WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


 

На правах рукописи


Кузьмина Мария Николаевна

АНОМАЛЬНАЯ ИММУНОРЕАКТИВНОСТЬ

НА АКДС-ВАКЦИНАЦИЮ У ВИЧ-КОНТАКТНЫХ ДЕТЕЙ ПОСЛЕ АНТИРЕТРОВИРУСНОЙ ХИМИОПРОФИЛАКТИКИ

И ЕЁ КОРРЕКЦИЯ






14.03.09 – Клиническая иммунология, аллергология




АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени

кандидата медицинских наук 

Москва – 2012

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток

им. И.И. Мечникова» Российской академии медицинских наук

Научный руководитель

кандидат медицинских наук Мац Александр Наумович


Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор Мокроносова Марина Адольфовна

ФГБУ «НИИВС им. И.И. Мечникова» РАМН

заведующая лабораторией клинической аллергологии,

доктор медицинских наук профессор Царёв Виктор Николаевич

ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. И.А. Евдокимова» Минздравсоцразвития РФ

заведующий кафедрой микробиологии, вирусологии, иммунологии


Ведущая организация:

ФБУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Роспотребнадзора, Москва

Защита  состоится  22  ноября  2012  года  в  12  часов  на  заседании диссертационного совета Д 001.035.01 при ФГБУ «НИИВС им. И.И. Мечникова» РАМН по адресу: 105064, Москва, Малый Казённый пер., д. 5а.

С  диссертацией  можно  ознакомиться  в  библиотеке  ФГБУ  «НИИВС им. И.И. Мечникова» РАМН.

Автореферат  разослан « »  октября  2012  года.

Учёный секретарь диссертационного совета

кандидат биологических наук И.В. Яковлева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

При современной антиретровирусной химиопрофилактике (АРВХП) дети большинства ВИЧ-инфицированных женщин остаются незаражёнными, но ВИЧ/АРВХП-экспонированными (ВЭН). В России число ВЭН детей (по МКБ-10  коды  R75  либо  Z20.6)  ежегодно  экспоненциально  нарастает:  в 1994 г. родилось 5 детей, а в 2011 г. – 4163. Кумулятивно за все годы эпидемии ВИЧ-инфекции родилось 67 тысяч таких детей [Онищенко Г.Г., 2009; Покровский В.В., 2011].

Перинатальный контакт с ВИЧ-инфекцией и АРВХП – причины нарушенной иммунокомпетентности (точнее, долговременной субклинической иммунопатологии) у ВЭН детей, которая проявляется нейтро- и лимфопенией; дефицитом наивных и превалированием дифференцированных CD4+T-лимфоцитов, а также недостатком образующих гранзим В CD8+Т-лимфоцитов; биполярной дизрегуляцией иммунной системы с истощающей активацией; повышенным содержанием в крови IgG, IgM и IgA, стимулированных T-клеток и дендритных клеток, извращающих функции Т-лимфоцитов; нарушенной продукцией цитокинов и быстрой утратой иммунологической памяти. Этому сопутствуют анемия, тромбоцитопения и повышенная инфекционная заболеваемость [Старец Е.А. и сотр., 2008; Джангавадзе Н.О. и сотр., 2010; Pacheco S.E. et al., 2006; Kuhn L., 2007; Mussi-Pinhata M.M. et al., 2007; Bae W.H. et al., 2008; Ono E. et al., 2008; Foster C., 2008; Filteau S., 2009; Aizire J. et al., 2010; Miyamoto M. et al., 2010; Vigan A. et al., 2010]. Согласно ёмкому обобщению Luise Kuhn (2005), ВЭН детей постигла «трагическая судьба свидетелей: они избежали заражения ВИЧ, но не связанного с ним и его лечением вреда». 

Нарушенной иммунокомпетентностью обусловлен также неоптимальный  ответ ВЭН детей на ряд вакцин, входящих в национальные календари иммунопрофилактики. Цельноклеточная и бесклеточная коклюшная, конъюгированная против гемофильной инфекции типа b, полисахаридная пневмококковая, инактивированная полиомиелитная, рекомбинантная против вирусного гепатита В, трёхвалентная инактивированная гриппозная, живая коревая и БЦЖ вакцины, а также дифтерийный и столбнячный анатоксины вызывают у ВЭН детей слабый ответ на первичные иммунизации и ревакцинацию, а также краткосрочность иммунологической памяти [Tejiokem M.C. et al., 2007, 2009; Miles D.J. et al., 2010; Odakowska A. et al., 2010; Weinberg A. et al., 2010; Abramczuk B.M. et al., 2011; Mazzola T.N. et al., 2011]. 

Даже при своевременной календарной вакцинопрофилактике  недостаток иммунизабельности ВЭН детей в отношении перечисленных вакцин оставляет их в группе риска по соответствующим вакциноуправляемым инфекциям. Они, вероятно, нуждаются в особых подходах к вакцинации. Теоретически для компенсации дефицита иммунизабельности существуют два пути: усиление позологии (оптимизация интервалов, дополнительная ревакцинация) и применение иммунокорректоров. Но практические подходы к вакцинопрофилактике ВЭН детей детально ещё не разработаны.

Кроме того, представления вакцинологов о самом существовании и природе дефицита иммунизабельности у ВЭН детей противоречивы. Группа авторов, преимущественно российских, не находит у ВЭН детей нарушенной иммунокомпетентности [Патрушева Н.Б., 2003; Костинов М.П. и сотр., 2004, 2005, 2008; Лянко Л.М., 2006; Снегова Н.Ф., 2006; Таточенко В.К. и соавт., 2011;  Харит С.М. и соавт. 2003, 2006, 2011; Esser M.M. et al., 2010; Jones C.E. et al., 2011]. Поэтому выяснение причины альтернативного взгляда на эту проблему, получение доказательств недостатка иммунизабельности в отношении вакцины АКДС и предложение подхода к его иммунокоррекции в настоящей работе представляются весьма актуальными.

Цель исследования: Выявить нарушения иммунокомпетентности у ВЭН детей при АКДС-вакцинации и предложить подход к их коррекции.

Задачи исследования:

1. Охарактеризовать обусловленные ВИЧ/АРВХП-экспозицией нарушения иммунокомпетентности на основании определения содержания в крови CD4+T-, CD8+T- и Т-клеток, а также циркулирующих антител разной функциональной активности к коклюшным бактериям, дифтерийному и столбнячному анатоксинам после АКДС-ревакцинации.

2. Определить эффективность иммунокорригирующего препарата «Аффинолейкин» в поддержке АКДС-вакцинации у ВЭН детей.

3. Доказать безвредность АКДС-вакцинации в сочетании с «Аффинолейкином» у ВЭН детей по клинической картине поствакцинального периода и лабораторным показателям.

4. Провести ревизию положения об отсутствии нарушений иммунокомпетентности у ВИЧ/АРВХП-экспонированных детей.

