WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


 

На правах рукописи

НЕЛИДОВА

Анастасия Владимировна

АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ У БОЛЬНЫХ

С ИЗБЫТОЧНОЙ МАССОЙ ТЕЛА И ОЖИРЕНИЕМ:

КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА,

ОСОБЕННОСТИ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ КОРРЕКЦИИ

14.01.04 Внутренние болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Омск 2012

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Омская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный

руководитель:

доктор медицинских наук, доцент

Бунова Светлана Сергеевна

Официальные

оппоненты:

доктор медицинских наук,

Кореннова Ольга Юрьевна

(Омская государственная медицинская академия, профессор

кафедры внутренних болезней и семейной медицины ПДО) 

доктор медицинских наук, профессор

Болотнова Татьяна Викторовна

(Тюменская государственная медицинская академия, заведующая кафедрой внутренних болезней,  поликлинической терапии и семейной   медицины)

Ведущая организация Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Новосибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, г. Новосибирск.

Защита диссертации состоится «25» сентября 2012 г. в 10.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.065.04  при ГБОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации по адресу: 644043, г. Омск, ул. Ленина, 12, тел. 8 (3812) 23-32-89.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Омской государственной медицинской академии.

Автореферат разослан «___» ______________ 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Е.А. Потрохова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

       



Актуальность проблемы. Риск сердечно-сосудистых катастроф при артериальной гипертензии (АГ) (инфаркта миокарда и мозгового инсульта) возрастает пропорционально увеличению индекса массы тела (ИМТ) (Мамедов М.Н., 2007, Асташкин Е.И., 2008, Дедова И.И., 2010). Численность людей, страдающих ожирением, прогрессивно увеличивается каждые 10 лет (Чазова И.Е., 2008, ВНОК, 2009, Дедова И.И., 2010). По данным современных исследований  метаболические нарушения выявляются не только при ожирении, но и при незначительном  повышении массы тела, когда ИМТ по классификации ВОЗ находится в пределах 25-29,9 кг/м2 (избыток массы тела), а следовательно, необходимо обращать особое внимание на пациентов с избыточной массой тела и ожирение и стремиться к нормализации ИМТ и окружности талии (Чазова И.Е., 2008, ВНОК, 2009, Дедова И.И., 2010). Для коррекции АГ у больных с избыточной массой тела и ожирением выбор антигипертензивного препарата во многом определяется метаболическими эффектами лекарственного средства. Предпочтение должно отдаваться препаратам, позволяющим не только эффективно контролировать артериальное давление, но и оказывающим положительное метаболическое действие (снижение массы тела, уменьшение явлений гиперинсулинемии и гиперлептинемии и т.д.) (Оганов Р.Г., 2004, Мамедов М.Н., 2005, Мычка В.Б., 2006, ВНОК, 2009, Шальнова С.А, 2009). Органами-мишенями при АГ и избыточной массе  тела являются не только сердце, головной мозг и почки, но и эндотелий, повреждающийся как на фоне повышенного артериального давления, так и метаболически активными веществами, образующимися при избыточной массе тела и ожирении (Аметов А.С., 2004, Задионченко В.С., 2009, Lobato N.S., 2012).

Учитывая вышеизложенное, актуальным является подбор индивидуальной тактики ведения больных АГ с избыточной массой тела и ожирением с оценкой эффективности терапии и обязательным учетом развивающихся нарушений нейрогуморального звена и дисфункции эндотелия.

Цель исследования – разработать рекомендации по ведению больных артериальной гипертензией с избыточной массой тела и ожирением.        

       Задачи исследования:

  1. Выявить особенности клинического течения артериальной гипертензии у больных с избыточной массой тела и ожирением, длительно принимающих ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, с определением изменений нейрогуморального звена и проведения комплексной оценки состояния эндотелия.
  2. Определить влияние нейрогуморальных нарушений на эндотелий у больных артериальной гипертензией с избыточной массой тела и ожирением.
  3. Разработать индивидуализированную медикаментозную терапию больных артериальной гипертензией с избыточной массой тела и ожирением, направленную на коррекцию метаболических нарушений и дисфункции эндотелия.
  4. Оценить эффективность разработанной тактики медикаментозного ведения больных артериальной гипертензией с избыточной массой тела и ожирением.

Научная новизна. Доказано, что у больных артериальной гипертензией с избыточной массой тела и ожирением гиперлептинемия, которая развивается до гиперинсулинемии и инсулинорезистентности, способствует формированию и поддержанию дисфункции эндотелия. Вклад гиперлептинемии в формирование дисфункции эндотелия у больных артериальной гипертензией с избыточной массой тела и ожирением составляет 77%. Установлено, что вклад уровня лептина в формирование нарушений эндотелийнезависимой вазодилатации составляет 99 %.  Выявлено, что эндотелиальная дисфункция у больных артериальной гипертензией с избыточной массой тела и ожирением не корригируется на фоне медикаментозной терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента.

Практическая значимость. Показано, что добавление препарата из группы I1-агонистов имидазолиновых рецепторов (моксонидина) к медикаментозной терапии у больных артериальной гипертензией с избыточной массой тела и ожирением оказывает положительное влияние на клиническое течение артериальной гипертензии, метаболические нарушения и дисфункцию эндотелия, что способствует достижению целевых цифр артериального давления, снижению массы тела, уменьшению гиперлептинемии и коррекции эндотелиальной дисфункции.

Предложенная индивидуализированная медикаментозная терапия артериальной гипертензии ведет к снижению гиперлептинемии и уменьшению воспалительного процесса в сосудистом эндотелии.

