WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


 

На правах рукописи

 


ВАСИЛЬЕВА Галина Анатольевна



АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА И ТОКСИКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ФУНКЦИОНАЛЬНО ЗАМЕЩЕННЫХ АМИНОАМИДОВ, АМИНОЭФИРОВ И АМИНОАМИДОЭФИРОВ ГЕТЕРОАЛИФАТИЧЕСКОГО РЯДА



14.03.06 фармакология, клиническая фармакология


А В Т О Р Е Ф Е Р А Т

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук


МОСКВА - 2012

Работа выполнена в ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» Минздравсоцразвития РФ

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор АРЗАМАСЦЕВ Евгений Вениаминович

Официальные оппоненты:

ЯСНЕЦОВ Владимир Викторович, доктор медицинских наук, профессор, заведующий лабораторией экспериментальной и клинической фармакологии Федерального государственного бюджетного учреждения науки Государственный научный центр РФ – Институт медико-биологических проблем РАН

СТАРОДУБЦЕВ Алексей Константинович, доктор медицинских наук, профессор,  заместитель директора Центра клинической фармакологии ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздравсоцразвития РФ

Ведущая организация:

ГБОУ ВПО Российский национальный исследовательский медицинский университет имени

Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития РФ

Защита диссертации состоится «___»  __________ 2012 г. на заседании Диссертационного совета

Д 208.040.13 при ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Минздравсоцразвития РФ (119991, Москва, ул. М. Трубецкая, д. 8, стр. 2).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Первого Московского государственного медицинского университета имени И.М. Сеченова (Москва, 117998, Нахимовский проспект, 49).

Автореферат разослан «__ » _______________________  2012 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета Д 208.040.13

Доктор медицинских наук, профессор АРХИПОВ Владимир Владимирович________________

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ



Актуальность проблемы.

В настоящее время антиаритмическая фармакотерапия является основным методом лечения нарушений сердечного ритма в широкой медицинской практике (Фогорс Р.Н., 2009). Обзор ее современного состояния показывает, что известные и широко применяемые в медицинской практике средства для профилактики и лечения нарушений сердечного ритма — хинидин, новокаинамид, пропранолол, амиодарон, соталол, верапамил и др., могут в определенных условиях оказывать кардиотоксическое, проаритмогенное действие (Бобров В.А., Крупновицкая И.Г.,1991; Дощицын В.Л.,1993; Алперт Дж.,Фрейсис Г., 1994). Возможность развития аритмогенного эффекта, по данным Сметнева А.С. и соавт. (1993), Zipes (1988), Gorgeles A. et al.(1992), составляет около 10% для большинства антиаритмических средств и чаще встречается у больных с сердечной недостаточностью в стадии декомпенсации и нарушениями функции левого желудочка, т.е. в тех клинических ситуациях, когда аритмии возникают наиболее часто и требуется незамедлительная антиаритмическая терапия.

Вместе с тем, несмотря на постоянно растущие возможности современной медицины, проблемы эффективного и безопасного лечения разнообразных нарушений сердечного ритма и сегодня пока еще далеки от решения. Это свидетельствуют о необходимости создания препаратов с универсальными механизмами антиаритмического действия, обладающих при этом специфической активностью в отношении конкретных видов аритмий (Woosley R.L. et al., 1984; Каверина Н.В., 1986; Машковский М.Д. и соавт., 1995). Возможности их профилактики и лечения ограничены либо недостаточной эффективностью используемых препаратов, либо наличием у них ряда нежелательных побочных эффектов (Голицын С.П., Савельев И.В., Бокалов С.А., 1998; Дощицын В.Л., 1993,1999; Кушаковский М.С., 1998).

В настоящее время отличительными особенностями разработки и создания лекарственных средств для профилактики и лечения нарушений сердечного ритма является широкое использование соединений различных химических классов, ранее не являвшихся традиционными для разработки антиаритмических препаратов (Яхонтов Л.Н., Либерман С.С.,1985; Толстиков Г.А., Борисова Е.Я. и соавт., 1991; Кукес В.Г., Стародубцев А.К., 2003).

Одним из направлений для разработки антиаритмиков нового поколения является синтез новых гетероалифатических функционально замещенных аминов (Борисова Е.Я., Г.А.Толстиков и соавт., 1991; Дородникова Е.В., 1992;. Афанасьева Е. Ю., Арзамасцев Е. В., Борисова Е. Я., 2007; Белоусов Ю.Б., Кукес В.Г. и др., 2009). Изучение антиаритмических свойств, токсикологических характеристик, взаимосвязи структура-активность и других особенностей впервые синтезированных соединений данных классов химических веществ представляет несомненный научный и практический интерес для современной клинической фармакологии и кардиологии.

Цели и задачи исследования.  Целями настоящей работы являлось изучение антиаритмических свойств, фармакологическая и токсикологическая характеристика впервые синтезированных функционально замещенных аминоамидов, аминоэфиров и аминоамидоэфиров; выявление наиболее активных соединений, перспективных для разработки на их основе антиаритмических лекарственных средств.

Для достижения этих целей были поставлены следующие задачи:

- На модели аконитиновой аритмии у крыс провести первичную оценку антиаритмических свойств изучаемых веществ.

- Определить характер зависимости между химическим строением, токсичностью и антиаритмической активностью соединений.

- Отобрать наиболее эффективные и наименее токсичные соединения, перспективные для дальнейшего изучения.

- Исследовать особенности антиаритмического действия отобранных веществ на различных моделях нарушения сердечного ритма, изучить зависимость их эффектов от дозы и способов введения. Сравнить их активность с действием известных антиаритмических средств. 

- Изучить фармакодинамику и провести первичную оценку токсичности и мутагенности наиболее активных соединений, перспективных для создания лекарственных средств и лечения нарушений сердечного ритма.

Научная новизна.  Впервые проведено изучение антиаритмических свойств и токсичности 28 оригинальных функционально замещенных аминоамидов, аминоэфиров и аминоамидоэфиров. Получены данные о зависимости между химическим строением, антиаритмической активностью и токсичностью в ряду изучаемых соединений. Установлена роль различных групп и некоторых особенностей химического строения соединений в проявлении их антиаритмического действия и токсичности, что позволило провести направленный синтез веществ с выраженными антиаритмическими свойствами и низкой токсичностью.

Среди впервые синтезированных и изученных веществ выявлены соединения, обладающие высокой антиаритмической активностью, сравнимой, а в ряде случаев и превосходящей активность известных средств для профилактики и лечения нарушений сердечного ритма.

Выявлено 3 оригинальных соединения с условными шифрами Б-46, Б-50 и Б-104, которые имеют высокий антиаритмический индекс (АИ=ЛД50/ЕД50), превосходящий аналогичный показатель амиодарона на модели аконитиновой аритмии в 4 раза, и перспективных для создания на их основе лекарственных средств для профилактики и лечения нарушений сердечного ритма.

Выявленные активные вещества являются малотоксичными при однократном введении лабора­­­торным животным, хорошо переносятся при повторном назначении, не обладают мутагенностью.