Научная новизна

Впервые обнаружена экспансия CD4+T- и Т-клеток с патогномоничным для аутоиммунопатологии нарастанием соотношения CD4/CD8 у ВЭН детей при АКДС-ревакцинации. Эти Т-клеточные феномены могут служить критериями долговременной субклинической иммунопатологии, вызванной ВИЧ/АРВХП-экспонированием.

Впервые установлено, что «Аффинолейкин», сопровождающий АКДС- вакцинацию у ВЭН детей в качестве иммунокорректора, возвращает к гомеостатической норме содержание в крови CD4+T- и Т-клеток, а также соотношение CD4/CD8, нормализует специфический гуморальный ответ (IgG1, 2, 3 и 4) на дифтерийный анатоксин, адъювантирует образование антител к столбнячному анатоксину, а также частично восстанавливает гуморальный ответ на коклюшный компонент АКДС-вакцины.

Увеличение концентрации общего IgA и IgM после первой АКДС- иммунизации под влиянием «Аффинолейкина» у ВЭН детей – это новый факт его фармакодинамики, неизвестный в отношении других представителей биофармацевтических препаратов низкомолекулярных цитокинов/ хемокинов.

Впервые показано, что, судя по частоте отклонений биохимических показателей крови у АКДС-вакцинируемых ВЭН детей, «Аффинолейкин» не усиливает, а нивелирует гемо- и гепатотоксические эффекты антиретровирусной химиопрофилактики.

Практическая значимость

Подтверждённое в работе теоретическое представление о свойственной ВЭН детям долговременной субклинической иммунопатологии, вызванной ВИЧ/АРВХП-экспонированием, имеет практическое значение для разработки рациональных подходов к календарной иммунопрофилактике этого постоянно увеличивающегося контингента из группы риска по вакциноуправляемым инфекциям. Данные этого пилотного исследования могут быть использованы как повод для организации более репрезентативных рандомизированных контролируемых испытаний, в которых «Аффинолейкин» будет применяться для поддержки вакцинации ВЭН детей.

Основные положения, выносимые на защиту:

1.  Незаражённым детям, родившимся у ВИЧ-инфицированных матерей после антиретровирусной химиопрофилактики (ВИЧ/АРВХП-экспонированным) свойственна долговременная субклиническая иммунопатология, которая проявляется, в частности, при календарной вакцинопрофилактике дифтерии, столбняка и коклюша.

2.  По сравнению со здоровыми, ВЭН дети имеют ряд признаков аномальной иммунореактивности и нарушенной иммунокомпетентности: Т-клеточный ответ на АКДС-ревакцинацию отличается избыточной несбалансированной экспансией CD4+T- и Т-клеток (типичной для ранней стадии ВИЧ-инфекции), отмечается активация эритропоэза; поствакцинальный противодифтерийный и коклюшный гуморальный  иммунитет формируется слабее, и уменьшено содержание в крови нейтрофилов.

3. Отечественный биофармацевтический препарат «Аффинолейкин» при АКДС-вакцинации ВЭН детей частично восстанавливает нарушенную  иммунореактивность и иммунологическую  память.

Личный вклад автора

Автор  непосредственно участвовала в выполнении всех разделов работы: в исследовании отечественной и зарубежной информации по теме диссертации, в клиническом и лабораторном обследовании пациентов перед АКДС-ревакцинацией и наблюдении в поствакцинальном периоде, в анализе и обобщении полученных результатов.

Апробация материалов диссертации и публикации

Материалы работы обсуждены на VII Российском съезде врачей-инфекционистов «Новые технологии в диагностике и лечении инфекционных болезней» (2006), на V и VII Российских конгрессах детских инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики» (2006, 2008), на Международной конференции «Физиология и патология иммунной системы» и IV Международной конференции по иммунотерапии (2008), на Поволжской региональной научно-практической конференции «Современные проблемы диагностики, лечения и реабилитации в педиатрии и детской хирургии» (2009 и 2011); на Пермской научно-практической конференции «Вакцино-профилактика: итоги, проблемы, перспективы» (2010); на Всероссийской научно-практической конференции «Вакцинология 2010. Совершенствование иммунобиологических средств профилактики, диагностики и лечения инфекционных болезней» и на Конференции молодых учёных в ФГБУ «НИИВС им. И.И. Мечникова» РАМН (2012) (3-е место на конкурсе работ).

Апробация диссертации состоялась 4 июля 2012 г. на научной конференции отдела иммунологии ФГБУ «НИИВС им. И.И. Мечникова» РАМН. По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, из них 2 в изданиях, рекомендованных ВАК.

Структура и объём диссертации

Материалы диссертации изложены на 197 страницах машинописного текста. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов работы, результатов собственных исследований, обсуждения полученных данных, выводов и списка литературы. Библиография включает 458 источников, из  них  47  на  русском  языке.  Работа  иллюстрирована  15  таблицами  и  9 рисунками.



СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Пациенты, материал и методы исследования

Были сформированы (Табл. 1) три группы детей, сопоставимые по возрасту и полу: (I) условно здоровые дети (ВИЧ-неэкспонированные), рождённые ВИЧ-негативными матерями; (II и III) BИЧ/АРВХП-экспонированные, но незаражённые (ВЭН), то есть, ВИЧ-негативные дети, рождённые ВИЧ-инфицированными матерями после анте-, интра- и постнатальной АРВХП. Отбор детей в I группу осуществлялся на базе МУЗ поликлиники №2 ДКБ им. 8 Марта

г. Ярославля (зав. поликлиникой Э.В. Тайницкая),  а  во  II  и  III группы  –  в  ГУЗ Ярославской области «Областной центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями» (главный врач Н.П. Антипова). По МКБ-10 дети II и III групп относились к категории R75. Комплектация групп была растянута во времени, группы II и III рандомизированы.

Для иммунизации детей против дифтерии, столбняка и коклюша применяли АКДС-вакцину (адсорбированную на геле гидроксида алюминия коклюшно- дифтерийно-столбнячную жидкую в виде суспензии для внутримышечного введения). Производитель – ФГУП «НПО «Микроген» Минздравсоцразвития РФ. 

Таблица 1. Характеристика детей, включённых в исследование

Группы детей

I. Здоровые

II.  ВЭН

III.  ВЭН + АЛ

Число детей

21

20

20

Происхождение

  Рождены ВИЧ-

  негативными 

  матерями

  Рождены ВИЧ-позитивнывми матерями: из 38 рожениц 

  до родов у 27  была III латентная,

  у 11   II А, Б или В стадия ВИЧ-инфекции.

Антиретро-

вирусная

химио-

профилактика

(АРВХП)

  Антенатальная АРВХП:

  у 22 матерей азидотимидин или фосфазид (0,2 трижды в день), 

  у 15 комбинация невирапина (0,2 дважды в день) и

  комбивира (0,3 зидовудина и 0,15 ламивудина дважды в день).

