WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


 

На правах рукописи

Макарова Марина Алексеевна

АРТЕРИАЛЬНАЯ РИГИДНОСТЬ И

ЭНДОТЕЛИАЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ

У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ

БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ

14.01.25 - пульмонология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва 2011

Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении «Научно-исследовательский институт пульмонологии» ФМБА России и на кафедре госпитальной терапии педиатрического факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Авдеев Сергей Николаевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Белевский Андрей Станиславович

доктор медицинских наук, профессор Цветкова Ольга Александровна

Ведущая организация:

Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза РАМН

Защита состоится  « 28 » декабря 2011 г.  в  14:00 часов

на заседании диссертационного совета Д 208.053.01 при ФГУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России (105077, г. Москва, ул. 11-я Парковая, д.32).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России (105077, г. Москва, ул. 11-я Парковая, д.32)

Автореферат разослан «28» ноября  2011 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук  Анаев Эльдар Хусеевич

ВВЕДЕНИЕ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является одной из ведущих причин заболеваемости и смертности в современном обществе и представляет собой значительную экономическую и социальную проблему, которая пока не имеет тенденции к улучшению. По данным ряда исследований, распространенность ХОБЛ в мире у людей старше 40 лет составляет 10,1% (11,8% у мужчин и 8,5% у женщин) [Buist et al., 2007]. ХОБЛ рассматривается как заболевание с прогрессирующим нарушением функции внешнего дыхания и связано с воспалительной реакцией легочной ткани на раздражение различными патогенными агентами и газами [GOLD, 2010]. Основное внимание в определении акцентировано на бронхолегочных проявлениях. Однако, в последние годы все чаще обсуждается роль экстрапульмональных проявлений ХОБЛ, таких как, системное воспаление, дисфункция скелетной мускулатуры, сердечно-сосудистые нарушения, снижение массы тела, остеопороз, анемия [GOLD, 2010]. В связи с чем наличие экстрапульмональных проявлений ХОБЛ позволяют определить ХОБЛ как системное заболевание [Celli et al., 2004].

Хронические неинфекционные заболевания, такие как, ХОБЛ, сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), являются частой причиной летальности в современном обществе. Последние годы широко обсуждаются механизмы тесной ассоциации ХОБЛ и ССЗ. Крупные эпидемиологические исследования продемонстрировали, что ведущей причиной летальности больных ХОБЛ легкого-среднетяжелого течения является не дыхательная недостаточность, как традиционно принято считать, а сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) – ишемическая болезнь сердца (ИБС) и сердечная недостаточность (СН) [Hansell et al., 2003; Janssens et al., 2001; Rutten et al, 2005]. Согласно данным популяционных исследований, у больных ХОБЛ риск сердечно-сосудистой смерти повышен в 2-3 раза и составляет приблизительно 50% от общего количества смертельных случаев [Engstrom et al, 2001; Huiart et al, 2005; Rosengren A. et al., 1998].

Причиной частой ассоциации ХОБЛ и ССЗ может быть общий фактор риска – курение [Anthonisen et al., 1994], а также персистирующее системное воспаление, хронические инфекции, прием некоторых лекарственных средств, повышающих симпатическую активность нервной системы (2-адреномиметики) и др. [Heindl et al., 2001]. В настоящее время накапливается все больше и больше данных о том, что хроническое персистирующее системное воспаление, присутствующее при ХОБЛ, вносит свой вклад в патогенез атеросклероза и ССЗ у больных ХОБЛ [Sin et al., 2003; Ridker et al., 2003].

Cосуды – один из главных органов-мишеней, которые поражаются при различных заболеваниях. Потеря эластичности сосудов – один из главных факторов прогрессирования ССЗ [Коробейникова, 1989; Орлова и кол., 2006]. Увеличение ригидности артерий рекомендовано относить к доклиническим признакам поражения органов-мишеней наряду с традиционными клиническими признаками [ESC, 2007]. Наиболее полно изучены особенности формирования и клиническое значение повышенной артериальной ригидности и эндотелиальной дисфункции у пациентов с ССЗ (при атеросклерозе, гипертонической болезни, ИБС), а также при сахарном диабете [Недогода и кол., 2006; Орлова и кол., 2006; Laurent et al., 2003]. Относительно недавно выполнены исследования, посвященные изучению механических свойств артерий у больных с респираторными заболеваниями [Sabit et al., 2007; Бродская, 2008]. Однако, клинико-патогенетические и функциональные аспекты этих нарушений неоднозначны и изучены недостаточно. Изменение артериальной ригидности может иметь не только прогностическое значение, но и оказывать влияние на терапевтические подходы при заболеваниях органов дыхания [Laurent et al., 2006; Pyke & Tschakovsky, 2005].

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:

изучить взаимосвязь нарушений эндотелиальной функции и артериальной ригидности с клиническими и функциональными признаками ХОБЛ.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Оценка  эндотелиальной дисфункции и артериальной ригидности у больных ХОБЛ в зависимости от стадии заболевания.

