WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

 

На правах рукописи

КАЗИХАНОВА

Суна Рагимовна

ЭНДОКРИННЫЕ АСПЕКТЫ  ПАТОГЕНЕЗА ПСОРИАЗА

14.03.03 патологическая физиология

14.01.10 кожные и венерические болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург - 2012

Работа выполнена в ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия» Минздравсоцразвития России

Научные руководители:

доктор медицинских наук профессор Васильев Андрей Глебович,

доктор медицинских наук Заславский Денис Владимирович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор Митрейкин Владимир Филиппович,

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, профессор кафедры патофизиологии;

доктор медицинских наук Смирнова Ирина Олеговна,

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный университет», профессор кафедры инфекционных болезней, эпидемиологии и дерматовенерологии;
 

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Северо-западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита состоится « 30 » октября 2012 года в 10:00 часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 215.002.03 при ФГОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ по адресу: 194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, 6

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ФГОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ

Автореферат разослан «____» ____________ 2012 года

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук профессор А.В. Дергунов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования.

Распространенность псориаза среди лиц европеоидной расы составляет 2–5%, количество больных псориазом в мире достигает 125.000.000 человек, а в России численность больных псориазом может превышать 3500.000 человек. В большинстве случаев псориаз протекает доброкачественно (Рижко, П.П., 2002), однако при этом почти всегда присутствует серьезное снижение качества жизни [Довжанский, С.И., 1992, Загртдинова, Р.М., 2006), кроме того, существуют тяжелые, инвалидизирующие и жизнеугрожающие формы (Мордовцев, В.Н., 2002). При хронических дерматозах в 3 раза чаще, чем при других заболеваниях, возникают различные психологические проблемы, особенно у женщин и лиц молодого возраста (Разнатовский К.И., 1996; Родионов А.Н., 1998;). Несмотря на долгую историю исследования псориаза, до сих пор не существует убедительной стройной этиологической концепции данного заболевания. Наиболее существенными представляются теории, связывающие развитие псориаза с иммунными нарушениями, (Самцов А.В., Иванов А.М., 2011) метаболическими расстройствами (Теличко И.Н., 2012), нейроэндокринным дисбалансом (Непомнящих, Г.И., 2003) и влиянием нервной системы (Сухарев А. В., 2005)

Функциональные нарушения эндокринной системы, особенно в рамках психонейроэндокринно-иммунного комплекса, имеют важное значение в возникновении и развитии псориаза, однако вопрос о роли гормонов при псориазе и о связи эндокринных нарушений с его патогенезом изучены недостаточно и противоречивы (Бобынцев, И.И., 2007, Сариан, Е.И., 2012, J. Marks, S. Shuster, 1970). До настоящего времени очень мало работ с результатами комплексных обширных исследований гормонального статуса пациентов с псориазом (Рижко, П.П., 2002). Литературные данные об этом до сих пор чрезвычайно противоречивы.

В большинстве работ, посвященных эндокринной составляющей псориаза, изменения тех или иных гормонов рассматриваются в качестве базы, на фоне которой разворачиваются патологические процессы в коже. При этом нарушение работы эндокринных эффекторов трактуется как в качестве индуктора гиперпролиферативных кожных процессов, так и в качестве их катализатора.

Имеется много данных о роли стресса в развитии псориаза, и о нарушении при этом заболевании работы гипоталамо-гипофизарно-надпочечникового аппарата. Показано, что кортизол способен активировать пролиферацию кератиноцитов in vitro (Roenigk, H., 1990). Наряду с воздействием глюкокортикостероидов на кератиноциты, эти гормоны в высокой концентрации способны вызывать выраженный иммуносупрессивный эффект.  Уровень кортизола у больных псориазом в прогрессирующую стадию в одном из исследований оказался повышен примерно вдвое по сравнению с нормой (Кашутин, С.Л., 2007), но снижен в стационарную фазу (Сариан, Е.И., 2012). В других исследования у пациентов с псориазом уровень кортизола снижен (Calin, A., 1988). В период прогрессирования заболевания отмечается секреция с мочой глюкокортикоидов и проминералокортикоидов (Борисенко, К.К., 1983). В то же время ятрогенное угнетение кортизола вызывает резкое обострение псориаза (Ширинский, И.В., 2007).

Развитие заболевания сопровождается высоким уровнем пролактина в крови пациентов с псориазом (Беловол А.Н., 2010), однако индуцированная секреция в гипофизе снижена, что свидетельствует о снижении запасов пролактина в железе (Фёдоров, С.М., 2001). Роль пролактина в патогенезе псориаза подтверждает и тот факт, что одним из псориаз-провоцирующих факторов являются беременность и лактация (Левшин, Р.Н., 2008). В то же время по данным других авторов содержание  пролактина при псориазе может не повышаться, или даже понижаться по сравнению с нормой (Бобынцев, И.И., 2007). Таким образом, роль пролактина в патогенезе псориаза остается до настоящего времени неясной.

Данные об изменении тиреоидного статуса у больных псориазом очень разноречивы. Многие авторы сходятся на снижении концентрации ТТГ и тироксина в крови пациентов (Ермошина, Н.П., 2009, Кашутин, С.Л., 2007, Michaelesson G. et al, 1995) или ингибировании его индуцированной тиреолиберином секреции (Олейник С. С., 2007). Однако описано и увеличение продукции обоих гормонов при псориазе (Кауд, Д., 2009). Интересен и тот факт, что при псориатическом артрите изменяется не только концентрация гормонов щитовидной железы, но и отмечается статистически значимое увеличение частоты её аутоиммунных поражений (Elias A.N., Barr, R.J., 1998).

