WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


 

На правах рукописи

Медведева
Анастасия Юрьевна


СИНТЕЗ, строение и свойства
полифункциональных производных
хинолина

Специальность 02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени

кандидата химических наук

Москва - 2012

Работа выполнена на кафедре органической и биологической химии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Тульский государственный педагогический университет им.  Л.Н. Толстого»

Научный руководитель:        доктор химических наук, профессор

Атрощенко Юрий Михайлович

Официальные оппоненты:        доктор химических наук, заведующий кафедрой органической и биологической химии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Ярославский государственный университета им. П.Г. Демидова»

Орлов Владимир Юрьевич

кандидат химических наук, старший научный сотрудник Института органической химии им. Н.Д. Зелинского (ИОХ РАН)

Дутов Михаил Дмитриевич

Ведущая организация:        Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский государственный университет нефти и газа им. И.М. Губкина»

Защита диссертации состоится « 15 » ноября 2012 г. в 15:00 часов на заседании диссертационного совета Д 212.139.01 при Московском государственном текстильном университете имени А.Н. Косыгина по адресу: 119071, г. Москва, ул. Малая Калужская, д.1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Московский государственный текстильный университет имени А.Н. Косыгина».

Автореферат разослан « 15 » октября 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного

совета, кандидат химических наук       Алексанян К.Г.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Структурный фрагмент хинолина входит в состав многих природных биологически активных веществ, например, алкалоидов galipininе, angustureine, cytisinum и др. Синтетические производные хинолина широко представлены в клинической практике среди антиоксидантов, диуретических и антибактериальных средств. В связи с этим актуальной задачей являлась разработка методов синтеза новых полифункциональных производных хинолина.

Одним из малоизученных подходов в синтезе подобных соединений является трансформация активированной нитрогруппами хинолиновой системы. Использование анионных σ-аддуктов динитрохинолинов в мультикомпонентной реакции Манниха открывает путь к сложным диазатрициклическим системам. Однако данный метод имеет ряд особенностей, обусловленных строением и реакционной способностью аддуктов, и требует выявления основных закономерностей  процесса.

Диссертационное исследование выполнено в соответствии с планом научно-исследовательской работы кафедры органической и биологической химии ТГПУ им. Л.Н. Толстого по теме «Разработка новых методов направленного синтеза полифункциональных N,O-гетероциклов на основе ароматических нитросоединений», а также в рамках договоров с ЗАО «Исследовательский институт химического разнообразия», г. Химки, МО (2008-2010 гг.).

Целью работы является разработка эффективных методов синтеза новых хинолинсодержащих соединений с разнообразной периферией; теоретическое и экспериментальное изучение реакций, лежащих в основе предлагаемых методов.

Научная новизна и практическая ценность работы.

Разработаны мультистадийные схемы синтеза неописанных ранее сульфамидных производных 6-амино-1-R-3,4-дигидрохинолин-2-онов, удовлетворяющих требованиям высокопроизводительного биоскрининга. Проведены квантово-химические расчёты неэмпирическими (HF/3-21G, 6-31G(d,p), 6-311G(d,p)) и полуэмпирическими (РМ3 и РМ6) методами стадии нитрования 3,4-дигидрохинолин-2-она и выявлены факторы, влияющие на региоселективность процесса.

Впервые показано, что гидридные аддукты 6,8-динитро-3,4-дигидрохинолин-2-она и 5,7-динитро-8-оксихинолина в условиях мультикомпонентной реакции Манниха образуют широкий ряд 11-R-1,9-динитро-6,8-диазатрицикло[7.3.1.02,7]тридека-2,4,6-триен-8-онов и 11-R-1,9-динитро-3,11-диазатрицикло[7.3.1.02,7]тридека-2(7)-ен-4-онов.

На основе комплексного исследования реакции аминометилирования анионных σ-аддуктов нитрохинолинов выявлены термодинамические факторы, влияющие на регио- и стереоселективность процессов. Впервые установлены особенности структуры промежуточных и конечных продуктов реакции, предложены механизмы нуклеофильной и электрофильной стадий процесса получения диазатрициклических систем.

Конденсацией аддуктов Яновского 5,7-динитро-8-гидроксихинолина с формальдегидом и первичными аминами впервые синтезирован ряд 11-R2-1,9-динитро-13-(2-оксо-R1)-6,11-диазатрицикло[7.3.1.02,7]тридека-2,4,6-триен-8-онов.

Методами молекулярной спектроскопии (ИК, ЯМР 1Н, 13С, 2D), высокоэффективной жидкостной хроматографии (LC-MS), масс-спектрометрии и РСА изучено строение полученных соединений и предложены схемы диссоциативных распадов.