Научно-практическая ценность работы. Экспериментально показана возможность создания на основе выявленных активных соединений новых высоко эффективных лекарственных средств для лечения нарушений сердечного ритма. В результате изучения зависимости «структура-активность» обоснована перспективность дальнейшего направленного синтеза соединений в указанном классе веществ с целью поиска и создания новых высокоэффективных и малотоксичных антиаритмических препаратов.

Результаты проведенных исследований расширяют представления о биологической активности указанных соединений, а установленные закономерности в свете проблемы «структура-активность» используются в Московском государственном университете тонких химических технологий им. М.В.Ломоносова для направленного синтеза новых биологически активных веществ.

Отобранные в результате фармакологических и токсикологических исследований соединения Б-46, Б-50 и Б-104, обладают выраженными антиаритмическими свойствами, высоким антиаритмическим индексом и представляют большой практический интерес для разработки на их основе новых лекарственных средств для профилактики и лечения нарушений сердечного ритма.

Апробация работы.

Основные положения диссертации были представлены и доложены на XV, XVII, XVIII Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, апрель 2008г., 2010г., 2011г.), на 2-ой Международной научно-практической конференции «Информация о лекарственных средствах – качественному использованию лекарств», (Казань, 15-16 октября 2010г.). Протокол апробации № 5 от 17 октября 2011г. в лаборатории лекарственной токсикологии НИИ экспериментальной кардиологии ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» Минздравсоцразвия РФ.

Личный вклад автора.

Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования, анализ и обобщение полученных результатов.

Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от экспериментальных исследований на лабораторных животных новых впервые синтезированных аминов до обсуждения и формулировки результатов в научных публикациях и докладах.

Полученные данные дают возможность рекомендовать изученные соединения для дальнейшего исследования и разработки на их основе новых лекарственных препаратов для применения в клинической практике.

Научные публикации. По материалам диссертации опубликовано 16 печатных работ. Из них: 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК России.

Положения, выносимые на защиту:

Функционально замещенные аминоамиды, аминоэфиры и аминоамидоэфиры являются оригинальными соединениями, обладающими выраженными антиаритмическими свойствами.

Характеристика программы скрининга антиаритмических средств, основанная на использовании аконитиновой модели аритмии у крыс, стандартных препаратов сравнения, предварительной токсикологической оценке изучаемых соединений и определении антиаритмических индексов.

Анализ установленных закономерностей между химическим строением, токсичностью и антиаритмической активностью изучаемых веществ.

Особенности антиаритмического действия наиболее активных соединений на различных моделях нарушения сердечного ритма у лабораторных животных.

Фармакологические свойства и токсикологическая характеристика отобранных соединений, перспективных для разработки на их основе новых эффективных и малотоксичных антиаритмических средств.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 161 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, 5 глав с изложением проведенных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, научно-практических рекомендаций, списка литературы.

Библиография включает 260 литературных источников, из которых 164 отечественных и 96 иностранных авторов. Работа иллюстрирована 19 рисунками и 36 таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследований. Исследование антиаритмических свойств изучаемых соединений проведено в соответствии с методическими рекомендациями по экспериментальному (доклиническому) изучению препаратов, предлагаемых для клинических испытаний в качестве средств профилактики и лечения нарушений сердечного ритма (Каверина Н.В. и др., 2005).

Было исследовано 28 оригинальных соединений, являющихся функционально замещенными аминоамидами, аминоэфирами и аминоамидоэфирами, синтезированных на кафедре органической химии Московского государственного университета тонких химических технологий им. М.В.Ломоносова под руководством доктора химических наук, профессора Е.Я. Борисовой1. Строение этих соединений и их чистота контролировались ИК-, 1НЯМР -спектроскопией, методами химического и элементного анализов, методами хроматографии в тонком слое и газожидкостной.

Эксперименты проведены на 930 мышах линии BALB/с (самцы и самки, масса тела 18-22г), 760 крысах Wistar (самцы и самки, масса тела 180-240 г) и 34 кроликах Шиншилла (самцы и самки, масса тела 2,5-3,5кг). Животных получали из ГНЦ Биомедтехнологий РАМН. Они имели ветеринарный сертификат качества и состояния здоровья. Подопытных животных содержали в соответствии со стандартными требованиями, общепринятыми для доклинических исследований. Все манипуляции, причиняющие животным боль, за исключением исследования показателей острой токсичности, проводили под наркозом (уретан, в/брюшинно в дозе 850 мг/кг).

Для оценки перспективности и целесообразности разработки на основе исследуемых веществ было проведено изучение их эффективности на различных моделях аритмий в сравнении с известными антиаритмиками, зарегистрированными в России и широко применяющимися в клинической практике: кордароном (амиодарон), «Sanofi-synthelabo» (Франция); обзиданом (пропроналол), «ISIS PHARMA» (Германия); новокаинамидом (прокаинамид), «Органика» (Россия); изоптином (верапамил), «Эбботт ГмбХ» (Германия); лидокаином, «Мосхимфармпрепараты» (Россия).

Исследованию антиаритмических свойств оригинальных, впервые синтезированных соединений предшествовало изучение их острой токсичности при однократном в/б введении мышам (самцы и самки, масса тела 18-22г) с предварительным определением показателей ориентировочных ЛД50 методом Deichman, Le Blanc (1943) и последующим установлением точных показателей токсикометрии ЛД10, ЛД16, ЛД50 ± m и ЛД84 на группах мышей методом пробит-анализа по Литчфилду и Уилкоксону.

Для первичной оценки антиаритмических свойств соединений использовали аконитиновую модель аритмии у крыс, вызванную внутривенным введением наркотизированным уретаном (850мг/кг, в/б) крысам Wistar аконитина гидробромида в дозах 40,0 - 50,0 мкг/кг (с учетом сезонной чувствительности). Регистрацию нарушений сердечной деятельности и оценку антиаритмической активности изучаемых веществ проводили по ЭКГ. Запись осуществляли во II стандартном отведении с помощью электрокардиографа «ЭК1Т-ОЗМ2» (Россия), при скорости записи 25 мм/сек и калибровке 10 мм/мВ, на 1, 2, 5, 10, 15, 30 и далее каждые 15 минут в течение 120 минут после в/в введения препаратов и аконитина. Исследуемые соединения в дозах 1/10-1/100 от ЛД50 (для мышей при в/б введении) и препараты сравнения вводили в/в за 5-7 мин до введения аконитина.

Эффективность антиаритмического действия изучаемых соединений оценивали по величине латентного периода, по продолжительности аритмии или ее предотвращению. В дальнейшем антиаритмические свойства отобранных наиболее активных соединений изучали при различных способах введения и дозах на моделях нарушения сердечного ритма, вызванных хлористым барием в дозах 4мг/кг в/в (кроликам) и 25мг/кг (крысам), хлористым кальцием в дозах 200-220мг/кг в/в (крысам). При этом оценку эффективности антиаритмического действия изучаемых соединений и препаратов сравнения проводили по антиаритмическому индексу (ЛД50/ЕД50) и индексу Шнейдера-Брокка (ЛД10/ЕД90). Эффективные дозы (ЕД50, ЕД90) устанавливали методом пробит-анализа по Литчфилду и Уилкоксону.