Содержание тестостерона в плазме больных псориазом может быть как нормальным (Катунина, О.Р., 2005), так и пониженным (Gerdes S. et al, 2012), также описывается снижение ДГЭА и ДГЭА-сульфата (Терлецкий, О.В., 2007, Calin, A., 1988), что может рассматриваться как маркер подавления надпочечниковой андрогенной функции. Уменьшение концентрации тестостерона может снижать интенсивность анаболических процессов в организме больных псориазом, и приводить к увеличению концентрации глюкозы в крови. Кроме того, тестостерон может непосредственно влиять на пролиферацию кератиноцитов через усиление синтеза жирных кислот (Roenigk, H., 1990).

Таким образом, проведение систематического исследования гормональных сдвигов при псориазе и сопоставление их с комплексом клинических проявлений назрело и необходимо.

Цель исследования

Исследовать изменения гормонального спектра у больных обоих полов с бляшечным псориазом и сопоставить их с клиническими показателями.

Задачи исследования

  1. Для формирования групп сравнения определить концентрации пролактина, кортизола, тестостерона, тироксина, трииодтиронина, тиротропина, дигидроэпиандростерона, паратгормона в плазме периферической крови у здоровых людей, не страдающих кожными заболеваниями.
  2. Провести комплексное исследование в плазме периферической крови у пациентов с бляшечным псориазом концентраций  пролактина, кортизола, тестостерона, тироксина, трииодтиронина, тиротропина, дигидроэпиандростерона, паратгормона.
  3. Провести исследование концентраций  пролактина, кортизола, тестостерона, тироксина, трииодтиронина, тиротропина, дигидроэпиандростерона, паратгормона в плазме периферической крови у пациентов с бляшечным псориазом в зависимости от стадии заболевания и пола.

Научная новизна исследования

В комплексном исследовании впервые показано, что у больных с бляшечным псориазом достоверно повышены уровни пролактина, а также кортизола в плазме периферической крови, при этом и у мужчин и у женщин это повышение  коррелирует со стадийностью заболевания. Также установлено, что у больных бляшечным псориазом обоих полов выявленное увеличение концентрации пролактина положительно коррелирует с изменениями уровня кортизола. Это является показателем выраженной активации коры надпочечников при развитии псориаза.

Впервые выявлено у больных бляшечным псориазом существенное, разнонаправленное в зависимости от пола изменение содержания тестостерона: у женщин, больных псориазом, средняя концентрация тестостерона, вне зависимости от стадии заболевания, увеличена, у мужчин,  наоборот, - также вне зависимости от стадии заболевания, - уменьшена, по сравнению с контрольной группой.

Теоретическая и практическая значимость работы

Значительно расширены и уточнены представления о характере изменений гормонального спектра у больных с бляшечным псориазом:  выявлено статистически достоверное повышение уровней пролактина и кортизола в плазме периферической крови: и у мужчин и у женщин, больных бляшечным псориазом, на стационарной стадии заболевания средние концентрации пролактина и кортизола повышены по сравнению с контрольными группами незначительно. На прогрессирующей стадии наблюдается более значительное – почти двукратное достоверное увеличение  по сравнению с соответствующей контрольной группой концентраций как пролактина, так и кортизола.

Важно для понимания патогенеза бляшечного псориаза, что увеличение концентрации пролактина в крови обследованных пациентов с псориазом положительно коррелирует с выявленными изменениями уровня кортизола. Это является показателем выраженной активации коры надпочечников при развитии псориаза.

О существенной роли тестостерона в патогенезе бляшечного псориаза говорит выявленное выраженное, разнонаправленное в зависимости от пола изменение содержания тестостерона при этой болезни. У женщин, больных псориазом, средняя концентрация тестостерона оказалась увеличенной, а у мужчин, наоборот, уменьшенной, по сравнению с контрольной группой. Показано, что при этом у пациентов обоих полов достоверных различий между стадиями заболевания (стационарной и прогрессирующей) в уровнях тестостерона выявлено не было. Очевидно, тестостерон, играющий важную роль в патогенезе псориаза, не оказывает сколько-нибудь значимого влияния на его стадийность.

У пациентов с бляшечным псориазом обнаружена тенденция к снижению активности щитовидной железы, выраженная в некотором уменьшении концентрации в плазме периферической крови  тироксина и трийодтиронина и компенсаторном увеличении тиротропного гормона гипофиза по мере развития заболевания. Исследование содержания в крови пациентов с бляшечным псориазом дигидроэпиандростендиола и парагормона выявило отсутствие изменений их уровня по сравнению со здоровыми людьми, что позволяет выдвинуть предположение о невовлеченности этих гормонов в патогенез псориаза.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У пациентов с бляшечным псориазом  своеобразно изменены концентрации гормонов, связанных со стрессом (пролактин, кортизол и тестостерон) по сравнению с контрольной группой, и частично по сравнению с нормой, при этом динамике их изменения зачастую присущи закономерные сдвиги в зависимости от стадии заболевания.

2. У пациентов с бляшечным псориазом незначительно снижены концентрации гормонов щитовидной железы (тироксина и трийодтиронина) в плазме периферической крови и компенсаторное увеличены концентрации тиротропина по мере развития заболевания, не достигая, впрочем, статистически достоверного уровня.

  1. Исследование содержания в крови пациентов с бляшечным псориазом дигидроэпиандростендиола и парагормона выявило отсутствие изменений их уровня по сравнению с контрольной группой и с нормой.

Апробация и практическая реализация работы

По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК для публикации результатов диссертационных исследований.

Результаты исследований были доложены и обсуждены на научно-практической конференции «Социально значимые заболевания в дерматовенерологии» (СПб, 2011),  V Российской научно-практической конференции с международным участием «Санкт-Петербургские дерматологические чтения» (СПб, 2011), XIV Всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей с международным участием (СПб, 2011) и XVII межгородской конференции молодых ученых «Актуальные проблемы патофизиологии» (СПб, 2011).

