WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


 

На правах рукописи

Юдина Наталья Владимировна

ЭНДОТЕЛИО- И КАРДИОПРОТЕКТИВНЫЕ ЭФФЕКТЫ

ЭНАЛАПРИЛА И ЛОЗАРТАНА С МИЛДРОНАТОМ

(ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНО-КЛИНИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ)

14.03.06 фармакология, клиническая фармакология

14.01.05 кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени

кандидата медицинских наук

Курск 2012

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор

Покровский Михаил Владимирович

доктор медицинских наук, профессор

Дронова Татьяна Алексеевна

Официальные оппоненты:

Филиппенко Николай Григорьевич – доктор медицинских наук, профессор,

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, заведующий кафедрой клинической фармакологии

Вишневский  Валерий  Иванович доктор медицинских наук, профессор, Федеральное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Орловский государственный университет», заведующий кафедрой внутренних болезней медицинского института

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего
профессионального образования «Первый Московский государственный
медицинский университет имени И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Защита диссертации состоится  «___» _____________2012 г. в _____ часов на заседании  диссертационного  совета  Д  208.039.03  при  Государственном  бюджетном  образовательном  учреждении  высшего  профессионального  образования  «Курский  государственный  медицинский  университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации  (305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3).

С  диссертацией можно  ознакомиться в  библиотеке  ГБОУ  ВПО  КГМУ Минздравсоцразвития России.

Автореферат разослан «____» ________________ 2012 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета                         Пашин Евгений Николаевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.  Артериальная гипертензия (АГ)  в Российской Федерации остаётся одной из наиболее значимых медикосоциальных проблем. Это обусловлено не только широким распространением данного заболевания, но и тем, что оно является важнейшим фактором риска основных сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ): инфаркта миокарда, хронической сердечной недостаточности (ХСН), мозгового инсульта, главным образом определяющих высокую смертность в стране (Mancia G., 2007; Карпов А.Ю., 2009).

В отечественных и зарубежных исследованиях подтверждена связь между АГ и эндотелиальной дисфункцией (ЭД) (Backer G., 2008; Путилина М.В., 2010). При дисфункции эндотелия происходит не только уменьшение выработки и биодоступности оксида азота (NO) основного эндотелийзависимого релаксирующего фактора, играющего ведущую роль в патогенезе АГ, но и одновременное повышение уровня свободных радикалов (Jin R.C., 2010).

Оксидативный стресс (ОС), нарушающий функционирование системы NO и оказывающий прямое токсическое действие на эндотелий, является причиной повреждения клеток стенки сосудов, способствует  усилению адгезии и агрегации тромбоцитов, выделению вазоконстрикторных факторов. Пероксинитрит окисленная форма NO, являясь, в свою очередь, сильнейшим окислителем, увеличивает ремоделирование сосудов и апоптоз клеток, замыкая таким образом порочный круг в развитии дисфункции эндотелия (Pacher P., 2007). Повышенный уровень Среактивного белка (СРБ) в высокочувствительном диапазоне, согласно современным представлениям, также свидетельствуют о наличии ЭД  и оценивает риск острых коронарных событий и инсультов в последующие 57 лет (Peisajovich А., 2008; Devaraj S., 2009).

Микроальбуминурия (МАУ), отражающая начальные стадии патологии сосудов (ЭД, атеросклероза), не только является признаком поражения почек при АГ, но и неизменно коррелирует  с  увеличением ССЗ и смертности
(Оганов Р.Г., 2010; Литвин А.Ю., 2011).

Ремоделирование сердца при ССЗ, включая ХСН, происходит не только на уровне структурных изменений миокарда, но и на метаболическом уровне в кардиомиоцитах (КМЦ). Современная концепция  метаболического ремоделирования сердца подразумевает целесообразность использования антиоксидантов и цитопротекторов при ХСН, обусловленной АГ (Горохова С.Г., 2010).

Недостаточная изученность применения цитопротекторов в качестве адъювантной  терапии  для эндотелио и кардиопротекции при АГ демонстрирует актуальность настоящего исследования.

Номер государственной регистрации темы – 01.2.00950625.

Цель исследования: провести сравнительное изучение эндотелио- и кардиопротективных эффектов эналаприла, лозартана, милдроната в монотерапии и комбинаций милдроната с эналаприлом или лозартаном в условиях моделирования L–NAME–индуцированной эндотелиальной дисфункции с последующим проведением клинических исследований  у больных АГ, осложнённой  ХСН.

Задачи исследования:

1. Изучить эндотелио- и  кардиопротективную активность, степень воздействия на оксидантноантиоксидантный статус, уровень СРБ монотерапии препаратами милдронат, эналаприл и лозартан при моделировании L–NAME –индуцированной эндотелиальной дисфункции в эксперименте с использованием функциональных проб, биохимических маркеров и результатов морфологических исследований.

2. Оценить эндотелио- и кардиопротективную активность, степень воздействия на оксидантноантиоксидантный статус, уровень СРБ комбинаций «милдронат+эналаприл», «милдронат+лозартан» при моделировании
L–NAME–индуцированной эндотелиальной дисфункции в эксперименте с использованием функциональных проб, биохимических маркеров и результатов морфологических исследований.

3. Проанализировать изменения параметров  суточного профиля артериального давления, систолической и диастолической функции миокарда  левого желудочка, параметров физической активности  у больных с АГ II степени, осложнённой ХСН, на фоне лечения комбинациями «милдронат+эналаприл», «милдронат+лозартан».

4. Определить характер влияния комбинаций «милдронат+эналаприл»,  «милдронат+лозартан» на параметры эндотелиальной функции, микроальбуминурию  и  уровень  конечных стабильных метаболитов NO  у больных с АГ  II степени, осложнённой ХСН.

5. Провести сравнительную оценку эффективности воздействия комбинаций «милдронат+эналаприл», «милдронат+лозартан» на оксидантноантиоксидантный статус и уровень СРБ у больных с АГ  II степени, осложнённой ХСН.

Научная новизна исследования. Впервые проведено комплексное интегральное сравнительное изучение эндотелио и кардиопротективных эффектов,  влияние на оксидантноантиоксидантный статус (ОАОС) и уровень СРБ эналаприла, лозартана, милдроната в монотерапии и в комбинации гипотензивных препаратов с цитопротектором на экспериментальной модели ЭД. В эксперименте продемонстрирована большая эффективность монотерапии лозартаном по сравнению с эналаприлом, выявлено значимое эндотелиопротективное действие  милдроната. Показано лучшее влияние комбинаций лозартана или эналаприла с милдронатом на параметры сосудистой реактивности нитроксидергической системы, показатели сократимости и морфометрии миокарда, уровень конечных стабильных метаболитов оксида азота (NOx), ОАОС и уровень СРБ по сравнению с монотерапией данными препаратами.

