WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

На правах рукописи

ПОПОВ Михаил Юрьевич АДЪЮВАНТНАЯ ТЕРАПИЯ ОБОСТРЕНИЯ ПАРАНОИДНОЙ ШИЗОФРЕНИИ:

ОПТИМИЗАЦИЯ КЛИНИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ ГАЛОПЕРИДОЛА Специальность: 14.01.06 – психиатрия

Автореферат диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Санкт-Петербург 2012

Работа выполнена в Санкт-Петербургском научно-исследовательском психоневрологическом институте им. В.М. Бехтерева

Научный консультант: Козловский Владимир Леонидович доктор медицинских наук

Официальные оппоненты: Егоров Алексей Юрьевич доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры психиатрии и наркологии Санкт-Петербургского государственного университета Иванов Михаил Владимирович доктор медицинских наук, профессор, научный руководитель отделения биологической терапии психических больных СанктПетербургского научно-исследовательского психоневрологического института им. В.М. Бехтерева Цыганков Борис Дмитриевич доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой психиатрии, наркологии и психотерапии Московского государственного медико-стоматологического университета им. А.И. Евдокимова

Ведущая организация: Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова

Защита состоится 20 декабря 2012 г. в 10 часов 30 минут на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д208.093.01 при Санкт-Петербургском научно-исследовательском психоневрологическом институте им. В.М. Бехтерева (192019, Санкт-Петербург, ул. Бехтерева, д. 3)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института Автореферат разослан «___»________________2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор Чехлатый Евгений Иванович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Высокая распространенность шизофрении (Краснов В.Н. и соавт., 2007; Van Os J., Kapur S., 2009), а также тяжесть ее последствий, включая медицинские (Волков В.П., 2009; Незнанов Н.Г. и соавт., 2009; Casey D.A. et al., 2011; Beary M. et al., 2012), социальные (Tandon R. et al., 2008; Carlborg A. et al., 2010; Smith T. et al., 2010;

Laursen T.M. et al., 2012) и экономические (Гурович И.Я., Любов Е.Б., 2003; Mangalore R., Knapp M., 2007; Zeidler J. et al., 2012), определяют необходимость разработки эффективных методов лечения.

К сожалению, терапевтические возможности существующих антипсихотических средств достаточно ограничены (Нуллер Ю.Л. 2002, Albers L.J. et al., 2008; Иванов М.В., Незнанов Н.Г., 2008; Hartling L. et al., 2012). Основными преимуществами препаратов атипичного ряда перед нейролептиками первой генерации традиционно принято считать их лучшую переносимость и более высокую эффективность при коррекции негативных, когнитивных и аффективных симптомов шизофрении (Мосолов С.Н., 2000; Kapur S., Remington G., 2001; Carlson C.D. et al., 2003;

Smith T. et al., 2010). В то же время атипичные антипсихотические препараты могут (как и типичные) вызывать выраженные побочные эффекты и приводить к развитию серьезных неврологических, метаболических, кардиологических и цереброваскулярных нарушений (Горобец Л.Н., 2008;

Trifir G. et al. 2009; Dorsey E.R. et al., 2010; Woods S.W. et al., 2010; Точилов В.А., Кушнир О.Н., 2011; Nielsen J. et al., 2011; Jafari S. et al., 2012).

Более того, при приеме отдельных атипичных препаратов риск развития подобных нарушений выше, чем при применении нейролептиков первой генерации (Baker R.A. et al., 2009; Gautam S., Meena P.S., 2011). Результаты масштабных исследований последних лет ставят под сомнение и превосходство препаратов атипичного ряда в их влиянии на негативные, аффективные и когнитивные симптомы шизофрении (Leucht S. et al., 2009;

Naber D., Lambert M., 2009; Foussias G., Remington G., 2010; Girgis R.R. et al., 2011). Практически отсутствуют различия в качестве жизни пациентов, принимающих антипсихотики первой и второй генерации (Jones P.B. et al., 2006; Naber D., Lambert M., 2009; Guo X. et al., 2011). В результате все чаще высказывается мнение, что даже при проведении длительной поддерживающей терапии, при которой преимущества атипичных антипсихотических препаратов, казалось бы, должны проявляться в наибольшей степени, их превосходство над типичными нейролептиками носит достаточно условный характер (Цыганков Б.Д., Агасарян Э.Г., 2006, 2010; Casey D.E., 2006; Naber D., Lambert M., 2009).

Наиболее спорным является предпочтительный выбор атипичных антипсихотиков как препаратов первой линии при терапии острых психотических состояний. Известно, что типичные нейролептики оказывают угнетающее воздействие на высшие психические функции (Delay J., Deniker P., 1961; Авруцкий Г.Я. и соавт., 1975). И хотя при поддерживающей терапии шизофрении это может приводить к усугублению негативных и когнитивных нарушений (что существенно ограничивает перспективы длительного применения типичных нейролептиков), на этапе купирующей терапии подобное действие становится желательным, проявляясь, в отличие от специфического антипсихотического эффекта, сразу после начала лечения и способствуя скорейшей дезактуализации психотических переживаний (Козловский В.Л., Незнанов Н.Г., 2008; Овсянников С.А., Баланина Т.Ю., 2010; Zedkova I. et al., 2011). Таким образом, именно препараты первой генерации остаются наиболее эффективными средствами воздействия на острую психотическую симптоматику (Снедков Е.В., 2006;

Данилов Д.С., 2010; Иванов М.В., Шипилин М.Ю., 2011).

Выраженность острых психотических симптомов в клинической картине обострений параноидной шизофрении – наиболее часто встречающейся формы заболевания (Сириков Я.В., 2009; Газизуллин Т.Р., 2010), позволяет рассматривать эти состояния в ряду основных терапевтических мишеней для применения типичных нейролептиков. Вместе с тем, хорошо известные недостатки указанных препаратов (узкий диапазон терапевтического действия, выраженность побочных эффектов) (Мосолов С.Н., 2000; Meltzer H.Y., 2009) диктуют необходимость оптимизации их применения в направлении расширения терапевтического потенциала и повышения уровня безопасности лечения. В ряду перспективных подходов к оптимизации клинического действия антипсихотической терапии рассматривается применение адъювантных средств (Pantelis C., Barnes T.R., 1996; Козловский В.Л., 2009; Bobo W.V. et al., 2011; Shim J.C. et al., 2012).

Изложенные положения определяют актуальность исследования, направленного на оценку возможностей адъювантной терапии в повышении качества лечения обострения параноидной шизофрении антипсихотическими препаратами первой генерации.

Предмет исследования. Характер влияния адъювантной терапии на клиническое действие галоперидола у пациентов с обострением параноидной шизофрении.

Выбор галоперидола в качестве средства базовой терапии был обусловлен его «эталонной» антипсихотической эффективностью (Granger B., Albu S., 2005), а также тем, что этот препарат является одним из наиболее широко используемых при обострении шизофрении. К тому же галоперидол обладает выраженным побочным действием (в том числе в двигательной и нейрокогнитивной сфере), связанным с его основным нейрохимическим эффектом – блокадой D2-рецепторов соответствующих дофаминергических систем (Howes O.D., Kapur S., 2009). Таким образом, и по эффективности, и по побочным эффектам галоперидол представляется «идеальным» объектом для изучения возможностей оптимизации клинического действия нейролептиков первой генерации.

Выбор средств адъювантной терапии определялся направленностью их действия на известные механизмы патогенеза шизофрении. К числу наиболее изученных и доказанных нейрохимических звеньев патогенеза относятся изменения функциональной активности дофаминергической передачи, нарушения внутрицентральных серотоно-дофаминовых взаимодействий и слабость аминокислотергических систем (Richtand M. et al., 2007; Stone J.M. et al., 2007; Toda M., Abi-Dargham A., 2007; Gilmour G. et al., 2011; Rossignol E., 2011).

В соответствии с этим выбор блокатора кальциевых каналов нифедипина был обусловлен его потенциальной способностью модулировать функциональную активность клеток, при этом действуя на уровне вторичных посредников и регулируя весь каскад внутриклеточных нейрохимических реакций, что определяет преимущественное влияние препарата на патологически возбужденные нейроны и нейрональные сети (Speckmann E.-J., Walden J., 1993; Dolphin A.C., 2006).

Выбор препаратов, изменяющих аминокислотергическую активность – гопантеновой кислоты (пантогама) и глицина, определялся разнонаправленным характером их действия на системы организации процессов возбуждения и торможения. Гопантеновая кислота, повышая активность ГАМК-ергических процессов (Воронина Т.А., 2005), усиливает тормозное влияние, тогда как глицин, стимулируя ВАК-ергическую передачу (Javitt D.C., 2004; Yang C.R, Svensson K.A., 2008), напротив, потенцирует процессы возбуждения. При этом основные клинически значимые эффекты препаратов совпадают, что дает возможность использовать их для коррекции когнитивной недостаточности. В то же время полярный характер влияния гопантеновой кислоты и глицина на процессы возбуждения/торможения позволяет предполагать разное действие препаратов на патогенетические механизмы заболевании, основными клиническими проявлениями которого являются симптомы позитивного и негативного ряда.

Наконец, традиционным способом оптимизации терапии шизофрении является применение антидепрессантов, в первую очередь селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) (JockersScherbl M.C. et al., 2005; Himelhoch S. et al., 2012). В основе подобной стратегии лежит способность этих препаратов изменять характер серотоно-дофаминовых взаимодействий, в том числе в сторону усиления дофаминергических процессов в префронтальной коре (Nakayama K., 2002;

Marcus M.M. et al., 2012), что может оказывать положительное влияние на негативные и когнитивные симптомы шизофрении. С другой стороны, особенности нейрохимического действия СИОЗС позволяют рассматривать их с позиций непрямых антагонистов дофаминергической передачи, поскольку увеличение концентрации серотонина в синаптических образованиях мозга вторично вызывает снижение высвобождения дофамина (Dremencov E. et al., 2009). Подобный механизм может определять способность антидепрессантов оказывать потенцирующее действие на антипсихотическую активность базовой терапии, что является теоретическим обоснованием адъювантного применения пароксетина при обострении параноидной шизофрении.

Цель исследования. Изучить характер изменений клинических эффектов галоперидола у пациентов с обострением параноидной шизофрении при применении адъювантных средств и оценить перспективу оптимизации антипсихотической терапии на основе предложенных фармакологических стратегий.

Задачи исследования:

1. Определить перспективы разработки способов оптимизации антипсихотической терапии на основе данных экспериментальной фармакологии и результатов клинического исследования.

2. Изучить влияние нифедипина, гопантеновой кислоты и глицина на эффективность терапии обострения параноидной шизофрении галоперидолом, включая эффективность воздействия на позитивные, негативные и аффективные симптомы.

3. Исследовать влияние нифедипина, гопантеновой кислоты и глицина на когнитивное функционирование пациентов с обострением параноидной шизофрении, получающих галоперидол.

4. Изучить влияние нифедипина на развитие экстрапирамидных побочных эффектов галоперидола при терапии обострения параноидной шизофрении.

5. Выявить клинически значимые эффекты адъювантного применения пароксетина при терапии обострения параноидной шизофрении галоперидолом.

6. Оценить безопасность и переносимость исследуемых схем комбинированной терапии.

7. Проанализировать адъювантное действие нифедипина, гопантеновой кислоты и глицина на структуру взаимосвязей между симптомами при проведении базовой терапии обострения параноидной шизофрении галоперидолом.

8. Определить дифференцированные показания к применению адъювантных препаратов для оптимизации антипсихотической терапии параноидной шизофрении.

Научная новизна и теоретическая значимость. Разработано новое направление оптимизации терапии обострения параноидной шизофрении, основанное на выборе фармакологических стратегий, направленных на коррекцию патогенетически значимых нейрохимических нарушений адъювантными препаратами.

Впервые изучено влияние нифедипина, гопантеновой кислоты, глицина и пароксетина на клиническое действие галоперидола у пациентов с обострением параноидной шизофрении. Впервые получены данные, указывающие на модулирующее влияние адъювантных средств на эффективность галоперидола при терапии обострения параноидной шизофрении.

Получены новые данные, свидетельствующие о корригирующем воздействии адъювантной терапии на когнитивные нарушения и экстрапирамидные побочные эффекты. Установлено, что действие адъювантных препаратов влияет не только на количественные показатели эффективности и безопасности базовой терапии, но и изменяет характер связей между симптомами.

Впервые получено подтверждение потенциальной направленности адъювантного действия нифедипина и глицина (в отличие от гопантеновой кислоты и пароксетина) на патогенетические механизмы, лежащие в основе заболевания.