Основные положения работы используются в научной работе и учебном процессе при преподавании патологической физиологии и кожных и венерических болезней в ГБОУ ВПО СПбГПМА Минздравсоцразвития России.

Разработанные практические рекомендации внедрены в практическую работу Мурманского и Ленинградского областных Центров специализированных видов медицинской помощи, Краснодарского краевого клинического кожно-венерологического диспансера.

Личный вклад автора в выполнение работы

Автор самостоятельно осуществляла отбор пациентов для исследования, взятие, доставку, подготовку проб крови для анализа. Она принимала участие в иммуноферментном определении концентраций гормонов. Ею самостоятельно произведена статистическая обработка и анализ полученных результатов.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 106 страницах машинописи и состоит из введения, литературного обзора, глав, описывающих материал и методы исследования, результаты собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка цитированной литературы, состоящего из 114 работ на русском языке и 104 – на иностранных. Работа содержит 9 таблиц и иллюстрирована 8 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

Характеристика обследованных групп

В исследование включены результаты клинико-лабораторного обследования 101 человека обоих полов. Общая выборка была разделена на 6 групп, состоящих из здоровых добровольцев и пациентов, страдающих псориазом:

- «Контроль-Мужчины» – 22 мужчины-добровольца, без признаков псориатического поражения кожи, соматической и инфекционной патологии, средний возраст – 31,0±7,2 лет,

- «Контроль-Женщины» – 23 женщины-добровольца, без признаков псориатического поражения кожи, соматической и инфекционной патологии, средний возраст – 36,4±8,8 лет,

- «Псориаз Стационарная стадия М» – 16 пациентов мужчин, страдающих бляшечным псориазом в стационарной стадии течения заболевания, средний возраст – 39,9±9,1 лет,

- «Псориаз Стационарная стадия Ж» - 6 пациентов женщин, страдающих бляшечным псориазом в стационарной стадии течения заболевания, средний возраст – 32,0±4,5 лет,

- «Псориаз Прогрессирующая стадия М» - 23 пациентов мужчин, страдающих бляшечным псориазом в прогрессирующей стадии течения заболевания, средний возраст – 42,1±9,3 лет,

- «Псориаз Прогрессирующая стадия Ж» - 11 пациентов женщин, страдающих бляшечным псориазом в прогрессирующей стадии течения заболевания, средний возраст – 40,5±7,5 лет.

Все обследуемые проходили лечение по поводу заболевания псориазом и/или диагностику состояния эндокринной системы на базе ГБУЗ «Ленинградский областной кожно-венерологический диспансер». Пациенты с псориатическим поражением кожи получали местное и симптоматическое лечение, не оказывающее влияние на работу эндокринной системы организма. Для характеристики заболевания производилась оценка его течения по следующим показателям: продолжительность болезни от момента первичной диагностики, частота обращений к врачу в течение последнего года, тип псориаза на момент обследования, морфологические элементы сыпи, тип поражения ногтей. Полученные данные приведены в таблице 1.

Таблица 1

Клинико-анамнестическая характеристика течения псориаза у обследованных пациентов, M±SD.

п/п

Исследуемый признак

Пол пациента

Мужчины (n=39)

Женщины (n=17)

1

Продолжительность болезни от момента первичной диагностики (лет)

11,0±8,7

7,9±5,2

2

Частота обращений к врачу в течение последнего года (количество раз)

3,3±1,6

2,0±1,5

3

Форма псориаза на момент обследования пациента, (%)

Вульгарный псориаз

79

91

Экссудативный

21

9

4

Морфологические элементы сыпи, (%)

Папула

11

9

Чешуйки

90

91

Чешуе-корки

19

8

Вторичные пятна

5

0

Трещины

0

18

5

Тип поражения ногтей, (%)

Симптом «наперстка»

37

18

Феномен «масляного пятна»

21

18

Ониходистрофия

5

9

Онихолизис

16

28

Подногтевой гиперкератоз

11

22

Нет

47

56

Обследование и лечение пациентов с псориатическим поражением кожи включало в себя оценку фона сопутствующих заболеваний, способных оказать существенное влияние на течение псориаза, лечение болезни и прогноз. Полученные результаты приведены в табл. 2.

Таблица 2

Сопутствующие заболевания у пациентов обследованных групп (%)

п/п

Группы сопутствующих заболеваний

Пол пациента

Мужчины (n=39)

Женщины (n=17)

1

Заболевания желудочно-кишечного тракта

47

64

2

Заболевания сердечно-сосудистой системы

53

27

3

Заболевания дыхательной системы

11

9

4

Заболевания мочевыделительной системы

21

9

5

Заболевания эндокринной системы (сахарный диабет)

26

0

6

Другие дерматологические заболевания

5

9

7

Заболевания опорно-двигательного аппарата

0

0

8

Сопутствующие заболевания отсутствуют

5

27

Для лечения псориатического поражения кожи применялись следующие схемы терапии: в прогрессирующей стадии псориаза использовали натрия тиосульфат. При выраженном зуде, экссудации применяли антигистаминные средства первого (супрастин, тавегил, фенкарол, димедрол, диазолин) и второго поколения (кларитин, телфаст, эриус, зиртек, кестин). С целью дезинтоксикации  назначали реамберин, гемодез, гепасол, мафусол, энтеросорбенты (активированный уголь, полифепан, энтеросгель). Примененяли ферментные препараты (фестал, мезим) и гепатопротекторы (эссенциале, гептрал), ангиотропные средства (ксантинола никотинат, теофиллин, папаверин). В стационарной фазе заболевания использовались витамины группы В (В1, В2, В6, В12), аскорбиновая кислота, фолиевая кислота, витамины А, Е, РР.

