WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


 

На правах рукописи

Сергеева Наталья Анатольевна

Синтез производных Индолизидин-, пирролизидиндиона и пирролидона на основе N-замещенных дикарбоновых аминокислот

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата

химических наук

 

Уфа 2012

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте органической химии Уфимского научного центра Российской академии наук и Федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный университет».

Научный руководитель:        доктор химических наук,

       профессор

Галин Фанур Зуфарович

Официальные оппоненты:                        доктор химических наук,

профессор

Ахметова Внира Рахимовна

кандидат химических наук

Власова Любовь Ивановна

Ведущая организация:                Федеральное государственное бюджетное

учреждение науки Институт технической

химии Уральского отделения Российской

академии наук (г. Пермь).

Защита диссертации состоится «5» октября 2012 г. в 1400 часов на заседании диссертационного совета Д 002.004.01 в Институте органической химии Уфимского научного центра РАН по адресу: 450054, Башкортостан, г. Уфа, проспект Октября, 71.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке УНЦ РАН.

Автореферат диссертации разослан «5» сентября 2012 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор химических наук, профессор                Ф.А. Валеев

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Производные индолизидин-, пирролизидиндиона и пирролидона обладают важными фармакологическими свойствами. Алкалоиды индолизидинового и пирролизидинового ряда известны своей противоопухолевой активностью (триходесмин, N-оксид индицина, иринотекан). Природные алкалоиды секуринин, чорсекуринин и (+)-казуарин, молекулы которых содержат индолизидиновый или пирролизидиновый фрагменты, занимают значительное место среди лекарственных препаратов, обладающих стимулирующим действием на центральную нервную систему, противоопухолевой активностью и ингибиторов ацетилхолинэстеразы и глюкозидазы I. Производные пирролидона также находят широкое применение: лактамный фрагмент присутствует в ряде лекарственных препаратов (ноотропил, фенотропил), в структуре пуриновых и пиримидиновых оснований и алкалоидов, проявляющих широкий спектр биологической активности. В связи с этим проведение целенаправленного синтеза новых гетероциклических систем с индолизидин-, пирролизидиндионовой и пирролидоновой структурами на основе N-замещенных дикарбоновых аминокислот природного происхождения, представляет научный и практический интерес.

Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Института органической химии Уфимского научного центра РАН по теме «Химические трансформации и синтез аналогов биологически активных терпеноидов» (№ Гос. регистрации 01.2.00500681) при финансовой поддержке Программы фундаментальных исследований Президиума РАН  №8, грантов Президента РФ для поддержки молодых российских ученых и ведущих научных школ РФ НШ –4434.2006.3, НШ –1725.2008.3, РФ НШ –3756.2010.3, РФ НШ – 7014.2012.3, федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 годы (госконтракт №14.740.11.0367).

Цель работы. Разработка эффективного метода синтеза гетероциклических соединений с индолизидин-, пирролизидиндионовой и пирролидоновой структурой с использованием сульфониевых и фосфониевых илидов, полученных из N-замещенных дикарбоновых аминокислот.

Научная новизна и практическая значимость. Осуществлен синтез производных индолизидин- и пирролизидиндиона, функционализированных сложноэфирной группой, из кетостабилизированных илидов серы и фосфора, полученных по - и -карбоксильной группе N-фталиласпарагиновой кислоты. Показано, что илиды серы и фосфора, полученные по α-карбоксильной группе, образуют продукты внутримолекулярной циклизации пирролизидиндионовой структуры. Илид серы, полученный по -карбоксильной группе, дает продукт индолизидиндионовой структуры, а илид фосфора аналогичного строения не циклизуется и образует продукт гидролиза илида.

Синтезированы сульфониевые илиды на основе серосодержащей дикарбоновой аминокислоты - N,N-дифталилцистина, и изучено их поведение в условиях реакции внутримолекулярной циклизации, в результате которой получены производные оксотетрагидротиофена и 1,2-дитиан-4-она, что связано с образованием илидов циклической структуры.

На основе N-стеароилглутаминовой кислоты синтезирован амфифильный кетостабилизированный илид серы с γ-лактамным фрагментом, присутствующим в структуре ряда лекарственных препаратов. Показано, что взаимодействие полученного илида с бензойной кислотой приводит к образованию производных 1-стеароил-2-пирролидона, перспективных для создания неполимерных наноматериалов.

Апробация работы. Результаты исследований представлены на Республиканской научно-практической конференции «Успехи интеграции академической и вузовской науки по химическим специальностям» (Уфа, 2006); IX Научной школе-конференции по органической химии (Москва, 2006); Х Молодежной конференции по органической химии (Уфа, 2007); Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов-2008» (Москва, 2008); Международной практической конференции (Уфа, 2009 г.); International Conference on Chemistry “Main Trends of Chemistry at the Beginning of XXI Century” (Saint-Petersburg, 2009); Международной школе-конференции для студентов, аспирантов и молодых ученых «Фундаментальная математика и ее приложения в естествознании» (Уфа, 2011); Международной XIX Молодежной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов» (Москва, 2012); XV Молодежной школе-конференции по органической химии (Уфа, 2012).

