WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


 

На правах рукописи

  Коваленко Инна Ильинична

Эффективность симптоматической медикаментозной терапии женщин репродуктивного возраста с миомой матки

14.01.01 акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

  Иркутск – 2012

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук (г. Иркутск)

Научные руководители:

доктор медицинских наук

член-корреспондент РАМН,

профессор

Колесникова Любовь Ильинична

доктор медицинских наук,

профессор

Сутурина Лариса Викторовна

Официальные оппоненты:

Артымук Наталья Владимировна доктор медицинских наук, профессор (Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования “Кемеровская государственная медицинская академия” Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации», заведующая кафедрой акушерства и гинекологии №2.

Одареева Елена Владимировна кандидат медицинских наук  (Государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования “Иркутская  государственная медицинская академия последипломного образования” Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, доцент кафедры перинатальной и репродуктивной медицины.

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (г. Томск).

Защита диссертации состоится « » ноября 2012 г. в 10.00 часов на заседании диссертационного совета Д 001.038.02 при Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук по адресу: 664003, г. Иркутск, ул. Тимирязева, 16.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Федерального государственного бюджетного учреждения «Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук.

Автореферат разослан " ___ " октября 2012 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

доктор медицинских наук,

профессор               Шолохов Леонид Федорович 

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы.

Одной из наиболее острых медико-социальных проблем в современных условиях России является ухудшение состояния репродуктивного здоровья населения. За последние годы увеличился рост заболеваемости миомой матки, которая встречается у 25-30% женщин фертильного возраста [Сидорова И.С., Рыжова О.В., 2002; Вихляева Е.М., 2004; Тихомиров А.Л.2006)

При отсутствии показаний к оперативному лечению основной задачей консервативной медикаментозной терапии миом матки является стабилизация и достижение регресса размеров миомы и устранение основных  клинических симптомов заболевания, к которым относятся: гиперполименорея, тазовые боли, диспареуния [Сидорова И.С., 2002; Вихляева Е.М., 2004; Тихомиров А.Л., Залеева Е.В, 2006].

Из опубликованных рандомизированных клинических исследований известно, что  лекарственными средствами, наиболее эффективно влияющими на  размеры миоматозных узлов,  являются агонисты рилизинг-гормонов гонадотропинов, внутриматочная система, содержащая  левоноргестрел, и антигестагены [Maruo T., 2002, 2006; Fescella K. 2006; Kaunitz A.M., 2007; William H. Parker, M.D. 2007; Lethaby A., 2011].

Патогенетической основой, объясняющей эффективность при миоме матки агонистов рилизинг-гормонов гонадотропинов, является  традиционное  мнение о ведущей роли эстрогенов в патогенезе миомы [V.Bohrman, V.T. Treshelashvili, A.S. Vihnevsky et al., 2000; V.De Leo, G.Morgante, 2002]. В то же время представляется  проблематичным длительное применение данных препаратов в связи с высокой частотой побочных эффектов. 

Применение  антигестагенов  с целью уменьшения размеров узлов эффективно и оправдано [Фаткуллин И.Ф., Баканова А.Р., 2011, Wu J.,.Cheng Y, 2003; Fiscella K., Eisinger S.H., 2006; Liu J.P., Yang H., Xia Y., Cardini F., 2009;]. Однако  использование этих препаратов у пациенток с миомой матки не обеспечивает контроля за менструальным циклом и может сопровождаться нарушениями ритма и характера менструаций. Кроме того, длительность применения антигестагенов также ограничена.

В связи с вышеизложенным, в клинической практике для симптоматического лечения гиперменструального синдрома у пациенток с миомой матки применяют синтетические и полусинтетические аналоги прогестерона, позволяющие обеспечивать адекватный контроль за  менструальным циклом. Введение левоноргестрел-рилизинг-системы в полость матки, наряду с коррекцией  гиперполименореи, приводит к стойкой стабилизации или уменьшению размеров миомы матки и миоматозных узлов [Сутурина Л.В., Ермолова Е.В., 2008, Maruo T., 2006; Maruo T., Ohara N., Matsuo H., 2007; Kaunitz A.M., 2007;  Kailasam C., 2008; Rodriguez M.I., 2010].

Ряд исследователей показали, что в сыворотке крови больных с миомой матки накапливаются продукты перекисного окисления липидов (ПОЛ) (диеновые конъюгаты, малоновый альдегид, шиффовы основания) на фоне дефицита а-токоферола. Полученные результаты позволили  обосновать необходимость включения антиоксидантов в комплексную терапию данных пациенток [Тихомирова Н.И., Олейникова О.Н., Швецов С.Э. с соавторами, 2001; Скляр Н.В., 2008]. В то же время отсутствуют сведения о динамике показателей пероксидации липидов и антиоксидантной защиты (АОЗ) при стандартной медикаментозной терапии больных миомой матки.

Известно также, что кроме половых стероидов, патогенетическое значение в развитии пролиферативных заболеваний женской половой сферы имеют нарушения метаболизма эстрогенов [Кисилев В.И., Ляшенко А.Л., 2005; Скляр Н.В. 2008]. Так, доминирование 16-гидрокси-эстрона является свидетельством высокого риска развития не только миомы, но и рака матки [Zhang F, Chen Y, Pisha E. et al., 1999].

До настоящего времени практически не изучено влияние различных вариантов медикаментозного лечения на  метаболизм эстрогенов у пациенток с миомой матки. Имеются немногочисленные сведения о том, что ангиогенез в ткани опухоли блокирует индол-3-карбинол, который оказывает влияние на канцерогенез благодаря связыванию свободных радикалов [Примак А.В., 2006), способствует нормализации метаболизма эстрогенов (Сидорова И.С., Унанян А.Л. , Коган Е.А., Леваков С.А,  2007; Meng Q.,Yuan F. et al. 2000; Yoon S., Cho C., Cha S. et al. 2007]. В связи с этим представляется перспективным оценка возможности повышения эффективности симптоматической терапии больных с миомой матки при дополнительном  использовании индол-3 карбинола.

Все вышеизложенное  определило цель и задачи данного исследования.