Наружная терапия назначалась в  зависимости  от стадии заболевания. В прогрессирующую  стадию  использовались только слабые кератолитические и  индифферентные средства: 2% салициловая мазь, ланолиновый крем. В стационарную  стадию  назначались кератопластические мази, содержащие 3-5 %  нафталана и дегтя.

Применяемые лекарственные соединения не оказывали воздействия на функциональную активность эндокринной системы и не влияли на полученные результаты исследования.

Взятие биологического материала и его обработка

Взятие крови у пациентов с псориазом осуществляли в первый день поступления в стационар, натощак, до начала специализированного лечения в вакуумные пробирки BDVacutainer объемом 5,0 мл (антикоагулянт ЭДТА) путем транскутанной пункции локтевой вены. Обработку крови для последующего определения параметров эндокринной системы осуществляли сразу после ее взятия – центрифугировали при 1500 об/мин 15 минут, декантировали и использовали плазму. Оценку параметров эндокринной системы проводили немедленно после центрифугирования или в случае заморозки плазмы – после ее разморозки по 8 параметрам, дающим  представление в ее состоянии: проводилось комплексное исследование в плазме периферической крови у пациентов с бляшечным псориазом концентраций  пролактина, кортизола, тестостерона, тироксина, трииодтиронина, тиротропина, дигидроэпиандростерона, паратгормона. Кроме того определяли титры антител против антигенов клеток щитовидной железы: антител против тиропероксидазы и антител против тиреоглобулина.


Рисунок 1. Распределение сопутствующих заболеваний по системам и органам у пациентов с псориатическим поражением кожи в зависимости от пола (%)

Определение концентраций гормонов

Содержание в плазме периферической крови пролактина, кортизола, тестостерона, тироксина, трииодтиронина, тиротропина, дигидроэпиандростерона, а также титров антител против антигенов клеток щитовидной железы (антител против тиропероксидазы и антител против тиреоглобулина) определяли иммуноферментным методом коммерческими наборами фирмы Алкор-Био. Концентрации паратгормона определяли также иммуноферментным методом коммерческими наборами фирмы DRG.

Результаты отдельно для мужчин и женщин сравнивали со значениями, полученными при исследовании пула крови здоровых субъектов аналогичного возрастного состава, а также с диапазоном нормальных значений по данным литературы

Методы статистической обработки полученных данных

Статистическую обработку полученных результатов проводили при помощи пакета программ статистической обработки данных SPSS for Windows 13.0. Данные представлены в виде М ± SD (среднее арифметическое ± среднее квадратическое отклонение). Для проверки характера распределения применяли тест Колмогорова – Смирнова. Результаты оценивали, применяя t-критерий Стьюдента для независимых и зависимых выборок (при нормальном характере распределения), критерий Вилкоксона (при распределении отличном от нормального). Статистически значимым уровнем отличий считали вероятность не менее 95% (р< 0,05).

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Результаты исследования содержания гормонов в крови пациентов, больных псориазом, свидетельствуют о значительных, иногда разнонаправленных, а порой содружественных в группах мужчин и женщин, изменениях их гормонального профиля при развитии этого заболевания.

В результате измерения уровней гормонов в пробах плазмы периферической крови показано, что средняя концентрация пролактина у пациентов мужчин со стационарной фазой псориаза превышает соответствующий показатель у мужчин в контрольной группе, однако не достигая при этом статистически значимого уровня отличий (324,5±194,9 мМЕ/л против 261,3±108,9 мМЕ/л, соответственно). В то же время обострение течения заболевания вызывает дальнейшее увеличение концентрации пролактина в крови пациентов мужчин, достигающее в группе пациентов-мужчин в прогрессирующую фазу 511,3±168,5 мМЕ/л, что уже достоверно, в среднем на 250 мМЕ/л, выше содержания этого гормона в группе сравнения (р<0,05). При этом статистически значимых различий между группами мужчин, больных псориазом в прогрессирующую фазу заболевания по сравнению со стационарной выявить не удалось

У 13% больных псориазом мужчин в прогрессирующую стадию концентрация пролактина была выше верхней границы нормального диапазона (105 – 540 мМЕ/л), принятой в исследовательской лаборатории согласно инструкции фирмы-производителя, что позволяет объяснить отсутствие достоверного уровня отличий между пациентами в прогрессирующую и стационарную стадии заболевания высокой вариативностью исследуемого признака. Аналогичная тенденция к увеличению содержания пролактина в крови наблюдалась и в группах пациентов женщин.

Таблица 3

Концентрация пролактина в крови пациентов, страдающих псориазом, на разных стадиях развития заболевания, (М±SD)

Группы

Объем выборки

Значение (мМЕ/л)

Контроль Мужчины

22

261,3±108,9

Псориаз Стационарная стадия М

16

324,5±194,9

Псориаз Прогрессирующая стадия М

23

511,3±168,51

Контроль Женщины

23

423,8±214,2

Псориаз Стационарная стадия Ж

6

481,4±167,3

Псориаз Прогрессирующая стадия Ж

11

643,4±223,62

1 – отличия от группы «контроль-м» достоверны на принятом уровне значимости,

2 – отличия от группы «контроль-ж» достоверны на принятом уровне значимости

Недостоверное повышение уровня пролактина у женщин, страдающих псориазом, в стадию относительной ремиссии заболевания (группа «стац-ж») по сравнению с женщинами группы сравнения, сменялось довольно резким увеличением этого показателя при обострении болезни (группа «прогресс-ж»), достигающим статистически значимого уровня отличий от группы «контроль-ж» (481,4±167,3 мМЕ/л, 643,4±223,6 мМЕ/л и 423,8±214,2 мМЕ/л, соответственно).