  АРВХП во время родов: 33 женщинам вводили в вену 

  азидотимидин,  двум перорально невирапин,

  двум комбивир с невирапином во всех случаях однократно.

  Одна женщина до родов на учёте не состояла.

  Постнатальная АРВХП:

  36 новорождённым в течение 6 недель назначали ретровир

  (0,002 на кг веса каждые 6 ч), четверым в течение 3 дней

  невирапин (0,002 на кг веса ежедневно).

Сопровождение

АКДС-

иммунизации

введением АЛ

0,5 ед (экв. 250 млн. лимфоцитов) «Аффинолейкина» за 2 недели до I и одновременно с  I, II и III АКДС-вакцинацией

Все  дети  (Табл. 2)  получили  три  прививки,  а  затем  однократно  были ревакцинированы в дозе 0,5 мл внутримышечно в передненаружной области бедра. За 2 – 4 недели до первой вакцинации и одновременно с каждой из трёх инъекций АКДС-вакцины детям III группы подкожно вводили по 0,5 ед. препарата «Аффинолейкин» (АЛ) производства Филиала ФГУП «НПО «Микроген» Минздравсоцразвития России «Пермское НПО «Биомед».

Кроме вакцины АКДС, все дети I, II и III групп были иммунизированы против вирусного гепатита В, полиомиелита, кори, эпидемического паротита и краснухи. I группа была вакцинирована БЦЖ в роддоме. Детей II и III групп вакцинировали  БЦЖ-М  после  отрицательной  реакции  Манту в 18 месяцев.

Таблица  2. Дизайн исследования

Возраст

детей

(месяцы)

Лабораторные анализы

у ВИЧ/АРВХП-экспонированных детей

Вакцина-ция

Введение

АЛ

(III гр.)

При рождении

Гемограмма

Биохимический анализ крови

Антитела к ВИЧ, хламидиям, токсоплазме, ВПГ, ЦМВ, вирусам гепатита В и С, возбудителю сифилиса

2

Количество ДНК ВИЧ-1

2,5

0,5 ед

3

Гемограмма

Биохимический анализ крови

Иммунограмма

I  АКДС

0,5 ед

4,5

II АКДС

0,5 ед

6

Гемограмма

Биохимический анализ крови

Иммунограмма

Антитела к ВИЧ, хламидиям, токсоплазме, ВПГ, ЦМВ, вирусам гепатита В и С, возбудителю сифилиса

Количество ДНК ВИЧ-1

III  АКДС

0,5 ед

12

Гемограмма

Биохимический анализ крови

Иммунограмма

Антитела к ВИЧ, хламидиям, токсоплазме, ВПГ, ЦМВ, вирусам гепатита В и С, возбудителю сифилиса

18

Гемограмма

Биохимический анализ крови

Иммунограмма

Антитела к ВИЧ, хламидиям, токсоплазме, ВПГ, ЦМВ, вирусам гепатита В и С, возбудителю сифилиса

  АКДС-ревакци-нация

19 20

Иммунограмма с определением T-клеток

Антитела к коклюшным бактериям, дифтерийному и столбнячному анатоксинам

Все  родители/опекуны  до  начала  исследования  подписали  формы

добровольного информированного согласия. Протокол клинического испытания был рассмотрен и одобрен Этическим комитетом ГОУ ВПО «Ярославская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (протокол № 5 от 28.11.05) и утверждён Учёным советом ФГБУ «НИИ вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова» РАМН.

Применяемый в исследовании отечественный препарат низкомолекулярных цитокинов/хемокинов (белки молекулярной массы 5 – 8 кД), экстрагированных из лимфоцитарных мембран человека, под коммерческим названием «Аффинолейкин» (АЛ) разработан ФГБУ «НИИ вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова» РАМН и производится «Пермским НПО «Биомед» (филиал ФГУП «НПО «Микроген» Минздравсоцразвития России). АЛ отличается от своих зарубежных аналогов большей степенью очистки от примесей с нежелательной фармакологической активностью, в частности, от гистамина, и ряда цитокинов (TNF-, IL-1, IL-2, IL-10), как известно, способных провоцировать репликацию персистентных вирусов. Одна единица АЛ эквивалентна 500 млн. лимфоцитов, активированных вирусом Сендай [Мац А.Н. и сотр., 1998; 2004; 2005; 2008]. 

При обследовании ВИЧ/АРВХП-экспонированных детей были использованы стандартные лабораторно-клинические (гемограмма, биохимические анализы плазмы и сыворотки) и иммунологические методы, проводимые в лаборатории ГУЗ Ярославской области «Областной центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями» (зав. лабораторией Н.Ю. Ильяной) (Табл. 2). С помощью проточной лазерной цитометрии [цитофлуориметр FACSCalibur (Becton Dickinson Immunocytometry Systems)], применяя мышиные моноклональные антитела к CD-антигенам лимфоцитов человека (PerCP-конъюгат), а также программное обеспечение CELL QUEST, в крови определяли содержание CD3+, CD4+ и CD8+Т-лимфоцитов. Уровни сывороточных иммуноглобулинов изотипов A, M, G исследовали с помощью метода радиальной иммунодиффузии по Манчини. Антитела к ВИЧ определяли методом ИФА и иммунного блоттинга; для количественного обнаружения провирусной ДНК ВИЧ-1 в лейкоцитах крови проводили ПЦР. Методом ИФА определяли также антитела изотипов IgM и IgG к антигенам хламидий, токсоплазмы, вирусов простого герпеса (ВПГ), цитомегаловируса (ЦМВ), вирусов гепатита В и С, а также возбудителя сифилиса.

Специальные методы исследования проводились у детей всех трёх групп через 3 – 4 недели после АКДС-ревакцинации и включали определение содержания T-клеток в крови на проточном лазерном цитофлуориметре, используя мышиные моноклональные антитела к TCR/ лимфоцитов человека (FITC-конъюгат) фирмы «Immunotech» (Франция), а также оценку специфического гуморального иммунитета к компонентам вакцины. Определение специфических антител в сыворотках крови было проведено с участием сотрудников лаборатории клеточных гибридов ФГБУ «НИИ вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова» РАМН г. Москвы (зав. лабораторией к.м.н. В.В. Свиридов), «Пермского НПО «Биомед»  (Филиал  ФГУП  «НПО  «Микроген»  Минздрав-соцразвития  России)  г.  Перми  (в  лаборатории  зам.  генерального  директора  по  науке  д.м.н.  А.М. Николаева)  и  в  лаборатории  специфической профилактики инфекций ФБУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Роспотребнадзора г. Москвы (зав. лабораторией к.м.н. Т.С. Селезнёва).