       Положения, выносимые на защиту:

  1. У больных артериальной гипертензией, 1-3 риска с избыточной массой тела и ожирением назначение монотерапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента не позволяет достигнуть целевых показателей артериального давления и улучшить нейрогуморальные показатели, что связано с повышением уровня лептина в сыворотке крови и дисфункцией эндотелия.
  2. Больным артериальной гипертензией, 1-3 риска с избыточной массой тела и ожирением и исходной гиперлептинемией добавление к стандартной антигипертензивной терапии агонистов I1-имидазолиновых рецепторов приводит к статистически значимому снижению уровня лептина в сыворотке крови, что  ассоциируется с уменьшением дисфункцией эндотелия, приводит к стабильной коррекции цифр артериального давления и снижению массы тела.

Внедрение результатов исследования. Результаты работы применяются при обследовании и лечении больных в Бюджетном учреждении здравоохранения Омской области «Городская клиническая больница № 1 имени Кабанова А.Н.» и в Бюджетном учреждении здравоохранения Омской области «Городская клиническая больница № 4». Материалы диссертации, ее выводы и рекомендации используются в учебном процессе на кафедре факультетской терапии с курсом профессиональных болезней и  на кафедре пропедевтики внутренних болезней Омской государственной медицинской академии. Методы лабораторной диагностики внедрены в работу Академического центра лабораторной диагностики Омской государственной медицинской академии. По материалам диссертации получено два свидетельства на интеллектуальный продукт: № 73200700108 от 24 декабря 2007 г., «Ранняя (доклиническая) диагностика атеросклероза методом количественного определения межклеточных молекул адгезии sICAM-1 у больных артериальной гипертонией без метаболических нарушений (область применения, обоснование внедрения)»; № 73200800015 от 28 февраля 2008 г., «Ассоциированные с индексом массы тела специфические предикторы гемостазиологической дисфункции у больных артериальной гипертонией (область применения, обоснование внедрения)».

Апробация результатов работы. Результаты работы и основные положения диссертации представлены на Международном молодежном медицинском конгрессе (Санкт-Петербург, 2005), I съезде терапевтов Сибири и Дальнего Востока (Новосибирск, 2005), IV Всероссийской научно-практической конференции «Гипертоническая болезнь и вторичные артериальные гипертонии» (Москва, 2008), Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2008), Ежегодной научной конференции молодых ученых и студентов, посвященной памяти заслуженного деятеля науки, члена-корреспондента РАМН, профессора А.С. Зиновьева «Зиновьевские чтения» (Омск, 2010).

Публикации

Материалы диссертации опубликованы в 10 печатных работах; из них 5 статей, 4 из которых - статьи в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ, и 2 свидетельства на интеллектуальный продукт.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 136 страницах машинописного текста и включает следующие главы: введение, аналитический обзор литературы, характеристику материала и методов исследования, результаты собственных исследований и их обсуждение (в двух главах), заключение, выводы и практические рекомендации. Библиографический список включает 322 источника (122 отечественных и 200 зарубежных). Диссертация содержит 12 рисунков, 17 таблиц и 2 схемы.

Вклад соавторов отражен в публикациях по теме диссертации.

Всем коллегам, внесшим вклад в выполнение данной работы, автор выражает глубокую признательность.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Характеристика клинической группы и методы исследования

Исследование проводилось на базе БУЗОО «Городская клиническая больница № 4» и БУЗОО «Городская клиническая больница № 1 имени Кабанова А.Н.». В исследовании принимало участие 134 больных АГ, средний возраст которых составил 47,7±7,4 года, среди них 88 (65,67%) женщин и 46 (34,33%) мужчин. Все больные были направлены на стационарное лечение участковыми терапевтами и кардиологами, так как на амбулаторном этапе не удавалось достичь стабильных целевых цифр артериального давления.

       Критерии включения: мужчины и женщины в возрасте от 30 до 60 лет; АГ, риск 1-3; ИМТ > 25 кг/м2; постоянный прием ингибиторов АПФ более 6 месяцев; уровень глюкозы крови натощак и глюкозотолерантный тест в пределах нормальных значений; отсутствие острых или обострения хронических воспалительных заболеваний на момент начала исследования; согласие больного участвовать в исследовании.

Критерии исключения: возраст моложе 30 лет и старше 60 лет; симптоматическая АГ; АГ, риск 4; наличие сахарного диабета; использование гормональных контрацептивов женщинами; обострение хронических или появление острых воспалительных заболеваний на момент включения в исследование; нежелание больного участвовать в исследовании.

       Исключение симптоматических форм АГ, регистрация уровня артериального давления и постановка диагноза  АГ осуществлялись в соответствии с Российскими рекомендациями Комитета экспертов Всероссийского научного общества кардиологов  «Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии».

Клиническое обследование

В соответствии с критериями включения и исключения в исследовании участвовали  97 больных АГ, риск 1-3 с  ИМТ > 25 кг/м2 и 37 больных АГ, риск 1-3 с нормальной массой тела вошли в группу сравнения. Средняя длительность АГ составила 11,3 ± 4,6 лет.

Все больные с  ИМТ > 25 кг/м2 были разделены на две клинические группы в зависимости от ИМТ (ВОЗ, 1997): 1-я группа - больные АГ с ожирением (ИМТ30 кг/м2) - 61 (45,52%) человек; 2-я группа - больные АГ с избыточной массой тела (ИМТ 25-29,9 кг/м2) -  36 (26,87%) человек.





Все группы были сопоставимы по полу и возрасту.

       Дизайн исследования – открытое, одноцентровое, рандомизированное, сравнительное, проспективное исследование, проводимое в три этапа.

І этап: проведение общеклинического обследования пациентов в соответствии с рекомендациями ВНОК и дополнительного обследования, направленного на изучение нейрогуморальных показателей и исследование функций эндотелия.

ІІ этап: изучение взаимоотношений нейрогуморальных показателей и полученных параметров функций эндотелия с последующим клинико-математическим обоснованием вариантов нарушений данных взаимоотношений.