Установлено повышение содержания кортизола гормона в плазме периферической крови как пациентов-мужчин, так и больных псориазом женщин, выражающееся в наличии статистически значимого уровня (p<0,001) отличий между группами больных псориазом обоего пола в прогрессирующей стадии, и контрольными группами.

Таблица 4

Концентрация кортизола в крови пациентов, страдающих псориазом, на разных стадиях развития заболевания, (М±SD)

Группы

Объем выборки

Значение (нмоль/л)

Контроль Мужчины

22

384,3±145,6

Псориаз Стационарная стадия М

16

448,5±171,4

Псориаз Прогрессирующая стадия М

23

732,3±191,81,2

Контроль Женщины

23

231,8±164,3

Псориаз Стационарная стадия Ж

6

269,6±145,7

Псориаз Прогрессирующая стадия Ж

11

491,3±145,43

1 – отличия от группы «контроль-м» достоверны на принятом уровне значимости,

2 – отличия от группы «стац-м» достоверны на принятом уровне значимости,

3 – отличия от группы «контроль-ж» достоверны на принятом уровне значимости

Средняя концентрация кортизола в плазме периферичесой крови у женщин, больных псориазом в стадии прогрессирования (группа «прогресс-ж»), оказалась почти вдвое больше, чем у здоровых женщин (группа «контроль-ж») – 491,3±145,4 нмоль/л против 231,8±164,3 нмоль/л (р<0,05). У мужчин с псориазом в стадии обострения заболевания также обнаружена подобная закономерность – 732,3±191,8 нмоль/л против 384,3±145,6 нмоль/л (р<0,05).

Плазменная концентрация кортизола более чем у трети мужчин группы пациентов с псориазом в прогрессирующую стадию заболевания «прогресс-м» значительно превышала верхнюю границу нормального диапазона для этого показателя (150-660 нмоль/л). Этого не наблюдалось в группе женщин, больных псориазом в стадии прогрессирования заболевания ни в одном случае. При этом статистически значимых отличий по исследуемому показателю между группами больных псориазом мужчин в прогрессирующую стадию («прогресс-м») и больных псориазом мужчин в стационарную стадию («стац-м»), а также между группами больных псориазом женщин в прогрессирующую стадию («прогресс-ж») и больных псориазом женщин в стационарную стадию («стац-ж») установить не удалось.

Оценка концентрации тестостерона в плазме периферической крови больных с псориазом выявила разнонаправленное изменение содержания этого гормона в группах мужчин и женщин. Для мужчин, страдающих псориазом, характерно значительное уменьшение уровня тестостерона, не зависящее от стадии развития заболевания. Это проявляется в наличии достоверной степени отличий между группами больных псориазом мужчин в прогрессирующую стадию («прогресс-м»), больных псориазом мужчин в стационарную стадию («стац-м») и контрольной группой (18,3±7,8 нмоль/л, 17,2±9,6 нмоль/л и 27,4±9,7 нмоль/л, соответственно).

Для женщин, страдающих псориазом, напротив, характерно значительное увеличение (почти в три раза) концентрации тестостерона в крови, как в стадию обострения (9,9±5,1 нмоль/л), так и в стадию ремиссии (9,5±7,0 нмоль/л) по сравнению со значениями, полученными в контрольной группе «контроль-ж» (2,5±1,2 нмоль/л).

Таблица 5

Концентрация тестостерона в крови пациентов, страдающих псориазом, на разных стадиях развития заболевания, (М±SD)

Группы

Объем выборки

Значение (нмоль/л)

Контроль Мужчины

22

27,4±9,7

Псориаз Стационарная стадия М

16

17,2±9,61

Псориаз Прогрессирующая стадия М

23

18,3±7,81

Контроль Женщины

23

2,5±1,2

Псориаз Стационарная стадия Ж

6

9,5±7,02

Псориаз Прогрессирующая стадия Ж

11

9,9±5,12

1 – отличия от группы «контроль-м» достоверны на принятом уровне значимости,

2 – отличия от группы «контроль-ж» достоверны на принятом уровне значимости

При этом среднее содержание тестостерона в группах пациенток с псориазом более чем в два раза превышает верхнюю границу нормы для женщин (0,2 – 4,3 нмоль/л), принятой в исследовательской лаборатории..

Таблица 6

Концентрация трииодтиронина (Т3) и тироксина (Т4) в крови пациентов, страдающих псориазом, на разных стадиях развития заболевания, (М±SD)

Группы

Объем выборки

Т3, (нмоль/л)

Т4, (нмоль/л)

Контроль Мужчины

22

1,98±0,19

110,6±10,2

Псориаз Стационарная стадия М

16

1,75±0,53

87,5±36,4

Псориаз Прогрессирующая стадия М

23

1,68±0,72

72,8±28,6

Контроль Женщины

23

1,97±0,14

82,3±11,9

Псориаз Стационарная стадия Ж

6

1,32±0,581

76,6±28,4

Псориаз Прогрессирующая стадия Ж

11

1,44±0,451

81,4±28,3

1 – отличия от группы «контроль-ж» достоверны на принятом уровне значимости

Проведенное исследование позволило установить факт нарушения работы щитовидной железы у больных с псориатическим поражением кожи. Для пациентов-мужчин характерно незначительное снижение уровня трииодтиронина (Т3) как в группе больных псориазом мужчин в стационарную стадию («стац-м») (1,75±0,53 нмоль/л), так и в группе больных псориазом мужчин в прогрессирующую стадию («прогресс-м») (1,68±0,72 нмоль/л) по сравнению с контрольными значениями (1,98±0,19 нмоль/л), не достигающее, однако, статистически значимого уровня отличий.Аналогичная тенденция для мужчин с псориазом прослеживается при анализе содержания в их крови другого эффектора щитовидной железы – тироксина (Т4). Уменьшение концентрации Т4 в группе больных псориазом мужчин в стационарную стадию «стац-м» (в среднем, на 23,1 нмоль/л) и, особенно, в группе больных псориазом мужчин в прогрессирующую стадию («прогресс-м») (в среднем, на 37,8 нмоль/л) однако не имеет достоверных различий с показателями контрольной группы, вследствие высокой вариабельности полученных данных.