В работе впервые проведено изучение  эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД), суточного мониторирования артериального давления (СМАД), структурно–геометрических  и гемодинамических параметров сердца,  МАУ, показателей  физической активности, уровня NOx, ОАОС и СРБ у больных с АГ II степени, осложнённой ХСН, на фоне лечения комбинациями эналаприла  или  лозартана с милдронатом. Доказано, что применение комбинации милдроната  с лозартаном у больных с эссенциальной АГ в большей степени улучшает параметры суточного профиля АД,  ЭЗВД плечевой артерии (ПА), повышает  значение  NOx, снижает уровень СРБ и МАУ по сравнению с терапией милдронатом и эналаприлом. Установлено, что милдронат в сочетании с эналаприлом или лозартаном позитивно влияет на  параметры центральной гемодинамики и физическую активность пациентов, увеличивая фракцию выброса (ФВ) и ударный объём (УО) левого желудочка (ЛЖ), уменьшая функциональный класс ХСН. Впервые установлена  статистически значимая способность комбинации «милдронат+лозартан»  лучше нивелировать  уровень СРБ как в экспериментальной модели ЭД, так и у пациентов с АГ II степени, осложнённой ХСН, по сравнению с комбинацией «милдронат+эналаприл».

Практическая значимость. На экспериментальной модели L-NAME-эндотелиальной дисфункции обоснована  большая эффективность сочетанного применения эналаприла или лозартана с милдронатом по сравнению с монотерапией изучаемыми препаратами. Установленная связь оксидативного стресса (ОС) и неспецифического воспаления с развитием ЭД определяет необходимость дополнения базовой терапии АГ препаратами с антиоксидантными свойствами.

У больных АГ II степени, осложнённой ХСН, целесообразно применение комбинаций  эналаприла или лозартана с милдронатом, за счёт увеличения переносимости физической нагрузки, улучшения систолической  функции и уменьшения диастолической дисфункции миокарда, снижения функционального класса ХСН. Проведенное клиническое исследование подтвердило высокую эффективность милдроната  в дозе 1000 мг/сут при курсовом назначении  у больных  АГ с ХСН.

Внедрение результатов научных исследований. Данные экспериментально-клинического  исследования, имеющие отношение к эндотелио и кардиопротективной активности комбинации эналаприла или лозартана с милдронатом, используются в обучающих лекционных курсах кафедры фармакологии, кафедры  пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО КГМУ Минздравсоцразвития  России,  кафедры  фармакологии  и  фармацевтических  дисциплин

ИПМО ФГАОУ ВПО  НИУ «БелГУ» Минобрнауки России, кафедры фармакологии, клинической фармакологии и фармации, кафедры внутренних болезней медицинского института ФГБОУ ВПО ОГУ Минобрнауки России. Результаты работы применяются в практической деятельности ОБУЗ «Курская городская поликлиника № 5».

Личный вклад автора. Автором проанализированы отечественные и зарубежные источники по теме диссертационного исследования, проведены серии экспериментов, пролечены больные с АГ, получены и обобщены результаты исследования, проведена статистическая обработка и анализ полученных данных (доля участия 100%). В публикациях в соавторстве доля участия диссертанта более 80%.

Апробация работы. Апробация диссертации состоялась 10  февраля 2012 г. на совместном заседании кафедр фармакологии, клинической фармакологии, анатомии человека, инфекционных болезней и эпидемиологии, внутренних болезней № 2, пропедевтики внутренних болезней, кафедры внутренних болезней ФПО, НИИ экологической медицины ГБОУ ВПО КГМУ Минздравсоцразвития России, фармакологии и фармацевтических дисциплин

ИПМО ФГАОУ ВПО  НИУ «БелГУ» Минобрнауки России.

Результаты исследования представлены на 76-й итоговой межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых «Молодежная наука и современность» (Курск, 2011), Всероссийской научнопрактической конференции «Биомедицинская инженерия и биотехнология» (Курск, 2011), на межвузовской научнопрактической конференции с международным участием «Актуальные вопросы фармакологии и фармации – 2011» (Белгород, 2011). 

По материалам диссертации опубликовано 12 печатных работ, в том числе 6 в журналах, рекомендуемых ВАК РФ.

Положения, выносимые на защиту:

  1. Введение в течение 10 суток  эналаприла (1,7 мг/кг), лозартана
    (8,6 мг/кг), милдроната (90 мг/кг) на модели LNAMEиндуцированной эндотелиальной дисфункции оказывает выраженное эндотелио и кардиопротективное действие, нормализует показатели перекисного окисления липидов, активирует антиоксидантную систему защиты, снижает уровень Среактивного белка, повышает уровень конечных стабильных метаболитов оксида азота.
  2. Сочетанное применение милдроната с эналаприлом или лозартаном на модели LNAMEиндуцированной эндотелиальной дисфункции оказывает выраженное эндотелио и кардиопротективное действие, нормализует показатели перекисного окисления липидов, активирует антиоксидантную систему защиты, снижает уровень Среактивного белка, повышает уровень конечных  стабильных метаболитов оксида азота, показывая лучший результат по сравнению с монотерапией.
  3. У больных с АГ II степени, осложнённой ХСН, комбинации «милдронат+лозартан», «милдронат+эналаприл» обеспечивают более эффективную коррекцию суточного профиля артериального давления, улучшают эндотелийзависимую вазодилатацию, показатели систолической и диастолической функции миокарда левого желудочка; снижают уровень микроальбуминурии, концентрацию продуктов перекисного окисления липидов и уровень Среактивного белка; повышают показатели антиоксидантной защиты, уровень конечных стабильных метаболитов оксида азота; достоверно увеличивают переносимость физической нагрузки, снижая функциональный класс сердечной недостаточности. Лучший результат по коррекции большинства показателей получен в комбинации «милдронат+лозартан».

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и списка используемой литературы, включающего 240 источников, из них 138 отечественных и  102 зарубежных авторов. Диссертация изложена на 199 страницах машинописного текста, содержит таблиц - 33, рисунков - 58.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Экспериментальная часть. Опыты проводились на белых крысах-самцах линии Wistar массой 260-320 г. Блокатор эндотелиальной NOS-синтазы N-нитро-L-аргинин метиловый эфир (L-NAME) вводился  ежедневно внутрибрюшинно один раз в сутки в дозе 25 мг/кг. На 11 сутки от начала эксперимента животным под наркозом (хлоралгидрат 300 мг/кг) вводили катетер в левую сонную артерию для регистрации показателей гемодинамики. Проводили функциональные пробы: эндотелийзависимую вазодилатацию (ЭЗВД) (Laur-
sen J.B., 1997) и эндотелийнезависимую вазодилатацию (ЭНВД) (Галаган М.Е., 1991). Показатели гемодинамики: систолическое артериальное давление (САД), диастолическое артериальное давление (ДАД) и частоту сердечных сокращений измеряли непрерывно посредством датчика и аппарата для инвазивного измерения показателей гемодинамики "Biopac" (США) и компьютерной программы AsqKnowledge 3.8.1. Степень и уровень коррекции ЭД исследуемыми препаратами оценивали по расчетному коэффициенту ЭД (КЭД) (Покровс-
кий М.В., 2006).  Исследование сократимости миокарда проводили путём зондирования ЛЖ иглой через верхушку сердца с помощью аппарата "Biopac" (США), компьютерной программы AsqKnowledge 3.8.1. Регистрировали показатели кардиогемодинамики (левожелудочковое давление (ЛЖД)), максимальную скорость сокращения (+dp/dt max), максимальную скорость расслабления (-dp/dt max), частоту сердечных сокращений  и интенсивность функционирования структур (ИФС) (произведение частоты сердечных сокращений и давления, развиваемого  ЛЖ  (мм рт.ст. x уд./мин) (Пашин Е.Н., 1993). Функциональные возможности миокарда оценивали с помощью нагрузочных проб (Покровский и соавт., 2008-2012). Морфологическое исследование сердца,  почек, головного мозга  и сосудов в них проводили по методике Г.Г. Автандилова (1994). 