(1) Антитела к дифтерийному анатоксину были протитрованы тремя разными (по принципу выявления первичного связывания с антигеном)  методами: твёрдофазный иммуноферментный анализ (ИФА), реакция латекс-агглютинации (РЛА) и нейтрализация токсина в культуре клеток яичника хомячка (СНО). В качестве антигена использовали дифтерийный токсин (ДТ) и анатоксин (ДА) производства ЗАО «Биомед» им. И.И. Мечникова (Красногорский р-н, Московская обл., п. Петрово-Дальнее).

(2) Антитела к столбнячному анатоксину исследовали методом твёрдофазного ИФА. В качестве антигена использовали столбнячный  анатоксин (СА) производства ЗАО «Биомед» им. И.И. Мечникова (Красногорский р-н, Московская обл., п. Петрово-Дальнее).

(3) Для определения специфических противококлюшных антител использовались реакция агглютинации (РА) и твёрдофазный вариант ИФА.

(4) Изотипы противодифтерийных иммуноглобулинов (IgG, IgM, IgA) и субклассы IgG определяли в ИФА с помощью изотип- и субкласс-специфичных мышиных моноклональных антител компании «Полигност» (Санкт-Петербург).

Статистический анализ. Для оценки значимости межгрупповых различий использовали ранговые (непараметрические) критерии Манна-Уитни, Фишера, Розенбаума и Бирюкова-Левиной, а также медианы и их 95%-е доверительные интервалы, рассчитанные по Ван дер Вардену, как указано в таблицах. Вычисления средних величин, средних квадратичных отклонений и средних ошибок по Стьюденту не производились, поскольку характер распределений отличался от нормального, генеральные дисперсии не были равны, а вычисленные средние величины нивелировали различия. 

Результаты исследования и их обсуждение

ВИЧ/АРВХП-экспонированные дети, включённые в исследование, были  типичными представителями ВЭН индивидов не только вследствие ВИЧ-контакта и антиретровирусной химиопрофилактики, но и в связи с интеркуррентной заболеваемостью, обусловленной характерной инфекционной и неинфекционной патологией их матерей [анемия (58%), вирусный гепатит С (32%), инфекции, передающиеся половым путём (32%), хронический пиелонефрит и другие уроинфекции (29%), ОРВИ (26%)], а также с искусственным вскармливанием (98%). В таблице 3 представлена частота интеркуррентной патологии, диагностированной у включённых  в  исследование  детей  от  рождения  до  возраста  18 – 20  месяцев. У большинства ВЭН детей она была сочетанной, то есть, одновременно или последовательно в каждом случае речь шла о нескольких диагнозах, относящихся к разным категориям заболеваний. Таким образом, помимо ВИЧ/АРВХП-экспонирования, у ВЭН детей  имелся набор причинных факторов нарушения иммунокомпетентности и ослабления иммунизабельности. Но при этом роль ВИЧ/АРВХП-экспонирования первостепенна, и сочетанное воздействие, по данным литературы, всегда даёт аддитивный иммуносупрессивный эффект [Kuhn L. et al., 2001; Bunders M. et al., 2005; Filteau S., 2009; Miles D.J. et al., 2010; Slogrove A.L. et al., 2010].

Таблица 3. Кумулятивная частота (%) патологии, наблюдаемой у детей в течение первых 20 месяцев жизни


Заболевания

Группы

ВЭН детей

(II и III, n=40)

Группа

сравнения

(I, n=21)

Нарушения внутриутробного развития и в родах

85*

57

Постнатальная гипотрофия, рахит

40

38

Атопический дерматит и аллергический ринит

45

33

Анемия, нейтропения, лимфаденопатия, тимомегалия

  88**

19

Бактериальные, вирусные и грибковые инфекции

  60&

29

Примечание:  различия  между  группами  значимы  при * р = 0,027; ** р = 0,000001;  & р = 0,03 (критерий точной вероятности Фишера).

У всех детей, иммунизированных вакциной АКДС, течение поствакцинального периода было гладким (Табл. 4). Сильных реакций и осложнений после вакцинации не было зарегистрировано ни у одного ребёнка. В единичных случаях отмечали доброкачественные «нормальные» поствакцинальные реакции, в частности, повышение температуры тела до 38,6°С, которые встречались с одинаковой частотой как среди ВИЧ/АРВХП-экспонированных, так и среди здоровых детей, при этом введение «Аффинолейкина» в III группе не повысило частоты поствакцинальных реакций.

Таблица 4. Характеристика поствакцинального периода после иммунизаций АКДС-вакциной

Группы

детей

Количество введений вакцины

Поствакцинальный период

Бессимптомный

«Нормальные» вакцинальные реакции

абс.

отн., %

абс.

отн., %

I

84

79

94,0

5

6,0

II

80

74

92,5

6

7,5

III

80

74

92,5

6

7,5

Результаты последовательного определения ряда биохимических показателей крови у детей от рождения до 18-го месяца жизни в сравниваемых группах показали, что по общему белку, мочевине, глюкозе и общему билирубину группы ВЭН детей, вакцинированных с «Аффинолейкином» и без него, не различались между собой, и у них не было отличий от популяционно-возрастной нормы. У некоторых детей II и III групп (Табл. 5) наблюдалось превышение нормы по содержанию альбумина, активности АЛТ (аланинаминотрансфераза), АСТ (аспартатаминотрансфераза) и по соотношению АСТ/АЛТ (коэффициент де Ритиса). Транзиторное увеличение концентрации альбумина и лёгкая гипертрансаминаземия не сопровождались ни другими симптомами патологии  печени, ни выявлением маркёров вирусных гепатитов. Частота превышений АЛТ и  АСТ при рождении (до применения «Аффинолейкина») и  на  третьем месяце

Таблица 5. Биохимические показатели сывороток крови ВЭН детей

Возраст детей (месяцы)

Группы ВИЧ/АРВХП-экспонированных детей

Популя-ционная  норма (пределы)

II. АКДС-вакцинация

(n = 20)

III. АКДС-вакцинация с АЛ (n = 20)

Медианы и 95% доверительные интервалы по

Ван дер Вардену

Частота превыше-ния нормы, (%)

Медианы и 95% доверительные интервалы по Ван дер Вардену

Частота превыше-ния нормы, (%)

Альбумин (г/л)

при рождении

42 (40 47)

7

42 (37 56)

18

37 53

3

47 (42 50)

20

50 (41 64)

27

6

47 (46 51)

18

48 (43 54)

25

12

53 (47 59)

47*

50 (42 53)

19

18

45 (41 56)

26

48 (45 51)

21

АЛТ (МЕ/л)

при рождении

17 (13 29)

13

17 (12 24)

9

до 37

3

24 (17 33)

7

26 (18 42)

20

6

28 (16 38)

29

25 (16 30)

8

12

24 (16 30)

16

26 (17 32)

14

18

18 (13 31)

16

17 (13 26)

5

АСТ (МЕ/л)

при рождении

33 (19 43)

13

35 (14 93)

18

до 55

3

34 (24 47)

0

37 (32 89)

30*

6

39 (34 45)

12

37 (31 46)

8

12

43 (41 55)

21

37 (30 55)

14

18

39 (31 49)

16

38 (32 42)

0

Коэффициент де Ритиса

при рождении

2,20 (0,75 3,31)

19

2,22 (0,84 5,33)

18

1,40 3,30

3

1,42 (0,97 1,71)

7

1,72 (1,23 2,11)

10

6

1,29 (1,12 2,00)

6

1,54 (0,92 2,28)

0

12

1,83 (1,31 2,76)

11

1,62 (1,20 2,11)

7

18

2,06 (1,58 2,60)

11

2,19 (1,08 2,85)

11

Примечание: * различия между группами значимы при  p < 0,025 (критерий точной вероятности Фишера).