В ходе работы синтезировано более 100 новых, не описанных в литературе соединений. Результаты компьютерного скрининга (PASS, GUSAR) показали, что некоторые из полученных соединений могут проявлять противораковую, антивирусную и психостимулирующую активность при отсутствии токсичности.

Положения, выносимые на защиту:

  • мультистадийные методы получения 6-амино-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-она и его функционализация методами комбинаторного синтеза;
  • синтез широкого ряда 11-R-1,9-динитро-6,8-диазатрицикло[7.3.1.02,7]тридека-2,4,6-триен-8-онов, 11-R-1,9-динитро-3,11-диазатрицикло[7.3.1.02,7]тридека-2(7)-ен-4-онов и 11-R2-1,9-динитро-13-(2-оксо-R1)-6,11-диазатрицикло[7.3.1.02,7]тридека-2,4,6-триен-8-онов реакцией Манниха на основе анионных -аддуктов 6,8-динитро-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-она и 5,7-динитро-8-оксихинолина;
  • молекулярная структура и свойства синтезированных соединений;
  • факторы, влияющие на регио- и стереоселективность исследуемых процессов.

Апробация работы. Результаты работы были доложены на 3-ем Международном форуме молодых ученых «Актуальные проблемы современной науки» (Самара, 2007), Всероссийской конференции по органической химии в Институте органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН (Москва, 2009), XXII Международной научно-технической конференции «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии» (Уфа, 2009), XIII Международной научно-технической конференции «Наукоемкие химические технологии – 2010» (Иваново, 2010), IV Всероссийской молодёжной конференции по органической химии в Институте органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН (Москва, 2010), V региональной научно-практической конференции аспирантов, соискателей и молодых учёных «Исследовательский потенциал молодых учёных: взгляд в будущее» (Тула, 2011), V Всероссийской конференции студентов и аспирантов с международным участием «Химия в современном мире» (Санкт-Петербург, 2011), XLIX Международной научной студенческой конференции «Студент и научно-технический прогресс» (Новосибирск, 2011).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 13 работ, в том числе 5 статей в журналах, рекомендованных ВАК.

Объем и структура работы. Диссертационная работа изложена  на 212 страницах и состоит из введения, пяти глав, выводов, списка литературы и приложения, включающих 21 таблицу, 81 схему, 36 рисунков. Первая глава (литературный обзор) посвящена анализу опубликованных источников по современным методам синтеза хинолинов. В пяти последующих главах изложены результаты экспериментальных исследований, выполненных автором, и их обсуждение. Список литературы насчитывает 224 наименования.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Разработка методов синтеза сульфамидных производных на основе

6-амино-1-R-3,4-дигидрохинолин-2-онов

С целью получения новых производных 3,4-дигидрохинолин-2-она была разработана оптимальная схема синтеза 1-алкилзамещённых 6-амино-3,4-дигидрохинолин-2-онов, предназначенных для дальнейшей функционализации по аминогруппе методами комбинаторного синтеза.

1.1 Синтез 6-амино-1-R-3,4-дигидрохинолин-2-онов

На схеме 1.1 представлен один из подходов к синтезу, в котором в качестве исходного субстрата был выбран п-нитроанилин 1. На первой стадии (схема 1.1, путь 1) аминогруппу защищали ацилированием уксусным ангидридом в среде бензола. Полученный с количественным выходом 4-нитроацетанилид 2 вносили небольшими порциями при нагревании в суспензию железных опилок и 15%-ного раствора уксусной кислоты, в результате чего образуется N-ацетил-1,4-фенилендиамин 3 с выходом 60%.

Схема 1.1

Следующую стадию – ацилирование продукта 3 хлорангидридом 3-хлорпропановой кислоты – проводили в среде бензола при постоянном нагревании и перемешивании. Образующийся при этом N-(4-ацетамидофенил)-3-хлорпропионамид 4 выделен с выходом 81%.

Внутримолекулярная циклизация в условиях реакции Фриделя-Крафтса с использованием AlCl3 даёт N-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)ацетамид 5 с выходом 50%. Целевой 6-амино-3,4-дигидрохинолин-2-он 6 был получен с количественным выходом гидролизом ацетамида 5 (60°С, 20%-ный раствор NaOH).

Так как суммарный выход соединения 6 в расчёте на исходный п-нитроанилин не превышал 25%, нами была предпринята попытка осуществить внутримолекулярную циклизацию 3-хлор-N-(4-нитрофенил)-пропионамида 7, полученного ацилированием п-нитроанилина хлорангидридом 3-хлорпропановой кислоты (схема 1.1, путь 2). Однако получить нитропроизводное хинолидона-2 8 в этом случае не удалось, что объясняется дезактивирующим влиянием акцепторной нитрогруппы.

Другой подход для получения пиперидонового цикла представлен на схеме 1.2. Исходным соединением в данном синтезе был анилин 9. Выход продукта ацилирования хлорангидридом 3-хлорпропановой кислоты составил 89%.