ІІI этап: обоснование дифференцированного терапевтического подхода к ведению больных АГ с избыточной массой тела и ожирением с учетом выявленных нарушений.

Методы статистической обработки данных

Расчеты и графический анализ данных проводились с использованием STATISTICA 6.0 (русифицированная версия). Первоначально был определен характер распределения полученных данных по статистическому критерию Шапиро-Уилка и определены дальнейшие методы статистической обработки данных. В случае нормального распределения данные представлены в виде М ± s, где М – это среднее значение, s – стандартное отклонение, а в случае распределения, отличного от нормального - с указанием медианы(Me) 25-ого (Р25) и 75-ого персентиля (Р75). Значимость результатов выражалась в виде р = 0,… Результаты считались значимыми при р < 0,05. В процессе статистической обработки данных для всех показателей применены методы описательной статистики и графического анализа данных. В случае характера распределения данных отличного от нормального и при анализе качественных переменных применялись методы непараметрической статистики: для сравнения двух независимых групп - критерий Манна-Уитни (z), трех независимых групп – критерий Краскела-Уоллиса (H), для сравнения двух связанных групп – критерий Вилкоксона (Z),  для сравнения качественных данных двух и более независимых групп использовался критерий хи-квадрат Пирсона (). Причинно-следственные связи определялись в ходе корреляционного анализа Спирмена (rs), моделирования методом регрессионного анализа (R2, R) и с использованием канонического анализа для выявления взаимосвязей между списками переменных (2, R can).

Статистическая обработка данных проведена при консультативной помощи доктора мед. наук, профессора Гудиновой Ж.В. заведующей кафедрой общей гигиены с курсом гигиены детей и подростков.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Характеристика нейрогуморальных нарушений у больных АГ с избыточной массой тела и ожирением. Показатели нейрогуморального профиля представлены в таблице 1.

Таблица 1

Показатели нейрогуморального профиля у исследуемых больных

Данные

I группа

n=61, Ме (Р25; Р75)

II группа

n=36, Ме (Р25; Р75)

Mann- Whitney test, р

Лептин, нг/мл

мужчины

12,7 (6,9; 14,07)

7,9  (7,9; 10,3)

0,083

женщины

79,9 (39,6; 104,4)

30,9 (24,5; 78,0)

0,436

Растворимый рецептор лептина, нг/мл

20,9 (16,8; 40,5)

24,1 (16,2; 33,0)

0,850

Инсулин, мМЕ/л

14,6 (10,1; 17,1)

9,5 (7,1; 12,0)

0,027

HOMA-IR

2,9 (2,0; 3,9)

1,9 (1,7; 2,8)

0,018

Адренореактивность, у.е.

25,0 (14,2; 33,9)

11,8 (7,6; 15,9)

0,014

Серотонин, нг/мл

189,6 (120,3; 285,3)

272,4 (137,5; 374,1)

0,107

Исследование нейрогуморальных показателей больных с ожирением (I группа) и больных с избыточной массой тела (II группа) показало статистически значимые различия в группах по таким показателям как уровень инсулина, критерий HOMA-IR и показатель адренореактивности организма1, по другим показателям статистически значимых различий у больных с ожирением и избыточной массой тела выявлено не было.

               При анализе полученных результатов нейрогуморальных показателей обращает на себя внимание статистически значимые гендерные различия уровня лептина в сыворотке крови у больных АГ с избыточной массой тела и ожирением. Среди больных имеющих повышенный уровень лептина в I группе было 89,47% женщин и 10,53% мужчин, во II группе – 74,89% женщин и 25,11% мужчин.

Таким образом, уровень лептина зависит не только от ИМТ и окружности талии, но и определяется половой принадлежностью, и, следовательно, женский пол является дополнительным фактором риска развития гиперлептинемии и связанными с ней патологическими изменениями.

Обнаруженная нами взаимосвязь уровня лептина и растворимого рецептора лептина с помощью коэффициента ранговой корреляции Спирмена (rs = - 0,8; р = 0,03) свидетельствует о наличии сильной отрицательной связи, указанных показателей. Это указывает на развитие лептинорезистентности у больных АГ в сочетании с избыточной массой тела и ожирением, которая объясняется недостаточным увеличением уровня растворимого рецептора лептина в сыворотке крови.

Уровень инсулина сыворотки крови у больных, включенных в исследование, не превышал норму. Критерий HOMA-IR превышал нормальные значения у 45,5% больных в I группе и у 20,7% больных во II группе. Показатель адренореактивности организма у больных с избыточной массой тела был повышен в 23,1% случаев, а у больных с ожирением в 62,5%, что свидетельствует о повышенной активности симпатической нервной системы у данных больных.

Таким образом, у больных АГ с избыточной массой тела и ожирением выявлена гиперлептинемия, лептинорезистентность, гиперадренореактивность организма при отсутствии гиперинсулинемии, что необходимо учитывать при  выборе тактики медикаментозного ведения данной категории больных, то есть в комплексную медикаментозную терапию необходимо добавление препарата, способного корректировать гиперлептинемию, лептинорезистентность и гиперадренореактивность организма.

        Особенности эндотелиальной дисфункции у больных АГ с избыточной массой тела и ожирением. При исследовании функций эндотелия при помощи ультразвуковой методики (проба с реактивной гиперемией) статистически значимых отличий между показателями у больных АГ с ожирением  (I группа) и больных АГ с избыточной массой тела (II группа) выявлено не было.

Однако у 48,86% больных с ожирением отмечалось снижение ЭЗВД, у 33,33% - снижение ЭНВД при нормальных показателях ЭЗВД. У половины больных с ожирением при нормальных показателях ЭЗВД и ЭНВД отмечено снижение ИВД. У больных с избыточной массой тела отмечалось в 100% случаев нормальная ЭЗВД, однако ЭНВД у 50% была ниже нормы, а ИВД у больных с избыточной массой тела в 100% случаев был снижен.

