WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


 


На правах рукописи

ВАХАРЛОВСКАЯ

Мария Викторовна

АНАЛИЗ СОСТОЯНИЯ ЗДОРОВЬЯ И НЕКОТОРЫХ ГЕНОТИПИЧЕСКИХ ОСОБЕННОСТЕЙ ДЕТЕЙ РАЗЛИЧНОГО ВОЗРАСТА, РОДИВШИХСЯ У МАТЕРЕЙ, СТРАДАЮЩИХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ

14.01.25. – Пульмонология

  14.01.08. – Педиатрия

Автореферат

диссертации  на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

 

САНКТ - ПЕТЕРБУРГ

2012

       Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский Государственный медицинский Университет им. И.П.Павлова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Научные руководители:  доктор медицинских наук, профессор

Петрова Мария Анатольевна

Заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор

Сергеева Клара Михайловна

Официальные оппоненты: Главный научный сотрудник лаборатории хронической

  обструктивной патологии легких НИИ пульмонологии

  СПбГМУ им.И.П.Павлова, Заслуженный деятель науки РФ,

  доктор медицинских наук, профессор, член-корр. РАЕН

  Кокосов Алексей Николаевич

  Заведующая кафедрой педиатрии,

  эндокринологии и абилитологии ФПК и ПП

  ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная

  педиатрическая медицинская академия»

  Минздравсоцразвития РФ,

  доктор медицинских наук, профессор

  Желенина Людмила Александровна

Ведущая организация: Федеральное государственное военное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Военно-медицинская Академия имени С.М.Кирова» Министерства обороны Российской Федерации

Защита диссертации состоится «….» мая 2012 г. в … часов на заседании диссертационного совета Д 208.090.02. при ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И.П.Павлова» Минздравсоцразвития РФ в НИИ пульмонологии (197022, Санкт-Петербург, ул. Рентгена, д. 12).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И.П.Павлова» (197022, Санкт-Петербург, ул. Л.Толстого, д. 6-8).

Автореферат разослан «___»_____________ 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор  Александров Альберт Леонидович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ



Актуальность проблемы. В последние десятилетия отмечается неуклонный рост распространенности аллергических заболеваний, особенно среди детей. По данным эпидемиологических исследований ими страдает до 25% детского населения (Балаболкин И.И., 2003). Бронхиальная астма (БА) – ведущая патология среди хронических заболеваний органов дыхания (Баранов А.А., Хаитов Р.М., 2008), распространенность которой среди детского и взрослого населения варьирует в среднем от 5 до 10% (Чучалин А.Г. и др., 2000, Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика», 2008 г., Богданова А.В. и др., 2009). Начавшись в детстве, она часто продолжается в зрелом возрасте, что приводит к снижению качества жизни, экономическим потерям и может явиться причиной инвалидизации, а иногда и гибели пациентов.

БА относится к группе мультифакториальных заболеваний (МФЗ), этиология и патогенез которых определяются сложным взаимодействием генетических и средовых факторов (Пузырев В.П. и др., 2007; Баранов В.С., 2009; Noguchi E, 2009; Tamari M. et al, 2011). В реализации генетически обусловленных дефектов играют роль внешние воздействия на организм матери и ребенка: нерациональное питание, высокий уровень антигенной нагрузки, респираторные инфекции и другие причины.

Отягощенность семейного анамнеза по аллергической патологии относится к наиболее значимым факторам формирования этих заболеваний у детей (Aberg N., 1993; Tariq S.M. et al., 1998; Hagendorens M.M. et al., 2005). Наличие БА у родителей достоверно повышает риск развития БА у ребенка (Lim R.H. et al., 2010). При сравнении риска развития БА у потомства, отягощенность по материнской линии более значима, чем по отцовской (Sears M.R. et al., 1996; Liu C.A. et al., 2003), что доказывает важность влияния внутриутробного развития на формирование аллергии и БА в частности.

В работах, посвященных изучению течения беременности у больных БА, было установлено, что состояние здоровья ребенка зависит от степени тяжести и контролируемости БА матери в период беременности (Купаев В.И. и др., 2004; Лаврова О.В., 2009). Однако лишь в единичных работах представлены данные по изучению влияния клинико-патогенетических особенностей БА матери на формирование аллергической патологии у ребенка (Петрова И.В., 1998). Практически не встречается исследований, базирующихся на длительном динамическом наблюдении за детьми, рожденными от матерей, больных БА. Также малочисленны данные о взаимодействии генов, входящих в генную сеть БА, и их влиянии на формирование аллергического статуса ребенка, рожденного от матери, больной БА.

