WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

 

На правах рукописи

КАРМАНОВА  ОЛЬГА ГЕННАДЬЕВНА

СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ 1,6-ДИАЛКИЛПРОИЗВОДНЫХ 3,4-ДИГИДРОКСИ-2,4-ГЕКСАДИЕН-1,6-ДИОНОВ И РЕАКЦИИ С N-ДИНУКЛЕОФИЛАМИ

02.00.03 – Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата химических наук

Санкт-Петербург

2012

Работа выполнена на кафедре химии Федерального Государственного Бюджетного Образовательного Учреждения  Высшего Профессионального образования «Пермский государственный гуманитарно-педагогический университет»

Научный руководитель:

Кандидат химических, доктор фармацевтических наук, профессор Козьминых Елена Николаевна

Официальные оппоненты:

Ефремова Ирина Евгеньевна,

доктор химических наук, профессор,

профессор кафедры органической химии Российского государственного педагогического университета имени А.И. Герцена (г. Санкт-Петербург)

Храмчихин Андрей Владимирович,

кандидат химических наук, доцент кафедры органической химии Санкт-Петербургского государственного технологического института (технического университета) 

(г. Санкт-Петербург)

Ведущая организация:

ФГБОУ  ВПО «Оренбургский государственный педагогический университет»

Защита диссертации состоится 28 ноября 2012 г. в  16.00 часов в аудитории 62  на заседании диссертационного совета Д 212.230.02 при ФГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет)» по адресу: 190013, г. Санкт-Петербург, Московский проспект, 26.

С диссертацией и авторефератом можно ознакомиться в научной библиотеке ФГБОУ ВПО  «Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет)» по адресу: 190013, г.Санкт-Петербург, Московский проспект, 26.

Отзывы на автореферат в двух экземплярах, заверенные печатью, просим направлять по адресу: 190013, Санкт-Петербург, Московский пр. д.26, Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет), Учёный совет. Тел. (812) 494-93-75, Факс (812) 712-77-91, e-mail: dissovet@technolog.edu.ru

Автореферат разослан 18 октября 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

кандидат химических наук, доцент  Н.Б. Соколова

Актуальность работы. Одна из главных задач органического синтеза  состоит в поиске новых соединений, отличающихся высокой реакционной способностью и позволяющих получить разнообразные гетероциклические системы на их основе. К таким объектам относятся поликарбонильные соединения, в частности 1,3,4,6-тетракарбонильные системы (ТКС), среди которых наименее изученными оставались 1,6-диалкилпроизводные ТКС по причине отсутствия удобных и препаративных методов их синтеза.

В качестве подобных исходных субстратов определенное место занимают 1,6-диалкилзамещенные 1,3,4,6-тетракарбонильные соединения (ТКС), имеющие несколько электрофильных центров, что, в свою очередь, приводит к образованию гетероциклов. 1,6-Диалкилзамещенные ТКС являются уникальными объектами для изучения кольчато-цепной таутомерии и кольчато-кольчатых интерконверсий.

Неоднозначность протеканий реакций на основе алифатических тетракарбонильных соединений и возможность получения некоторых азотистых гетероциклических систем характеризует обозначенное направление исследования значимым.

Целью работы является разработка и усовершенствование методов синтеза 1,3,4,6-ТКС и их производных, изучение особенностей их строения на основании спектральных данных и химических (нуклеофильных) свойств.

Научная новизна работы. Впервые получены новые 1,6-диалкилзамещённые 3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионы и модифицированы методики получения известных тетракарбонильных соединений. Обнаружено, что в растворах 1,6-диалкилзамещённых 3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионов присутствуют цепные, кольчато-цепные таутомерные равновесия и кольчато-кольчатые интерконверсии. Впервые показана структурная преемственность 1,6-диалкил-3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионов и эфиров 6-алкил-3,4-дигидрокси-6-оксо-2,4-гексадиеновых кислот и эфиров гексадиендиовой (кетипиновой) кислоты. Особенности строения ТКС установлены методом хромато-масс-спектрометрии. Взаимодействием 1,6-диалкилзамещенных 1,3,4,6-тетраоксогексанов с 1,2-диаминобензолом и 2-аминофенолом получены новые оксопроизводные хиноксалина и 1,4-бензоксазина.