Публикации. По теме диссертации опубликованы 6 статей, из них 5 - в журналах, рекомендованных ВАК, тезисы 13 докладов на конференциях.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы. Список литературы включает 132 наименования. Объем работы составляет 109 страниц, в том числе 2 рисунка, 6 таблиц.

Соискатель выражает глубокую признательность кандидату химических наук, доценту И.М. Сахаутдинову за постоянное внимание и неоценимые консультации, оказанные при выполнении работы.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

  1. Синтез производных индолизидин-, пирролизидиндиона и пирролидона на основе дикарбоновых аминокислот через илиды серы

Известно, что сульфониевые илиды в реакциях с карбонильными соединениями, как правило, образуют оксираны. Примеров взаимодействия илидов серы с карбонильной группой, протекающих с образованием двойной связи, как это обычно происходит в случае илидов фосфора (реакция Виттига), значительно меньше. Одним из таких примеров является новая реакция внутримолекулярной циклизации кетостабилизированных илидов серы, полученных из N-фталилзамещенных α- и β-аминокислот, обнаруженная сотрудниками Института органической химии УНЦ РАН. Протекает она за счет внутримолекулярного взаимодействия карбанионного центра илида серы с карбонильной группой фталимидного фрагмента молекулы с образованием двойной связи. Эта реакция открыла удобный путь построения полициклических соединений с индолизидин- и пирролизидиндионовой структурами.

С целью синтеза новых функционализированных сложноэфирной и тиометильной группами производных индолизидин- и пирролизидиндионовых структур, производных 1-стеароил-2-пирролидона с потенциальной биологической активностью в настоящей работе разработаны схемы синтеза сульфониевых илидов из дикарбоновых N-фталил- и N-стеароиламинокислот и изучены их внутримолекулярная циклизация и взаимодействие с бензойной кислотой.

Схема 1

Наиболее распространен «солевой» метод получения илидов серы (схема 1). Согласно этой схеме замещенная аминокислота через стадию диазокетона (по Арндту-Эйстерту) действием бромистоводородной кислоты превращается в α-бромметилкетон, который при взаимодействии с диметилсульфидом образует сульфониевую соль. Дегидробромирование последней приводит к илиду.

    1. Синтез производных индолизидин- и пирролизидиндиона на основе

N-фталиласпарагиновой кислоты

Как известно, производные индолизидин- и пирролизидиндиона обладают важными фармакологическими свойствами. Выполненный с помощью разработанной в НИИБМХ РАМН компьютерной системы PASS прогноз биологической активности показал, что при наличии в их структуре тиометильного и сложноэфирного заместителя наблюдается появление антинеопластической активности, что делает эти соединения перспективными при создании препаратов для лечения таких заболеваний как лимфома Ходжкина и острая лимфоцитарная лейкемия, особенно распространенная у детей.

Для получения функционализированных сложноэфирной и тиометильной группами производных индолизидин- и пирролизидиндиона осуществлен синтез илидов серы по схеме 1. Исходным продуктом для этих целей служит N-фталиласпарагиновая кислота 1, полученная прямым сплавлением аспарагиновой кислоты с фталевым ангидридом при 180-190 0С с выходом 67% (схема 2).

Схема 2

При вовлечении кислоты 1 в реакцию Арндта-Эйстерта осуществлен синтез диазосоединений 2, 3 с выходами 50 и 5% соответственно. Реакция получения диазокетонов 2, 3 идет через ангидрид фталиласпарагиновой кислоты 4.

Диазокетон 2 представляет собой маслообразный продукт светло-желтого цвета. Структура соединения 2 подтверждена спектральными характеристиками. В ИК-спектре продукта 2 присутствует интенсивная полоса поглощения диазогруппы при ν 2110 см-1, в спектре ЯМР 13С характерным является сигнал атома углерода группы СHN2 при δс 47.80 м.д., а в спектре ЯМР 1Н – синглет протона при диазогруппе в области δн 5.32 м.д.

При обработке диазокетона 2 водным раствором HBr получили бромметилкетон 5 с выходом 77% (схема 3).

Схема 3

В спектрах ЯМР 13С соединения 5 сигнал бромметиленового углерода идентифицируется в области δс 34.08 м.д., что характерно для подобной структуры. Взаимодействие бромкетона 5 с диметилсульфидом в сухом ацетоне в течение 36 часов приводит к образованию сульфониевой соли 6 с выходом 78%.

Дегидробромирование сульфониевой соли 6 гидридом натрия в тетрагидрофуране приводит к кетостабилизированному илиду серы 7 с выходом 59%. Факт образования илида зафиксирован в ИК-спектре по характерному для кетостабилизированных илидов длинноволновому смещению полосы поглощения карбонильной группы, связанной с карбанионом, в область ν 1560 см-1. Нагревание илида серы 7 в толуоле с эквимольным количеством бензойной кислоты приводит к образованию продукта индолизидиндионовой структуры 8 с выходом 72%. Кроме того, в этой реакции образуется линейный сульфид 9 с выходом 10%.