Животные  делились на семь групп по 10 особей в каждой: I – интактные,;  II с введением LNAME; III с введением на фоне LNAME эналаприла («Берлиприл»  ООО «Берлин-Хеми/А.Менарини», в дозе 1,7 мг/кг);  IV с введением на фоне LNAME лозартана («Блоктран» ОАО «Фармстандарт», в дозе 8,6 мг/кг), V с введением на фоне LNAME милдроната («Милдронат» АО «Гриндекс», в дозе 90 мг/кг); VI с введением на фоне LNAME комбинации «милдронат+эналаприл», VII с введением на фоне LNAME комбинации «милдронат+лозартан». Препараты вводились один раз в сутки внутрижелудочно в течение 10 дней через 30 минут после введения LNAME. Расчёт доз производился в соответствии с полученными в клинической части исследования средними терапевтическими дозами (Freireich М. еt al., 1966; Уланова И.П., 1968).

Клиническая часть. В исследование  включены  63 больных (39 мужчин и 24 женщины в менопаузальном периоде; средний возраст 59,3±9,1 года), страдающих АГ II  степени, III стадии, очень высокого риска, осложнённой ХСН III функционального класса (ФК)  (NYHA, 1964) , IIIА стадии (ОСНН, 2010). Критерии включения: уровень артериального давления (АД) соответствующий второй степени АГ (>160/100 мм рт.ст.);  возраст пациентов от  44 до 74 лет (мужчины, женщины в менопаузе); наличие хотя бы одного субклинического поражения органамишени; сохранённая систолическая функция ЛЖ (ФВ>50%); отсутствие регулярного приёма гипотензивных препаратов за 14 дней до включения в исследование; добровольное информированное согласие пациента. Критерии исключения: вторичная АГ; клинически манифестированный атеросклероз; тяжёлая ХСН (IIIIV ФК); онкологические заболевания; системные заболевания соединительной ткани; сахарный диабет; ожирение  IIIIV степени; выраженная хроническая дыхательная, почечная и печёночная недостаточность; ретинопатия IIIIV стадии по KeithWagenerBarker.

Больные  делились на две  группы:  пациенты 1й группы  получали эналаприл  в суточной дозе 1040 мг/сут , кратность приёма 2 раза в сутки, и милдронат в дозе 1000 мг/сут (10 дней в/в 1 раз в сутки с последующим переходом на пероральный приём по 500 мг 2 раза в сутки;  больные 2й группы (n=31),  принимали лозартан  в дозе 50150 мг/сут, кратность приёма 2 раза в сутки, и милдронат  в дозе 1000 мг/сут. Группу контроля составили  28 здоровых добровольцев (22 мужчины и 6 женщин; средний возраст  54,1±6,3 года). До начала исследования и через 8 недель больным проводилось СМАД ("BPLAb", модель MнСДП3) (Кобалава Ж.Д., 1999). Степень ЭД изучалась  в пробе с реактивной гиперемией (РГ) на аппарате "Vivid3" (Celermajer D.S., 1992). Проводились ЭхоКГ (оценивали систолическую и диастолическую функции ЛЖ (Ommen S.R., 2003)), тест с 6-минутной ходьбой (ТШХ). МАУ определяли иммунологическим, полуколичественным методом с помощью тестполосок "Micraltest".

Как в экспериментальной, так и в клинической части определялся уровень конечных стабильных метаболитов NO (NOx) (Метельская В.А., Гумано-
ва Н.Г., 2005); изучались продукты перекисного окисления липидов (ПОЛ): диеновые конъюгаты (ДК, усл.ед./мл), малоновый диальдегид (МДА, мкмоль/л) окисленные липопротеиды низкой плотности (оЛПНП, мкмоль/л). Исследовался уровень супероксиддисмутазы (СОД, усл.ед./мл), общая антиокислительная активность сыворотки крови (ОАА, %). СРБ (мг/л) определялся высокочувствительным  иммунотурбодиметрическим методом. Проводился интегральный векторный анализ гемодинамических, биохимических и морфологических показателей.

Обработка полученных результатов осуществлялась с помощью пакета прикладных программ Microsoft Excel 7.0, XLSTAT 2011, Stаtistica 6,0 с применением методов параметрической (М±m) и непараметрической (Ме (25;75)) статистики, проводился корреляционный анализ, определялась вероятность возможной ошибки (р) по таблицам Стьюдента. Достоверными считались различия при р<0,05. С целью унификации табличные данные автореферата представлены в виде М±m.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Исследование эндотелиопротективной и кардиопротективной активности, влияния на уровень ПОЛ, СРБ и показатели антиоксидантной системы эналаприла, лозартана, милдроната при LNAMEиндуцированной ЭД.

За целевые цифры АД были  приняты значения у интактных животных. У особей II группы, после введения  L–NAME, цифры АД свидетельствовали о развившейся  АГ (p<0,05). Несмотря на то что милдронат не является препаратом для снижения давления, в дозе 90 мг/кг он также оказывал статистически значимое влияние на цифры  САД и ДАД. Однако при сравнении с интактными животными цифры  АД данной группы  отличались (р<0,05), что подтверждает невозможность использования милдроната в качестве гипотензивного препарата для  монотерапии АГ. В группах получавших эналаприл или лозартан эти показатели достоверно не отличались от соответствующих значений интактных особей (рис. 1а).

Эндотелиопротективный эффект оценивался по КЭД, значения которого составили 1,2±0,1 усл.ед. в I группе животных и  5,3±0,5 усл.ед. в II группе
(рис. 1б). Статистически значимое снижение КЭД  получено во всех  группах, получавших изучаемые препараты: III группа  2,1±0,1 усл.ед., IV группа 2,0±0,1 усл.ед., V группа  1,7±0,2 усл.ед. Наиболее оптимальное соотношение абсолютных значений площадей над кривой восстановления АД при ЭЗВД и ЭНВД получено в группе животных, получавших милдронат.

