изосорбид-5-мононитрат

ИСМН пр – пролонгированная форма изосорбид-5-мононитрата

КЖ – качество жизни

ЛЖ – левый желудочек

ЛПВП – липопротеиды высокой плотности

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

ЛС – лекарственное средство

ЛПУ – лечебно-профилактическое учреждение

НГ - нитроглицерин

ОН – органические нитраты

ОФ - обычная форма высвобождения

ОХС – общий холестерин

ПН – пролонгированные нитраты

ПФ – пролонгированная форма

САД – систолическое артериальное давление

СД – сахарный диабет

СД-2 - сахарный диабет 2 типа

СР – сердечный ритм

Ст Ст – стабильная стенокардия

ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания

ТГ – триглицериды

ТН – глицерола тринитрат

ФК – функциональный класс

ФР – фактор риска

ХСН – хроническая сердечная недостаточность

ЭКГ – электрокардиограмма

ЭхоКГ – эхокардиография




© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.