Полученные данные свидетельствуют о достаточной выработке NO сосудистым эндотелием и достаточном увеличении просвета сосуда в ответ на его окклюзию у всех больных второй группы и у 51,14% больных первой группы.  У 48,86% больных первой группы показатели ультразвукового исследования вазомоторной функции плечевой артерии характерны для эндотелиальной дисфункции и соответствуют описанным в литературе данным (И.Ю. Кузьмина, 2011, Lobato N.S., 2012). Снижение ЭНВД у больных с ожирением свидетельствует о нарушении гуанилатциклазного механизма вазодилатации и о преобладании простациклиновой вазодилатации в фазу реактивной гиперемии (В.И. Козловский 2011). Учитывая данные литературы и полученные результаты можно предположить, что снижение ЭНВД свидетельствует о поражении гладкомышечных клеток сосудов и зависит от выраженности дисфункции эндотелия.

Также у всех больных с избыточной массой тела и у большинства больных с ожирением (66,7%) снижены показатели ИВД, что свидетельствует о снижении вазодилатационного резерва сосудов и ригидности сосудистой стенки. Полученные данные  можно объяснить приемом больными антигипертензивных препаратов из группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, которые способствовали выработке NO эндотелиоцитами и нормализации показателей ЭЗВД при проведении манжеточной пробы. Сниженные показатели ЭНВД и ИВД свидетельствуют о сохраняющейся дисфункции эндотелия и развитии межклеточного фиброза в сосудистой стенке, что привело к увеличению ее жесткости.

Нормальные размеры комплекса «имтима-медиа» сосуда у больных обеих групп позволяют предположить, что ремоделирование сосудов у исследуемых больных происходит по эутрофическому варианту.

Уровень фактора Виллебранда (ФВ) в плазме крови является индикатором повреждения эндотелия и предиктором острого коронарного синдрома. У больных, включенных в исследование, содержание ФВ в плазме крови было в пределах нормы и составило Ме 0,573 (Р25  0,502; Р75 0,65) МЕ/мл, при норме 0,5-1,5 МЕ/мл. Полученные данные позволяют сделать вывод об отсутствии выраженного повреждения эндотелия у данной категории больных.

       Для выявления дисфункции эндотелия был определен уровень растворимых форм адгезивных молекул из семейства иммуноглобулинов в сыворотке крови – sICAM-1 и sVCAM-1 (табл. 2).

Таблица 2

Показатели уровня адгезивных молекул в сыворотке крови

у исследуемых больных

Показатель

I группа

n=61, Ме  (Р25; Р75)

II группа

n=36, Ме (Р25; Р75)

Mann- Whitney test, р

sICAM-1, нг/мл

340,6 (262,0; 433,3)

284,6 (222,1; 308,5)

0,049

sVCAM-1, нг/мл

81,1 (0,0; 295,7)

88,9 (0,0; 250,7)

0,657

       При исследовании уровня адгезивных молекул  у больных, страдающих АГ, и, имеющих избыточную массу тела и ожирение, уровень sICAM-1 был значительно выше нормальных показателей, а уровень sVCAM-1 в пределах нормы и даже снижен (табл. 2). По данным Zapolska-Downar D. с соавторами (2001) и Yamamoto H. с соавторами (1997) повышенный уровень VCAM-1 определяется при манифестном атеросклеротическом поражении сосудов и клинических проявлениях ИБС, в то время как  в данное исследование были включены больные, не имеющие проявлений ИБС, что может объяснить отсутствие повышения уровня sVCAM-1. Исходя из полученных данных, sICAM-1 является ранним маркером дисфункции эндотелия у больных АГ, риск 1-3 с избыточной массой тела и ожирением.

Роль нейрогуморальных нарушений в поддержании эндотелиальной дисфункции у больных АГ с избыточной массой тела и ожирением.        При проведении корреляционного анализа Спирмана между всеми полученными показателями были выявлены следующие взаимосвязи: «стаж ожирения» и показатель адренореактивности (rs=0,63; р=0,049), между «стаж ожирения» и уровнем sICAM-1 (rs=0,49; р=0,016), ИМТ и показатель адренореактивности (rs=0,4; р=0,049), ИМТ и ВДПА (rs=0,71; р=0,021), ИМТ и уровень sICAM-1 (rs=0,4; р=0,005), выявлена сильная связь между длительностью АГ и уровнем sICAM-1 в сыворотке крови (rs=0,9; р=0,038), отрицательная сильная связь между уровнем ЛПВП и sVCAM-1  (rs=-0,92; р=0,028), выявлена взаимосвязь средней силы между уровнем лептина и уровнем ЛПОНП (rs=0,51; р=0,046), уровнем лептина и уровнем триглицеридов (rs= 0,51; р=0,046), уровень лептина и показатель адренореактивности (rs=0,82; р=0,007), а также положительная связь средней силы между показателем адренореактивности и уровнем растворимого рецептора лептина (rs=0,6; р=0,029). Таким образом, на основании проведенного предварительного статистического анализа были определены  дальнейшие шаги в поиске зависимостей между исследуемыми показателями.