Цель: установить динамику гормонально-метаболических показателей и клиническую эффективность  при применении различных режимов симптоматического лечения с использованием  гестагенов и индол-3-карбинола у пациенток репродуктивного возраста с миомой матки

Задачи:

  1. Установить характер изменений концентраций гонадотропных гормонов гипофиза, пролактина, женских половых гормонов и метаболитов эстрогенов в группах женщин с миомой матки при использовании различных вариантов симптоматической медикаментозной терапии.
  2. Оценить состояние процессов пероксидации липидов и  антиоксидантной системы у женщин репродуктивного возраста с миомой матки в динамике симптоматического  медикаментозного лечения.
  3. Дать динамическую оценку размеров  миоматозных узлов  в процессе симптоматической терапии с применением  различных гестагенов  и индол – 3 –карбинола.
  4. Провести сравнительный анализ  клинической эффективности предложенных вариантов симптоматического лечения женщин репродуктивного возраста с миомой матки.

Научная новизна

Получены новые данные о характере половых стероидов (эстрадиола, прогестерона) при комплексной симптоматической терапии пациенток репродуктивного возраста с миомой матки с использованием левоноргестрел-содержащей внутриматочной системы в сочетании с индол-3-карбинолом. 

Впервые  выявлены основные закономерности изменений ПОЛ-АОЗ при комплексном симптоматическом лечении пациенток репродуктивного возраста с миомой матки с использованием предложенных вариантов применения различных гестагенов и индол-3-карбинола: показана положительная динамика некоторых антиоксидантов (ретинола, аскорбиновой кислоты) при применении  гестагенов (ВМС с ЛНГ и дидрогестерона) в сочетании с индол-3-карбинолом

Впервые получены результаты сравнительного анализа клинической эффективности монотерапии гестагенами и комплексного лечения с применением ВМС с ЛНГ и дидрогестерона  в сочетании с  индол-3-карбинолом у пациенток репродуктивного возраста с миомой матки.

Теоретическая и практическая значимость

В результате проведенного исследования установлены потенциальные механизмы саногенеза при использовании у пациенток с миомой различных протоколов консервативной симптоматической терапии: показано, что положительная динамика основных клинических симптомов и уменьшение размеров миоматозных узлов при комбинированной терапии с применением гестагенов и индол-3-карбинола сопровождается накоплением некоторых жиро- и водорастворимых антиоксидантов.

В работе обоснованы принципы выбора наиболее эффективных методов симптоматической консервативной терапии при миоме матки в зависимости от репродуктивных установок пациенток и возможность исследования антиоксидантов, как дополнительного критерия оценки эффективности  лечения при использовании  ВМС с ЛНГ и дидрогестерона в комбинации с индол-3-карбинолом.

Положения, выносимые на защиту

  1. Уменьшение размеров миоматозных узлов у обследованных пациенток наблюдается как при изолированном применении внутриматочной системы с левоноргестрелом, так и при использовании гестагенов одновременно с индол-3-карбинолом; при этом значимые изменения уровней эстрадиола и прогестерона зарегистрированы только у пациенток,  применяющих левоноргестрел-содержащую внутриматочную систему.
  1. Использование в течение 3-х месяцев внутриматочной системы с левоноргестрелом  и  применение гестагенов в сочетании с индол-3-карбинолом у значительной части женщин с миомой матки сопровождается улучшением антиоксидантного статуса  с увеличением содержания аскорбиновой кислоты в сыворотке крови. Нормализация уровней ретинола  преимущественно регистрируется при применении внутриматочной системы, при этом более значимые изменения  отмечаются при дополнительном назначении индол-3-карбинола.
  1. Эффективность коррекции гиперполименореи при применении дидрогестерона у обследованных женщин с миомой матки повышается при дополнительном использовании индол-3-карбинола. Существенного влияния на эффект внутриматочной системы с левоноргестрелом  индол-3-карбинол не оказывает.

Апробация работы

Материалы диссертации представлены и обсуждены на международных конгрессах и семинарах: 13th World Congress on Human Reproduction (Venezia, March 5-8, 2009); 3d  Asia Pacific Congress on Controversies in Obstetrics, Gynecology, Infertility (COGI) (Beijing, China, November 12-15, 2009); 9-th European congress on gynecology (Copenhagen Semptember  9, 2011); 11th Seminar of the European Society of Contraception and Reproduction Health (Kaunas, Lithuania Semptember 23-24, 2011); II-й Международной научно – практической конференции «Фундаментальные и прикладные аспекты репродуктологии» (г. Иркутск, Россия 29-30 июня 2012)

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 10 научных работ, в том числе  4 - в  рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК Минобразования и науки РФ.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 130 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы результатов собственных исследований, обсуждения результатов, выводов,  списка литературы и приложений.  Список литературы включает 201 наименований, из них 57 – на русском и 144 – на иностранных языках. Текст диссертации иллюстрирована 49 таблицами и  5 рисунками в виде графиков и схем.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Объекты и методы исследования

  Исследование проводилось в ФГБУ «Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека» СО РАМН  (директор, член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор Колесникова Л.И.) в 2008-2011 г.

Критерии включения в исследование: репродуктивный возраст (от 18 до 45 лет), наличие миомы матки, инерстициально-субсерозной локализации, с небольшими размерами (до 2,5-3 см) узлов, гиперполименореи, отсутствие злокачественных новообразований, декомпенсированных психических, неврологических, сердечно-сосудистых, эндокринных заболеваний средней и тяжелой степени тяжести, инфекционных болезней, острых заболеваний желудочно-кишечного тракта и мочевыделительной системы, а также обострений  хронических заболеваний, отсутствие атипической гиперплазии эндометрия, отсутствие  эндометриоза (аденомиоза)  матки  III-IV степени распространенности  (по классификации Адамян Л.В., Кулакова В.И., Андреевой Е.Н., 2006).