Практическая значимость.

Разработаны препаративные методы синтеза 1,6-диалкилзамещенных тетракарбонильных соединений в присутствии метилата натрия.

Проведен теоретический расчет биологической активности (программный комплекс  PASS) синтезированных соединений. Результаты биологического эксперимента подтвердили выраженную  анальгетическую  активность некоторых из соединений.

Апробация работы. Основные результаты и положения диссертации представлены в Международной научно-практической конференции «Научное творчество XXI века» (г. Красноярск, 2012), Международной научно-практической конференции «Биология, физика и химия: вопросы и тенденции развития» (г. Новосибирск, 2012), Международной научно-практической конференции «Вопросы естественных наук: биология, химия и физика» (г. Новосибирск, 2012), Российской молодежной научной конференции «Проблемы теоретической и экспериментальной физики» (г. Екатеринбург, 2012), Всероссийской научной конференции с международным участием «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва, 2012).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 работ. Материалы работы представлены в 5 статьях, в том числе 4 статьи  в научных журналах, входящих в перечень рецензируемых научных журналов и изданий, рекомендованных ВАК,  а также 5 тезисах докладов.

Личный вклад автора состоит в формулировке целей и задач исследования, постановке химического эксперимента, обработке и интерпретации полученных результатов, формулировке научных выводов.

На защиту выносятся результаты исследований по:

  • синтезу и установлению строения 1,6-диалкилзамещенных 3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионов;
  • изучению нуклеофильных превращений 1,6-диалкил-3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионов с 1,2-диаминобензолом и 2-аминофенолом;
  • выявлению анальгетической активности синтезированных соединений.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, 4 глав, выводов, списка цитируемой литературы и приложения. Работа изложена на 152 страницах,  содержит 33 таблицы и  22 схемы.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

  1. Синтез и строение динатриевых производных с активированным акцепторным бис-1,3-дикарбонильным звеном

С целью получения, изучения строения и свойств натриевых 1,3-дикетонатов  на основе 1,6-диалкил-3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионов нами проведена конденсация алкилметилкетонов с диэтилоксалатом и метилатом натрия в соотношении  реагентов 2:1:2 в среде диэтилового эфира. В результате реакции с количественным выходом (78–87%) выделены динатрий-бис-диалкил-1,3-дикетонаты (1a-k) (схема 1).

Схема 1

Синтез и структурное разнообразие динатрий-бис-диалкил-1,3-дикетонатов (1a-k)

Alk1 = Alk2 = CH3 (), C2H5 (1b), н-C3H7 (1c),  н-C5H11 (1d), н-C6H13 (1e);

Alk1 = CH3, Alk2 = C2H5  (1f), Alk1 = CH3, Alk2 = н-C3H7 (1g),

Alk1 = C2H5, Alk2 = н-C3H7 (1h), Alk1 = C2H5, Alk2 = н-C5H11  (1k)

Строение соединений (1а-k) установлено методами ИК и ЯМР 1Н спектроскопии. В твердом состоянии бис-еноляты (1а-k) существуют в виде (Е,Е)-изомера с делокализованными двойными связями, о чем свидетельствует интенсивная, широкая, относительно низкочастотная полоса  поглощения в области 1605-1655 см-1 в ИК спектрах  соединений (1). В растворах соединений (1a-k), кроме преобладающего (Е,Е)-изомера (87–100%), нами в большинстве случаев обнаружен минорный (Z,Z)-изомер (0–13%), о чем свидетельствуют спектры ЯМР 1Н, записанные в растворе ДМСО.