Формирование пиперидонового цикла на второй стадии синтеза осуществляли методом Штолле при действии хлорида алюминия на амид 10 (схема 1.2, путь 1). Реакционную массу выдерживали при температуре 155-160°С в течение 15-16 часов. Выход хинолидона-2 11 составил 75%.

Следует обратить внимание, что на стадии нитрования соединения 11 возможно образование смеси двух региоизомеров – 6- и 8-нитро-3,4-дигидрохинолин-2-онов. Кроме того, не исключена вероятность каталитического раскрытия гетероцикла. Поэтому для предотвращения протекания побочных реакций нами были подобраны условия селективного нитрования. К раствору субстрата 11 в смеси концентрированная серная кислота - ледяная уксусная кислота (5:1 по объему) медленно по каплям прибавляли нитрующую смесь (конц. HNO3 : конц. H2SO4 = 4:5 по объёму) при температуре -10°С. Отметим, что при повышении температуры происходит образование значительных количеств 8-нитроизомера.

Схема 1.2

R = CH3 (12, 15), C2H5 (13, 16), C3H7 (14, 17)

О селективном протекании реакции нитрования в положение 6 свидетельствует мультиплетность сигналов ароматических протонов в спектре ЯМР 1Н соединения 8. Протоны Н7 и Н5, испытывающие парамагнитный сдвиг, представлены дублет дублетом при 8.02 м.д. и дублетом при 8.08 м.д., соответственно. Дублет протона Н8 наблюдается при 7.01 м.д.

Для объяснения высокой региоселективности реакции нитрования были проведены квантово-химические расчеты неэмпирическими (HF/3-21G, 6-31G(d,p), 6-311G(d,p)) и полуэмпирическими (РМ3 и РМ6) методами. В случае атаки нитроний-катиона в положение 6 3,4-дигидрохинолин-2-она зарядовый и орбитальный факторы действуют согласованно. Кроме того, о предпочтительности электрофильного замещения в положение 6 свидетельствуют рассчитанные значения энтальпий образования -комлексов и энтальпий реакций, что согласуется с экспериментальными результатами.

N-Алкилирование соединения 8 проводили с помощью алкилиодидов в среде ацетона при нагревании. Для предотвращения гидролиза алкилиодидов щелочную реакцию среды поддерживали с помощью избытка твёрдого КОН. Выход продуктов 12-14 составил 60-75%.

Для восстановления нитрогруппы в 1-R-6-нитро-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-онах 12-14 использовали две системы: Fe/HCl и Ni-Re/NH2NH2H2O. При восстановлении продуктов 8, 12-14 системой Fe/HCl амины 6, 15-17 были получены с относительно низким выходом (30-53%), тогда как при использовании Ni-Re/NH2NH2H2O выход составил 80-85%.

На примере соединения 13 был апробирован другой путь синтеза N-алкилзамещённых 6-нитро-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-онов (схема 1.2, путь 2). Первоначально амид 10 алкилировали этилиодидом в среде ацетона при нагревании. С выходом 45% был получен 3-хлор-N-этил-N-фенилпропионамид 18. Синтезированный с выходом 75% реакцией внутримолекулярной циклизации 1-этил-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он 19 нитровали при условиях, описанных выше. В спектре ЯМР 1Н были зафиксированы сигналы двух изомеров – 6- и 8-нитро-1-этил-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-онов в соотношении 1:2.5, разделить которые дробной кристаллизацией не удалось.

Таким образом, разработанные схемы синтеза 6-амино-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-она 6 (схема 1.1, путь 1) и N-замещённых 6-амино-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-онов 15-17 (схема 1.2, путь 1) оказались наиболее оптимальными для получения целевых продуктов.

1.2. Синтез сульфамидных производных 6-амино-1-R-3,4-дигидро-

хинолин-2-она

Схема 1.3

R1 = alkyl, aryl, hetaryl

На основе полученных 6-амино-1-R-3,4-дигидрохинолин-2-онов 6, 15-17 был синтезирован ряд сульфамидов 20 методом жидкофазного параллельного синтеза. Установлено, что наиболее оптимальными условиями для синтеза сульфамидов 20 (схема 1.3) является взаимодействие эквимолярных количеств реагентов в среде ДМФА:пиридин, взятых в объемном соотношении 1:1, при температуре 50-60°С в течение 3 часов.

Строение полученных сульфамидов 20 было доказано методами молекулярной спектроскопии, в том числе двумерной гомо- (NOESY, COSY) и гетероядерной (HMBC, HSQC) корреляционной спектроскопией.