Дизайн исследования: проспективное нерандомизированное  сравнительное исследование в параллельных группах.  Всего в исследование было  включено 125 женщин. Из них группу контроля составили 29 практически здоровых фертильных женщин репродуктивного возраста, без миомы матки, не имеющие  тяжелой соматической и эндокринной патологии, средний возраст составил 35,10±1,22 лет. В основную группу вошли 96 женщин с миомой матки,  3-е  из которых  впоследствии отказались от участия в дальнейшем  исследовании. Из оставшихся  93  пациенток  (средний возраст 36,51± 0,88 лет) 13  отказались от лечения и составили подгруппу 1  (наблюдения), остальные 80 человек были распределены на подгруппы по принципу «копия-пара» с различными протоколами лечения в течение  3х месяцев:

  • подгруппа 2 – 27  пациенток с миомой матки, которые получали индол-3-карбинол  по 300 мг в день,
  • подгруппа 3 – 10 пациенток с миомой матки, которым была введена левоноргестрелсодержащая внутриматочная система,
  • подгруппа 4 – 13 пациенток с миомой матки, которые принимали дидрогестерон  по 20 мг на 16-25 дни цикла,
  • подгруппа 5 – 15 пациенток с миомой матки, которые принимали  дидрогестерон по 20 мг на 16-25 дни цикла и индол-3-карбинол по 300 мг в день,
  • подгруппа 6 -  11 пациенток с миомой матки, которым была введена левоноргестрелсодержащая внутриматочная система, и назначен индол-3-карбинол по 300 мг в день.

       Женщины всех подгрупп были сопоставимы по социальным характеристикам,  возрасту менархе, однако пациентки подгрупп 3 и 6, заинтересованные в контрацепции, были в среднем несколько старше, чем остальные женщины. При сравнении показателей репродуктивной функции обследованных женщин с миомой матки и группы контроля были выявлены достоверные различия по числу беременностей, которое было значимо выше в контрольной группе. Число беременностей, закончившиеся родами в подгруппах с миомой матки, было также ниже, чем в группе контроля.

В анамнезе обследованных женщин с миомой матки выше, чем в контроле, была частота гормонозависимых, воспалительных заболеваний и бесплодия, без значимых различий между подгруппами. По частоте перенесенных негинекологических заболеваний значимых различий между  подгруппами женщин с миомой матки и контролем выявлено не было.

В  контрольной группе реже, чем при миоме, встретились сопутствующее ожирение и артериальная гипертензия; желчнокаменная болезнь диагностировалась  только у женщин с миомой матки.  Частота сопутствующих соматических  заболеваний в подгруппах с миомой матки была  сопоставима.

Пациентки с миомой матки имели типичные сопутствующие гинекологические заболевания, частота которых в подгруппах была сопоставима.

У 70% пациенток с миомой было интерстициальное расположение узлов, субсерозная форма встречалась в 25%, субсерозно-интерстициальная – в 27 %. Субмукозное расположение миоматозных узлов являлось критерием исключения.

Все подгруппы женщин по локализации и количеству  миоматозных узлов были сопоставимы. При сравнении диаметра доминантного узла до начала терапии существенных различий  между  подгруппами  также не было. По частоте клинических симптомов (гиперполименореи, тазовых болей и диспареунии)  все женщины в подгруппах с миомой матки  были сопоставимы.

Методы исследования

У всех пациенток с миомой матки и у женщин контрольной группы было проведено анкетирование и анализ медицинской документации, общее клиническое, гинекологическое, венерологическое обследование (культуральный метод и ПЦР-диагностика). Обследование всех пациенток проводилось до начала и после 3-х месяцев лечения.

       Инструментальные методы исследования включали: УЗИ органов малого таза, молочных желез, щитовидной железы с использованием аппаратов  «Aloka-650» (Япония) с вагинальным, абдоминальным, каротидным датчиками 7 МГц в режиме двухмерной визуализации. По показаниям выполнялись раздельное диагностическое выскабливание или пайпель-биопсия эндоцервикса и эндометрия с последующим гистологическим исследованием полученного материала с целью выявления сопутствующей патологии.

Лабораторные методы исследования включали определение уровня концентрации гормонов, изучение  метаболизма эстрогенов, исследование  показателей системы ПОЛ-АОЗ.

         Определение концентрации ПРЛ, ЛГ, ФСГ прогестерона и тестостерона проводилось иммуноферментным методом с использованием тест-систем «АЛКОР-БИО» (Россия) и анализатора «EL 808 ultra Microplate Reader» фирмы Biotek instrument.inc.(USA). Определение концентраций эстрадиола проводилось иммуноферментным методом с использованием тест-систем ELISA (США). Забор крови для гормональных исследований осуществлялся с учетом фаз менструального цикла (на 3-7 или 21-22 дни цикла) в утренние часы, натощак.

         Определение в моче 2-гидроксиэстрона, не обладающего пролиферативной активностью и 16-альфа гидроксиэстрона, являющегося агонистом  рецепторов к эстрогенам (2OHE1/16αOHE1), было основано  на конкурентном методе  твердофазного иммуноферментного анализа с использованием набора «ESTRAMET 2/16 ELISA» (Мираксфарма, США).

  Для оценки состояния ПОЛ и АОЗ определялись следующие показатели: в сыворотке крови – двойные связи (Дв. Св.), диеновые конъюгаты (ДК), кетодиены и сопряженные триены (КД и СТ) [Волчегорский И.А. и др., 1989],  ТБК-активные продукты [Гаврилов В.Б., Гаврилова А.Р., Мажуль Л.М., 1987], антиокислительная ктивность сыворотки (АОА) [Клебанов Г.И., Бабенкова И.В., Теселкин Ю.О., 1988], -токоферол и  ретинол  [Черняускене Р.Ч., Варшкявичене З.З., Грибаускас П.С., 1984]; аскорбиновая кислота [Портяная Н.И., Осипенко В.Г., Москадынова П.А., 1990]; активность СОД [Misra H.P., Fridovich I., 1972], восстановленный и окисленный глутатион [Hissin P.Y., Hilf R., 1976] с  использованием методов спектрофлюорофотометрии («Shimadzu-1501», Япония) и спектрофотометрии СФ-56 («ЛОМО», Россия).