В качестве маркерного сигнала  в спектрах ЯМР 1H соединений (1a-k), снятых в диметилсульфоксиде, нами выделен синглет метинового протона C(2,5)H формы (Е,Е-изомер), находящийся в ограниченном интервале значений химических сдвигов – 5,48–6,04 м.д. (таблица 1).

Таблица 1 - Сигналы маркерных метиновых протонов динатрий-бис-1,3-дикетонатов (1)

№ соединения

Alk1

Alk2

(Е,Е-изомер), C(2,5)Н, м.д.

(Z,Z-изомер), C(2,5)Н, м.д.

CH3

CH3

5,48

5,86

1b

C2H5

C2H5

5,48

5,81

н-C3H7

н-C3H7

5,49

5,90

1d

н-C5H11

н-C5H11

5,49

5,90

1e

н-C6H13

н-C6H13

  -

6,04

1f

CH3

C2H5

5,49

5,91

1g

CH3

н-C3H7

5,43

5,83

1h

C2H5

н-C3H7

5,52

5,83

1k

C2H5

н-C5H11

5,44

5,82

       

       В спектрах ЯМР 1Н динатрий-бис-диалкил-1,3-дикетонатов  (1a-k) сигнал преобладающего (E,E)-изомера находится в области относительно более сильного поля по сравнению с (Z,Z)-изомером. Возможный (Z,E)-изомер 1C в спектрах ЯМР 1Н нами не обнаружен. В спектрах соединений (1a-k) найдены дополнительные синглеты в области 8,34–8,53 м.д., которые отнесены к сигналам полуацетальной гидроксильной группы продукта гидролиза натриевых -дикетонатов – соответствующего оксофурана 1C. Традиционный маркерный двухдублетный сигнал взаимодействующих протонов метиленовой группы СН2 гидроксифуранонов 1C, образующихся при гидролизе, в спектрах не заметен из-за существенного перекрывания с метиленовыми группами алкильных звеньев.

  1. Синтез и строение 1,6-диалкил-3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионов

С целью получения и исследования деталей строения алкилпроизводных ТКС проведена реакция алкилметилкетонов с диэтилоксалатом и метилатом натрия при соотношении реагентов 2:1:2 с последующим подкислением реакционной смеси, в результате чего с удовлетворительными выходами получены 1,6-диалкил-1,3,4,6-тетраоксогексаны (2a-k).

С помощью спектральных методов у соединений (2a-k) обнаружено несколько таутомерных форм A-F (схема 2).

1,6-Диалкил-1,3,4,6-тетраоксогексаны (2a-k) в твердом состоянии и неполярных растворах (например, хлороформе) находятся полностью (твердая фаза) или преимущественно (раствор) в линейной диоксодиенольной форме 2В. Это хорошо согласуется с имеющимися литературными данными по 1,6-диарилпроизводным 1,3,4,6-тетракетонов.

Характеристическим маркерным сигналом в спектрах ЯМР 1H соединений (2a-k), снятых в дейтерохлороформе, является синглет метинового протона C(2,5)H преобладающей формы 2B, находящийся в узком интервале значений химических сдвигов –  6,33–6,34 м.д.

В полярных растворах (ацетоне, диметилсульфоксиде) у соединений (2a-k), судя по данным спектроскопии ЯМР 1Н, присутствует (ацетон) или количественно преобладает (ДМСО) кольчатая оксофурановая форма ,  находящаяся в подвижном кольчато-цепном таутомерном равновесии с линейной формой . Кроме преобладающих форм и в спектрах ЯМР 1Н тетракетонов (2a-k) также обнаружены минорные таутомерные формы 2A, 2D, 2E, 2F в количестве не более 3% (форма 2F найдена только в дейтерохлороформе). Из них оксофурановая форма обнаружена нами впервые.

