WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


 

На правах рукописи

Васенина Елена Евгеньевна

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ДЛИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ИНГИБИТОРАМИ ХОЛИНЭСТЕРАЗЫ У БОЛЬНЫХ ДЕМЕНЦИЕЙ С ТЕЛЬЦАМИ ЛЕВИ

14.01.11 – нервные болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва 2012 г.

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия последипломного образования»  Минздравсоцразвития России.

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Левин Олег Семенович

Официальные оппоненты: 

Котов Сергей Викторович, доктор медицинских наук, профессор, ФУВ ГУ «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского», руководитель неврологического отделения, заведующий кафедрой неврологии.

Боголепова Анна Николаевна, доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова», кафедра неврологии и нейрохирургии, профессор.

 

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет  им.И.М.Сеченова»  Минздравсоцразвития России

Защита диссертации состоится 25 октября 2012г. в 10.00 ч. на заседании диссертационного совета Д 208.071.02 при ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздравсоцразвития России по адресу: 123995, г.Москва, ул.Баррикадная, д.2/1.

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздравсоцразвития России по адресу: 125445, г.Москва, ул.Беломорская, д.19

Автореферат разослан « 24» сентября 2012 года

Ученый секретарь

Диссертационного Совета

Доктор медицинских наук, профессор Кицак  Василий Яковлевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ



Актуальность темы

Деменция с тельцами Леви (ДТЛ) является частой причиной когнитивного снижения у лиц пожилого возраста. Среди лиц старше 65 лет распространенность ДТЛ составляет около 0,7%, а среди лиц старше  85 лет - 5% (McKeith, Galasko, Kosaka и соавт., 2011, Левин О.С. 2011, Захаров В.В. с соавт. 2010). В нозологической структуре деменций ДТЛ занимает третье место после болезни Альцгеймера и смешанной деменции, составляя около 10% от всех случаев деменции (Яхно Н.Н., Преображенская И.С., 2008, McKeith I.G. и соавт., 2011, Boeve V.F. и соавт., 2005).

Клинически ДТЛ проявляется когнитивными нарушениями, чаще по типу корково – подкорковой деменции, синдромом паркинсонизма, психотическими и вегетативными нарушениями (McKeith с соавт., 2005; Buracchio с соавт., 2005, Heidebrink, 2002; Zaccai с соавт., 2005; с соавт, 1996, Левин О.С., 2011, Преображенская И.С., 2010). Выявление данного заболевания стало возможным благодаря разработке диагностических критериев McKeith и соавт. (1996), которые в последствии были модифицированы в 1999 и 2005гг.

Важнейшим фактором развития когнитивных нарушений и некоторых нейропсихиатрических нарушений у больных ДТЛ является дегенерация нейронов базального ядра Мейнерта с утратой их холинергических проекций в кору, преимущественно в ее лобные отделы и, в меньшей степени, в гиппокамп (McKeith IG с соавт. 2011, Hughes A.J., Daniel S.E., Blankson S., et al, 1993, Gomez-Tortosa E. с соавт. 1999)

Коррекция формирующегося вследствие дегенеративного процесса снижения активности холинергических систем стала одним из ключевых направлений в  лечении больных ДТЛ. Эффективность ингибиторов холинэстеразы (ИХЭ) для лечения данной группы пациентов показана как в открытых, так и в немногочисленных плацебо – контролируемых исследованиях (Edwards K. с соавт. 2007,  Grace J. с соавт. 2001, Lanctt K.L. с соавт. 2000, Maclean L.E. с соавт. 2001, McKeith I. с соавт. 2001, Samuel W. с соавт.  2000, Wesnes K.A. с соавт. 2002).

Имеются данные об улучшении на фоне применения ИХЭ когнитивных функций, психотических и поведенческих нарушений, а также повседневной активности больных (Edwards K. С соавт. 2007,  Grace J. С соавт. 2001, Lanctt K.L. с соавт. 2000). Однако данные авторов о положительном влиянии на разные клинические аспекты ДТЛ  противоречивы и основаны на относительно краткосрочном наблюдении за больными, в то время как эффективность длительной терапии ИХЭ при ДТЛ остается недостаточно изученной. По наиболее часто используемому в России препарату из группы ИХЭ – галантамину - доказательная база ограничивается несколькими открытыми  исследованиями данные которых неоднозначны, а период наблюдения не превышает 6 месяцев ( Левин О.С., 2005, Edwards K. С соавт. 2007).

Цель исследования

Оценка эффективности длительной терапии ингибиторами холинэстеразы и оптимизация подходов к их применению у больных деменцией с тельцами Леви.

Задачи исследования

  1. Разработать методику комплексной оценки эффективности длительной терапии ингибиторами холинэстеразы.
  2. Оценить влияние длительной терапии ИХЭ на примере галантамина на динамику оценки когнитивных функций и повседневную активность в сравнении с модулятором глутаматных NMDA-рецепторов мемантином.
  3. Оценить безопасность и переносимость длительной терапии ингибиторами холинэстеразы у больных ДТЛ.
  4. Выявить предикторы эффективности терапии ингибитором холинэстеразы галантамином в сравнении с модулятором глутаматных рецепторов NMDA типа мемантином  у больных деменцией с тельцами Леви.
  5. Оценить влияние сопутствующей симптоматической терапии (препараты леводопы, нейролептики) на эффективность терапии ингибиторами холинэстеразы.
  6. Оценить  эффективность комбинированной терапии ингибитором холинэстеразы и модулятором глутаматных рецепторов NMDA- типа в лечении деменции с тельцами Леви.