Проба на адренореактивность миокарда выявила достоверное предотвращение её повышения (рис. 1в). Так, снижение ЛЖД в III группе составило 212,8±6,1 мм рт.ст., в IV группе 210,2±4,3 мм рт.ст., в V группе 215,4±
6,6 мм рт.ст. Установлено, что только в группе, получавшей лозартан, –dp/dtmax достоверно не отличалась от группы интактных особей и свидетельствовало о достоверном уменьшении диастолической дисфункции (ДДФ). При оценке всей совокупности изучаемых параметров (в том числе и +dp/dtmax) был сделан вывод о наиболее  выраженном гиподинамическом действии препарата лозартан. Нагрузка сопротивлением выявила сохранение МРС в  I группе особей на уровне 84,3%, в II группе произошло его падение до  58,2% (рис. 1г). У животных,  получавших  эналаприл,  лозартан  и милдронат, цифры данного показателя  статистически значимо отличались от контрольных значений (78,3%, 79,6%  и 75,3% соответственно), что свидетельствует о сохранении значительного миокардиального резерва и способности препаратов предотвращать развитие скрытой сердечной недостаточности. Достоверных различий по данному параметру между сравниваемыми группами  не выявлено. Результаты  гипоксической пробы показали отсутствие способности эналаприла и лозартана статистически значимо изменять параметры кардиогемодинамики. Милдронат при реоксигенации достоверно влиял на ЛЖД, +dp/dtmax, –dp/dtmax, что свидетельствует о сохранении миокардиального резерва при его применении в условиях гипоксии.

Морфологические исследования подтвердили высокую органопротектив-

Рис. 1а. Артериальное давление (САД, ДАД, мм рт.ст.)

Рис. 1б. Коэффициент эндотелиальной дисфункции (КЭД, усл.ед.)

Рис. 1в. Проба на адренореактивность

(ЛЖД, мм рт.ст.)

Рис. 1д. Миокард интактной крысы. Отсутствие гипертрофии КМЦ (окраска Г+Э x280)

Рис. 1г. Нагрузка сопротивлением (МРС, %)

 

Рис. 1е. Миокард крысы с моделью АГ. Гипертрофия КМЦ (увеличение Dкмц, укрупнение  ядер)  (окраска Г+Э x280)

Рис. 1. Эндотелио- и кардиопротективные эффекты эналаприла, лозартана и милдроната при моделировании L-NAME-индуцированной ЭД (рис. 1а – Уровень АД, рис. 1б - КЭД, рис. 1в – Проба на адренореактивность, рис. 1г –  Нагрузка сопротивлением, рис. 1д – Миокард интактной крысы, рис. 1е – Миокард животного с моделью АГ).

Примечание. * – p<0,05 в сравнении с интактными, **– р<0,05 в сравнении с L-NAME, а – p<0,05 в сравнении с интактными; Условные обозначения: М - милдронат, Э эналаприл,

Л лозартан, Г гематоксилин, Э – эозин.

ную активность исследуемых соединений в сторону регресса гистоморфологи- ческих изменений в сердце, почках, головном мозге и  сосудах этих органов, вызванных введением L–NAME. Так, поперечный диаметр  КМЦ (Dкмц) в I группе составил 14,3±0,2 мкм, во II группе 18,5±0,7 мкм (выраженная гипертрофия КМЦ) (рис. 1д, рис. 1е). Вводимые препараты достоверно снизили данный показатель во всех группах: (III гр.  16,2±0,3 мкм, IV гр. 15,6±0,4 мкм, V гр.  15,8±0,2 мкм), с тенденцией к лучшему результату в IV группе.

NO-продуцирующая функция оценивалась по уровню NOx. Падение NOx во II группе составило 52,3%  по сравнению с интактными животными. Лучшие  результаты по повышению NOx получены в V группе (101,9±2,7 мкмоль/л), в IV группе уровень NOx был несколько ниже (95,8±1,4 мкмоль/л),  в III группе NOx составил 86,5±2,5 мкмоль/л (рис. 2а). Значения, полученные в V и IV группах, были  существенно выше значений животных III группы (р<0,05).

Рис. 2. Влияние эналаприла, лозартана и милдроната на уровень NOx и СРБ (рис. 2а – Концентрация NOx, рис. 2б – Уровень СРБ).

Примечание. * – p<0,05 в сравнении с интактными, **– р<0,05 в сравнении с L-NAME.

Условные обозначения: М - милдронат, Э - эналаприл, Л – лозартан.

Анализ СРБ показал, в II группе происходит его значимое повышение (0,38±0,1 мг/л) (р<0,05). Эналаприл и лозартан существенного влияния на данный биохимический маркер не оказывали (0,33±0,02  мг/л и 0,28±0,05 мг/л соответственно).  Милдронат  уменьшал его значение до цифр, которые были ниже значений контрольной группы (0,14±0,02 мг/л) (р<0,05), но не достигали уровня интактных животных (р>0,05) (рис. 2б).

       Изучение маркеров ПОЛ (ДК, МДА, оЛПНП) выявило, что во II группе цифры данных показателей были значительно повышены по сравнению с I группой, а показатели СОД  и  ОАА снижены (p<0,05). Применение изучаемых препаратов достоверно нивелировало цифры продуктов ПОЛ практически во всех группах, повышало СОД и ОАА, не позволяя, однако, достичь значений интактных особей (табл. 1).

       Для наглядной визуализации влияния препаратов на состояние ОАОС и уровень СРБ был использован интегральный векторный анализ с расчётом площадей (S) векторных диаграмм, показавший значимое преимущество милдроната (S=9,61±0,24 усл.ед.) по сравнению с монотерапией эналаприлом  (S=15,38±0,32 усл.ед.) или лозартаном (S=14,60±0,27 усл.ед.) (р<0,05).

                                                                                      Таблица 1

Влияние эналаприла, лозартана и милдроната на показатели ПОЛ,
антиоксидантной системы и СРБ при моделировании
LNAMEиндуцированной эндотелиальной дисфункции

Показатель

L-NAME

Интактные

Эналаприл

Лозартан

Милдронат

ДК

0,37±0,02*

0,10±0,01

0,20±0,01**

0,22±0,01**

0,18±0,01**

МДА

1,61±0,02*

0,35±0,02

1,29±0,13**

1,33±0,02**

0,62±0,03**

оЛПНП

0,15±0,01*

0,05±0,01

0,13±0,01**

0,12±0,01**

0,10±0,01**

СОД

13,33±0,36*

15,66±0,55

13,54±,0,24

13,88±0,47

14,31±0,19**

ОАА

34,53±0,97*

42,90±0,97

34,62±1,30

34,65±0,57

39,98±0,41**

Примечание. *- p<0,05 – в сравнении с интактными, ** - р<0,05 – в сравнении с L-NAME

       Проведенный  в II группе анализ корреляционных связей маркеров ЭД, уровня САД, ДАД, СРБ, показателей ОАОС, МРС и Dкмц  обнаружил сильную обратную связь между ОАА и КЭД (r=0,76, р=0,011), сильную положительную связь между МДА и оЛПНП (r=0,74, р=0,01). Обращала на себя внимание  тенденция к связи КЭД с уровнем СРБ, что при наличии высокой положительной  корреляционной связи между оЛПНП и КЭД (r=0,75, р=0,01) свидетельствовало о значимом влиянии процессов ПОЛ и неспецифического воспаления на развитие ЭД. Сильная корреляционная связь  между СРБ  и САД (r =0,75, р=0,01) согласуется с данными ряда авторов об участии СРБ в механизмах формирования повышенного АД (Титов В.Н., 2007). Тенденция к положительной корреляционной связи средней силы между концентрацией  NOx  и  уровнем ДАД (r=0,53, р=0,11) подтверждает участие в формировании последнего не только нитроксидергической системы, но и других нейрогуморальных механизмов регуляции. Выявленная сильная отрицательная  корреляционная связь уровня NOx  и КЭД (r=0,70, р<0,05) демонстрирует существенный вклад в развитие дисфункции эндотелия NO как одного из основных вазорелаксирующих агентов. Установленная сильная положительная связь Dкмц с САД (r=0,80, р=0,005), ДК (r=0,86, р=0,002) и СРБ (r=0,83, р=0,003), позволяет предположить  активное участие этих показателей в развитие гипертрофии КМЦ. Суммарный коэффициент корреляции  I группе имел нулевое значение (r=0), во II группе r=7,67, что свидетельствовало о развитии высокого напряжения констант гомеостаза в условиях патологии.