В связи с этим представляется актуальным изучение генотипических и фенотипических особенностей детей, рожденных от матерей, страдающих БА, и выявление у них факторов риска развития аллергической патологии в ходе динамического наблюдения. Знание «неблагоприятного» генетического профиля при рождении ребенка позволит выделить группу повышенного риска по развитию данной патологии, а расширение знаний о факторах, влияющих на формирование аллергической патологии у ребенка - разработать методы ранней профилактики этих заболеваний.

Цель работы. Проведение анализа различных форм аллергической патологии и некоторых генотипических особенностей детей, родившихся у матерей, страдающих бронхиальной астмой, для совершенствования методов прогнозирования, ранней профилактики и разработки адекватных лечебных мероприятий.

Задачи исследования:

  1. Оценить клинические проявления и этапы формирования аллергической патологии у детей, родившихся от матерей, страдающих БА.
  2. Установить значимость отягощенности семейного анамнеза по аллергической патологии в развитии различных форм и сроков манифестации аллергических заболеваний у ребенка. Проанализировать родословные в группах детей в зависимости от состояния их здоровья к окончанию срока наблюдения.
  3. Определить влияние гено- и фенотипических особенностей БА матери и ее состояния здоровья в период беременности на формирование аллергических заболеваний у детей наблюдаемой группы.
  4. Оценить влияние аллельного полиморфизма генов IL-4, IL-4R, TNF , NOS1, GSTT1, GSTM1 и некоторых внешних факторов (характер вскармливания, пассивное табакокурение) на формирование аллергических заболеваний у детей,  матери которых страдали БА.

Научная новизна. Впервые в условиях выполнения комплексной программы СЗО РАМН «Семейные аспекты первичной и вторичной профилактики бронхиальной астмы» осуществлено динамическое наблюдение за развитием и состоянием здоровья детей, родившихся у матерей, страдающих бронхиальной астмой, с периода новорожденности и до младшего школьного возраста.

Доказана высокая значимость генотипических особенностей БА матери в формировании аллергической патологии у детей (высокая частота возникновения аллергических заболеваний, особенно БА, по сравнению с популяционной), идентичность особенностей развития болезни у матери и ребенка.

Впервые у детей, родившихся от матерей, страдающих БА, и сформировавших за период наблюдения аллергическую патологию, был обнаружен более высокий суммарный показатель частоты встречаемости функционально «ослабленных» генотипов IL-4, IL-4R, TNF  в отличие от детей без проявлений аллергии.

Практическая значимость работы. Доказана эффективность поэтапного динамического наблюдения за беременными, страдающими БА, и их детьми с периода планирования беременности специалистами различного профиля (пульмонологом, акушером-гинекологом, педиатром, аллергологом) в отношении выявления факторов риска, прогнозирования сроков возникновения и формы  аллергической патологии у ребенка.

Доказана важность превентивных мер: грудное вскармливание не менее 4 месяцев, а также отказ от курения матерью и контактирующими с ней членами семьи будущего ребенка в предупреждении развития аллергических заболеваний у детей, матери которых страдали БА.





Выявлены особенности течения синдрома «свистящего» дыхания у детей младшего возраста, требующие проведения дифференциальной диагностики формы патологии мелких бронхов и обладающие высоким прогностическим риском в отношении дальнейшего формирования БА у детей, матери которых страдали БА.

Использование балльной оценки суммарного эффекта функционально «ослабленных» генотипов генов IL-4, IL-4R, TNF может быть рекомендовано как способ выявления риска возникновения аллергических заболеваний у лиц с отягощенной наследственностью по БА.