Научная новизна

Впервые одновременно проведена проспективная и ретроспективная оценка эффективности длительной терапии ингибитором холинэстеразы на примере галантамина, показавшая, что длительная терапия этой группой препаратов способствует замедлению скорости когнитивного снижения и сохранению повседневной активности больных.

Показано, что ингибиторы холинэстеразы в сравнении модулятором глутаматных рецепторов NMDA-типа обеспечивают более длительную стабилизацию состояния в период более 18 месяцев.

Впервые отмечено, что не только наличие зрительных галлюцинаций, но и выраженные вегетативные нарушения, а также относительная сохранность функции памяти могут служить предикторами эффективности длительной терапии ингибиторами холинэстеразы.

Впервые показано отсутствие влияния препаратов леводопы, назначаемых с целью коррекции симптомов паркинсонизма, на эффективность ингибиторов холинэстеразы.

Показано, что  назначение нейролептиков ускоряет скорость когнитивного снижения у больных ДТЛ, а также способствуют уменьшению лечебного  эффекта ингибиторов холинэстеразы.

Практическая значимость

На примере галантамина показана долгосрочная эффективность ингибиторов холинэстеразы, что позволяет рекомендовать данную группу препаратов для длительного лечения больных ДТЛ в качестве препаратов первого выбора.

Показано, что предикторами эффективности ингибиторов холинэстеразы являются выраженные психотические и вегетативные нарушения, при этом грубое нарушение мнестических функций является предиктором эффективности модулятора глутаматных рецепторов NMDA-типа мемантина.  Полученные данные обеспечивают более дифференцированный подход к выбору препарата.

Показано отсутствие существенного влияния препаратов леводопы на эффективность ингибиторов холинэстеразы и динамику когнитивных функций, что позволяет рекомендовать данную группу препаратов для коррекции симптомов паркинсонизма.

Нейролепики оказывают  отрицательное влияние на скорость когнитивного снижения и эффективность проводимой противодементной терапии, то ограничивает их применение у больных деменцией с тельцами Леви.

Показано, что добавление мемантина к ингибиторам холинэстеразы оказывает дополнительное положительное влияние на состояние когнитивных функций и повседневной активности больных ДТЛ.

Основные положения, выносимые на защиту

  1. Длительное назначение ингибиторов холинэстеразы  способствует относительной стабилизации  когнитивного дефицита и  сохранению повседневной активности у больных деменцией с тельцами Леви.
  2. Предикторами эффективности ингибиторов холинэстеразы являются зрительные галлюцинации,  признаки вегетативной недостаточности, а также относительная сохранность мнестических функций.
  3. Добавление к ингибиторам холинэстеразы мемантина оказывает дополнительное положительное влияние на состояние когнитивных функций и повседневной активности больных ДТЛ.

Апробация работы

Диссертационная работа была апробирована на совместном заседании кафедр неврологии лечебного факультета ГБОУ ВПО Российской медицинской академии последипломного образования Минздравсоцразвития России (протокол №3 от 25 июня 2012).  Результаты исследования докладывались и обсуждались на конференции молодых ученых РМАПО, Всероссийском съезде неврологов (Нижний Новгород, 06.2012), на конференции с международным участием «Диагностика и лечение нейродегенеративных заболеваний» (Москва, 07.2012г), на межрегиональной  конференции с международным участием «Двигательные нарушения в неврологии» ( Новокузнецк, 08.2012).

 

Публикации

По теме диссертации опубликовано 5 работ, из них 1 в журнале рекомендованом ВАК.

Внедрение

Полученные результаты используются в учебном процессе на кафедре неврологии Российской медицинской академии последипломного образования, а также в лечебной работе 3-х неврологических отделений ГКБ им. Боткина.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, четырех глав (обзора литературы, материалов и методов, изложения экспериментальной части и обсуждения полученных результатов), выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Работа изложена на 116 страницах машинописного текста, содержит 14 таблиц и 21 рисунок. Список литературы включает 39 работ отечественных авторов и 220 иностранных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

В исследование включено 80 пациентов ( 46 мужчин и 34 женщины) с диагнозом "вероятной" ДТЛ согласно критериям McKeith и соавт., 2005г., из больных, направляемых на специализированный прием для пациентов с нарушением памяти из амбулаторно – поликлинических и стационарных учреждений города Москвы и Московской области. Пациенты направлялись на прием с диагнозами: сосудистая деменция (21 чел.), нейродегенеративное заболевание (9 больных),  деменция (когнитивные нарушения) неуточненной этиологии (10 чел.), болезнь Альцгеймера (6 чел.), болезнь Паркинсона с деменцией (7 чел.), сосудистый паркинсонизм с когнитивными нарушениями ( 2 чел.). Ни в одном случае среди вновь направленных пациентов диагноз ДТЛ не был установлен (рис.1). 23 (28,7%) больных, включенные в исследование, ранее наблюдались на кафедре с диагнозом деменции с тельцами Леви.