Схема 2

Синтез и таутомерия 1,6-диалкил-1,3,4,6-тетраоксогексанов (2a-k)

Alk1=Alk2=CH3 (2a); Alk1=Alk2=C2H5 (2b); Alk1=Alk2=н-C3H7 (2c); Alk1=Alk2=н-C5H11 (2d); Alk1=Alk2=н-C6H13; (2e); Alk1=CH3, Alk2=C2H5 (2f), Alk1=CH3, Alk2=н-C3H7 (2g);Alk1=C2H5, Alk2=н-C3H7 (2h);  Alk1 = C2H5, Alk2=н-C5H11 (2k)

По данным хромато-масс-спектрометрии в реакционной смеси нами впервые кроме тетракетонов (2) обнаружены побочные продукты:  представитель ацилпируватов – метиловый эфир 2-гидрокси-4-оксо-2-пентеновой кислоты (9), а также производное 1,2-циклопентандиона – 3-бутаноил-4-метилциклопент-3-ен-1,2-дион (10) (схема 3). К сожалению, в свободном виде соединения (9) и (10) не получены. Однако при проведении оксалильной конденсации пропанона с 2-пентаноном нам удалось выделить смесь (3Z,5Z)-4,5-дигидроксиокта-3,5-диен-2,7-диона (), содержание 60% и  (5Z,7Z)-6,7-дигидроксидодека-5,7-диен-4,9-диона (), содержание 40%.

Характер и особенности масс-фрагментации  1,6-диалкил-3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионов (2) до наших исследований не изучались.

Схема 3

Результаты хромато-масс-спектрометрии

1,6-диалкил-3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионов (2)

В масс-спектрах 1,6-диалкил-3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионов (2) имеется сходство фрагментных ионов, что позволило нам представить общую схему масс-фрагментации соединений под действием электронного удара (схема 4).

Схема 4

Масс-фрагментация  1,3,4,6-тетраоксогексанов

Для 1,6-диалкил-3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионов (2a-k) преобладающими являются два основных направления фрагментации. Первое направление Ф1 связано с разрывом связи С(3)О–С(4)О с образованием двух равноценных алканоилацетильных звеньев. Вторым значимым направлением фрагментации является отщепление алканоильного иона с одновременным образованием  иона Ф3 (М – Alk1(2)CO+).

3. Синтез и строение эфиров 6-замещенных 3,4-дигидрокси-6-оксо-2,4-гексадиеновых кислот

Впервые нами целенаправленно изучены тетракарбонильные структуры, представляющие собой звено от собственно 1,3,4,6-тетракарбонильных соединений, имеющих традиционные карбонильные группы к их аналогам, в которых одно концевое звено замещено на сложноэфирный фрагмент.

В результате постадийной оксалильной конденсации метилкетона с диметилоксалатом, метилацетатом и  метилатом натрия в соотношении 1:1:1:2, нам удалось препаративно получить эфиры 6-замещенных-3,4-дигидрокси-6-оксо-2,4-гексадиеновых кислот (3) (схема 5).

Схема 5

В ИК спектрах соединений (3a, c), записанных в пасте вазелинового масла, имеется слабая, сравнительно низкочастотная полоса валентных колебаний гидроксильной группы при 3230–3287 см-1, а также двойная уширенная полоса при 1573 см-1 и 1580 см-1, соответствующая раздельным характеристическим валентным колебаниям карбонильных групп в бис-ОН-хелате.

Спектры ЯМР 1Н соединений (3), снятые в растворе дейтерохлороформа, характеризуются стандартным значением метоксигруппы сложноэфирного фрагмента ( 3,80 м.д.), а также классическими значениями констант спин-спинового взаимодействия взаимно расщепляемых протонов. Характеристическими маркерными сигналами в спектрах ЯМР 1H соединений (3а-с), снятых в дейтерохлороформе, являются синглеты метиновых протонов С(2)Н и C(5)H шестичленного хелата, находящиеся в интервале значений химических сдвигов – 5,95–6,25 м.д. и 6,25–6,34 м.д., соответственно. Непосредственным подтверждением бис-хелатной структуры синтезированных соединений (3) является моносигнал протоносодержащей гидроксильной группы при С(3)ОН, находящийся в узком интервале значений химического сдвига 11,62–11,63 м.д., а также уширенный моносигнал гидроксильной группы при С(4)ОН, лежащий в интервале 14,65–14,77 м.д.