Получены новые данные, подтверждающие формирование антагонистических отношений между базовым и адъювантным препаратами при комбинированном применении галоперидола и пароксетина у пациентов с обострением параноидной шизофрении. Установлено, что действие пароксетина на негативные симптомы связано главным образом с активирующим эффектом.

Впервые определены дифференцированные показания к адъювантному применению нифедипина, гопантеновой кислоты и глицина для оптимизации терапии параноидной шизофрении.

Полученные данные открывают перспективу дальнейшей разработки направлений оптимизации антипсихотической терапии, основанных на применении адъювантных средств, воздействующих на значимые нейрохимические звенья патогенеза шизофрении.

Практическая значимость. Результаты проведенного исследования указывают на превосходство галоперидола над антипсихотическими препаратами атипичного ряда в скорости развития терапевтического эффекта при купировании обострения параноидной шизофрении.

Установлено оптимизирующее влияние адъювантной терапии на клиническую эффективность галоперидола при лечении пациентов с обострением параноидной шизофрении. Показано, что гопантеновая кислота потенцирует антипсихотическую активность базовой терапии. Установлено, что нифедипин, не влияя на антипсихотический потенциал галоперидола, оптимизирует его действие на негативную симптоматику, при этом модулирующий эффект нифедипина развивается адекватно этапам лечения шизофрении. В первые недели терапии нифедипин не оказывает значимого влияния на действие галоперидола, что на этапе купирующего вмешательства является желательным. По мере продолжения лечения эффективность терапевтического воздействия на негативные симптомы становится сопоставимой с эффектом атипичных антипсихотических препаратов: арипипразола и кветиапина.

Показано положительное влияние нифедипина, гопантеновой кислоты и глицина на когнитивное функционирование пациентов с обострением параноидной шизофрении, получающих галоперидол.

Установлена эффективность нифедипина в отношении симптомов дискинезии и лекарственного паркинсонизма, связанных с приемом галоперидола. Полученные данные могут способствовать уменьшению использования антихолинергических корректоров, которые, в отличие от нифедипина, снижают антипсихотическую эффективность лечения и обладают выраженным побочным действием.

Определены перспективы дифференцированного применения нифедипина, гопантеновой кислоты и глицина для повышения качества лечения на разных этапах терапии параноидной шизофрении. Получены данные о безопасности и хорошей переносимости применения перечисленных препаратов в качестве адъювантных средств.

Установлена нецелесообразность адъювантного применения пароксетина на этапе купирующей терапии параноидной шизофрении: пароксетин снижает антипсихотический потенциал галоперидола и ухудшает переносимость лечения.

Положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Перспективы оптимизации лечения параноидной шизофрении связаны с реализацией фармакологических стратегий, разработанных на основе теоретических и экспериментальных данных, что подтверждается результатами проведенного клинического исследования действия адъювантных препаратов.

2. Оптимизирующее влияние гопантеновой кислоты и нифедипина на клиническую эффективность галоперидола при терапии обострения параноидной шизофрении связано с усилением терапевтического воздействия на позитивные и негативные симптомы соответственно. Развитие положительного модулирующего эффекта нифедипина в отношении негативных нарушений адекватно этапам терапии и не сопровождается снижением антипсихотической активности галоперидола.

3. Положительное влияние нифедипина, гопантеновой кислоты и глицина на уровень когнитивного функционирования пациентов с обострением параноидной шизофрении, получающих галоперидол, позволяет рассматривать перечисленные адъювантные препараты в качестве корректоров когнитивной недостаточности, а действие нифедипина на двигательные расстройства определяет перспективу его применения еще и в качестве корректора экстрапирамидных побочных эффектов антипсихотической терапии.

4. Снижение антипсихотической активности галоперидола при адъювантном применении пароксетина указывает на вероятное формирование антагонистических отношений между действием базового и адъювантного препаратов при обострении параноидной шизофрении.

Влияние пароксетина на негативные симптомы в большей степени определяется активирующим, нежели собственно «антинегативным» эффектом.

5. Действие исследуемых адъювантных препаратов не ограничивается влиянием на количественные показатели эффективности и безопасности терапии. Качественные изменения структуры взаимосвязей между симптомами указывают на патогенетическую направленность действия нифедипина и глицина, в отличие от гопантеновой кислоты и пароксетина.

6. Характер влияния адъювантных средств на клинические эффекты галоперидола определяет перспективы дифференцированного применения нифедипина, гопантеновой кислоты и глицина для оптимизации лечения пациентов с параноидной шизофренией на разных этапах терапии.

Апробация и внедрение результатов исследования. Основные положения диссертации были доложены и обсуждены на международных и российских научных конгрессах и конференциях, в том числе международном симпозиуме «Актуальные вопросы нейропсихофармакологии», организованном Российским обществом фармакологов, Всероссийским обществом психиатров и Международной коллегией нейропсихофармакологии (CINP) (2008), международном симпозиуме «Аффективные нарушения – мультидисциплинарный подход» (2009), XV Съезде психиатров России (2010), научно-практической конференции, посвященной 50летнему юбилею Санкт-Петербургской 5-й городской психиатрической больницы (2010), региональной конференции «Tradition and Innovations in Psychiatry», организованной Всемирной психиатрической ассоциацией (WPA) (2010), международном симпозиуме «International Master Course In Psychiatry» (2011), научно-практической конференции с международным участием «Комплексные подходы к стандартизации диагностики и терапии психических расстройств» (2011). Диссертационная работа прошла апробацию на заседании проблемной комиссии «психиатрия» СанктПетербургского научно-исследовательского психоневрологического института им. В.М. Бехтерева.

Результаты работы используются в учебно-образовательном процессе на кафедре фармакологии Санкт-Петербургского государственного университета, кафедре психиатрии и наркологии Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова, в Учебном центре Санкт-Петербургского научно-исследовательского психоневрологического института им. В.М. Бехтерева. Полученные результаты используются в ходе практической лечебной работы в Санкт-Петербургской городской психиатрической больнице №3 им. И.И. Скворцова-Степанова, Санкт-Петербургской городской психиатрической больнице №1 им.

П.П. Кащенко, а также в научно-практической работе отделений СанктПетербургского научно-исследовательского психоневрологического института им. В.М. Бехтерева. Разработанные практические рекомендации позволяют интегрировать результаты исследования в деятельность психиатрических больниц, психоневрологических диспансеров, в общую врачебную практику, а также в учебно-образовательный процесс высших учебных заведений медицинского профиля. Материалы диссертации отражены в опубликованных методических рекомендациях.

По материалам диссертации опубликовано 27 научных работ, в том числе 15 – в изданиях, входящих в рекомендованный ВАК перечень рецензируемых научных журналов.

Структура и объем диссертации. Работа состоит из введения, пяти глав (обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов собственного исследования и их обсуждения), заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 4источников (из них 93 на русском и 364 на иностранных языках), и приложений. Объем основного текста составляет 350 страниц компьютерного набора. Работа иллюстрирована 76 таблицами и 15 рисунками.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Материал исследования. В исследовании принимали участие пациенты, находившиеся на лечении в Санкт-Петербургской городской психиатрической больнице №3 им. И.И. Скворцова-Степанова. Набор пациентов проводился с 1999 по 2011 г. Включались пациенты с диагнозом параноидная шизофрения в соответствии с критериями МКБ-10 (ВОЗ, 1994), переносившие обострение заболевания, с суммарной оценкой по шкале PANSS (Kay S.R. et al., 1986) не менее 70 баллов. Не включались пациенты с первым эпизодом шизофрении, органическими заболеваниями ЦНС, острыми или декомпенсированными хроническими соматическими заболеваниями, артериальной гипотензией, тяжелыми лекарственными аллергическими реакциями в анамнезе, зависимостью от алкоголя или психоактивных веществ, высоким риском суицидального или агрессивного поведения, а также женщины в периоде беременности или лактации.

Всего на этапе предварительного отбора (пре-скрининга) было обследовано 426 пациентов, в отношении которых рассматривалась возможность участия в исследовании. У 211 из 426 пациентов было получено информированное согласие на участие в исследовании. Терапию в рамках исследования получали 207 пациентов (четыре пациента были исключены на этапе скрининга), из них 108 мужчин (52,2%) и 99 женщин (47,8%).

Средний возраст пациентов составил 38,29±9,91 лет, средний возраст начала заболевания 25,37±6,47 лет.

Стандартная продолжительность исследования эффективности и безопасности терапии острой шизофрении составляет 6 недель (McMahon R.P. et al., 2008). Вместе с тем для оценки влияния терапии на когнитивное функционирование подобная продолжительность лечения является недостаточной: считается, что адекватная оценка возможна лишь через 2-3 месяца (Ventura J. et al., 2008). В этой связи проводилось как 6-, так и 10-недельное исследование, каждое из которых было направлено на оценку потенциальных эффектов адъювантных препаратов в соответствии с изложенными выше особенностями их нейрохимического действия.

Все пациенты, включенные в исследование, были в случайном порядке распределены по группам в зависимости от продолжительности лечения и получаемой терапии. В рамках 6-недельного исследования было сформировано четыре терапевтические группы:

1) монотерапия галоперидолом (26 пациентов);

2) комбинация галоперидола с нифедипином (25 пациентов);

3) комбинация галоперидола с пароксетином (25 пациентов);

4) монотерапия арипипразолом (26 пациентов).

В 10-недельном исследовании принимали участие пациенты пяти групп:

1) монотерапия галоперидолом (20 пациентов);

2) комбинация галоперидола с гопантеновой кислотой (20 пациентов);

3) комбинация галоперидола с глицином (22 пациента);

4) комбинация галоперидола с нифедипином (20 пациентов);

5) монотерапия кветиапином (23 пациента).

При формировании перечисленных групп принимались во внимание следующие положения. Для оценки клинической активности адъювантных средств требуется сравнение действия комбинированных терапевтических схем (галоперидол + адъювантный препарат) с эффектами монотерапии галоперидолом (отрицательный контроль) и антипсихотических препаратов атипичного ряда (положительный контроль). Необходимость применения атипичных антипсихотических средств определяется тем, что на сегодняшний день эти препараты принято рассматривать в качестве стандарта терапии шизофрении с точки зрения как переносимости, так и «широты» терапевтического действия, включающего влияние на негативные, когнитивные и аффективные симптомы (Smith T. et al., 2010; Мосолов C.Н. и соавт., 2011). В то же время известно, что по способности вызывать экстрапирамидные симптомы (ЭПС) препараты атипичного ряда существенно различаются между собой (Rummel-Kluge C. et al., 2012). Поэтому в качестве стандарта неврологической безопасности был выбран арипипразол, оказывающий на экстрапирамидную систему минимальное воздействие (Swainston Harrison T., Perry C.M., 2004; Stip E., Tourjman V., 2010). С другой стороны, не все атипичные антипсихотические препараты обладают доказанной эффективностью в отношении когнитивных нарушений, при этом убедительные данные о превосходстве одних соединений над другими отсутствуют (van Veelen N.M. et al., 2010). В этой связи в качестве «эталонного» корректора когнитивной недостаточности был выбран кветиапин, способность которого оказывать положительное влияние на когнитивное функционирование пациентов с шизофренией может считаться установленным фактом (Мосолов С.Н. и соавт., 2005; Kivircik Akdede B.B., 2005).

Следует отметить, что пациенты, принимавшие участие в 6недельном исследовании, не получали гопантеновую кислоту и глицин. С учетом направленности основного клинического действия этих препаратов, приоритет при планировании работы был отдан оценке их влияния на когнитивное функционирование, что являлось предметом 10-недельного исследования. В рамках 10-недельного исследования предполагалась оценка всех четырех адъювантных средств, однако по результатам 6недельной терапии было принято решение исключить из числа исследуемых препаратов пароксетин.

По клинико-демографическим характеристикам (возраст, пол, возраст начала заболевания, длительность болезни) и исходным оценкам по шкалам значимые различия между группами отсутствовали, за исключением более высоких показателей шкалы PANSS у пациентов, принимавших адъювантно гопантеновую кислоту (табл. 1).