2. Оценка  эндотелиальной дисфункции и артериальной ригидности у больных ХОБЛ в сравнении с другими группами больных (группы сравнения: бронхиальная астма, ССЗ).

3. Изучить взаимосвязь эндотелиальной дисфункции и артериальной ригидности с системными признаками ХОБЛ (индекс массы тела, биомаркеры системного воспаления, дисфункция скелетных мышц), параметрами функции внешнего дыхания, показателями газообмена, гемодинамическими параметрами.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ

-Впервые  больным ХОБЛ проведено определение эндотелиальной функции и артериальной ригидности с  помощью неинвазивного фотоплетизмографического метода. Выяснено, что прогрессирование заболевания сопровождается нарушением механических свойств артерий, что проявляется увеличением индексов ригидности и отражения.

-Впервые оценена взаимосвязь артериальной ригидности с некоторыми патогенетически обусловленными системными метаболическими нарушениями, наблюдающимися при ХОБЛ. Установлено, что степень выраженности вентиляционных нарушений,  гипоксемии как в дневное, так и ночное время, имеют важное значение в формировании артериальной ригидности при ХОБЛ.

-Получены новые сведения о взаимосвязи фотоплетизмографической эндотелиальной дисфункции с основным вазоконстриктором – эндотелином-1.

-Артериальная ригидность и эндотелиальная дисфункция у больных ХОБЛ имеют сильную обратную взаимосвязь.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Неинвазивная оценка эндотелиальной функции и артериальной ригидности открывает реальные перспективы ранней диагностики сердечно-сосудистого риска у больных ХОБЛ. Контурный анализ пульсовой волны является надежным методом измерения структурно-функционального состояния стенок артерий больных ХОБЛ, приемлемым для использования в широкой амбулаторной практике.

Для оценки уровня сердечно-сосудистого риска целесообразнее ориентироваться на индексы ригидности и отражения, которые в наибольшей степени связаны с тяжестью заболевания и выраженностью его системных проявлений.

Ранняя и более точная оценка сердечно-сосудистого риска с использованием показателей артериальной ригидности позволяет осуществлять первичные и вторичные профилактические мероприятия у пациентов с ХОБЛ, а так же контролировать их эффективность.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ

Метод определения артериальной ригидности и эндотелиальной дисфункции внедрены в практику кардиологического, пульмонологического, терапевтического отделений и отделения функциональной диагностики ГКБ №57 г. Москвы, в программу кардиореспираторного обследования спортсменов в ФГУ "НИИ пульмонологии" ФМБА России. Материалы исследования включены в лекционный элективный курс «Актуальные вопросы пульмонологии» кафедры госпитальной терапии педиатрического факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ ДИССЕРТАЦИИ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. У больных ХОБЛ нарушены механические свойства артерий, что выражается в повышении индексов ригидности и отражения.

2. Нарушение артериальной ригидности и эндотелиальной дисфункции при ХОБЛ связано с тяжестью заболевания (выраженностью диспноэ, легочной гиперинфляции и нарушением диффузионной способности легких, наличием легочной гипертензии), выраженностью системных проявлений (гипоксемии и питательным статусом).

3. Показатели артериальной ригидности и эндотелиальной функции могут быть дополнительными информативными критериями сердечно-сосудистого риска у больных ХОБЛ.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на 19-м  и 20-м Ежегодных Конгрессах Европейского Респираторного Общества (Барселона, 2010 г., Амстердам, 2011 г.); 20-м и 21-м Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (Москва, 2010 г., Уфа, 2011 г.); II и III Научно-практических конференциях «Актуальные вопросы респираторной медицины» (Москва, март 2010 г. и март 2011 г.) и на совместной конференции сотрудников ФГУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России и кафедры госпитальной терапии педиатрического факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России (Москва, июнь 2011).

ПУБЛИКАЦИИ

По материалам исследования опубликовано 10 печатных работ, в том числе в журналах, входящих в перечень рекомендованных ВАК.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ

Диссертация изложена на 120 страницах машинописного текста. Состоит из введения, глав обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Иллюстрирована 19 рисунками и 4 таблицами. Библиографический указатель содержит  отечественных и зарубежных источников. Диссертация изложена на русском языке.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование проводилось на базах ФГУ «НИИ Пульмонологии» ФМБА России и ГКБ №  57 г. Москвы» (пульмонологическое и кардиологические  отделения) в  2007-2011 гг. Протокол исследования был одобрен этическим комитетом «НИИ Пульмонологии» ФМБА России.

2.1. Пациенты

Исследование было одномоментное поперечное сравнительное. При отборе больных мы учитывали критерии включения и исключения из исследования. От всех больных и здоровых добровольцев было получено информированное согласие на участие в исследовании.

В исследовании основную группу составили 41 больной ХОБЛ, диагноз был подтвержден данными анамнеза, клинической картины, рентгенологическими, функциональными методами диагностики (GOLD, 2010).