Структура соединений 8, 9 была установлена спектрами ЯМР. В спектре ЯМР 1Н продукта 8 информативным является нарушение симметрии двух мультиплетных сигналов четырех протонов фталильного фрагмента в области δн 7.68-9.08 м.д. и появление характерных сигналов тиометильной группы: синглетого сигнала трех протонов в области δн 2.38 м.д. в спектре ЯМР 1Н и сигнала в области δс 17.88 м.д. в спектре ЯМР 13С. В спектре ЯМР 1Н соединения 9 характерный сигнал трех протонов тиометильной группы идентифицируется в области 2.04 м.д.

Выход диазокетона 3, полученного по вышеприведенной схеме 2, является низким, поэтому его синтез осуществляли также исходя из -метилового эфира N-фталилзамещенной аспарагиновой кислоты 10, являющейся продуктом прямого сплавления -эфира аспарагиновой кислоты и фталевого ангидрида при температуре 180-185 0С (схема 4).

Схема 4

Далее -эфир N-фталиласпарагиновой кислоты 10 вовлекли в реакцию Арндта-Эйстерта. В результате получили -диазокетон 3 с выходом 45%. Относительно невысокий выход соединения 3 обусловлен его нестабильностью и частичным разложением в процессе выделения колоночной хроматографией. В ИК-спектре диазокетона 3 присутствует интенсивная полоса поглощения диазогруппы при ν 2125 см-1, в спектре ЯМР 13С характерным является сигнал атома углерода группы СHN2 при δс 52.64 м.д., а в спектре ЯМР 1Н – синглет протона при диазогруппе в области δн 5.39 м.д.

При обработке диазокетона 3 водным раствором HBr получили - бромметилкетон 11 с выходом 74%. В спектре ЯМР 13С этого соединения характерный сигнал бромметиленового углерода идентифицируется в области δс 30.54 м.д. Взаимодействие бромметилкетона 11 с диметилсульфидом приводит к образованию сульфониевой соли 12 с выходом 65% (схема 5). Дегидробромирование последней гидридом натрия дает илид серы 13 с выходом 95%. В ИК-спектре полученного илида наблюдается полоса поглощения в области ν 1560 см-1, характерная для кетогруппы, связанной с илидным атомом углерода. Далее фталимидсодержащий сульфониевый илид 13 вводили в реакцию внутримолекулярной циклизации, в результате которой образуется продукт с пирролизидиндионовой структурой 14 с выходом 88%.

Структура соединения 14 была подтверждена спектрами ЯМР. В спектре ЯМР 1Н этого продукта информативным является нарушение симметрии двух мультиплетных сигналов четырех протонов фталильного фрагмента в области δн 7.65-8.25 и появление характерных сигналов тиометильной группы: синглетого сигнала трех протонов в области δн 2.55 м.д. в спектре ЯМР 1Н и сигнала в области δс 15.57 м.д. в спектре ЯМР 13С.

Схема 5

1.2. Синтез кетостабилизированных илидов серы на основе

N,N-дифталилцистина и их микроволновое облучение

Возможность синтеза производных пирролизидиндиона с потенциальной биологической активностью рассмотрена на примере сульфониевых илидов, полученных исходя из замещенной серосодержащей дикарбоновой аминокислоты – N,N-дифталилцистина 15. Синтез соединения 15 осуществлен прямым сплавлением цистина и двукратного избытка фталевого ангидрида (схема 6). Взаимодействием дикарбоновой кислоты 15 с избытком хлористого тионила в бензоле получены ее ангидрид 16а и хлорангидрид 16b в соотношении 1:2.

Схема 6

Дальнейшее вовлечение соединений 16a и 16b в реакцию Арндта-Эйстерта приводит к синтезу диазокетона 17 с выходом 60% и хлорметилкетона 18 с выходом 19% (схема 7). Образование последнего является следствием протекания побочной реакции Ниренштайна: диазокетон образуется в результате элиминирования галогеноводорода из образующегося промежуточно диазоний-галогенида, который отщепляя N2, приводит к побочному продукту - хлорметилкетону 18. В ИК-спектре диазосоединения 17 присутствует интенсивная полоса поглощения диазогруппы при ν 2112 см-1, в спектре ЯМР 13С характерным для этого продукта является сигнал атома углерода группы СHN2 при δс 54.55 м.д. В спектре ЯМР 13С хлорметилкетона 18 характерные сигналы хлорметиленовых групп идентифицируются в области δс 46.63 м.д. и характерный сигнал метоксильной группы в области δс 53.71 м.д.

Схема 7

Взаимодействием диазокетона 17 с бромистоводородной кислотой получили бромметилкетон 19 с выходом 90% (схема 8). Структура соединения подтверждена спектрально. В спектре ЯМР 13С бромметилкетона 19 характерные сигналы бромметиленовых групп идентифицируются в области δс 32.69 м.д. и характерный сигнал метоксильной группы в области δс 55.43 м.д., а в спектре ЯМР Н1 протоны СН2Вr-группы – в области δн 3.99 м.д., а OСН3-группы – в области δн 4.19 м.д.

