WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


 
На правах рукописи

ИВАНОВА

Елена Васильевна

Стереоселективное нуклеофильное присоединение

кетонов к арилацетиленам

Специальность 02.00.03 – органическая химия

А В Т О Р Е Ф Е Р А Т

диссертации на соискание ученой степени

кандидата химических наук

Иркутск – 2012

Работа выполнена

в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки

Иркутском институте химии им. А.Е. Фаворского

Сибирского отделения РАН

Научный руководитель

доктор химических наук

Шмидт Елена Юрьевна

Официальные оппоненты:

Корчевин Николай Алексеевич

доктор химических наук, профессор

Иркутский государственный университет путей сообщения, заведующий кафедрой

Розенцвейг Игорь Борисович

доктор химических наук, доцент

Иркутский институт химии

им. А.Е. Фаворского,

заведующий лабораторией

Ведущая организация

Санкт-Петербургский государственный университет

       Защита состоится 24 апреля 2012 года в 9 часов на заседании диссертационного совета Д 003.052.01 на базе Иркутского института химии

им. А.Е. Фаворского СО РАН по адресу: 664033, Иркутск, ул. Фаворского, 1.

       С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Иркутского института химии им. А.Е. Фаворского СО РАН (ИрИХ СО РАН).

Отзывы на автореферат в 2-х экземплярах с подписью составителя, заверенные печатью организации, просим направлять на имя секретаря диссертационного совета по адресу: 664033, Иркутск, ул. Фаворского, 1, ИрИХ СО РАН.

Автореферат разослан 22 марта 2012 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета                                        

д.х.н.                                                        Тимохина Людмила Владимировна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ



Актуальность работы. Реакции образования углерод-углеродных связей лежат в основе органической химии. Не ослабевают усилия исследователей, направленные на разработку новых удобных методов создания С-С-связи. Сейчас внимание синтетиков фокусируется на присоединении СН-кислот к кратным связям, особенно к ацетиленовым. В последнее десятилетие возрос интерес к реакциям присоединения карбонильных соединений к ацетилену и его производным, катализируемым металлокомплексами. Однако, до настоящей работы примеры присоединения кетонов к тройной углерод-углеродной связи (винилирование) в присутствии оснований отсутствовали. Причины, по которым основно-каталитическое винилирование ацетиленами такого обширного и фундаментального класса органических соединений как кетоны оставалось без внимания, имеют теоретический и экспериментальный характер. Теоретически, переход кислород-центрированного аниона (енолят-аниона) в соответствующий карбанион термодинамически не выгоден. Экспериментально, вместо винилирования, следовало ожидать этинилирование кетонов с образованием третичных ацетиленовых спиртов (реакция Фаворского), автоконденсацию кетонов, а также депротонирование терминальных ацетиленов как СН-кислот с образованием карбанионов, теоретически инертных к атаке карбанионами кетонов.

Однако, такая логика, ставящая под сомнение вероятность основно-каталитического винилирования кетонов ацетиленами, не учитывает возможности электрофильного содействия со стороны катиона щелочного металла, который может стабилизировать образующийся карбанион. Кроме того, образующиеся третичные ацетиленовые спирты при нагревании обычно диссоциируют по обратной реакции Фаворского на исходные соединения. Следовательно, при повышенных температурах в присутствии оснований существует вероятность присоединения депротонированных кетонов (карбонильных карбанионов) к тройной связи ацетилена.

Таким образом, реализация такой реакции обещает принципиально расширить традиционные представления о реакционной способности этих двух важных классов органических соединений и открыть новые области направленного органического синтеза.

Исследования, проведенные в рамках настоящей диссертационной работы, выполнены в соответствии с планами НИР Иркутского института химии им. А. Е. Фаворского СО РАН по теме 2: "Направленный синтез на базе ацетилена и его производных новых универсальных строительных блоков, биологически активных соединений, мономеров, макромолекул и гибридных нанокомпозитов с целью получения веществ и материалов для высоких технологий" (№ гос. регистрации 01201061738). Часть исследований проводилась при финансовой поддержке Совета при Президенте РФ по грантам и государственной поддержке ведущих научных школ (грант НШ 3230-2010.3), Российского фонда фундаментальных исследований (грант № 11-03-00270).

Цель работы – изучение нуклеофильного присоединения кетонов к арилацетиленам, определение препаративных границ применения этой реакции, исследование ее основных закономерностей и особенностей.