4. Синтез и особенности строения 2,3-бис-(2-оксоилиден)-1,3,4,6-тетрагидрохиноксалинов

       Нами впервые получены практически значимые 2,3-бис-(2-оксоилиден)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалины (5a-g), имеющие различные алкильные заместители в ацилметиленовых звеньях, в результате кратковременного нагревания 1,6-диалкил-3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионов (2) с 1,2-диаминобензолом в этаноле (метод А) (схема 6). Впервые удалось осуществить однореакторную конденсацию алкилметилкетонов с диэтилоксалатом в присутствии метилата натрия при соотношении 2:1 с последующей нейтрализацией и действием 1,2-диаминобензола, в результате которой были выделены новые бис-(оксоилиден)хиноксалины (5) (метод Б).

Соединения (5а-g) в твердом состоянии существуют в форме 2,3-эндо-C=N- изомера 5A, о чем свидетельствует отсутствие полос поглощения в области 3100–3400 см-1 группы NH и высокочастотных сигналов карбонильных групп ацильных звеньев при 1705–1737 см-1 в ИК спектрах. В полярных растворителях у соединений (5a-g) преобладающей и наиболее устойчивой является форма 5B (86–99%), стабилизированная двумя NН-хелатными циклами.

Схема 6

Синтез 2,3-бис-(2-оксоилиден)-1, 2, 3, 4-тетрагидрохиноксалинов (5a-g)

Alk1 = Alk 2 = C2H5 (2b, 5a); Alk1 = Alk2 = н-C3H7 (2c, 5b);

Alk1= Alk2 = н-С5Н11 (2d, 5c); Alk1= Alk2 = н-С6Н13 (2e, 5d); Alk1=CH3, Alk2 = С2Н5 (2f, 5e);

Alk1=CH3, Alk2 = н-С3Н7 (2g, 5f); Alk1=C2H5, Alk2 = н-С3Н7 (2h, 5f).

Химический сдвиг N(1,4)Н-протонов изомера 5B соединений (5) является значительно более сильнопольным (на 0,7 м.д.) по сравнению с химическим сдвигом N(4)Н-протонов минорных изомеров 5D и 5C (для соединения 5g).

       Причина этого, вероятно, связана с большим сопряжением ароматического гетероцикла с NН-монохелатным фрагментом изомеров 5D и 5С, обусловленным наличием N(1)=С(2)-эндоциклической двойной связи по сравнению с бис-хелатными изомерами 5B. Большее сопряжение NН-хелата с ароматическим кольцом приводит к возрастанию анизотропного дезэкранирующего эффекта и смещению сигнала NН-протонов в слабое поле.

Неожиданно при съемке хромато-масс-спектров 2,3-бис-(2-оксоилиден)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалинов (5c, d) отмечена серия соединений – 7,9-диалкил-8Н-циклогепта[b]хиноксалинов () (схема 7). К сожалению, выделить соединения (6) не удалось.

Схема 7

На схеме 8 представлено предполагаемое направление  реакции  1,6-диалкил-3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионов (2) с 1,2-диаминобензолом.

Вероятно, такое протекание реакции обусловлено не только зарядовым контролем, не объясняющим удовлетворительно особенности нуклеофильной атаки, а преимущественно, орбитально и, отчасти, термодинамически контролируемым процессом, расчеты которых не проводились из-за ограниченности полуэмпирических методов расчета.