Так у больных с избыточной массой тела и ожирением при отсутствии инсулинорезистентности при проведении регрессионного анализа выявлена зависимость уровня sICAM-1 в сыворотке крови от длительности АГ. Вклад длительности АГ в формирование повышенного уровня  sICAM-1  составляет 78% (у = 192,33 + 17,19 Х(дл. АГ), R = 0,89, R2 = 0,78, F = 10,78, р = 0,046, Sy = 36,72 ). Таким образом, чем длительнее протекает АГ, тем интенсивнее воспаление в сосудистой стенке и тем выше риск сердечно-сосудистых катастроф. Выявлена  зависимость уровня sICAM-1 от показателя адренореактивности и от уровня sVCAM-1 сыворотки крови. Совокупный вклад адренореактивности и sVCAM-1 в формирование повышенного уровня sICAM-1 у больных АГ с избыточной массой тела и ожирением составил 37% (у = 246,1 + 3,74 Х(адр) + 0,47 Х(sVCAM-1), R = 0,61, R2 =  0,37, F =  6,2, p = 0,008, sy = 14,37). Полученное уравнение доказывает, что увеличение уровня sICAM-1  у больных АГ с избыточной массой тела и ожирением зависит от активности симпатической нервной системы (СНС). Модель высоко значима (р=0,008). Вклад повышения активности СНС  в формирование дисфункции эндотелия у больных АГ с избыточной массой тела и ожирением достигает 37%, ошибка регрессии составляет 14,37 (рис. 1).

Рис. 1. Особенности взаимосвязи показателей нейрогуморального профиля у больных АГ с избыточной массой тела и ожирением

Выявлена статистически значимая зависимость ЭЗВД от уровня лептина сыворотки крови. Вклад уровня лептина в формирование нарушений эндотелийзависимой вазодилатации составляет 77% (у = 26,68 – 0,42 Х(лепт), R = 0,88, R2 =  0,77, F =  14,15, p = 0,005, sy = 16,4). Полученное уравнение доказывает, что при повышении уровня лептина ухудшается ЭЗВД. Модель высоко значима (р=0,005), при этом вклад повышенного уровня лептина в развитие дисфункции эндотелия достигает 77%, что доказывает отрицательное влияние гиперлептинемии на эндотелий.

Выявлена статистически значимая зависимость ЭНВД от уровня лептина сыворотки крови. Вклад уровня лептина в формирование нарушений ЭНВД составляет 99% (у = 53,81 – 0,39Х(лепт), R = 0,99, R2 = 0,99, F = 372,74, p = 0,03, sy = 1,44). Полученное уравнение доказывает, что повышение уровня лептина в сыворотке крови приводит к снижению показателей ЭНВД у больных АГ с избыточной массой тела и ожирением. Модель высоко значима (р=0,03) и вклад повышенного уровня лептина в развитие дисфункции эндотелия достигает 99%.

С целью выявления взаимосвязей между показателями нейрогуморального профиля, антропометрическими данными и показателями уровня адгезивных молекул в сыворотке крови у больных АГ с избыточной массой тела и ожирением был проведен канонический анализ. В результате чего была выявлена корреляция множеств «ИМТ и лептин» и «адренореактивность, sICAM-1, sVCAM-1» (2 = 15,87, р = 0,015, R can = 0,7).

       В результате проведенного исследования у больных АГ с избыточной массой тела и ожирением при отсутствии гиперинсулинемии и инсулинорезистентности, длительно принимающих ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, формируется и сохраняется дисфункция эндотелия и ригидность сосудистой стенки (повышение уровня ICAM-1, снижение индекса вазодилатации). При этом дисфункция эндотелия у данной категории больных формируется на фоне гиперлептинемии и лептинорезистентности с последующей активацией СНС.

В исследовании установлено, что у больных, страдающих АГ и имеющих избыточную массу тела и ожирение, по мере увеличения ИМТ и формирования висцерального ожирения увеличивается содержание лептина в сыворотке крови, что ведет к активации СНС. При активации СНС нарастает спазм сосудов, увеличивается ОПСС и сдвигающий стресс, что ведет к повреждению эндотелия. При длительном воздействии метаболических и гемодинамических повреждающих факторов развивается и прогрессирует эндотелиальная дисфункция, что приводит к снижению продукции NO, активной продукции ангиотензина II, гиперпродукции медиаторов воспаления (ИЛ-1, ИЛ-2, ФНО, интерферон ), и активации экспрессии адгезивных молекул в сосудистом эндотелии. Все это способствует развитию ригидности сосудистой стенки, прогрессированию дисфункции эндотелия и, как следствие, увеличивает риск развития осложнений АГ. Данные изменения в сосудистом русле клинически проявляются лабильностью АД, увеличением уровня адгезивных молекул в сыворотке крови (ICAM-1, VCAM-1), нарушением показателей ЭЗВД, ЭНВД, ИВД и утолщением комплекса «интима-медиа», что требует дополнительной медикаментозной коррекции.

Описанный механизм поддержания АГ и дисфункции эндотелия реализуется у 47,5% женщин и только у 16,25% мужчин, доказывая, что женский пол является дополнительным фактором риска развития гиперлептинемии с последующим формированием дисфункции эндотелия.

Обоснование индивидуальной медикаментозной терапии у больных АГ в сочетании с избыточной массой тела и ожирением. Учитывая отрицательное влияние лептина на показатели дисфункции эндотелия, нами была осуществлена попытка медикаментозной коррекции выявленных нарушений. Основной задачей данного исследования являлась оценка влияния агониста I1-имидазолиновых рецепторов моксонидина на уровень лептина сыворотки крови и показатели дисфункции эндотелия у больных АГ с избыточной массой тела и ожирением.

Для реализации поставленной задачи больные АГ с избыточной массой тела и ожирением, и повышенным уровнем лептина сыворотки крови (66 человек) в ходе рандомизации методом «конвертов» были разделены на 2 равные группы, сопоставимые по возрасту, полу, длительности АГ и индексу массы тела (ИМТ).

Уровни гормонов и адгезивных молекул по группам представлены в таблице 3. Различия показателей в группах на момент начала исследования были не достоверны (р>0,05).

Таблица 3

Лабораторные показатели групп больных АГ

в сочетании с избыточной массой тела и ожирением

Данные

1 – группа, (Ме)

2 – группа, (Ме)

р

Лептин, нг/мл

94,2

92,62

н.д.