Статистический анализ проводили с помощью пакета комплексной обработки данных STATICTICA 6.0 StatSoft Inc.(правообладатель лицензии - НЦ ПЗСРЧ СО РАМН) и программы BIOSTAT. Использованы различные методы параметрической и непараметрической статистики с уровнем значимости равным 5% (р0,05). Тип распределения (нормальность) определяли по критериям Шапиро-Уилка, Лиллиефорса и Колмогорова-Смирнова. Для установления значимости различий между количественными показателями в группах, в случае независимых выборок применялся  критерий U (Манна-Уитни), в случае связанных выборок – критерий W (Уилкоксона). Для анализа межгрупповых различий по качественным признакам использовался критерий (в ряде случаев - с поправкой Йетса), z-критерий, критерий Мак-Нимара для анализа повторных изменений качественных признаков.

Для оценки эффективности вмешательства по значимости различий частоты выявления клинических симптомов до и после лечения вычисляли относительный риск (ОР) – отношение частоты изучаемого исхода в группе вмешательств к его частоте в группе контроля - по формуле:

ОР =  частота  исходов в группе вмешательства

  частота исходов в группе контроля

Значения ОР от 0 до 1 соответствуют снижению риска наличия клинического симптома, более 1 – его увеличению. ОР равный 1 означает отсутствие эффекта от лечения (Ланг Т.А., Сесик М., 2011)

 

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

На первом этапе проведен сравнительный анализ исходных клинических характеристик  93 женщин основной группы с миомой матки и 29 женщин контрольной группы. Основные клинические симптомы  у обследованных женщин представлены на рис. 1.

Рис. 1. Основные клинические симптомы у обследованных женщин 

По частоте основных жалоб  все женщины в подгруппах с миомой матки  были сопоставимы. При рассмотрении сопутствующей гинекологической патологии (рис.2) выявлено, что у женщин с миомой матки значительно чаще, чем в контрольной группе выявляется предменструальный синдром и недостаточность лютеиновой фазы (все р 0,05). Косвенные признаки аденомиоза по УЗИ обнаруживали только у некоторых  женщин с миомой матки. По частоте сопутствующих гинекологических заболеваний анализируемые подгруппы с миомой матки  были сопоставимы.

Рис.2 Характеристика сопутствующих гинекологических заболеваний у

обследованных женщин с миомой матки и группы контроля.

       

Количество миоматозных узлов в группе женщин с миомой матки  в среднем составило 1,84 ± 0,10 - всего 166 узлов  у 89 женщин  (от 1 до 4). В подгруппах по числу узлов пациентки были сопоставимы.

По данным ультразвукового исследования  размер интерстициальных узлов у обследованных женщин в среднем составлял 13,75±3,5 мм, субсерозных - 5,47±2,8 мм и субсерозно-интерстициальных - 6,8±3,3 мм.  Значимых различий в подгруппах женщин с миомой матки по величине узлов различной локализации  не было. Размер максимального узла, независимо от его локализации,  представлен в таблице 1.

Таблица 1 

Диаметр доминантного узла (мм) у обследованных женщин до начала терапии

(вне зависимости от локализации) (все р >0,05)

Подгр.

1

наблюдение

n=13

Подгр.

2

индол-3-карбинол

n=27

Подгр.

3

левоноргестрел-

содержащая ВМС

n=10

Подгр.

4

дидрогестерон

n=13

Подгр.

5

дидрогестерон +

индол-3-карбинол

n=15

Подгр .

6

левоноргестрелсодержащая ВМС

+

индол-3-карбинол

  n=11

М ±  м

Me

(min-max)

Диаметр

максималь

ного узла

24,30±3,04

25,00

9,00-45,00

19,14±2,38

19,00

5,00-62,00

20,40±3,79

15,50

9,00-43,00

21,15±3,01

18,00

9,00-49,00

24,06±2,87

22,00

7,00-54,00

26,00±3,23

26,00

12,00-39,00

Таким образом, по частоте основных жалоб, ассоциированных с миомой матки,  наличию сопутствующих заболеваний, количеству, размерам и локализации миоматозных узлов пациентки всех подгрупп  с миомой матки были сопоставимы.

Изменения гормонально-метаболических показателей в группах женщин с миомой матки при использовании различных вариантов симптоматической медикаментозной терапии.

До начала лечения  концентрации в сыворотке крови пролактина, ЛГ, ФСГ, эстрадиола, прогестерона  и содержание метаболитов эстрогенов в моче  у обследованных женщин с миомой матки и группы контроля  и в подгруппах значимо не отличались и не выходили за пределы референтных значений.

При сравнительной оценке гормональных показателей до лечения и через 3 месяца применения ВМС с левоноргестрелом (подгруппа 3) были отмечены существенные изменения эстрадиола (p(W)- p=0,05) за счет увеличения числа больных с уровнем эстрадиола менее 0,2  нмоль/л (рис.3). 

 

  исходные данные  через 3 месяца

Рис.3 Распределение больных подгруппы 3 (с ВМС ЛНГ) по содержанию

эстрадиола (нМ/л ) до и после лечения

  p(W)- p=0,05

Рис.4  Динамика эстрадила (нМ/л ) в подгруппе 3 - ВМС ЛНГ (до и после лечения)

В подгруппе 6 были зарегистрированы изменения уровней прогестерона (p(W)- p=0,04)  с уменьшением числа женщин с уровнем прогестерона более 10 нмоль/ л в 5 раз,  2-  с поправкой  =8,98; р=0,003 (рис.5)

Рис.5 Распределение больных подгруппы 6 (с ВМС ЛНГ+ И-3-К) по содержанию прогестерона (нМ/л )   до и после лечения

p(W)- p=0,04

Рис.6 Динамика прогестерона (нМ/л )  в подгруппе 6 (с ВМС ЛНГ+ И-3-К)

При изучении других гормональных показателей, а также уровней эстрадиола и прогестерона в остальных подгруппах женщин с миомой матки существенных изменений выявлено не было.  В  динамике проводимого симптоматического лечения  в течение 3-х месяцев во всех подгруппах женщин с  миомой матки значимых изменений соотношения 2ОН Е1/16OHЕ1 также не отмечено.  По-видимому,  это объясняется отсутствием выраженных исходных изменений метаболизма эстрогенов и относительно небольшими размерами миоматозных узлов у обследованных нами пациенток. Ранее было установлено, что дисбаланс пролиферативно-нейтральных  и пролиферативно-активных метаболитов эстрогенов у женщин с миомой матки  наиболее значим  у пациенток, имеющих миоматозные узлы больших размеров [Скляр Н.В., 2008].