Критерия включения больных в исследование в основную группу:

1. ХОБЛ II-IV стадии;

2. Курение не менее 10 пачек/лет;

3. Возраст старше 40 лет;

4. Фаза ремиссии заболевания;

5.  Согласие больного на участие в исследовании.

Критерии исключения из исследования:

1. Пневмония;

2. Онкологические заболевания;

3. Сахарный диабет;

4. Бронхоэктатическая болезнь;

5.Острый коронарный синдром.

В нашем исследовании результаты лабораторных, инструментальных исследований сравнивались с тремя группам: с группой контроля (n=34), с группой больных бронхиальной астмой (n=17), и группой больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями (n=24).

Здоровые добровольцы являлись сотрудниками ГКБ №57, НИИ пульмонологии и не имели какой-либо патологии при скрининговом обследовании (ЭКГ, ФВД, рентгенография органов грудной клетки). Средний возраст составил 27.8±8.7 лет, соотношение мужчин и женщин было 16/18, ИМТ был 23.5±3.9 кг/м2. Фактор курения был предметом исключения в этой группе.

В группу больных бронхиальной астмы были включены больные после прохождения стационарного лечения в пульмонологическом отделении ГКБ № 57. Диагноз БА ставился в соответствии с критериями GINA (2010) на основании симптомов эпизодического свистящего дыхания, кашля, приступов удушья и тяжести в грудной клетке; обратимости  бронхиальной обструкции после приема бронходилататоров, зарегистрированной при проведении ФВД, признаках гиперреактивности дыхательных путей.

В группу больных с сердечно-сосудистые заболеваниями были включены больные ИБС (все - с постинфарктным кардиосклерозом) после прохождения стационарного лечения в 1-м и 2-м кардиологических отделениях ГКБ № 57. Диагноз ИБС в соответствие с рекомендациями ВНОК 2008 г. Диагностика постинфарктного кардиосклероза (ПИКС) была основана на свидетельствах о перенесенном ранее инфаркте миокарда, а также данных ЭКГ и ЭХО-КГ.

2.2 Общая характеристика обследованных больных

Общее число людей, участвовавших в исследовании, составило 116 человек.

Все больные  основной группы ХОБЛ были мужчинами. Пациенты ХОБЛ и больные групп  сравнения с БА и ССЗ были сопоставимы по возрасту (средний возраст у больных ХОБЛ 64.49±7.58 лет). Алиментарный статус у основной группы был с тенденцией к снижению и средний индекс массы тела составлял 25.12±5.86 кг/м2 (табл.1). Большинство больных ХОБЛ имели тяжелую бронхиальную обструкцию (ОФВ1 37.7±14.1% от должных), признаки дыхательной недостаточности преимущественно по гипоксемическому типу (РаО2 63.1±11.1 мм рт.ст., РаСО2 40.6±5.4 мм рт.ст.), учащенную ЧДД (22.41±2.60 в мин) и ЧСС (80.73±13.38 в мин) (табл.1).

Таблица 1. Общая характеристика всех групп больных.

Параметры

ХОБЛ

БА

ССЗ

Возраст, лет

64.49±7.58

61.3±16.21

62.3±9.0

Пол, м/ж

41/0

11/6

17/7

ИМТ, кг/м2

25.12±5.86

29.8±6.1

27.9±4.6

Стаж курения, пачки/лет

40(35-50)

0(0-40)

0(0-20)

ОФВ1, %

37.72±14.06

68.4±17.4‡‡‡

85.9±4.8‡‡‡

ФЖЕЛ, %

78.92±21.91

86.5±16.89

80.68±5.04

PaO2, мм рт.ст.

63.15±11.15

78.4±13.1

77.5±5.2

PaСO2, мм рт.ст.

40.61±5.39

37.03±1.44

37.00±1.52

ЧСС, мин-1

80.73±13.38

71.9±9.2‡

64.7±10.3‡

ЧДД, мин-1

22.41±2.60

19.2±1.8‡‡

17.3±1.6‡‡

Достоверность различий между основной группой (ХОБЛ) и группами сравнения: р<0.05;   р<0.01; р<0.001; достоверность различий между группами сравнения: ‡ р<0.05; ‡‡  р<0.01; ‡‡‡ р<0.001.

Распределение больных по стадиям ХОБЛ согласно классификации GOLD было следующим: II стадия ХОБЛ - 9 человек (22%), III стадия ХОБЛ - 17 человек (41%), IV стадия ХОБЛ - 15 человек (37%). Пациенты с ХОБЛ получали базисную и симптоматическую терапию. Больные со среднетяжелым течением ХОБЛ – м-холинолитики или бета-2-агонисты длительного действия, по потребности – бронхолитики короткого действия. У пациентов III и IV стадии ХОБЛ к базисной терапии добавлялись ингаляционные глюкокортикостероиды. Потребность в постоянной оксигенотерапии была у 8 (20%) больных ХОБЛ.