Научная новизна и практическая значимость работы. Открыта и разработана общая реакция образования углерод-углеродной связи – нуклеофильное регио- и стереоселективное присоединение кетонов к арилацетиленам, протекающая в суперосновных каталитических суспензиях МОН/ДMСO (M = Li, Na, K, Cs), а также в гомогенной суперосновной системе КОН/t-BuOH/ДМСО.

На основе реакции алкиларил(гетарил)кетонов с арилацетиленами в суспензии КОН/ДMСO разработан новый общий эффективный метод получения ,γ-арилэтиленовых кетонов Е-конфигурации.

На основе реакции циклоалифатических кетонов с арилацетиленами, катализируемой системой KOH/t-BuOH/ДМСО, разработан общий стереоселективный метод получения труднодоступных 2-стирилциклоалканонов.

Открыта беспрецедентная диастереоселективная однореакторная сборка гексагидроазуленонов – биологически и фармацевтически важных конденсированных бициклических систем – из 2-алкилциклогексанонов и арилацетиленов в суспензии КОН/ДМСО.

Показано, что нуклеофильное присоединение циклогексанонов к арилацетиленам в суспензии КOH/ДМСО сопровождается ранее неизвестной стереоселективной сборкой стирильных производных диоксадиспиро[5.1.5.2]пентадеканов, и на этой основе намечен однореакторный путь к диспироциклическим кеталям – аналогам физиологически активных соединений.

Личный вклад автора. Автором выполнена вся экспериментальная работа. Автор принимал непосредственное участие в планировании экспериментов, интерпретации полученных результатов, обсуждении спектральных данных, формулировке выводов и написании статей.

Апробация работы и публикации. По теме диссертации опубликовано 4 статьи и тезисы 2-х докладов. Полученные результаты представлялись на Всероссийской молодежной научной школе (Казань, 2011) и на Всероссийском конкурсе научно-исследовательских работ студентов и аспирантов в области химических наук и наук о материалах (Казань, 2011).

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 114 страницах, состоит из введения, трех глав, выводов и библиографии (117 ссылок). Первая глава – обзор и анализ литературы, посвященный винилированию СН-кислот ацетиленами в условиях металлокомплексного катализа, в радикальных условиях, кислых и основных средах. Вторая глава содержит результаты и обсуждение собственных исследований автора, подробное изложение эксперимента приведено в третьей главе.

Основное содержание работы

1. Нуклеофильное присоединение алифатических кетонов к арилацетиленам в суспензии КОН/ДМСО

Установлено, что алифатические кетоны 1-4 реагируют с арилацетиленами 5, 6 в суспензии КОН/ДМСО (100 оС, 2 ч, мольное соотношение кетон : арилацетилен : КОН = 1 : 1 : 1), образуя ,-этиленовые кетоны 7а-11а Е-конфигурации, т.е. имеет место регио- и стереоселективное присоединение карбанионов кетонов к тройной связи арилацетиленов.

       1 (R1 = Me, R2 = Me)  5 (R3 = H)                        7 (R1 = Me, R2 = Me, R3 = H), 62%

       2 (R1 = Me, R2 = Et)  6 (R3 = OMe)                        8 (R1 = Me, R2 = Et, R3 = H), 70%

       3 (R1 = n-Pr, R2 = Et)                                        9 (R1 = n-Pr, R2 = Et, R3 = H), 50%

       4 (R1 = n-Bu, R2 = n-Pr)                                        10 (R1 = n-Bu, R2 = n-Pr, R3 = H), 62%

                                                               11а (R1 = Me, R2 = Me, R3 = 3-OMe), 43%

Реакция почти во всех случаях сопровождается частичным прототропным сдвигом двойной связи в сторону карбонильной группы с образованием ,-этиленовых кетонов 7б-10б (~ 10-15%, данные ЯМР 1H). Общие выходы продуктов С-винилирования кетонов после колоночной хроматографии составляют 43-70%.





Метил-трет-бутилкетон 12 с фенилацетиленом 5 (КОН/ДМСО, 100 оС, 3 ч), кроме ,-этиленового кетона 13 (выход 51%), образует продукт двойного винилирования – кетон 14 – с выходом 34%.

Таким образом, вопреки существующим представлениям, показано, что алифатические кетоны реагируют с арилацетиленами в суспензии КОН/ДМСО при повышенных температурах не по реакции Фаворского (нуклеофильное присоединение ацетиленовых карбанионов к О=С-связи), а регио- и стереоселективно присоединяются к тройной углерод-углеродной связи как С-нуклеофилы.