Таким образом, анализ совокупности функциональных, биохимических, морфологических показателей свидетельствует о разной степени выраженности эндотелио- и  кардиопротективных эффектов эналаприла, лозартана и милдроната при L-NAME-индуцированной ЭД в эксперименте и  о наличии способности изучаемых препаратов нивелировать повышенный уровень  продуктов ПОЛ, СРБ; повышать показатели антиоксидантной защиты.

2. Исследование эндотелио- и кардиопротективной активности, влияния на уровень показателей ПОЛ, СРБ и показатели антиоксидантной системы  комбинации  «милдронат+эналаприл», «милдронат+лозартан» на  модели LNAMEиндуцированной ЭД.

В обеих сравниваемых группах наблюдалось снижение САД и ДАД (р<0,05). При этом ДАД  VI и VII групп был меньше, чем в I группе (р<0,05). А в  VII группе  значительно меньше VI группы (р<0,05) (рис. 3а). Снижение КЭД наблюдалось в обеих группах: в VI группе КЭД=1,4±0,1 усл.ед., в VII группе КЭД=1,1±0,1 усл.ед., (p<0,05) (рис. 3б). Абсолютные значения площадей над кривыми восстановления АД  при проведении проб с ацетилхолином и нитропруссидом в сравниваемых группах были сопоставимы.

       Применение комбинаций выявило предотвращение повышения адренореактивности, вызванное L–NAME. Так, в VI группе значение ЛЖД составило 207,9±5,4 мм рт.ст., в VII группе 202,8±9,4 мм рт.ст. (р<0,05). Скоростные  показатели кардиогемодинамики (+dp/dtmax, –dp/dtmax) в VII группе достоверно приближались к значениям  интактных  крыс, что свидетельствует о более выраженном кардиопротективном действии  комбинации милдроната с лозартаном (рис. 3в). Проба на нагрузку сопротивлением показала  равное сохранение МРС в обеих группах по сравнению со  II группой (МРС= 58,2%). Так, в VI группе МРС= 82,2%, в VII группе МРС=84,1% (р<0,05) (рис. 3г). Результаты гипоксической пробы обнаружили способность комбинации «милдронат+лозартан»  достоверно улучшать не только +dp/dtmax, но и –dp/dtmax (р<0,05), что свидетельствует о большем сохранении миокардиального резерва, способности предотвращать ДД и развитие СН по сравнению с комбинацией «милдронат+эналаприл».

       Результаты морфологического исследования органов-мишеней продемонстрировали лучший результат комбинации с лозартаном. Так, в VII группе у 90% животных почки  имели умеренно полнокровные клубочки без дистрофии эпителия извитых канальцев; миокард обоих желудочков по структуре приближался к интактным животным (Dкмц 13,8±0,1 мкм) (рис. 3е); у 80% животных не обнаруживалось патологических изменений со стороны ткани головного мозга. Сосуды почек, сердца и головного мозга  имели тонкие контуры, без признаков спазма. В VI группе аналогичная  положительная динамика наблюдалась только у 50% животных, в части артерий сохранялись явления гипертрофии стенок с признаками спазма, участки репарируемого некроза в миокарде (Dкмц 15,8±0,2 мкм) (рис. 3д), слабо выраженный периваскулярный отек в ткани мозга с единичными мелкими кровоизлияниями.        Динамика прироста NOx по сравнению с контрольными крысами в VII группе  составила 72,5%, в VI группе  117,2%. Анализ двух изучаемых комбинаций, в сравнении с интактными животными, показал отсутствие достижения целевых цифр комбинацией с эналаприлом и достоверное их достижение  комбинацией с лозартаном (рис. 4а).

       Уровень СРБ снижался  в обеих сравниваемых группах (p<0,05), однако целевых значений в VI группе  не достигнуто. В VII группе  данный показатель не только приближался, но и в абсолютных значениях был даже ниже значений интактных особей (рис. 4б). Изучение влияния комбинаций на маркеры ПОЛ и ОАОС  продемонстрировало равенство их эффектов (табл. 2).        Интегральный векторный анализ состояния ОАОС и уровня СРБ  продемонстрировал значимое преимущество комбинации «милдронат+лозартан» (S=7,49±0,10 усл.ед.) в сравнении с комбинацией «милдронат+эналаприл» (S= 6,35±0,14 усл.ед.).

Рис. 3а. Артериальное давление
(САД, ДАД, мм рт.ст.)

Рис. 3б. Коэффициент эндотелиальной дисфункции (КЭД, усл.ед.)

Рис. 3в. Проба на адренореактивность

(ЛЖД, мм рт.ст.)

Рис. 3г. Нагрузка сопротивлением

(МРС, %)

Рис. 3. Эндотелио- и кардиопротективные эффекты комбинаций «милдронат+эналаприл», «милдронат+лозартан» при моделировании L-NAME-индуцированной ЭД (рис. 1а – Уровень АД, рис. 1б - КЭД, рис. 1в – Проба на адренореактивность, рис. 1г – Нагрузка сопротивлением, рис. 1д – Миокард крысы VI группы, рис. 1е – Миокард крысы VII группы). Примечание. * – p<0,05 в сравнении с интактными, **– р<0,05 в сравнении с L-NAME; a– p<0,05 в сравнении с интактными; b– p<0,05 в сравнении с VI группой; Условные обозначения: М - милдронат, Э-эналаприл, Л-лозартан, Г-гематоксилин, Э – эозин.

                                                                      Таблица 2

Влияние комбинаций «милдронат+эналаприл», «милдронат+лозартан»
на показатели ПОЛ, СРБ и антиоксидантной системы при моделировании LNAMEэндотелиальной дисфункции

Показатель

L-NAME

Интактные

«Милдронат+

эналаприл»

«Милдронат+

лозартан»

ДК

  0,37±0,02*

0,10±0,01

0,12±0,01**

0,13±0,01**

МДА

  1,61±0,02*

0,35±0,02

0,41±0,03**

0,50±0,04**

оЛПНП

  0,15±0,01*

0,05±0,01

0,07±0,01**

0,06±0,01**

СОД

13,33±0,36*

15,66±0,55

15,31±,0,33**

15,09±0,34**

ОАА

  34,53±0,97*

42,90±0,97

40,03±1,49**

40,56±1,26**

Примечание. *- p<0,05 – в сравнении с интактными, ** - р<0,05 – в сравнении с L-NAME;

Рис. 4. Влияние комбинаций  «милдронат+эналаприл», «милдронат+лозартан» на уровень NOx и СРБ (рис. 2а – Концентрация NOx, рис. 2б – Уровень СРБ).