Хлоридбариевую аритмию в опытах на интактных кроликах моделировали его медленным (в течение 20 сек) в/в введением в дозе 4 мг/кг. После возникновения аритмии на фоне введения аритмогена через 2 мин в/в вводили отобранные изучаемые соединения и препараты сравнения. По длительности аритмии и проценту животных, у которых восстанавливался синусовый ритм, т.е. по возвращении ЭКГ к исходной, оценивали эффективность антиаритмического действия исследуемых веществ.

Хлоридкальциевую аритмию у наркотизированных уретаном (850 мг/кг в/б) крыс Wistar (самцы, масса тела 180-200 г) вызывали в/в введением хлорида кальция в зависимости от сезона в дозах 200 - 220 мг/кг. Отобранные наиболее активные изучаемые вещества и препарат сравнения изоптин (в дозах 1,0; 3,0 и 4,5 мг/кг) вводили в/в за 2-3 мин до введения СaCl2. По частоте возникновения фибрилляции и выживаемости крыс в опытной и контрольной группах оценивали антиаритмическую активность исследуемых веществ.

При изучении фармакодинамики активных по антиаритмическому действию соединений оценка влияния на параметры ЭКГ проведена на бодрствующих кроликах Шиншилла (самцы и самки, масса тела 2,5 – 3,0 кг) при записи ЭКГ во II стандартном отведении. Изучаемые вещества вводили в/в в краевую вену животных в виде свежеприготовленных водных растворов (дистиллированная вода для инъекций) в диапазоне доз: ЕД50 (на аконитиновой аритмии у крыс) – 1/10 ЛД50 (для мышей при в/б введении). После этого (через 5 мин) начинали запись ЭКГ, по результатам которой оценивали влияние соединений на функциональное состояние сердечно-сосудистой системы.

Для изучения влияния отобранных соединений на центральную нервную систему применяли метод анализаторов. Опыты проведены на мышах линии BALB/с (масса тела 18-22г). При этом были использованы этанол (14мг/кг 40%) и уретан (1500мг/кг), оказывающие влияние на тормозные процессы и угнетающие процессы возбуждения в ЦНС.

Эффективность действия изучаемых соединений на ЦНС оценивали по показателям продолжительности периода бокового положения животных (сон, наркоз). Окончанием бокового положения считался момент, когда у животных восстанавливался рефлекс переворачивания (трехразовая проба).

Исследование влияния изучаемых веществ на судорожные процессы изучали на фоне введения Мхолиномиметика ареколина (за счет его возбуждающего действия на М-холинорецепторы мезенцефалического отдела ретикулярной формации) и психостимулирующего вещества гармина (вызывает гиперкинезы, связанные с воздействием на средний мозг и кору больших полушарий) (Закусов В.В., 1978; Машковский М.Д., 1993). В группе контроля у животных определяли длительность гиперкинезов при п/к введении ареколина в дозе 25мг/кг и гармина в дозе 10мг/кг. Влияние судорожных ядов на фоне действия исследуемых веществ при их в/б введении также изучали в дозах 1/10 ЛД50 (для мышей) при введении за 30 мин до назначения анализаторов.

Исследование влияния отобранных активных веществ на функциональное состояние почек проводили на крысах Wistar (масса тела 200-250г) в условиях водной нагрузки (Берхин Е.Б., 1964). За 12-16 часов до начала эксперимента животных лишали корма, потребление воды не ограничивали. Опыты проводили в помещении с относительно постоянной температурой воздуха 220С. Водную нагрузку (водопроводная вода 25-27°С) вводили крысам в желудок при помощи зонда в объеме 5% от массы тела животного. Изучаемые вещества вводили в/б в дозах 1/10 ЛД50 (для мышей при в/б введении) сразу после водной нагрузки. В контрольной группе животные получали только водную нагрузку. Подсчет количества выделенной мочи проводили каждый час на протяжении 5 часов.

Оценка мутагенной активности веществ проведена методом учета способности вещества индуцировать генные мутации у индикаторных микроорганизмов в системе метаболической активации in vitro и без системы метаболической активации. Использован чашечный метод учета мутаций, предложенный Ames В.N. et al (1972, 1984) в модификации, описанной в «Руководстве по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ» (Москва, 2005г.).

В качестве индикаторных микроорганизмов использовали ауксотрофные по гистидину штаммы Salmonella typhimurium TA98, ТА100, ТА1537. О наличии мутагенного действия препарата судили по индукции обратных мутаций от ауксотрофности по гистидину к прототрофности. Оценку результатов проводили по алгоритму, приведенному в "Методических рекомендациях по применению теста Эймса Salmonella/микросомы" (Фонштейн Л.М., Абилев С.К., и др, 1983).

Достоверность результатов при проведении всех экспериментальных исследований обеспечивалась достаточным количеством животных в контрольных и подопытных группах и подтверждалась статистически при помощи t критерия Стъюдента. Различия считались достоверными при р<0,05. Статистическую обработку всех полученных результатов проводили с использованием пакета статистических программ (MS Office® «Excel 2007», «StatSoft Statistica v.6.0»).

Результаты исследований и их обсуждение.

  1. Химическое строение изучаемых соединений.

На исследование были представлены оригинальные впервые синтезированные функционально замещенные соединения трех классов химических веществ аминоамидов, аминоэфиров и аминоамидоэфиров гетероалифатического ряда в виде гидрохлоридов с различными заместителями в аминной и ацильной группах, а также с переменной длиной гетероалифатической цепи между активными группами молекулы соединений общей формулы:

Классификация и количество соединений 3-х классов изучаемых химических веществ представлены в таблице 1.

Таблица 1. Классификация и количество изучаемых функционально замещенных аминоэфиров, аминоамидов и аминоамидоэфиров гетероалифатического ряда.

Классы и ряды

изучаемых веществ

Количество исследованных

соединений

I Гидрохлориды аминоэфиров:

А.  Циклогексанового ряда

5

Б.  Оксиэтиленового ряда.

7

II Гидрохлориды аминоамидов и аминоспиртов:

А.  Циклогексанового ряда

6

III Гидрохлориды аминоамидоэфиров:

А.  Циклогексанового ряда

10

Всего: 28

  1. Токсикологическая характеристика соединений при однократном внутрибрюшинном введении мышам.

Исследование токсичности изучаемых веществ при однократном в/б введении проведено на мышах линии BALB/с (самцы и самки, масса тела 18-22г). На первом этапе, на ограниченном количестве мышей 6-7 с использованием метода Дейхмана и Лебланка, находили показатели ориентировочных средних смертельных доз. На втором этапе исследований в развернутом эксперименте на группах мышей, состоявших из 5-6 животных, методом пробит-анализа по Литчфилду и Уилкоксону определяли точные параметры токсикометрии (ЛД10, ЛД16, ЛД50 ± m, ЛД84, ЛД90) изучаемых соединений. Как показали проведенные исследования, большинство изучаемых веществ оказались малотоксичными при однократном в/б введении мышам линии BALB/c. При этом показатели ЛД50 колебались в широком диапазоне доз и составляли 180 - 3900 мг/кг. Сравнение токсичности изучаемых соединений по параметрам ЛД50 показало, что аминоэфиры оксиэтиленового ряда (I Б) являются менее токсичными чем аминоэфиры циклогексанового (I А), а аминоамидоэфиры (III) менее токсичны чем аминоэфиры (I) и аминоамиды (II). 

