WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


На правах рукописи

Бурмистров Владимир Владимирович

СИНТЕЗ И РЕАКЦИИ АДАМАНТИЛСОДЕРЖАЩИХ ИЗОЦИАНАТОВ

Специальность 02.00.03 – Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Волгоград - 2012

Работа выполнена на кафедре «Химия и общая химическая технология» Волжского политехнического института (филиал) федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Волгоградский государственный технический университет».

Научный руководитель доктор химических наук, профессор Бутов Геннадий Михайлович.

Официальные Зык Николай Васильевич, доктор химических оппоненты: наук, профессор, Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова, профессор кафедры «Органическая химия»;

Рахимов Александр Иммануилович, доктор химических наук, профессор, Волгоградский государственный технический университет, заведующий кафедрой «Органическая химия».

Ведущая организация: Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН

Защита состоится «25» декабря 2012 г. в 11-00 часов на заседании диссертационного совета Д 212.028.01 при Волгоградском государственном техническом университете по адресу: 400005, г. Волгоград, пр. Ленина, 28, ауд. 209.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Волгоградского государственного технического университета.

Автореферат разослан «23» ноября 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Дрябина Светлана Сергеевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы:

В настоящее время интенсивно развиваются исследования в области химии адамантана. Некоторые производные адамантана уже используются в качестве лекарственных препаратов. Биологическая активность этих соединений вызвана явно выраженной липофильной природой компактного каркасного углеводородного фрагмента.

Адамантилсодержащие изоцианаты занимают особое место среди функциональных соединений адамантана т.к. из них могут быть получены другие ценные производные адамантана. Ассортимент известных адамантилсодержащих изоцианатов, в отличие от других классов соединений, не высок. Синтез новых адамантилсодержащих изоцианатов открывает большие возможности для получения широкого спектра аминов, уретанов и мочевин – потенциальных биологически активных соединений.

Так, исследования более трех тысяч адамантилсодержащих мочевин, показали их высокую эффективность как мощных ингибиторов sEH (фермент вовлеченный в метаболизм эндогенных химических медиаторов, которые играют важную роль в регуляции кровяного давления), активными как in vitro так и in vivo [B.D. Hammock, UC Davis]. Тем не менее их слабая растворимость в воде и в жирах, снижает их эффективность in vivo. При этом строение адамантилсодержащего фрагмента, оказывает важное влияние на ряд требуемых свойств мочевин, прежде всего на растворимость в жирах и биодоступность. Не менее важным является использование стерически затрудненных изоцианатов для получения диадамантилсодержащих соединений, в качестве перспективных объектов супрамолекулярной химии.

Перспективным путем синтеза труднодоступных производных адамантана является использование в качестве исходных реагентов напряженных пропелланов. Среди напряженных пропелланов большой интерес представляет тетрацикло[3.3.1.1.3,7.0.1,3]декан (1,3дегидроадамантан, 1,3-ДГА). Несмотря на имеющиеся в литературе сведения по реакциям 1,3-ДГА с различными протоноподвижными соединениями, приводящими к получению монозамещенных в узловом положении производных адамантана, сведения о синтезе адамантилсодержащих изоцианатов с участием 1,3-ДГА отсутствуют. В связи с этим целесообразным представлялось разработать методы получения новых изоцианатов различного строения на основе реакций 1,3-ДГА.

Работа выполнялась в рамках программы стратегического развития Волгоградского государственного технического университета как современного научно-образовательно-инновационного комплекса на 20122016 гг. по научному направлению «Органические соединения, полимеры и гибридные материалы».

Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ (Грант № 12-03-33044) Целью работы является разработка методов синтеза адамантилсодержащих изоцианатов и исследование их химических свойств в реакциях с водой, спиртами и аминами.

Основные решаемые задачи:

- синтез моно- и диизоцианатов, содержащих в своей структуре 1адамантильный радикал в –положении по отношению к изоцианатной группе, на основе реакций 1,3-ДГА с алифатическими, трициклическими и ароматическими изоцианатами;

- синтез пара-(1-адамантил)арилизоцианатов на основе каталитических реакций 1,3-ДГА с арилизоцианатами;

- синтез [3,5-диметил(адамант-1-ил)]- и [3,5-диметил(адамант-1ил)]метилизоцианатов по реакции Курциуса и совершенствование метода синтеза;

-исследование химических свойств изоцианатов для получения новых адамантилсодержащих аминов, карбаматов и мочевин – потенциальных лекарственных препаратов;

- совершенствование способа получения гидрохлорида 1-амино-3,5диметиладамантана (действующего вещества препарата «Мемантин») из [3,5диметил(адамант-1-ил)]изоцианата;

- скрининг биологической активности новых адамантилсодержащих аминов, карбаматов и мочевин.

Научная новизна:

Впервые в реакциях с изоцианатами был изучен уникальный и вместе с тем препаративно доступный [3.3.1.]пропеллан – 1,3-дегидроадамантан.

Разработан новый препаративный метод синтеза -адамантилсодержащих изоцианатов, в которых изоцианатная группа связана со вторичным углеродным атомом. Осуществлены реакции, нетипичные для алкил- и арилизоцианатов, в которых протекают превращения по -метиленовому мостику, а не изоцианатной группе.

Впервые проведены реакции алкилирования ароматического кольца арил- и арилалкилизоцианатов 1,3-дегидроадамантаном, с сохранением изоцианатной группы и установлено, что изоцианатная и метиленизоцианатная группы ориентируют адамантильный радикал в параположение ароматического кольца. Разработан одностадийный препаративный метод синтеза пара-(1-адамантил)арилизоцианатов на основе кислотно-катализируемой реакции 1,3-дегидроадамантана с арилизоцианатами.

Разработан новый препаративный метод синтеза адамантилсодержащего диизоцианата, содержащего изоцианатные группы у первичного и вторичного углеродных атомов.