Рис.1 Распределение больных по диагнозу на момент первичного обращения на специализированные прием  (n=57).

Несмотря на относительно высокую частоту встречаемости деменции с тельцами Леви в нозологической структуре деменций, следует констатировать, что выявляемость ДТЛ в настоящее время остается на крайне низком уровне.

Возраст пациентов с ДТЛ варьировал от 67 до 86 лет, средний возраст составил 76,1+4,86 лет (табл.1)

Таблица 1. Распределение больных по полу и возрасту

65-69 лет

70-75лет

75-80 лет

81-90лет

всего

7

29

36

8

мужчин

4

17

19

3

женщин

3

12

17

5





40 больных (23 мужчины и 17 женщин) на момент включения в исследования не принимали ингибиторов холинэстеразы или модулятора глутаматных рецепторов NMDA-типа. 24 больным был назначен галантамин суточная дозакоторого методом постепенного титрования доводилась до 16 мг, остальные 16 пациентов получали мемантин  в увеличивающейся дозе от 5 мг до 20 мг.

Еще 40 больных к моменту начала исследования в период более 1 года принимали противодементную терапию (23 пациентам был назначен галантамин, 17 больным мемантин). Из этих больных 15 человек в момент включения в исследования были переведены с монотерапии на комбинацию ИХЭ галантамина с модулятором глутаматных рецепторов NMDA-типа мемантином.

Методы исследования:

Оценка когнитивных нарушений у больных с ДТЛ

       - MMSE (Mini mental state examination) (Folstein et al, 1975)

- Адденбрукcкая когнитивная шкала (ACE-R) (Mioshi E et al, 2006 )

- тест рисования часов (Schmidtke K. Et al, 1997)

- тест на зрительную память (SKT) (Lehfeld H., Erzigkeit H, 1987)

Оценка выраженности вегетативных нарушений

- шкала вегетативных нарушений (Левин О.С. 2003)

Оценка галлюцинаторного синдрома

- Майамский опросник галлюцинаций при БП (UM-PDHQ) (Papapetropoulus et al, 2008)

Оценка бредового синдрома и аффективных нарушений

- шкала NPI-4 (Cummings et al, 1994, сокращенная версия)

- корнельская шкала депрессии (M. Corney 1971г)

  Оценка степени тяжести паркинсонизма у больных ДТЛ:

- Унифицированная шкала болезни Паркинсона (UPDRS), 3 версия, III часть (Fahn et al, 1987)

Оценка повседневной активности

- Шкала повседневной активности пациентов с ДТЛ (модификация индекса Бартел))

- IQCODE (Informational questionnaire cognitive decline)

Оценка всех включенных пациентов проводилась в момент включения, через 3, 6 и 12 месяцев по всем перечисленным шкалам, за исключением ретроспективного опросника IQCODE, который проводился дважды – в момент включения в исследование и через 12 месяцев. Статистический анализ результатов проводился с помощью программы Statistica версии 7.0: базовые параметрические статистики, сравнение групп при помощи t-критерия, регрессионный анализ.

Результаты исследования и их обсуждение

Оценка когнитивных нарушений по шкале ACE-R в общем по группе составила 55,5±5,9 балла. При легкой деменции (1 балл по шкале CDR) суммарный балл шкалы ACE-R был равен 63,2±4,5 балла, при умеренной деменции (CDR 2 балла) 54,7±4,6 балла,  тяжелой деменции ( 3 балла по CDR) 50,9±4,4 балла. Средняя оценка по субшкалам ACE-R составила: «Внимание и ориентация» 8,7±1,9 баллов, «Память» 13,8±2,0 баллов, «Речевая активность» 6,3±1,1 балла, «Речь» 19,4±1,6 баллов  и субшкалы «Зрительно – пространственные функции» 7,3±1,6 баллов. Таким образом, у больных преимущественно выявлялись нарушения внимания, зрительно – пространственных функций и снижение речевой активности. Средняя оценка при выполнении теста рисования часов составила 3,2±1,3 балла. При исходном умеренном снижении общей оценки шкалы ACE-R отмечалась диспропорционально низкая оценка в тесте рисования часов, что свидетельствует о раннем и значительном снижении зрительно – пространственных функций у больных ДТЛ. В тесте на зрительную память (SKT) средняя оценка отсроченного воспроизведения зрительной информации составила 4,9±1,7 балла,  оценка узнаваний зрительных образов 9,15±1,7 балла, ложных узнаваний 0,55±0,75 баллов. Относительно высокая оценка выполнения этого теста подтверждает приведенные ранее данные о сохранности функции памяти при ДТЛ. Причем особенности выполнения этого теста свидетельствуют о первичном нарушении в звене поисков следов памяти, что указывает на  дизрегуляторный характер снижения мнестической функции.

Симптомы паркинсонизма были выявлены у всех обследованных пациентов. Средняя оценка по III части шкалы UPDRS составила 37,6±6,4 балла, что соответствует умеренной степени выраженности паркинсонизма.