Изучение токсичности этих веществ в зависимости от их химического строения показало, что токсичность соединений зависит: от химического строения углеродной цепи, соединяющей функциональные группы, в молекуле веществ, от строения заместителей у аминного атома азота и уменьшается в ряду пиперидино > диэтиламино > морфолино, а также от строения ацильной группы.

Химическое строение и токсичность при однократном введении мышам линии BALB/с этих, наиболее активных соединений, отобранных для дальнейшего изучения, представлены в таблице 2.

Таблица2. Химическое строение и показатели токсичности для мышей линии BALB/с при  однократном в/б введении наиболее активных соединений.

Шифр

Химическое строение, название

Показатели токсичности, мг/кг

ЛД10

ЛД16

ЛД50±m

ЛД84

Б–104

2-[2-(N,N-диэтиламиноэтокси)этил]-

2,4-дихлорфеноксиацетата гидрохлорид

155

170

232±32

315

Б–46

N-[2-(транс)-гидроксициклогексил]-

N-[2-(N-пиперидино)этил]фенилацетамида гидрохлорид

220

226

251±12

281

Б–50

N-[2-(транс)-феноксиацетоксициклогексил]-N-[2-(N-пиперидино)этил]феноксиацетамида гидрохлорид

358

370

410±20

460

Анализ полученных данных при изучении токсичности впервые синтезированных функционально замещенных аминов позволил определить влияние различных заместителей в молекуле этих веществ на показатели токсичности при однократном в/б введении мышам линии ВАLB/с и обоснованно выбрать диапазон доз для первичной оценки их антиаритмических свойств и дальнейшего фармакологического изучения.

  1. Антиаритмические свойства изучаемых веществ и анализ зависимости антиаритмического действия от химического строения исследуемых соединений.

По результатам скрининга на аконитиновой модели у крыс установлено, что отличия в антиаритмической активности изучаемых веществ и препаратов сравнения являются не только количественными, но и качественными. Так, при использовании средней эффективной или значительно ее превышающих доз лидокаина отмечалась кратковременность его антиаритмического действия и было характерным возобновление аритмии, вследствие чего необходимо было повторное введение лидокаина для устранения развившейся вновь аритмии. При назначении исследуемых веществ подобного эффекта не наблюдалось.

Направленный синтез веществ в рядах функционально замещенных аминоамидов и аминоэфиров позволил проследить влияние функциональных групп и различных заместителей на антиаритмическую активность изучаемых соединений. Прослеживалось также влияние химического строения ацильного остатка в амидной и сложноэфирной группах на эффективность антиаритмического действия соединений.

В ряду аминоэфиров, аминоамидов и аминоамидоэфиров производные феноксиуксусной (2,4-дихлорфеноксиуксусной) кислоты оказались эффективнее производных бензойной кислоты.

Установлено, что антиаритмические свойства аминоэфиров, аминоамидов и аминоамидоэфиров зависят от строения аминогруппы и уменьшаются в ряду NC5H10 (пиперидино) > N(C2H5)2 (диэтиламино) > NC4H8O (морфолино).

  1. Исследование особенностей антиаритмического действия наиболее активных соединений на различных моделях аритмии у крыс Wistar.

На аконитиновой модели аритмии у наркотизированных крыс Wistar при скрининге среди функционально замещенных аминов была установлена высокая антиаритмическая активность у соединений Б-104 (I), Б-46 (II) и Б-50 (III). При этом средние эффективные дозы по антиаритмическому действию (ЕД50) этих веществ составляли соответственно 0,92мг/кг, 1,10мг/кг и 1,85мг/кг, а антиаритмические индексы (АИ=LD50/ED50) были равны 252; 228 и 225 (табл.3).

Как видно из таблицы 3 все три изученных соединения превосходили по показателям АИ (LD50/ED50) препараты сравнения амиодарон в 3,4-4 раза, пропраналол, лидокаин и новокаинамида в 7-9 раз. У соединений Б-104, Б-46 и Б-50 величина индекса Шнейдера-Брокка

составила 87; 52,4 и 34 соответственно, что в 1,6-4 раза превышает данный показатель у наиболее эффективного из препаратов сравнения — амиодарона. Эффективность антиаритмической активности изучаемых соединений по индексу Шнейдера-Брокка превосходила все другие препараты сравнения в 4,4-11,2 раза.

Таблица 3. Сравнительная эффективность антиаритмического действия исследуемых соединений и антиаритмических средств на модели аконитиновой аритмии у крыс.

Шифр

Показатели токсичности для мышей при в/б введении

Показатели эффективности

антиаритмического действия

LD10,

мг/кг

LD50 ,

мг/кг

ED50,

мг/кг

ED90,

мг/кг

АИ=

LD50/ED50

Индекс Шнейдера-Брокка

LD10/ED90

Б –104

155

232

0,92

1,78

252

87

Б –46

220

251

1,1

4,2

228

52,4

Б –50

358

410

1,85

10,5

225

34

Препараты сравнения

Амиодарон

281

430

6,5

13.4

66

21

Пропранолол

56

85

3

7.2

28

7,8

Лидокаин

104

145

5

9

29

11,5

Новокаинамид

210

300

8

20

37,5

10,5

При определении среднеэффективных доз исследуемых соединений было отмечено, что профилактическое введение веществ Б-104, Б-46 и Б-50 в относительно невысоких дозах (1,5-3,5мг/кг) полностью предотвращает развитие аритмии после введения аритмогена на аконитиновой модели у крыс. Введение соединений Б-104 и Б-46 в испытанных дозах 2,5 и 3,5мг/кг на фоне нарушений сердечного ритма, вызванных введением аконитина в дозе 40 мкг/кг, блокировало аритмию у 33% (препарат Б-104) и 22% (препарат Б-46) подопытных животных. Эти соединения снимали возникавшие тяжелые аритмии в указанных дозах на 15-45 мин введения аритмогена в 67% и 75% случаев соответственно. Соединение Б-50 в дозе 2,5мг/кг снимало развитие аритмии в 60% случаев, но не предотвращало их возникновение.

При исследовании антиаритмического действия соединения Б-50 при в/ж введении на модели аконитиновой аритмии у крыс Wistar установлено, что оно сохраняет свои антиаритмические свойства и при данном способе введении. Под влиянием изучаемого препарата отмечалось более легкое течение аконитиновой аритмии, уменьшение ее длительности и увеличение выживаемости животных (табл. 4). В опытах при в/ж введении этого вещества ЕД50 составляла менее 20мг/кг.

Таблица 4. Эффективность антиаритмического действия соединения Б-50

при в/ж введении на модели аконитиновой аритмии у крыс Wistar.