Таблица Исходные показатели шкал в различных терапевтических группах 6-недельное исследование галоперидол + галоперидол + галоперидол арипипразол Показатель нифедипин пароксетин (n=26) (n=26) (n=25) (n=25) Сумма PANSS 88,54(5,37) 86,24(8,22) 87,56(6,02) 90,50(4,37) Оценка CGI-S 4,54(0,51) 4,56(0,65) 4,64(0,57) 4,65(0,49) Сумма BARS 1,15(1,78) 1,04(1,72) 1,12(1,72) 1,12(1,80) Сумма SARS 3,00(3,67) 2,72(3,02) 2,48(2,45) 2,96(3,66) Сумма AIMS 1,08(2,67) 1,28(2,13) 1,44(1,94) 1,04(1,99) 10-недельное исследование галоперидол галоперидол галоперидол галоперидол кветиапин Показатель + гопан. к-та + глицин + нифедипин (n=20) (n=23) (n=20) (n=22) (n=20) Сумма PANSS 90,50(14,13) * 103,35(12,16) 94,14(12,19) * 94,70(14,27) 87,48(17,58) * Оценка CGI-S 4,80(0,77) 5,05(0,60) 4,86(0,56) 4,85(0,67) 4,65(0,71) Сумма CogFU 49,55(11,96) 50,00(9,82) 51,23(7,90) 52,95(8,89) 48,48(10,71) Примечание. Представлены средние значения (в скобках – стандартные отклонения).

При проведении межгрупповых сравнений применялся анализ Kruskal-Wallis ANOVA:

вид терапии – независимая переменная (фактор), соответствующий показатель шкалы – зависимая переменная. При post hoc сравнении применялся U-критерий Манна-Уитни.

* – p<0,05 по сравнению с группой «галоперидол + гопантеновая к-та» при post hoc анализе.

Методы исследования. В исследовании применялись клиникопсихопатологический, психометрический, клинико-терапевтический и клинико-статистический методы.

Изучение влияния адъювантных препаратов на клинические эффекты галоперидола проводилось в трех основных сферах, отражающих потенциальные направления оптимизации антипсихотической терапии:

1) терапевтическая эффективность;

2) когнитивное функционирование пациентов;

3) безопасность и переносимость терапии.

Оценка эффективности терапии проводилась с применением шкал PANSS (Kay S.R. et al., 1986) и CGI (Guy W., 1976). Помимо суммарного балла PANSS и оценок каждого из 30 пунктов, в качестве параметров эффективности рассматривались показатели трех субшкал (позитивной, негативной и общей психопатологии) и пяти факторов (позитивного, негативного, дезорганизации мышления, враждебности/возбуждения и тревоги/депрессии) (Lindenmayer J.P. et al., 1994, 1995; Marder S.R., 1997).

Для оценки когнитивных функций применялась шкала Cognitive Functioning Scale (CogFU) (Alphs L. et al., 2004), включающая семь субшкал, отражающих нарушения различных сторон когнитивного функционирования (оперативная память, уровень внимания/бодрствования, вербальное обучение и память, пространственное обучение и память, логическое рассуждение и решение задач, скорость обработки информации, социальное познание).

При изучении безопасности и переносимости терапии применялись шкалы BARS (Barnes T.R.E., 1989), SARS (Simpson G.M., Angus J.W.S., 1970) и AIMS (Guy W., 1976) для оценки симптомов акатизии, паркинсонизма и дискинезии соответственно. Кроме того, измерялись показатели артериального давления и частоты пульса, а также регистрировались все возникавшие во время лечения нежелательные явления.

Пациентам, включенным в исследование, проводилась отмена предшествующей психотропной терапии. По завершении периода полной отмены препаратов продолжительностью не менее 2 дней пациенты в случайном порядке распределялись в одну из терапевтических групп.

Препараты назначались внутрь (за исключением глицина, применявшегося сублингвально) в следующих суточных дозировках: галоперидол 20 мг (как в виде монотерапии, так и в составе комбинированных схем), нифедипин 60 мг, глицин 600 мг, гопантеновая кислота 1500 мг, пароксетин 40 мг, арипипразол 20 мг, кветиапин 600 мг.

Полностью процедуры исследования представлены в таблице 2.

Статистическая обработка данных производилась на персональном компьютере с использованием прикладных статистических программ.

Применялись методы дескриптивной статистики, сравнение терапевтических групп проводилось с применением непараметрических методов. При межгрупповых сравнениях показателей частоты (таких как пол пациентов, число нежелательных явлений и т.п.) применялся критерий Хи-квадрат, при сравнениях непрерывных переменных (возраст, длительность болезни и т.п.) – U-критерий Манна-Уитни. При сравнении оценок по шкалам применялся дисперсионный анализ методом Kruskal-Wallis ANOVA с последующим post hoc сравнением по U-критерию Манна-Уитни. Для дополнительного анализа данных применяли ранговый корреляционный анализ по методу Спирмена, множественный регрессионный анализ, а также факторный анализ (методом главных компонент). Для всех тестов был установлен порог статистической значимости p<0,05.

Таблица Основные процедуры 6- и 10-недельного исследования 6 недель 10 недель скрин. нед.0 нед.2 нед.4 нед.6 скрин. нед.0 нед.Информированное согласие Х Х Критерии включения/исключения Х Х Х Х Сбор анамнестических данных Х Х Демография Х Х Физикальное обследование Х Х Х Х Тест на беременность (для женщин) Х Х Отмена предшествующей терапии Х Х PANSS Х Х Х Х Х Х Х Х CGI-S Х Х Х Х Х Х CGI-I Х Х Х Х CogFU X X BARS X X X X SARS X X X X AIMS X X X X Измерение пульса и артер. давления Х X X X X Х Х Х Распределение по терап. группам Х Х Прием терапии Нежелательные явления Сопутствующая терапия РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Полностью 6-недельное исследование 82 пациента, 20 (19,6%) были исключены досрочно; 10-недельное исследование завершили 97 пациентов, 8 (7,6%) были исключены досрочно. По показателям преждевременного завершения терапии значимых различий между группами не отмечено, за исключением более высокой частоты раннего (до 2-й недели) выбывания в связи с обострением симптоматики при адъювантном применении пароксетина (4 пациента) по сравнению с монотерапией галоперидолом и арипипразолом (в обеих группах – ни одного пациента, Хи-квадрат=3,87, p=0,049) в рамках 6-недельного исследования. Всем преждевременно выбывшим пациентам проводилась заключительная оценка, которая включалась в статистический анализ.

Эффективность терапии Результаты сравнений исследуемых терапевтических схем по влиянию на основные показатели шкалы PANSS представлены в таблице 3.

Таблица Изменение основных показателей шкалы PANSS к завершению терапии относительно исходного уровня 6-недельное исследование галоперидол + галоперидол + галоперидол арипипразол Показатель нифедипин пароксетин (n=26) (n=26) (n=25) (n=25) Сумма PANSS -16,92(15,42) -15,04(12,93) -14,28(13,98) -17,96(14,47) Позит. субшкала -5,88(4,51) -4,36(5,81) -3,28(5,44) -4,88(5,94) Негат. субшкала -3,31(5,79) -5,56(2,33) -4,40(3,15) -6,04(3,53) Субшк. общ. псих. -7,73(7,68) -5,12(7,94) -6,60(8,45) -7,04(9,78) Позитивный ф-р -6,81 (4,53) -4,64 (5,33) -3,92(6,36) * -6,00 (5,81) Негативный ф-р -2,88 (5,10) -5,20 (2,47) -4,08(2,41) -5,69 (3,03) * Ф-р дезор. мышл. -4,65 (4,24) -3,16 (3,46) -3,76(5,24) -3,38 (4,55) Ф-р вражд./возб. -2,27 (2,32) -1,52 (2,45) -0,60(2,69) * -1,19 (2,47) Ф-р тревоги/деп. -0,31 (3,04) -0,52 (2,90) -1,92(2,23) -1,69 (4,03) 10-недельное исследование галоперидол галоперидол галоперидол галоперидол кветиапин Показатель + гопан. к-та + глицин + нифедипин (n=20) (n=23) (n=20) (n=22) (n=20) Сумма PANSS -19,15(17,21) -22,60(14,29) -12,32(17,35) -17,60(17,90) -20,39(10,37) Позит. субшкала -5,60(6,20) -8,60(4,44) #$ -4,27(6,68) -4,60(6,37) -6,30(4,28) Негат. субшкала -0,70(2,64) +$ -3,30(6,30) -1,55(4,91) +$ -3,70(3,21) *# -3,83(4,39) *# Субшк. общ. псих. -12,85(10,01) -10,70(10,21) -6,50(9,52) -9,30(11,35) -10,26(7,38) Позитивный ф-р -5,85(4,94) -7,30(4,13) #$ -3,91(6,01) -3,30(5,55) -5,96(3,96) Негативный ф-р -2,30(3,73) -4,10(6,21) -2,00(3,69) -4,50(4,19) -4,26(3,71) Ф-р дезор. мышл. -3,90(4,01) -4,30(2,47) -1,95(3,21) -3,80(3,59) -3,78(2,86) Ф-р вражд./возб. -3,55(4,30) -4,30(3,08) -1,77(3,95) -3,30(4,04) -3,00(3,12) Ф-р тревоги/деп. -3,55(3,82) -2,60(6,22) -2,68(4,44) -2,70(4,93) -3,39(2,66) Примечание. Представлены средние значения (в скобках – стандартные отклонения).

При проведении межгрупповых сравнений применялся анализ Kruskal-Wallis ANOVA:

вид терапии – независимая переменная (фактор), изменение соответствующего показателя к завершению терапии по сравнению с исходным уровнем – зависимая переменная.

При post hoc сравнении применялся U-критерий Манна-Уитни.

* – p<0,05 по сравнению с группой «галоперидол» при post hoc анализе;

+ – p<0,05 по сравнению с группой «кветиапин» при post hoc анализе;

# – p<0,05 по сравнению с группой «галоперидол + глицин» при post hoc анализе;

$ – p<0,05 по сравнению с группой «галоперидол +нифедипин» при post hoc анализе.

Выявленные различия между группами проанализированы ниже, при оценке влияния терапии на отдельные психопатологические кластеры.

Позитивные симптомы. Поскольку при обострении шизофрении редукция позитивной симптоматики во многом определяет общую эффективность лечения, в качестве показателя антипсихотической активности, наряду с динамикой позитивной субшкалы и позитивного фактора, рассматривалось изменение суммарного балла шкалы PANSS. Еще одним важным показателем эффективности купирующей терапии является динамика фактора враждебности/возбуждения. Соответствующие симптомы (психомоторное возбуждение, агрессия, импульсивность и т.п.) нередко занимают центральное положение в клинической картине обострения шизофрении, являясь одной из основных терапевтических мишеней. Динамика показателей антипсихотической эффективности в ходе 6-недельного исследования отражена на рисунке 1.

Рис. 1. Динамика показателей, отражающих антипсихотический потенциал терапии, в ходе 6-недельного исследования относительно исходного уровня.

* – p<0,05 по сравнению с группой «арипипразол»;

+ – p<0,05 по сравнению с группой «галоперидол + пароксетин».

Для оценки влияния нифедипина на антипсихотический потенциал галоперидола важное значение имеют следующие данные.

Во-первых, на 2-й неделе лечения и комбинация галоперидола с нифедипином, и монотерапия галоперидолом значимо превосходят арипипразол по редуцирующему воздействию на все показатели: суммарную оценку шкалы PANSS (Z=-2,449, p=0,014 и Z=-2,745, p=0,006 соответственно), оценку позитивной субшкалы (Z=-4,748, p<0,001 и Z=-3,157, p=0,002), позитивного фактора (Z=-3,429, p=0,001 и Z=-2,946, p=0,003) и фактора враждебности/возбуждения (Z=-3,213, p=0,001 и Z=-3,093, p=0,002). При этом арипипразол вызывает нарастание последних трех показателей, тогда как терапевтические схемы, включающие галоперидол, – снижение.

Во-вторых, по мере продолжения лечения преимущество галоперидола (как в комбинации с нифедипином, так и в виде монотерапии) перед арипипразолом постепенно нивелируется. Действительно, максимальная статистическая значимость различий (т.е. наименьшая вероятность нулевой гипотезы) отмечается на 2-й неделе исследования, а в дальнейшем различия становятся все менее значимыми.

В-третьих, на всем протяжении 6-недельного исследования (на 2-й, 4-й и 6-й неделях) ни по одному из анализируемых показателей комбинация галоперидола с нифедипином значимо не отличается от монотерапии галоперидолом.

Полученные результаты говорят о том, что при проведении купирующей терапии галоперидол превосходит арипипразол по скорости развития специфического терапевтического эффекта, и что адъювантное применение нифедипина не оказывает негативного влияния ни на скорость реализации, ни на выраженность антипсихотической активности галоперидола.