Схема 8

С целью синтеза илида серы «солевым» методом бромметилкетон 19 и хлорметилкетон 18 вовлекались в реакцию с диметилсульфидом в ацетоне, но взаимодействия с диметилсульфидом не происходило, а сульфониевые соли выпадали в ацетоне без добавления реагентов. Очевидно, реакция протекает внутримолекулярно с образованием сульфониевых солей 20 - 23 (схема 9). Для сульфониевых солей не удалось зарегистрировать ЯМР-спектры, что связано с их очень плохой растворимостью в дейтерорастворителях. Попытка зарегистрировать ЯМР-спектры полученных сульфониевых солей в трифторуксусной кислоте оказалась неудачной: в этом растворителе произошло осмоление этих соединений. При дегидрогалогенировании солей 20 - 23 гидридом натрия в абсолютном тетрагидрофуране получили соответствующие илиды серы 24, 25. Факт образования илидов зафиксирован в ИК-спектре по характерному для кетостабилизированных илидов длинноволновому смещению полосы поглощения карбонильной группы, связанной с карбанионом, в область ν 1580 см-1. Сульфониевые илиды 24, 25 лабильны и уже при комнатной температуре претерпевают трансформацию с образованием двух гетероциклических соединений: производного оксотетрагидротиофена 26 и производного 1,2-дитиан-4-она 27. Для повышения выхода продуктов 26 и 27 илиды серы 24, 25 нагревали в толуоле в течение тридцати минут. Выход продуктов составил 8% и 10% соответственно. При проведении реакции в условиях микроволнового облучения в мультимодовом режиме в течение 10 минут удалось повысить выход соединений 26 и 27 до 22% и 24% соответственно. Кроме соединений 26, 27 в этой реакции образовывалась смесь продуктов, которую не удалось разделить и идентифицировать.

Схема 9

Сульфониевые соли 20 - 23 нагревали в аналогичных условиях. Выяснилось, что в условиях микроволнового облучения реакция с солями 20 - 23 не идет, а при конвекционном нагреве этих соединений в толуоле в течение трех дней соединения 26, 27 получены лишь в следовых количествах, что говорит о преимущественном образовании последних соединений из илидов серы 24, 25. Предполагаемый механизм реакции проходит по типу реакции Гофмана (реакция бимолекулярного элиминирования) с образованием продуктов 26, 27 и двух реакционноспособных соединений: 2-замещенного метилакрилата и нестабилизированного илида, которые, вероятно, приводят к неидентифицируемой смеси продуктов (схема 10).

Схема 10

Структуры полученных соединений 26, 27 установлены спектральными методами. Данные двумерных гомо- и гетероядерных ЯМР-спектров для соединений 26, 27 приведены в таблицах 1, 2 и на рисунке 1.

Рисунок 1. Данные двумерных ЯМР-спектров для соединений 26, 27.

Протон при атоме 4С в соединении 27 является аксиальным, на это указывают вицинальные константы спин-спинового взаимодействия (3J = 10 Гц и 3J = 2.5 Гц) [125].

Таблица 1. Данные ЯМР-спектров для соединения 26.

H1, м.д.

COSY, м.д.

NOESY, м.д.

HMBC, м.д.

HSQC, м.д.

3.22, 3.54 (д.д, 2Н, гем-СН2

3.22, 3.54, 4.99

4.99

55.59, 205.35

28.57

3.41, 3.63 (д, 2Н, гем-СН2)

3.41, 3.63

-

55.59, 205.35

35.31

4.99 (д.д, 1Н, СН)

3.22, 3.54, 4.99

3.22, 3.54

28.57, 167.08, 205.35

55.59

7.81-7.92 (м, 4Н, С6Н4)

7.92, 7.81

-

123.74, 131.73, 134.49, 167.08

134.49, 123.74

Таблица 2. Данные ЯМР-спектров для соединения 27.

H1, м.д.

COSY, м.д.

NOESY, м.д.

HMBC, м.д.

HSQC, м.д.

3.46 и 4.58 (д.д, по 2Н, гем-СН2)

3.46, 4.58, 5.16

5.16

59.69, 194.15

43.86

3.59 и 4.01 (д, по 1Н, гем-СН2)

3.59, 4.01

-

59.69, 194.15

46.94

5.16 (д.д, 1H, CH)

3.46, 4.58, 5.16

3.46, 4.58

43.86, 167.45, 194.15

59.69

7.81-7.92 (м, 4Н, С6Н4)

7.92, 7.81

-

123.74, 131.67, 134.43, 167.45

134.43, 123.74

1.3. Синтез производных 1-стеароил-2-пирролидона

Природные или искусственные объекты с супрамолекулярной структурой приобретают всё большее значение при разработке новых биологически активных препаратов для молекулярной генетики, биохимии и медицины. Одним из них является поливинилпирролидон, широко применяющийся в медицине как плазмозаменитель дезинтоксикационного действия, ввиду его способности образовывать супрамолекулярные комплексы с токсинами. В данной работе осуществлен синтез производных 1-стеароил-2-пирролидона, перспективных для создания неполимерных наноматериалов, взаимодействием бензойной кислоты и кетостабилизированного илида серы, в структуре которого есть гибкая гидрофобная углеводородная цепь и γ-лактамный фрагмент.