По-видимому, реакция начинается с нуклеофильной атаки электроноизбыточной аминогруппы по С(3) 1,3,4,6-тетракарбонильного соединения (форма А). В основе такой атаки лежит реакция нуклеофильного присоединения с образованием интермедиата (C), который затем подвергается дегидратации с образованием другого интремедиата (D). Далее протекание реакции может быть связано с возможностью двух параллельно идущих процессов.

С одной стороны, интермедиат (D) подвергается дальнейшей дегидратации с образованием промежуточного соединения (E),  а с другой стороны – нуклеофильной атакой второй электроноизбыточной аминогруппы 1,2-диаминобензола по С(4) тетраоксоформы А, результатом которой является соединения (I).

Схема 8

Направление  реакции

1,6-диалкил-3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионов (2)

с 1,2-диаминобензолом

Отметим, что с энергетической позиции образование интермедиата (E) является более выгодным (Е = 44,5591 ккал/моль), чем соединения (I) (Е = 56,2672 ккал/моль). Тем не менее, нами на схеме 8 представлены оба пути протекания данной реакции, которые, в конечном итоге, приводят к образованию 2,3-бис-(2-оксоилиден)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалинов (5).

5. Синтез и строение 3-(2-оксоалкиден)-3,4-дигидро--1,4-бензоксазинов

Нами изучена реакция 1,6-диалкил-3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионов (2) с 2-аминофенолом, в результате чего выделены (3Z)-3-(2-оксоалкилиден)-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-оны (7) и 2-алканоилметил-2-гидрокси-3-(2-оксоилиден)-2Н-3,4-дигидро-1,4-бензоксазины (8) (схема 9).

Схема 9

Синтез 3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-онов (7, 8)

В кристаллах соединения (7a, d, e) представлены енаминной структурой , содержащей NH–хелатный фрагмент с внутримолекулярной водородной связью (ВВС) типа –N–H...O=C. Об этом свидетельствует широкая низкочастотная полоса, соответствующая валентным колебаниям карбонильной группы, сопряженного алканоильного звена NH–хелата при 3468–3489 см-1 в ИК спектрах 3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-онов (7a, d, e), колебания карбонильной группы находятся в интервале 1744–1759 см-1.

В спектрах ЯМР 1Н 1,4-бензоксазинов (, d, e), снятых в растворе дейтерохлороформа, присутствуют сигналы метиновых СН-протонов в области 6,30–6,32 м.д., группа сигналов ароматических протонов  в области 6,96–7,56 м.д. Положение протонов N(4)Н в спектре ЯМР 1Н указывает на наличие ВВС, которая образуется между атомом водорода гетероцикла и атомом кислорода карбонильной группы боковой цепи.

В спектрах ЯМР 1Н соединений (8ad), записанных в растворе дейтерохлороформа, присутствует двухдублетный сигнал метиновых протонов группы СН2 при 2,68–3,21 м.д.  Расщепление сигнала метиленовых протонов происходит по причине их неэквивалентности, которая связана с наличием рядом с СН2 группой асимметрического атома углерода С(2).

В спектрах ЯМР 1Н соединений (7а, d, e),  записанных в растворе ДМСО-d6, присутствуют сигналы метиновых протонов в области 6,19–6,20 м.д. Эти сигналы объединяют ацильные звенья с гетероциклом и относятся к преобладающим изомерам (, изомер , 100%), (7d, изомер , 100%), (7e, изомер , 94%). Подтверждением наличия изомера А является присутствие в спектрах ЯМР 1Н соединений (7a, d, e) сигналов N(4)H–протонов преобладающего изомера в области 12,19–12,26 м.д.

Из ряда бензоксазинов (7) при съемке хромато-масс-спектра были выделены соединения (7b) и (7c). К сожалению, получить в индивидуальном виде 3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-оны (7b, c) нам не удалось.

На схеме 10 представлено предполагаемое направление реакции 1,6-диалкил-3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионов (2) с 2-аминофенолом.