Практическая значимость:

Разработаны эффективные одностадийные способы введения адамантильной группы в алифатические, алициклические и ароматические Автор выражает благодарность за участие в постановке цели и задач исследования к.х.н. Першину В.В.

изоцианаты в –положение по отношению к изоцианатной группе, позволяющие получать целевые продукты с хорошим выходом и селективностью в относительно мягких условиях без применения катализаторов.

Разработаны одностадийные способы введения адамантильной группы в пара-положение ароматического кольца арилизоцианатов.

Синтезирован ряд новых производных адамантана – аминов, содержащих одну или две адамантильные группы, перспективных соединений в создании новых лекарственных препаратов.

Разработан одностадийный способ получения гидрохлорида 1-амино3,5-диметиладамантана (действующего вещества препарата «Мемантин») из [3,5-диметил(адамант-1-ил)]изоцианата.

Впервые получены и исследованы в реакциях с аминами, спиртами, а также в реакции гидролиза изоцианаты содержащие 3,5-диметил(адамант-1ил)ный фрагмент. Получены мочевины с пониженной на 46-54°С температурой плавления – перспективные полупродукты для создания лекарственных препаратов нового поколения и объектов супрамолекулярной химии.

Апробация работы:

Основные результаты работы были представлены на XIX Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов-2012» (Москва, 2012); XI Международной научнотехнической конференции «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений» (Волгоград, 2008), Всероссийской конференция по органической химии, посвященной 75-летию ИОХ РАН (Москва, 2009), IV Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Научный потенциал студенчества в XXI» (Ставрополь, 2010), XIX Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Волгоград, 2011) и др.

Публикация результатов. По материалам диссертации опубликовано 16 работ, из них 4 статьи, в т.ч. 3 – в изданиях, рекомендованных ВАК, тезисы 11 докладов на научных конференциях, 1 патент РФ.

Объём и структура работы. Диссертация состоит из введения, 3 глав:

обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части;

выводов, списка литературы включающего 137 наименований. Работа изложена на 129 страницах машинописного текста, содержит 14 таблиц, рисунков. В первой главе рассмотрены существующие методы синтеза адамантилсодержащих изоцианатов и их химические превращения. Вторая глава посвящена разработке методов синтеза новых адамантилсодержащих изоцианатов. В третьей главе приводится результаты исследований химических свойств полученных изоцианатов и прогнозу их биологической активности. В четвертой главе дается описание экспериментальной части работы.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ.

При исследовании реакций, изучении свойств и установлении строения синтезированных соединений использованы следующие методы: масс- и хромато-масс- спектрометрия, ЯМР H и ИК-спектроскопия и элементный анализ. Масс-спектры записаны на хромато-масс-спектрометре Hewlett Packard GC 5890 Series II/MSD 5972 Series. ТСХ проводили на пластинах «Silufol UV 254», элюент – бензол. ИК-спектры получены на ИК-фурье спектрометре Scimitar FT 800. ЯМР H спектры записаны на спектрометре “Bruker DRX500”, рабочая частота 500 МГц, растворитель ДМСО-d6.

Очистка синтезированных соединений осуществлялась методами вакуумной перегонки, перекристаллизации, колоночной хроматографией.

1. Синтез адамантилсодержащих изоцианатов Анализ литературы показал, что -метиленовые группы, связанные с электроноакцепторной группой в соединениях общей формулы R-CH2-X, где Х= -СN, Hal, -C(O)R, Ph,-C(O)NR2, способны взаимодействовать с 1,3-ДГА с образованием соответствующих -(адамант-1-ил)содержащих производных R-CH(Ad1)-X, где Ad1 = 1-адамантил. Учитывая, что изоцианатная группа X = –NCO обладает слабыми акцепторными свойствами, было высказано предположение о возможности участия 1,3-ДГА в аналогичной реакции с изоцианатами общей формулы R-CH2-NCO с образованием адамантилсодержащих изоцианатов, в которых изоцианатная группа связана с вторичным углеродным атомом.

Нами впервые исследованы реакции 1,3-ДГА с алифатическими, трициклическими и ароматическими изоцианатами, содержащими метиленовые группы, а также с гексаметилендиизоцианатом.

1.1. Реакции 1,3-ДГА с пропилизоцианатом и гексаметилендиизоцианатом.

Учитывая, что низшие алкилизоцианаты легко кипящие жидкости, исследовались реакции 1,3-ДГА с пропилизоцианатом и гексаметилендиизоцианатом.

Пропилизоцианат при температуре его кипения реагирует с 1,3-ДГА по -метиленовому мостику с образованием 1-(1-изоцианатопропил)адамантана (1, выход ~78%, схема 1). Так как в молекуле 1 присутствует ассиметрический атом углерода, то вещество, по-видимому, существует в виде рацемата.

Схема CH3 CH2 CH NCO CH3-CH2-CH2-NCO 1, 78 % Гексаметилендиизоцианат в среде кипящего диэтилового эфира также реагировал по -метиленовому мостику с образованием 1-(1,6диизоцианатогексил)адамантана (2, выход ~75%, схема 2). Продукт 2 также существует в виде рацемической смеси из-за наличия ассиметрического атома углерода. Кроме того, вследствие симметрии молекулы исходного диизоцианата положения 1 и 6 в молекуле равнозначны.

Схема OCN-(CH )6-NCO OCN CH (CH2)5-NCO 2, 75 % Таким образом в обоих случаях наблюдается образование продукта реакции по -метиленовой группе, несмотря на наличие других метиленовых групп, что по-видимому, объясняется быстрым затуханием индуктивного эффекта изоцианатной группы.