Положения, выносимые на защиту:

  1. Высокая частота возникновения аллергических заболеваний и БА у детей дошкольного и младшего школьного возраста связана как с наследственной отягощенностью семьи по аллергической патологии, так и с наличием БА у матери, ее гено- и фенотипическими особенностями, определяющими идентичность развития болезни матери и ребенка («детский» фенотип).
  2. Возникновение, форма и частота аллергических заболеваний у детей, матери которых страдали БА, зависят от особенностей течения БА матери в период беременности и соблюдения ею врачебных рекомендаций.
  3. Поэтапность проявлений аллергического синдрома («атопический марш») отражает процесс генерализации и прогрессирования аллергического воспаления.
  4. Формирование аллергической патологии, и БА в частности, у детей, матери

которых страдали БА, ассоциировано с полиморфными вариантами гена TNF -308, а также межгенным взаимодействием «функционально ослабленных» полиморфизмов генов цитокинов и их рецепторов, а также медиаторов воспаления (IL-4, IL-4R, TNF).

Апробация и внедрение результатов работы. Материалы диссертации доложены на конгрессе Европейского респираторного общества (Берлин, Германия, 2008), конгрессе для врачей Санкт-Петербурга «От научных исследований к практической пульмонологии (Санкт-Петербург, Россия, 2008), конференции для врачей Санкт-Петербурга «Бронхо-легочная патология: от детства к взрослым» (Санкт-Петербург, Россия, 2009), Санкт-Петербургском обществе терапевтов имени С.П.Боткина (Санкт-Петербург, Россия, 2010, 2011). Результаты исследования внедрены в практическую деятельность пульмонологического отделения ДГБ №4, аллерго-пульмонологического отделения СПбГПМА. Полученные результаты используются в обучении студентов 5-6 курсов и на факультете постдипломного образования СПбГПМА.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ (6 в отечественных изданиях и 2 в зарубежных), из которых 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК.

Личное участие диссертанта. Автором лично проведены: сбор клинико-анамнестических данных, изучение медицинской документации беременных, составление и анализ родословных, выделение ДНК, разработка и заполнение формализованных карт, динамическое наблюдение за детьми с периода новорожденности и до младшего школьного возраста, анализ и интерпретация результатов, формулировки выводов и практических рекомендаций.

Объем и структура диссертации: Диссертация изложена на 151 странице машинописного текста и состоит из введения, 4 глав (обзор литературы, характеристика материалов и методов исследования, результаты собственных наблюдений) заключения, выводов, практических рекомендаций. Работа содержит 62 таблицы, 9 рисунков. Список литературы включает 297 источника: 71 отечественный, 226 иностранных.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Настоящее исследование проводилось на базе НИИ пульмонологии ГБОУ ВПО СПбГМУ им. И.П.Павлова и городской детской поликлиники №4 г. Санкт-Петебурга (гл. врач Мельникова И.В.). Данная работа является фрагментом проекта «Семейные аспекты первичной и вторичной профилактики бронхиальной астмы», курируемого СЗО РАМН (руководители проекта: чл.-корр. РАМН проф. Г.Б.Федосеев, акад. РАМН проф. Э.К. Айламазян).

Беременные женщины, страдающие БА, при постановке их на учет терапевтами женских консультаций Санкт-Петербурга в 2002-2009 гг. направлялись на консультацию пульмонолога в НИИ пульмонологии СПбГМУ им. И.П.Павлова, где в дальнейшем они находились на диспансерном наблюдении. С целью решения поставленных задач нами осуществлялось динамическое наблюдение за 117 женщинами, страдающими БА и рожденными ими детьми. Возраст обследованных колебался от 17 до 43 лет (средний возраст- 27,7±5,2 года). По клинико-анамнестическим данным, большинство пациенток (88 человек-75,2%), заболели в дошкольном и школьном возрасте (до 15 лет), тогда как у 29 (24,8%) женщин БА дебютировала в возрасте старше 15 лет (соответственно «детский» и «взрослый» фенотипы БА). Все беременные, включенные в исследование, страдали аллергической формой БА.

У большинства беременных отмечено легкое течение БА: интермиттирующая форма (БАЛТи) – у 36 (30,8%) пациенток, персистирующая (БАЛТп) – у 50 (42,7%), у 31 (26,5%) больной была БА средней степени тяжести (БАСТп). На фоне беременности улучшение течения БА отметили 26 (22,2%) женщин, ухудшение – 52 (44,4%), не было изменений в характере течения БА у 39 (33,3%) обследованных.

Всем пациенткам, находившимся под наблюдением, с учетом данных клинико-лабораторных показателей была назначена адекватная терапия, однако лишь 32 (27,4%) больные принимали назначенные ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС), ни одна из наблюдавшихся женщин во время беременности не получала системных ГКС.