Примечание. * – p<0,05 в сравнении с интактными, **– р<0,05 в сравнении с L-NAME, Y –  p<0,05 – в сравнении с группой «милдронат+эналаприл».

Условные обозначения: М - милдронат, Э - эналаприл, Л - лозартан.

При сравнении  влияния на морфофункциональные показатели состояния эндотелия и миокарда, уровень ПОЛ, CРБ, СОД, ОАА, моно и комбинированной терапии было выявлено достоверное преимущество комбинированной терапии, позволившей значительно лучше скорректировать изучаемые показатели у экспериментальных животных  (табл. 3). Обращало на себя внимание существенное  уменьшение  гипертрофии КМЦ и скоростных показателей  (+dp/dtmax,  –dp/dtmax),  лучшее сохранение МРС, значимое повышение NOx, большее снижение ДАД и СРБ под влиянием комбинации «милдронат+лозартан» по сравнению с монотерапией исследуемыми препаратами. Комбинация милдроната с эналаприлом не всегда статистически значимо  изменяла анализируемые показатели по сравнению с монотерапией эналаприлом, лозартаном или милдронатом.

                                                                                        Таблица 3

Сравнительный анализ эффективности комбинированной и монотерапиии по уровню АД,  показателям морфофункционального состояния миокарда и эндотелия, состояния ОАОС, концентрации СРБ и NOx

Показатель

«милдронат+эналаприл»

«милдронат+лозартан»

САД (мм рт.ст.)

> М (р < 0,05)

=.Э  (р > 0,05)

= Л  (р > 0,05)

> М  (р < 0,05)

=.Э  (р > 0,05)

= Л  (р > 0,05)

ДАД  (мм рт.ст.)

> М (р < 0,05)

>.Э  р < 0,05)

  = Л (р > 0,05)

> М (р < 0,05)

>.Э (р < 0,05)

  > Л (р < 0,05)

КЭД (усл.ед.)

= М (р > 0,05)

>.Э (р < 0,05)

  > Л (р < 0,05)

> М (р < 0,05)

>.Э (р < 0,05)

  > Л (р < 0,05)

МРС (%)

> М (р < 0,05)

>.Э  (р < 0,05) 

= Л (р > 0,05)

> М (р < 0,05)

>.Э  (р < 0,05)

> Л (р < 0,05)

D кмц (мм)

= М (р > 0,05)

=.Э (р > 0,05)

  = Л (р > 0,05)

> М (р < 0,05)

>.Э  (р < 0,05)

> Л (р < 0,05)

оЛПНП (мкмоль/л)

> М  (р < 0,05)

>.Э (р < 0,05)

  > Л (р < 0,05)

> М (р < 0,05)

>.Э (р < 0,05)

> Л (р < 0,05)

ОАА (%)

= М  (р > 0,05)

>.Э  (р > 0,05)

> Л (р < 0,05)

= М  (р > 0,05)

>.Э  (р > 0,05)

> Л (р < 0,05)

NOx (мкмоль/л)

= М (р > 0,05)

>Э (р < 0,05)

  = Л (р > 0,05)

> М (р < 0,05)

>.Э (р < 0,05)

> Л (р < 0,05)

СРБ (мг/л)

= М (р > 0,05)

>.Э (р < 0,05)

  > Л (р < 0,05)

> М (р < 0,05)

>.Э (р < 0,05)

> Л (р < 0,05)

Примечание.  « > » эффект комбинации больше по сравнению с монотерапией (р<0,05);
« = » эффект комбинации равен эффекту монотерапии (р>0,05).

Условные обозначения: М милдронат, Э – эналаприл, Л – лозартан.

       Суммарный коэффициент корреляции  в VII группе (r=4,37)  на 12,1% меньше, чем в  VI группе (r=5,30), что свидетельствует об уменьшении ограничении степеней свободы  и приближении констант гомеостаза к I группе (r=0).

Таким образом, анализ совокупности функциональных, биохимических, морфологических показателей свидетельствует о преимуществе комбинированной терапии, что обосновывает использование данных комбинаций в клинической практике. Комбинация «милдронат+лозартан» продемострировала лучшие результаты по сравнению с комбинацией «милдронат+эналаприл».

3. Исследование эндотелио- и кардиопротективной активности, влияния на уровень показателей ПОЛ, антиоксидантной системы и СРБ комбинаций «милдронат+эналаприл», «милдронат+лозартан» у больных с АГ II степени, осложнённой ХСН III ФК.

Применение комбинаций препаратов  позволило  через два месяца непрерывной терапии достичь  по данным офисного измерения целевых значений АД  в обеих группах. Оценка состояния эндотелия в пробе с ЭЗВД продемонстрировала явное преимущество комбинации во 2 группе, позволив повысить коэффициент чувствительности эндотелия к напряжению сдвига (К) до 0,67±
0,09 усл. ед. (в 1 группе К=0,40±0,06 усл.ед.), что превышало порог ЭД, равный 0,59 усл.ед. (Егорова Н.В. и соавт., 2009) (рис. 5а).

       

 

Рис. 5а. Коэффициент чувствительности эндотелия к напряжению сдвига (К, усл.ед.)

Рис. 5б. Амплитуда колебания стенки ПА (Аm, н.е.)

Рис. 5в. Показатель Вар САД (мм рт.ст.)

Рис. 5г. Показатель СУП САД (мм рт.ст.)

Рис. 5д. Показатель Ve/Va (усл.ед.)

Рис. 5е. Показатель ФВ (%)

Рис. 5. Влияние комбинаций «милдронат+эналаприл», «милдронат+лозартан» на показатели пробы с ЭЗВД, СМАД, ЭхоКГ (рис. 5а - Коэффициент чувствительности эндотелия к напряжению сдвига; рис. 5б - Амплитуда колебания стенки ПА; рис. 5в - Показатель Вар САД; рис. 5г - Показатель СУП САД;
рис. 5д - Показатель Ve/Va; рис. 5е - Показатель ФВ).

Примечание. * – p<0,05 в сравнении с исходными данными, Y  – p<0,05 в сравнении с комбинацией  «милдронат+эналаприл», Z - p<0,0001 в сравнении с комбинацией  «милдронат+эналаприл»; Условные обозначения: М - милдронат, Л - лозартан, Э – эналаприл.

Обращало на себя внимание  значительное увеличение степени сжатия ПА у больных группы «милдронат+лозартан» после курса терапии. Сравнение амплитуды (Am) колебания стенки ПА выявило увеличение Аm во 2 группе
(5,11 н.е.), по сравнению с 1 группой (2,25 н.е.) (р<0,05), что свидетельствовало о лучшем влиянии комбинации «милдронат+лозартан» на эластические свойства сосудистой стенки (рис. 5б).

Результаты СМАД продемонстрировали равное влияние комбинаций на среднеинтегральные ночные, дневные и суточные цифры САД и ДАД, цифры нагрузочных индексов. Различия выявлены по вариабельности АД (ВарСАД), значениям скорости утреннего подъёма САД (СУП САД), с достоверно лучшим результатом в группе «милдронат+лозартан». Так, снижение ВарСАД в 1 группе произошло на 16,9±6,4%, во 2-й на 29,7±6,6% (р<0,0001). (рис. 5в). СУП САД увеличилась  во 2 группе на 56,9±14,8%, в 1 группе на 48,9±14,1%  (р<0,05) (рис. 5г).