В масс-спектрах соединений 1 и 2 присутствует пик с m/z 191, соответствующий иону [Ad1-CH-NCO]+·, который образуется при элиминировании из молекулярного иона соответствующих алкенов, что подтверждает участие в реакции с 1,3-ДГА -метиленовой группы.

Особенностью масс-спектров изоцианатов 1 и 2, в которых группа –NCO связана с вторичным углеродным атомом, является наличие пика молекулярного иона слабой интенсивности, что характерно для алифатических изоцианатов.

1.2. Реакции 1,3-ДГА с жирноароматическими изоцианатами.

Способность 1,3-ДГА взаимодействовать по С-Н связи -метиленовой группы, связанной с изоцианатной группой, была успешно использована в реакциях с ароматическими изоцианатами, содержащими аналогичную метиленовую группу. Учитывая слабый акцепторный характер фенильной группы, можно было предположить увеличение С-Н кислотности этого мостика, что должно благоприятно сказаться на реакциях арилизоцианатов с 1,3-ДГА.

В качестве ароматических изоцианатов были использованы:

бензилизоцианат (БИ) и фенетилизоцианат (ФИ). Реакция 1,3-ДГА с бензилизоцианатом в среде диэтилового эфира протекала с образованием (адамант-1-ил)-фенилметанизоцианата (3, выход ~70%, схема 3).

Схема NaNSOClCH2 CH2 CH2 2 HC NCO COOH C NCO 97 % 90 % 70 % Cl O 3, итоговый выход - 61% При добавлении 1,3-ДГА наблюдался ярко выраженный экзотермический эффект. Через некоторое время после добавления 1,3дегидроадамантана (при температуре 70-75 °С) реакционная масса мутнела, что свидетельствовало о быстром протекании реакции. По завершению реакции (~ 2 ч) и отгонки растворителя получена реакционная масса в виде твердого вещества серого цвета. Перекристаллизацией из бензола выделен целевой продукт в виде вещества белого цвета с температурой плавления 110°С, активно взаимодействующего с водой и растворимого в бензоле, хлороформе.

Для подтверждения эффективности предложенного способа получения 1-(адамант-1-ил)бензилизоцианата 3 был осуществлен его встречный синтез из фенилуксусной кислоты, с использованием на одной из стадий реакции Курциуса (схема 4):

Схема C2H5OH, H+ H2O, H+ CH2 CH2 HC COOH C C O O 90 % 60 % OC2H5 OC2H70 % 4. SOClH2O, H+ 5. NaNHC HC 3 4 (95%) COOH 5 (85%) NCO 3, итоговый выход - 30% Сопоставительный анализ двух схем синтеза изоцианата 3 из фенилуксусной кислоты показал преимущество прямой реакции 1,3-ДГА с бензилизоцианатом (табл. 1), так как суммарный выход был в два раза выше.

Таблица 1 - Условия и сравнительные выходы двух схем синтеза 1-(адамант1-ил)бензилизоцианата Схема 3 Схема № Условия Выход, № Условия Выход, стадии % стадии % 1 97 1 C2H5OH, H2SO4, SOCl2, 80 C, 2 ч 78 C, 8 ч 2 NaN3, толуол, 90 2 1,3-ДГА, ТГФ, 110 C, 3 ч 60-70 C, 4 ч 3 1,3-ДГА, ТГФ, 70 3 Н2О, HCl 0,1н, 60-70 C, 2 ч 20-25 C, 8 ч 4 SOCl2, 80 C, 2 ч 5 NaN3, толуол, 110 C, 3 ч Итого 61 Итого В отличие от БИ в фенетилизоцианате присутствуют две метильные группы, отличающиеся природой заместителя. Следовательно, возможно два направления реакции 1,3-ДГА и, как следствие, образование двух продуктов реакции. Установлено, что реакция протекает преимущественно по ближней к бензольному кольцу метиленовой группе с образованием 2(адамант-1-ил)-2-фенилэтилизоцианата (4, выход ~65%, схема 5).

Схема CHOCN CHCH CHNCO 4, 65 % Масс-спектры полученных соединений характеризуются слабовыраженным молекулярным ионом и максимальной интенсивностью пика с m/z 135 ([Ad]+), что свидетельствует о протекании реакции по метиленовой группе, а не ароматическому кольцу. Также в масс-спектрах обеих продуктов 3-4 присутствует пик с m/z 225, который соответствует иону [Ad1-CH-Ph]+, что в случае фенетилизоцианата подтверждает протекание реакции по ближней к бензольному кольцу метиленовой группе (рис 1).

Рис. 1. Масс-спектр (адамант-1-ил)фенилметанизоцианата 4.

В результате анализа масс-спектров полученных соединений выделен ряд пиков, характерных для распада ароматических изоцианатов 3-4, содержащих адамантильный радикал у метиленового мостика: пик 1адамантильного иона с m/z 135 (интенсивностью 100% 3-4), сигнал Ph-CHAd c m/z 225 (интенсивностью 55% 3 и 45% 4), молекулярный ион слабой интенсивности 2% 3 и 1% 4.

Так как в молекулах продуктов 3 и 4 присутствует ассиметрический атом углерода, то вещества, по-видимому, также существует в виде рацематов.

1.3. Реакции 1,3-ДГА с (адамант-1-илметилен)- и (3,5диметиладамант-1-илметилен)изоцианатами.

Интересным с синтетической точки зрения является получение стерически затрудненных изоцианатов, имеющих в своей структуре сразу два адамантильных фрагмента, так как такие соединения могут применяться для блокирования концевых групп в синтезе ротаксанов и псевдоротаксанов.

Синтез подобных соединений известными методами невозможен, либо характеризуется наличием большого числа стадий. 1,3-ДГА, как и в предыдущих случаях, вступал в реакции с адамантилсодержащими изоцианатами по метиленовому мостику соединяющему адамантильный радикал и изоцианатную группу (схема 6).