жизни (после первой инъекции «Аффинолейкина») была выше в III группе, но при  дальнейшем  введении  препарата III и II группы между собой существенно не различались. Коэффициент де Ритиса в III группе был выше только при рождении  до применения «Аффинолейкина» и не различался между группами на других сроках исследования. Следовательно, применение «Аффинолейкина» не могло быть причиной транзиторной гипертрансаминаземии. Эти превышения у части детей, скорее всего, были следствием ВИЧ/АРВХП-экспонирования.

Миело- и лимфотоксическое действие антиретровирусных химиопрепаратов, как известно, одна из сторон их фармакодинамики [Bodman-Smith M.D. et al., 2002; Barret B. et al., 2003; Bunders M. et al., 2005; Kupka R. et al., 2009; Miles D.J. et al., 2010]. Оно воспроизвелось и в наших исследованиях. Ожидаемая по литературным данным анемия наблюдалась до возраста полутора лет у 18 (45%) детей II и III групп, однако после АКДС-ревакцинации отмечалось значимое нарастание содержания эритроцитов в крови (Табл. 6). Нейтропения диагностировалась в первые 18 месяцев жизни у 20 (50%) ВЭН детей. Это вызванное АРВХП, то есть, ятрогенное, снижение содержания в крови нейтрофильных гранулоцитов, которое и ранее наблюдали у ВИЧ/АРВХП-экспонированных детей [Bunders M. et al., 2005; Feiterna-Sperling C. et al., 2007; Bae W.H. et al., 2008], в нашей работе было компенсировано в группе III введением «Аффинолейкина» (Табл. 6), что может быть неизвестным ранее проявлением его фармакодинамики.

Между содержанием IgA и IgM, но не IgG, у детей II и III групп, а также при сравнении с популяционной нормой наблюдались различия (Табл. 7). В группе «Аффинолейкина» после первой иммунизации АКДС-вакциной отмечалось существенное превышение содержания в сыворотках IgA и IgM. Во II группе это превышение было менее выраженным и обнаружено лишь у некоторых детей. То есть, «Аффинолейкин» в начале курса вакцинации повышал содержание иммуноглобулинов этих двух изотипов в крови, что представляется ещё одним ранее  неизвестным фактом его фармакодинамики. Однако после законченного курса АКДС-вакцинации на 12-м месяце жизни у части детей в группе III содержание IgA было ниже, чем во II группе.

Таблица 6. Содержание эритроцитов и нейтрофилов в крови детей после АКДС-ревакцинации




Показатели

Здоровые

ВИЧ/АРВХП-экспонированные


Различия ранжированных рядов

I,  II и III

по критерию Фишера


  Эффект

Аффино-

лейкина

Вакцина-ция

без АЛ

(n = 21)

I.

Вакцина-ция

без АЛ

(n = 20)

II.

Вакцина-ция

с АЛ

(n = 20)

III.

Частота превышения

содержания эритроцитов

более 4,5 1012/л* (% детей)


35


74


84

Отличие I от II и III

при p = 0,025 0,011

Повышение

Частота превышения

содержания нейтрофилов

более 3,5 109/л* (% детей)


68


20


55

Отличие II от I

при p < 0,01 и II от III

при p = 0,025 0,011

Возврат к норме


Примечание:  *  условный  критерий  в  пределах  возрастной  нормы  эритроцитов  и  нейтрофилов,  по  которому сравниваемые  группы  значимо  различаются.

 

Таблица 7. Концентрация иммуноглобулинов в сыворотках крови ВЭН детей


Возраст 

детей

(мес.)

Группы ВИЧ/АРВХП-экспонированных детей

Популя-ционная  норма (пределы)

II. АКДС-вакцинация

(n = 20)

III. АКДС-вакцинация с АЛ

(n = 20)

Медианы и 95%-е доверительные интервалы по Ван дер Вардену

Частота превы-шения нормы (%)

Медианы и 95%-е доверительные интервалы по Ван дер Вардену

Частота превы-шения нормы (%)

IgA (г/л)

3

0,63 (0,48 0,87)

39

0,82 (0,48 1,80)

58

0,08 0,70

6

0,63 (0,52 0,90)

14

0,48 (0,48 2,50)

21

0,11 0,90

12

1,02 (0,64 1,54)

60

0,82 (0,48 1,40)

38*

18

0,64 (0,48 1,20)

25

0,82 (0,64 1,10)

17

0,15 1,20

IgM (г/л)

3

0,69 (0,55 1,24)

39

1,10 (0,61 2,18)

53

0,20 1,00

6

0,86 (0,61 1,36)

14

0,82 (0,60 1,63)

21

0,30 1,50

12

0,82 (0,61 1,24)

25

1,14 (0,51 1,91)

31

18

1,23 (0,82 1,77)

35

1,10 (0,82 1,50)

17*

0,40 1,70

IgG (г/л)

3

4,1 (2,9 6,6)

11

3,6 (2,2 5,4)

13

2,0 8,0

6

5,4 (3,9 7,2)

0

4,2 (3,8 7,0)

14

2,0 10,0

12

6,6 (3,8 8,6)

21

6,6 (4,3 9,6)

13

18

9,1 (5,9 10,0)

15

6,6 (5,9 9,6)

6

4,0 12,0

Примечание: * различия между группами значимы при  p < 0,025 (критерий точной вероятности Фишера).

Ответ большей части ВЭН детей на АКДС-ревакцинацию отличался от показателей группы сравнения избыточной несбалансированной экспансией CD4+T- и Т-клеток (Табл. 8). Увеличение содержания в крови активированных CD8+Т- и Т-клеток, как известно [Clerici M. et al., 1993; Foca M. et al., 2006; Kupka R. et al., 2009], характерное проявление ранней (либо непрогрессирующей) стадии ВИЧ-инфекции. Оно наблюдается также у ВЭН детей [European Collaborative Study, 2003; Martin F. et al., 2009; Vigan A. et al., 2010]. Однако экспансию CD4+T- и Т-клеток с патогномоничным для аутоиммунопатологии нарастанием соотношения CD4/CD8 у таких детей при  АКДС-ревакцинации мы обнаружили впервые.