2. Нуклеофильное присоединение циклоалифатических кетонов к арилацетиленам в системе KOH/t-BuOH/ДМСO

В условиях винилирования алифатических кетонов (суспензия КОН/ДМСО, 100 оС), циклоалифатические кетоны присоединяются к арилацетиленам не столь успешно.

В связи с этим, проведен скрининг суперосновных катализаторов и найдено, что в трехкомпонентной гомогенной каталитической системе KOH/t-BuOH/ДМСO циклоалифатические кетоны 15-20 (мольное соотношение кетон : арилацетилен : KOH : t-BuOH = 1 : 1 : 1 : 1) регио- и стереоселективно присоединяются к арилацетиленам 5, 21-23 (80-110 оС, 1-2 ч) с образованием этиленовых кетонов 24-32 E-конфигурации.

Аддукты выделены в виде смеси ,- (24a-32a) и ,- (24б-32б) этиленовых кетонов. Минорные (~ 10-15%) ,-этиленовые кетоны образуются, как и в реакции алифатических кетонов с арилацетиленами, в результате 1,3-прототропного сдвига.

Роль t-BuOH как важного компонента каталитической триады KOH/t-BuOH/ДМСO заключается, во-первых, в гомогенизации реакционной смеси (в случае алифатических кетонов использовалась гетерогенная система КОН/ДМСО) и, следовательно, в увеличении концентрации сильного основания в растворе. Во-вторых, t-BuOH как переносчик протонов способствует уменьшению концентрации ацетиленовых карбанионов, теоретически инертных к атаке карбанионами кетонов.

Кроме того, t-BuOH как источник протонов может способствовать более быстрому превращению карбанионного интермедиата в продукт.

Выходы этиленовых кетонов 24-32 существенно зависят от размера цикла исходного кетона и от заместителя в нем. Лучшие результаты были достигнуты при винилировании циклогексанонов 16-18 – наиболее представительного и синтетически значимого семейства циклических кетонов. Метильный заместитель в циклогексановом кольце снижает общий выход аддуктов, вероятно, вследствие стерического (в случае 3-метилциклогексанона 18), а также электронодонорного эффектов метильной группы, понижающих CH-кислотность кетона в -положении.

Циклопентанон 15 присоединяется к фенилацетилену 5 (80 оС, 2 ч), образуя этиленовые кетоны 24a,б с выходом 25%. При более высокой температуре (100 оС, 1 ч), а также с увеличением продолжительности реакции (80 оС, 3 ч), ни исходные соединения, ни продукты винилирования кетона 15 в реакционных смесях не были зафиксированы (ЯМР 1H).

Циклоалифатические кетоны с бльшим размером цикла (циклогептанон 19 и циклододеканон 20) присоединяются к фенилацетилену 5 более эффективно, чем циклопентанон 15: соответствующие этиленовые кетоны 28a,б и 29a,б образуются с лучшим выходом (38%), хотя, эти выходы меньше, чем в случае циклогексанонов 16-18.

При понижении температуры реакции (80 оС, 2 ч) выход аддукта циклогептанона 19 с фенилацетиленом 5 снижается до 7%, и главным продуктом реакции является третичный ацетиленовый спирт 33, образующийся в результате этинилирования циклогептанона 19 фенилацетиленом 5 по Фаворскому.

Природа заместителей в бензольном кольце арилацетиленов в найденных условиях не значительно влияет на выход этиленовых кетонов.

E-Конфигурация ,γ-этиленовых кетонов 24a-32a следует из величины КССВ между протонами при двойной связи (3J = 15.8-16.3 Гц). Е-Строение минорных ,-этиленовых кетонов 24б-32б подтверждено наличием характеристичных кросс-пиков в их спектрах NOESY:

E-Конфигурация этиленовых кетонов 24-32 необычна для нуклеофильного присоединения к монозамещенным ацетиленам, которое протекает как согласованное нуклеофильное транс-присоединение, приводящее к аддуктам Z-конфигурации. Наблюдаемую стереохимию можно объяснить тем, что "кинетические" Z-аддукты претерпевают быструю изомеризацию в "термодинамические" аддукты E-конфигурации.

Необходимо отметить и тот факт, что главные продукты реакции – ,γ-этиленовые кетоны 24a-32a – имеют структуру замещенных стиролов, т.е. двойная связь сопряжена с фенильным фрагментом, несмотря на возможность ее полной основно-каталитической миграции в сторону карбонильной группы. Отсюда следует, что сопряжение в стирольном фрагменте, по-видимому, сильнее, чем конкурирующее сопряжение в ,-еноновой части молекулы.