У больных ХОБЛ сердечно-сосудистая патология не была предметом исключения. Большинство пациентов ХОБЛ - 30 человек (73%) имели сопутствующую сердечно-сосудистую патологию в виде ИБС, ПИКС, лишь у 11 человек (27%) анамнез не был отягощен по данной патологии. У всех пациентов ХОБЛ эхокардиографически была выявлена диастолическая дисфункция ЛЖ по 1 типу, у 19 человек (46%) фракция выброса ЛЖ составила ниже 60%.

2.3 Методы исследования.

Общеклиническое обследование заключалось в опросе больного (жалобы, анамнез), получении физикальных данных (осмотр, аускультация).

Оценка клинического статуса:

1. Антропометрия: измерение роста, веса, вычислялся индекс массы тела (ИМТ);

2. Анамнез курения: общее количество пачек/лет = количество выкуриваемых в день пачек × число лет курения. При этом одна условная пачка содержит 20 сигарет. В том случае, если этот показатель достигает значения 10 пачек/лет, то пациент считается "безусловным курильщиком". Если он превышает 25 пачек/лет, то больной может быть отнесен к "злостным курильщикам".

3. Одышка, как один из основных клинических признаков ХОБЛ, оценивалась посредством двух шкал:

• по модифицированной 10-балльной шкале Борга [Borg, 1982]. Данная шкала включает в себя словесные описания ощущений диспноэ, которые расположены на неравных расстояниях друг от друга и соответствуют определенному числу баллов (0 баллов – нет одышки до 10 баллов – невыносимая одышка, удушье).

•  по шкале MRC – от 0 до 4 баллов (0 баллов – одышка не беспокоит, за исключением очень интенсивной нагрузке; 4 балла - одышка при минимальной физической активности) [Mahler et al., 1985]. 

Проводилось исследование общего анализа крови, общего холестерина, C-реактивного белка (СРБ). Для определения СРБ использовались наборы hsCRP (Biomerica, США).

Исследование эндотелина-1 в сыворотке крови проводилось методом иммунноферментного анализа в соответствии с рекомендациями производителя (Biomedica Gruppe, Австрия). Нормой была принята медиана значений эндотелина-1 у 70 здоровых добровольцев 0,26 фмоль/мл.

Электрокардиографическое исследование (ЭКГ) проводилось на 3-х канальном электрокардиографе СARDIOVITAT–1 (Schiller, Австрия) в состоянии покоя, после 20 минутного отдыха пациента. Регистрировались 12 стандартных отведений по общепринятой методике.

Исследование функции внешнего дыхания (ФВД) включало в себя проведение:

-общей бодиплетизмографии (измерение функциональной остаточной емкости (FRC), определение жизненной емкости легких (VC), общей емкости легких (TLC), остаточного объема легких (RV));

- спирометрии (измерение форсированной жизненной емкости легких (FVC), - объема форсированного выдоха за 1 секунду (FEV1), модифицированного индекса Тиффно (FEV1/ FVC) и проведение пробы с бронхолитиком);

- исследования диффузионной способности легких (DLCO) и ее отношения к альвеолярному объему (DLCO/VА).

Исследование функции внешнего дыхания проводили на оборудовании MasterScreen Body (Erich Jaeger, Германия). Исследования проводились в хорошо проветренном помещении в утренние часы (9-10 часов), натощак и в комфортной одежде. За 12 часов до исследования отменяли ингаляцию бронходилататоров. Измерения проводились в вертикальном положении больного сидя, с использованием носового зажима. Пациенты были тщательно проинструктированы о порядке проведения процедуры и обучены выполнению дыхательных маневров. Полученные данные сопоставляли с должными величинами, рассчитанными по формулам Европейского сообщества стали и угля [Quanjer et al., 1993; Cotes et al., 1993]. 

Тест с 6-минутной ходьбой проводился в соответствии со стандартным протоколом [Enright & Sherrill, 1998; Enright, 2003]. Пациенты были проинструктированы о целях теста. Исследуемым было предложено ходить по измеренному коридору в своем собственном темпе, стараясь пройти максимальное расстояние в течение 6 минут. Пациентам разрешалось останавливаться и отдыхать во время теста, однако они должны были возобновить ходьбу, когда они сочтут это возможным. Пациенты прекращали ходьбу при возникновении следующих симптомов: тяжелая одышка, боль в грудной клетке, головокружение, боль в ногах. Исходно  и после проведения теста определялись частота сердечных сокращений и частота дыхательных движений, артериальное давление, сатурация кислорода, оценка одышки по шкале Борга, а также подсчитывалось пройденное расстояние за 6 минут.

Газовый состав артериальной крови проводился экспресс-методом на автоматическом анализаторе RapidLab-348 фирмы Bayer, Германия. Забор крови для анализа осуществлялся путем пункции лучевой артерии шприцем Pico 70. Наиболее важным показателем газового состава артериальной крови являются РаО2, РaСО2, рН и уровень бикарбонатов НСО3 артериальной крови. Для дыхательной недостаточности у больных ХОБЛ характерно: РаО2 < 60 мм рт.ст., РaСО2 > 45 мм рт.ст.  и  рН < 7.35.