Синтез илида серы осуществлен на основе N-стеароилглутаминовой кислоты 28. С целью синтеза соединения 28 глутаминовая кислота вовлекалась в реакцию с хлорангидридом стеариновой кислоты в присутствии триэтиламина (схема 11). При проведении реакции при температуре 0 – -5 °С основным продуктом реакции является смешанный диангидрид глутаминовой и стеариновой кислот 29. Данная реакция проводилась также при комнатной температуре, в этом случае образовывалась смесь продуктов, в том числе N-стеароилглутаминовая кислота 28 в следовых количествах. Поэтому ее синтез был осуществлен из соответствующего диметилового эфира 30, полученного реакцией ацилирования диметилового эфира глутаминовой кислоты хлорангидридом стеариновой кислоты. Структуры полученных соединений установлены спектральными методами анализа. В ИК-спектре соединений 28, 30 наблюдается полоса поглощения, характерная для СОNH-группы, при ν 3340 см-1 и ν  3333 см-1, а в спектре ЯМР 1Н – сигнал протона этой группы резонирует в области δн 6.36 м.д. и δн 6.27 м.д. соответственно.

Схема 11

Одним из эффективных методов получения лактамов является внутримолекулярная циклизация аминокислот. Этим способом получен хлорангидрид с γ-лактамным фрагментом 31 взаимодействием дикарбоновой кислоты 28 с избытком хлористого тионила в бензоле (схема 12). В ИК-спектре соединения 31 наблюдается исчезновение полосы поглощения при ν 3340 см-1, характерной для СОNH-группы.

Схема 12

Дальнейшее вовлечение соединения 31 в реакцию Арндта-Эйстерта приводит к синтезу диазокетона 32 с выходом 50% и побочного продукта хлорметилкетона 33 с выходом 10% (схема 12). Структуры полученных соединений установлены физико-химическими методами анализа. В ИК-спектре соединения 32 присутствует интенсивная полоса поглощения диазогруппы при ν 2110 см-1, в спектрах ЯМР 13С характерным для этого продукта является сигнал атома углерода группы СHN2 при δс 54.13 м.д., а в спектре ЯМР 1Н – сигнал протона при диазогруппе в области δн 5.48 м.д. Для корректного соотнесения сигналов в спектрах ЯМР для соединения 32 были использованы методы гомо- и гетероядерной двумерной корреляции COSY, NOESY, HSQC и HMBС. Данные по использованию этих методов приведены в таблице 3.

Для хлорметилкетона 33 характерный сигнал хлорметиленовой группы в спектре ЯМР 13С идентифицируется в области δс 46.58 м.д., а в спектре ЯМР Н1 протоны СН2Cl-группы – в области δн 4.29 м.д. и δн 4.45 м.д.

Рисунок 2. Структура соединения 32.

Таблица 3. Данные ЯМР-спектров для соединения 32.

H1, м.д.

COSY, м.д.

NOESY, м.д.

HMBC, м.д.

HSQC, м.д.

0.92 (т, 3Н, С18'Н3)

1.23 – 1.42

1.23 – 1.42

31.92, 22.69

14.03

1.23-1.42 (м, 28Н, 14СН2)

0.92, 1.63-1.69

0.92, 1.63-1.69, 2.89 – 3.03

14.03, 22.69, 29.23, 29.36, 29.41, 29.48, 29.62, 29.66, 29.69, 31.92

22.69, 29.13, 29.23, 29.36, 29.41, 29.48, 29.66, 29.69, 31.92

1.63 - 1.69 (м, 2Н, С3'Н2)

1.23 - 1.42, 2.89 - 3.03

1.23 - 1.42, 2.89 - 3.03

29.66, 36.63, 174.31

24.00

2.07 - 2.12, 2.22 – 2.31 (м, 2Н, гем-С3Н2)

2.54 – 2.61, 2.79 - 2.87, 4.71

2.54 – 2.61, 2.79 - 2.87

32.15, 61.43, 174.67, 191.64

21.69

2.54 – 2.61, 2.79 – 2.87 (м, 2Н, гем-С4Н2)

2.07 - 2.12, 2.22 – 2.31

2.07 - 2.12, 2.22 – 2.31

21.69, 61.43, 174.67

32.15

2.89 – 3.03 (м, 2Н, С2'Н2)

1.63 - 1.69

1.63 - 1.69

24.00, 29.66, 174.31

36.63

4.71 (д, 1Н, С2Н)

2.07 - 2.12, 2.22 – 2.31

2.07 - 2.12, 2.22 – 2.31

-

61.43

5.48 (с, 1Н, С2"Н)

-

-

191.64

54.13

Взаимодействием диазокетона 32 с бромистоводородной кислотой получили бромметилкетон 34 с выходом 92% (схема 13).

Схема 13

В спектре ЯМР 13С соединения 34 характерный сигнал углерода бромметиленовой группы идентифицируется в области δс 36.36 м.д., а в спектре ЯМР Н1 протоны этой группы - в области δн 3.96 м.д. и δн 4.24 м.д.

Вовлечение бромметилкетона 34 в реакцию с диметилсульфидом в среде сухого ацетона привело к образованию сульфониевой соли 35 с выходом 65%.

Исследована также возможность получения сульфониевой соли из хлорметилкетона 33 (схема 14). Установлено, что соединение 33 в вышеприведенных условиях приводит к синтезу сульфониевой соли 36 с выходом 21%.