Однако, из-за стерических затруднений и сильного электронодонорного эффекта адамантильного радикала, выходы конечных продуктов (~35-50%) за одинаковое время реакции были ниже, чем в случае алифатических или ароматических изоцианатов. При этом максимальный выход для 5 ~50% был достигнут при использовании 4-х кратного избытка исходного изоцианата.

Схема CH2 NCO NCO HC 5, 50% CH2 NCO NCO HC H3C CH6, 35 % H3C CHМасс-спектры диадамантилсодержащих изоцианатов (рис 2, соединение 6) характеризуются наличием пиков продуктов распада адамантанового каркаса [M-C4H9]+ (m/z 296, 15%), [M-C3H7]+ (m/z 310, 18%), пика с m/z 190 наибольшей интенсивности, соответствующего продукту отщепления от молекулярного иона 3,5-диметиладамантильного радикала, пика 3,5-диметиладамантильного иона (m/z 163, 25%) и слабовыраженным пиком молекулярного иона.

Рис. 2. Масс-спектр (адамант-1-ил)(3,5-диметиладамант-1ил)метанизоцианата 6.

Таким образом, метод прямого адамантилирования изоцианатов, общей формулы R-CH2-NCO, 1,3-дегидроадамантаном, не зависимо от характера заместителя R, имеет важное препаративное значение для получения труднодоступных адамантилсодержащих изоцианатов.

1.4. Кислотно-катализируемые реакции 1,3-ДГА с ароматическими изоцианатами Учитывая специфику реакций 1,3-ДГА с ароматическими соединениями в присутствии кислотных катализаторов, нами впервые осуществлены реакции адамантилирования ароматического кольца арилизоцианатов.

В качестве исходных реагентов в каталитических реакциях 1,3-ДГА были использованы фенилизоцианат, бензилизоцианат и фенетилизоцианат.

Реакции проводили в осушенном диэтиловом эфире (35-40 0С), при мольных соотношениях реагентов, равном 1 : 2-4 в атмосфере сухого, очищенного от кислорода азота в присутствии каталитических количеств серной кислоты (схема 7). Состав и строение продуктов реакции исследованы методом хромато-масс-спектрометрии.

Схема NCO NCO 7, 74 % CH2 NCO (C2H5)2O, H+ CH2 NCO 8, 60 % CH2 CH2 NCO CH2 CH2 NCO 9, 65 % Реакции протекали с большим экзотермическим эффектом.

Адамантилирование проходило преимущественно в пара-положение ароматического кольца с образованием целевых продуктов 7-9 с выходами 60-74%. По-видимому, алкиленизоцианатные группы создают существенные стерические затруднения для атаки орто-положения ароматического кольца.

Образование продуктов пара-замещения 7-9, было подтверждено также строением полученных из 7-9 аминов (раздел 3). Кроме того, свойства пара(адамант-1-ил)анилина, полученного из 7, совпадали с литературными данными (tпл = 105°С).

Механизм кислотно-каталитической реакции 1,3-ДГА с арилизоцианатами вероятно, связан с образованием адамантил-катиона, который далее реагирует с ароматическим кольцом по механизму электрофильного замещения (схема 8):

Схема + + H2SO4 HSO+ NCO NCO NCO NCO (CH2)n (CH2)n (CH2)n (CH2)n + + Ad + Ad + -H+ H Ad n = 0, 1, 2; Ad – 1- адамантил Масс-спектральный распад пара-(1-адамантил)арилизоцианатов 7-принципиально отличается от распада продуктов реакции 1,3-ДГА по метиленовому мостику. Это, прежде всего, максимальная интенсивность молекулярных ионов продуктов 7-9, а также распад их, сопровождающийся не только отщеплением адамантильного катиона (m/z 135), но и деструкцией адамантильной группы с отщеплением фрагментов C2H5, C3H7, C4H9 и т.д., который в большинстве случаев преобладал.

Рис. 3. Масс-спектр 1-(4-изоцианатофенил)адамантана 7.

Свойства новых адамантилсодержащих изоцианатов 1-9, полученных по реакции 1,3-ДГА представлены в табл. 2.

Таблица 2 - Свойства, масс-спектры и выходы адамантилсодержащих изоцианатов 1-№ Соединение Формула tпл, С Масс-спектр, m/z, Выход, I % % CH3 CH CH2 NCO 1-(Адамант-1- 219 (3%, [М]+), 1ил) пропил- (5%, [Ad-CH-NCO]+), 1 105-108 изоцианат 135 (100%, [Ad]+) 1-(Адамант-1- 302 (2%, [М]+), 2CH OCN (CH2)5-NCO ил)гекса- (3%, [M-NCO]+), 1 125-127 метилен (12%, [Ad-(CH2)3]+), диизоцианат 135 (100%, [Ad]+) 1-(Адамант-1- 267 (2%, [М]+), 2ил)бензил (5%, [Ad-CH-Ph]+), 3 142-144 изоцианат 135 (100%, [Ad]+) HC NCO 2-(Адамант-1- 281 (1%, [М]+), 2ил)-2-фенил- (45%, [Ad-CH-Ph]+), 134-136 этилизоцианат 135 (100%, [Ad]+) HC OCN CH № Соединение Формула tпл, С Масс-спектр, m/z, Выход, I % % NCO Ди(адамант-1- 325 (2%, [М]+), 1HC ил)метан- (20%, [Ad-CH-NCO]+), 178-179 изоцианат 135 (100%, [Ad]+) NCO (Адамант-1- 353 (1%, [М]+), 2HC ил)(3,5- (15%, [M-C4H9]+), 3 138-141 диметиладамант- (18%, [M-C3H7]+), 11-ил)метан- (100%, [Ad-CHH3C CHизоцианат NCO]+) 1-(4- 253 (100%, [М]+), 1Изоцианатофени (65%, [M-C4H9]+), 2Ad1 NCO л)адамантан (18%, [M-C3H7]+) 7 160-161 1-[4- 267 (100%, [М]+), 2(Изоцианато- (65%, [M-C4H9]+), 2Ad1 CHметил)фенил]- (19%, [M-C3H7]+) 148-151 NCO адамантан 1-[4-(2- 281 (100%, [М]+), 2Ad1 (CH2)Изоцианатоэтил) (60%, [M-C4H9]+), 2NCO фенил]- (22%, [M-C3H7]+) 140-142 адамантан 1.5. Синтез 1-изоцианато-3,5-диметиладамантана и 1изоцианатометил-3,5-диметиладамантана по реакции Курциуса С целью получения 1-изоцианато-3,5-диметиладамантана 10 и 1изоцианатометил-3,5-диметиладамантана 11 разработан усовершенствованный двух стадийный способ синтеза изоцианатов, содержащих 3,5-диметил-1-адамантильный радикал по реакции Курциуса.