У всех обследованных больных отмечена общая замедленность движений, выраженная гипомимия, снижение внятности речи. При выполнении проб на гипокинезию выявлялось снижение амплитуды и скорости движений (декремент). Нарушение походки являлось общим симптомом и проявлялось в нарушении инициации движений, укорочении шага, эпизодами застываний. Отмечалась согбенная поза, сутулость. Средняя оценка гипокинезии по соответствующим пунктам шкалы UPDRS (IIIч) составила 11,2±3,6 баллов, ригидности 6, 0±1,5 баллов. Тремор был выявлен у 34 (48,5%) больных. Чаще всего тремор носил постурально – кинетический характер. Отмечавшийся у больных тремор покоя чаще сочетался с постурально – кинетическим и изометрическим тремором. У 5 (16,6%) больных выявлен тремор подбородка. Постуральные нарушения при помощи специальной пробы выявлены у 54 (77,1%) больных, но чаще всего данные нарушения были умеренно выраженными и  проявлялись ретропульсиями с сохранением равновесия при выполнении теста (средняя оценка по соответствующему пункту UPDRS III части составила 1,6±1,0 балла).  Был отмечены более грубые постуральные нарушения у больных с внезапными падениями без явного провоцирующего фактора, которые были отмечены у 19 (27,1%) больных ДТЛ (средняя оценка по соответствующему пункту UPDRS III части у данных больных составила 2,3±1,4 балла). Чаще всего симптомы паркинсонизма носили симметричный характер, что было отмечено у 39 (51,4%) больных. При ассиметричных клинических проявлениях, выявленных у 40 (48,6%) пациентов, более выраженная симптоматика слева отмечена у 22 (58,8%) больных.

Наиболее характерным нейропсихиатрическим симптомом при ДТЛ являются зрительные галлюцинации, которые были выявлены у 58 (82,9%) больных. Из них у 23 (39,7%) пациентов галлюцинации возникали реже 1 раза в неделю, у 15 (20,7%) пациентов галлюцинации отмечались сравнительно часто,  примерно раз в неделю, 12 (13,8%) пациентов испытывали галлюцинаторный синдром часто (несколько раз в неделю), и у 8 (13,8%) больных галлюцинации отмечались почти постоянно.

У 29 (50,0%) пациентов галлюцинации протекали по типу «малых» экстракампильных феноменов: больные предъявляли жалобы на ощущение присутствия постороннего человека в комнате, чувство, что у них кто-то стоит за спиной или проходит рядом. У 4 (13,8%) больных подобные явления сопровождались тактильными ощущениями прикосновения. У остальных 29 (50%) больных отмечался развернутый галлюцинаторный синдром, когда у больных отмечались хорошо очерченные видения в виде людей и животных (кошки, собаки, обезьяны и.т.д.). У 23 (79,3%) пациентов галлюцинаторный синдром был спонтанным. У 6 (20,7%) больных первый эпизод галлюцинаций связан с назначением противопаркинсонических средств, чаще всего агонистов дофаминовых рецепторов. У 18 (31,0%) больных отмечалась средняя степень выраженности галлюцинаторного синдрома с сохранной критикой больного,  у 11 (19,0%) пациентов тяжелая степень с утратой критики больного к галлюцинациям, у  2 (18%) больных был отмечен делирий. Даже при снижении в исследуемой группе критики к галлюцинаторному синдрому, видения не носили устрашающий или угрожающий характер и воспринимались  пациентами спокойно. У 3 (10,3%) больных видения проявляли заботу о пациенте – напоминая ему о приеме лекарств и пищи.

Бредовой синдром был выявлен у 36 (51,4%) пациентов. Спектр проявлений данного синдрома достаточно широкий. По нашим данным у больных чаще всего отмечался бред преследования, который выявлен в 40% случаев, а также бред ущерба (27%), бредовые идеи подмены родственников двойниками (синдром Каппгра), связанные с нарушением идентификации выявлялись в 10% случаев, и другие. Данные по степени тяжести бредового синдрома представлены в итоговой таблице 2

Депрессивный синдром в виде сниженного фона настроения, эмоциональной подавленности выявлен у 31 (44,3%) больного. При этом у 17 (54,8%) больных депрессия носила легкую степень выраженности, у 9 (29,0%) среднюю, и 5 (16,1%) человек испытывали депрессивную симптоматику тяжелой степени выраженности.

Симптом

Степень выраженности симптома, %

Всего, %

(n=70)

Легкая,%

Средняя,%

Выраженная,%

Галлюцинации

82,9%

50,0%

31,0%

19,0%

Бред

51,4%

52,8%

30,6%

16,7%

Депрессия

44,3%

54,8%

29,0%

16,1%

Апатия

44,8%

62,5%

25,0%

12,5%

Апатия, которая проявлялась отсутствием интересов к происходящему вокруг, отсутствием мотиваций к действию, отстраненностью и отрешенностью большую часть времени отмечена у 32 (44,8%) больных, причем симптомы апатии наиболее характерны для ранних стадий течения заболевания и по мере прогрессирования когнитивного дефицита, частота встречаемости и степень тяжести синдрома апатии уменьшается. Распределение больных по тяжести данного синдрома представлено в итоговой таблице 2

Таблица 2. Характеристика нейропсихиатрических симптомов (NPI 4)