При изучении динамики  некоторых показателей ПОЛ-АОЗ в подгруппах обследованных нами женщин с различными протоколами симптоматической терапии установлены значительные изменения (в пределах референтных значений) уровня промежуточных продуктов пероксидации липидов  (кетодиенов) только  в подгруппах женщин с ВМС с левоноргестрелом  (подгруппа 3) (рис.7) и у  пациенток, получавших в течение 3-х месяцев  индол-3 карбинол (подгруппа 2),(рис.9). 

       Гистограммы распределения уровней кетодиенов и данные описательной статистики на фоне применения ВМС с гестагеном представлены на рис. 7 и 8.

до лечения 

  после лечения

Рис. 7.  Распределение женщин подгруппы 3 (ВМС-ЛНГ) по содержанию кетодиенов (отн.ед) до и после лечения

  до лечения после лечения

Рис. 8. Распределение  женщин  2-й подгруппы (применение индол-3-карбинола) по содержанию кетодиенов (отн.ед) до и после лечения

p(W)- p=0,02 p(W)- p=0,03

 

Рис.9 

Динамика уровней кетодиенов (отн.ед)  у женщин 2-й и 3-й подгруппы

При сочетанном применении ВМС-ЛНГ и И-3-К статистически значимых различий уровней кетодиенов не отмечено.

В подгруппах женщин, у которых использовали комбинацию ВМК с ЛНГ с индол-3 карбинол  и ВМК с ЛНГ  в качестве самостоятельного метода на фоне симптоматического  лечения  зарегистрировано статистически значимое возрастание значений ретинола в сыворотке крови за счет 2-х кратного увеличения больных с уровнем ретинола >0,6 мкМ/л (рис.10, 11). В остальных подгруппах данный показатель существенно не изменялся.

 

Рис. 10. Распределение  женщин 3-й подгруппы (ВМС-ЛНГ) по содержанию ретинола

Рис. 11.  Распределение  женщин 6-й подгруппы (ВМС-ЛНГ+ И-3-К) по содержанию ретинола ( мкМ/л) , 2= 4,14; р=0,04

  ВМС ЛНГ (подгруппа 3)  ВМС-ЛНГ + И-3-К (подгруппа 6)

 

  pW=0,05  pW=0,01

Рис. 12. Динамика уровня ретинола ( мкМ/л) до и после лечения в подгруппах 3 и 6 обследованных женщин

Известно, что витамин А (ретинол) участвует в окислительно-восстановительных процессах, регуляции синтеза белков, способствует нормальному обмену веществ, функции клеточных и субклеточных мембран. По данным некоторых авторов данный витамин снижает чувствительность матки к эстрогенам и способствует нормальному метаболизму стероидных гормонов [Баскаков В.П., Цвелев Ю.В., Кира Е.Ф., 2002].

Отмечены также значимые изменения уровней аскорбиновой кислоты (мкМ/л)  в сыворотке крови на фоне лечения  в подгруппах женщин с  ВМК с левоноргестрелом, дидрогестерон в сочетании с индол-3 карбинолом  и при использовании ВМК с левоноргестрелом одновременно с индол-3 карбинолом (рис.13,14,15).

Рис. 13. Распределение  женщин 3-й подгруппы  (ВМС-ЛНГ) по содержанию

аскорбиновой кислоты ( мкМ/л)  2=5; р=0,03

Рис. 14. Распределение  женщин 5-й подгруппы (ДД + И-3-К) по содержанию

аскорбиновой кислоты ( мкМ/л) 2= 9,19; р=0,002 

Рис. 15. . Распределение  женщин 6-й подгруппы (ВМС-ЛНГ + И-3-К) по содержанию аскорбиновой кислоты ( мкМ/л),  р >0,05

ВМС-ЛНГ ДД+ И-3-К  ВМС-ЛНГ+ И-3-К 

  (подгруппа 3) (подгруппа 5)  (подгруппа 6)

  pW =0,01  pW =0,02 pW = 0,04

Рис. 16. Динамика уровня  аскорбиновой кислоты в подгруппах 3,5,6

Витамин С является мощным антиоксидантом, играет важную роль в регуляции окислительно-восстановительных процессов, участвует в синтезе внеклеточного матрикса, в обмене фолиевой кислоты и железа, а также в синтезе стероидных гормонов и катехоламинов [Brown D.J, Goodman J.A., 1998]. Диета с повышенным содержданием витамина С увеличивает содержание -токоферола в плазме и тканях, а также частично компенсирует клинические проявления авитаминоза Е [Зенков Н.К., Ланкин В.З., Меньшикова Е.Б., 2001].

Динамика размера миоматозных узлов в подгруппах женщин с различными протоколами симптоматической терапии.

При оценке диаметра максимального узла без детализации локализации было отмечено  уменьшение размеров узлов во всех подгруппах, кроме подгруппы наблюдения (1) и  подгруппы пациенток, получавших в течение 3-х месяцев только дидрогестерон по 20 мг на 16-25 дни (4). Нужно отметить, что только у 2-х пациенток 4-й подгруппы  было зарегистрированное незначительное увеличение размеров узлов интерстициальной локализации (с 12,23 мм до 12,69 мм ) в одном случае, и субсерозно - интерстициальной локализации (с 9,00 мм до  9,69 мм) в другом.

Таблица 2

Размер максимального доминантного узла (мм)  без детализации локализации в динамике лечения

Локализация

доминантного узла

Подгр.

1

наблюдение

n=13

Подгр.

2

индол-3-карбинол

n=27

Подгр.

3

левоноргестрел-

содержащая ВМС

n=10

Подгр.

4

дидрогестерон

n=13

Подгр.

5

дидрогестерон +

индол-3-карбинол

n=15

Подгр .