Cочетанная экспансия CD4+T- и Т-клеток в ответ на АКДС-ревакцинацию – следствие дизрегуляции иммунной системы в результате ВИЧ/АРВХП-экспонирования. Этот феномен, по-видимому, имеет патогенетическое, а не протективное значение. Под влиянием «Аффинолейкина» у ВЭН детей III группы происходило восстановление гомеостатической нормы (Табл. 8).

Таблица 8. Содержание лейкоцитов, лимфоцитов и популяций Т-клеток после АКДС-ревакцинации




Показатели

Здоровые

ВИЧ/АРВХП-экспонированные

Вакцинация

без АЛ

(n = 21)

I.

Вакцинация

без АЛ

(n = 20)

II.

Вакцинация

с АЛ

(n = 20)

III.

Медианы и 95%-е доверительные интервалы

по Ван дер Вардену

Лейкоциты, 109/л

9,8 (8,3 12,2)

9,1 (7,9 10,6)

8,6 (7,7 10,7)

Лимфоциты

%

53 (46 64)

59 (46 72)

54 (47 66)

109/л

5,1 (3,8 6,2)

5,7 (4,4 6,8)

4,6 (4,0 5,3)

CD3+T-лимфоциты

%

58,6 (49,8 70,4)

63,6 (54,9 69,2)

60,8 (48,7 65,4)

109/л

3,0 (1,9 3,9)

3,1 (2,3 3,7)

2,4 (2,0 2,8)

CD4+T-лимфоциты

%

33,1 (30,1 41,2)

35,4 (31,6 41,9)

33,7 (30,8 40,0)

109/л

1,6 (0,4 3,9)

2,0* (1,0 4,2)

1,4* (0,7 2,9)

CD8+T-лимфоциты

%

19,6 (15,8 28,6)

21,5 (19,0 26,3)

18,6 (12,7 23,6)

109/л

1,0 (0,7 1,2)

0,9 (0,8 1,0)

0,8 (0,7 0,9)

Отношение CD4/CD8

1,6** (0,6 3,2)

2,2** (1,1 4,6)

1,7** (0,7 3,2)

T-лимфоциты, 109/л

0,16& (0,02 0,40)

0,25& (0,08 0,69)

0,16& (0,06 0,41)

Примечание: * отличие II от III по критерию U (Манна – Уитни) при p = 0,05;

** отличие II от I и III по критерию Розенбаума Q = 9 при p = 0,01;

& отличие II от I и III по критерию Розенбаума Q = 7 при p = 0,05.

Нарушенная иммунокомпетентность – причина ослабленного гуморального ответа на дифтерийный анатоксин и коклюшный компонент АКДС-вакцины у значительной части ВИЧ/АРВХП-экспонированных детей: по данным РЛА и ИФА, синтезируется меньше противодифтерийных антител изотипа  IgG  и  всех его субклассов (особенно IgG1 и 3), а также IgA, но повышена продукция антител IgM; по данным РА и ИФА, снижено образование антител к коклюшному компоненту вакцины (Табл. 9). В литературе эти факты известны [Kuhn L. et al., 2001, 2002, 2007; Tejiokem M.C. et al., 2007, 2009; Epalza C. et al., 2010; Abramczuk B.M. et al., 2011] наряду с неоптимальным ответом ВЭН детей на столбнячный

Таблица 9.  Специфические  антитела  разной  функциональной  активности  и  изотипа*  в  ответ  на  АКДС-ревакцинацию

       



Показатели

Здоровые

ВИЧ/АРВХП-

экспонированные


Различия ранжированных рядов I, II и III.

Критерий и  p


Эффект

«Аффинолейкина»

Вакцинация

без АЛ

(n = 21)

I.

Вакцинация

без АЛ

(n = 20)

II.

Вакцинация

с АЛ

(n = 20)

III.

Противодифтерийные антитела

в реакции латекс-агглютинации

(% сывороток с log2 титра > 11,32)

71

45

60

Отличие II от I по критерию

Розенбаума при p < 0,05 

Частичное приближение к показателям группы I

Противодифтерийные антитела к токсину в культуре клеток яичника хомячка

(% сывороток с log2 титра > 10,32)

90

80

65

Отличие III от I по критерию Фишера при p = 0,05

Нет приближения к показателям группы I

Противодифтерийные антитела в ИФА

(% сывороток с log2 титра > 3,85)

62

30

65

Отличие II от I и III по критерию Фишера при p = 0,025 0,011

Приближение к показателям группы I

Изотипы противодифтерийных

антител в ИФА. % сывороток с log2 титра

> 6,32 IgA 

62

45

45

Отличие I от II и III

Критерий Фишера

p < 0,05

Нет приближения к показателям группы I

Увеличение IgM

> 10,32 IgM 

33

40

55

Отличие III от I и II

> 14, 32 IgG

57

45

30

Отличие I от III

Подклассы IgG противодифтерийных

антител в ИФА.

% сывороток с log2 титра

> 10,32 IgG1 

43

20

40

Отличие II от I и III

Критерий Фишера

p < 0,05

Приближение к показателям группы I

> 7,32 IgG2 

38

30

45

Отличие III от II

> 7,32 IgG3 

38

15

40

Отличие II от I и III

> 12,32 IgG4

48

25

50

Отличие II от I и III

Противоcтолбнячные антитела в ИФА

(% сывороток с log2 титра > 1,92)

76

  75

100

Отличие I от III по критерию Фишера при p < 0,01

Адъювантирование

Противококлюшные антитела в ИФА

(% сывороток с log2 титра > 3,68)

70

10

30

Отличие II от I и III по критерию Бирюкова-Левиной при p < 0,01

Слабое приближение к группе  I

Противококлюшные антитела в реакции

агглютинации бордетелл

(% сывороток с log2 титра > 6,32)

(Медиана log2 титра)

100

60

55

Отличие II от I по критерию Фишера при p < 0,01

Нет приближения к показателям группы I

9,32

7,32

8,32

Отличие II от III по критерию Розенбаума Q = 7 при p = 0,05

Частичное приближение к показателям группы I

Примечание: *с изотип- и субкласс-специфичными моноклональными антителами в ИФА.

анатоксин, который у нас, однако, не отличался от ответа здоровых детей. То есть, мы подтвердили широко распространённое, выработанное на солидном клиническом материале суждение о существовании проблемы иммунизабельности ВЭН-детей в отношении вакцины АКДС.

Параметры ревакцинаторного ответа, как известно, наиболее адекватно характеризуют состояние иммунологической памяти. Поэтому выявленные негативные, по сравнению с нормой, характеристики ответа ВЭН детей можно рассматривать как её дефекты, обусловленные ВИЧ/АРВХП-экспонированием. Утрату поствакцинальной иммунологической памяти при ВИЧ-инфекции давно связывают с исчезновением или функциональной неполноценностью Т-хелперов [Raise E. et al.,1996; Elliott A.M. et al., 2010]. Вероятно, тот же иммунологический механизм лежит в основе наблюдаемого нами ослабления ответа на АКДС-ревакцинацию у ВЭН детей.