Экспериментально показано, что ,γ-этиленовые кетоны (2-стирилалканоны) могут быть выделены в виде чистых изомеров (без примеси соответствующих ,-этиленовых кетонов) методом колоночной хроматографии (SiO2, гексан-бензол, градиент 1 : 0 - 0 : 1).

,γ-Алкенильные производные циклических кетонов являются удобными строительными блоками и ключевыми интермедиатами в дизайне лекарств. Однако до сих пор подходы к синтезу таких кетонов остаются трудоемкими и многостадийными, зачастую требуют использования экзотических исходных материалов или металлокомплексных катализаторов. Разработанная реакция представляет собой простой и эффективный метод стереоселективного -С-винилирования циклоалифатических кетонов арилацетиленами в гомогенной суперосновной триаде KOH/t-BuOH/ДМСO.

3. Реакция 2-алкилциклогексанонов с арилацетиленами в суспензии КОН/ДМСО: диастереоселективная однореакторная сборка гексагидроазуленонов

В последнее время внимание исследователей фокусируется на поиске и разработке таких реакций, которые позволяют формировать сразу несколько углерод-углеродных связей и одновременно регио- и стереоселективно конструировать важные полициклические структуры в одну препаративную стадию. Среди таких структур азулен и, особенно азуленон, привлекают особое внимание, благодаря их биологической и фармацевтической значимости. Синтетические подходы к диастереоселективным методам получения замещенных азуленонов до сих пор ограничены, многостадийны и трудоемки (в диссертации приводятся соответствующие ссылки).

Мы нашли, что 2-алкилциклогексаноны 34, 35 реагируют с арилацетиленами 5, 21, 23, 36 в суспензии KOH/ДМСO (100 oC, 1 ч, мольное соотношение кетон : арилацетилен : КОН = 1 : 1 : 1), образуя 8a-алкил-6,7-дифенил-1,2,3,3a,8,8a-гексагидроазулен-4(5H)-оны 37-42 с препаративным выходом 34-50%.

Минорные этиленовые кетоны 43-48 являются продуктами нуклеофильного присоединения 2-алкилциклогексанонов 34, 35 к арилацетиленам. Кетоны 43а-в образуются при винилировании 2-метилциклогексанона 34 в - и '-положения и выделены в соотношении 43а : 43б : 43в = 3 : 1 : 2. Выход и стереохимия этиленовых кетонов 43-48 зависят от заместителей в исходных арилацетиленах. Например, с толилацетиленом 36 и 4-Ph-фенилацетиленом 23 образуются только ,-этиленовые кетоны 44а и 46а Z-конфигурации, в то время как с 3-F-фенилацетиленом 21 этиленовые кетоны практически не образуются.

Строение гексагидроазуленонов 37-42 доказано данными рентгеноструктурного анализа монокристалла одного из их представителей – гексагидроазуленона 37 (Рис. 1). Циклогептановая часть азуленона 37 имеет конформацию "ванны", циклопентановый фрагмент обладает конформацией "софы" с отклонением атома С7 на 0.61 от почти идеальной плоскости, в которой находятся все остальные атомы углерода. Двугранный угол между плоскостями бензольных колец составляет 124.0.

Рис. 1. Молекулярная структура гексагидроазуленона 37

Спектры ЯМР азуленонов 37-42 находятся в полном соответствии с данными РСА. В спектре ЯМР 1H характеристичными сигналами являются дублеты протонов 5-CH2-группы (3.36-3.40 м.д. и 3.69-3.71 м.д., 2J = 18.3 Гц), а также дублеты протонов группы 8-CH2 (2.54-2.55 м.д. и 2.75-2.79 м.д., 2J = 14.2 Гц). Протоны CH2-групп в положениях 1, 2 и 3 представляют собой сложные мультиплеты (1.39-2.31 м.д.). Отнесения сигналов в спектрах ЯМР 13С сделаны на основании комплексного анализа двумерных корреляций HSQC и HMBC. Ориентация заместителей при атомах углерода в положениях 8a и 3a определяется по наблюдаемым NOESY корреляциям между сигналами протонов алкильных групп (R1) и протоном при атоме углерода С3а (Рис. 2).

Рис. 2. Характеристичные NOESY и HMBC корреляции в спектрах ЯМР азуленонов 37-42

Данные РСА и спектроскопии ЯМР (отсутствие удвоения сигналов в спектрах) доказывают, что азуленоны 37-42 образуются в виде одного диастереомера.