Растворимый рецептор лептина, нг/мл

19,6

19,2

н.д.

Инсулин, мМЕ/л

13,28

13,82

н.д.

s-ICAM-1, нг/мл

324,3

325,8

н.д.

s-VCAM-1, нг/мл

44,3

44,04

н.д.

Фактор Виллебранда, МЕ/мл

0,586

0,575

н.д.

В 1-й группе была назначена медикаментозная терапия в виде эналаприла малеата в дозе 10 мг 2 раза в сутки. Во 2-й группе была назначена комбинированная терапия: эналаприла малеат в дозе 10 мг 2 раза в сутки и моксонидин в дозе 0,2 мг/сутки. Основанием для выбора ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) являлись многочисленные научно-обоснованные данные, что ИАПФ - это метаболически нейтральная группа препаратов и рекомендуется в качестве препарата первого выбора у больных артериальной гипертензией и избыточной массой тела и ожирением (Р.Г. Оганов, 2010). Наиболее изученным и имеющим наибольшую доказательную базу, является эналаприла малеат, поэтому именно он был взят в исследовании. Агонист I1-имидазолиновых рецепторов моксонидин в минимальной терапевтической дозировке (0,2 мг/сут) был выбран для проведения комбинированной терапии в связи с его положительными нейрогуморальными эффектами, такими как: снижение активности СНС, уменьшение инсулинорезистентности, снижение уровня лептина, снижение аппетита, уменьшение массы тела, а также его применение способствует снижению провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО, и т.д.).

Дизайн исследования: простое, открытое, проспективное, сравнительное исследование.

Всем больным медикаментозная терапия проводилась в течение 12 недель. Через 2 недели из исследования выбыло трое больных (4,6 %): один – из-за отсутствия достижения целевого уровня АД, что потребовало изменения схемы медикаментозной терапии; двое больных – вследствие появления побочных эффектов (сухость во рту и слабость). В ходе исследования проводился регулярный мониторинг АД во время амбулаторного приема и каждому больному были даны рекомендации по ведению дневника самоконтроля АД в домашних условиях (измерение АД и ЧСС два раза в день – утром и вечером). Конечными точками исследования являлось изменение уровня лептина и sICAM-1 сыворотки крови, уровня офисного АД и ЧСС (табл. 4).

Таблица 4

Сравнение показателей ИМТ, АД и ЧСС через 12 недель в 1-й и 2-ой группах

Показатели

1-ая группа,  (n = 33)

2-ая группа, (n = 30)

р

ИМТ, кг/м2

33,7 ± 4,7

31,5 ± 5,3

0,037

Офисное САД, мм.рт.ст.

136,5 ± 11,7

130,4 ± 8,8

0,48

Офисное ДАД, мм.рт.ст.

87,5 ± 7,1

80,7 ± 6,3

0,03

ЧСС на приеме, в мин

82,4 ± 8,47

78,3 ± 5,6

0,30

Окружность талии, см

муж

104,2 ± 6,9

98,8 ± 7,5

0,043

жен

100,7 ± 9,6

92,4 ± 8,9

0,040

На фоне медикаментозной терапии в обеих группах был достигнут целевой уровень АД, у больных 1-й группы при анализе дневников самоконтроля отмечалась большая лабильность АД и ЧСС, в отличие от больных, находящихся на комбинированной терапии (эналаприла малеат и моксонидин). Через 12 недель медикаментозного лечения отмечалось статистически значимое снижение ИМТ (р=0,042) и уменьшение окружности талии (р=0,046: р=0,042,) у больных 2-й группы, что свидетельствует о положительных метаболических эффектах моксонидина. Динамика индекса массы тела, цифр артериального давления и частоты сердечных сокращений через 12 недель приема препарата моксонидина представлена в таблице 5.

Таблица 5

Динамика ИМТ, АД и ЧСС зафиксированных на фоне терапии

эналаприла малеат (10 мг/сут)+моксонидин (0,2 мг/сутки)

Показатели

До лечения

(n = 33)

Через 12 недель антигипертензивной терапии, (n = 30)

р

ИМТ, кг/м2

34,1 ± 4,9

31,5 ± 5,3

0,042

Офисное САД, мм.рт.ст.

152,5 ± 7,7

130,4 ± 8,8

0,004

Офисное ДАД, мм.рт.ст.

100,5 ± 13,1

80,7 ± 6,3

0,005

ЧСС на приеме, в мин

83,9 ± 10,7

78,3 ± 5,6

0,05

Окружность талии, см

мужчины

104,8 ±7,7

98,8 ± 7,5

0,046

женщины

100,9 ±10,5

92,4 ± 8,9

0,042

Таким образом, у больных АГ с избыточной массой тела и ожирением с гиперлептинемией на фоне комбинированной терапии, включающей назначение эналаприла малеата и моксонидина, был достигнут целевой уровень АД, отмечалось снижение массы тела и уменьшение окружности талии. Следовательно, одновременное назначение данных медикаментозных препаратов приводит не только к взаимному потенцированию антигипертензивного эффекта, но и к более выраженной реализации положительных метаболических эффектов, что подтверждается клиническими и лабораторными данными.

Таблица 6

Динамика уровня лептина и sICAM-1 в группах наблюдения

Показатель

1-ая группа

2-ая группа

z, p1

Z, p2

до лечения,

Ме

после лечения, Ме

до лечения,

Ме

после лечения, Ме

Уровень лептина, нг/мл

94,2

93,6

92,62

54,9

0,003

0,0001

sICAM-1, нг/мл

324,3

312,6

325,8

284,2

0,0034

0,001

р1 - сравнение показателей 1 и 2 группы после лечения (критерий Манна-Уитни (z))

р2 – сравнение показателей 2-ой группы до и после лечения (критерий Вилкоксона (Z))

В конце периода наблюдения уровень лептина во 2-й группе достоверно снизился, при этом в 1-й группе уровень лептина остался на прежнем уровне. Различия в группах статистически значимы (z=2,93; p=0,003). Значимость различий во второй группе (до и после лечения) проверена критерием Вилкоксона (Z=6,03 р=0,0001) и является статистически значимой (табл. 6). Полученные результаты во 2-й группе наглядно представлены на рис. 2.