На первой стадии 3,5-диметил(адамант-1-ил) карбоновую и 3,5диметил(адамант-1-ил) уксусную кислоты обрабатывали хлористым тионилом при температуре его кипения в течение 1 ч и получали соответствующие хлорангидриды. На второй стадии хлорангидрид прикапывали к кипящей суспензии азида натрия в толуоле при температуре его кипения, до окончания выделения азота (1,5-2 часа), при этом образующийся промежуточный азид перегруппировывался по реакции Курциуса в изоцианат, что позволило исключить стадию выделения азида.

Скорость реакции регулировали подачей хлорангидрида 3,5диметилкарбоновой (уксусной) кислот (схема 9 и 10).

Схема CHCHCHNaNSOClCOOH H3C NCO COCl H3C H3C 98% 97% Реакция хлорангидрида 3,5-диметил(адамант-1-ил) уксусной кислоты с азидом натрия полностью завершается через 1,5 часа (11, выход ~90%, схема 10).

Схема CH2 COOH CH2 COCl CH2 NCO SOCl2 NaNCHCHH3C H3C CHH3C 95% 97% Полученные вещества 10 - 11 представляли собой прозрачные вязкие жидкости, их свойства, а также выходы приведены в таблице 3.

Таблица 3 - Свойства, масс-спектры и выходы 3,5-диметил-(адамант-1-ил)- изоцианатов 10 и № Соединение Формула tк/P, nd Масс-спектр, Выход*, m/z, I % % C/мм.рт.ст CH10 1-Изо- 205 (3%, цианато- 127/8 1,4861 [М]+), 163 NCO H3C 3,5- (100%, диметил- [Ad(CH3)2]+) адамантан 11 1-Изо- 219 (4%, CH2 NCO цианато- [М]+), 1метил-3,5- 106/8 1,5188 (12%, [M– CHH3C диметил- NCO]+), 1адамантан (100%, [Ad(CH3)2]+) * с учетом всех стадий из 1,3-диметиладамантана ИК-спектры полученных соединений характеризуются наличием полосы поглощения в области 2270 см-1, которая соответствует изоцианатной группе.

Таким образом, применение 1,3-ДГА существенно сокращает и упрощает схему синтеза, позволяя получать труднодоступные изоцианаты, содержащие адамантильный радикал. Прямой синтез адамантилсодержащих изоцианатов на основе 1,3-ДГА имеет преимущества и из-за исключения использования в качестве реагентов соответствующих адамантилсодержащих производных (карбоновых кислот, аминов), при попытке их синтеза общеизвестными методами, так как синтез таких производных либо затруднен, либо многостадиен.

2. Синтез новых адамантилсодержащих аминов и их гидрохлоридов Известно, что изоцианаты являются удобными исходными реагентами для получения аминов. Учитывая, что адамантилсодержащие амины являются потенциальными биологически активными веществами, нами исследованы реакции гидролиза новых изоцианатов в нейтральной, щелочной и кислых средах.

Установлено что при проведении реакции в нейтральной и щелочной средах образующийся амин взаимодействует с исходным изоцианатом, что приводит к образованию мочевин, и снижению выхода целевого амина.

В кислых средах на первой стадии изоцианат реагирует с водой, образуя нестабильную гидроксамовую кислоту. На второй стадии кислота распадается с выделением углекислого газа и образованием амина, который мгновенно образует гидрохлорид и тем самым, исключает возможность дальнейшего участия амина в реакции с исходным изоцианатом, приводящей к образованию мочевины 12 (схема 11).

Схема CH3 CHO H2O N C O NH C H3C H3C OH CH3 CHCHO HCl NH C NHH3C NH2 HCl H3C -CO2 H3C OH CH3 CH3 CH3 O CHN C O NHH3C H3C H3C N N CHH H Осуществление гидролиза изоцианатов в толуоле в избытке концентрированной соляной кислоты почти с количественным выходом получены гидрохлориды соответствующих аминов (схема 12):

Схема H2O, HCl R NHR N C O HCl CH NHCH R = 13 14 CH CHCH H3C CH17 18 Из 1-изоцианато-3,5-диметиладамантана (10) гидролизом в концентрированной соляной кислоте получен гидрохлорид 1-амино-3,5диметиладамантана (22, выход ~99%, схема 13) - действующее вещество препарата «Мемантин» Схема CH3 CHHCl NCO NHH3C H3C HCl 10 22, 99% С учетом предыдущих стадий суммарный выход 1-амино-3,5диметиладамантана в расчете на 3,5-диметил(адамант-1-ил) карбоновую кислоту составил 93% (84% в пересчете на 1,3-диметиладамантан), что делает данную схему синтеза этого амина привлекательной не только в препаративных целях.