На первый взгляд, последнему выводу противоречит сравнение терапевтических групп на 4-й неделе лечения (см. рис. 1). Если превосходство монотерапии галоперидолом над арипипразолом по влиянию на позитивную субшкалу (Z=-1,995, p=0,046), позитивный фактор (Z=-2,279, p=0,023) и фактор враждебности/возбуждения (Z=-2,205, p=0,027) статистически значимо, то преимущество комбинации галоперидола с нифедипином перед арипипразолом таковым не является. Вместе с тем, сопоставление статистических показателей говорит скорее о формальных, нежели принципиальных различиях в уровне значимости. В частности, по воздействию на позитивную субшкалу на 4-й неделе исследования превосходство монотерапии галоперидолом над арипипразолом отмечается на уровне p=0,046, а преимущество комбинации галоперидола с нифедипином над арипипразолом – на уровне p=0,058.

Корреляционный анализ указывает на положительные статистически значимые связи между динамикой суммарной оценки PANSS к 2-й и к 6-й неделям исследования как при монотерапии галоперидолом (R=0,635, p<0,001), так и при его комбинированном применении с нифедипином (R=0,592, p=0,002), а также на отсутствие подобной корреляции при лечении арипипразолом (R=0,270, p=0,183). Эти данные говорят о том, что действие галоперидола более предсказуемо по сравнению с эффектом арипипразолом и что нифедипин не оказывает негативного влияния и на это преимущество галоперидола. Таким образом, полученные результаты позволяют утверждать, что адъювантное применение нифедипина сохраняет те клинические преимущества галоперидола, которые при проведении купирующей терапии выгодно отличают его от антипсихотических препаратов атипичного ряда.

Комбинация галоперидола с пароксетином по всем показателям уступает остальным терапевтическим схемам на всем протяжении лечения (см. рис. 1). При этом по сравнению с монотерапией галоперидолом отмечаются статистически значимые различия по динамике суммарной оценки PANSS на 2-й неделе (Z=-2,553, p=0,011), а также показателей позитивной субшкалы на 2-й (Z=-2,826, p=0,005) и 4-й (Z=-2,534, p=0,011) неделях, позитивного фактора на 2-й (Z=-2,760, p=0,006), 4-й (Z=-2,826, p=0,005) и 6-й (Z=-1,997, p=0,046) неделях и фактора враждебности/возбуждения на 2-й (Z=-2,958, p=0,003), 4-й (Z=-2,638, p=0,008) и 6-й (Z=-2,346, p=0,019) неделях. Кроме того, комбинация галоперидола с пароксетином значимо уступает комбинации галоперидола с нифедипином по влиянию на суммарную оценку PANSS на 2-й неделе (Z=-1,969, p=0,049), позитивную субшкалу на 2-й (Z=-3,493, p<0,001) и 4-й (Z=-3,007, p=0,003) неделях, позитивный фактор на 2-й (Z=-3,066, p=0,002) и 4-й (Z=-2,571, p=0,010) неделях и фактор враждебности/возбуждения на 2-й неделе (Z=-3,163, p=0,002).

Следует отметить, что негативное влияние пароксетина на эффективность галоперидола максимально выражено на 2-й неделе терапии, а по мере продолжения лечения редуцируется, что подтверждается снижением уровня статистической значимости различий к 6-й неделе исследования. Более того, на 2-й неделе при применении пароксетина (как и при лечении арипипразолом) наблюдается увеличение оценок позитивной субшкалы, позитивного фактора и фактора враждебности/возбуждения, тогда как при применении двух других терапевтических схем – их редукция. Полученные данные согласуются с более высокими показателями раннего выбывания из исследования, связанного с обострением психотической симптоматики, при адъювантном применении пароксетина.

Таким образом, можно утверждать, что пароксетин, в отличие от нифедипина, снижает антипсихотический потенциал галоперидола, при этом на ранних этапах терапии эффективность комбинации нейролептика и антидепрессанта сопоставима с действием арипипразола. В контексте известных преимуществ типичных нейролептиков над препаратами атипичного ряда при проведении купирующей терапии снижение антипсихотической эффективности в начале лечения представляется крайне нежелательным. Таким образом, адъювантное применение пароксетина лишает галоперидол его основного преимущества как средства быстрого и мощного терапевтического воздействия при лечении пациентов с обострением шизофрении.

Результаты корреляционного анализа показывают, что при адъювантном применении пароксетина, в отличие от двух других терапевтических схем, включающих галоперидол, изменение суммарной оценки шкалы PANSS к 2-й неделе лечения не коррелирует с ее динамикой к 6-й неделе (R=0,176, p=0,399). Таким образом, пароксетин нивелирует преимущество галоперидола перед антипсихотическими препаратами атипичного ряда в предсказуемости терапевтического ответа при лечении обострения параноидной шизофрении, что опять же в худшую сторону отличает указанное адъювантное средство от нифедипина.

На рисунке 2 отражены показатели антипсихотической эффективности по завершении 10-недель терапии. Наиболее выраженный эффект отмечается при применении комбинации галоперидола с гопантеновой кислотой. По влиянию на позитивную субшкалу указанная комбинация значимо превосходит терапевтические схемы, включающие глицин (Z=2,682, p=0,007) и нифедипин (Z=-2,299, p=0,021), а на уровне тенденции – монотерапию галоперидолом (Z=-1,948, p=0,051) и кветиапином (Z=1,765, p=0,078). По динамике позитивного фактора комбинация галоперидола с гопантеновой кислотой значимо превосходит комбинации галоперидола с глицином (Z=-2,015, p=0,044) и нифедипином (Z=-2,435, p=0,015).

Различия между комбинацией галоперидола с гопантеновой кислотой и монотерапией галоперидолом по влиянию на позитивную субшкалу, а также статистически значимое превосходство комбинированной схемы в отношении позитивных симптомов P3 (галлюцинаторное поведение) (Z=2,042, p=0,041) и P6 (подозрительность/преследование) (Z=-2,421, p=0,015) указывают на способность гопантеновой кислоты потенцировать специфическую антипсихотическую активность галоперидола при терапии обострения шизофрении.

Рис. 2. Динамика показателей, отражающих антипсихотический потенциал терапии, к завершению 10-недельного исследования относительно исходного уровня.

* – p<0,05 по сравнению с группой «галоперидол + гопантеновая кислота».

Комбинированные терапевтические схемы, включающие глицин и нифедипин, по данным 10-недельного исследования, значимо не отличаются от монотерапии галоперидолом по редуцирующему влиянию на суммарную оценку PANSS, показатели позитивной субшкалы, позитивного фактора и фактора враждебности/возбуждения. Таким образом, адъювантное применение нифедипина и глицина не оказывает значимого влияния на антипсихотический потенциал галоперидола, что в отношении нифедипина полностью согласуется с результатами 6-недельного исследования.

Негативные симптомы. Одно из наиболее важных направлений оптимизации терапии шизофрении связано со стремлением повысить эффективность воздействия на негативные симптомы. На рисунке 3 представлена динамика показателей, отражающих негативную симптоматику, на протяжении 6 недель терапии.

Рис. 3. Динамика показателей негативной симптоматики в ходе 6-недельного исследования относительно исходного уровня.

* – p<0,05 по сравнению с группой «галоперидол»;

+ – p<0,05 по сравнению с группой «галоперидол + пароксетин»;

# – p<0,05 по сравнению с группой «галоперидол + нифедипин».

Основные различия между группами заключаются в следующем.

Во-первых, арипипразол значимо превосходит монотерапию галоперидолом по влиянию на негативную субшкалу на 2-й (Z=-2,068, p=0,039) и 4-й неделе (Z=-2,031, p=0,042) лечения и на уровне тенденции к статистической значимости на 6-й неделе (Z=-1,665, p=0,096). По воздействию на негативный фактор превосходство арипипразола над галоперидолом является значимым на всем протяжении терапии: на 2-й, 4-й и 6-й неделях (Z=2,937, p=0,003, Z=-1,967, p=0,049 и Z=-2,022, p=0,043 соответственно).

Важность этих результатов состоит не только в иллюстрации известных преимуществ препаратов атипичного ряда, но и в подтверждении достаточной статистической мощности проведенного исследования.

Во-вторых, на 2-й неделе лечения комбинация галоперидола с нифедипином, не отличаясь по воздействию на негативные симптомы от монотерапии галоперидолом, уступает арипипразолу по влиянию как на негативный фактор (значимо: Z=-2,760, p=0,006), так и на негативную субшкалу (на уровне тенденции: Z=-1,658, p=0,097). Однако в острой фазе терапии подобное «преимущество» арипипразола является скорее недостатком, вряд ли способствуя быстрому купированию психоза. Напротив, минимальная динамика негативных симптомов при применении галоперидола и его комбинации с нифедипином, вероятно, связана со способностью галоперидола подавлять эмоциональное реагирование, что проявляется в виде вторичных негативных нарушений и приводит к более быстрой дезактуализации психотических переживаний.

В-третьих, к 6-й неделе терапии по влиянию на динамику негативной субшкалы и негативного фактора комбинация галоперидола с нифедипином перестает значимо отличаться от арипипразола. Вместе с тем, по действию на указанные показатели комбинация галоперидола с нифедипином значимо не отличается не только от арипипразола, но и от монотерапии галоперидолом, занимая между этими вариантами терапии «промежуточное» положение. В подобном случае можно говорить о статистической ошибке второго рода, при которой реально существующие различия между выборками не определяются применяемым статистическим критерием. На вероятность такой ошибки указывает то, что между комбинацией препаратов и монотерапией галоперидолом на 6-й неделе отмечаются различия на уровне тенденции по влиянию как на негативную субшкалу (Z=1,715, p=0,086), так и на негативный фактор (Z=-1,743, p=0,081). Таким образом, по воздействию на негативную симптоматику комбинация галоперидола с нифедипином не отличается от галоперидола в начале купирующей терапии (когда это является желательным) и превосходит его на 6-й неделе, приближаясь по действию к арипипразолу, что может иметь важное значение при проведении длительного лечения.

В-четвертых, комбинация галоперидола с пароксетином оказывает более выраженное редуцирующее влияние на показатели негативной субшкалы и негативного фактора по сравнению с монотерапией галоперидолом на всем протяжении 6-недельного исследования (см. рис. 3), однако ни по одному из показателей степень различий не достигает статистической значимости. При этом комбинация галоперидола с пароксетином уступает арипипразолу по воздействию как на негативную субшкалу – на 2-й и 4-й неделях значимо (Z=-2,054, p=0,040 и Z=-2,044, p=0,041 соответственно), на 6-й неделе на уровне тенденции (Z=-1,715, p=0,087), так и на негативный фактор – на 4-й и 6-й неделях на уровне тенденции (Z=-1,771, p=0,077 и Z=-1,686, p=0,092 соответственно). Более того, адъювантное действие пароксетина на негативную симптоматику уступает и эффекту нифедипина. Так, различия между терапевтическими схемами, включающими нифедипин и пароксетин, по редуцирующему влиянию на негативную субшкалу достигают уровня тенденции на 4-й (Z=-1,707, p=0,088) и на 6-й (Z=-1,911, p=0,056) неделях лечения. В целом полученные данные свидетельствуют о том, что адъювантное действие пароксетина не приводит к значимому повышению эффективности базовой терапии в отношении негативных симптомов.

На рисунке 4 представлены показатели динамики негативных симптомов по итогам 10 недель терапии.

Рис. 4. Динамика показателей негативной симптоматики к завершению 10-недельного исследования относительно исходного уровня.

* – p<0,05 по сравнению с группой «галоперидол»;

+ – p<0,05 по сравнению с группой «галоперидол + глицин».

По влиянию на негативную субшкалу все терапевтические схемы превосходят монотерапию галоперидолом, но только комбинация галоперидола с нифедипином и кветиапин – на статистически значимом уровне (Z=-3,057, p=0,002 и Z=-2,666, p=0,008 соответственно). Кроме того, отмечается значимое превосходство комбинации нифедипина с галоперидолом и кветиапина над комбинацией нейролептика с глицином (Z=-2,153, p=0,031 и Z=-2,214, p=0,027 соответственно). По динамике негативного фактора значимых различий между группами не отмечается.

Представленные данные согласуются с результатами, полученными в ходе 6-недельного исследования, и подтверждают способность нифедипина повышать эффективность базовой терапии в отношении негативных симптомов. Влияние комбинации галоперидола с нифедипином на негативную симптоматику значимо не отличается от действия атипичного антипсихотического препарата, в данном случае кветиапина.

Значимое преимущество кветиапина перед галоперидолом отражает различия между типичными и атипичными препаратами и указывает на достаточную статистическую мощность 10-недельного исследования. Различия между комбинированными схемами, включающими гопантеновую кислоту и глицин, и монотерапией галоперидолом отсутствуют. Таким образом, из числа исследуемых адъювантных препаратов лишь нифедипин значимо повышает эффективность терапевтического воздействия на негативные симптомы шизофрении.