Тем ни менее, тенденция к снижению уровня этого гормона в группах обследованных мужчин имеет очевидный направленный характер.

Снижение уровня Т3 в крови женщин, страдающих псориазом, выражено более отчетливо, чем у пациентов мужчин и достигает статистически значимого уровня отличий от контрольной группы, как в группе больных псориазом женщин в стационарную стадию («стац-ж») (в среднем, на 0,65 нмоль/л), так и в группе больных псориазом женщин в прогрессирующую стадию («прогресс-ж») (в среднем, на 0,53 нмоль/л). При этом между группами женщин больных псориазом на различных стадиях (стационарной и прогрессирующей) достоверных различий установить не удалось. Не удалось выявить отличий и при сравнении средних концентраций Т4 в крови женщин во всех обследованных группах.

Для выяснения роли аутоиммунного компонента в выявленном нами снижении концентраций гормонов щитовидной железы у пациентов обследованных групп выполнено исследование содержания аутоантител к основным промежуточным соединениям их синтеза (тиреоглобулину (ТГ) и тиреопероксидазе (ТПО)). Антитела против ТГ и ТПО у большинства больных псориазом отсутствовали, однако у одной женщины и троих мужчин, больных псориазом в стадии обострения, выявлены высокие (превышающие допустимый уровень) титры антител против тиреоглобулина, а также у трех женщин и одного мужчины больных псориазом в стадии обострения – антитела против тиреопероксидазы.

Снижение концентраций эффекторов щитовидной железы может являться физиологическим катализатором активности гипофиза – ее главного регулятора и, как следствие, приводить к увеличению уровня тиротропного гормона (ТТГ) в крови пациентов мужчин и женщин, страдающих псориазом (табл. 5). Это увеличение, очевидно, носит компенсаторный характер, и содержание ТТГ в группах больных псориазом не имеет статистически значимых отличий от контрольных значений. Выявить влияние стадии развития заболевания на уровень ТТГ также не удалось.

Таблица 7

Концентрация тиреотропного гормона (ТТГ) в крови пациентов, страдающих псориазом, на разных стадиях развития заболевания, (М±SD)

Группы

Объем выборки

Значение (мкМЕ/мл)

Контроль Мужчины

22

1,60±0,46

Псориаз Стационарная стадия М

16

1,74±0,60

Псориаз Прогрессирующая стадия М

23

1,79±0,34

Контроль Женщины

23

1,41±0,56

Псориаз Стационарная стадия Ж

6

1,72±0,64

Псориаз Прогрессирующая стадия Ж

11

1,91±0,52

Псориатическое поражение кожи сопровождается увеличенным содержанием в крови пациентов дегидроэпиандростерона (ДГЭА) (табл. 6). Это увеличение более выражено в прогрессирующую стадию заболевания, однако, даже в группах больных псориазом мужчин в прогрессирующую стадию («прогресс-м») (2,7±1,4 мкг/мл) и больных псориазом женщин в прогрессирующую стадию «прогресс-ж» (3,4±1,6 мкг/мл) не достигает статистически значимого уровня по сравнению с показателями контрольных групп (2,0±0,9 мкг/мл и 2,4±1,1 мкг/мл, соответственно). При этом ни у одного из обследованных пациентов и добровольцев уровень концентрации ДГЭА в крови не превышал верхнего предела нормального диапазона значений этого гормона (1,0 – 4,2 мкг/мл для мужчин и 0,8 – 3,9 мкг/мл для женщин).

Таблица 8

Концентрация дегидроэпиандростерона (ДГЭА) в крови пациентов, страдающих псориазом, на разных стадиях развития заболевания, (М±SD)

Группы

Объем выборки

Значение (мкг/мл)

Контроль Мужчины

22

2,0±0,9

Псориаз Стационарная стадия М

16

2,6±1,5

Псориаз Прогрессирующая стадия М

23

2,7±1,4

Контроль Женщины

23

2,4±1,1

Псориаз Стационарная стадия Ж

6

3,2±1,8

Псориаз Прогрессирующая стадия Ж

11

3,4±1,6

Исследовать содержание паратгормона у больных псориазом и попытаться выявить связь изменений его концентраций со стадиями болезни было чрезвычайно интересно, поскольку этот гормон регулирует содержание кальция, а последний особенно тесно связан с активностью воспалительного процесса.  Исследование содержания этого гормона в плазме периферической крови больных псориазом (и мужчин, и женщин) вполне предсказуемо продемонстрировало тенденцию к увеличению, по сравнению с группами сравнения и в стационарную, и в прогрессирующую стадии заболевания.

Однако ни в одной из обследованных групп пациентов с псориазом не удалось продемонстрировать достоверности уровня отличий от соответствующих контрольных групп «контроль-м» и «контроль-ж» (табл. 7). Более того, концентрация паратгормона в плазме периферической крови больных псориазом мужчин в прогрессирующую стадию («прогресс-м») и больных псориазом женщин в прогрессирующую стадию («прогресс-ж»), не превышал а даже был весьма незначительно ниже чем соответственно в плазме периферической крови больных псориазом мужчин в стационарную стадию («стац.-м») и больных псориазом женщин в стационарную стадию («стац.-ж»). Это снижение составляло два-три процента и не может приниматься в расчет, однако и об увеличении концентрации паратгормона на стадии прогрессирования заболевания по сравнению со стационарной стадией псориаза говорить не приходится.