6

левоноргестрелсодержащая ВМС

+

индол-3-карбинол

  n=11

  М ±  м

Me

  (min-max)

диаметр

максимального

узла до лечения

после

24,30±3,04

25,00

9,00-45,00

19,14±2,38

19,00

5,00-62,00

20,40±3,79

15,50

9,00-43,00

21,15±3,01

18,00

9,00-49,00

24,06±2,87

22,00

7,00-54,00

26,00±3,23

26,00

12,00-39,00

24,53±2,86

26,00

10,00±46,00

16,40±2,18

14,00

0,00 – 56,00

17,9±4,10

12,50

0,00 -41,00

21,92±3,09

20,00

10,00-45,00

19,86±3,34

18,00

0-57,00

20,81±3,21

22,00

8,00±37,00

pW

р >0,05

p=0,03

p=0,05

р >0,05

p=0,03

p=0,005

Примечание: p(W)- по Уилкоксон

В ходе нашего исследования при  проведении  симптоматической терапии в течение 3-х месяцев у женщин с  миомой матки  отмечено существенное уменьшение среднего диаметра доминантных узлов  в подгруппах  с применением  индол-3-карбинола (2), ВМС-ЛНГ (3), дидрогестерона в комбинации с индол-3-карбинолом (5) и ВМС-ЛНГ  одновременно с индол-3-карбинолом (6) без значимых различий между этими подгруппами ,все р >0,05 (рис.15). Существенных изменений размеров доминантных узлов у женщин,  использовавших только дидрогестерон и не получавших симптоматического лечения,  не отмечено. 

Рис. 15. Динамика размера доминантных узлов (% от исходного) в подгруппах

женщин с различными протоколами симптоматической терапии.

Уменьшение размеров матки и миоматозных узлов при применении левоноргестрел-рилизинг-системы неоднократно показано ранее [Hurskainen R., Paavonen J., 2004 Maruo, T., Ohara, N., Matsuo, H., Xu, Q., Chen, W., Sitruk-Ware, R., Johansson, E.D., 2007; Kailasam C., 2008; Rodriguez M.I., 2010;  Сутурина Л.В., Ермолова Е.В., 2008].

По данным некоторых авторов [Кисилёв В.И., Ляшенко А.А.. 2005; Сидорова И.С., Коган Е.А., Унанян А.Л., Леваков С.А. и др. 2007],  определенную эффективность при лечении медленнорастущей или стабильной миомы матки проявляет индол-3-карбинол. Также  показано, что отсутствие эффективного подавления миоматозных узлов на фоне  терапии индол-3-карбинолом отмечается в 3,5 раза реже, чем при лечении синтетическими прогестинами [Auborn K.J., Fan S., Rosen E.M., Goodvin L. Chandraskaren A., Williams D.E., Chen D. Carter T.N., 2003; Трубникова Л.И., Тихонова Н.Ю., 2008].

  По нашим данным, существенных преимуществ дополнительного назначения индол-3 карбинола в уменьшении размера доминантного узла при использовании ВМС с ЛНГ и  дидрогестерона у наблюдаемых нами женщин, не отмечено.

Частота гиперполименореи у женщин с миомой матки в динамике лечения

При оценке частоты гиперполименореи (ГПМ) нами отмечено исчезновение данного симптома через 3 месяца в 6-й подгруппе (ВМС с ЛНГ и индол-3-карбинолом). Уменьшение частоты ГПМ наблюдалось и в остальных подгруппах женщин, получавших симптоматическое лечение. 

По величине ОР сохранения симптома через 3 месяца лечения наиболее эффективным в  коррекции ГПМ у женщин с миомой матки являлась  ВМС с левоноргестрелом в сочетании с  индол-3 карбинолом  (ОР =0), остальные  методы распределились по эффективности следующим образом: дидрогестерон (ОР=0,11), изолированное использование ВМС с левоноргестрелом (ОР =0,16), сочетание дидрогестерона  и  индол-3 карбинола  (ОР=0,3); наименее эффективным  оказалось изолированное применение индол-3 карбинол  (ОР=0,6). При отсутствии симптоматической терапии клинического улучшения в динамике не отмечено (ОР=1) (таблица 3).

  Таблица 3

  Относительный риск сохранения ГПМ через 3 мес лечения

 

Методы лечения

Относительный риск сохранения ГПМ

ВМС-ЛНГ + И-3-К (подгруппа 6)

0

ДД  (подгруппа 4)

0,11

ВМС-ЛНГ  (подгруппа 3)

0,16

ДД + И-3-К (подгруппа 5)

0,3

И-3-К (подгруппа 2)

0,6

Полученные нами результаты не противоречат литературным данным о том, что  использование  «Мирены» (ВМС с левоноргестрелом)  приводит к снижению объема и длительности менструаций, а в ряде случаев – к олиго-и аменорее и нормализации показателей гемоглобина, а также к существенному облегчению болевого синдрома у женщин с дисменореей [Vercellini P., Aimi G. еt al., 1999; Легенис Н.Е., Корень Н.А., 2004; Смирнова Т.А., Лобунова В.В., 2008]. Именно эти  эффекты  стали  основанием для применения «Мирены» у больных менометроррагией, ассоциированной с миомой матки и аденомиозом [Bahamondes L., Ribeiro-Huguet P. еt al., 2003].

Рис. 16.  Изменение частоты ГПМ в подгруппах женщин с миомой матки.

Ранее в ходе наблюдательных исследований под руководством Сидоровой И.С., Киселева В.И. и Доброхотовой Ю.Э. (2009), установлено, что при применении индол-3 карбинола у женщин с миомой матки и гиперменструальным синдромом  отмечалась выраженная положительная клиническая динамика по таким показателям как: гиперполименорея, дисменорея, боли внизу живота, несвязанные с менструальным циклом, диспареуния.

  Нами при оценке статистической значимости различий динамики частоты ГПМ в подгруппах установлено, что дополнительное назначение индол-3-карбинола увеличивает эффективность коррекции гиперполименореи при применении дидрогестерона, но не оказывает существенного влияния на  эффективность ВМС с ЛНГ (рис.16).

  По величине ОР сохранения тазовых болей через 3 месяца лечения подгруппы распределились  следующим образом (таблица 4): при использовании ВМС-ЛНГ в комбинации с  индол-3-карбинолом и при сочетании дидрогестерона  с индол-3-карбинолом ОР составил 0,3. При изолированном использовании ВМС с ЛНГ - ОР=0,4. В подгруппе женщин,  получавших только дидрогестерон,  клинического эффекта отмечено не было (ОР=1), изолированное применение индол-3-карбинола было также недостаточно эффективно (ОР=0,7).