Родившиеся у матерей с БА дети находились под наблюдением педиатра-пульмонолога: 64 (54,7%), мальчика и 53 (45,2%) девочки. Более 70% детей к концу срока наблюдения (01.01.2011) достигли младшего школьного возраста (7-9 лет) и около 30% были дошкольниками.

Для изучения динамики состояния здоровья и развития ребенка была составлена электронная карта диспансерного наблюдения, в которой учитывались анамнестические, общеклинические данные, результаты специальных методов исследования.

К окончанию периода наблюдения дети, рожденные от матерей, страдающих БА, по состоянию здоровья были разделены на 3 группы: 1-ю группу составили 55 (47%) детей, у которых за период наблюдения не отмечалось каких-либо проявлений аллергической патологии; 2-ю (23 ребенка - 19,7%) – дети с диагностированными в ходе наблюдения атопическим дерматитом (АД) и (или) аллергическим ринитом (АР), аллергическим ларинготрахеитом (Ал.л/трахеитом); в 3-ю группу вошли 39 (33,3%) детей, у которых за период наблюдения сформировалась БА. Все диагнозы были поставлены в соответствии с международными руководствами и МКБ-10.

Всем беременным женщинам были даны рекомендации по соблюдению гипоаллергенного быта и диеты, однако, в 64 семьях в период беременности женщины, страдающей БА, продолжали курить как сама женщина, так и ее родные и близкие.

Комплекс обследования детей включал: детальный сбор анамнеза с акцентом на пульмонологические и аллергологические аспекты, анализ медицинской документации матери, составление родословной семьи пробанда, физикальное обследование, аллергологическое исследование: определение общего и специфических IgE, молекулярно-генетическое исследование полиморфизмов генов IL-4 (C -590T), IL-4R (Q576R), TNF (G -308A), NOS1(AAT)n, GSTT1, GSTM1.

Генетическое исследование осуществлялось в лаборатории пренатальной диагностики наследственных и врожденных болезней человека НИИАГ им. Д.О.Отта СЗО РАМН (руководитель чл.-корр. РАМН, профессор В.С.Баранов) под руководством д.б.н. Т.Э.Иващенко.

Методом ПЦР и ПЦР – ПДРФ анализа исследованы частоты полиморфных вариантов генов  IL-4 (C -590T), IL-4R (Q576R), TNF (G -308A), NOS1(AAT)n, GSTT1, GSTM1 у 100 матерей, страдающих БА, и у 85 детей, находившихся под нашим наблюдением. Группу сравнения для анализа распределения изучаемых аллельных вариантов генов составили 117 здоровых доноров Северо-Западного региона РФ. Сравнение распределения данных полиморфных вариантов генов среди беременных составили 75 здоровых доноров (женщин) Северо-Западного региона РФ.

Выделение ДНК проводили по стандартной методике (Kunkel et al., 1977) с некоторыми модификациями, принятыми в лаборатории пренатальной диагностики наследственных и врожденных болезней человека НИИАГ им.Д.О.Отта.

Статистическая обработка данных проводилась с использованием программного комплекса SPSS 13. Применялись следующие методы математической статистики: t-test и критерий Манна-Уитни, однофакторный дисперсионный анализ ANOVA, хи-квадрат (χ2) критерий и/или точный критерий Фишера. Статистические решения принимались на 5%-ном уровне значимости.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ

В настоящий момент аллергические заболевания и, в частности, БА рассматриваются как типичный пример мультифакториальной патологии. Наиболее значимым внутренним фактором, предопределяющим развитие аллергии и БА, является наследственная предрасположенность. По данным проведенного исследования, формирование аллергической патологии к младшему школьному возрасту у детей, чьи матери страдали БА, отмечалось более чем в 2 раза чаще, чем в популяции (52,9% против 25% (Балаболкин И.И., 2003 г.)).

В результате анализа генеалогических данных детей наблюдаемой группы была выявлена ассоциация числа  больных родственников в семье и развития аллергической патологии у ребенка. Средний балл генетической отягощенности по числу  родственников (с учетом степени их родства с пробандом), страдающих различными формами аллергии, был несколько выше в семьях детей, сформировавших БА, чем  не имевших каких-либо проявлений аллергии и в семьях детей с другими нозологическими формами аллергической патологии (p=0.15 и p=0.1 соответственно) (рис. 1). 