Шифр

Кол-во живот-

ных

Испытанные дозы, мг/кг

Продолжительность

аритмии, мин

Выживаемость,

%

ED50,

мг/кг

контроль

10

103±22

0

Б – 50

10

40

62± 11

100

20

10

20

53± 10

83

< 20

Изучение антиаритмических свойств отобранных при скрининге соединений на модели желудочковых нарушений сердечного ритма, вызванных введением бария хлорида крысам Wistar показало, что наиболее выраженной антиаритмической активностью на модели хлорид бариевой аритмии обладает соединение Б-104 и превышал АИ (LD50/ED50) препарата сравнения амиодарона в 1,8 раза. Показатель ЕД50 для Б-104 составил всего 1,5 мг/кг. Соединение Б-46, в свою очередь, не уступает по величине АИ препарату сравнения – амиодарону, что доказывает его высокую эффективность антиаритмического действия. Однако, при введении вещества Б-46 время до восстановления ритма было большим по сравнению с амиодроном (табл.5).

Таблица 5. Сравнительная эффективность антиаритмического действия

исследуемых соединений и препарата сравнения амиодарона на модели желудочковых нарушений у крыс, вызванных хлористым барием в дозе 25мг/кг.

Исследуемые вещества

LD50 для мышей при в/б введении, мг/кг

Антиаритмическая активность

ED50,

мг/кг

АИ =

LD50/ED50

Б-104

232

1,5

159

Б-46

251

2,7

93

Амиодарон

430

5

86

Исследование антиаритмических свойств отобранных при скрининге соединений на модели нарушений сердечного ритма, вызванных хлористым барием у интактных кроликов Шиншилла (самцы, самки, масса 2,7 - 3,4 кг) показало, что изучаемые соединения Б-104 и Б-46 демонстрируют выраженную антиаритмическую активность при их введении как с профилактической, так и с лечебной целью. Вещество Б-104 при назначении с лечебной целью в дозе 2,0мг/кг снимает развившуюся аритмию в 50% случаев, а соединение Б-46 в дозе 2,7мг/кг не только снимает развившуюся аритмию, но и предотвращает ее развитие в 50% случаев при назначении с профилактической целью в дозе 1,5мг/кг (таблица 6).

Нарушения ритма сердца у кроликов при в/в введении хлорида бария в дозе 4мг/кг были сходными с аритмиями у крыс на фоне введения хлорида бария в дозе 25мг/кг.

Таблица 6. Сравнительная эффективность антиаритмического действия

исследуемых соединений и препаратов сравнения на модели хлорид бариевой аритмии у интактных кроликов, вызванной BaCl2 в дозе 4мг/кг.

Шифр

Профилактическое действие

Лечебное действие

ЕД50, мг/кг

Длительность аритмии, мин

ЕД50,

мг/кг

Длительность аритмии, мин

Б – 104

1,2

7,1±2,2

2,0

15,1±1,4

Б – 46

1,5

14,6±3,1

2,7

25,5±2,8

Амиодарон

5,0

25,4±4,5

4,0

34,2±3,2

Контроль

45,3±3,7

45,3±3,7

ЭКГ- картина нарушений ритма сердечных сокращений у кроликов под влиянием хлорида бария в дозе 4 мг/кг характеризовалась более легким течением. При этом отмечалось снижение числа животных с фибрилляцией желудочков и их гибели до 15%. Соединения Б-104 и Б-46 характеризовались более низкими показателями ЕД50 и существенным сокращением продолжительности аритмии при их профилактическом и лечебном назначении по сравнению с амиодароном.

На модели хлорид кальциевой аритмии у наркотизированных уретаном (850 мг/кг в/б) крыс Wistar (самцы и самки, масса 200 – 230г) была проведена оценка антиаритмических свойств отобранных соединений при их профилактическом в/в введении в различных дозах. Исследуемые вещества вводили за 5 минут до введения хлорида кальция.

Установлено, что соединения Б-104 и Б-46 при профилактическом введении заметно ослабляют тяжесть нарушений сердечного ритма в минимальных испытанных дозах, но не предотвращают гибели животных. У вещества Б-46 с увеличением дозы усиливался проаритмогенный эффект, который приводил к заметному снижению выживаемости животных. Более выраженный антиаритмический эффект изучаемых соединений отмечался на легкой модели хлорид кальциевой аритмии при использовании аритмогена в дозе 200 мг/кг.. Выявлено, что изучаемые соединения проявляют антиаритмическую активность, сопоставимую с использованным препаратом сравнения – изоптином, и могут не только предотвращать гибель животных при введении их с лечебной целью, но и приводят к более быстрому восстановлению ритма на 5-15 минутах при введении вещества Б-46 в дозе 2,5мг/кг и на 1-5минутах при введении вещества Б-104 в дозе 1мг/кг.

Доказано, что изучаемые вещества обладают выраженными антиаритмическими свойствами на модели хлорид кальциевой аритмии у крыс. По эффективности антиаритмического действия на данной модели аритмии изучаемые соединения рядов IБ и IIА не уступают по эффективности антагонисту кальция – изоптину.

  1. Изучение фармакодинамики соединений, обладающих выраженными антиаритмическими свойствами.
    1. Изучение влияния соединений на параметры ЭКГ.

При изучении влияния исследуемых веществ на параметры ЭКГ у 20 интактных бодрствующих кроликов Шиншилла (самцы и самки, масса 2,5 - 3,7 кг) после в/в введения изучаемых соединений в диапазоне испытанных доз (0,92-9,20 мг/кг Б-104 и 1,1-5,5 мг/кг Б-46) препарат Б-104 не вызывал существенных изменений ЭКГ и частоты сердечных сокращений, в то время как при введении соединения Б-46 с увеличением дозы наблюдались кратковременные (2-5мин) изменения параметров ЭКГ.

    1. Изучение влияния соединений на ЦНС.

При изучении действия отобранных соединений на функциональное состояние ЦНС были использованы в качестве анализаторов этанол 40% 14 мл/кг и уретан 1500 мг/кг, влияющие в указанных дозах на тормозные процессы и способствующие их иррадиации. Исследуемые вещества вводили в/б группам мышей линии BALB/с (по 10 животных в группе, самцы с массой тела 18-20г) в дозах 1/10 от ЛД50 (для мышей при этом же способе введения). Анализаторы вводили также в/б через 15 мин после введения испытуемых веществ. Животные контрольной группы получали в/б только анализаторы (табл. 7).

Таблица 7. Влияние изучаемых соединений на продолжительность действия уретана

и этанола (наркотический сон, боковое положение, мин).

Исследуемые соединения

Испытанные

дозы (мг/кг)

Наркотические вещества

Уретан 1500 мг/кг

Этанол 14мл/кг 40%

Б – 104

23

195,17 ± 14,76

179,50 ± 41,68

Б –46

25

263,10 ± 40,57 

139,17 ± 21,43

Контроль

337,80 ± 27,13

177,40 ± 11,27

Анализ полученных данных свидетельствует о том, что введение соединения Б-104 приводило к достоверному по сравнению с контролем (p<0.05) уменьшению продолжительности наркотического действия уретана. Под влиянием соединения Б-46 снижение длительности наркотического сна, вызванного уретаном, было недостоверным. Соединения Б-104 и Б-46 не оказывали существенного влияния в испытанных дозах на продолжительность наркотического сна, вызванного этанолом.