Вегетативные нарушения были выявлены у всех обследованных пациентов. Общая средняя оценка вегетативной дисфункции по ШВН составила 14,7±4,0 балла. Нарушения со стороны сердечно – сосудистой системы выявлено у 58 (82,6%) больных, в том числе у 32 (55,2%) пациентов выявлена ортостатическая гипотензия, у 22 (37,9%) обследованных отмечена артериальная гипертензия в положении лежа. По шкале ортостатической гипотензии средняя оценка составила 6,7±4,9 баллов.  Общая оценка дисфункции сердечно – сосудистой системы по ШВН составила 4,4±2,2 балла. Жалобы на запоры предъявляли 64 (91,4%) больных, недержание кала 6 (8,6%) больных, тяжесть после еды отметили 37 (52,9%) обследованных пациентов, оценка субшкалы дисфункции желудочно – кишечного тракта ШВН составила 3,5±1,9 балла. Дисфункция мочеполовой системы выявлена у всех обследованных больных, из них 62 (88,6%) человека, предъявляли жалобы на частые (императивные) позывы на мочеиспускание, учащенное мочеиспускание в ночное время, эпизоды недержания мочи; у 8 (11,4%) больных отмечена задержка мочеиспускания. Оценка нарушений мочеполовой сферы по ШВН составила 5,3±2,7 балла. Нарушение потоотделения выявлено у 32 (45,7%) пациентов (оценка по соответствующим пунктам ШВН=2,3±2,0 балла), из них у 27 (84,4%) больных отмечалась сухость кожных покровов и слизистых,  21 (65,6%) обследованный пациент предъявлял жалобы на непереносимость жары.

Факторы, влияющие на когнитивные нарушения. При более длительном течении заболевания выявлены достоверно более низкие показатели шкалы MMSE (r=-0,44, p<0,05), при этом без значимого влияния на общую оценку ACE-R, за исключением субшкалы «Речь» (r=-0,36, p<0,05). При наличии в семье больного лиц 1-ой и 2-ой линии родства, страдавших паркинсонизмом,  отмечены более низкие показатели шкалы ACE-R (p<0,05) и всех отдельных субшкал, кроме субшкалы «Память». Нарушение памяти у родственников пациентов связано с более низким баллом по шкале ACE-R, особенно по субшкале «Внимание и ориентация» ( p<0,05).

У пациентов с артериальной гипертензией выявлена более низкая общая оценка шкалы ACE-R (p<0,05), и отдельно субшкал «Внимание и ориентация», «Речевая активность» и «Зрительно-пространственные функции», а также  теста SKT ( p<0,05). У больных, перенесших острое нарушение мозгового кровообращения, отмечалось лучшее выполнение теста рисования часов (p<0,05). Выявлена взаимосвязь наличия у больных ДТЛ сопутствующего сахарного диабета II типа и более высокой оценки по шкале MMSE ( r=0,36, p<0,05), субшкале ACE-R «Память» (r=0,37, p<0,05) и отсроченном воспроизведении зрительной информации (SKT) (r=0,32, p<0,05). То есть, наличие сахарного диабета является «протективным» фактором для функции «память».

В результате регрессионного анализа по шкале IQCODE было получены данные, что сохранение высокого уровня повседневной активности больного можно ожидать при  раннем назначении противодементных препаратов, а также при исходно более сохранной функции памяти .

При регрессионном анализе по индексу Бартел более высокие показатели повседневной активности можно ожидать  при более высокой оценке когнитивных функций (ACE-R, бета=0,707), особенно субшкалы «Внимание и ориентация» (бета= 0,4814), а также при более низкой оценке вегетативной дисфункции  (ШВН, бета= -0,508) и нейропсихиатрических нарушений (NPI-4, бета = 0,409)

Ретроспективная оценка антидементных средств.  Из общей  группы были отобраны пациенты, без предварительной противодементной терапии и  26 пациентов, принимавших ИХЭ или антагонист NMDA-рецепторов в период >12 месяцев сопоставимых по длительности заболевания. Результаты сравнения 2-х групп представлены на рис.2

Рисунок 2. Ретроспективная динамика когнитивного снижения (IQCODE)

Средняя оценка IQCODE в группах принимавших галантамин или мемантин  более 12 месяцев, составила 84,4±4,6 балла, что достоверно свидетельствует о стабилизации уровня повседневной активности больных и даже некотором ее улучшении. В группе, не получавшей противодементную терапию на момент включения в исследование, оценка IQCODE составила 105,2±6,7 балла, что свидетельствует о снижением повседневной активности пациентов и вероятном прогрессировании когнитивных нарушений (р<0,05).

Оценка динамики когнитивных функций на фоне лечения. Основные показатели когнитивных шкал (MMSE, ACE-R) в периоды 3, 6 и 12 месяцев представлены в табл. 3 и на рис.5

Табл.3 Сравнение оценок основных когнитивных шкал в период 3, 6, 12 месяцев на фоне лечения галантамином.

Шкала

Исходно, балл M±

3 мес.

балл,  M±

6 мес. балл,  M±

12 мес.