Таблица 9

Концентрация паратгормона в крови пациентов, страдающих псориазом, на разных стадиях развития заболевания, (М±SD)

Группы

Объем выборки

Значение (нг/мл)

Контроль Мужчины

22

36,4±16,7

Псориаз Стационарная стадия М

16

51,4±22,5

Псориаз Прогрессирующая стадия М

23

45,6±19,9

Контроль Женщины

23

29,5±14,8

Псориаз Стационарная стадия Ж

6

43,5±18,0

Псориаз Прогрессирующая стадия Ж

11

40,2±16,1

Результаты исследования подтверждают и уточняют современные представления об изменении гормонального статуса организма при псориатическом поражении кожи. Сопоставление полученных данных о содержании в крови пациентов с псориазом гормонов основных желез эндокринной системы выявило неодинаковую степень их вовлеченности в патогенез данного заболевания у больных обоего пола.

Доказано увеличение в крови пациентов обоего пола страдающих псориазом концентрации пролактина, максимально выраженное в фазу прогрессирования болезни. Таким образом, удалось выявить не только существенные отличия средних уровней пролактина у больных псориазом от здоровых, но и зависимость их от стадии заболевания, что перекликается с результатами очень ограниченного количества исследований [16, 23]. Пролактину может принадлежать важная роль в патогенезе псориаза, учитывая, в частности, его способность стимулировать высвобождение хемокиновых лигандов и  отвечать за другие важные аспекты регуляции функций кожи и пролиферацию клеток. Модулирующее значение пролактина в развитии и прогрессировании псориаза может быть обусловлено и его влиянием на иммунную систему организма больного, а также и участием в реализации программы стресса, неизбежно сопутствующей обострению заболевания.

Увеличение концентрации пролактина в крови обследованных пациентов положительно коррелирует с выявленными в нашем исследовании изменениями уровня кортизола, что является показателем выраженной активации коры надпочечников при развитии псориаза. Значение глюкокортикостероидов в патогенезе псориаза может быть объяснено их способностью ускорять пролиферацию кератиноцитов за счет активации синтеза жирных кислот, что было экспериментально продемонстрировано в опытах in vitro. С другой стороны, высокое содержание кортизола у больных псориазом в нашем исследовании может быть объяснено его участием в развитии стресса, неизбежно сопровождающего развитие заболевания и, особенно, его прогрессирование.

В обследованных группах мужчин и женщин больных псориазом выявлено выраженное, разнонаправленное изменение содержания тестостерона. В целом, для женщин, страдающих псориазом, характерно увеличение концентрации тестостерона, вне зависимости от стадии заболевания, в то время как для мужчин с псориазом наблюдается обратная тенденция – развитие псориаза сопровождается уменьшением уровня тестостерона (рис. 5). При этом увеличение концентрации тестостерона в плазме периферической крови более чем у трети женщин, больных псориазом, превышало верхнюю границу нормального диапазона (0,2-4,3 нмоль/л) (рис. 6). И наоборот, снижение концентрации этого гормона в плазме периферической крови (менее 12,1 нмоль/л) регистрировалась приблизительно у половины мужчин, страдающих псориазом (рис. 7). Ни у мужчин, ни у женщин, страдающих псориазом, тем не менее, эти разнонаправленные изменения не были дифференцированы по стадиям заболевания, иными словами, различий между стадиями заболевания (стационарной и прогрессирующей) в пониженном у мужчин и повышенном у женщин уровне тестостерона выявлено не было.

Подобный характер изменений эндокринного статуса пациентов, имеющий ярко выраженные половые особенности, может быть объяснен не только прямым воздействием (или снижением уровня воздействия) тестостерона на кератиноциты, но и косвенным влиянием, путем глубокого нарушения

Выявленное незначительное снижение активности щитовидной железы, выраженное в уменьшении концентрации в крови ее основных эффекторов (Т3, Т4) и компенсаторном увеличении ТТГ по мере развития заболевания, не позволяет сделать однозначный вывод о вовлеченности этого органа в патогенез псориаза. Вместе с тем, статистически значимое снижение содержания Т3 в крови женщин с псориазом нуждается в дополнительном исследовании и может быть вызвано половыми особенностями течения болезни.

Исследование содержания в крови пациентов с псориатическим поражением кожи ДГЭА и парагормона выявило отсутствие изменений их уровня по сравнению со здоровыми людьми, что позволяет сделать вывод о невовлеченности этих гормонов в патогенез псориаза.

Полученные данные позволяют выдвинуть предположение, что изменения гормонального статуса у больных с псориазом могут носить не только вторичный характер, но и выступать в качестве псориазмодулирующего и псориазпровоцирующего факторов. Инициируемые избыточной эндокринной стимуляцией пролиферативные процессы в кератиноцитах способны оказывать прямое или опосредованное воздействие на развитие гиперпластических процессов, в частности, путем нарушения работы иммунной системы, гемостаза и механизмов местной регуляции клеточных функций.

С учетом полученных результатов несомненный интерес представляет дальнейшее расширенное экспериментальное и клиническое изучение механизмов псориатического поражения кожи и степени взаимного влияния псориаза, а также изменений эндокринной системы, иммунитета и различных кожных и/или соматических заболеваний. Исследование гормонального статуса пациентов дерматологического профиля наряду с общепринятыми маркерами гиперпластического процесса может являться дополнительным критерием при диагностике пролиферативных заболеваний кожи и контроле системной терапии.