Исследование антиконвульсивных свойств изучаемых соединений было проведено при назначении судорожных ядов. Анализаторы гармин и ареколин вводили мышам подкожно в виде 0.1 % растворов в дозах 10 и 25 мг/кг, соответственно. Изучаемые вещества Б-104 и Б-46 вводили через 1-3 мин после инъекции анализатора в/б в дозе 1/10 от ЛД50 (для мышей при в/б введении). Контрольные животные получали подкожно только анализаторы ареколин или гармин. Противосудорожную активность соединений оценивали по продолжительности клонико-тонических судорог, вызванных ареколином, и гиперкинезов при назначении гармина.

По результатам проведенных исследований установлено, что соединение Б-104 достоверно увеличивало продолжительность судорог, вызванных введением ареколина до 122,5 ± 6,42 мин по сравнению с группой контроля, в которой продолжительность судорожного периода составляли 77,5 ± 10,70 мин (рис. 1). Введение соединения Б-104 на фоне действия гармина продлевало период судорожного возбуждения до 105,83 ± 12,06 мин, в то время как в контрольной группе длительность гиперкинезов составляла 66,5 ± 3,34 мин (рис. 2). В свою очередь, соединение Б-46 в испытанной дозе достоверно уменьшало процессы возбуждения на фоне введения ареколина по сравнению с контролем до 58,67 ± 2,42 мин и существенно не влияло на длительность гиперкинезов на фоне действия гармина и составило 73,33 ± 2,03 мин, что видно из рисунков 1 и 2.

Рисунок 1. Влияние исследуемых соединений на продолжительность гиперкинезов, вызванных ареколином (мин).

Рисунок 2. Влияние исследуемых соединений на продолжительность гиперкинезов, вызванных гармином (мин).

Исследование влияния изучаемых соединений на апоморфиновую жевательную стереотипию проведено на мышах линии BALB/с при в/б введении апоморфина, стимулирующего дофаминовые рецепторы пусковой зоны, в дозе 2мг/кг. Изучаемые вещества вводили группам мышей (по 10 животных в каждой, самцы, масса тела 18-22 г) в/б в дозах 1/10 от ЛД50 (для мышей при в/б введении) за 30 минут до введения апоморфина. Контрольные животные получали в/б только анализатор в испытанной дозе 2 мг/кг (табл. 8).

Таблица 8. Влияние исследуемых веществ на продолжительность жевательной стереотипии

у мышей линии BALB/с вызванной апоморфином в дозе 2 мг/кг.

Исследуемые вещества

Испытанные доза (мг/кг)

Продолжительность жевательной стереотипии после введения апоморфина

2 мг/кг в/бр

Б-104

23

30,60 ± 5,23

Б-46

25

32,30 ± 4,14

Контроль

 

35,40 ± 5,02

Установлено, что, по сравнению с контролем, изучаемые соединения в испытанных дозах 1/10 ЛД50 (для мышей при в/б введении) существенно не влияют на продолжительность жевательной стереотипии, вызванной апоморфином.

      1. Изучение влияния соединений на функциональное состояние почек.

Изучение влияния соединений на функциональное состояние почек выполнены на 30 крысах линии Wistar (самцы, масса 180-200г), которые были разделены на 3 группы, по 10 крыс в каждой: 1 — контроль (водопроводная вода), 2 – Б-104, 3 – Б-46. Дозы изучаемых веществ составляли: Б-104 - 23мг/кг и Б-46 - 25мг/кг (рис. 3).

Рисунок 3.  Влияние  исследуемых соединений на функциональное состояние почек крыс Wistar в условиях водной нагрузки.

Под влиянием соединения Б-104 в испытанной дозе наблюдалось статистически достоверное (p<0,05), по сравнению с контролем, торможение диуреза в 1-й час после водной нагрузки. В последующие 2-й и 3-й часы проведения исследований отмечалось компенсаторное увеличение диуреза, а так же его увеличение почти в 2 раза, по сравнению с контролем, в течение 5-го часа. Суммарный диурез за 2-й и 3-й час проведения пробы у подопытных животных этой группы составил 65-70% от введенного объема воды, за 5-й час 20% . Суммарный диурез за 5 часов наблюдения составил в среднем 92,8 % к общему объему введенной жидкости. Под влиянием соединения Б-46 в испытанной дозе отмечалось максимальное увеличение диуреза только в течение 2-го часа проведения пробы с водной нагрузкой и составило 50-55%. За 3-й час выделение составило около 20% от общего введения. В 1-й, 4-й и 5-й часы исследования мочеотделение было минимальным и составило по 7-9% от введенного объема воды. При этом суммарный диурез за 5 часов наблюдения составлял в среднем 97,2 % к общему объему введенной жидкости (рис. 3).

Таким образом, выявлено, что изучаемые соединения в высоких дозах (1/10 ЛД50 для мышей при в/б введении) могут оказывать заметное влияние на функциональное состояние почек у крыс в условиях водной нагрузки, но не влияют, по сравнению с контролем, на показатели суммарного 5-часового диуреза.

  1. Исследование токсичности и некоторых параметров токсикокинетики наиболее активных соединений.

Для оценки токсичности изучаемых соединений при различных способах их однократного введения (в/б и в/м) были выполнены на 2 видах лабораторных животных: 120 мышах линии BALB/с (самцы и самки, масса тела 18-22г) и 70 крысах Wistar (самцы и самки, масса тела 220-250г) (табл. 9).

Таблица 9. Показатели токсичности соединений при однократном введении

мышам BALB/c и крысам Wistar

Исследуемые вещества

Показатели токсичности, мг/кг

Самцы

Самки

LD10

LD16

LD50±m

LD84

LD10

LD16

LD50±m

LD84

Внутрибрюшинно, мыши линии BALB/c

Б-104

155

170

232 ± 32

315

168

187

244 ± 24

331

Б-46

220

226

251 ± 12

281

232

241

263 ± 17

298

Внутримышечно, мыши линии BALB/c

Б-104

165

178

246 ± 27

329

188

193

260 ± 31

344

Б-46

231

250

289 ± 34

317

263

284

309 ± 42

356

Внутрибрюшинно, крысы Wistar

Б-104

149

161

223 ± 26

304

178

191

223 ± 22

310

Б-46

201

218

243 ± 15

272

220

234

251 ± 13

279

Изучение токсичности исследуемых соединений для самцов и самок мышей линии BALB/с (при в/б и в/м способах введения) и крыс Wistar (при в/б введении) не выявило существенных различий в чувствительности мышей и крыс к токсическому действию соединений в зависимости от вида и пола животных.

Исследование переносимости препаратов Б-46 и Б-104 при 3-х дневном в/б введении и препарата Б-50 при введении в желудок проведено на 40 крысах Wistar (самцы, масса тела 250–290г), разделенных на 4 группы: по 10 животных в каждой. I группа контроль, II – препарат Б-46 в дозе 295 мг/кг (10-кратная предполагаемая суточная доза), III группа – препарат Б – 104 - 345 мг/кг (10-кратная предполагаемая суточная доза), IV группа – препарат Б –50 - 477 мг/кг (10-кратная предполагаемая суточная доза).