2. Синтез диазатрициклических структур реакцией Манниха σ-аддуктов 6,8-динитро-3,4-дигидрохинолин-2()-она и 5,7-динитро-8-оксихинолина

2.1. Получение 1,9-динитропроизводных 3,11-диазатрициклов на основе

6,8-динитро-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-она

Методика синтеза 11-R-1,9-динитро-3,11-диазатрицикло[7.3.1.02,7]тридека-2(7)-ен-4-онов 23а-з включает 3 стадии (схема 2.1). На первой стадии на 3,4-дигидрохинолин-2-он 11 действовали нитрующей смесью при температуре 50°C в течение 2 часов. Об успешном протекании реакции свидетельствовали данные ЯМР 1Н, 13С и двумерной гомо- (COSY, NOESY) и гетероядерной (HSQC, HMBC) корреляционной спектроскопии.

На второй стадии проводили восстановление 6,8-динитро-3,4-дигидрохинолин-2-она 21 эквимолярным количеством NaBH4 в смеси ДМФА-этанол (1:1 по объёму). Селективное гидрирование ароматического кольца протекает в две стадии при мягких условиях (10–15°C) в течение 5–10 минут. При добавлении первой порции NaBH4 к раствору соединения 21 появляется тёмно-фиолетовая окраска, указывающая на образование гидридного моноаддукта. Дальнейшее прибавление нуклеофильного агента приводит к двухзарядному аддукту 22, о чём свидетельствует переход окраски раствора в малиновый цвет. Экспериментально было подтверждено сохранение лактамной формы пиперидонового кольца, так как в спектре ЯМР 1Н выделенного аддукта 22 сигнал NH протона фиксируется при δ 12.29 м.д.

Схема 2.1

11                          21                          22                  23 а-з

R = Me (а), Et (б), i-Bu (в), 2-(2-тиенил)СН2СН2 (г), All (д), Bn (е),

СН3ОСН2СН2 (ж), i-С5Н11 (з)

Стадию электрофильного аминометилирования по Манниху проводили при внесении аддукта 22 в охлажденную смесь формальдегида и соответствующего амина. Реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 30 минут, подкисляли 20%-ным раствором ортофосфорной кислоты до рН 4.0. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали водой, сушили и перекристаллизовывали из 2-пропанола.

Состав и строение полученных веществ были установлены спектральными методами анализа, а, именно, ИК-, ЯМР 1Н, 13С и двумерной гомо- (COSY, NOESY) и гетероядерной (HSQC) корреляционной спектроскопией, а так же данными LC-MS. Так, в ИК спектре полосы поглощения в области 1311-1373 и 1543-1552 см-1 относятся к симметричным и асимметричным колебаниям нитрогрупп, а полосы валентных колебаний N-H и карбонильной групп определяются в диапазоне 1478-1495 и 1704-1678 см-1, соответственно. Валентные колебания алифатических С-Н связей обнаруживаются по поглощению в области 2835-2971 см-1.

Рис. 2.1 Молекулярная структура 11-(4'-метилбутил)-1,9-динитро-3,11-диазатрицикло-[7.3.1.02,7]тридека-2(7)-ен-4-она 23з

При анализе 11-изобутил-1,9-динитро-3,11-диазатрицикло[7.3.1.02,7]тридека-2(7)-ен-4-она 23в методом жидкофазной хроматомасс-спектроскопии (LC-MS) обнаруживается только один пик молекулярного иона с m/z 339, соответствующий полученному соединению.

Конформация соединения 11-(4'-метилбутил)-1,9-динитро-3,11-диаза-трицикло[7.3.1.02,7]тридека-2(7)-ен-4-она 23з в растворе была определенна с помощью ядерного эффекта Оверхаузера. Наличие в спектре NOESY корреляционных пиков, соответствующих 1,3-взаимодействию пространственно сближенных экваториальных атомов Н10е и Н12е, а также отсутствие в спектрах контакта мостикового протона Н13е и N-СHα, однозначно указывает на креслообразную конформацию пиперидинового цикла.

Полученные данные подтверждены также результатами РСА кристалла соединения 23з (рис. 2.1). Молекула имеет моноклинную кристаллическую решётку. Пиперидиновый цикл находится в конформации кресла. Отклонение атомов N(11) и С(13) от плоскости составляет 0.71 и -0.74 , соответственно. Циклогексеновое кольцо имеет конформацию софа с отклонением атома С(13) от плоскости на 0.81 .

Пиперидоновый цикл принимает конформацию полуванны с незначительным отклонением атома С(6) от базовой плоскости. Атом водорода при азоте пиперидонового фрагмента участвует в довольно сильном пространственном взаимодействии N-Н···C=О, которое характеризуется межатомным расстоянием Н···О в 1.94 . При этом длина связи N-H укорочена и составляет 0.88 .

Таким образом, данные РСА, хорошо согласующиеся с результатами спектральных исследований и квантово-химических расчетов, свидетельствуют о нахождении структуры соединения 23з в конформации 1S,3S,9R,11R.