Рис. 2. Динамика показателей уровня лептина сыворотки крови у больных второй группы до и после 3-х месяцев лечения с добавлением моксонидина (0,2 мг/сутки).

Таким образом, в исследовании на небольшой группе больных АГ с гиперлептинемией комбинированная гипотензивная терапия с добавлением в схему терапии, наряду с эналаприла малеатом, моксонидина в дозе 0,2 мг/сутки оказала благоприятный эффект на уровень лептина сыворотки крови. Полученный результат свидетельствует о том, что добавление моксонидина статистически значимо снижает концентрацию лептина в сыворотке крови.

Также по окончании 12 недель  в обеих группах был определен уровень sICAM-1 в сыворотке крови, таблица 6. Различия в группах статистически значимы (z=2,93; p=0,003). Значимость различий во второй группе (до и после лечения) проверена критерием Вилкоксона (Z=5,83, р=0,001). Графически данные представлены на рис. 3.

Рис. 3. Динамика показателей уровня sICAM-1 сыворотки крови у больных второй группы до и после 3-х месяцев лечения с добавлением моксонидина (0,2 мг/сутки).

Таким образом, у больных АГ с избыточной массой тела и ожирением с гиперлептинемией антигипертензивная терапия с добавлением в схему моксонидина в дозе 0,2 мг/сутки оказала благоприятный эффект на уровень sICAM-1, что обусловлено положительным влиянием моксонидина на уровень лептина в сыворотке крови.

Полученные результаты исследования свидетельствуют о комплексном положительном влиянии моксонидина на течение АГ, сосудистый эндотелий и метаболические процессы в организме больных с избыточной массой тела и ожирением. Применение моксонидина в комплексном лечении АГ может быть рекомендовано для индивидуальной и дифференцированной терапии в лечении больных АГ I-II стадии, риск 1-3 с избыточной массой тела и ожирением, и гиперлептинемией.

ВЫВОДЫ

  1. У больных артериальной гипертензией с избыточной массой тела и ожирением, длительно принимающих ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, сохраняется лабильность АД, гиперлептинемия, гиперадренореактивность, проявления дисфункции эндотелия и ригидность сосудистой стенки (повышение уровня ICAM-1, снижение индекса вазодилатации).
  2. У больных артериальной гипертензией с избыточной массой тела и ожирением определяется повышение уровня лептина сыворотки крови (rs=0,4, p=0,0009) за счет снижения уровня растворимого рецептора лептина (rs=-0,8, p=0,023), данные изменения развиваются раньше, чем формируется гиперинсулинемия и инсулинорезистентность. При этом дополнительными факторами риска развития гиперлептинемии являются женский пол и увеличение окружности талии.
  3. У больных артериальной гипертензией с избыточной массой тела и ожирением гиперлептинемия оказывает отрицательное влияние на эндотелийзависимой вазодилатацию эндотелия, при этом показатели эндотелийзависимой вазодилатации обратно пропорциональны уровню лептина в сыворотке крови (R= 0,88, R2 = 0,77, p=0,005, y=26,68 – 0,42X(лепт)) и вклад гиперлептинемии в формирование начальных изменений функциональной активности эндотелия сосудов составляет 77%. Дополнительно установлено, что вклад уровня лептина в формирование нарушений эндотелийнезависимой вазодилатации составляет 99 % (у = 53,81 – 0,39Х(лепт), R = 0,99, R2 = 0,99, p = 0,03).
  4. Учитывая отрицательное влияние лептина на показатели дисфункции эндотелия у больных артериальной гипертензией с избыточной массой тела и ожирением, необходима дополнительная медикаментозная коррекция гиперлептинемии – добавление к стандартной схеме лечения артериальной гипертензии у больных с избыточной массой тела и ожирением агониста I1-имидазолиновых рецепторов моксонидина, способного оказывать положительное влияние на уровень лептина сыворотки крови.
  5. Добавление к стандартной терапии агонистов I1-имидазолиновых рецепторов больным артериальной гипертензией, 1-3 риск с избыточной массой тела или ожирением приводит к достижению целевых цифр АД, уменьшению вариабельности АД,  снижению массы тела, достоверному снижению уровня лептина в сыворотке крови (p=0,0001), уменьшению воспаления в сосудистой стенке (снижение уровня ICAM-1, p=0,001), что является превентивной медикаментозной терапией сердечно-сосудистых осложнений артериальной гипертензии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

  1. При составлении индивидуального плана обследования больных АГ с избыточной массой тела и ожирением рекомендуется проводить дополнительное определение уровня лептина и показателя адренореактивности, с целью определения степени выраженности гиперлептинемии и активности симпатической нервной системы.
  2. В комплексное обследование больных АГ с избыточной массой тела и ожирением с целью выявления дисфункции эндотелия следует включать в план обследования определение уровня sICAM-1.
  3. Больным АГ с избыточной массой тела или ожирением при выявлении повышенного уровня лептина и sICAM-1 в сыворотке крови, выявлении гиперсимпатикотонии, при составлении индивидуального плана антигипертензивного лечения необходимо дополнительное назначение моксонидина в дозе 0,2 мг/сутки.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