Схема 10

Направление реакции

1,6-диалкил-3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионов (2) с

2-аминофенолом

6. Прикладные исследования синтезированных соединений

Выявлена анальгетическая активность соединений (1a-c, 1f, 1h, 2e, 5a). Результаты оценивали по увеличению времени наступления оборонительного рефлекса по сравнению с исходными данными. Контрольной группе животных вводили эквиобъемное количество 2% раствора крахмальной слизи. В качестве препарата сравнения использовалась коммерчески доступная субстанция метамизола натрия ООО «Фармхимкомплект» в дозе 93 мг/кг (ЕД50). Исследуемые соединения обладают анальгетической активностью, которая колеблется от 19 до 21 с против 10,70±1,62 в контроле. Анальгетическая активность этих соединений превышает на 75% анальгетическую активность эталонного препарата метамизола натрия 16,33±3,02.

С целью объяснения полученных экспериментальных данных, а также получения дополнительной информации о строении синтезированных соединений, нами проведен расчет методами квантовой химии геометрических и электронных характеристик молекул соединений (2c, 3c, 5b, 7c, 8a, 8b) полуэмпирическим методом ССП МО ЛКАО в приближении АМ1 [M.J.S. Dewar et al, J. Am. Chem. Soc. 107 3902-3909 (1985)]. Расчеты выполнены с помощью пакета программ MOPAC 2009 [MOPOAC2009, James J.P. Stewart, Stewart Computational Chemistry, Version 9.096W web: HTTP:// OpenMOPAC.net] на ПК Pentium IV.

Как следует из расчетов, молекулы 1,3,4,6-ТКС практически планарны, т.е. атомы углерода и кислорода лежат в одной плоскости. Существованию 1,3,4,6-ТКС в форме с двумя внутримолекулярными водородными связями не противоречат данные расчетов.

ВЫВОДЫ

1. Систематическими исследованиями реакции алкилметилкетонов с диэтилоксалатом и метилатом натрия разработаны и усовершенствованы методы синтеза 1,6-диалкил-3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионов и 6-алкилзамещенных эфиров 3,4-дигидрокси-6-оксо-2,4-гексадиеновых кислот.

2. Установлено, что в твердом состоянии и неполярных растворителях 1,6-диалкил-3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионы находятся преимущественно в диоксодиенольной форме, а  в полярных растворителях присутствует и количественно преобладает оксофурановая форма. 

3. Впервые установлены особенности строения ТКС с помощью хромато-масс-спектрометрии и выявлены побочные продукты конденсации 1,3,4,6-тетраоксосистем: метиловый эфир 2-гидрокси-4-оксо-2-пентеновой кислоты, а также производное 1,2-циклопентандиона – 3-бутаноил-4-метилциклопент-3-ен-1,2-дион.

4. Установлено, что динатрий-бис-диалкил-1,3-дикетонаты в твердом состоянии и растворе ДМСО существуют в виде преобладающего (E,E)-изомера (87-98%) и минорного (Z,Z)-изомера (0-13%).

5. Впервые в результате реакции 1,6-диалкил-3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионов с N-динуклеофилами получены новые оксопроизводные хиноксалина и 1,4-бензоксазина. Установлено, что 2,3-бис-(2-оксоилиден)-1,3,4,6-тетрагидрохиноксалины в твердом состоянии существуют преимущественно в форме 2,3-эндо-C=N- изомера и 3-(2-оксоалкиден)-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазины в кристаллическом состоянии представлены енаминной структурой.

6. Выявлено, что анальгетическая активность синтезированных соединений (1a-c, 1f, 1h, 2e, 5a) на 75% превышает анальгетическую активность препарата сравнения  метамизола натрия.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. Карманова О.Г. Синтез и структурное разнообразие 1,6-диалкил-3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионов / О.Г. Карманова, В.О. Козьминых, П.П. Муковоз, Е.Н. Козьминых  // Вестник Южно-Уральского государственного университета. Серия «Химия». –  г.Челябинск, 2012 – №13 (272). – С. 4 – 9.