балл,  M±

MMSE

18,3±1,9

18,5±1,7

19,7±1,8*

20,1±1,6*

ACE-R

56,1±4,9

58,2±4,5

60,2±4,5*

60,4±4,2*

1. Внимание и ориентация

2. Память

3. Речевая активность

4. Речь

5. Зрительно-простр. функции

8,6±2,0

9,7±2,1

10,1±2,2*

10,3±2,1*

13,6±2,2

14,1±2,1

14,8±2,1

15,0±2,1*

6,6±1,0

6,8±1,0

7,4±0,7*

7,3±0,7*

19,5±1,7

19,7±1,4

19,7±1,2

19,6±1,3

7,8±1,1

7,9±1,1

8,2±1,1

8,2±1,1

ТРЧ

3,2±1,5

3,8±1,0

4,1±1,4*

4,2±1,2*

*р<0,05

У больных, которые в течение года получали галантамин, отмечено достоверное увеличение оценки MMSE с исходного уровня 18,3±1,9 балла на 1,4±1,8 и 1,7±1,6 балла через 6 и 12 месяцев лечения соответственно. По шкале ACE-R наиболее значимая динамика отмечалась в период 6 месяцев, через 26 недель общий балл ACE-R на фоне лечения галантамином увеличился с 56,1±4,9 до 60,2±4,5 баллов (+3,9 балла). В последующие 26 недель (6 месяцев) прирост оценки составил только 0,2 балла. Общее увеличение оценки ACE-R за период 52 недели (12 месяцев) составило 4,3 балла (p<0,05). Оценка по субшкале ACE-R «Внимание и ориентация» увеличилась на 1,5 балла через 6 месяцев и 1,7 баллов через 12 месяцев (р<0,05). За период 12 месяцев отмечена положительная динамика по субшкале «Память» (ACE-R), оценка с исходного уровня 13,6±2,2 баллов увеличилась до 15,0±2,1 баллов (p<0,05). Через 12 месяцев также отмечались более высокие (~ на 1 балл)  по сравнению с исходным уровнем оценки по субшкале ACE-R «Речевая активность» и в тесте рисования часов(p<0,05).

Рис. 3 Динамика оценки когнитивных функций (шкалы: MMSE (А) и ACE-R (В)) на фоне лечения галантамином/мемантином .

 

У больных, получавших лечение мемантином, оценка по шкале MMSE через 12 месяцев увеличилась на  0,8 баллов от исходного уровня. Средний балл по шкале ACE-R в период 6 месяцев увеличился с 53,8±5,1 до 57,1±4,3 баллов (+3,3 балла). В последующие 26 недель (6 месяцев) общая оценка по Адденбрукской когнитивной шкале уменьшилась в среднем на 1,3 балла и составила 55,8±4,2 баллов. С момента назначения мемантина в период 3 месяца отмечалось снижение показателей шкалы ACE-R в среднем на 0,7 баллов, в основном за счет снижения оценки субшкалы «Внимание и ориентация» с исходного 8,7±1,7 баллов до 7,9±2,3 баллов через 3 месяца. По субшкале «Память» наоборот отмечена более значимая положительная динамика оценки на фоне лечения мемантином в сравнении с галантамином, за 6 месяцев оценка увеличилась в среднем на 2 балла., по сравнению с увеличением на 1,2 балла в аналогичный период на фоне приема галантамина.( p<0,05).

Сравнение динамики отдельных субшкал ACE-R на фоне лечения галантамином или мемантином представлена на рис.4

Рис. 4 Динамика показателей субшкал ACE-R «Внимание и ориентация» (А) и «Память» (В) на фоне лечения.

Предикторы эффективности терапии. Основные данные по оценке динамики показателей шкал ACE-R и MMSE в зависимости от нейропсихиатрических и вегетативных нарушений представлены в табл. 4

Шкала

NPI-4

NPI-4 галлюцинации

ШВН

Период

<15 баллов

15 и >баллов

0-4 балла

>4 баллов

0-10 баллов

>10 баллов

3 мес.

1,4±2,4

2,7±1,9

0,3±2,1*

2,5±2,1*

1,7±2,4

2,6±1,8

6 мес.

3,6±2,6

4,6±1,9

2,3±2,0*

4,1±2,1*

3,3±2,2*

5,3±1,9*

12 мес.

3,7±3,0

4,8±2,5

3,3±3,4

4,1±2,8

3,8±3,0

4,9±2,1

Табл. 4 Динамика оценки ACE-R с учетом нейропсихиатрических и

вегетативных нарушений на фоне лечения галантамином.

Было отмечено, что у больных с развернутыми зрительными галлюцинациями отмечается более значимое улучшение показателей шкалы ACE-R через 3  и 6 месяцев, чем у больных с отсутствием психотических нарушений или с изолированным экстракампильным синдромом ( 2,5±2,1балла vs 0,3±2,1 через 3 месяца и 4,1±2,1 vs 2,3±2,0 баллов через 6 месяцев), p<0,05, без достоверно значимой разницы с учетом общего балла шкалы NPI-4. Также отмечена более значимая динамика оценки ACE-R через 6 месяцев у больных с более выраженными вегетативными нарушениями (5,3±1,9 vs 3,3±2,2 балла), p<0,05.