Рис. 1. Влияние наследственной отягощенности по аллергической патологии в семье на развитие аллергической патологии у потомства

В семьях детей, сформировавших какие-либо проявления атопической патологии к окончанию периода наблюдения, аллергические  заболевания у обоих родителей наблюдались чаще (62,5%), чем в семьях детей, где аллергическая патология (БА) наблюдалась только у матери (37,5%) (p=0.08), что согласуется с данными литературы (Gerrard J.W., 1976; Amos C.I., 2007; Lam A.C. et al., 2009).

Анализ связи фенотипа БА матери и аллергического статуса ребенка показал, что у детей, рожденных от матерей, БА которых имела «детский» фенотип, достоверно чаще (p=0,034, (OR=3.04[CI:1.013-9.132])) к концу периода наблюдения сформировалась БА, чем у детей, матери которых имели «взрослый» фенотип БА (38.6% и 17.2% соответственно). Полученные результаты позволяют предположить, что определенное сочетание аллельных вариантов генов, обусловливающих развитие различных клинических фенотипов БА у матери, оказывает влияние на формирование определенного, вероятно, идентичного, клинико-патогенетического варианта БА у ребенка.

Нами было также изучено влияние тяжести и динамики течения БА в период беременности на ранние проявления аллергии у ребенка. С учетом возможности IgE – обусловленной сенсибилизации в период гестации были проанализированы проявления пищевой аллергии (ПА) в виде острых кожных аллергических реакций и АД у детей раннего возраста.

Анализ влияния степени тяжести БА матери в период беременности на возникновение ПА у детей до 1 года показал, что последняя в виде острых кожных реакций, значимо реже (p=0.006) встречалась у детей от матерей с БАЛТи (61.1%)), чем с БАСТп (90.3%). Соотношение количества детей с симптомами АД и без него при БАЛТ(и) у матери составило 1:4, в то время как при БАСТ(п)  это соотношение составило всего лишь 1:2,5. Значимых различий частоты ПА в зависимости от приема матерью ИГКС во время беременности не выявлено. Ухудшение течения БА матери в период беременности приводило к некоторому увеличению (80.8%) частоты встречаемости проявлений ПА у их детей по сравнению с детьми, матери которых имели улучшение в течении астмы (61.5%) на фоне беременности (p=0.06). На основании этих данных можно предположить, что активность аллергического воспаления у матери в период беременности оказывает влияние на развитие пренатальной сенсибилизации плода, обусловливая, в свою очередь, проявления ПА у детей до 1 года.

Большинство детей (94,7%) родилось в срок; преждевременные роды отмечены у одной женщины, переношенная беременность у двух. Естественным путем были рождены  95 (81,2%) детей, с помощью кесарева сечения – 22 (18,8%) ребенка. Достоверных различий в частоте формирования аллергической патологии у детей в зависимости от способа родоразрешения, не выявлено, однако, в группе детей, родившихся путем кесарева сечения, формирование БА к концу периода наблюдения отмечалось в 1,5 раза чаще, чем среди детей, родившихся через естественные родовые пути, что совпадает с данными других авторов (Annesi-Maesano I. et al., 2001).

Несмотря на противоречивость результатов различных исследований, посвященных вопросу протективной роли грудного вскармливания, по данным нашей работы, была отмечена достоверно меньшая встречаемость  АД  у детей первого года жизни (p=0.033), при наличии чисто грудного вскармливания не менее четырех месяцев (14%), в отличие от детей, находившихся на грудном вскармливании менее четырех месяцев (32.7%). Достоверной связи с другими проявлениями аллергии (ПА, синдромом «свистящего» дыхания) у детей раннего возраста получено не было (рис. 2).

Рис. 2. Влияние длительности  чисто грудного вскармливания на развитие аллергической патологии у ребенка

Учитывая этапность проявлений аллергической патологии в детском возрасте, было проанализировано течение «атопического марша» у детей наблюдаемой группы. Достоверно чаще симптомы поражения респираторного тракта встречались у детей с проявлениями АД, чем без него, как на первом году жизни (p=0,0002) (OR-5,805[CI:2,147-15,696]), так и среди детей старше года (p=0.03, OR-3,102[CI:1,034-9,417]) и составили 79,3% и 72,2% соответственно. Частота формирования БА у детей при наличии АД на первом году жизни составила 58,6%, она также достоверно чаще формировалась у детей, имевших АД на первом году жизни (p=0.0009), а риск формирования БА при наличии АД у детей до 1 года в 4,3 раза (OR-4,250[CI:1,758-10,273]) превышал таковой у ребенка без АД.