2.2. Синтез 11-R-1,9-динитро-6,8-диазатрицикло[7.3.1.02,7]тридека-

2,4,6-триен-8-онов на основе аддуктов 5,7-динитро-8-оксихинолина

Для получения 11-R-1,9-динитро-6,8-диазатрицикло[7.3.1.02,7]тридека-2,4,6-триен-8-онов 26а-з был предложен двухстадийный процесс (схема 2.2). На первой стадии, протекающей по механизму нуклеофильного присоединения, при действии NaBH4 на раствор 5,7-динитро-8-оксихинолина 24 в смеси ДМФА-этанол при температуре 20-25°C в течение 10 минут появляется ярко-оранжевая окраска, указывающая на образование промежуточного гидридного двухзарядного аддукта 25. Интермедиат был выделен из реакционного раствора в индивидуальном виде и изучен методами ИК- и ЯМР-спектроскопии.

Схема 2.2

24                                25                                26 а-з

R = Me (а), Et (б), Pr (в), i-Bu (г), 2-(2-тиенил)СН2СН2 (д),

All (е), Bn (ж), 3-MeBn (з)

Выход продуктов реакции аминометилирования, которую проводили в описанных выше условиях, составил 50-70%. Строение полученных соединений 26а-з было доказано с помощью ИК, ЯМР 1Н, 13С и двумерной гомо- (NOESY) и гетероядерной (HMBC, HSQC) корреляционной спектроскопии, а также данными РСА и масс-спектроскопии. В ИК спектрах соединений наблюдаются валентные и деформационные колебания в области 1311-1368 см-1 и 1543-1557 (NO2), 1711-1729 (С=О), 1362-1459 и 2826-2987 см-1 (СНалиф), 3006-3091 см-1 (СНаром).

Данные РСА кристалла 11-изобутил-1,9-динитро-6,11-диазатрицикло-[7.3.1.02,7]тридека-2,4,6-триен-8-она 26г позволили получить дополнительную информацию о конформационных особенностях трициклической системы (рис. 2.2).

Рис. 2.2 Молекулярная структура 11-изобутил-1,9-динитро-6,8-диазатрицикло[7.3.1.02,7]-тридека-2,4,6-триен-8-она 26г

Пиперидиновый цикл находится в конформации кресло с отклонением атомов N(11) и С(13) от плоскости на 0.63 и -0.74 , соответственно. Циклогексеновое кольцо находится в конформации софа с отклонением атома С(13) на 0.76 . Кристаллическая упаковка соединения формируется под воздействием нековалентных сил, а именно связями С-Н···О и слабыми Н···Н взаимодействиями.

Проведённые квантово-химические расчеты методом РМ3 согласуются с данными РСА о нахождении молекулы в конформации 1S,9S,11R с экваториальным расположением заместителей.

Исследование распада синтезированных соединений под действием электронного удара было проведено на примере 11-аллил-1,9-динитро-6,8-диазатрицикло[7.3.1.02,7]тридека-2,4,6-триен-8-она 26е (схема 2.3).

Схема 2.3

В масс-спектре обнаружен пик неустойчивого молекулярного иона М+ (m/z 318), который легко расщепляется с отрывом нитро- и аллильной групп, о чём свидетельствует наличие осколочных ионов [M – NO2.]+ (m/z 272), [M – 2NO2.]+ (m/z 225), [M – С3Н5.]+ (m/z 184, 183). Более глубокий распад сопровождается элиминированием молекулы циановодорода от пиридинового цикла, разрушением второго гетероциклического кольца и внутримолекулярной изомеризацией. Далее ион с m/z 130 претерпевает выброс молекулы СО (m/z 102) и дальнейшее разрушение четырёхчленного конденсированного цикла (m/z 77).

Таким образом, применение NaBH4  в подобранных условиях позволяет селективно восстанавливать ароматическое кольцо 6,8-динитро-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-она и 5,7-динитро-8-оксихинолина, не затрагивая нитрогруппы. Полученные при этом гидридные σ-аддукты вступают в конденсацию Манниха с образованием 11-R-1,9-динитро-3,11-диазатрицикло[7.3.1.02,7]тридека-2(7)-ен-4-онов и 11-R-1,9-динитро-6,8-диазатрицикло[7.3.1.02,7]тридека-2,4,6-триен-8-онов.

3. Получение производных диазатрициклотридеканов на основе

-аддуктов Яновского 5,7-динитро-8-оксихинолина

Другим подходом к получению производных диазатрициклов является двухстадийный процесс, основанный на использовании для восстановительной активации 5,7-динитро-8-оксихинолина карбанионов кетонов, генерируемых в условиях реакции Яновского, и введение их в конденсацию Манниха. Это позволяет в мягких условиях дополнительно функционализировать трициклический каркас. Следует отметить, что проведение синтеза имеет ряд особенностей, обусловленных строением и реакционной способностью нуклеофильного агента и анионных -аддуктов Яновского.