ВЫВОДЫ

  1. У больных с бляшечным псориазом обоих полов повышены уровни пролактина в плазме периферической крови: на стационарной стадии заболевания средние концентрации пролактина повышены по сравнению с контрольными группами, не достигая при этом статистически значимого уровня отличий; на прогрессирующей стадии наблюдается более значительное полуторакратное достоверное увеличение  (р<0,05) по сравнению с соответствующими контрольными группами.
  2. У больных бляшечным псориазом повышены уровни кортизола в плазме периферической крови: и у мужчин и у женщин на стационарной стадии заболевания средние концентрации кортизола увеличены по сравнению с контрольными группами незначительно; на прогрессирующей стадии наблюдается двукратное достоверное увеличение  (р<0,05) по сравнению с соответствующими контрольными группами.
  3. Увеличение концентрации пролактина в крови обследованных пациентов с бляшечным псориазом положительно коррелирует с выявленными изменениями уровня кортизола, что является показателем выраженной активации коры надпочечников при развитии псориаза.
  4. У больных бляшечным псориазом выявлено выраженное, разнонаправленное в зависимости от пола изменение содержания тестостерона: у женщин средняя концентрация тестостерона увеличена, у мужчин, наоборот, уменьшена, по сравнению с контрольной группой; при этом у пациентов обоих полов различий между стадиями заболевания (стационарной и прогрессирующей) в уровнях тестостерона не выявлено.
  5. У пациентов с бляшечным псориазом выявлено незначительное снижение активности щитовидной железы, выраженное в уменьшении концентрации в плазме периферической крови  тироксина и трийодтиронина и компенсаторном увеличении ТТГ по мере развития заболевания, однако статистически достоверных изменений концентраций этих гормонов не выявлено.
  6. Исследование содержания в крови пациентов с бляшечным псориазом дегидроэпиандростерона и парагормона не выявило изменений их уровня по сравнению со здоровыми людьми, что позволяет сделать вывод о невовлеченности этих гормонов в патогенез псориаза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

  1. У больных псориазом целесообразно определять концентрации в плазме периферической крови пролактина, кортизола, тестостерона,  так как содержание этих гормонов у значительного числа пациентов могут быть изменены по сравнению с нормальными значениями.
  2. При исследовании концентраций пролактина и кортизола у больных бляшечным псориазом следует учитывать, что  увеличение содержания этих гормонов может усиливаться при переходе из стационарной стадии в прогрессирующую, поэтому при выявлении такого увеличения можно предполагать скорую активацию кожных проявлений.
  3. У больных бляшечным псориазом обоих полов целесообразно контролировать содержание в плазме периферической крови тестостерона: у женщин вероятно увеличение, а у мужчин, наоборот, - снижение концентраций этого гормона, вне зависимости от стадии заболевания.
  4. Результаты исследования гормональных аспектов псориаза расширяют и уточняют представления о роли нейроэндокринной системы в этиологии и патогенезе этого заболевания и могут быть использованы в преподавании патофизиологии, кожных и венерических заболеваний в медицинских ВУЗах и в клинической практике.

Список трудов по теме диссертации

  1. Васильев А.Г., Казиханова С.Р., Оловянишников О.В., Заславский Д.В., Кравцова А.А., Асташова Ю.Ю. Исследование уровней пролактина, кортизола, тестостерона и дегидроэпиандростерона в плазме крови больных псориазом // Вестник Российской военно-медицинской академии. 2009. Т. 3. С. 141-144.
  2. Васильев А.Г., Заславский Д.В., Трашков А.П., Кравцова А.А., Казиханова С.Р., Хведелидзе М.Г., Михайличенко А.Ф. Изучение состояния эндокринной системы у больных псориазом // Современные проблемы дерматовенерологии, иммунологии и врачебной косметологии. 2011. 4. С. 68-72.
  3. Васильев А.Г., Заславский Д.В., Трашков А.П., Кравцова А.А., Казиханова С.Р., Хайрутдинов В.Р., С.Р., Хведелидзе М.Г. Изменения гормонального статуса у пациентов с очаговым вульгарным псориазом // Вестник дерматологии и венерологии. 2011. - 5. С.88-90.
  4. Васильев А.Г., Казиханова С.Р., Оловянишников О.В., Заславский Д.В., Кравцова А.А., Асташова Ю.Ю. Гормоны как важные патогенетические факторы псориаза // Материалы научных трудов II форума медицины и красоты и научно-практической конференции «Социально значимые заболевания в дерматовенерологии» – СПб, 2011. – С. 26-27.
  5. Васильев А.Г., Заславский Д.В., Казиханова С.Р., Кравцова А.А., Хведелидзе М.Г., Большакова Е.С., Туленкова Е.С., Дроздова Л.Н., Сухорукова О.А. Эндокринные изменения у больных псориазом // Тезисы V Российской научно-практической конференции с международным участием «Санкт-Петербургские дерматологические чтения» – СПб, 2011. – С.35-36.
  6. Казиханова С.Р. Паратироидный и тироидные гормоны и антитела к антигенам щитовидной железы у больных псориазом // Тезисы XIV Всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей (с международным участием) – СПб, 2011. – С.104-105.
  7. Казиханова С.Р.  Исследование уровней гормонов в плазме крови больных псориазом // Материалы XVII межгородской конференции молодых ученых «Актуальные проблемы патофизиологии» – СПб, 2011. – С. 67-68.
  8. Заславский Д.В., Васильев А.Г., Егорова Ю.С., Казиханова С.Р., Оловянишников О.В., Марьеха Г.Л., Морозова А.А. Концентрации паратгормона у больных псориазом // Тезисы научных работ IV Всероссийского конгресса дерматовенерологов, II Континентального конгресса дерматовенерологов - СПб, 2011. – С. 227.
 





© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.