Аффективные симптомы. Одной из потенциальных мишеней адъювантной терапии шизофрении является аффективная симптоматика. На рисунке 5 представлена динамика показателя фактора тревоги/депрессии по результатам 6- и 10-недельного исследования.

Рис. 5. Динамика показателя фактора тревоги/депрессии по результатам 6- и 10недельного исследования относительно исходного уровня.

Статистически значимые различия между группами отсутствуют.

На всем протяжении 6-недельного исследования комбинация галоперидола с нифедипином не имеет значимых различий с монотерапией галоперидолом и уступает арипипразолу (хотя и незначимо). Аналогичная закономерность прослеживается и при анализе динамики отдельных симптомов, входящих в состав указанного фактора. При этом на всем протяжении монотерапии галоперидолом и его комбинированного применения с нифедипином отмечается увеличение выраженности показателей G(чувство вины) и G6 (депрессия), что, по всей вероятности, отражает депрессогенное действие базового препарата. Тем самым, данные проведенного исследования не дают оснований говорить о способности нифедипина оптимизировать терапию галоперидолом в отношении аффективных симптомов (тревоги и депрессии).

Комбинация галоперидола с пароксетином по влиянию на фактор тревоги/депрессии превосходит остальные терапевтические схемы на всем протяжении 6-недельного исследования, однако данное преимущество не является статистически значимым. На 2-й неделе комбинированной терапии галоперидолом и пароксетином (как и при лечении арипипразолом) наблюдается редукция показателя фактора тревоги/депрессии, в то время при применении двух других терапевтических схем, включающих галоперидол, – его повышение. Хотя в дальнейшем и в этих терапевтических группах указанный показатель начинает редуцироваться, к 6-й неделе исследования преимущество комбинации галоперидола и пароксетина над монотерапией галоперидолом достигает уровня тенденции к статистической значимости (Z=-1,752, p=0,080). Более того, если монотерапия галоперидолом и его комбинированное применение с нифедипином приводят, как отмечалось, к увеличению оценок пункта G6 (депрессия) на всем протяжении исследования, то адъювантное назначение пароксетина определяет нарастающую редукцию этого показателя. Таким образом, несмотря на отсутствие статистически значимых различий, полученные данные указывают на вероятную реализацию специфических эффектов пароксетина (антидепрессивного и анксиолитического) при его комбинированном применении с галоперидолом.

По результатам 10-недельного исследования значимых различий между терапевтическими группами по влиянию на фактор тревоги/депрессии не выявляется (см. рис. 5), что свидетельствует об отсутствии у гопантеновой кислоты и глицина, как и у нифедипина, способности повышать эффективность базовой антипсихотической терапии в отношении аффективных симптомов.

Влияние терапии на когнитивное функционирование Наряду с обсуждавшимися выше симптомами (позитивными, негативными, аффективными), важной терапевтической мишенью при лечении шизофрении является когнитивная недостаточность. Влияние исследуемых вариантов терапии на показатели шкалы CogFU по результатам 10-недельного исследования отражено в таблице 4.

Полученные данные указывают на превосходство всех терапевтических схем над монотерапией галоперидолом по редуцирующему воздействию на суммарный показатель когнитивной шкалы. При этом превосходство комбинаций галоперидола с глицином (Z=-2,115, p=0,034) и нифедипином (Z=-2,042, p=0,041), а также кветиапина (Z=-2,569, p=0,010) является статистически значимым, а преимущество комбинации нейролептика с гопантеновой кислотой отмечается на уровне тенденции (Z=1,826, p=0,068).

Комбинация галоперидола с глицином значимо превосходит монотерапию галоперидолом по влиянию на субшкалу «вербальное обучение и память» (Z=-2,493, p=0,013). Комбинация галоперидола с нифедипином значимо превосходит монотерапию галоперидолом по той же субшкале (Z=-2,286, p=0,022), а по субшкале «логическое рассуждение и решение задач» – как монотерапию галоперидолом (Z=-2,435, p=0,015), так и комбинацию галоперидола с гопантеновой кислотой (Z=-2,259, p=0,024).

Наконец, кветиапин по влиянию на эти же показателя превосходит монотерапию галоперидолом на уровне тенденции (Z=-1,863, p=0,063 и Z=1,644, p=0,100 соответственно).

Таблица Изменение основных показателей шкалы CogFU к 10-й неделе лечения относительно исходного уровня галоперидол галоперидол галоперидол галоперидол кветиапин Показатель + гопан. к-та + глицин + нифедипин (n=20) (n=23) (n=20) (n=22) (n=20) Сумма CogFU -1,95(3,27) -4,25(4,95) -4,82(5,98) * -5,45(5,26) * -5,65(6,48) * Опер. память -1,00(1,17) -1,15(1,04) -0,55(0,67) -0,85(1,23) -0,70(1,40) Внимание -0,25(1,25) -0,90(1,55) -1,41(2,24) -1,00(2,08) -1,70(1,66) Верб. обучение -0,20(1,01) -0,70(1,08) -1,45(1,53) * -1,20(1,61) * -1,00(1,78) Прост. обучение -0,40(1,19) -0,35(0,81) -0,73(1,32) -0,55(1,50) -0,83(1,50) Логич. рассужд. 0,00(1,34) -0,15(0,81) -0,45(1,71) -1,05(1,39) *+ -0,96(2,18) Скор. обр. инф. 0,05(0,69) -0,10(0,45) -0,09(0,53) -0,35(0,49) 0,00(0,85) Соц. познание -0,15(1,79) -0,90(2,02) -0,14(1,73) -0,45(1,61) -0,48(2,19) Примечание. Представлены средние значения (в скобках – стандартные отклонения).

При проведении межгрупповых сравнений применялся анализ Kruskal-Wallis ANOVA:

вид терапии – независимая переменная (фактор), изменение соответствующего показателя к завершению терапии по сравнению с исходным уровнем – зависимая переменная.

При post hoc сравнении применялся U-критерий Манна-Уитни.

* – p<0,05 по сравнению с группой «галоперидол» при post hoc анализе;

+ – p<0,05 по сравнению с группой «галоперидол + гопантеновая к-та» при post hoc анализе.

Субшкала «вербальное обучение и память» оценивает способность понимать и придерживаться предъявляемых инструкций, планировать свои действия, воспроизводить временную последовательность событий и излагать факты, а субшкала «логическое рассуждение и решение задач» – такие свойства процесса мышления, как целенаправленность, гибкость и продуктивность. Тем самым, указанные субшкалы отражают характерные для шизофрении нарушения мышления, что позволяет говорить о благоприятном влиянии нифедипина и глицина на когнитивные расстройства, которые могут рассматриваться в качестве, если и не патогномоничных, то специфичных для шизофрении.

Комбинация галоперидола с гопантеновой кислотой по влиянию на суммарную оценку когнитивной шкалы превосходит монотерапию галоперидолом лишь на уровне тенденции. Тем не менее, отсутствие значимых различий между данной комбинацией и кветиапином по воздействию как на суммарную оценку шкалы CogFU, так и на показатели всех ее субшкал свидетельствует о способности гопантеновой кислоты оказывать корригирующее влияние на когнитивные нарушения.

Таким образом, полученные данные указывают на то, что адъювантное применение нифедипина, глицина и гопантеновой кислоты улучшает когнитивное функционирование пациентов с обострением параноидной шизофренией, получающих галоперидол. Действие комбинированных терапевтических схем на проявления когнитивной недостаточности сопоставимо с эффектом атипичного антипсихотического препарата – кветиапина.

Безопасность терапии Повышение безопасности и улучшение переносимости лечения является еще одним направлением оптимизации антипсихотической терапии. В таблице 5 представлена динамика показателей шкал, отражающих ЭПС, в ходе 6-недельного исследования.

Таблица Изменение показателей экстрапирамидных шкал в ходе 6-недельного исследования относительно исходного уровня галоперидол + галоперидол + галоперидол арипипразол Показатель нифедипин пароксетин (n=26) (n=26) (n=25) (n=25) 2-я неделя BARS 0,81(2,04) 0,56(1,19) 0,76(0,97) 0,23(0,95) SARS 0,15(0,46) 0,08(0,70) 0,72(1,86) -0,38(0,98) + AIMS 0,54(1,79) -0,04(0,20) 0,44(1,19) 0,08(0,39) 4-я неделя BARS 1,15(2,05) 1,28(1,62) 1,40(1,61) 0,46(1,56) + SARS 1,23(1,99) 0,56(1,12) + 2,04(1,99) -0,04(1,56) *+ AIMS 0,77(0,86) 0,24(0,72) *+ 0,88(1,09) 0,19(0,57) *+ 6-я неделя BARS 1,19(2,21) 1,44(1,80) 1,60(1,85) 0,42(2,25) + SARS 2,08(2,19) 1,04(1,77) + 3,00(1,71) 0,08(2,35) *+ AIMS 0,96(1,15) 0,32(0,85) *+ 1,12(1,33) 0,12(0,77) *+ Примечание. Представлены средние значения (в скобках – стандартные отклонения).

При проведении межгрупповых сравнений применялся анализ Kruskal-Wallis ANOVA:

вид терапии – независимая переменная (фактор), изменение соответствующего показателя по сравнению с исходным уровнем – зависимая переменная. При post hoc сравнении терапевтических групп применялся U-критерий Манна-Уитни.

* – p<0,05 по сравнению с группой «галоперидол» при post hoc анализе;

+ – p<0,05 по сравнению с группой «галоперидол + пароксетин» при post hoc анализе.

Наименее выраженное нарастание оценок по шкалам отмечается при применении арипипразола, причем различия с монотерапией галоперидолом и его комбинацией с пароксетином статистически значимы. Эти данные лишь отражают «атипичные» свойства арипипразола, поэтому больший интерес представляет оценка действия адъювантных препаратов.

Сравнение показателей шкалы BARS указывает на отсутствие у нифедипина и пароксетина значимого влияния на симптомы акатизии. В то же время динамика показателей двух других шкал свидетельствует о разнонаправленных эффектах адъювантных средств.

При применении нифедипина отмечается значимо меньшее увеличение оценок шкалы AIMS на 4-й и 6-й неделях по сравнению с монотерапией галоперидолом (Z=-2,091, p=0,036 и Z=-2,035, p=0,042 соответственно), что указывает на корригирующее воздействие адъювантного препарата на симптомы дискинезии. Кроме того, отмечается меньшее увеличение оценок шкалы SARS на 6-й неделе на уровне тенденции (Z=-1,809, p=0,070). При этом отсутствие значимых различий на всем протяжении лечения между комбинацией галоперидола с нифедипином и арипипразолом при статистически значимом превосходстве последнего над монотерапией галоперидолом на 4-й и 6-й неделях (Z=-2,004, p=0,045 и Z=-2,736, p=0,006 соответственно) позволяет сделать вывод о корригирующем влиянии нифедипина на симптомы лекарственного паркинсонизма.

С учетом крайне низкой курабельности поздней дискинезии, полученные данные о потенциальной терапевтической активности нифедипина в отношении дискинетической симптоматики могут иметь важное прикладное значение. Кроме того, адъювантное применение нифедипина может способствовать уменьшению использования антихолинергических корректоров, которые, в отличие от указанного препарата способны усугублять проявления поздней дискинезии, ухудшать когнитивное функционирование, а также снижать антипсихотическую эффективность базовой терапии. Установленное действие нифедипина открывает перспективу его применения в качестве корректора экстрапирамидных побочных эффектов антипсихотической терапии.

Адъювантное применение пароксетина приводит к более выраженному увеличению показателей шкал SARS и AIMS по сравнению с монотерапией галоперидолом (за исключением показателя AIMS на 2-й неделе). При этом различия по динамике шкалы SARS на 2-й и 4-й неделях лечения достигают уровне тенденции (Z=-1,790, p=0,073 и Z=-1,818, p=0,0соответственно).

В таблице 6 представлены данные о зарегистрированных нежелательных явлениях. Статистически значимые различия между группами отмечаются лишь по частоте регистрации ЭПС и гастроинтестинальных расстройств.