3.1. Анионные аддукты Яновского 5,7-динитро-8-оксихинолина

с карбанионами кетонов

Проведённые исследования показали, что при действии карбаниона соответствующего кетона на 5,7-динитро-8-оксихинолин 24 образуются желто-оранжевые кристаллические осадки динатриевых солей 1-(8-гидрокси-5,7-динитрохинолин-6-ил)-R-2-она 27-30 (схема 3.1).

Схема 3.1

24                        27-30

R1 = Me (27), Bu (28), i-Bu (29), Ph (30)

К раствору соединения 24 в безводном кетоне при перемешивании приливали свежеприготовленный раствор этилата натрия при температуре 20-25°С в течение 30 минут. Образующиеся -аддукты являются достаточно стабильными соединениями, что позволило их выделить из реакционного раствора в индивидуальном виде и изучить методами ИК- и ЯМР-спектроскопии.

В спектре ЯМР 1Н аддукта 27 в ДМСО-d6 протоны пиридинового кольца обнаруживаются в слабом поле в виде слаборазрешённых отдельных сигналов. Следует отметить, что сигналы протонов H2 и Н3 смещены в сильное поле (δ H2 0.55 м.д. и δ H3 0.43 м.д.) по сравнению с пиками соответствующих протонов субстрата. Однако сигнал протона Н4 неожиданно претерпевает парамагнитный сдвиг в более слабое поле (δ H4 0.10 м.д.). Это может быть объяснено пространственно близким расположением копланарной аци-нитрогруппы при атоме С5, оказывающей экранирующее влияние на атом Н4 пиридинового кольца за счёт создаваемого магнитного поля. Сигнал протона Н6 при δ 5.36 м.д. сильно смещён в сильное поле (δ H6 3.84 м.д.), что свидетельствует об изменении гибридизации атома С6 (sp2sp3), вследствие присоединения оксопропанид-иона.

Присоединение карбанионов к субстрату 24 может протекать по двум реакционным центрам – С8 и С6. Однако в условиях нашего эксперимента, по данным ЯМР 1Н спектроскопии, образуется только один изомер – продукт С6-присоединения. Чтобы объяснить высокую региоселективность процесса, были проведены квантово-химические расчеты методом РМЗ.

Схема 3.2

Полученные данные показали, что зарядовый фактор благоприятствует образованию С8- аддукта, а орбитальный С6-аддукта. В то же время, в пользу образования последнего свидетельствуют рассчитанные значения величин Hf и Hr.

Введение в реакцию аминометилирования анионных σ-аддуктов Яновского, полученных с использованием несимметричных кетонов, выявило ряд особенностей, связанных со строением интермедиатов. Наличие в молекуле исходных кетонов двух α-СН-кислотных центров обуславливает возможность образования изомерных аддуктов 28 и 28' (схема 3.2).

Результаты квантово-химических расчетов показали, что в случае аддукта 28 процесс менее эндотермичен (Hr(28)=93.38 кДж/моль, Hr(28')=127.71 кДж/моль), что позволяет объяснить его образование в реакции.

3.2 Синтез диазатрицикло[7.3.1.02,7]тридеканов на основе σ-аддуктов

Яновского 5,7-динитро-8-оксихинолина

На второй стадии синтеза 11-R2-1,9-динитро-13-(2-оксо-R1)-6,11-диазатрицикло[7.3.1.02,7]тридека-2,4,6-триен-8-онов (схема 3.3) выделенные динатриевые соли 27-30 вводили в реакцию с предварительно охлажденной до 0С аминометилирующей смесью.

Схема 3.3

                  27-30         31 а-о; 32 а-к; 33 а-е, к-л, п; 34 а-в, ж-з

R1 = Me (27, 31), Bu (28, 32), i-Bu (29, 33), Ph (30, 34); R2 = Me (а), Et (б), п-ClBn (в), Pr (г), t-Bu (д), i-Bu (е), 2-(2-тиенил)СН2СН2 (ж), All (з), 1-PhEt (и), Bn (к), п-Me-cHex (л), п-MeBn (м), cyclo-С6Н11 (н), 4-Ph-t-Bu (о), (СН2)3ОС2Н5 (п)

При подкислении ортофосфорной кислотой из реакционного раствора были получены с выходом 50-80% целевые диазатрициклотридеканы 31-34. Строение синтезированных соединений доказано с помощью спектральных методов ИК, ЯМР 1Н и 13С, двумерной гомо- (COSY) и гетероядерной (HMBC, HSQC) корреляционной спектроскопии.