Схема 14

Дегидрогалогенирование сульфониевых солей 35, 36 гидридом натрия дает кетостабилизированный илид серы 37 с выходом 95% (схема 15). В ИК-спектре полученного илида наблюдается полоса поглощения в области ν 1565 см-1, характерная для кетогруппы, связанной с илидным атомом углерода.

Схема 15

Для введения в молекулу производного 1-стеароил-2-пирролидона ароматического фрагмента с целью формирования -стэкинга в его супрамолекулярных структурах полученный илид 37 вводили в реакцию с бензойной кислотой (схема 15). В результате реакции получили три продукта: 2-оксо-2-(5-оксо-1-стеароилпирролидин-2-ил)этилбензоат 38, бензоил-2-метил-5-оксо-1-стеароилпролинат 39 и 5-[(метилтио)ацетил]-1-стеароилпирролидин-2-он 40 с выходами 50%, 15% и 18% соответственно. Конкурирующая реакция внутримолекулярной циклизации илида 37, протекающая в аналогичных условиях, подавляется предположительно из-за стерического фактора углеводородного остатка стеариновой кислоты, препятствующего подходу нуклеофильного илидного центра к карбонильной группе.

Структуру соединения 38 подтверждает появление в спектре HMBC кросс-пиков атомов углерода ОCOPh- и СO-групп с протонами метиленового мостика, соединяющего эти два фрагмента (165.94 м.д./5.01 – 5.05 м.д., 201.15 м.д./ 5.01 – 5.05 м.д.). 

В спектре HMBC соединения 39 наблюдаются кросс-пики протонов СН3-группы при пирролидоновом кольце с четвертичным атомом углерода (2.68 м.д./95.77 м.д.) и с атомом углерода ближайшей кетогруппы ангидридного фрагмента (2.68 м.д./203.67 м.д.). В спектре COSY и NOESY наблюдается взаимодействие между вышеуказанной СН3-группой и соседней метиленовой группой пирролидонового кольца. На расположение четвертичного атома углерода γ-лактамного кольца указывает его взаимодействие с протонами двух метиленовых фрагментов пирролидонового кольца (95.77м.д. /2.73 - 2.82 м.д., 3.16 -3.28 м.д. и 95.77м.д./ 2.38 - 2.43 м.д., 2.45 - 2.53 м.д.), а также с протонами метильной группой при γ-лактамном кольце (95.77м.д./ 2.68 м.д.) в спектре HMBC.

Для соединения 40 в спектре ЯМР 13С наблюдаются характерные сигналы атомов углерода тиометильной группы при 15.71 м.д. и тиометиленовой группы при 41.45 м.д. В спектре ЯМР 1Н характерный сигнал трех протонов тиометильной группы резонирует в области 2.15 м.д.

2. СИНТЕЗ КЕТОСТАБИЛИЗИРОВАННЫХ ФОСФОНИЕВЫХ ИЛИДОВ НА ОСНОВЕ N-ЗАМЕЩЕННЫХ ДИКАРБОНОВЫХ АМИНОКИСЛОТ И исследование ИХ свойств

Известно, что фталимидсодержащие кетостабилизированные фосфониевые илиды, полученные из α-, β-аминокислот, при нагревании претерпевают внутримолекулярную циклизацию с образованием азагетероциклических соединений. Нами осуществлен синтез кетостабилизированных фосфониевых илидов по - и -карбоксильной группе дикарбоновых N-фталиламинокислот с последующим введением полученных илидов в реакцию внутримолекулярной циклизации с целью синтеза функционализированных производных индолизидин- и пирролизидиндиона с потенциальной биологической активностью. Метод синтеза данных фосфониевых илидов основан на дегидробромировании фосфониевых солей и методе «переилидирования».

2.1. Синтез и внутримолекулярная циклизация фосфониевых илидов, полученных на основе N-фталиласпарагиновой кислоты

Синтез функционализированных сложноэфирной группой производных индолизидин- и пирролизидиндиона с потенциальной биологической активностью можно осуществить внутримолекулярной циклизацией кетостабилизированных илидов фосфора. С целью получения последних осуществлен синтез фосфониевых солей 41, 42 в бензоле из бромкетонов 5, 11 реакцией с трифенилфосфином (схема 16).

Схема 16

Дегидробромирование соединений 41, 42 гидридом натрия дает кетостабилизированные илиды фосфора 43, 44 с выходами 90% и 82% соответственно (схема 17).

Схема 17

Синтез илида фосфора 44 осуществили также методом «переилидирования», который позволяет синтезировать илид из хлорангидрида кислоты. Для этого из N-фталилзамещенной аминокислоты 10 получили сооветствующий хлорангидрид действием хлористого тионила в среде свежеперегнанного бензола (схема 18).

Схема 18

Полученный хлорангидрид без предварительного выделения вовлекли в реакцию ацилирования с двухкратным избытком трифенилфосфоранилидена, который синтезирован согласно схеме 19.

Схема 19

В результате получили илид 44 с выходом 95%.