Для проведения ночной пульсоксиметрии использовался прибор Avant 9700 (Nonin, США). Оценивались следующие параметры: bazal SpO2 - базальная сатурация кислорода, time <88% - время сатурации кислорода менее 88%, min SpO2 – минимальная сатурация кислорода, index SpO2 – индекс десатурации (число эпизодов снижения SрO2 более чем на 4%, связанных с эпизодами расстройств дыхания за 1 час сна), avg.pulse – средний пульс.

Неинвазивная оценка гемодинамики проводилась при помощи допплерэхокардиографии на ультразвуковом анализаторе Vivid-7 (General Electric, США) с помощью секторного фазированного датчика 2,5-5,0 МГц. Исследование проводилось с применением стандартных доступов: левого парастернального, апикального, субкостального. Расчет объемов проводили по методу дисков (модифицированный алгоритм Simpson).

Оценка диастолической функции желудочков проводилась на фоне синусового ритма с помощью импульсноволновой допплерографии. Контрольный объем устанавливали в полости желудочков на уровне концов створок митрального (МК) и трикуспидального (ТК) клапана. Измеряли скорости раннего (Е) и позднего (А) диастолического наполнения желудочков и отношение Е/А.

Тканевая импульсноволновая допплерография использовалась также для оценки систолической и диастолической функции желудочков. Контрольный объем размером 6-8 мм располагали со стороны боковой стенки ПЖ и ЛЖ на уровне фиброзных колец, максимально параллельно ультразвуковому лучу. Определяли максимальную скорость систолической волны (Sm), максимальную скорость раннего (Em) и позднего (Am) диастолического движения фиброзного кольца ПЖ и ЛЖ и их соотношение (Em/Am).

Определение максимального систолического давления в легочной артерии (СДЛА) проводили с помощью непрерывноволновой допплерографии. Cистолический градиент давления между ПЖ и правым предсердием (ПП) рассчитывался по уравнению Бернулли с использованием пиковой скорости потока трикуспидальной регургитации [Berger et al., 1985]. Регистрация потока трикуспидальной регургитации производилась из апикального и/или субкостального доступа. Сумма транстрикуспидального градиента давления (PGтк) и давления в ПП (Pпп) принималась равной систолическому давлению в ЛА (при отсутствии стеноза клапана легочной артерии). Давление в правом предсердии оценивали эмпирически, используя метод Kircher [Kirshir et al., 1990].

Исследование артериальной ригидности и эндотелиальной дисфункции проводилось с помощью регистрации цифровой пульсовой волны прибором «Pulse Trace PCA» (MicroMedical, Великобритания) посредством высокочувствительного фотоплетизмографического датчика. Прибор «PulseTrace PCA» вычислял два простых индекса. Индекс ригидности (SI) рассчитывается как отношение роста ко времени распространения пульсовой волны  от нижней части тела до пальца руки. Индекс отражения (RI) рассчитывается как % отношения амплитуды диастолического пика к амплитуде систолического пика пульса. Регистрация изменений формы кривой пульсовой волны на фоне  эндотелий-зависимого стимула обеспечивал способ оценки эндотелиальной функции. В настоящем исследовании использовалась проба с сальбутамолом, эндотелий-зависимым вазодилататором, который вводился  ингаляционно в дозе 400 мкг посредством спейсера. Для оценки эндотелиальной функции измерения проводили исходно и в последующим  через 5, 10 и 15 минут после ингаляции с расчетом средних показателей RI. RI(SLB) = значение среднего RI до приема сальбутамола – значение среднего RI после приема сальбутамола.

2.4. Статистическая обработка результатов.

Вся статистическая обработка результатов проведена при помощи пакета прикладных программ Statistica for Windows, Release 6.0 StatSoft, Inc. Данные представлены в виде М±SD, где М – среднее арифметическое, SD - стандартное отклонение. При установлении непараметрического распределения показателей, данные представлены как медиана, 25-75 процентиль. Достоверность различий количественных показателей между двумя группами определяли при помощи критерия Mann-Whitney U-test, в случае сравнения более двух групп достоверность определялась с помощью критерия Kruskal-Wallis. Корреляционную зависимость рассчитывали по методу Спирмена. Различия считались статистически достоверными при р < 0,05.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Показатели SI и RI у основной группы и группах сравнения.

Анализируя состояние механических свойств артерий у больных ХОБЛ в нашем исследовании, мы обнаружили, что при этом заболевании наблюдается достоверное повышение артериальной ригидности, проявляющееся увеличением индекса ригидности, в сравнении с другими группами исследования (рис.1).

Рис. 1. SI  в основной группе и группах сравнения.

В группе больных ХОБЛ отмечалось тенденция к повышению индекса отражения в сравнении с другими группами исследования (рис.2).

Рис. 2. RI в основной группе и группах сравнения.