Свойства гидрохлорида 1-амино-3,5-диметиладамантана соответствовали литературным данным (tпл = 293-294°С, масс-спектр, m/z, I %: 179 (3%, [М]+), 163 (10%, [M-NH2]+), 135 (100%, [Ad]+). Свойства гидрохлоридов некоторых адамантилсодержащих аминов представлены в табл. 4.

Таблица 4 - Свойства, масс-спектры и выходы гидрохлоридов аминов № Соединение Формула tпл Масс-спектр амина, Выход, m/z, I % % H2N HCl 13 Гидрохлорид 1- 259- 193 (4%, [М]+), 177 (адамант-1- 261 (20%, [M-NH2]+), 1Adил)пропиламина (100%, [Ad1]+) HCl (CH2)H2N 14 Дигидрохлорид 1- 237- 250 (2%, [М]+), 236 NHAd1 HCl (адамант-1- 239 (1%, [M-NH2]+), 1ил)гександиамина- (100%, [Ad1]+) 1,Ad Гидрохлорид 1- >350 241 (2% %, [М]+), NH2 HCl 15 (адамант-1- 225 (18%, [Mил)бензиламина NH2]+), 135 (100%, Ph [Ad1]+) NH2 HCl 16 Гидрохлорид 2- 266- 255 (4%, [М]+), 225 (адамант-1-ил)-2- Ph 267 (7%, [Ad1-CH-Ph]+), фенил-этиламина 135 (15%, [Ad1]+), Ad 119 (10%, [M-Ad1]+), 91 (60%, [Ph-CH]+) Ad Гидрохлорид >350 299 (1%, [М]+), 283 NH2 HCl 17 ди(адамант-1- (15%, [M-NH2]+), ил)метиламина 135 (100%, [Ad1]+) Ad № Соединение Формула tпл Масс-спектр амина, Выход, m/z, I % % 18 Гидрохлорид 256- 327 (3%, [М]+), 311 Ad(адамант-1-ил)(3,5- 258 (2%, [M-NH2]+), 1NH2 HCl диметиладамант-1- (40%, [M-Ad1]+), 1ил)метан-амина (100%, [Ad(CH3)2]+), Ad 135 (20%, [Ad1]+) Гидрохлорид 1-[4- >350 241 (100% %, [М]+), (аминометил)фени Ad1 CH2 225 (10%, [M19 л]-адамантана HCl NH2]+), 135 (9%, NH [Ad1]+) 20 Гидрохлорид 1-[4- 270- 255 (80%, [М]+), 239 Ad1 (CH2)(2-аминоэтил)- 273 (20%, [M-NH2]+), 2NH2 HCl фенил]-адамантана (47%, [Ad1-Ph]+), 1(2%, [Ad1]+), 1(18%, [M-Ad1]+), (100%, [PhCH2]+) CHГидрохлорид 121 279- 193 (4%, [М]+), 163 аминометил-3,5281 (100%, [Ad(CH3)2]+) H3C NH2 HCl CHдиметиладамантана 3. Реакции новых адамантилсодержащих изоцианатов со спиртами и аминами Взаимодействием 1-изоцианато-3,5-диметиладамантана с этиловым и изопропиловым спиртами, а 1-изоцианатометил-3,5-диметиладамантана с метиловым, этиловым и пропиловым спиртами получены соответствующие эфиры 3,5-диметил(адамант-1-ил)карбаминовой кислоты (23-28, выход ~ 95%, схема 14).

Схема CHCHH R OH NCO N O CH3 (CH2)n H3C (CH2)n R O 23-n = 0, R = C2H5 (23, 95%), C(CH3)2 (24, 93%), n = 1, R = CH3 (25, 89%), C2H5 (26, 90%), C3H7 (27, 92%) Реакции проводили в массе соответствующего спирта при комнатной температуре в течение 8 часов.

В ИК-спектрах полученных уретанов характерным является исчезновение полосы поглощения в области 2270 см-1, соответствующей изоцианатной группе и появление полосы поглощения в области 3300 см-1, которая характерна для уретановой группы.

С целью получения адамантилсодержащих мочевин с пониженными температурами плавления осуществлены реакции изоцианатов 10 и 11 с рядом аминов, в которых аминогруппа связана с различными заместителями, в том числе содержащими фармакофорные группы. Выбор условий реакции (температуры и растворителя) 10 и 11 с аминами зависел от природы заместителя, а также растворимости амина. В большинстве случаев образующиеся мочевины были плохо растворимы в используемых растворителях при комнатных температурах, что облегчало их выделение и очистку.

Реакции 2-аминоэтанола с изоцианатами 10 и 11 проводили в диметилформамиде (ДМФА) при температуре 0С в течение 8 ч (схема 15).

Выбор данной температуры реакции обусловлен тем, что при более высоких температурах наблюдалось протекание побочной реакции по гидроксильной группе с образованием уретанов, что позволило получить мочевины 29-30 с выходом 94 и 97 %.

Схема CHCHX H2N X NH NH (CH2)m H3C (CH2)n NCO CH3 (CH2)n (CH2)m O n = 0, m = 2, X = OH, 97% (28);

29-n = 1 m = 2, X = OH, 94% (29);

n = 0, m = 2, X = NH2, 60% (30);

n = 0, m = 3, X = NH2, 54% (31) Установлено, что мочевины 28-29 имеют более низкие температуры плавления (~118-125°С), чем аналогичные, но полученные из 1изоцианатоадамантана. Температуры плавления мочевин 28-29 снизились на 46-52°C, что, по-видимому, связано с ослаблением межмолекулярных взаимодействий вследствие введения метильных групп в адамантильный радикал.

Реакции 2-этилендиамина и 1,3-диаминопропана с изоцианатом проводили при комнатной температуре в ДМФА или в массе амина в течение 6-8 ч. Для подавления реакций с участием обоих аминогрупп использовался 23-х кратный избыток диамина. Выходы мочевин 30 и 31 достигали 95-98%.