Схему образования гексагидроазуленонов можно представить следующим образом (на примере реакции 2-метилциклогексанона 34 с фенилацетиленом 5):

По-видимому, реакция начинается с депротонирования -положения 2-метилциклогексанона с образованием карбаниона А, который присоединяется к фенилацетилену, т.е. реакция начинается как -С-винилирование кетона. Винильный карбанион B присоединяется ко второй молекуле фенилацетилена, образуя карбанион C, который затем протонируется в диен D. Диен D депротонируется по '-положению, и образующийся карбанион E подвергается внутримолекулярной перегруппировке с сужением цикла – образуется пятичленный цикл и замыкается семичленное кольцо. Дальнейшее протонирование карбаниона F и последующий 1,3-прототропный сдвиг приводит к азуленону.

Диастереоселективность сборки указывает на то, что перегруппировка карбаниона E в карбанион F, по-видимому, имеет синхронный характер, т.е. разрыв связи C(О)-C и образование двух новых С-С-связей происходит одновременно. В целом, в ходе сборки гексагидроазуленонов образуются четыре новые C-C-связи.

Выделение этиленовых кетонов 43-48 – продуктов С-винилирования 2-алкилциклогексанонов – подтверждает первую стадию реакции (нуклеофильное присоединение кетонов к арилацетиленам).

Гипотетически можно представить и другой маршрут, который также включает генерирование -карбонильного карбаниона А и его присоединение к фенилацетилену (образование карбаниона В). Образующийся после протонирования карбаниона В, 2-стирилкетон G этинилируется второй молекулой фенилацетилена, приводя к кислород-центрированному аниону Н. Затем происходит синхронная перегруппировка шестичленного цикла в пятичленный с гидридным переносом и завершающая циклизация диена I в гексагидроазуленон.

Вопреки ожиданиям, использование двукратного избытка арилацетилена мало влияет на выход азуленонов. Не исключено, что дальнейшая систематическая оптимизация условий реакции позволит улучшить препаративные характеристики этой беспрецедентной однореакторной диастереоселективной сборки  гексагидроазуленонов из 2-алкилциклогексанонов и арилацетиленов.

4. Минорное направление реакции циклогексанонов с арилацетиленами в суспензии КОН/ДМСО: cтереоселективный однореакторный синтез диспироциклических кеталей

При температуре 80 oC нуклеофильное присоединение циклогексанонов 16-18, 34 к арилацетиленам 5, 21-23 в суспензии KOH/ДМСО (мольное соотношение кетон : арилацетилен : KOH = 1 : 1 : 1) сопровождается минорным образованием диспироциклических кеталей – 15-[(Z)-фенилметилиден]-7,14-диоксадиспиро[5.1.5.2]пентадеканов 49-55 (препаративный выход 16-22%), наряду с образованием продуктов С-винилирования 25-27, 30-32, 43.

Структура диспирокеталей 49-55 была установлена на основании комплексного анализа спектров ЯМР 1H (COSY, NOESY) и 13C. Отнесения сигналов углеродов 13С сделаны с использованием двумерных экспериментов HSQC и HMBC (Рис. 3). В спектрах ЯМР 1H характеристичными являются синглеты олефинового протона H (5.00-5.13 м.д.) и сложные мультиплеты протонов CH2-групп циклогексановых колец (0.87-2.00 м.д.). Сигналы спироциклических углеродов в спектре ЯМР 13C расположены в области 83.1-86.5 м.д. (С1) и 112.9-115.0 м.д. (C8). Z-Конфигурация заместителей относительно двойной связи определена по наблюдаемым NOESY корреляциям между олефиновым протоном H и протонами 2-СH2 и 6-CH2 групп, а также по значению вицинальной КССВ между протоном H и углеродом (С1). Значение этой КССВ (3JH(C1) ~ 4.0-4.5 Гц) доказывает, что во всех случаях образуется исключительно Z-изомер.

Рис. 3. Характеристичные NOESY и HMBC корреляции в спектрах ЯМР диспироциклических кеталей 49-55

Диспирокеталь 53 (из 4-метилциклогексанона 17 и фенилацетилена 5) образуется в виде смеси диастереомеров в соотношении 4 : 1 (ЯМР 1H и 13C). В случае 2- и 3-метилзамещенных диспирокеталей 54 и 55, по-видимому, образуется смесь региоизомеров с различным взаимным расположением метильных групп. Поскольку эти продукты существуют в виде сложной смеси изомеров, представлялось затруднительным различить регио- и диастереомеры. Однако важно отметить, что Z-стереоселективность сохраняется для всех регио- и диастереомеров (данные ЯМР 1H и 13C).