Как отмечено в разделе «Актуальность исследования», полученные нами данные и интерпретации находятся в противоречии с представлением, прежде всего, отечественных авторов об отсутствии у ВЭН детей нарушенной иммунокомпетентности. Это оптимистическое представление имеет характер предварительного, поскольку подтверждено нерандомизированными испытаниями на относительно малых выборках (например, в тезисах [Esser M.M. et al., 2010] сообщается всего о 25 ВЭН детях) без дифференциации ВИЧ/АРВXП-экспонированных от преобладающих в отечественных исследованиях ВИЧ-экспонированных, но не получавших АРВХП детей, без подробного анализа продолжительности иммунологической памяти и факторов клеточного иммунитета, при использовании неадекватных методов статистической обработки, когда средние нивелируют значимые различия распределений. Кроме того, не принято во внимание то обстоятельство, что в результате хронической иммуноактивации ВЭН дети часто дают гиперактивный ответ на первичные иммунизации, что, собственно, и было обнаружено в работе [Jones C.E. et al., 2011]. Сделанный в этой работе вывод – ВИЧ/АРВХП-экспонирование не влияет на титры антител к столбнячному анатоксину и значимо повышает титры антител к бесклеточному коклюшному компоненту вакцины DTaP-IPV/Hib (Sanofi Pasteur)

– имеет частный (предварительный) характер, поскольку относится лишь к одному сроку: титрование антител производилось через 2 недели после третьей дозы вакцины, введённой на 6-й, 10-й и 14-й неделе жизни. Кроме того, всё исследование проведено лишь на 38 ВЭН детях, а ревакцинаторный ответ и закономерно ожидаемая утрата иммунологической памяти не проанализированы.

Неоправданный оптимизм касается не только АКДС-вакцинации, но и ответа на противотуберкулёзную и коревую иммунизацию. Уже сейчас в африканских странах примерно 18% всех родившихся недавно детей – это ВИЧ/АРВXП-экспонированные незаражённые дети ВИЧ-инфицированных матерей [Filteau S., 2009]. В этих обстоятельствах даже наращивание охвата противокоревой вакцинацией не позволяет предотвратить эпидвспышки кори в республиках Чад, Нигерия и Зимбабве [Nilsson A., Chiodi F., 2011].

Наибольший интерес представляет эффект «Аффинолейкина» на специфический поствакцинальный ответ. Как выяснилось в наших наблюдениях, при АКДС-вакцинации ВИЧ/АРВХП-экспонированных детей «Аффинолейкин» возвратил к гомеостатической норме содержание в крови CD4+T-  и  Т-клеток  и,  по  данным  ИФА,  нормализовал  гуморальный  ответ (IgG1, 2, 3 и 4) на дифтерийный анатоксин, адъювантировал гуморальный ответ на столбнячный анатоксин, а также частично приблизил к норме гуморальный ответ на коклюшный компонент АКДС-вакцины (Табл. 9). Таким образом, согласно полученным данным, «Аффинолейкин», по-видимому, восстанавливает нарушенную иммунокомпетентность и иммунологическую память. При этом, судя по частоте отклонений биохимических показателей крови он не усиливает, а нивелирует гемо- и гепатотоксические эффекты антиретровирусной химиопрофилактики.

«Аффинолейкин» относится к биофармацевтическим препаратам низкомолекулярных антигенспецифичных цитокинов (НАСЦ), способность которых потенцировать иммунизабельность известна более полувека. Пик работ клинико-эмпирического характера с применением таких препаратов приходится на 80 – 90-е годы, когда была доказана иммуноадъювантность зарубежных аналогов «Аффинолейкина» при иммунизации людей вакцинами против оспы [Dahl B. et al., 1975], столбняка [Gottlieb A.A.,1984], вирусного гепатита В [Li Zailian, 1989; Zhang Ming et al., 1993], туберкулёза [Wu S. et al., 1992] и менингококкового менингита серогруппы В [Huergo C.C. et al., 1997]. Сам «Аффинолейкин» в этом качестве был успешно испытан в начале 2000-х годов при иммунизации против вирусного гепатита В [Соловьёва И.Л. и соавт., 2006], гриппа [Тарасова А.А. и соавт., 2006], пневмококковой [Голубцова О.И., 2007] и стафилококковой инфекции [Мокроносова М.А., 2009]. Наши результаты дополняют перечень адъювантированных препаратов вакциной АКДС.

Потенцирование иммунизабельности иммунодефицитов можно объяснить тем, что препараты НАСЦ компенсируют отсутствие низкоаффинных и полиреактивных натуральных антител, которые в следовой концентрации находятся в крови любого здорового человека до вакцинации (у мышей их образуют самообновляющиеся CD5+ В1-клетки) и повышают иммуногенность микробных антигенов, усиливая их накопление во вторичных лимфоидных органах и, вероятно, определяют исходную иммунизабельность [Ochsenbein A.F. et al., 2000; Kirkpatrick Ch.H., 1998, 2000]. Это, возможно, неизвестная функция НАСЦ, в частности, содержащихся в препарате «Аффинолейкин».

Кроме иммунопотенцирования иммунодефицитов, препараты НАСЦ, обладают второй фармакологической активностью, весьма ценной при применении у ВЭН индивидов – прямым антиретровирусным эффектом: они способны защитить CD4+T-клетки от проникновения ВИЧ-1[Fernandez-Ortega C. et al., 1996; Gottlieb A.A. et al., 1996; Raise E. et al., 1996; Pizza G. et al., 1996; Lara H.H. et al., 2011]. Двойная позитивная фармакодинамика препаратов НАСЦ – их существенное преимущество, в сравнении с другими иммунокорректорами, применяемыми при ВИЧ-инфекции и ВИЧ-контакте.

ВЫВОДЫ

1.  Незаражённые дети, родившиеся у ВИЧ-инфицированных матерей после антиретровирусной химиопрофилактики (ВИЧ/АРВХП-экспонированные), по сравнению со здоровыми, имеют ряд признаков аномальной иммунореактивности и нарушенной иммунокомпетентности: (а) на пике ответа на АКДС-ревакцинацию они слабее реагируют на дифтерийный анатоксин и коклюшный компонент АКДС-вакцины, у них синтезируется меньше специфических антител изотипа IgG и всех его субклассов, а также IgA, но повышена продукция IgM; (б) их Т-клеточный ответ отличается избыточной несбалансированной экспансией CD4+T- и Т-клеток, типичной для ранней стадии ВИЧ-инфекции, и патогномоничным для аутоиммунопатологии ростом соотношения CD4/CD8; (в) их ревакцинаторный ответ на АКДС-вакцину сопровождается снижением содержания в крови нейтрофилов и активацией эритропоэза.