Таблица 4

Относительный риск сохранения тазовых болей  через 3 мес лечения

Методы лечения

Относительный риск сохранения ТБ

ВМС-ЛНГ + И-3-К (подгруппа 6)

0,3

ДД + И-3-К (подгруппа 5)

0,3

ВМС-ЛНГ  (подгруппа 3)

0,4

И-3-К (подгруппа 2)

0,7

ДД (подгруппа 4)

1

Хотя в результате лечения во всех подгруппах женщин с миомой матки, кроме подгруппы наблюдения,  нами было отмечено  снижение частоты тазовых болей, изменения частоты данного симптома в подгруппах статистически значимо не отличались (все р >0,05) (рис.17).

                       

Рис. 17.  Изменение частоты тазовых болей в подгруппах женщин

Таблица 5

Относительный риск  сохранения диспареунии

Методы лечения

Относительный риск сохранения

диспареунии

ВМС-ЛНГ + И-3-К (подгруппа 6)

0,3

ВМС-ЛНГ  (подгруппа 3)

0,4

И-3-К (подгруппа 2)

0,6

ДД + И-3-К (подгруппа 5)

0,8

ДД  (подгруппа 4)

0,9

Риск ОР сохранения диспареунии через 3 месяца при использовании индол-3-карбинола  (ОР=0,6),  его комбинации с дидрогестероном (ОР=0,8) и при изолированном применении дидрогестерона (ОР=0,9) был выше, чем у пациенток с ВМС с левоноргестрелом.  При отсутствии симптоматической терапии уменьшения частоты диспареунии вообще не отмечено (ОР=1). Значимых различий изменений частоты диспареунии у женщин с различными протоколами лечения не отмечено (рис. 18). 

 

Рис.18. Изменение частоты диспареунии в подгруппах женщин с миомой матки

Таким образом, в результате проведенного исследования была дана оценка клинической эффективности различных режимов симптоматического лечения с использованием  гестагенов и индол-3-карбинола у пациенток репродуктивного возраста с миомой матки и установлено, что дополнительное назначение индол-3 карбинола повышает эффективность дидрогестерона, но не оказывает существенного влияния на эффект ВМС с ЛНГ.

ВЫВОДЫ

  1. У обследованных  женщин с  миомой матки  при  проведении  симптоматической терапии  в течение 3-х месяцев не выявлено существенных изменений гонадотропной, пролактинергической функции гипофиза и значимых изменений метаболизма эстрогенов. В подгруппе  пациенток, применявших ЛНГ - содержащую ВМС, увеличилась доля женщин с уровнем эстрадиола ниже 0,2 нмоль/л,  а у пациенток с использованием ВМС с ЛНГ одновременно с индол-3-карбинолом значимо изменились уровни прогестерона  за счет уменьшения числа больных с его значениями более 10 нмоль/л
  2. При изучении процессов перекисного окисления липидов установлены значимые изменения (в пределах референтных значений) уровней кетодиенов  в 3 и 2 подгруппах женщин (с ВМС с левоноргестрелом  и у получавших в течении 3-х месяцев  индол-3 карбинол)  (рW=0,03 и 0,02, соответственно) за счет уменьшения доли  пациенток с уровнем КД более 4,0 мкмоль/л.
  3. На фоне симптоматического  лечения  в подгруппах женщин, у которых использовали комбинацию ВМК с левоноргестрелом с индол-3 карбинол  и ВМК с левоноргестрелом  в качестве самостоятельного метода зарегистрировано возрастание значений ретинола в сыворотке крови (рW=0,01 и 0,05 соответственно) за счет увеличения числа больных с уровнем ретинола более 0,6 мкм/л
  4. В подгруппах женщин с  ВМК с левоноргестрелом, дидрогестероном в сочетании с индол-3 карбинолом  и при использовании ВМК с левоноргестрелом одновременно с индол-3 карбинолом  отмечены значимые изменения уровней аскорбата в сыворотке крови на фоне лечения  (рW=0,01; 0,02; 0,04 соответственно) за счет существенного увеличения доли женщин с уровнем аскорбиновой кислоты более 60 мкм/л
  5. Значимые изменения размеров миоматозных узлов (с уменьшением через 3 месяца диаметра доминантного узла на 10-19%, без существенных отличий между подгруппами) отмечены во всех подгруппах женщин, получавших симптоматическую терапию (все рW0,05), за исключением женщин, у которых использовался только дидрогестерон.
  6. Среди использованных методов по величине ОР сохранения ГПМ через 3 месяца лечения наиболее эффективным в  коррекции данного симптома у женщин с миомой матки являлась  ВМС с левоноргестрелом в сочетании с  индол-3 карбинолом  (ОР =0), остальные  методы распределились по эффективности следующим образом: дидрогестерон (ОР=0,11), изолированное использование ВМС с левоноргестрелом (ОР =0,16), сочетание дидрогестерона  и  индол-3 карбинола  (ОР=0,3); наименее эффективным  оказалось изолированное применение индол-3 карбинол  (ОР=0,6). При отсутствии симптоматической терапии клинического улучшения в динамике не отмечено (ОР=1).
  7. По эффективности  коррекции тазовых болей у женщин с миомой матки женщины с различными протоколами симптоматической терапии значимо не отличались: при использовании дидрогестерона в сочетании с индол-3 карбинолом  ОР  сохранения болевого синдрома через 3 месяца составил 0,3), как и при  применении ВМС с левоноргестрелом в сочетании с индол-3 карбинолом  (ОР=0,3). При изолированном использовании ВМС с левоноргестрелом ОР составил 0,4, при изолированное применение индол-3 карбинола  ОР составлял 0,7. В подгруппе женщин,  получавших только дидрогестерон,  клинического эффекта отмечено не было (ОР=1).
  8. У обследованных женищн с миомой матки частота диспареунии снизилась при применявших  ВМС с левоноргестрелом в сочетании с индол-3 карбинолом (ОР=0,3), при изолированном использовании  ВМС с левоноргестрелом  (ОР=0,4), при применении  индол-3 карбинола (ОР=0,6),  его комбинации с дидрогестероном (ОР=0,8) и при изолированном применении дидрогестерона (ОР=0,9),  без статистически значимых различий  в этих подгруппах женщин.  При отсутствии симптоматической терапии уменьшения частоты диспареунии не отмечено (ОР=1).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У женщин с миомой матки, не имеющих показаний к оперативному лечению и не планирующих беременность, для коррекции ГПМ наиболее целесообразно применять ВМС с ЛНГ, при этом дополнительное назначение  300 мг в день индол-3-карбинола не влияет на клиническую эффективность ВМС.