Особенности распада соединений данного класса под действием электронного удара, подтверждающие их строение, были изучены на примере производного 34в, в масс-спектре которого наблюдаются пики молекулярного иона с m/z 521 и осколочных фрагментов.

3.3. Квантово-химическое моделирование реакции аминометилирования

σ-аддуктов Яновского 5,7-динитрохинолин-2-она

Квантово-химическое исследование (РМ3) электрофильной стадии реакции получения 11-изобутил-1,9-динитро-13-(2-оксопропил)-6,11-диазатрицикло[7.3.1.02,7]-тридека-2,4,6-триен-8-она 31е позволило предложить вероятный механизм конденсации Манниха (схема 3.4).

Аминометилирование аддукта 27 формальдегидом и изобутиламином может протекать по двум нуклеофильным реакционным центрам С5 и С7, связанным с аци-нитрогруппами, с образованием промежуточных продуктов моноаминометилирования I и II. Значительная разница энергий граничных орбиталей субстрата и изобутилметилиминия (29.98 эВ) нивелирует влияние орбитального фактора.

Схема 3.4

В пользу образования продукта С7-моноприсоединения I указывает зарядовый фактор (qС7 > qС5) и рассчитанные значения энтальпий образования. Присоединение второй электрофильной частицы к интермедиатам протекает при согласованном действии зарядового и орбитального факторов с образованием бис-основания Манниха III.

Возможный механизм дальнейшей циклизации в кислой среде предполагает протонирование атома азота одной из аминогрупп по двум альтернативным направлениям с образованием промежуточных соединений IVa,b. Последующее элиминирование молекулы изобутиламина формирует карбкатионы Va,b, в которых положительно заряженный метиленовый фрагмент атакует неподеленную пару азота второй аминогруппы. Депротонирование аммонийной группы продукта внутримолекулярной циклизации приводит к целевому продукту 31e.

Таким образом, осуществлённая региоселективная реакция аминометилирования аддуктов Яновского 5,7-динитрохинолин-2-она может быть предложена в качестве метода, позволяющего осуществлять в мягких условиях переход от активированной нитрогруппами хинолиновой системы к производным диазатрициклотридекана, содержащим перспективные с точки зрения дальнейшей функционализации нитро- и карбонильные группы.

Результаты компьютерного скрининга (PASS, GUSAR) сульфамидных производных 6-амино-1-R-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-она, а также 11-R2-1,9-динитро-13-(2-оксо-R1)-6,11-, 11-R-1,9-динитро-3,11- и 11-R-1,9-динитро-6,8-диазатрицикло-тридеканов выявили такие виды активности, как противораковая, антивирусная и психостимулирующая при отсутствии токсичности.

ВЫВОДЫ

  1. Предложены методы синтеза 6-амино-1-R-3,4-дигидрохинолин-2-она с высокими показателями по чистоте и выходу целевых продутов. Методом жидкофазного параллельного синтеза на базе полученных 6-амино-1-R-3,4-дигидрохинолин-2-онов создана библиотека сульфамидных производных, предназначенных для высокопроизводительного скрининга.
  2. Впервые получены новые производные 11-R-1,9-динитро-3,11-диазатрицикло-[7.3.1.02,7]тридека-2(7)-ен-4-онов и 11-R-1,9-динитро-6,8-диазатрицикло-[7.3.1.02,7]тридека-2,4,6-триен-8-онов, основанные на взаимодействием динитропроизводных хинолинового ряда с NaBH4, формальдегидом и первичными аминами.
  3. Методами ИК, 1D (1Н, 13С) и 2D (COSY, NOESY, HMQC, HSQC) ЯМР спектроскопии высокого разрешения, LC-MS, рентгеноструктурного анализа и масс-спектрометрии изучено строение синтезированных диазатрициклических соединений, установлена их молекулярная структура и конформация. Показано, что в диазатрициклотридеканах циклогексеноновый фрагмент имеет конформацию софа, пиперидиновый цикл – кресло с экваториальным положением заместителя при гетероатоме.
  4. Впервые разработан метод синтеза новых 11-R2-1,9-динитро-13-(2-оксо-R1)-6,11-диазатрицикло[7.3.1.02,7]тридека-2,4,6-триен-8-онов, основанный на региоселективном взаимодействии 5,7-динитрохинолин-8-она с карбанионами кетонов и последующей конденсацией по Манниху с формальдегидом и первичными аминами.
  5. Выделены и идентифицированы спектральными методами анионные интермедиаты в нуклеофильной реакции 5,7-динитрохинолин-8-она с карбанионами кетонов и установлена их ключевая роль в синтезе диазатрициклических соединений.
  6. На основании квантово-химического моделирования реакции аминометилирования анионных аддуктов 5,7-динитрохинолин-8-она предложен ее механизм, заключающийся в постадийном присоединении катионов изобутилиминия с образованием промежуточных моно- и бис-оснований Манниха и последующей внутримолекулярной циклизацией в кислой среде с формированием пиперидинового цикла. Выявлены факторы, определяющие региоселективность рассматриваемых процессов.