2. «Аффинолейкин» как иммунокорректор при АКДС-вакцинации ВИЧ/АРВХП-экспонированных детей восстанавливает нарушенную  иммунореактивность и иммунологическую память: (а) возвращает к  гомеостатической  норме  содержание  в  крови  CD4+T-  и  Т-клеток, а также соотношение CD4/CD8; (б) приближает к норме IgG1, 2, 3 и 4-ответ на дифтерийный анатоксин; (в) адъювантирует образование антител к столбнячному анатоксину; (г) частично восстанавливает сниженный гуморальный ответ на коклюшный компонент АКДС-вакцины; (д) увеличивает содержание в крови общих IgA и IgM после первой АКДС-вакцинации.

3. Применение «Аффинолейкина» при АКДС-иммунизации ВЭН детей не только не вызывает нежелательных клинических проявлений в поствакцинальном периоде, но и нивелирует гемо- и гепатотоксические эффекты антиретровирусной химиопрофилактики, в частности, корригирует снижение содержания нейтрофилов и стимулирует эритропоэз.

4. Результаты исследований могут служить аргументом, доказывающим, что ВЭН детям свойственна долговременная субклиническая  иммунопатология, вызванная ВИЧ/АРВХП-экспонированием, коррекция которой достигается применением биофармацевтического препарата «Аффинолейкин».

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

  1. Чепрасова Е.В., Кузьмина М.Н. Клинико-иммунологический мониторинг и  вакцинопрофилактика у детей с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции // Сборник научных работ «60 лет Ярославская государственная  медицинская академия». – Ярославль, 2004. – С. 340 – 343.
  2. Кузьмина М.Н., Чепрасова Е.В., Артеева Н.Г. Клинико-иммунологическая оценка влияния комплекса профилактических мероприятий на здоровье  детей с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции // Сборник научных работ «Актуальные проблемы современной профилактики». – Ярославль, 2005. – С. 102 – 105.
  3. Чепрасова Е.В., Кузьмина М.Н., Артеева Н.Г., Волканевский В.Л. Проблема АКДС-вакцинации  детей с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции // Материалы VII Российского съезда врачей-инфекционистов «Новые технологии в диагностике и лечении инфекционных болезней». – Нижний Новгород, 2006. – С. 218.
  4. Чепрасова Е.В., Кузьмина М.Н., Артеева Н.Г., Волканевский В.Л. Особенности иммунореактивности при АКДС-вакцинации детей с  перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции // Материалы V Российского конгресса детских инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики»: Сборник статей и тезисов. – Москва, 2006. – С. 137 – 138.
  5. Кузьмина М.Н., Чепрасова Е.В., Антипова Н.П. Оптимизация иммунного ответа на АКДС-вакцинацию у детей с перинатальным контактом по  ВИЧ-инфекции // Материалы VII Российского конгресса детских инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики»: Сборник статей и тезисов. – Москва, 2008. – С. 72 – 73.
  6. Мац А.Н., Боков М.Н., Кузьмина М.Н. Концепция низкомолекулярных антигенспецифичных цитокинов и её новые практические приложения // Аллергология и иммунология. – 2008. – № 4. – С. 444 – 447.
  7. Мац А.Н., Кузьмина М.Н., Денисова Е.В., Задионченко Е.В., Трофимова И.Б. Восстановление гомеостаза гамма-дельта T-клеток препаратом «Аффинолейкин» при хронической иммунопатологии // Материалы  Поволжской региональной научно-практической конференции «Современные проблемы диагностики, лечения и реабилитации в педиатрии и детской хирургии». – Ульяновск, 2009. – С. 117.
  8. Кузьмина М.Н., Чепрасова Е.В., Свиридов В.В., Николаева А.М., Петровских В.П., Афанасьева Т.М., Селезнёва Т.С., Мац А.Н. Нарушения иммунологической памяти на АКДС-вакцинацию вследствие перинатального ВИЧ-контакта и антиретровирусной химиопрофилактики: коррекция Аффинолейкином // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. – 2010. – № 6 (55). – С. 54 – 62.
  9. Кузьмина М.Н., Чепрасова Е.В., Свиридов В.В., Николаева А.М., Петровских В.П., Афанасьева Т.М., Селезнёва Т.С., Мац А.Н. Попытка иммунокоррекции Аффинолейкином нарушений ревакцинаторного ответа на АКДС у ВИЧ-негативных детей, рождённых ВИЧ-инфицированными матерями после антиретровирусной химиопрофилактики // Биопрепараты. – 2010. – № 4 (40). – С. 26 – 35.
  10. Мац А.Н., Кузьмина М.Н., Чепрасова Е.В. Иммунизабельность ВИЧ/АРВХП-экспонированных детей в ответ на календарную вакцинацию // Материалы VIII Поволжской научно-практической конференции педиатров «Современные технологии педиатрии и детской хирургии». – Ульяновск, 2011. – С. 95 – 98.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АКДС – адсорбированная коклюшно-дифтерийно-столбнячная вакцина

АЛ – иммунокорригирующий препарат «Аффинолейкин»  АЛТ – аланинаминотрансфераза

АРВХП – антиретровирусная химиопрофилактика АСТ – аспартатаминотрансфераза

БЦЖ – «бацилла» (вакцина) Кальмета и Герена

ВИЧ – вирус иммунодефицита человека

ВПГ – вирус простого герпеса

ВЭН – ВИЧ-экспонированные незаражённые

ГБОУ ВПО – государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования

ГУЗ – государственное учреждение здравоохранения

ДА – дифтерийный анатоксин  ДКБ – детская клиническая больница

ДНК – дезоксирибонуклеиновая кислота

ДТ – дифтерийный токсин

ИФА – иммуноферментный анализ

МКБ-10 – Международная классификация болезней 10-го пересмотра

МУЗ – муниципальное учреждение здравоохранения

НАСЦ – низкомолекулярные антигенспецифичные цитокины

НПО – научно-производственное объединение

ПЦР – полимеразная цепная реакция

РА – реакция агглютинации

РЛА – реакция латекс-агглютинации

СА – столбнячный анатоксин

СПИД – синдром приобретённого иммунодефицита

ФБУН – федеральное бюджетное учреждение науки

ФГУП – федеральное государственное унитарное предприятие

ЦМВ – цитомегаловирус 

СНО – культура клеток яичника хомячка

DTaP-IPV/Hib – адсорбированная вакцина против коклюша (бесклеточная) дифтерии, столбняка, полиомиелита (инактивированная) и гемофильной инфекции типа b

IFN-, IFN- и IFN- – интерфероны альфа, гамма и бета  Ig A, M, G – иммуноглобулины A, M, G

R75 – код по МКБ-10 для диагноза: «Лабораторное обнаружение вируса иммунодефицита человека (неокончательный тест на ВИЧ, выявленный у детей)»

TCR/ – антигенраспознающий рецептор Т-клеток

Z20.6 – код по МКБ-10 для диагноза: «Контакт с больным и возможность заражения вирусом иммунодефицита человека»






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.