WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


На правах рукописи

ГОВДИ АНАСТАСИЯ ИОСИФОВНА

СИНТЕЗ ПЕРВЫХ ПРЕДСТАВИТЕЛЕЙ АМИДОВ БЕТУЛОНОВОЙ КИСЛОТЫ С ТРОЙНЫМИ СВЯЗЯМИ, ИХ МОДИФИКАЦИЯ И ИЗУЧЕНИЕ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ

02.00.03 – органическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Новосибирск – 2012

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте химической кинетики и горения СО РАН

Научный консультант:

доктор химических наук, профессор Василевский Сергей Францевич

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор, заведующий кафедрой химии КГПУ им. В.П. Астафьева (г. Красноярск) Горностаев Леонид Михайлович кандидат химических наук, старший научный сотрудник лаборатории медицинской химии НИОХ СО РАН (г. Новосибирск) Харитонов Юрий Викторович

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова (г. Москва)

Защита состоится 13.04.2012 г. в 000 на заседании диссертационного совета Д 003.049.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Новосибирском институте органической химии им.

Н.Н. Ворожцова СО РАН (НИОХ СО РАН) по адресу: 630090, г. Новосибирск, пр. ак. Лаврентьева, 9.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИОХ СО РАН Автореферат разослан « » марта 2012 года

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор химических наук Т.Д. Петрова

Общая характеристика работы



Актуальность темы. Одним из важнейших направлений современной медицинской химии является модификация метаболитов растительного происхождения. В связи с этим особого внимания заслуживают растительные пентациклические тритерпеноиды лупанового типа и их синтетические производные.

Существенным преимуществом тритерпеноидов является их доступность (кора березы) и низкая токсичность. Удобные методы выделения и наличие в их структуре реакционноспособных функциональных групп определяют перспективность использования соединений этого класса в качестве исходных веществ для различных химических трансформаций.

Кроме того, бетулин, бетулиновая и бетулоновая кислоты, относящиеся к классу лупановых тритерпеноидов, обладают разнообразной биологической активностью, включая противовоспалительное, противоопухолевое, и анти-ВИЧ действия. Среди биологически активных тритерпеноидов особое место занимают азотсодержащие производные. Например, длинноцепочечные амиды бетулиновой и бетулоновой кислот обладают противовирусной и противоопухолевой активностью.

С другой стороны, известно, что ацетиленовые соединения являются достаточно представительной группой природных метаболитов, продуцируемых высшими растениями, а также грибами и микроорганизмами. Известно, что многие природные ацетиленовые метаболиты используются в медицинской практике как противораковые агенты.

4 Можно ожидать, что введение тройной связи в структуру бетулоновой кислоты приведет к увеличению синтетического и прикладного потенциала этих соединений.

С учетом того, что в литературе отсутствуют данные об ацетиленовых производных амидов бетулоновой кислоты, а практически важные результаты в поиске противоопухолевых и противовирусных агентов были достигнуты при трансформации заместителей при атоме угле- рода C28 бетулоновой кислоты, нами предпринята попытка ввести ацетиленовые фрагменты именно в положение-28 молекулы с последующей модификацией по тройной связи.

Таким образом, задачи исследования представляют как фундаментальный, так и практический интерес для органической химии.

Работа выполнена в Группе спин-меченых и ацетиленовых соединений Института химической кинетики и горения СО РАН при поддержке грантов РФФИ № 07-03-00048а (2007-2009), 10-03-00257а (20102012), Междисциплинарного гранта СО РАН №53 (2007-2009), №(2009-2011), Междисциплинарного гранта РАН 5.9.3. (2009-2011), Интеграционного гранта СО РАН №32 (2006-2008), а также Химического сервисного центра СО РАН.

Формат бумаги 60х84 1/16. Объем 1 печ.л. Тираж 110 экз.

Цель работы. Основной целью настоящей работы являлась разработка метода синтеза ацетиленовых производных бетулоновой кислоты и дальнейшая модификация на их основе; изучение фармакологи_________________________________________________ ческой активности полученных соединений.