Основное содержание диссертации опубликовано в работах:

Публикации в рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК:

  1. Медведева А.Ю., Атрощенко Ю.М., Шахкельдян И.В., Якунина И.Е. Мандрико Н.М., Стемпинь Н.Д. Синтез полифункциональных 3-азабицикло[3.3.1]нонанов на основе 5,7-динитро-8-оксихинолина // В мире научных открытий. 2010. № 4 (10). Часть 15. С. 88-89.
  2. Медведева А.Ю., Атрощенко Ю.М., Шахкельдян И.В., Шумский А.Н., Якунина И.Е. Синтез и модификация 6-амино-3,4-дигидрохинолин-2-она // Известия ТулГУ. Серия естественные науки. 2011. Вып. 1. С. 220-227.
  3. Медведева А.Ю., Стемпинь Н.Д. Синтез новых сульфамидов на основе 6-амино-1-метил-3,4-дигидрохинолин-2-она // В мире научных открытий. 2011. № 2. С. 232-233.
  4. Медведева А.Ю., Атрощенко Ю.М., Якунина И.Е. Шумский А.Н., Блохин И.В. Гидридные аддукты динитрохинолинов в мультикомпонентной реакции Манниха // Журнал органической химии. 2011. Т. 47. Вып. 11. С. 1696-1699.
  5. Медведева А.Ю., Атрощенко Ю.М.,  Шахкельдян И.В., Якунина И.Е. Шумский А.Н., Кобраков К.И. Синтез и строение новых производных 11-R-1,9-динитро-13-(2-оксопропил)-6,11-диазатрицикло[7.3.1.02,7]тридека-2,4,6-триен-8-онов // Известия высших учебных заведений. Химия и химическая технология. 2012. Т. 55. Вып. 1. С. 24-28.

Публикации в других изданиях:

  1. Павлова А.С., Якунина И.Е., Щукин А.Н., Шахкельдян И.В., Гладышева А.Ю. (Медведева), Атрощенко Ю.М. Синтез 2-амино-5-(1-фенилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридина // Тр. 3-го Международного форума молодых ученых «Актуальные проблемы современной науки». СамГТУ. Самара. 2007. Естественные науки. Ч.8. С.52-56.
  2. Гладышева А.Ю. (Медведева), Якунина И.Е., Шахкельдян И.В., Атрощенко Ю.М. Синтез 1-R-6-амино-3,4-дигидрохинолин-2-она и производных на его основе // Материалы Всероссийской конференции по органической химии. Москва: Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН. 2009. С. 146.
  3. Медведева А.Ю., Якунина И.Е., Никишина М.Б., Атрощенко Ю.М., Шахкельдян И.В. Синтез полифункциональных производных 3-азабицикло[3.3.1]нонана // Материалы XXII Международной научно-технической конференции «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии». Уфа. 2009. С. 44-45.
  4. Медведева А.Ю., Якунина И.Е. Конструирование диазатрициклов на основе реакции Манниха с гидридными комплексами Мейзенгеймера 5,7-динитро-8-оксихинолина // Материалы XIII Международной научно-технической конференции «Наукоемкие химические технологии – 2010 г». Иваново. 2010. С. 164.
  5. Медведева А.Ю., Якунина И.Е., Атрощенко Ю.М.,  Шахкельдян И.В., Сурова И.И. Мультикомпонентные реакции Манниха анионных аддуктов 5,7-динитро-8-оксихинолина // Материалы Всероссийской молодёжной конференции по органической химии. Москва: Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН, 2010. С. 141.
  6. Медведева А.Ю., Морозова Е.В., Сурова И.И. Аннионные аддукты нитрохинолинов в конструировании бициклических систем // Материалы V региональной научно-практической конференции аспирантов, соискателей и молодых учёных «Исследовательский потенциал молодых учёных: взгляд в будущее», Тула. 2011. С. 177.
  7. Медведева А.Ю. Реакция Манниха в синтезе новых 3-азабицикло[3.3.1]нонанов на основе 6,8-динитро-3,4-дигидрохинолин-2-она // Материалы V Всероссийской конференции студентов и аспирантов с международным участием «Химия в современном мире» Санкт-Петербург. 2011. С. 407.
  8. Медведева А.Ю., Морозова Е.В., Звягинцева Ю.Ю., Хлытин Н.В. Синтез 3,7-диазабициклических систем на основе 2-окси-3,5-динитропиридина. // Материалы XLIX Международной научной студенческой конференции «Студент и научно-технический прогресс». Новосибирск. 2011. С. 58.
 






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.