Таблица Количество зарегистрированных нежелательных явлений 6-недельное исследование галоперидол + галоперидол + Нежелательное галоперидол арипипразол нифедипин пароксетин явление (n=26) (n=26) (n=25) (n=25) ЭПС 17 + 10 23 + инсомния 4 5 8 головная боль 4 4 3 сонливость 5 3 3 ажитация 1 2 5 снижение АД 3 6 1 расстр-ва ЖКТ 0 1 6 * гипергидроз 0 0 2 Всего 37 34 54 10-недельное исследование галоперидол галоперидол галоперидол Нежелательное галоперидол кветиапин + гопан. к-та + глицин + нифедипин явление (n=20) (n=23) (n=20) (n=22) (n=20) ЭПС 16 # 10 # 15 # 9 # сонливость 5 7 2 3 инсомния 3 2 5 4 снижение АД 1 2 2 5 головная боль 3 4 2 3 ажитация 1 1 4 3 ринит 1 0 0 0 Всего 32 29 31 30 Примечание. Представлены только те нежелательные явления, которые встречались не менее двух раз в какой-либо из групп (поэтому общее число превышает сумму отдельных показателей). При сравнении групп применялся критерий Хи-квадрат.

* – p<0,05 по сравнению с группой «галоперидол»;

+ – p<0,05 по сравнению с группой «арипипразол»;

# – p<0,05 по сравнению с группой «кветиапин».

При применении арипипразола и кветиапина частота развития ЭПС ожидаемо ниже, тогда как значимые различия между терапевтическими схемами, включающими галоперидол, по этому показателю отсутствуют.

Тем не менее, можно отметить, что при адъювантном применении нифедипина и гопантеновой кислоты частота развития ЭПС несколько ниже, чем при монотерапии галоперидолом, что согласуется с результатами, изложенными выше, а также с известной способностью гопантеновой кислоты оказывать корригирующее влияние на ЭПС (Бадалян О.Л. и соавт., 2006). При применении пароксетина частота развития ЭПС превышает показатели в других терапевтических группах. Кроме того, адъювантное применение пароксетина значимо повышает частоту гастроинтестинальных расстройств по сравнению с монотерапией галоперидолом (Хиквадрат=5,62, p=0,018).

Полученные данные свидетельствуют о том, что адъювантное применение нифедипина, гопантеновой кислоты и глицина безопасно и не сопровождается значимым побочным действием, в то время как пароксетин оказывает негативное влияние на переносимость галоперидола при лечении пациентов с обострением параноидной шизофрении.

Влияние терапии на характер связей между симптомами Помимо сравнения показателей эффективности и безопасности, интерес представляет изучение характера связей между симптомами при применении различных схем терапии. В таблице 7 представлены результаты корреляционного анализа, отражающие взаимосвязи динамики суммарного балла PANSS и показателей позитивной и негативной субшкал в ходе 6-недельного исследования.

Во-первых, на 6-й неделе исследования при применении всех терапевтических схем, включающих галоперидол, выявляется значимая положительная корреляция динамики негативной субшкалы с изменением суммарной оценки PANSS. При терапии арипипразолом связь между этими показателями не является статистически значимой. Тем самым, галоперидол, применяемый в качестве базового препарата, определяет, в отличие от арипипразола, взаимосвязь динамики негативных расстройств с общей эффективностью лечения.

Во-вторых, при всех вариантах терапии выявляются значимые положительные корреляции динамики суммарного балла шкалы PANSS и позитивной субшкалы на всем протяжении исследования, за исключением 6й недели комбинированного применения галоперидола с нифедипином.

Это позволяет говорить о том, что к 6-й неделе адъювантного применения нифедипина общая терапевтическая эффективность галоперидола перестает определяться степенью редукции позитивных симптомов.

В-третьих, при всех вариантах терапии динамика негативных симптомов на 2-й неделе не связана с изменением позитивных. На 4-й и 6-й неделях значимая положительная корреляция между показателями соответствующих субшкал отмечается лишь при монотерапии галоперидолом.

Иначе говоря, если при монотерапии галоперидолом редукция негативных симптомов в ходе 6-недельного исследования связана с уменьшением позитивной симптоматики, то при адъювантном применении нифедипина и пароксетина (как и при терапии арипипразолом) подобная связь отсутствует.

Таблица Корреляционные связи между динамикой показателей шкалы PANSS в ходе 6-недельного исследования Неделя галоперидол галоперидол + нифедипин (1) (2) (3) (1) (2) (3) Сумма PANSS (1) 1 0,881 * 0,008 1 0,589 * 0,3Позитивная субшкала (2) 1 -0,218 1 0,0Негативная субшкала (3) 1 галоперидол + пароксетин арипипразол (1) (2) (3) (1) (2) (3) Сумма PANSS (1) 1 0,511 * 0,079 1 0,447 * 0,392 * Позитивная субшкала (2) 1 0,021 1 -0,1Негативная субшкала (3) 1 Неделя галоперидол галоперидол + нифедипин (1) (2) (3) (1) (2) (3) Сумма PANSS (1) 1 0,780 * 0,730 * 1 0,650 * 0,3Позитивная субшкала (2) 1 0,638 * 1 0,1Негативная субшкала (3) 1 галоперидол + пароксетин арипипразол (1) (2) (3) (1) (2) (3) Сумма PANSS (1) 1 0,664 * 0,430 * 1 0,646 * 0,394 * Позитивная субшкала (2) 1 0,095 1 0,1Негативная субшкала (3) 1 Неделя галоперидол галоперидол + нифедипин (1) (2) (3) (1) (2) (3) Сумма PANSS (1) 1 0,761 * 0,766 * 1 0,251 0,556* Позитивная субшкала (2) 1 0,508 * 1 0,0Негативная субшкала (3) 1 галоперидол + пароксетин арипипразол (1) (2) (3) (1) (2) (3) Сумма PANSS (1) 1 0,681* 0,476* 1 0,506* 0,2Позитивная субшкала (2) 1 0,081 1 0,2Негативная субшкала (3) 1 Примечание. Представлены коэффициенты корреляции Спирмена между изменениями показателей шкалы PANSS по сравнению с исходным уровнем.

* – статистически значимые коэффициенты корреляции (при p<0,05).

Полученные данные в сопоставлении с абсолютной динамикой соответствующих показателей (см. рис. 3) свидетельствуют о том, что нифедипин не только значимо повышает эффективность воздействия на негативные расстройства, но и меняет характер взаимосвязи между негативными и позитивными симптомами. При этом имеются основания говорить об «антинегативной» активности комбинации галоперидола с нифедипином, не связанной с воздействием на позитивные симптомы, и, более того, определяющей исчезновение зависимости общей эффективности терапии от динамики позитивных расстройств.

При адъювантном применении пароксетина, в отличие от нифедипина, общая терапевтическая эффективность на всем протяжении исследования остается связанной с динамикой позитивных симптомов, к тому же значимого повышения эффективности в отношении негативных нарушений по сравнению с монотерапией галоперидолом не наблюдается (см.

рис. 3).

Представляет интерес, что если по редуцирующему влиянию на негативную субшкалу превосходство арипипразола над комбинацией галоперидола с пароксетином является статистически значимым (на 2-й и 4й неделях), то по воздействию на негативный фактор значимые различия между этим вариантами терапии отсутствуют. Анализ динамики отдельных показателей, входящих в состав негативной субшкалы и негативного фактора, показывает, что подобный эффект, по всей видимости, связан с одним симптомом, а именно с пунктом G7 (двигательная заторможенность). Именно по влиянию на этот симптом комбинация галоперидола с пароксетином превосходит все остальные схемы терапии на всем протяжении исследования, причем монотерапию галоперидолом и его комбинацию с нифедипином на 2-й неделе – статистически значимо (соответственно Z=-2,534, p=0,011 и Z=-3,318, p=0,001). Напротив, по воздействию на показатель P4 (возбуждение) комбинация нейролептика и антидепрессанта уступает остальным терапевтическим схемам, при этом монотерапии галоперидолом и комбинации галоперидола с нифедипином на 2-й неделе – на значимом уровне (соответственно Z=-2,657, p=0,008 и Z=2,872, p=0,004). Эти данные говорят о том, что характер влияния пароксетина на негативные симптомы, вероятно, отражает не столько «антинегативное», сколько активирующее действие.

Как известно, вклад в динамику негативной симптоматики может вносить целый ряд факторов, включая позитивные симптомы, побочные эффекты терапии (ЭПС), депрессию (Peralta V. et al., 2000; Иванов М.В., Незнанов Н.Г., 2008). Для оценки влияния перечисленных факторов проводился множественный регрессионный анализ, при котором в качестве зависимой переменной рассматривалась динамика негативных симптомов, а в качестве независимых – динамика позитивных симптомов, депрессии и проявлений паркинсонизма.

При монотерапии галоперидолом и при его комбинированном применении с пароксетином отмечена статистическая значимость модели множественной регрессии. При этом уравнения регрессии принимают следующий вид:

галоперидол: N=-1,12+0,74P+0,09G6+1,03SARS (1) галоперидол+пароксетин: N=-7,29+0,05P-0,35G6+0,96SARS (2) где N – изменение оценки негативной субшкалы PANSS к 6-й неделе;

P – изменение оценки позитивной субшкалы PANSS к 6-й неделе;

G6 – изменение оценки пункта G6 (депрессия) PANSS к 6-й неделе;

SARS – изменение оценки шкалы SARS к 6-й неделе.

Коэффициенты уравнения (1) при переменных P и SARS статистически значимы. Данное уравнение объясняет 67% (R2=0,671) вариации зависимой переменной (N). В уравнении (2) значим коэффициент при переменной SARS, а также свободный член уравнения. Это уравнение объясняет 31% (R2=0,307) указанной вариации.

При двух других вариантах терапии регрессионная модель не является статистически значимой, хотя при терапии арипипразолом отмечается уровень тенденции к значимости (p=0,105).

Результаты регрессионного анализа свидетельствуют о том, что при монотерапии галоперидолом вклад в динамику негативной симптоматики вносят как позитивные симптомы, так и проявления паркинсонизма, а при адъювантном применении пароксетина – лишь последние, на что указывает значимость коэффициентов уравнений при соответствующих переменных. Несмотря на отсутствие статистической значимости регрессионной модели, можно отметить, что при лечении арипипразолом вклад (на уровне тенденции) в терапевтические изменения негативных симптомов вносит динамика депрессии и паркинсонизма. При адъювантном применении нифедипина отмечается полное отсутствие вклада всех анализируемых факторов в динамику негативных расстройств.

Полученные данные, с одной стороны, подтверждают, что при применении галоперидола в качестве средства базовой терапии шизофрении значительный удельный вес в общей структуре негативного симптомокомплекса имеют вторичные негативные нарушения, связанные с ЭПС (симптомами лекарственного паркинсонизма). С другой стороны, исчезновение при применении пароксетина связи между динамикой негативных и позитивных расстройств (наблюдаемой при монотерапии галоперидолом), свидетельствует в пользу наличия у адъювантного препарата независимого влияния на негативные нарушения, вполне вероятно, отражающего активирующий эффект, о котором шла речь выше. Наконец, отсутствие вклада анализируемых факторов в терапевтическую динамику негативной симптоматики при адъювантном применении нифедипина позволяет предположить влияние комбинации галоперидола с нифедипином на первичные негативные (дефицитарные) нарушения. Понятно, что говорить об «антидефицитарном» действии следует с осторожностью: одно из очевидных ограничений настоящего исследования, к примеру, связано с тем, что предложенная модель множественной регрессии не является «исчерпывающей», т.е. учитывает не все факторы, способные вносить вклад в формирование вторичных негативных симптомов. Тем не менее, данный вопрос, на наш взгляд, заслуживает дальнейшего изучения.

В таблице 8 представлены данные корреляционного анализа показателей динамики шкал к 10-й неделе терапии, которые свидетельствуют о существенных различиях в действии исследуемых терапевтических схем.

Только при монотерапии галоперидолом все показатели положительно на статистически значимом уровне связаны с динамикой позитивной субшкалы PANSS. Этот факт подтверждает, что развитие эффектов галоперидола в первую очередь обусловлено влиянием на позитивную симптоматику, а редукция остальных клинических проявлений носит вторичный характер. Указанная закономерность распространятся и на когнитивные нарушения: только при монотерапии галоперидолом отмечена значимая положительная корреляция динамики шкалы CogFU и позитивной субшкалы PANSS. При остальных вариантах терапии динамика когнитивной шкалы в большей степени связана с изменениями негативных, нежели позитивных симптомов.

При адъювантном применении гопантеновой кислоты отмечается статистически значимая отрицательная корреляция между динамикой позитивной и негативной субшкал PANSS, указывающая на реципрокные изменения выраженности соответствующих симптомов. Кроме того, отсутствие значимых корреляций динамики шкалы CogFU с показателями шкалы PANSS свидетельствует о несбалансированном влиянии комбинации галоперидола с гопантеновой кислотой на различные проявления заболевания.