Рис. 5 Значение нейропсихиатрических и вегетативных нарушений в эффективности лечения.

Табл. 5 Динамика оценки ACE-R с учетом нейропсихиатрических на фоне лечения мемантином.

Шкала

NPI-4

NPI-4 галлюцинации

Период

<15 баллов

15 и >баллов

0-4 балла

>4 баллов

3 месяца

2,4±1,1*

-3,7±3,6*

2,7±1,9*

-0,9±4,1*

6 месяцев

3,7±1,4

2,9±2,1

5,0±2,1

3,5±2,1

12 месяцев

2,4±1,3

1,4±1,9

4,4±2,1*

2,2±2,2*

У больных с более выраженными нейропсихиатрическими нарушениями, получавших мемантин, отмечена отрицательная динамика оценки ACE-R в период 3 месяца (-3,7±3,6 баллов), в то время как в группе без выраженных нейропсихиатрических нарушений оценка ACE-R увеличилась на 2,4±1,1балла. Значимой разницы показателей шкалы ACE-R в более отдаленный период отмечено не было.  Достоверно значимым ухудшение через 3 месяца было у больных с выраженными зрительными галлюцинациями  -0,9±4,1 балла. Через 12 месяцев динамика от исходного уровня оценки ACE-R у больных с развернутыми галлюцинациями была достоверно ниже, чем у больных без них (2,2±2,2 балла vs 4,4±2,1 баллов).

Рис. 6  Динамика оценки ACE-R у больных с выраженными нейропсихиатрическими нарушениями на фоне лечения мемантином.

Было отмечено, что при стабильной постепенной положительной динамике показателей субшкалы «Память» на фоне лечения галантамином, в сравнении мемантин дает более значимое увеличение оценки в целом на 2,0±1,2 балла, причем данная тенденция сохраняется при выраженных психотических (2,2±1,6 баллов в сравнении с  1,1±0.9 баллов при приеме галантамина, p<0,05, рис.7. Также отмечена разница эффектов препарата и в долгосрочном периоде (12 месяцев).

Рис.7 Динамика оценки субшкалы «Память» на фоне лечения.

Эффективность терапии галантамином и мемантином в период более 12 месяцев При анализе эффективности проводимого лечения в группе, которая получала противодементную терапию в период более года до начала исследования были получены данные, что на фоне длительного приема галантамина (более 12 месяцев) стабилизация когнитивного дефицита отмечалась в период около 86 недель, с последующим незначительным снижением эффективности лечения (по шкале ACE-R в среднем на 0,2±0,4 балла). В сравнении, на фоне приема мемантина снижение оценки по шкале ACE-R за период более 24 месяцев составило в среднем 3,1±2,3 балла.

Комбинированная терапия. При добавлении к монотерапии галантамином мемантина отмечалась более значимая положительная динамика по ACE-R  (2,1±0,7 балла), чем при присоединении галантамина к мемантину при котором оценка ACE-R увеличилась с 58,4±5,1 баллов до 60,7±4,7 баллов и составила 1,3±1,1 балла. Таким образом, можно сделать вывод о целесообразности первичного назначения галантамина (рис.8)

Рис. 8 Эффективность комбинированной терапии

Оценка влияния препаратов леводопы и нейролептиков на эффективность ИХЭ и динамику когнитивного снижения. Не было получено достоверной разницы групп пациентов получавших и не получавших препараты леводопы для коррекции симптомов паркинсонизма ни при исходном назначении, ни при добавлении или коррекции дозы при динамическом осмотре. Итоговые данные по сравнению 2-х групп через 12 месяцев с учетом назначения леводопы представлены в табл.6

Табл.6 Влияние препаратов леводопы на эффективность лечения ИХЭ.

Показатель

Без леводопы

леводопа

p - Variances

АСЕ-R общий балл

59,0±5,1

58,7±4,6

0,640818

внимание и ориентация

10,6±1,5

9,7±2,1

0,293024

память

15,7±1,3

15,1±1,9

0,261613

речевая  активность

6,6±0,8

6,9±1,1

0,367070

речь

19,3±1,2

19,7±1,2

0,892653

зрительно-простр. функции

7,1±2,0

7,3±1,6

0,318045

MMSE

19,7±2,3

19,5±1,7

0,231315

Отмечено улучшение субшкал «Речь» и «речевая активность», и уменьшение показателей по субшкалам «Внимание и ориентация» и «Память», с незачительным уменьшение итоговых оценок по общему баллу MMSE и ACE-R, но данное различие не является достоверным.

Сравнение эффективности ИХЭ в зависимости от приема нейролептиков представлены в табл.7

Показатель

  Без нейролептиков

С нейролептиками

p

АСЕ-R общий балл

59,3±5,3

57,1±4,6*

0,042631

внимание и ориентация

11,1±1,7

9,1±2,4*

0,049304

память

15,5±1,4

15,2±1,7

0,261613

речевая  активность

6,9±0,8

6,2±1,3

0,396271

речь

19,6±1,2

19,0±1,4

0,892653

зрительно-простр. функции

7,4±2,2

7,1±1,7

0,318045

MMSE

19,6±2,4

19,3±1,8

0,534315

На фоне приема нейролептиков отмечаются достоверно более низкие оценки общего балла по ACE-R на 2,2±1,9 балла, и отдельно по субшкале «Внимание и ориентация» на 2,0±1,7 балла. Остальные показатели на фоне приема нейролептиков тоже были ниже, чем без антипсихотических средств, но данные различия не были достоверны.