  1. Характеристика эмоциональной и когнитивной сферы пациентов с артериальной гипертензией в сочетании с ожирением / С.С. Бунова, Н.Н. Карловская, В.А. Остапенко, А.В. Нелидова, А.М. Винжегина, А.А. Рогова // Омский научный вестник. Омск, 2006.  № 3 (37). С. 2224.
  2. Роль лептина в формировании артериальной гипертонии у пациентов с ожирением / С.С. Бунова, В.А. Остапенко, А.В. Нелидова, Н.А. Николаев, Е.Н. Логинова // Вестн. СПбГМА. – Санкт-Петербург, 2007. – № 2(2). – С. 25–26.
  3. Адгезивные молекулы как ранние маркеры развития атеросклероза у больных артериальной гипертонией в зависимости от индекса массы тела / С.С. Бунова, Т.Ф. Соколова, А.В. Нелидова, В.А. Остапенко // Омский научный вестник. – Омск, 2007.  – № 3 (61). – С. 326–328.
  4. Свидетельство на интеллектуальный продукт № 73200700108. Ранняя (доклиническая) диагностика атеросклероза методом количественного определения межклеточных молекул адгезии sICAM-1 у больных артериальной гипертонией без метаболических нарушений (область применения, обоснование внедрения) / Бунова С.С., Нелидова А.В., Николаев Н.А., Остапенко В.А., Соколова Т.Ф., Кузюкова А.А. – Зарегистрирован ФГУП «ВНТИЦ» 24 декабря 2007 г.
  5. Свидетельство на интеллектуальный продукт № 73200800015. Ассоциированные с индексом массы тела специфические предикторы гемостазиологической дисфункции у больных артериальной гипертонией / Бунова С.С., Николаев Н.А., Остапенко В.А., Нелидова А.В., Кузюкова А.А. – Зарегистрирован ФГУП «ВНТИЦ» 28 февраля 2008 г. 
  6. Артериальная гипертония и адренореактивность: особенности у больных с ожирением / С.С. Бунова, В.А. Остапенко, Н.А. Николаев, А.В. Нелидова, А.А. Кузюкова, Т.Г. Трошкина, Ю.В. Москвина // Бюллетень Сибирского отделения РАМН. Новосибирск, 2008. №  1. С. 7781.
  7. Межклеточные молекулы адгезии в диагностике доклинического атеросклероза у больных артериальной гипертонией без метаболических нарушений / Н.А. Николаев,  С.С. Бунова, А.В. Нелидова и др. // Фундаментальные исследования. – Москва, 2008. – № 1. – С. 109–110.
  8. Нелидова А.В. Диагностические особенности раннего выявления дисфункции эндотелия у больных гипертонической болезнью / А.В. Нелидова, С.С. Бунова, В.А. Остапенко // Материалы Российского национального конгресса кардиологов: Приложение к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика». – Москва, 2008. – № 7 (6) – С. 262–263.
  9. Атерогенно-ассоциированная гиперадренореактивность у мужчин с артериальной гипертонией / С.С. Бунова, И.П. Елисеева, В.А. Остапенко, Л.П. Фирстова, М.В. Колбина, А.В. Нелидова, П.Н. Елисеев, Л.Н. Елисеева, Н.А. Николаев // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. Москва, 2009. - № 1. С. 25-30.
  10. Особенности коррекции метаболических нарушений и дисфункции эндотелия у больных гипертонической болезнью с повышенной массой тела / А.В. Нелидова и [и др.] // Омский научный вестник. Ресурсы земли. Человек. Омск, 2010. - № 1 (94). С. 94-97.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ – артериальная гипертензия

ВДПА – внутренний диаметр плечевой артерии

ВНОК – Всероссийское научное общество кардиологов

ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения

ИБС – ишемическая болезнь сердца

ИВД – индекс вазодилатации

ИЛ – интерлейкин

ИМТ – индекс массы тела

ОПСС – общее периферическое сопротивление сосудов

РАМН – Российская академия медицинских наук

СНС – симпатическая нервная система

ФВ – фактор Виллебранда

ФНО – фактор некроза опухоли

ЭЗВД – эндотелийзависимая вазодилатация

ЭНВД – эндотелийнезависимая вазодилатация

HOMA–IR – Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance (гомеостатическая модель для оценки резистентности к инсулину)

F – критерий, с помощью которого решается вопрос о значимости регрессионной модели

H – критерий Краскела-Уоллиса

ICAM – Inter-Cellular Adhesion Molecule 1 (молекула межклеточной адгезии)

M – среднее арифметическое  значение

Me  – медиана

p – уровень достоверности результатов

P25  – 25-ый персентиль

P75  – 75-ый персентиль

R – коэффициент множественной корреляции регрессионного анализа

R2 – скорректированный коэффициент детерминации регрессионного анализа

Rcan – коэффициент множественной корреляции канонического анализа

rs – корреляционный коэффициент Спирмена

s – стандартное отклонение

sICAM – soluble Inter-Cellular Adhesion Molecule 1 (растворимая молекула межклеточной адгезии)

sVCAM – soluble Vascular Cell Adhesion Molecule 1 (растворимая сосудистая молекула клеточной адгезии)

VCAM-1 – Vascular Cell Adhesion Molecule 1 (сосудистая молекула клеточной адгезии)

Z – критерий Вилкоксона

z – критерий Манна-Уитни

На правах рукописи

НЕЛИДОВА

Анастасия Владимировна

АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ У БОЛЬНЫХ

С ИЗБЫТОЧНОЙ МАССОЙ ТЕЛА И ОЖИРЕНИЕМ:

КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА,

ОСОБЕННОСТИ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ КОРРЕКЦИИ

14.01.04 Внутренние болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Омск - 2012

Подписано в печать ______

Формат 60x90/16.

Ризография.

Усл.печ.л. 2,0.

Тираж 100 экз.

Заказ _______

Издательско-полиграфический центр ОмГМА

644043, г. Омск, ул. Ленина, 12; тел. 23-05-98


1 Показатель адренореактивности оценивался по -адренорецепции мембран эритроцитов






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.