2. У женщин планирующих беременность, наиболее эффективна комбинация дидрогестерона по 20 мг с 16 по 25 день и индол-3 карбинола 300 мг в день.

3. С целью стабилизации и уменьшения диаметра миоматозных узлов небольших размеров (до 3-х см) обосновано назначение ВМС с левоноргестрелом как изолированно, так и в  комбинации с индол-3-карбинолом, а также применение дидрогестерона по 20 мг с 16 по 25 день и индол-3 карбинола 300 мг в день.

4. Исследование уровней ретинола и аскорбиновой кислоты в сыворотке крови у женщин с миомой матки можно рекомендовать как дополнительный метод оценки эффективности симптоматической терапии с применением  гестагенов (ВМС с ЛНГ и дидрогестерона) в сочетании с индол-3-карбинолом.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

Статьи в рецензируемых журналах и изданиях, рекомендованных ВАК РФ

1.Нарушения метаболизма эстрогенов у женщин с миомой матки и бесплодием / Сутурина Л.В.,  Скляр Н.В.,  Лабыгина А.В.,  Шолохов Л.Ф., Коваленко И.И.//Мать и дитя в Кузбассе.-2009.- №1 (36).- С.27-30.

2. Эндокринные причины бесплодия при эндометриозе. / Лабыгина А.В., Сутурина Л.В., Колесникова Л.И., Олиференко Т.Л.,  Нестерова  Д.И., Ермолова Е.В., Коваленко И.И.// Бюл. ВСНЦ СО РАМН.-2009.- №2(66).- С.52-57.

3. Полиморфизм генов GSTM1, GSTT1, GSTP1 у женщин с миомой матки /. Ступко Е.Е., Шулунов С.С., Шенин В.А., Лабыгина А.В., Сутурина Л.В., Коваленко И.И.// Бюл. ВСНЦ СО РАМН.-2010 .- №6 (76) Часть 2.- C.63-66.

4. Клиническая эффективность гестагенов у пациенток с миомой матки и гиперполименореей /Коваленко И.И., Сутурина Л.В. // Бюл. ВСНЦ СО РАМН.-2012.- №3 (85),Часть 1, - C. 18-20.

Публикации в иных изданиях

5. The estrogen metabolism in women with uterine myoma and efficacy of levonorgestrel-relising intrauterine system “Mirena”// Suturina L., Ermolova E., Sholohov L., Kovalenko I. / Abstracts  of the 13th World Congress on Human Reproduction (Venezia, March 5-8, 2009) (CD)

6. Клиническая эффективность индол-3-карбинола в комплексной терапии больных с миомой матки. /Сутурина Л.В., Коваленко И.И. // Материалы Х юбилейного Всероссийского научного  форума «Мать и дитя» (Москва 29 сентября-2 октября 2009 г.).- М.- 2009.-С.414.

7. Study of Indol-3-carbinol efficacy in women of reproductive age with uterine myoma. // Suturina L., Kolesnikova L., Kovalenko I., Labygina A., Sholohov L., Atalian A.// Abstracts of the 3d  Asia Pacific Congress on Controversies in Obstetrics, Gynecology, Infertility (COGI) (Beijing, China, November 12-15, 2009)-2009.- P. 235.

8. Study of Indol-3-carbinol efficacy in women of reproductive age with uterine myoma. // Suturina L., Kolesnikova L., Kovalenko I., Labygina A., Sholohov L., Atalian A.// Proceedings of the 3d Asia Pacific Congress on Controversies in Obstetrics, Gynecology, Infertility (COGI)  (Beijing, China, November 12-15, 2009).- Monduzzi Editore.-2010.-  P.137-140

9. Еfficacy of symptomatic treatment of women with uterine myoma  / Suturina L., Kovalenko I., Labygina A..// Abstracts of the 9-th European congresses on gynecology (Copenhagen Semptember  9, 2011)-2011.- P.122.

10. Non-contraceptive effects of levonorgestrel-releasing system Mirena®  in women of reproductive age with uterine myoma.// Kovalenko I., Suturina L., Kolesnikova L.// Abstracts of the 11th Seminar of the European Society of Contraception and Reproduction Health (Kaunas, Lithuania , Semptember 23-24, 2011 ).-2011.-P.29.

Список сокращений

АОА

АОЗ

АОС

ГнРГ

ГПМ

Дв Св

ДК

Е2

ЗППП

ПЦР

КД и СТ

ЛГ

ММ

МДА

НЛФ

НМЦ

ОС

ПМС

ПОЛ

ПР

ПРЛ

СОД

СР

СРО

ТБК-АП

УЗИ

ФСГ

GSH

GSSG

2ОН-Е1

16-ОН-Е1

2/16

антиокислительная активность

антиокислительная защита

антиокислительная система

гонадолиберин

гиперполименорея

двойные связи

коньюгированные диены

эстрадиол

заболевания, передаваемые половым путем

полимеразная цепная реакция

кетодиены и сопряженные триены

лютеинизирующий гормон

миома матки

малоновый диальдегид

недостаточность лютеиновой фазы

нарушение менструального цикла 

оксидативный стресс

предменструальный синдром 

перекисное окисление липидов

прогестерон

пролактин

супероксиддисмутаза

свободные радикалы

свободнорадикальное окисление

ТБК-активные продукты перекисного окисления

ультразвуковое исследование

фолликулостимулирующий гормон

глутатион восстановленный

глутатион окисленный 

2-гидроксиэстрон

16-гидроксиэстрон

соотношение 2-гидроксиэстрона к

16--гидроксиэстрону







© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.