Изучение  функционального состояния миокарда по данным ЭхоКГ обнаружило кардиопротективное действие исследуемых комбинаций, выражающееся в уменьшении диастолической дисфункции (ДД)  ЛЖ, за счёт их влияния на скорость потоков раннего и позднего диастолического наполнения (Ve и Va),  увеличения отношения Ve/Va, уменьшения времени изоволюметрического расслабления  (IVRT) и замедления кровотока раннего диастолического наполнения (DT) (р<0,05). По показателю Ve и отношению Ve/Va достоверно лучший результат был получен во 2 группе (р<0,05), что свидетельствует о большем уменьшении ДД  ЛЖ (рис. 5д).

Оценка систолической функции ЛЖ выявила способность  комбинаций уменьшать КСО (на  9,63±0,94% в 1 группе и на 10,90±1,45% во второй). Снижение  КДО не носило достоверный характер. В 1 группе его значение уменьшилось  на  1,98±1,94%, во 2 группе - на 1,92±1,98%.  Отмечалась тенденция к увеличению УO в 1 группе  (3,56±4,98%).  Во 2 группе прирост его был достоверным (4,42±5,63%). Значимое повышение ФВ происходило в обеих группах: с увеличением на 6,16±5,18%  в 1 группе и на 5,47±4,20%  во 2-й (р<0,001)
(рис. 5е). Несмотря на тенденцию к лучшим результатам комбинации с лозартаном, достоверных  различий между группами по показателям систолической функции ЛЖ не выявлено.        ТШХ показал равную способность комбинаций увеличивать количество пройденных пациентами метров. Так, после курса терапии пройденное расстояние в 1группе увеличилось на 62,53±4,30 м, во 2-й на  67,03±3,74 м (рис. 6а). Суммарно в обеих группах произошло  уменьшение функционального класса ХСН у 34,9±7,9% больных (22 человека), что свидетельствует о способности милдроната увеличивать переносимость физических нагрузок. Наблюдалось значительное снижение МАУ в обеих сравниваемых группах. Количество пациентов, перешедших на уровень МАУ, соответствующий  физиологической норме,  в 1 группе составило 18,8±6,8% , во 2 группе 45,1±8,9% (рис.6б). Значимое повышение уровня NOx произошло в обеих группах (р<0,05). Так, в 1 группе прирост составил  57,73±5,76%, во 2 группе 98,04±6,18%, что демонстрирует явное преимущество комбинации «милдронат+лозартан» (р<0,05) (рис. 6в).

Рис. 6. Влияние комбинаций «милдронат+эналаприл», «милдронат+лозартан» на результаты ТШХ, уровень МАУ, NOx, СРБ у больных АГ II степени, осложнённой ХСН (рис. 6а Тест с 6-минутной ходьбой; рис. 6б Процент больных, перешедших на уровень физиологической нормы  МАУ; рис. 6в Концентрация NOх; рис. 6г Уровень СРБ.

Примечание. * – p<0,05 в сравнении с исходными данными, Y  – p<0,05 в сравнении с комбинацией  «милдронат+эналаприл».

Условные обозначения: М - милдронат, Л - лозартан, Э – эналаприл.

Исследование показателей  ОАОС продемонстрировало  равную способность изучаемых комбинаций снижать  уровень ДК, МДА, оЛПНП, повышать степень антиоксидантной защиты (СОД, ОАА), максимально приближая цифры данных показателей к значениям здоровых добровольцев.

Определение концентрации СРБ показало, что у больных исходно происходило значительное  повышение данного маркера (>3,0 мг/л). Проведенный двухмесячный курс терапии позволил уменьшить уровень СРБ на 48,01±3,49%  в 1 группе и на  78,21±1,35% во 2-й, что отличалось не только от 1 группы, но и от группы контроля (р<0,05). Произошло уменьшение доли лиц высокого риска в 1 группе на  96,2±3,7%, во 2 группе на 100% (табл. 3).

                                                                          Таблица 3

Распределение больных с АГ II степени, осложнённой ХСН,
в зависимости от уровня СРБ

Уровень

  СРБ

Количество пациентов

Здоровые

  1

группа

исходно

1 группа

через

8 недель

  2

  группа

исходно

2 группа

  через

8  недель

1 мг/л

6

0

6

0

19

1,12,9 мг/л

22

6

25

4

12

3,010 мг/л

0

26

1

27

0

Примечание. 1 группа – больные, получавшие «милдронат+эналаприл»; 2 группа – больные, получавшие «милдронат+лозартан».

Анализ совокупности площадей векторных диаграмм эндотелиопротективной, кардиопротективной активности, коррекции ОАОС и неспецифического воспаления изучаемыми комбинациями позволил сделать вывод о преимуществе комбинации «милдронат+лозартан» по сравнению с комбинацией «милдронат+эналаприл».

ВЫВОДЫ

  1. Введение  эналаприла  (1,7 мг/кг),  лозартана  (8,6 мг/кг), милдроната (90 мг/кг) в течение 10 суток на модели LNAMEиндуцированной эндотелиальной дисфункции оказывает выраженное эндотелиопротективное действие: значимо уменьшает коэффициент эндотелиальной дисфункции,  повышает уровень конечных стабильных метаболитов оксида азота; оказывает  кардиопротективное действие: предотвращает повышение адренореактивности миокарда и исчерпание миокардиального резерва; нормализует оксидантноантиоксидантный статус, снижает уровень Среактивного белка.
  2. Сочетанное применение милдроната с эналаприлом или лозартаном в эксперименте оказывает более выраженное эндотелио и кардиопротективное действие, лучше корригирует показатели оксидантноантиоксидантного статуса и снижает уровень Среактивного белка по сравнению с монотерапией. Комбинация милдроната с лозартаном является эффективнее комбинации милдроната с эналаприлом.
  3. Включение в терапию эналаприлом или лозартаном милдроната у больных с АГ II степени, осложнённой ХСН, улучшает показатели суточного профиля артериального давления, параметры систолической и диастолической функции левого желудочка,  увеличивает переносимость физической нагрузки, снижая функциональный класс ХСН.
  4. Комбинация «милдронат+лозартан» у пациентов с АГ II степени, осложнённой ХСН, в большей степени уменьшает эндотелиальную дисфункцию, увеличивает содержание конечных стабильных метаболитов оксида азота, снижает уровень микроальбуминурии по сравнению с комбинацией «милдронат+эналаприл».
  5. Применение милдроната в дополнение к стандартной гипотензивной терапии эналаприлом или лозартаном  способствует лучшей коррекции показателей оксидантноантиоксидантного статуса и снижению уровня Среактивного белка у больных с АГ II степени, осложнённой ХСН.