Условия реакций циклических аминов (пиперидин, 1, 4, 8, 11тетраазациклотетрадекан (циклам) с изоцианатом 10 определялись растворимостью аминов. Изоцианат 10 реагировал в массе пиперидина (34х кратный мольный избыток) с постепенным выпадением мочевины из массы в течение 6-8 ч. Вследствие плохой растворимости циклама реакция осуществлялась в ДМФА в гетерофазе при комнатной температуре при 10% избытке циклама. В ходе реакции наблюдалось увеличение объема твердой фазы. Последующее выдерживание массы при 80°С в течение 4 ч приводило к полному растворению (исчезновению) твердой фазы, которая не выпадала даже при пониженных температурах. Хромато-масс-спектральный анализ показал образование монозамещенного циклама 33 с выходом 96%.

Схема O H HN N N NCO 32, 96% NH HN NH HN NH HN 33, 96% H NH N N O Диадамантилсодержащие соединения вида Ad1-Z-Ad1 представляют интерес в качестве мономеров для получения супрамолекулярных полимеров типа гость – хозяин с участием бис-циклодекстринов CD-X-CD, где CD - циклодекстрин, Z, X – мостиковые группы.

С целью синтеза таких соединений осуществлены реакции 10 с диаминами (соотношение 10 – диамин 2:1) и адамантилсодержащими аминами, с аминогруппой в узловом и мостиковом положении адамантана (34-36, схема 17), а также гексаметилендиизоцианата-1,6 и 4,4'метилендифенилдиизоцианата с 1-адамантиламином (37-38, схема 18).

Схема O NHHN N H NCO O 34, H H N N 96% NH HN N H2N H O O H N 2:C HN N H N C N 36, 85% 35, 96% Схема O O N HN H NH HN OCN NCO 37, NH93% (CH2)6 O O NH HN NH HN NCO OCN 38, 94% Реакции проводили в ДМФА при комнатной температуре в течение 2-часов и получали целевые продукты 34-38 в виде твердых веществ белого цвета с выходами 85-96%.

4. Прогноз биологической активности синтезированных соединений.

Вычислительный прогноз десяти синтезированных соединений (14-21, 27, 30) по 4141 видам биологической активности был выполнен на кафедре фармакологии ВолгГМУ с использованием программного комплекса PASS Pro 2006 (версия SAR-базы 2011 г.). На основании проведенных прогнозов можно предположить, что вероятный спектр биологического действия синтезированных соединений с учетом присутствия адамантильной и аминной групп в их составе проявляется, в основном, в следующих видах биологической активности:

анальгетическая (10/10), иммуностимулирующая (10/10), иммуномодулирующая (10/10), ноотропная (10/10), противогриппозная (10/10), антидиабетическая (10/10), психостимулирующая (10/10), антиишемическая (8/10), спазмолитическая (8/10) и антивоспалительная (1/10). При этом все виды активности относятся к актуальным.

Анализ полученных данных указывает на целесообразность проведения экспериментальных медико-биологических исследований 1(адамант-1-ил)гександиамина-1,6.

Автор выражает благодарность за помощь в осуществлении вычислительного прогноза д.б.н.

Васильеву П.М., ВолгГМУ Таблица 5 - Расчетная вероятность проявления различных видов биологической активности для 1-(адамант-1-ил)гександиамина-1,Вид активности Вероятность проявления Pa Лечение урологических расстройств 0,9Лечение фобий 0,8Психостимулятор 0,8Иммуностимулятор (ВИЧ) 0,7Иммуномодулятор (ВИЧ) 0,7Лечение эректильной дисфункции 0,7Лечение расстройств репродуктивной 0,7системы у мужчин Антивирусный препарат (вирус гриппа) 0,7Выводы:

1. Разработаны новые эффективные методы получения изоцианатов адамантанового ряда, заключающиеся в алкилировании алкил-, арил- и арилалкилизоцианатов 1,3-дегидроадамантаном в отсутствии или присутствии кислотного катализатора, а также одностадийные способы получения изоцианатов 3,5-диметиладамантана по реакции Курциуса.

2. Установлено, что в отсутствии катализатора алкил- и арилалкилизоцианаты реагируют с 1,3-ДГА по -метиленовой группе с образованием ранее труднодоступных -адамантилсодержащих изоцианатов.

Данные реакции нетипичны для алкил- арилалкилизоцианатов, так все известные реакции протекают исключительно по изоцианатной группе.

3. Найдено, что в присутствии кислотного катализатора 1,3-ДГА алкилирует ароматическое кольцо арил- и арилалкилизоцианатов по механизму электрофильного замещения с ориентацией в пара-положение по отношению к изоцианатной группе с образованием пара-адамант-1иларил(арилалкил)изоцианатов, что объясняется +М-эффектом изоцианатной группы.

4. Разработан эффективный метод синтеза гидрохлорида 1-амино-3,5диметиладамантана («Мемантина») из 1-изоцианато-3,5-диметиладамантана, взаимодействием с концентрированной соляной кислотой с выходом 98%, а также его одностадийный синтез (без выделения промежуточного взрывоопасного азида) из 3,5-диметиладамантил-1-уксусной кислоты.

5.Установлено что реакции 1-изоцианато-3,5-диметиладамантана и 1изоцианатометил-3,5-диметиладамантана с 2-этилендиамином, 1,3диаминопропаном, метиловым, этиловым, н- и изо-пропиловым спиртами протекают при комнатной температуре в течение 2-8 часов с образованием мочевин и карбаматов с выходами 89-98%. Аналогичная реакция с 2 аминоэтанолом при температуре 0С приводит к селективному образованию соответствующей мочевины.