Наблюдая за динамикой изменения показателя артериальной ригидности в зависимости от степени тяжести ХОБЛ, было обнаружено, что увеличение артериальной ригидности нарастает синхронно с тяжестью ХОБЛ, причем различия статистически достоверны  у больных II и IV стадиями, III и IV стадиями  ХОБЛ (рис.3).

Рис. 3. Изменения SI в зависимости от стадии ХОБЛ.

При исследовании RI в зависимости от стадии ХОБЛ обнаружена тенденция к увеличению этого индекса с нарастанием тяжести болезни, статистически достоверны эти различия между III и IV стадиями  ХОБЛ (рис.4).

Рис. 4.  Изменения RI в зависимости от стадии ХОБЛ.

3.2. Взаимосвязь индексов SI и RI с клинико-функциональными характеристиками ХОБЛ.

По данным корреляционного анализа в нашей работе были выявлены достоверные корреляции SI с клинико-функциональными показателями ХОБЛ (табл.2).

Таблица 2. Зависимость SI с клинико-функциональными показателями ХОБЛ.

Показатель

R

p

FEV 1, %

-0.40

0.009

ИМТ, кг/м2

-0.53

0.0003

RV,%

0.39

0.016

DLco, %

-0.37

0.03

ЧСС день,мин

0.33

0.03

ЧСС ночь, мин

0.50

0.002

ЧДД, мин

0.44

0.005

MRC

0.34

0.04

6-MWT, м

-0.53

0.001

Мы выявили корреляционные связи RI с клинико-функциональными показателями ХОБЛ,  представленные в табл. 3.

Таблица 3. Зависимости RI с клинико-функциональными показателями ХОБЛ.

Показатель

R

p

ИМТ, кг/м2

-0,41

0.007

FEV1,%

-0,32

0.04

RV,%

0,36

0.03

DLСО,%

-0,38

0.02

ЧДД, мин

0,33

0.04

Все пациенты ХОБЛ в зависимости от ИМТ были разделены на 2 группы: 1 группа – 27 человек (ИМТ < 24.99 кг/м2); 2 группа – 14 человек (ИМТ > 25 кг/м2). Обнаружено достоверное повышение SI у больных ХОБЛ, имеющий ИМТ < 24.99 кг/м2 в сравнении с группой пациентов с ИМТ > 25 кг/м2 (рис.5).

Рис. 5. Зависимость SI от ИМТ у больных ХОБЛ.

У пациентов основной группы ХОБЛ преобладали пациенты с выраженным увеличением остаточного объема легких (RV) (у 16 пациентов RV составил более 241%). Мы поделили пациентов ХОБЛ по RV на группы: 1 группа - RV < 200% (n=19); 2 группа – RV > 201% (n=22).

После проведения эндотелий-зависимой пробы с сальбутамолом, тем самым устранив функциональный компонент артериальной ригидности, мы выявили достоверную разницу по SI между группами. Таким образом, при увеличении у пациентов ХОБЛ RV > 201% достоверно возрастает  артериальная ригидность, в сравнении с больными, имеющими меньший RV (рис.6).

Рис. 6. Зависимость SI от  остаточного объема легких у больных ХОБЛ.

Мы также разбили больных ХОБЛ в соответствии с изменениями DLco:  1 группа – DLco > 60% (n=16), 2 группа DLco – 40-60% (n=9); 3 группа – DLco < 40% (n=16).  Чем выраженее нарушения DLco, тем выше SI (рис.7) и RI (рис.8). Причем различия статистически достоверны у больных в группах с DLco нормальной и легкой степенью тяжести (DLco более 60%) и тяжелой степенью нарушения DLco (менее 40%) по обоим индексам.

Рис. 7. SI и диффузионная способность легких у больных ХОБЛ.

Рис. 8. RI и диффузионная способность легких у больных ХОБЛ.

3.3. Исследование эндотелиальной функции фотоплетизмографическим методом.

При проведении теста эндотелий-зависимой вазодилaтации с помощью сальбутамола у больных ХОБЛ, а также в группах сравнения (БА и ССЗ), было выявлено достоверно нарушение эндотелиальной функции, по сравнению с группой контроля. Различия между группами больных было статистически недостоверным (рис.9).

Рис.9. RI(SLB) у основной группы и групп сравнения.

Отмечено ухудшение эндотелиальной дисфункции по мере утяжеления стадии ХОБЛ, различия статистически достоверны между II и IV стадиями ХОБЛ (рис.10).

Рис. 10. RI(SLB) в зависимости от стадии ХОБЛ.

При исследовании газового анализа артериальной крови у 16 (40%) больных ХОБЛ выявлена гипоксемия. В связи с чем все пациенты ХОБЛ были разделены на 2 группы по уровню парциального давления кислорода в крови: пациенты с РаО2 ≤ 60 мм рт. ст. и > 60 мм рт. ст. У больных с гипоксемией было отмечено достоверно более выраженное нарушение функции эндотелия, чем у больных с показателями PаО2 в пределах нормальных значений (рис.11).

Рис. 11. RI(SLB) в зависимости от уровня гипоксемии в артериальной крови у больных ХОБЛ.