При 60 oC в реакции циклогексанона 16 с фенилацетиленом 5, наряду со спирокеталем 49 и этиленовыми кетонами 25 ожидаемо образуется третичный ацетиленовый спирт 56 по реакции Фаворского (соотношение 49 : 25 : 56 ~ 1 : 1 : 1). При 100 оС этиленовые кетоны 25-27, 30-32, 43 являются основными продуктами. Неожиданно, при использовании двукратного избытка циклогексанонов (80 oC, 1 ч), выход диспирокеталей 49-55 падает.

Вероятная схема образования диспироциклических кеталей 49-55 включает образование алкоголята третичного ацетиленового спирта J, который далее присоединяется ко второй молекуле кетона. Образующийся анион полукеталя K завершает внутримолекулярное стереоспецифическое винилирование в соответствии с правилом нуклеофильного транс-присоединения к тройной связи.

Для доказательства ключевой последовательности JK49-55 проведена реакция специально синтезированного третичного ацетиленового спирта 56 с эквивалентом циклогексанона 16 в условиях образования диспирокеталей из циклогексанонов и арилацетиленов (KOH/ДМСО, 80 oC, 1 ч). Как и предполагалось, в результате был получен диспирокеталь 49 с препаративным выходом 37%.

Таким образом, параллельно с прямым доказательством схемы образования диспирокеталей, намечен альтернативный (причем обеспечивающий более высокий выход) путь их получения из простых и доступных исходных соединений – кетонов и третичных ацетиленовых спиртов.

Синтетическая значимость найденных реакций определяется следующим: диоксадиспиро[5.1.5.2]пентадекановые структуры часто встречаются в природных объектах, они обладают антибактериальной, антималярийной и цитотоксической активностью. Благодаря биологической важности и структурным особенностям, эти соединения представляют интерес для химиков, биологов и медиков. Наряду с их выделением из природных источников, прилагаются большие усилия для разработки стереоселективных подходов к их синтезу, которые до сих пор в своем большинстве остаются трудоемкими и многостадийными (в диссертации приводятся соответствующие ссылки).

Несмотря на невысокие выходы диспирокеталей, их однореакторный синтез из доступных исходных веществ в исключительно простых условиях может иметь препаративную значимость как короткий и удобный путь к ценным строительным блокам и мономерам.

5. Реакция алкиларил- и алкилгетарилкетонов с арилацетиленами в суспензиях МОН/ДМСО

Продолжая далее развивать реакцию нуклеофильного присоединения кетонов к арилацетиленам, мы распространили ее на кетоны ароматического и гетероароматического рядов. Мы нашли, что алкиларилкетоны 57-62 и алкилгетарилкетоны 63-65 регио- и стереоселективно присоединяются к арилацетиленам 5, 66, 67 в суспензии КОН/ДМСО (100 оС, 1 ч, мольное соотношение кетон : арилацетилен : КОН = 1 : 1 : 1), образуя аддукты 68-80 Е-конфигурации (выходы 61-84%).

Ацетофенон 57 и 2-ацетилнафталин 62 реагируют с 4-нитрофенилацетиленом 81, образуя вместо ожидаемых аддуктов 2-(4-нитрофенил)-5-фенилфуран 82 и 2-нафтил-5-(4-нитрофенил)фуран 83 с препаративными выходами 22 и 26%, соответственно.

Очевидно, в этом случае промежуточно образующиеся диеноляты L циклизуются в дигидрофураны M, которые затем окисляются в фураны 82 и 83.

Проведен ЯМР мониторинг реакции ацетофенона 57 с фенилацетиленом 5 в суспензии КОН/ДМСО при различных температурах.

Как и ожидалось (Схема 1), при 0 oC (мольное соотношение ацетофенон : фенилацетилен : КОН = 1 : 1 : 1) образуется только третичный ацетиленовый спирт 84. При комнатной температуре, кроме ацетиленового спирта 84 в реакционной смеси появляется аддукт 68 (соотношение спирт 84 : аддукт 68 = 4 : 1, конверсия ацетофенона ~ 60%), при этом аддукт 68 образуется в виде смеси E- и Z-изомеров (соотношение ~ 1 : 1). При 60 oC образуется только аддукт 68 (соотношение E- и Z-изомеров ~ 3 : 2), конверсия ацетофенона 57 ~ 70%.