При адъювантном применении глицина и нифедипина отмечается однонаправленное воздействие на психопатологическую симптоматику и когнитивные нарушения без формирования реципрокных отношений, что «приближает» действие соответствующих терапевтических схем к эффекту кветиапина. При этом отмечается положительная связь между динамикой когнитивных и негативных расстройств, которая при применении кветиапина является статистически значимой (см. табл. 8). Полученные данные позволяют предположить, что редукция когнитивных нарушений при лечении кветиапином может быть связана с «антинегативным» эффектом атипичных антипсихотических препаратов, и что подобный эффект может вносить определенный вклад и в благоприятное влияние нифедипина и глицина на когнитивные функции.

Таблица Корреляционные связи между динамикой показателей шкал PANSS и CogFU к завершению 10-недельного исследования галоперидол (1) (2) (3) (4) Сумма PANSS (1) 1 0,928 * 0,663 * 0,462 * Позитивная субшкала (2) 1 0,508 * 0,469 * Негативная субшкала (3) 1 0,2Сумма CogFU (4) галоперидол + гопантеновая кислота (1) (2) (3) (4) Сумма PANSS (1) 1 -0,080 0,698 * 0,0Позитивная субшкала (2) 1 -0,497 * -0,3Негативная субшкала (3) 1 0,0Сумма CogFU (4) галоперидол + глицин (1) (2) (3) (4) Сумма PANSS (1) 1 0,863 * 0,384 0,423 * Позитивная субшкала (2) 1 0,071 0,1Негативная субшкала (3) 1 0,3Сумма CogFU (4) галоперидол + нифедипин (1) (2) (3) (4) Сумма PANSS (1) 1 0,850 * 0,393 0,2Позитивная субшкала (2) 1 0,165 0,3Негативная субшкала (3) 1 0,4Сумма CogFU (4) кветиапин (1) (2) (3) (4) Сумма PANSS (1) 1 0,625 * 0,258 0,2Позитивная субшкала (2) 1 -0,265 0,0Негативная субшкала (3) 1 0,427 * Сумма CogFU (4) Примечание. Представлены коэффициенты корреляции Спирмена между изменениями показателей шкал к 10-й неделе лечения по сравнению с исходным уровнем.

* – статистически значимые коэффициенты корреляции (при p<0,05).

Более детальному изучению взаимосвязей между симптомами способствуют данные факторного анализа, который проводился методом главных компонент при загрузке в матрицу пунктов позитивной и негативной субшкал PANSS (показателей их динамики к 10-й неделе по сравнению с исходным уровнем) и предустановленном выделении двух факторов (без вращения дисперсии). Полученные результаты подтверждают принципиальные различия в действии исследуемых вариантов адъювантной терапии.

При применении гопантеновой кислоты в одном из факторов, объясняющем 43% дисперсии, высокими нагрузками с отрицательным знаком отличаются показатели позитивной субшкалы: P1 (бред), P5 (мания величия), а с положительным – негативной: N1 (уплощение аффекта), N(эмоциональная отстраненность), N5 (трудности в абстрактном мышлении) и N6 (недостаток спонтанности и плавности беседы). Во втором факторе (16% дисперсии) ни у одного из симптомов не определяется значимых нагрузок. Эти данные подтверждают реципрокный характер изменений позитивных и негативных симптомов: при редукции позитивной симптоматики растут негативные проявления, и наоборот. Подобная динамика симптомов позитивного и негативного ряда (при отсутствии сбалансированности с динамикой когнитивных нарушений) указывает на неспецифичность действия гопантеновой кислоты, по всей видимости, не направленного на патогенетические механизмы, лежащие в основе заболевания.

Значительно более четкое разделение факторных нагрузок в соответствии с субшкалами PANSS наблюдается при обработке данных пациентов, получавших адъювантную терапию глицином. В первом факторе, объясняющем 37% дисперсии, с высокими факторными нагрузками представлены все показатели негативной субшкалы, за исключением пункта N1 (уплощение аффекта), а во втором (30% дисперсии) – все показатели позитивной субшкалы, за исключением пункта P2 (концептуальная дезорганизация).

Аналогичное распределение факторных нагрузок отмечается при адъювантном применении нифедипина. В первом факторе (28% дисперсии) высокими нагрузками отличаются позитивные симптомы: P1 (бред), P3 (галлюцинаторное поведение), P4 (возбуждение) и P7 (враждебность), а во втором (21% дисперсии) – негативные: N2 (эмоциональная отстраненность), N3 (недостаточный раппорт) и N4 (пассивно-апатический социальный уход).

Подобная сбалансированность действия глицина и нифедипина с учетом сопряженности терапевтической динамики негативных и когнитивных симптомов позволяет говорить о вероятной направленности действия препаратов на нейрохимические звенья, значимые для патогенеза шизофрении.

При всей субъективности возможных трактовок, результаты корреляционного и факторного анализа свидетельствуют о том, что действие исследуемых адъювантных средств носит не только «количественный», но и «качественный» характер, изменяя характер связей между симптомами.

Важно, что интерпретация полученных данных практически не зависит от исходной выраженности симптоматики в исследуемых терапевтических группах. В этой связи можно отметить, что превосходящая антипсихотическая эффективность комбинации галоперидола с гопантеновой кислотой, выявленная в настоящем исследовании, может быть связана с тем, что пациенты, получавшие указанную комбинацию препаратов, отличались более высокими исходными оценками по шкале PANSS. Однако если различия в исходных оценках способны оказывать влияние на показатели эффективности, то эти различия не могут значимым образом сказаться на данных, отражающих связи между показателями, т.е. на результатах корреляционного и факторного анализа.

Таким образом, характер влияния исследуемых вариантов терапии на структуру взаимосвязей между симптомами указывает на потенциальную патогенетическую направленность адъювантного действия нифедипина и глицина и на отсутствие таковой в случае применения гопантеновой кислоты. Не может расцениваться как патогенетическое и действие пароксетина. С одной стороны, на фоне базовой терапии галоперидолом реализуется специфическая активность антидепрессанта, что подтверждается исчезновением при адъювантном применении пароксетина корреляции динамики фактора тревоги/депрессии и позитивного фактора шкалы PANSS, наблюдаемой на 4-й и 6-й неделях монотерапии галоперидолом (иными словами, если влияние галоперидола на аффективные нарушения, по-видимому, носит вторичный характер по отношению к антипсихотическому эффекту, то адъювантное действие пароксетина на проявления тревоги/депрессии реализуется независимо от редукции позитивных симптомов). С другой стороны, применение пароксетина значимо снижает антипсихотический потенциал галоперидола, повышая риск экзацербации психоза, что указывает на вероятное развитие антагонистических отношений между адъювантным и базовым препаратами при их комбинированном назначении пациентам с обострением параноидной шизофрении.

Представляет интерес, что гопантеновая кислота и глицин по своему воздействию на системы возбуждения/торможения, как отмечалось, являются антагонистами: гопантеновая кислота усиливает тормозное влияние, облегчая ГАМК-ергические процессы (Воронина Т.А., 2005), глицин же, напротив, потенцирует процессы возбуждения, стимулируя ВАКергическую передачу (Javitt D.C., 2004; Yang C.R., Svensson K.A., 2008).

Вполне вероятно, что усиление процессов торможения на определенном этапе течения заболевания не может быть эффективным, поскольку эти процессы всегда инициированы предшествующей активацией и могут уже находиться в состоянии запредельного тонического возбуждения, в связи с чем их диффузная стимуляция не приводит к значимому для патогенеза модулирующему действию. Селективное в патогенетически важных звеньях усиление активности ВАК-ергических систем, напротив, способно нивелировать нейрохимические изменения, вызванные патологическим процессом. Именно с усилением возбуждающих влияний на уровне нейрохимических систем префронтальной коры головного мозга, вполне вероятно, может быть связано действие глицина.

Блокаторы кальциевых каналов, как известно, оказывают выраженный эффект при патологическом возбуждении, минимально влияя на нормальную электрическую активность нейронов (Speckmann E.-J., Walden J., 1993; Dolphin A.C., 2006). Подобный механизм действия согласуется с предположением о том, что в нормальных условиях электроуправляемые кальциевые каналы нейронов находятся в пассивном состоянии и не несут такой нагрузки как при патологии (Spedding M., Middlemiss D.N., 1985).

Возможно, именно этот механизм определяет действие нифедипина на нарушенные функции ЦНС (Козловский В.Л. 1994, 1997; Софронов А.Г., 1995; Снедкова Л.В., 1996), вызванные как непосредственно патологическим процессом (первичные негативные и когнитивные нарушения), так и терапевтическим вмешательством (ЭПС, вторичные негативные и когнитивные симптомы).

Итак, гопантеновая кислота, глицин и нифедипин оказывают, в отличие от пароксетина, оптимизирующее влияние на базовую терапию галоперидолом. Выявленные особенности действия препаратов позволяют определить дифференцированные показания к их адъювантному применению.

Способность гопантеновой кислоты оказывать неспецифическое потенцирующее воздействие на терапевтическую эффективность галоперидола обусловливает целесообразность применения препарата при обострении шизофрении, когда необходимо усилить действие базовой антипсихотической терапии. При этом можно рассчитывать и на «смягчение» выраженности нежелательных эффектов в когнитивной сфере. Благоприятным при терапии острой психотической симптоматики является и депримирующее действие гопантеновой кислоты, обусловленное стимуляцией тормозных систем мозга.

Характер адъювантного действия глицина позволяет говорить о перспективах его применения в тех ситуациях, когда больший удельный вес в психопатологической структуре принадлежит симптомам негативного ряда, в частности при проведении поддерживающей терапии шизофрении.

Именно на этом этапе лечения максимально «полезной» оказывается способность препарата улучшать когнитивное функционирование.

С этих позиций нифедипин представляется более универсальным адъювантным средством. Его оптимизирующее влияние обусловлено значимым корригирующим эффектом в отношении негативных, когнитивных и экстрапирамидных нарушений. Важно, что действие нифедипина развивается адекватно этапам терапии шизофрении. В начале лечения нифедипин не оказывает существенного влияния на клинические эффекты галоперидола, которые при терапии обострения шизофрении выгодно отличают его от атипичных антипсихотических препаратов. В ходе дальнейшего лечения нифедипин приближает действие базовой терапии к эффекту препаратов атипичного ряда. Тем самым, нифедипин может рассматриваться в качестве средства оптимизации как на этапе купирующей терапии, так и при переходе к стабилизирующему и далее к поддерживающему лечению.

ВЫВОДЫ 1. Результаты проведенного клинического исследования свидетельствуют о повышении качества терапии обострения параноидной шизофрении при выборе адъювантных средств в соответствии с фармакологическими стратегиями оптимизации лечения, основанными на теоретических и экспериментальных данных.

2. Средства адъювантной терапии оказывают модулирующее воздействие на эффективность галоперидола при лечении обострения параноидной шизофрении.

2.1. Гопантеновая кислота потенцирует действие галоперидола на позитивные симптомы, что подтверждается статистически значимыми различиями в степени редукции показателей «галлюцинаторное поведение» и «подозрительность/преследование» шкалы PANSS.

2.2. Нифедипин значимо повышает эффективность базовой терапии в отношении негативных симптомов, на что указывают показатели динамики негативной субшкалы и негативного фактора PANSS.

Действие комбинации галоперидола с нифедипином на негативную симптоматику сопоставимо с эффектом атипичных антипсихотических препаратов: арипипразола и кветиапина.

2.3. Включение нифедипина в терапевтическую схему сохраняет клинические преимущества галоперидола при лечении обострения параноидной шизофрении. Нифедипин не снижает эффективность воздействия галоперидола на позитивные симптомы и проявления враждебности/возбуждения, что подтверждается отсутствием различий в динамике показателей соответствующих кластеров шкалы PANSS. При этом скорость редукции указанных показателей при применении галоперидола и его комбинации с нифедипином значимо выше, чем при лечении арипипразолом.

3. Применение нифедипина, гопантеновой кислоты и глицина в комбинации с галоперидолом оказывает положительное влияние на когнитивное функционирование пациентов с обострением параноидной шизофрении, сопоставимое с действием кветиапина. Динамика показателей шкалы CogFU указывает на то, что нифедипин улучшает функционирование в сферах «вербальное обучение и память» и «логическое рассуждение и решение задач», глицин – в сфере «вербальное обучение и память», а гопантеновая кислота повышает общий уровень когнитивного функционирования, не оказывая значимого влияния на отдельные когнитивные дисфункции.