Переносимость и побочные эффекты ингибиторов холинэстеразы. В течение периода наблюдения (12 месяцев) из исследования было исключено 14 больных (14,9% из общей выборки). У 10 (10,4%) пациентов потребовалось уменьшение средней суточной дозы: 6 (6,8%) больных отметили появление эпизодов брадикардии менее 50 ударов в минуту, 2 (2,3%) учащение приступов стенокардии, у 2(2,3%) больных уменьшение суточной дозы было связано с участившимися случаями падений. При уменьшении дозы симптоматика купировалась и больные были переведены на комбинацию ингибиторов холинэстеразы с антагонистом NMDA-рецепторов. У 4 (4,5%) больных ингибиторы холинэстеразы были отменены из-за верифицированной на ЭКГ AV-блокады и развития брадиаритмии с частотой менее 50 ударов в минуту.

У 41 (51,2%) больного в начале приема галантамина отмечались эпизоды тошноты, которые купировались без назначения дополнительных препаратов в течение 2-х недель и не способствовали выходу больных из исследования.

Выводы

  1. Длительная терапия ингибиторами холинэстеразы  у больных деменцией с тельцами Леви способствует стабилизации когнитивных функций и сохранению повседневной активности больных.
  2. Предикторами эффективности терапии ингибиторами холинэстеразы являются психотические нарушения, зрительные галлюцинации, выраженная вегетативная дисфункция и более сохранная мнестическая функция.
  3. Препараты леводопы не оказывают отрицательного влияния на состояние когнитивных функций и не снижают эффективность противодементной терапии.
  4. Назначение нейролептиков способствуют более быстрому когнитивному снижению больных ДТЛ и уменьшают эффективность ингибиторов холинэстеразы особенно в отдаленный период ( -2,6 баллов по ACE-R).
  5. При комбинированной терапии ИХЭ эффективность лечения увеличивается, при этом первичный прием ингибиторов холинэстеразы дает более значимое улучшение когнитивных функций (на 2,2 балла ACE-R), чем при исходном длительном приеме мемантина.
  6. Побочные эффекты ингибитора холинэстеразы галантамина отмечались в 17% случаев, но только в 5%  требовали замены препарата.

Практические рекомендации

  1. Для длительной стабилизации когнитивного снижения у больных деменцией с тельцами Леви необходимо использовать ингибиторы холинэстеразы.
  2. В лечении ДТЛ возможен дифференцированный подход: при выраженных нейропсихиатрических и вегетативных нарушениях препаратами выбора являются ингибиторы холинэстеразы, при более тяжелом нарушении мнестических функций модулятор глутаматных рецепторов NMDA-типа мемантин.
  3. При прогрессировании заболевания рекомендован перевод на комбинированную терапию, который способствует положительной динамике когнитивных функций, при этом наиболее значимый эффект можно достигнуть при первичной монотерапии ингибиторами холинэстеразы.
  4. Для коррекции симптомов паркинсонизма при деменции с тельцами Леви рекомендованы препараты леводопы, так как они не снижают эффективность противодементной терапии и не способствуют когнитивному снижению больных.
  5. Не рекомендуется использование нейролептиков при ДТЛ в виду их отрицательного влияния на прогрессирование когнитивного дефицита.

СПИСОК ПЕЧАТНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

  1. Аникина М.А., Васенина Е.Е., Левин О.С.  Ривастигмин  как препарат для базисной терапии деменции / // РМЖ. Неврология. Психиатрия.- 2011.- N 9- C. 549-552.
  2. Левин О.С., Васенина Е.Е., Аникина М.А. Когнитивные и нейропсихиатрические расстройства при экстрапирамидных заболеваниях// Неврология, нейропсихиатрия и психосоматика. 2012; спецвыпуск №2, стр. 22-29
  3. Васенина Е.Е., Левин О.С./ Долгосрочная эффективность галантамина у больных деменцией с тельцами Леви// Материалы всероссийского съезда неврологов, Нижний Новгород. 2012, стр.356
  4. Васенина Е.Е., Аникина М.А., Левин О.С./ Color perception impairment in Dementia with Lewy bodies// Материалы съезда европейского неврологического общества, Стокгольм. 2012, электронная версия.
  5. Васенина Е.Е./ Оценка эффективности длительной терапии галантамином и мемантином на повседневную активность больных деменцией с тельцами Леви// Материалы конференции молодых ученых РМАПО. 2012, стр.79

Список сокращений

БА – болезнь Альцгеймера

ДТЛ – деменция с тельцами Леви

ИБС – ишемическая болезнь сердца

ИХЭ – ингибиторы холинэстеразы

ТРЧ – тест рисования часов

ШВН – шкала вегетативных нарушений

ЭКГ - электрокардиограмма

ACE-R – Адденбруккская когнитивная шкала

IQCODE (Informational questionnaire cognitive decline)

MMSE – Mini mental state examination (краткая шкала оценки психического статуса)






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.