При корреляционном анализе у больных ХОБЛ нами были обнаружены корреляционные зависимости RI(SLB) с уровнем лейкоцитов в крови (R=-0.44, p=0.01), базальной SpO2 (R=0.38, p=0.04), временем SpO2 < 88% (R=-0.48, p=0.01), минимальной SpO2 (R=0.44, p=0.02) во время 6-MWT, а также с DLCO (R=0.45, p=0.02).

После выделения из основной группы ХОБЛ больных, имеющих показатель RI(SLB) ниже, чем в группе контроля, мы выявили дополнительные зависимости RI(SLB) с FEV1 (R=0.47, p=0.01), PаО2 (R=0.42, p=0.04), и временем SpO2 менее 88% во время сна (R=-0.42, p=0.04).

3.4. Исследование в сыворотке крови эндотелина-1.

У больных ХОБЛ отмечено повышение концентрации ЭТ-1 сыворотки крови, которое имело тенденцию к увеличению при нарастании степени тяжести заболевания, однако эта зависимость была статистически недостоверна (рис.12).

Рис. 12. Уровень ЭТ-1 в зависимости от стадии ХОБЛ.

У 26 (63%) пациентов ХОБЛ обнаружена легочная гипертензия (ЛГ). При разделении пациентов ХОБЛ на 2 группы в зависимости от уровня СДЛА было выявлено достоверное различие по уровню ЭТ-1. Пациенты с СДЛА > 35 мм рт. ст. имели уровень эндотелина-1 в сыворотке крови достоверно выше, чем в группе больных без ЛГ (рис.13).

Рис. 13. Уровень ЭТ-1 у больных ХОБЛ с ЛГ и без ЛГ.

В своем исследовании при  проведении ночной пульсоксиметрии  мы выявили повышение индекса десатурации более 5 событий в час у 14% пациентов ХОБЛ. Отмечена тенденция к увеличению уровня ЭТ-1 у этой группы пациентов (0.48 [0.26-0.55]) фмоль/л в сравнении с группой больных с индексом десатурации менее 5 событий в час (0.42 [0.23-0.71]) фмоль/л.

В результате статистической обработки мы обнаружили корреляционные зависимости уровня ЭТ-1 с RI и RI(SLB) (R=0.44; р=0.02 и R=-0.46; р=0.03, соответственно).

3.5. Влияние сопутствующих ССЗ у больных ХОБЛ на АР и ЭД.

В нашей работе у 73% (30 человек) больных ХОБЛ были сопутствующие ССЗ в виде ИБС, ПИКС, ГБ. У группы больных ХОБЛ в сочетании с ССЗ мы выявили достоверно более повышенный SI, чем у больных ХОБЛ без сопутствующей ИБС (рис.14).

Рис. 14.  SI у больных ХОБЛ с наличием и отсутствием ССЗ.

При анализе ФВ группы в среднем сократительная функция ЛЖ составила 60.58±5.96%. Далее  мы  пациентов ХОБЛ разделили на 2 группы в зависимости от уровня фракции выброса ЛЖ. У 22 человека (54%) ФВ составила > 60% (66.25±4.23%), у 18 человек (46%) она была < 60% (55.85±3.88%). Характеристика групп по основным показателям в зависимости от ФВ представлена  в табл.6.

Таблица 4. Показатели у группы ХОБЛ в зависимости от ФВ.

Показатели

ФВ более 60%

ФВ менее 60%

р

SI, м/с

11.47±3.25

11.15±3.44

>0.05

RI, %

71.23±14.95

60.18±15.48

0.045

ЧСС, мин

76.86±11.97

85.21±13.82

0.044

Эритроциты, 1012/л

4.71±0.63

5.01±0.73

0.044

Мы также проанализировали между собой группы больных ХОБЛ с наличием ИБС и группу сравнения с ССЗ. В результате выявили достоверную разницу по SI (рис.15).

Рис. 15.  Сравнение SI у больных ХОБЛ с наличием ССЗ и  группой ССЗ.

3.6. Взаимосвязь между SI,  RI и RI(SLB) у больных ХОБЛ.

В нашей работе исходно у больных ХОБЛ выявлена положительная корреляционная зависимость между SI и RI, после проведения эндотелийзависимой вазодилятации с сальбутамолом обнаружены достоверные кореляционные взаимосвязи между основными  показателями артериальной ригидности и эндотелиальной дисфункции: SI,  RI, RI(SLB) (рис.16).

Рис. 16. Взаимосвязь SI,  RI и RI(SLB) у больных ХОБЛ.

ВЫВОДЫ.

1. Установлено, что у пациентов ХОБЛ имеется выраженная эндотелиальная дисфункция, о чем свидетельствует достоверное повышение значения фотоплетизмографического индекса, по сравнению с группой контроля. Степень его выраженности увеличивается по мере нарастания степени тяжести заболевания.