4. Нифедипин снижает выраженность экстрапирамидных побочных эффектов галоперидола. Не влияя на проявления акатизии, нифедипин редуцирует симптомы дискинезии и паркинсонизма, что подтверждается статистически значимым изменением динамики показателей шкал AIMS и SARS.

5. Адъювантное применение пароксетина не повышает качество лечения обострения параноидной шизофрении галоперидолом.

5.1. Пароксетин снижает антипсихотический потенциал галоперидола, на что указывают значимые различия в динамике суммарной оценки шкалы PANSS, ее позитивной субшкалы, позитивного фактора и фактора враждебности/возбуждения.

5.2. Адъювантное действие пароксетина не приводит к статистически значимому повышению эффективности в отношении негативных и аффективных симптомов.

5.3. Пароксетин ухудшает переносимость терапии галоперидолом.

6. Адъювантное применение нифедипина, гопантеновой кислоты и глицина у пациентов с обострением параноидной шизофрении безопасно и не сопровождается развитием значимых побочных эффектов.

7. Применение исследуемых адъювантных средств при терапии обострения параноидной шизофрении галоперидолом изменяет структуру взаимосвязей между симптомами, на что указывают результаты корреляционного анализа и данные многомерной статистики.

7.1. Действие гопантеновой кислоты приводит к реципрокным изменениям выраженности позитивных и негативных симптомов при отсутствии корреляции этих изменений с динамикой когнитивных нарушений.

7.2. Применение глицина определяет сбалансированное влияние терапии на симптомы позитивного и негативного ряда.

7.3. Действие нифедипина приводит к исчезновению зависимости динамики негативных расстройств от позитивных и экстрапирамидных симптомов. Динамика негативной симптоматики при применении нифедипина сопряжена с изменениями уровня когнитивного функционирования, что соответствует характеру связи между этими показателями при терапии кветиапином.

8. Установленные различия в характере влияния адъювантных препаратов на клинические эффекты галоперидола позволяют определить дифференцированные показания к применению нифедипина, гопантеновой кислоты и глицина в зависимости от этапа лечения параноидной шизофрении.

8.1. Адъювантное применение гопантеновой кислоты показано на этапе купирующего воздействия при терапии острых психотических состояний с выраженными позитивными симптомами.

8.2. Адъювантное назначение глицина целесообразно при проведении поддерживающей терапии пациентам с превалирующей негативной симптоматикой.

8.3. Нифедипин, применяемый в качестве адъювантного средства, способен оптимизировать терапевтический процесс как на этапе купирующего вмешательства, так и при проведении стабилизирующего и поддерживающего лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. При проведении купирующей терапии параноидной шизофрении к числу средств первой линии должны быть отнесены высокопотентные антипсихотические препараты первой генерации, что определяется скоростью реализации и выраженностью их терапевтического эффекта.

2. С целью повышения качества лечения при назначении антипсихотических препаратов первой генерации рекомендуется применение средств адъювантной терапии: гопантеновой кислоты и глицина.

3. Решение о назначении адъювантных средств должно приниматься с учетом направленности их клинических эффектов и этапа терапии. Рекомендуется дифференцированное применение препаратов для оптимизации лечения параноидной шизофрении. На этапе купирующей терапии показано применение гопантеновой кислоты, способной потенцировать антипсихотическую эффективность. При поддерживающей терапии рекомендуется назначение глицина, определяющего сбалансированность воздействия на позитивные и негативные симптомы.

4. Для улучшения когнитивного функционирования пациентов с параноидной шизофренией, принимающих антипсихотические препараты первой генерации, рекомендуется адъювантное применение гопантеновой кислоты и глицина.

5. При назначении адъювантной терапии следует учитывать безопасность и хорошую переносимость гопантеновой кислоты и глицина. Дозировки адъювантных препаратов должны находиться в диапазоне не ниже средне-терапевтических и не выше максимальных доз, разрешенных к применению.

6. Перспективы адъювантного применения нифедипина в качестве средства оптимизации терапии параноидной шизофрении определяются его потенциальной способностью оказывать корригирующее влияние на негативные, когнитивные и экстрапирамидные нарушения.

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ Статьи, опубликованные в журналах, определенных Перечнем ВАК 1. Попов М.Ю. Фармакотерапия шизофрении: анализ объективных трудностей / М.Ю. Попов // Российский психиатрический журнал. – 2003. – № 4. – С. 41-45.

2. Попов М.Ю. Перспективы патогенетического подхода к фармакотерапии шизофрении / В.Л. Козловский, М.Ю. Попов // Социальная и клиническая психиатрия. – 2004. – Т. 14, № 1 – С. 97-102.

3. Попов М.Ю. Теоретические предпосылки концептуализации шизофрении. Сообщение 1. Диагностическое значение фактора прогредиентности / М.Ю. Попов // Российский психиатрический журнал. – 2004. – № 3. – С. 28-34.

4. Попов М.Ю. Теоретические предпосылки концептуализации шизофрении. Сообщение 2. Валидность категориального подхода (на примере современных классификаций) / М.Ю. Попов // Российский психиатрический журнал. – 2004. – № 4. – С. 18-24.

5. Попов М.Ю. Современные антидепрессанты: клинические перспективы нейрохимической селективности / М.Ю. Попов // Обозрение психиатрии и медицинской психологии им. В.М. Бехтерева. – 2004. – № 3. – С. 5-8.

6. Попов М.Ю. Общие принципы выбора антипсихотического препарата при терапии шизофрении / М.Ю. Попов // Обозрение психиатрии и медицинской психологии им. В.М. Бехтерева. – 2006. – № 4. – С. 4-8.

7. Попов М.Ю. Применение нифедипина в качестве корректора экстрапирамидных побочных эффектов классических нейролептиков / М.Ю. Попов // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. – 2008. – Т. 108, № 6. – С. 28-33.

8. Попов М.Ю. Влияние нифедипина на эффекты галоперидола при лечении больных шизофренией / Н.П. Джуга, В.Л. Козловский, М.Ю. Попов // Обозрение психиатрии и медицинской психологии им.

В.М. Бехтерева. – 2008. – № 4. – С. 15-19.

9. Попов М.Ю. Рациональность адъювантного применения антидепрессантов для оптимизации терапии шизофрении классическими нейролептиками / М.Ю. Попов // Обозрение психиатрии и медицинской психологии им. В.М. Бехтерева. – 2010. – № 4. – С. 7-10.

10. Попов М.Ю. Адъювантное применение нифедипина при лечении обострения параноидной шизофрении галоперидолом (исследование эффективности комбинированной терапии галоперидолом и нифедипином по сравнению с монотерапией галоперидолом и арипипразолом) / М.Ю. Попов // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. – 2012.

– № 1. – С. 71-76.

11. Попов М.Ю. Влияние адъювантного применения нифедипина на динамику негативных симптомов в ходе базовой терапии параноидной шизофрении галоперидолом / М.Ю. Попов // Обозрение психиатрии и медицинской психологии им. В.М. Бехтерева. – 2012. – № 1. – С. 56-64.

12. Попов М.Ю. Влияние гопантеновой кислоты и глицина на эффективность галоперидола при терапии пациентов с параноидной шизофренией / Н.П. Джуга, В.Л. Козловский, М.Ю. Попов // Психиатрия и психофармакотерапия. – 2012. – Т. 14, № 2. – С. 23-29.

13. Попов М.Ю. Влияние адъювантного применения пароксетина на антипсихотическую эффективность галоперидола при лечении пациентов с обострением параноидной шизофрении / М.Ю. Попов // Обозрение психиатрии и медицинской психологии им. В.М. Бехтерева. – 2012. – № 3. – С. 73-79.

14. Попов М.Ю. Стратегии фармакологической коррекции когнитивных нарушений у пациентов с параноидной шизофренией, принимающих галоперидол / М.Ю. Попов, В.Л. Козловский // Социальная и клиническая психиатрия. – 2012. – Т. 22, № 3. – С. 81-88.

15. Попов М.Ю. Адъювантное применение пароксетина у пациентов с обострением параноидной шизофрении, получающих галоперидол / М.Ю. Попов // Психиатрия и психофармакотерапия. – 2012. – Т. 14, № 4. – С. 22-27.

Учебно-методическое пособие 16. Попов М.Ю. Особенности проведения базовой и адъювантной терапии антидепрессантами в лечении депрессивного и тревожного аффекта:

методические рекомендации / СПб НИПНИ им. В.М. Бехтерева; авт.:

В.Л. Козловский, М.Ю. Попов. – СПб., 2012. – 21 с.

Прочие научные публикации 17. Попов М.Ю. Патогенетические предпосылки гетерогенности шизофрении: значение для обоснования фармакотерапии / В.Л. Козловский, М.Ю. Попов // Вестник биологической психиатрии. – 2003. – № 2. – С. 5-10.

18. Попов М.Ю. Рандомизированные клинические исследования в психиатрии: ограничения и перспективы / М.Ю. Попов // Роль аффективных нарушений в развитии психической патологии: сб. науч. тр. НИПНИ им. В.М. Бехтерева. – СПб., 2006. – Т. 138. – С. 234-242.

19. Попов М.Ю. Применение нифедипина с целью коррекции экстрапирамидных побочных эффектов галоперидола / М.Ю. Попов // Психоневрология в современном мире. Юбилейная научная сессия, СанктПетербург, 14-18 мая 207 г. – СПб.: Изд. «Человек и здоровье», 2007. – С. 114-115.

20. Попов М.Ю. Влияние адъювантной терапии дибикором на эффективность антипсихотического лечения / В.Л. Козловский, М.Ю. Попов, С.Ю. Масловский, Н.П. Джуга, Д.Н. Орлов // Актуальные вопросы внебольничной психоневрологической помощи: сб. тезисов науч.

конф., Санкт-Петербург, 21-22 мая 2009 г. – СПб.: НИПНИ им.

В.М. Бехтерева, 2009 – С. 139-140.

21. Попов М.Ю. Значение нейрохимических эффектов антидепрессантов для выбора препарата при терапии депрессии / М.Ю. Попов // Аффективные расстройства. Междисциплинарный подход: сб. науч. тр.

НИПНИ им. В.М. Бехтерева. – СПб., 2009. – Т. 140. – С. 135-149.

22. Popov М.Yu. Calcium channel blockers: an alternative to anticholinergics in the treatment of extrapyramidal symptoms in schizophrenic patients? / M.Yu. Попов // WPA Regional Meeting: Traditions and Innovations in Psychiatry, June 10-12, 2010, St. Petersburg, Russia. – St. Petersburg, 2010.

– P: 459-460.

23. Попов М.Ю. Актуальность поиска новых подходов к оптимизации терапии шизофрении классическими нейролептиками / М.Ю. Попов // XV Съезд психиатров России, Москва, 9-12 ноября 2010 г.: материалы съезда. – М.: ИД «Медпрактика-М», 2010. – С. 198.

24. Попов М.Ю. Исследование эффективности и безопасности адъювантного применения нифедипина при проведении базовой терапии шизофрении галоперидолом / М.Ю. Попов // Сборник статей научнопрактической конференции, посвященной 50-летнему юбилею СанктПетербургской 5-й городской психиатрической больницы – ГПНДС-7, Санкт-Петербург, 18-19 ноября 2010 г. – СПб., 2010. – С. 48-53.

25. Попов М.Ю. Современный этап психофармакологии и перспективы развития для решения прикладных задач психоневрологии / В.Л. Козловский, Н.П. Джуга, М.С. Карашурова, С.Ю. Масловский, М.Ю. Попов // Материалы научно-практической конференции к 110летию кафедры психиатрии и наркологии СПб ГМУ им. акад.

И.П. Павлова, Санкт-Петербург, 10 декабря 2010 г. – СПб.: Изд.

НИПНИ им. В.М. Бехтерева, 2010 – С. 69-70.

26. Popov M.Yu. The influence of nifedipine to haloperidol effects in schizophrenic patients / M.Yu. Popov, V.L. Kozlovsky, N.P. Dzhuga // Yearbook of International Psychiatry and Behavioral Neurosciences, 2009 / ed.

N. Boutros. – New York: Nova Science Publishers Inc., 2011. – P. 1-14.

27. Попов М.Ю. Исследование возможности фармакологической оптимизации терапии пациентов с параноидной шизофренией, получающих галоперидол / М.Ю. Попов // Актуальные вопросы психиатрии. Органические психические расстройства и эпилепсия: материалы научнопрактической конференции / под ред. Е.В. Малининой, В.А. Сергеева.

– Челябинск: Изд. «Пирс», 2012. – С. 102-107.




© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.