2. Карманова О.Г. Металлопроизводные p--электроноизбыточных поликарбонильных систем с сочлененными - и -диоксофрагментами. Сообщение 4. Синтез и строении динатрий-бис-диалкил-1,3-дикетонатов / О.Г. Карманова, В.О. Козьминых, П.П. Муковоз // Башкирский химический журнал. г. Уфа,  2012. – № 2  – С. 82 – 85.

3. Карманова О.Г. Структурное разнообразие 1,3,4,6-тетракарбонильных соединений, их аналогов и азотсодержащих производных (обзор) / О.Г. Карманова, В.О. Козьминых, П.П. Муковоз, Е.Н. Козьминых // Вестник Южно-Уральского государственного университета. Серия «Химия». – г. Челябинск, 2012. – № 24 – С. 39 – 45.

4. Муковоз П.П. Простой однореакторный синтез 2,2-хиноксалин-2,3-диилдиацетатов / П.П. Муковоз, О.Г. Карманова, Е.Н. Козьминых, В.О.  Козьминых // Башкирский химический журнал. Уфа, 2012. –  № 2 – С. 12 – 15.

5. Карманова О.Г. Новый модифицированный метод получения 1,6-диалкилзамещённых 3,4-дигидрокси-1,6-гексадиен-1,6-дионов / Карманова О.Г., Зыкова С.С., Муковоз П.П., Козьминых В.О. // Современные фундаментальные и прикладные исследования. Международное научное издание. –  г. Кисловодск, 2011. –  № 3. – С. 106–109.

6. Карманова О.Г. От оксо-форм 1,2,4-трикарбонильных и 1,3,4,6-тетракарбонильных систем через оксоенолы и оксадиены к ацеталям и оксофуранам: длинный путь к истине / О.Г. Карманова [и др.] // Успехи синтеза и комплексообразования. Вторая Всероссийская науч. конф. с международным участием, посвящённая 95-летию со дня рождения проф. Н.С. Простакова. –Москва, 2012. – С. 226.

7. Карманова О.Г. Синтез и структурное разнообразие 1,6-диалкилзамещённых 1,3,4,6-тетракарбонильных соединений / О.Г. Карманова [и др.] // Проблемы теоретической и экспериментальной химии: материалы XXII Российской молодёжной научной конференции, посвящённой 100-летию со дня рождения А.А. Тагер. – г. Екатеринбург, 2012. – С. 334–335.

8. Карманова О.Г. Синтез и хромато-масс-спектрометрия 1,6-диалкил-3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионов / О.Г. Карманова [и др.] // Материалы Международной  заочной научно-практической конференции: вопросы естественных наук: биология, химия, физика. – г. Новосибирск, 2012. – С. 95–101.

9. Карманова О.Г. Синтез и строение 2,3-бис-(2-оксоалкилиден)1,3,4,6-тетрагидрохиноксалинов / О.Г. Карманова [и др.] // Материалы Международной заочной научно-практической конференции: биология, химия, физика: вопросы и тенденции развития. – г. Новосибирск, 2012. – С. 117–122.

10. Карманова О.Г. Синтез и особенности строения 1,6-диалкилзамещенных 1,3,4,6-тетраоксогексанов / О.Г. Карманова, С.С. Зыкова, В.О. Козьминых, П.П. Муковоз // Сборник статей V Международной научно-практической конференции «Научное творчество XXI века». – г. Красноярск. – 2012. – Т.3 – 264 – 269.

Отпечатано с оригинал-макета. Формат 60х901/16

Объем 1,25 печ.л. Тираж 30 экз. Зак. №180

федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение

высшего профессионального образования

«Санкт-Петербургский государственный технологический институт

(технический университет)»

190013, Санкт-Петербург, Московский пр., 26

Типография издательства СПбГТИ (ТУ), тел. 49-49-365

 



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.