Результаты показали, что исследуемые активные вещества не оказывают негативного влияния на общее состояние и поведение крыс. При этом было установлено, что в/б введение  исследуемых препаратов Б-104 и Б-46 в испытанных дозах не вызывает статистически значимых изменений гематологических показателей по сравнению с контролем и фоновыми данными. У крыс, получавших препарат Б-50 в течение 3-х дней, отмечалось достоверно значимое снижение гемоглобина, по сравнению с контролем и исходными параметрами. При сравнении комплексных патоморфологических данных после эвтаназии крыс, получавших препарат, с данными контрольных животных, изменений в органах и тканях, как при макро-, так и при микроскопическом исследовании не выявлено.

Исследование переносимости исследуемых веществ при их однократном в/в введении в дозах равных 1/10 ЛД50 (для мышей линии BALB/с при в/б введении) Б-104 (23мг/кг) и Б-46 (25мг/кг) проведены на 10 бодрствующих кроликах Шиншилла (2 группы по 5 животных в каждой: самцы, массой 2,7 кг - 3,5кг). Сравнение количества форменных элементов крови (эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов), уровня гемоглобина и биохимических показателей сыворотки крови (общий белок, глюкоза, билирубин, щелочная фосфатаза, лактатдегидрогеназа, аспартат- и аланинаминотрансфераза, мочевина, креатинин,) до начала эксперимента, а также через 4 и 24 часа после в/в введения, свидетельствует о хорошей переносимости соединений Б-46 и Б-104. В испытанных дозах при однократном в/в введении кроликам они не влияли на их общее состояние и поведение, на гематологические показатели и, по данным биохимических тестов, на функциональное состояние основных органов и систем организма подопытных животных.

При исследовании некоторых параметров токсикокинетики соединений Б-104 и Б-46 использовали метод элиминации токсического эффекта, основанный на ослаблении токсического действия изучаемых веществ со временем или при их повторном введении (Давыдов Б.И., 1971). Эксперименты проведены на 200 мышах линии BALB/с (самцы, масса тела 18-22г) при в/б введении исследуемых веществ Б-104 и Б-46. Полученные результаты показали, что уровни остаточных доз соединений Б-104 и Б-46, соответствующий Т0,5, для интактных мышей составили 3,70 и 6,09 часа соответственно. К 15-му часу в организме мышей после введения Б-104 и Б-46 остается лишь 0,1% и 0,4% от введенной дозы соответственно.

При оценке мутагенной активности соединений Б-46 и Б-104, обладающих выраженными антиаритмическими свойствами, с использованием чашечного метода учета генных мутаций – тест Эймса (Ames В.N. et al 1972,1984) установлено, что они не обладают мутагенным действием.

Таким образом, подводя итоги по поиску новых препаратов для профилактики и лечения нарушений сердечного ритма среди функционально замещенных аминоэфиров (I), аминоамидов (II) и аминоамидоэфиров (III) гетероалифатического ряда, следует отметить, что выявленные при скрининге наиболее активные соединения обладают выраженными антиаритмическими свойствами не уступающими, а в ряде случаев и превосходящими по эффективности такие препараты сравнения, как амиодарон, пропранолол, лидокаин, новокаинамид и изоптин.  Проведенные исследования показали, что изученные вещества Б-104 и Б-46 малотоксичны и не обладают мутагенными свойствами. Поэтому, они могут рассматриваться в качестве потенциальных веществ, перспективных для разработки на их основе лекарственных средств для профилактики и лечения нарушений сердечного ритма.

Следует отметить, что соединение Б-50 не было подробно исследовано в связи с его недостаточной растворимостью в воде, и требует дальнейшей доработки в связи с высокой антиаритмической активностью и перспективностью этого вещества для создания на его основе новых лекарственных форм.

ВЫВОДЫ.

  1. Впервые синтезированные функционально замещенные аминоамиды, аминоэфиры и аминоамидоэфиры (всего 28 соединений) являются малотоксичными, многие из которых обладают выраженными антиаритмическими свойствами, сопоставимыми, а в ряде случаев превосходящими по активности известные и часто применяющиеся в медицинской практике лекарственные средства.
  2. Токсичность изучаемых соединений зависит от химического строения углеродной цепи, соединяющей функциональные группы молекулы веществ, от строения заместителей у аминного атома азота, уменьшаясь в ряду пиперидино > диэтиламино > морфолино, а также от строения ацильной группы, расположения в ней фенильного радикала.
  3. Установлено, что высокими антиаритмическими свойствами обладают аминоэфиры оксиэтиленового ряда, аминоамиды и аминоамидоэфиры циклогексанового ряда, причем вещества с дихлорфеноксиацетатным и феноксиацетатным фрагментами активнее производных бензойной кислоты. Наличие пиперидинового фрагмента в качестве аминогруппы обеспечивает соединениям более высокую антиаритмическую активность по сравнению с морфолиновыми фрагментами.
  4. Отобранные при скрининге наиболее активные соединения показали выраженную антиаритмическую активность, как при назначении с профилактической, так и с лечебной целью. Соединения Б-46, Б-50 и Б-104 - высокоэффективны и малотоксичны, не уступают, а в некоторых случаях и превосходят по показателям АИ (LD50/ED50) и индекса Шнейдера-Брокка (LD10/ED90) эффективность препаратов сравнения (амиодарон, пропранолол, лидокаин, новокаинамид и изоптин), что делает их наиболее перспективными для разработки на их основе новых лекарственных препаратов.
  5. Соединения Б-104 и Б-46 в испытанных дозах 1/10 ЛД50 (для мышей при в/б введении) существенно не влияют на продолжительность наркотического сна, на длительность гиперкинезов и на продолжительность жевательной стереотипии. Соединение Б-104 достоверно (p<0,05) уменьшает продолжительность наркотического действия уретана по сравнению с контролем, а соединение Б-46 в достоверно (p<0,05) уменьшает процессы возбуждения на фоне введения ареколина. 
  6. Выраженные антиаритмические свойства, низкая токсичность и хорошая переносимость, отсутствие мутагенных свойств в тесте Эймса, результаты исследований токсикокинетики и ряда фармакологических свойств свидетельствуют о целесообразности разработки на основе соединений Б-46 и Б-104 новых высокоэффективных лекарственных средств для профилактики и лечения нарушений сердечного ритма.

Практические рекомендации

1. Высокая антиаритмическая активность отобранных соединений, наблюдаемая при внутривенном и внутрижелудочном способах введения, выдвигает необходимость разработки соответствующих лекарственных форм соединений для указанных способов их применения.

2. Выявленные закономерности зависимости «структура-активность» должны быть одними из ведущих приоритетов при оценке перспективности дальнейшего направленного синтеза соединений в указанном классе веществ с целью поиска и создания, новых высоко эффективных и малотоксичных антиаритмических препаратов.