Среди детей группы наблюдения синдром «свистящего дыхания» был отмечен у 77 человек (65,8%). Среди них у 12 человек (15,6%) наблюдался однократный эпизод свистящего дыхания, у 26 детей (33,8%) отмечались его рецидивы в возрасте до 5 лет, и у 39 (50,6%) впоследствии сформировалась БА.

Одним из значимых факторов, способствующих увеличению риска «свистящего дыхания» у детей раннего возраста является влияние пассивного табакокурения (ПТБК) в пренатальном периоде. Нами выявлены достоверные различия (p<0,01) в частоте встречаемости синдрома «свистящего дыхания» у детей до 1 года в зависимости от курения матери и членов ее семьи в период беременности. Так, дети, подвергавшиеся ПТБК в пренатальном периоде (32,8%), достоверно чаще имели данную патологию на первом году жизни (OR= 4,688[CI: 1,627-13,513]), в отличие от детей, которые не подвергались ПТБК (9,4%). Полученные данные могут быть объяснены отрицательным воздействием продуктов табакокурения на процессы роста и развития бронхо-легочной системы ребенка в пренатальном периоде (Gilliland F.D. et al., 2001; Carlsen K.H., Carlsen K.C., 2008).

Анализ тяжести течения БА у детей наблюдаемой группы на момент постановки диагноза соответствовал общей тенденции, а именно, у подавляющего большинства (64,1%) наблюдалось легкое течение. Полный контроль над заболеванием был достигнут у 14,3% детей, частично контролируемая астма наблюдалась у 66,7% детей и у 19% патология носила неконтролируемый характер. Динамическое наблюдение за детьми, страдающими БА, позволило выявить формирование стойкой спонтанной ремиссии (клинически) к концу периода наблюдения у 18 человек (46,2%). Анализ группы детей, у которых была диагностирована спонтанная ремиссия, обнаружил ассоциацию последней со степенью тяжести течения астмы, а именно: частота спонтанной ремиссии достоверно реже (p=0,028) встречалась при БАСТ(п), в отличие от детей с БАЛТ(и) (p=0,006). Полученные данные согласуется с данными литературы (Upham J.W., James A.L., 2011). Также была выявлена более низкая  частота формирования спонтанной ремиссии БА у детей, страдающих АР в отличие от детей, с отсутствием АР (27,7% и 72,2% соответственно, p=0,006).

Несмотря на отсутствие статистической достоверности, следует отметить  различия в частоте формирования спонтанной клинической ремиссии астмы в зависимости от общего IgE сыворотки крови: среди больных со спонтанной клинической ремиссией данного заболевания гипериммуноглобулинемия Е встречалась почти в 1,5 раза реже, чем у больных с отсутствием ремиссии (55,5% и 76,2% соответственно).

Анализ полиморфизмов некоторых генов предрасположенности к атопии и БА у детей наблюдаемой группы показал, что среди детей с симптомами АД на первом году жизни и отсутствием формирования респираторных симптомов аллергии к окончанию периода наблюдения, «неблагоприятный» генотип (m/-) полиморфизма С -590T гена IL-4 не наблюдался ни в одном случае, тогда как в группе детей, страдавших АД на первом году жизни, и в дальнейшем сформировавших различные проявления респираторной аллергии, данный генотип встречался в 26,3% случаев. Полученные данные позволяют предположить наличие ассоциации данного полиморфизма с развитием респираторных проявлений аллергии. Также была выявлена более высокая частота встречаемости «неблагоприятного» генотипа (m/-) по гену IL-4 у детей, сформировавших БА, и имеющих гипериммуноглобулинемию Е крови (52,9%) в отличие от детей с БА, но показателями общего IgE сыворотки крови не превышающими значения возрастной нормы (20%).