Схема 1

Изучено влияние содержания KOH в реакционной смеси на препаративные характеристики реакции. При 10 моль% КОН по отношению к ацетофенону 57 (100 oC, 1 ч) никаких продуктов не идентифицировано (ГЖХ, ЯМР 1Н), при содержании КОН в количестве 50 моль%, конверсия ацетофенона 57 составляет 25%, и фиксируется только аддукт 68 (Е-изомер). 

Природа катиона щелочного металла в суспензии MOH/ДМСО также существенно влияет на конверсию кетона и стереохимию реакции (Таблица 1).

Таблица 1. Реакция ацетофенона 57 с фенилацетиленом 5 в суспензиях МОН/ДМСО: влияние природы катиона щелочного металла (МОН) на конверсию ацетофенона 57 и соотношение E- и Z-изомеров аддукта 68 (100 оС, 1 ч)

MOH

Конверсия ацетофенона 57, %

Соотношение E- и Z-изомеров аддукта 68a

LiOH

нет реакции

NaOH

70

10 : 1б

KOH·0.5 H2O

100

только E-изомер

CsOH·H2O

100

1 : 1б


a По данным спектров ЯМР 1H. б Для E-68 Jтранс = 16.1 Гц, для Z-68 Jцис = 11.4 Гц.

В суспензии KOH/ДМСO реакция протекает со стереоселективностью, близкой к 100%. В то же время в суспензии LiOH/ДМСO С-винилирование алкиларилкетонов не происходит. В суспензии NaOH/ДMСO реакция менее эффективна (конверсия ацетофенона составляет 70%) и менее стереоселективна (образуется ~ 10% Z-изомера аддукта 68). Система CsOH/ДМСO обеспечивает полную конверсию ацетофенона, но стереоселективность реакции при этом полностью нарушается (Таблица 1).

Эти факты, по-видимому, обусловлены следующим: LiOH представляет собой "тесную" ионную пару и обладает пониженной основностью; NaOH является промежуточным между LiОН и KОН (в смысле разделенности ионных пар и, следовательно, основности) – поэтому NaOH менее эффективен (чем KOH) в депротонировании кетона; CsOH представляет собой наиболее "рыхлую" (из гидроксидов щелочных металлов) ионную пару, и, следовательно, гидроксид-анион в этом случае является более сильным основанием, т.е. более сильным депротонирующим агентом.

Кинетически, в случае CsOH·H2O, синхронный перенос протона, который "гасит" образующийся карбанионный центр, должен быть более эффективным вследствие более высокой (моногидрат) концентрации воды – переносчика протонов.

Действительно, присоединение ацетофенона 57 к фенилацетилену 5 в суспензии CsOH/ДМСО (100 оС, 1 ч) завершается образованием аддукта 68 в виде смеси Е- и Z-изомеров в соотношении 1 : 1 (Таблица 1), при увеличении продолжительности реакции до 1.5 ч (100 оС), аддукт 68 образуется исключительно как Е-изомер. По-видимому, первоначально образующийся в соответствии с правилом синхронного транс-присоединения нуклеофилов к тройной связи Z-изомер переходит в термодинамически более стабильный аддукт Е-конфигурации.

Термодинамический контроль Е-стереоселективности реакции следует также из температурной зависимости соотношения Е- и Z-изомеров (Схема 1): при комнатной температуре это соотношение составляет ~ 1 : 1, при 60 оС оно меняется в пользу E-изомера (~ 3 : 2) и, наконец, при 100 оС Е-изомер является единственным продуктом реакции.

Миграция двойной связи к карбонильной группе в аддуктах 68-80 с образованием ,-этиленовых кетонов в условиях реакции не происходит (в отличие от аналогичной реакции алифатических и циклоалифатических кетонов). Возможная причина – более сильное сопряжение двойной связи с арильным фрагментом, чем с карбонильной группой.

При повторном нагревании ,-этиленовых кетонов 68-80 в чистом ДМСО или в суспензии KOH/ДМСО, ,-этиленовые кетоны также не образуются.

Частичная миграция двойной связи происходит лишь в случае аддуктов 69 и 76, выделенных в виде смеси двух структурных изомеров 69a,б и 76a,б. По-видимому, в этих случаях двойная связь, сопряженная с карбонильной группой, дополнительно стабилизируется алкильными заместителями. ,-Этиленовые кетоны 69б и 76б тоже имеют Е-конфигурацию.

Синтезированные ,-этиленовые кетоны 68-80 являются высокореакционноспособными строительными блоками для дальнейших химических трансформаций, создания новых фармакологических препаратов и конструирования оптоэлектронных материалов.