6. Найдено, что применение 1-изоцианато-3,5-диметиладамантана в реакциях с 2-этилендиамином, 1,3-диаминопропаном, пиперидином и 1аминометиладамантаном позволяет получить новые 1,3-дизамещенные мочевины с температурой плавлении на 46-52С ниже чем у аналогичных полученных из 1-изоцианатоадамантана.

7. Проведение вычислительного прогноза синтезированных соединений по 4141 видам биологической активности с использованием программного комплекса PASS Pro 2006 показало высокую перспективность полученных аминов и 1,3-дизамещенных мочевин как биологически активных веществ, а также отсутствие у них наиболее негативных видов токсичности.

Основной материал диссертации опубликован в работах:

1. Бутов Г.М., Першин В.В., Бурмистров В.В. Реакции 1,3-дегидроадамантана с органическими изоцианатами // Журнал органической химии. – 2011. – Т. 47. – Вып.4. – С. 606-607.

2. Бурмистров В.В., Бутов Г.М., Першин В.В. Синтез (1-адамантил) арилизоцианатов на основе 1,3-дегидроадамантана и гидрохлоридов (1адамантил)-ариламинов на их основе // В мире научных открытий. – № 9.1 (21).

– 2011. – С. 307-314.

3. Бурмистров В.В., Першин В.В., Бутов Г.М. Синтез и химические свойства 1изоцианато-3,5-диметиладамантана // Известия ВолгГТУ: межвуз. сб. науч. ст.

№ 5(92) / ВолгГТУ. – Волгоград, 2012. – С. 62–66. (Сер. Химия и технология элементоорганических мономеров и полимерных материалов. Вып. 9).

4. Butov G.M., Burmistrov V.V. and Saad Karim Ramez / Synthesis and Properties of 1,3-bis-adamantyl Disubstituted Ureas and Biureas // J. Chem. Chem. Eng. 2012. 6.

pp 774-777.

5. Бутов Г.М., Першин В.В., Бурмистров В.В. Пат. № 2440971. Способ получения гидрохлоридов аминопроизводных адамантана. Опубл. 27.01.2012, Б.И. №3.

6. Бурмистров, В.В. Исследование взаимодействия 1,3-дегидроадамантана с изоцианатами / В.В. Бурмистров, Г.М. Бутов, В.В. Першин // XI Международная научно-техническая конференция «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений», Волгоград, 2008.

7. Бурмистров, В.В. Синтез адамантансодержащих изоцианатов и аминов на их основе / В.В. Бурмистров, Г.М. Бутов, В.В. Першин // Материалы XVI Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «ЛОМОНОСОВ-2009», Москва: МГУ, 2009. С. 18.

8. Бурмистров, В.В. Исследование взаимодействия 1,3-дегидроадамантана с изоцианатами / В.В. Бурмистров, Г.М. Бутов, В.В. Першин//Всероссийская конференция по органической химии, посвященная 75-летию ИОХ РАН, Москва, 2009. С. 116.

9. Бурмистров, В.В. Получение адамантилсодержащих карбоновых кислот на основе 1,3-дегидроадамантана / В.В. Бурмистров, В.В. Першин, Г.М. Бутов // Материалы IV Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Научный потенциал студенчества в XXI» Том I, Естественные и технические науки, – г. Ставрополь: СевКавГТУ, 2010. С. 344.

10. Бурмистров, В.В. Синтез адамантилсодержащих изоцианатов / В.В. Бурмистров, Г.М. Бутов // Материалы XIX Менделеевского съезда по общей и прикладной химии, 2011, Том 1, С. 139.

11. Кислотно-катализируемые реакции 1,3-дегидроадамантана с ароматическими соединениями / Камнева Е.А., Лысых Б.А., Бурмистров В.В., Данилов Д.В., Бутов Г.М. // Катализ в органическом синтезе : сб. тез. и ст. междунар.

молодёжной конф., г. Новочеркасск, 4-6 июля 2012 г. / Южно-Рос. гос. техн.

ун-т (Новочеркас. политехн. ин-т). - Новочеркасск, 2012. - C. 126-128.

12. Бурмистров, В.В. Перспективные инновационные продукты на основе 1,3димети-5-изоцианатоадамантана / В.В. Бурмистров, Г.М. Бутов // Материалы молодежного конгресса «Интеграция инноваций: региональные аспекты», направление «Химия – наука будущего», 2012, С. 14-16.

13. Бурмистров, В.В. Синтез и исследование свойств новых адамантилсодержащих изоцианатов / В.В. Бурмистров, Г.М. Бутов // Материалы XIX Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов2012», Москва: МГУ, 2012.

14. Бурмистров, В.В. Взаимодействие 1,3-дегидроадамантана с алифатическими и ароматическими изоцианатами // Материалы IX научно-практической конференции профессорско-преподавательского состава ВПИ (филиал) ВолгГТУ, 2010, С. 138-140.

15. Бурмистров, В.В. Взаимодействие 1,3-дегидроадамантана с изоцианатами / В.В.

Бурмистров, В.В. Першин, Г.М. Бутов // Материалы VIII научно-практической конференции профессорско-преподавательского состава ВПИ (филиал) ВолгГТУ, 2009, С. 221-222.

16. Бурмистров, В.В. Синтез адамантилсодержащих изоцианатов / В.В. Бурмистров, В.В. Першин, Г.М. Бутов // Материалы VII научно-практической конференции профессорско-преподавательского состава ВПИ (филиал) ВолгГТУ, 2008, С.

138.

Подписано в печать 2012 г. Заказ №. Тираж 100 экз. Печ. л. 1,Формат 60х84 1/16. Бумага писчая. Печать офсетная.

Типография ИНУЛ Волгоградского государственного технического университета.

400005, г. Волгоград, просп. им. В.И. Ленина, 28, корп. №







© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.