С целью синтеза илида 43 методом «переилидирования» ангидрид N-фталиласпарагиновой кислоты вводился в реакцию с двухкратным избытком трифенилфосфоранилидена. В результате реакции обнаружено, что трифенилфосфоранилиден расходуется не только на реакцию «переилидирования», но и на межмолекулярные взаимодействия по Виттигу с CO-группами кетоимидного фрагмента с образованием сложной смеси продуктов, которую не удалось разделить методом хроматографии ввиду одинаковой хроматографической подвижности соединений. В спектрах ЯМР 13С этих соединений наблюдается исчезновение сигнала кетогруппы (в области δс 165 м.д.) кетоимидного фрагмента и появление сигнала атома углерода в области двойных связей при δс 119 м.д. Было установлено, что аналогично протекают реакции и с другими ангидридами N-замещенных дикарбоновых аминокислот (N,N-дифталилцистина, N-замещенной остатками малеопимарового ангидрида глутаминовой кислоты).

Термолиз илидов 43, 44 исследовали при разных температурах: при 110С (в толуоле), 101С (в 1,4-диоксане) и 191С (4-трет-бутилтолуол) и при микроволновом облучении в мультимодовом режиме (таблица 4). При конвекционном нагреве илидов 43, 44 нам удалось получить только продукты их гидролиза 45, 46 соответственно (схема 20).

Схема 20

Таблица 4. Зависимость выхода продуктов 45, 46, 47 от условий реакции

Условия реакции

Время реакции, ч

Выход продукта 45, %

Выход продукта 46, %

Выход продукта 47, %

1,4-диоксан, 101С

48

35

10

-

толуол, 110С

48

12

25

-

п-трет-бутилтолуол, 191С

48

14

15

-

MW, 750Вт,

1,4-диоксан

0.5

-

25

10

Из таблицы видно, что наибольшие выходы для соединения 45 достигаются при кипячении соответствующего илида в 1,4-диоксане, а для соединения 46 – при кипячении илида 44 в толуоле.

При конвекционном нагреве не удалось получить продуктов циклизации илидов, поэтому было использовано микроволновое облучение в мультимодовом режиме в течение получаса. В результате из илида фосфора 44 получили два соединения: циклический продукт 47 и соединение 46 с выходами 10% и 25% соответственно (схема 21).

Схема 21

Строение соединений 45, 46, 47 подтверждено спектральными характеристиками. Наиболее информативными являются синглетный сигнал трех протонов метильной группы в области δн 2.17 м.д. для соединения 45 и δн 2.18 м.д. для соединения 46. В спектре ЯМР 1Н соединения 47 информативным является нарушение симметрии двух мультиплетных сигналов четырех протонов фталильного фрагмента в области δн 7.35-7.91 м.д., а также появление сигнала протона при двойной связи в области δн 6.05 – 6.25 м.д.

Выводы

  1. Разработаны селективные методы синтеза кетостабилизированных - и -илидов серы и фосфора из N-фталиласпарагиновой кислоты.
  2. Установлено, что илиды серы и фосфора, полученные по -карбоксильной группе N-фталиласпарагиновой кислоты, образуют продукты пирролизидиндионовой структуры. -Илид серы дает производное индолизидиндионовой структуры.
  3. Впервые осуществлен синтез производных 1-стеароил-2-пирролидона взаимодействием бензойной кислоты и илида серы, содержащего γ-лактамный фрагмент и гибкую гидрофобную углеводородную цепь стеариновой кислоты.

4. Установлено, что интенсификация синтеза производных оксотетрагидротиофена и 1,2-дитиан-4-она из илидов серы, полученных на основе N,N-дифталилцистина, под действием микроволнового облучения приводит к значительному увеличению выхода продуктов реакции и уменьшению времени ее продолжительности.

Основные результаты работы изложены в следующих работах:

  1. Сахаутдинов И.М., Леонтьева (Сергеева) Н.А., Галин Ф.З., Вафина Г.Ф. Синтез производных пирролизидин- и индолизидиндиона на основе N-фталиласпарагиновой кислоты // Журнал органической химии. - 2008. - Т. 44. - № 7. - С. 1020-1023.
  2. Сахаутдинов И.М., Батыршин И.Р., Сергеева Н.А., Галин Ф.З., Юнусов М.С. Интенсификация получения производных пирролизидин- и индолизидиндиона под действием «ионной жидкости» и микроволнового излучения // Журнал органической химии. – 2012. - Т. 48. - №6. - С. 792 – 796.
  3. Сахаутдинов И.М., Сергеева Н.А., Фатыхов А.А., Батыршин И.Р., Абдуллин М.Ф., Галин Ф.З., Юнусов М.С. Синтез кетостабилизированных илидов серы на основе N,N-дифталилцистина и их реакция термолиза // Бутлеровские сообщения. – 2012. – Т.29. – №3. - С.57 – 62.
  4. Сергеева Н.А., Сахаутдинов И.М., Батыршин И.Р., Саитгалиева Л.В., Гумеров А.М., Галин Ф.З. Внутримолекулярная циклизация илидов фосфора // Вестник Башкирского университета. – 2012. –Т.17. - № 2. – С. 860 - 870.
  5. Сергеева Н.А., Сахаутдинов И.М., Фатыхов А.А., Гарафутдинов Р.Р., Галин Ф.З. Синтез 5-замещенных производных 1-стеароил-2-пирролидона из N-стеароилглутаминовой кислоты // Вестник Башкирского университета. – 2012. –Т.17. - № 2.- С. 858 - 859.
  6. Сергеева Н.А., Батыршин И.Р., Галин Ф.З. Синтез азот- и кислородсодержащих бензогетероциклов по реакции Виттига // Сб.: Современная химия бензогетероциклов. Бензоксазины. Бензодиоксациклоалканы. Индолы и их аналоги. Ред. Злотский С.С., Абдрахманов И.Б., Сахаутдинов И.М. – LAP LAMBERT Academic Publishing GmbH&Co. KG Heirich-Bocking-Str. 6-8, 66121 Saarbrucken, Germany. – 2012. – С. 59-77.
  7. Леонтьева (Сергеева) Н.А., Сахаутдинов И.М., Галин Ф.З. Синтез 1-метилтио-3,4-дигидропиридо[2,1-а]изоиндол-2,6-диона издиазотиоамида N-фталил--аланина // Материалы Республиканской научно-практической конференции «Успехи интеграции академической и вузовской науки по химическим специальностям», Уфа. – 2006. - С. 174.
  8. Леонтьева (Сергеева) Н.А., Сахаутдинов И.М., Галин Ф.З.  Синтез фталимидсодержащих диазоэфиров из N-гидроксифталимида // Материалы Республиканской научно-практической конференции «Успехи интеграции академической и вузовской науки по химическим специальностям», Уфа. – 2006. - С. 177.
  9. Леонтьева (Сергеева) Н.А., Талипов Р.Ф., Сахаутдинов И.М., Лакеев С.Н., Галин Ф.З. Синтез производного индолизидиндионкарбоновой кислоты из фталилзамещенной аспарагиновой кислоты // Материалы IX научной школы-конференции по органической химии, Москва. – 2006. - С.233.
  10. Леонтьева (Сергеева) Н.А., Галин Ф.З. Новый синтез дибенз[a,h]симм-индаценовой структуры // Сборник материалов конкурса научных работ студентов вузов РБ – Уфа. – 2006. – С. 66.
  11. Леонтьева (Сергеева) Н.А., Сахаутдинов И.М., Галин Ф.З. Синтез и изучение термолиза илидов фосфора из - и -бромметилкетонов, полученных из N-фталиласпарагиновой кислоты // Х Молодежная конференция по органической химии – Уфа: Реактив. – 2007. - С. 207.
  12. Леонтьева (Сергеева) Н.А., Сахаутдинов И.М. Синтез продукта пирролизидиндионовой структуры на основе илида серы, полученного из N-фталиласпарагиновой кислоты // Тезисы Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных "Ломоносов-2008". - Москва. - С.479.
  13. Batyrshin I.R., Galin F.Z., Sakhautdinov I.M., Sergeeva N.A. Synthesis of the component for supramolecular rigid "hairy" cores using phosphorus and sulphur ylids // International Conference on Chemistry “Main Trends of Chemistry at the Beginning of XXI Century”, devoted to the 175th anniversary of birthday of D.I. Mendeleev and 80th anniversary of foundation of Department of Chemistry of St. Petersburg State University. Saint-Petersburg, RUSSIA. -April 21–24. - 2009. - P.146.
  14. Батыршин И.Р., Галин Ф.З., Сахаутдинов И.М., Сергеева Н.А. Синтез супрамолекулярных жестких «волосатых» стержней с использованием илидов фосфора // Материалы Международной практической конференции. 2-5 декабря 2009 г. Т. II. Ч.1.-Уфа: РИЦ БашГУ. - 2009. - С. 221-224.
  15. Саитгалиева Л.В., Сергеева Н.А., Сахаутдинов И.М. Синтез диазокетонов на основе N,N-дифталилцистина // Материалы VIII Республиканской конференции молодых ученых «Научное и экологическое обеспечение современных технологий» – Уфа. – 2011. - С. 99.
  16. Саитгалиева Л.В., Сергеева Н.А. Синтез производного пирролизидиндиона на основе N-фталиласпарагиновой кислоты // Тезисы докладов Международной школы-конференции для студентов, аспирантов и молодых ученых «Фундаментальная математика и ее приложения в естествознании» - Уфа. – 2011. - С. 201.
  17. Сергеева Н.А., Саитгалиева Л.В., Сахаутдинов И.М. Синтез кетостабилизированных илидов серы на основе N,N-дифталилцистина и их реакции термолиза // Материалы Международной XIX Молодежной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов», секция «Химия», 9-13 апреля. – Москва. – 2012. - С. 380.
  18. Гарафутдинов Р.Р., Сахаутдинов И.М., Сергеева Н.А., Юнусов М.С. АСМ-исследование самоорганизации N-стеароилглутаминовой кислоты на поверхности графита // Материалы XV Молодежной школы-конференции по органической химии – Уфа. – 2012. - С. 30.
  19. Сергеева Н.А., Сахаутдинов И.М., Фатыхов А.А., Гарафутдинов Р.Р., Галин Ф.З., Юнусов М.С. Синтез диазосоединения на основе N-стеароилглутаминовой кислоты // Материалы XV Молодежной школы-конференции по органической химии – Уфа – 2012. - С. 231.
 






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.