Выводы

1.        Открыта новая общая реакция образования углерод-углеродной связи – нуклеофильное регио- и стереоселективное присоединение кетонов к арилацетиленам, протекающее в суперосновных каталитических суспензиях гидроксид щелочного металла – диметилсульфоксид, а также в гомогенной суперосновной системе КОН/t-BuOH/ДМСО.

2.        Впервые показано, что алифатические кетоны в суспензии КОН/ДМСО при повышенных температурах (100 оС) реагируют с арилацетиленами не по реакции Фаворского, а стереоселективно присоединяются к тройной углерод-углеродной связи как С-нуклеофилы, образуя ,-этиленовые кетоны Е-конфигурации.

3.        На основе реакции циклоалифатических кетонов с арилацетиленами, катализируемой гомогенной суперосновной системой KOH/t-BuOH/ДМСО, разработан новый общий метод синтеза труднодоступных (Е)-2-стирилциклоалканонов.

4.        Открыта диастереоселективная однореакторная сборка гексагидроазуленонов из 2-алкилциклогексанонов и арилацетиленов в суспензии KOH/ДМСО, которая включает образование четырех новых C-C-связей и формирование биологически важной конденсированной бициклической системы в одну препаративную стадию.

5.        Показано, что нуклеофильное присоединение циклогексанонов к арилацетиленам в суспензии КOH/ДМСО сопровождается ранее неизвестной сборкой стирильных производных диоксадиспиро[5.1.5.2]пентадеканов Z-конфигурации, что открывает однореакторный стереоселективный путь к диспироциклическим кеталям.

6.        Систематически изучена реакция нуклеофильного присоединения алкиларил(гетарил)кетонов к арилацетиленам в суспензиях МОН/ДМСО (М = Li, Na, K, Cs), и на ее основе разработан общий эффективный и стереоселективный метод получения ,γ-арилэтиленовых кетонов Е-конфигурации.

Основные результаты работы изложены в следующих публикациях:

1.        Trofimov B. A., Schmidt E. Yu., Ushakov I. A., Zorina N. V., Skital'tseva E. V. (Ivanova E. V.), Protsuk N. I., Mikhaleva A. I. Base-Catalyzed Stereoselective Vinylation of Ketones with Arylacetylenes: A New C(sp3)-C(sp2) Bond-Forming Reaction // Chem. Eur. J. – 2010. – V. 16. – P. 8516-8521.

2.        Трофимов Б. А., Шмидт Е. Ю., Зорина Н. В., Скитальцева Е. В. (Иванова Е. В.), Михалева А. И. Неожиданная реакция 2-ацетилтиофена с фенилацетиленом в суспензии КОН/ДМСО // ХГС. – 2010. – № 5. – С. 778-780.

3.        Schmidt E. Yu., Zorina N. V., Skital'tseva E. V. (Ivanova E. V.), Ushakov I. A., Mikhaleva A. I., Trofimov B. A. 15-[(Z)-Phenylmethylidene]-7,14-dioxadispiro[5.1.5.2]pentadecanes: stereoselective one-pot assembly from cyclohexanones and phenylacetylene in a KOH/DMSO suspension // Tetrahedron Lett. – 2011. – V. 52. – P. 3772-3775.

4.        Trofimov B. A., Schmidt E. Yu., Skital'tseva E. V. (Ivanova E. V.), Zorina N. V., Protsuk N. I., Ushakov I. A., Mikhaleva A. I., Dyachenko O. A., Kazheva O. N., Alexandrov G. G. Unexpected diastereoselective one-pot assembly of hexahydroazulenones from 2-alkylcyclohexanones and arylacetylenes in KOH/DMSO suspension // Tetrahedron Lett. – 2011. – V. 52. – P. 4285-4287.

5.        Скитальцева Е. В. (Иванова Е. В.). Новые реакции кетонов с ацетиленами в суперосновных средах // Тез. докл. Всероссийской молодежной научной школы, посвященной лауреатам Нобелевских премий по химии. – Казань. – 2011. – С. 103-104.

6.        Скитальцева Е. В. (Иванова Е. В.). Новые реакции кетонов с ацетиленами в суперосновных средах // Сборник научных работ победителей "Всероссийского конкурса научно-исследовательских работ студентов и аспирантов в области химических наук и наук о материалах в рамках всероссийского фестиваля науки". – Казань. – 2011. – Т. 1. – С. 290-304.






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.