Анализ встречаемости полиморфизма Q 576R гена IL-4R среди детей наблюдаемой группы также имел свои особенности. У детей, сформировавших БА, «неблагоприятный» генотип (m/-) по данному гену встречался в 1,5 раза чаще, чем в группе сравнения (51,8% и 33,3% соответственно). Среди детей с АД на первом году жизни, у которых за период наблюдения сформировалась БА, «неблагоприятный» генотип по гену IL-4R (m/-) встречался почти в 2 раза чаще, чем у детей с симптомами АД в раннем возрасте, но без формирования БА в дальнейшем (50% и 30% соответственно). Анализ распределения генотипов изучаемого полиморфизма в зависимости от показателя IgE сыворотки крови у детей с БА выявил, что дети с гиперIgEемией имели «неблагоприятный» генотип (m/-) в 1,5 раза чаще (58,8%), чем дети с показателями IgE в пределах нормы (40%). Полученные результаты могут косвенно подтверждать ассоциативную связь данных полиморфизмов (C -590T и Q 576R) генов интерлейкина 4 и его рецептора как с БА, так и с уровнем IgE сыворотки крови, что согласуется с литературными данными (Rosenwasser L.J. et al., 1995; Mitsuyasu H. et al., 1998; Kruse S. et al., 1999).

Исследование полиморфизма G -308A гена фактора некроза опухоли альфа (TNF) у детей, сформировавших за период наблюдения БА, и в группе сравнения, показало, что частота «неблагоприятного» генотипа по гену TNF -308 A/- была достоверно выше (p<0,001) у детей, страдающих БА, чем в группе сравнения. Наличие ассоциации данного полиморфизма с развитием БА также было получено в работе Sandford A.J. et al. (2004). Связи данного полиморфизма с уровнем общего IgE сыворотки крови выявлено не было.

Ассоциации «нулевых» аллелей по генам системы детоксикации (GSTT1, GSTM1) в зависимости от формирования аллергической патологии у детей, матери которых страдали БА, выявлено не было.

Принимая во внимание, что аллергическая патология в целом, и БА в частности, имеют общую наследственную основу и детерминируются значительным числом генов, вовлеченных в единый процесс аллергического воспаления, мы оценили суммарный вклад полиморфизмов изучаемых генов (IL-4 (-590 C/T), IL-4R (Q576R), TNF (-308 G>A)) у детей группы наблюдения в зависимости от состояния их здоровья, к окончанию периода наблюдения.

Для оценки суммарного эффекта была использована балльная система, где каждому генотипу исследуемого полиморфизма гена присваивалось определенное количество баллов в зависимости от его функциональной значимости с проведением суммирования баллов у каждого индивидуума с последующим сравнением суммарных показателей в группах детей в зависимости от состояния их здоровья к концу периода наблюдения.

В результате проведенного исследования было выявлено, что дети, сформировавшие аллергическую патологию, имели более высокий суммарный показатель функционально «ослабленных» генотипов по генам, вовлеченным в формирование генетической предрасположенности к развитию атопии и аллергического воспаления (IL-4 + IL-4R + TNF), в отличие от детей, не имевших каких-либо проявлений данной патологии (p=0.05) (рис.3). Для других генов различий выявлено не было.

Рис. 3. Распределение суммарных показателей бальной оценки генотипов генов IL-4 + IL-4R + TNF у детей с аллергической патологией и здоровых.

Таким образом, полученные данные подтверждают значимость наследственной предрасположенности, а также влияния некоторых факторов внешней среды (грудное вскармливание, пассивное табакокурение), начиная с внутриутробного периода жизни ребенка, на формирование аллергической патологии у детей, матери которых страдают БА.

ВЫВОДЫ

  1. У детей, матери которых страдали бронхиальной астмой, различные нозологические формы аллергической патологии встречаются чаще, чем в популяции (52,9% и 25%).
  2. Основными факторами риска развития аллергической патологии у детей первых 7 лет жизни, матери которых страдали БА, являются: накопление генетического груза аллергических заболеваний в семье, наличие аллергической патологии у обоих родителей (p=0,08), «детский» фенотип бронхиальной астмы матери (p<0,05), характер и степень тяжести течения БА матери в период беременности.
  3. Для детей, рожденных от матерей страдающих БА, характерно увеличение с возрастом сочетанных форм аллергической патологии с вовлечением респираторной системы. У 75% детей, наблюдаемой группы, при наличии атопического дерматита в раннем возрасте  к 7 годам сформировалась бронхиальная астма
  4. Установлен более высокий суммарный показатель функционально «ослабленных» генотипов по генам IL4,IL-4R,TNF у детей, сформировавших аллергические заболевания, в отличие от детей, не имевших каких-либо проявлений данной патологии (p=0,05). Полиморфный аллель G -308A гена фактора некроза опухоли альфа (TNF) ассоциирован с развитием бронхиальной астмы у детей, матери которых страдали бронхиальной астмой (p<0.001).
  5. Воздействие табакокурения в пренатальном периоде значительно повышает риск развития синдрома «свистящего дыхания» у детей первого года жизни, матери которых страдали бронхиальной астмой (p<0,0025).
  6. Грудное вскармливание более 4 месяцев является протективным фактором в формировании АД у детей, матери которых страдали БА (p=0.033).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Поэтапный подход к выявлению факторов риска формирования аллергических заболеваний у детей с отягощенной наследственностью по этим заболеваниям должен осуществляться следующим образом и включать:

На этапе беременности или ее планирования: активное выявление аллергической патологии, и в первую очередь БА, у женщин терапевтами женских консультаций; при их наличии направление на консультацию врача пульмонолога-аллерголога для уточнения диагноза, клинических особенностей болезни, назначения адекватной терапии (эллиминационной, медикаментозной), дальнейшего ведения больной; наблюдение акушера-гинеколога с целью предупреждения, диагностики и лечения осложнений беременности и родов.

На этапе рождения ребенка и его дальнейшего развития: наблюдение педиатра с целью оценки состояния здоровья и развития ребенка, проведение профилактических мероприятий (гипоаллергенный быт, борьба с курением, грудное вскармливание), выявление ранних проявлений аллергии; оценка степени наследственной отягощенности семьи по аллергической патологии и проведение молекулярно-генетического исследования генов-кандидатов атопии с проведением балльной оценки их значимости, с целью выделения детей группы риска; при выявлении ранних признаков аллергии наблюдение у аллерголога, проведение аллергологического обследования и назначение адекватной терапии; при выявлении синдрома «свистящего» дыхания консультация пульмонолога для  определения дальнейшей тактики ведения ребенка.

СПИСОК ОБПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ РАБОТ:

  1. Лаврова О.В., Петрова М.А., Федосеев Г.Б., Иващенко Т.Э., Шаповалова Е.А., Келембет Н.А., Черменский А.Г., Захарова М.Н., Вахарловская М.В. Факторы риска формирования бронхиальной астмы у детей младшего возраста // Мед. академ. Журнал. 2008. Т.8, №3. С. 69-75.
  2. Вахарловская М.В., Петрова М.А., Иващенко Т.Э. К вопросу об ассоциации полиморфизма гена NOS1 в формировании бронхиальной астмы у детей в Санкт-Петербурге. В книге «Современные технологии профилактики наследственных болезней и детской инвалидности», СПб. ГУЗ МГЦ.: «Феникс», 2009-368 с., С. 76
  3. Лаврова О.В., Петрова М.А., Федосеев Г.Б., Иващенко Т.Э., Шаповалова Е.А., Андреева О.С., Захарова М.Н., Вахарловская М.В. Система профилактики аллергических заболеваний у детей, рожденных матерями, страдающими бронхиальной астмой // Пульмонология. 2010. - №3. С. 67-73.
  4. Петрова М.А., Вахарловская М.В., Лаврова О.В. Состояние здоровья беременной женщины в формировании аллергических заболеваний у ребенка // Врач. 2012. - №2. С. 71-73.
  5. Лаврова О.В., Суховская О.А., Петрова М.А., Вахарловская М.В., Шаповалова Е.А. Влияние статуса курения на течение и исходы беременности у женщин с бронхиальной астмой // Врач. 2012. - № 3. - С. 89-91.
  6. Vakharlovskaya M., Ivashenko T., Lavrova O., Petrova M. Association of NOS1 gene polymorphism with atopy and asthma in children born to mothers suffering from asthma // 4th Europediatrics. – 2009. – Р.678.
  7. Lavrova O., Petrova M., Vakharlovskaya M., Shapovalova E. The relationship between placenta histological features and asthma severity and prescribed therapy // ERS Ann. Cong. – Amsterdam, 2011. – P.530.
  8. Vakharlovskaya M., Lavrova O., Petrova M. Maternal asthma phenotypes and children allergy status // ERS Ann. Cong. – Amsterdam, 2011. – P.1137





© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.