2. У больных ХОБЛ выявлено выраженное повышение артериальной ригидности, о чем свидетельствует достоверное увеличение фотоплетизмографического индекса ригидности, по сравнению с группой контроля и с пациентами бронхиальной астмой и сердечно-сосудистыми заболеваниями. Степень выраженности артериальной ригидности увеличивается по мере утяжеления ХОБЛ.

3. При ХОБЛ обнаружены достоверные корреляционные взаимосвязи умеренной силы между показателями  эндотелиальной дисфункции и парциальным  напряжением кислорода артериальной крови, временем ночной десатурации, минимальным уровнем насыщения крови кислородом во время нагрузочного теста, а также с диффузионной способностью, что свидетельствует о ведущей роли гипоксемии в формировании эндотелиальной дисфункции.

4. У больных ХОБЛ выявлены достоверные обратные корреляционные взаимосвязи умеренной силы между индексом ригидности и ОФВ1, диффузионной способностью легких, индексом массы тела, пройденной дистанцией в 6-минутном тесте, и прямая – с остаточным объемом, что свидетельствует о роли тяжести и системных проявлений ХОБЛ в формировании артериальной ригидности.

5. У больных ХОБЛ обнаружено повышение концентрации эндотелина-1 сыворотки крови, наиболее выраженное при наличии легочной гипертензии. Также выявлены достоверные корреляционные взаимосвязи умеренной силы между сывороточными уровнями эндотелина-1 и эндотелиальной дисфункцией и индексом отражения.

6. Использование взаимодополняющих показателей эндотелиальной дисфункции и артериальной ригидности позволяет более точно выявить сосудистые изменения у больных с различной степенью тяжести ХОБЛ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для ранней оценки сердечно-сосудистого риска у больных ХОБЛ рекомендовано проведение неинвазивного исследования эндотелиальной функции и артериальной ригидности. Фотоплетизмографический метод (контурный анализ пульсовой волны) является простым, хорошо воспроизводимым методом измерения структурно-функционального состояния стенок артерий, приемлемым для использования в широкой амбулаторной и стационарной практике.

2. Нарушение эндотелиальной дисфункции более выражено у пациентов ХОБЛ с гипоксемией, легочной гипертензией, поэтому определение этого параметра рекомендовано, в первую очередь, данным больным.

3. Ранняя и точная оценка сердечно-сосудистого риска с использованием показателей артериальной ригидности и эндотелиальной дисфункции позволяет осуществлять первичные и вторичные профилактические мероприятия у пациентов ХОБЛ, а так же контролировать их эффективность.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

  1. Avdeev S., Makarova M., Chuchalin A. Arterial stiffness and endothelial dysfunction in obesity hypoventilation syndrome (OHS). Eur Respir J 2010; 36 (Suppl.54).
  2. Avdeev S., Makarova M., Chuchalin A. Arterial stiffness and endothelial dysfunction in idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) using digital photoplethysmography. Eur Respir J 2011; 38 (Suppl.55): 101s.
  3. Макарова М.А., Авдеев С.Н. Артериальная ригидность и эндотелиальная дисфункция у больных хронической обструктивной болезнью легких. Пульмонология 2011; 4: 109-117.
  4. Макарова М.А., Авдеев С.Н., Чучалин А.Г. Оценка артериальной ригидности у больных ХОБЛ. Сборник трудов конгресса, XX национальный конгресс по болезням органов дыхания 2010; 11c.
  5. Макарова М.А., Авдеев С.Н., Чучалин А.Г., Калманова Е.Н. Артериальная ригидность крупных артерий и эндотелиальная дисфункция у больных с синдромом ожирения-гиповентиляции. Тезисы докладов II научно-практической конференции «Актуальные вопросы респираторной медицины» 2010; 43-44c.
  6. Макарова М.А., Авдеев С.Н., Чучалин А.Г. Эндотелиальная дисфункция и артериальная ригидность у больных с синдромом ожирения-гиповентиляции. Сборник трудов конгресса,  XX национальный конгресс по болезням органов дыхания 2010; 288c.
  7. Макарова М.А., Авдеев С.Н., Чучалин А.Г. Артериальная ригидность крупных артерий у больных с бронхиальной астмой. Тезисы докладов III научно-практической конференции «Актуальные вопросы респираторной медицины» 2011; 37-38c.
  8. Макарова М.А., Авдеев С.Н., Чучалин А.Г. Исследование артериальной ригидности и эндотелиальной дисфункции у больных с идиопатическим легочным фиброзом. Сборник трудов конгресса, XXI национальный конгресс по болезням органов дыхания 2011; 141c.
  9. Макарова М.А., Авдеев С.Н., Чучалин А.Г. Функция эндотелия у больных с хронической обструктивной болезнью легких. Сборник трудов конгресса, XXI национальный конгресс по болезням органов дыхания 2011; 385c.
  10. Макарова М.А., Авдеев С.Н. Артериальная ригидность и эндотелиальная дисфункции у больных ХОБЛ. Что первично, что вторично? Пульмонология 2011; №6: в печати.






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.