3. Учитывая перспективность соединения Б-50, в связи с доказанной в эксперименте высокой антиаритмической активностью и малой токсичностью, но недостаточную растворимость в воде, целесообразно продолжить его дальнейшее исследование и возможное применение ограничить пероральными лекарственными формами.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

  1. Ву Хонг Шон, Борисова Н.Ю., Афанасьева Е.Ю., Фомичева Г.А., Колобова Т.П., Борисова Е.Я. Синтез и свойства (±) транс-2-диаминаминоциклогексанолов // Вестник МИТХТ-2008-№2-с. 89-93.
  2. Фомичева Г.А., Афанасьева Е.Ю., Зверев Д.М., Ву Хонг Шон, Арзамасцев Е.В., Борисова Н.Ю., Борисова Е.Я. Новые гетероалифатические функционально замещенные амины для профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний // XV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»- Москва, 2008г. – с.719.
  3. Афанасьева Е.Ю., Фомичева Г.А., Арзамасцев Е.В., Борисова Н.Ю., Борисова Е.Я. Анализ первичной оценки антиаритмической активности и токсикологическая характеристика новых карбоциклических аминоамидов и аминоэфиров // XV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»- Москва, 2008г. – с.582.
  4. Фомичева Г.А., Афанасьева Е.Ю., Зверев Д.М., Арзамасцев Е.В., Борисова Н.Ю., Борисова Е.Я. Исследование антиаритмической активности впервые синтезированных гетероалифатических аминоамидов на различных моделях аритмии // XVII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»- Москва, 2010г. – с.735-736.
  5. Фомичева Г.А., Афанасьева Е.Ю., Зверев Д.М., Арзамасцев Е.В., Борисова Н.Ю., Борисова Е.Я. Сравнительная антиаритмическая активность впервые синтезированных гетероалифатических аминоэфиров и аминоамидов на различных моделях аритмии // XVII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»- Москва, 2010г.- с.736.
  6. Фомичева Г.А., Афанасьева Е.Ю., Зверев Д.М., Арзамасцев Е.В., Борисова Н.Ю., Борисова Е.Я. Токсичность и антиаритмическая активность гетероалифатических аминоамидов // XVII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»- Москва, 2010г.- с.736-737.
  7. Зверев Д.М., Борисова Е.Я., Колобова Т.П., Фомичева Г.А., Афанасьева Е.Ю., Арзамасцев Е.В. Синтез и биологическое действие (±) – транс-2[2-(диалкиламино)этокси]циклогексанолов и их сложных эфиров. Вестник МИТХТ, т.5, №6 (21), 2010г. – с.32-35.
  8. Зверев Д.М., Борисова Е.Я., Фомичева Г.А., Афанасьева Е.Ю. Стереоселективный синтез биологически активных аминоэфиров циклогексанового ряда. // Тезисы докладов Всероссийской молодежной конференции-школы «Идеи и наследие А.Е. Фаворского в органической и металлоорганической химии XXI века» (Санкт-Петербург, 23-26 марта 2010г.) - с.243-244.
  9. Борисова Е.Я., Арзамасцев Е.В., Афанасьева Е.Ю., Борисова Н.Ю., Фомичева Г.А., Зверев Д.М. Токсикологическая характеристика новых функционально N -замещенных аминов // Тезисы докладов Научно-практической конференции «Современные аналитические задачи определения наркотиков, лекарственных средств и других компонентов в различных матрицах». (Москва, 20 мая 2010г.) - с.305.
  10. Мохаммед А.Х., Зверев Д.М., Фомичева Г.А., Борисова Н.Ю., Борисова Е.Я., Арзамасцев Е.В. Гетероалифатические аминоэфиры. Синтез и изучение взаимосвязи структура-активность//XIII Международная научно-техническая конференция «Наукоемкие химические технологии». (Суздаль, 29 июня- 02 июля 2010г.) - с.137-138.
  11. Афанасьева Е.Ю., Фомичева Г.А. Исследование N-замещенных аминов, перспективных для создания новых антиаритмических средств. Спец. выпуск журнала «Клиническая фармакология и терапия», 2010г., №6, с.62-64.
  12. Фомичева Г.А., Афанасьева Е.Ю., Зверев Д.М., Борисова Е.Я., Арзамасцев Е.В., Борисова  Н.Ю., Черкашин М.И., Соханенкова А.Е. Токсикологическая характеристика новых функционально N-замещенных аминов. // Микроэлементы в медицине. – М. – Т.11, Вып.11  (3-4) – 2010г. - с 75-78.
  13. Борисова Е.Я., Зверев Д. М., Фомичева Г.А., Афанасьева Е.Ю., Борисова Н.Ю., Арзамасцев Е.В., Черкашин М.И. Антиаритмики нового поколения класса функционально замещенных аминов. // Микроэлементы в медицине. – М. – Т.11, Вып.11 (3-4). – 2010г. - с. 79-83.
  14. Афанасьева Е.Ю., Фомичева Г.А., Азамасцев Е.В., Борисова Н.Ю., Борисова Е.Я. Исследование антиаритмической активности N-ЗАМЕЩЕННЫХ АМИНОВ // XVIII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» - Москва, 2011г. – с. 415-416.
  15. Васильева Г.А., Афанасьева Е.Ю., Зверев Д.Н., Арзамасцев Е.В., Борисова Н.Ю., Борисова Е.Я.. Антиаритмические свойства впервые синтезированных гетероалифатических аминов по результатам скрининга на модели аконитиновой аритмии у крыс WISTAR. // Материалы II ежегодной научно-практической конференции с международным участием «Инновационные медицинские технологии в области неврологии и смежных медицинских специальностей». Москва 21 декабря 2011г. – с. 73-75.
  16. Васильева Г.А., Афанасьева Е.Ю., Арзамасцев Е.В., Борисова Е.Я., Иванова А.И. Современные антиаритмические средства.//Журнал «Врач». – М. - №3, 2012г. – с. 36-38.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

АИ - антиаритмический индекс (терапевтический индекс)

Б-46, Б-50, Б-104 – условные шифры изучаемых веществ

В/б – внутрибрюшинно

В/в – внутривенно

В/ж – внутрижелудочно

В/м – внутримышечно

ЕД50  или ED50 - среднеэффективная доза

ИК-спектрометрия – инфракрасная спектрометрия

ЛД50 или LD50 – среднелетальная доза

ЛД50/ЕД50 или LD50/ED50– антиаритмический индекс (терапевтический индекс)

ЛД10/ЕД90. - индекс Шнейдера-Брокка

Т0,5 - время полувыведения

ЦНС – центральная нервная система

ЭКГ – электрокардиография

1НЯМР-спектроскопия – ядерномагнитнорезонансная спектроскопия

Подписано в печать 12.03.2012г.

Тираж 100 экз. Заказ № 494

Отпечатано в типографии «ДЦ «Каретный Двор»»

101000, Москва, Лубянский пр., д.21, стр.5-5а

Тел.: (495) 621-70-09

www.allaprint.ru


1 Выражаю глубокую благодарность д.х.н., профессору Е.Я.Борисовой за предоставленные для исследований химические соединения и постоянные консультации при установлении зависимостей структура-токсичность, структура-антиаритмическая активность.






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.