Практические рекомендации

  1. При  проведении антигипертензивной терапии у больных с АГ II степени, осложнённой ХСН, для эффективной коррекции повышенного артериального давления и снижения функционального класса ХСН, целесообразно использовать терапию эналаприлом или лозартаном с добавлением милдроната в дозе 1000 мг/сут (с первого дня заболевания 10 дней по 10 мл 0,5% раствора внутривенно, затем по 500 мг 2 раза в сутки, общей продолжительностью курса 2 месяца).
  2. При выявлении повышенного уровня СРБ, микроальбуминурии, высокой вариабельности САД, высокой скорости утреннего подъёма САД у больных с АГ II степени, осложнённой ХСН, наиболее рационально применять комбинацию «милдронат+лозартан» по сравнению с комбинацией «милдронат+эналаприл».

Список работ, опубликованных по теме диссертации

  1. Корокин, М.В. Применение эналаприла, милдроната и их комбинации для коррекции эндотелиальной дисфункции в эксперименте / М.В. Корокин, М.В. Покровский,
    Н.В. Юдина // III Международная дистанционная научная конференция «Инновации в медицине». – Курск, 2010. – С. 9497.
  2. Юдина, Н.В. Влияние милдроната, эналаприла, лозартана и их комбинаций на эндотелиальную дисфункцию / Н.В. Юдина // IV Всероссийская научнопрактическая конференция с международным участием «Биомедицинская инженерия и биотехнология». – Курск, 2011. – С. 152157.
  3. Юдина, Н.В. Эндотелиопротективные эффекты лозартана, милдроната и их комбинации / Н.В. Юдина, М.В. Покровский, М.В. Корокин, Е.Б. Артюшкова // III Всероссийский научнопрактический семинар для молодых учёных «Методологические аспекты экспериментальной и клинической фармакологии» (1922 сентября 2011 г., г. Волгоград). – Волгоград: ВолГМУ,  2011. – С. 8890.
  4. Юдина, Н.В. Сравнительное исследование эндотелиопротективных эффектов комбинаций эналаприла и лозартана с милдронатом / Н.В. Юдина // 76я Всероссийская научная конференция студентов и молодых учёных с международным участием «Молодёжная наука и современность» (1920 апреля 2011 г., Курск). – Курск, 2011. – С. 300.
  5. Корокин,  М.В.  Эндотелиопротективное действие эналаприла и милдроната / М.В. Корокин, Н.В. Юдина, М.В. Покровский [и др.] // Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия: Медицина. Фармация. 2011. № 4 (99), вып. 13/2. С. 57-61.
  6. Юдина, Н.В. Влияние эналаприла, лозартана и милдроната на фунциональные возможности эндотелия и миокарда при моделировании L-NAME-индуцированной эндотелиальной дисфункции / Н.В. Юдина, М.В. Покровский, М.В. Корокин [и др.] // Кубанский научный медицинский вестник. 2011. № 5 (128). С. 193199.
  7. Юдина, Н.В. Коррекция оксидативного стресса и эндотелиальной дисфункции при артериальной гипертензии (экспериментальноклиническая работа) /
    Н.В. Юдина, М.В. Покровский, Т.А. Дронова  [и др.] // Кубанский научный медицинский вестник. 2011. № 6 (129). С. 184191.
  8. Прибылов, С.А. Эндотелиопротективные и гемодинамические эффекты сартанов при сочетании артериальной гипертензии, ИБС и ХОБЛ / С.А. Прибылов,
    Е.А. Шабанов, Р.В. Алиуллин, Л.В. Самосудова, Н.В. Юдина //  Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия: Медицина. Фармация. 2011. № 16  (111), вып. 15. С. 125-131.
  9. Юдина, Н.В. Изучение эффектов сочетанного применения эналаприла и лозартана с милдронатом при L-NAME-индуцированной эндотелиальной дисфункции /
    Н.В. Юдина, М.В. Покровский, Т.А. Дронова [и др.] // Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия: Медицина. Фармация. 2011. № 22  (117), вып. 16/2. С. 46-53.
  10. Дронова, Т.А. Эндотелиальная дисфункция, перекисное окисление липидов и уровень С-реактивного белка у больных с артериальной гипертензией / Т.А. Дронова, Н.В. Юдина, В.Г. Козицкая [и др.] // Курский научнопрактический вестник «Человек и его здоровье».   2012. № 1. С. 82-88.
  11. Юдина, Н.В. Влияние милдроната на показатели оксидативного стресса у больных с артериальной гипертензией / Н.В. Юдина, Т.А. Дронова, Т.А. Бобровская, В. Г. Козицкая // Сб. материалов XIX Российского национального конгресса «Человек и лекарство» (23-27 апреля 2012 г., г. Москва). – М., 2012. С. 241242.
  12. Юдина, Н.В. Показатели оксидативного стресса и уровень Среактивного белка в экспериментальной модели эндотелиальной дисфункции / Н.В. Юдина, М.В. Покровский // Сб. материалов XIX Российского национального конгресса «Человек и лекарство» (23-27 апреля 2012 г., г. Москва). – М., 2012. С. 601602.

                               СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия

СУП САД - скорость утреннего подъёма

АД - артериальное давление

ВарДАД - вариабельность диастолического АД

систолического артериального  давления

ТШХ - тест с 6-минутной ходьбой

ВарСАД - вариабельность систолического АД

УО - ударный объём

ФВ - фракция выброса

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДД - диастолическая дисфункция

ДК - диеновые конъюгаты

ХСН -  хроническая сердечная недоста-

точность

КДО - конечный систолический объём

ЭД - эндотелиальная дисфункция

КСО - конечный диастолический объём

КМЦ - кардиомиоцит

КЭД - коэффициент эндотелиальной дисфункции

ЭЗВД-эндотелий-зависимая вазодилатация

ЭНВД -эндотелийнезависимая вазодилатация

ЛЖ - левый желудочек

ЛЖД - левожелудочковое давление

МАУ - микроальбуминурия

МДА - малоновый диальдегид

МРС - миокардиальный резерв сократимости

ОАА - общая антиокислительная активность

ОАОС - оксидантноантиоксидантный статус

Am - амплитуда

Dкмц поперечный диаметр кардиомио-

цитов

DT время замедления кровотока раннего

диастолического наполнения

IVRT время  раннего изоволюметричес-

кого расслабления

оЛПНП - окисленные липопротеиды  низкой

К - коэффициент чувствительности эндо-

телия к  напряжению сдвига

плотности

ОС - оксидативный стресс

NO -оксид азота

NOx - уровень конечных стабильных ме-

ПА - плечевая артерия

ПОЛ - перекисное окисление липидов

метаболитов оксида азота

L-NAME- N-нитро-L-аргинин метиловый

САД - систолическое артериальное давление

СМАД - суточное мониторирование артериаль-

эфир

S- площадь

ного давления

СОД - супероксиддисмутаза

+dp/dt max - максимальная скорость

СРБ - Среактивный белок

сокращения

dp/dt max - максимальная скорость

расслабления

Лицензия ЛР № 020862 от 30.04.99 г.

Сдано в набор 16.05.2012 г. Подписано в печать 18.05.2012 г.

Формат 30х421/8. Бумага офсетная. Гарнитура Times New Rom.

Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,0.

Тираж 100 экз. Заказ № 195"А".

Издательство Курского государственного медицинского университета

305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3.







© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.