Отпечатано на ротапринте Новосибирского института органической химии СО РАН им. Н. Н. Ворожцова.

630090, Новосибирск, 90, пр.акад. Лаврентьева, 9.

24 3. Vasilevsky S.F., Govdi A.I., Tolstikova T.G., Tolstikov G.A. Efficient Научная новизна и практическая значимость работы.

synthesis of the first representatives of betulonic acid with triple bonds Впервые синтезированы первые представители ацетиленовых производand their hepatoprotective and anti-inflammatory activity. // 7th Interных бетулоновой кислоты.

national Symposium for Chinese Medicinal Chemists (ISCMC-2010) Для синтеза этинильных производных амида бетулоновой кисло– Kaohsiung Taiwan, 2010. – Р.119.

ты нами выбран способ, заключающийся во взаимодействии хлорангид4. Govdi A.I., Vasilevsky S.F. The First Representatives of Acetylenic рида бетулоновой кислоты с заранее приготовленными алифатическими Derivatives of Betulonic Acid. // 4th Int. Conference. Modern Aspects или ароматическими аминами, уже содержащими терминальную ацетиof Chemistry of heterocycles (CBC-2010) – S-Petersburg, 2010. – леновую группу.

Р.399.

Синтетическая ценность соединений с ацетиленовой группой оп5. Vasilevsky S.F., Govdi A.I., Tolstikov G.A. Click Chemistry is Conределяется высокой реакционной способностью тройной связи (СС), в venient Tool for Preparing of Biological Active New Bioconjugates - особенности монозамещенных ацетиленов, обладающих повышенной Betulonic acid – Heterocycles. // BITs 2nd Annual International ConСН-кислотностью. Эти соединения позволяют легко осуществлять как ference of medichem (ICM- 2011). – Beijing China, 2011. – P.147.

функционализацию молекулы, так и формирование новых С-С- или С6. Vasilevsky S.F., Govdi A.I., Tolstikova T.G., Tolstikov G.A. Syntheгетероатом-связей.

sis and Pharmacological Properties of New Family of the Betulonic Были исследованы реакции, характерные для ацетиленов: Ходкеacid - Acetylene Bioconjugates. // II International Symposium on вича-Кадио, аминометилирование по Манниху, кросс-сочетание с арилDrug Discovery. – Araraquara, San Paulo, 2011. – P.45.

галогенидами (реакция Соногаширы), 1,3-диполярное циклоприсоединение.

Показано, что получение ацетиленовых производных бетулоновой кислоты и их модификация открывает новые пути к направленному синтезу биологически активных соединений.





Апробация работы. Результаты настоящей работы были представлены на международных и российских конференциях: Научная молодёжная школа-конференция «Химия под знаком Сигма» (Омск, 2008), 7th International Symposium for Chinese Medicinal Chemists (Kaohsiung Taiwan, 6 2010), 4th Int. Conference. Modern Aspects of Chemistry of heterocycles, 3. Говди А.И., Сорокина И.В., Толстикова Т.Г., Василевский С.Ф., CBC-2010 (S-Petersburg, 2010), II International Symposium on Drug Dis- Толстиков Г.А. Синтез и биологическая активность новых ацеcovery (Araraquara, San Paulo, 2011). тиленовых производных бетулоновой кислоты. // Химия в интересах устойчивого развития. – 2010. – Т.18. – C.477–482.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 статей в 4. Vasilevsky S.F., Govdi A.I., Sorokina I.V., Tolstikova T.G., Baev отечественных и зарубежных изданиях и тезисы шести докладов.

D.S., Tolstikov G.A., Mamatuyk V.I., Alabugin I.V. Rapid access to Объем и структура работы. Диссертация изложена на 1new bioconjugates of betulonic acid via click chemistry. // Bioorмашинописной странице и состоит из введения, четырех глав, выводов и ganic Medicinal Chemistry Letters. – 2011. – V.21. – P.62-65.

списка цитируемой литературы, включающего 100 наименований. Пер5. Говди А.И., Василевский С.Ф., Ненайденко В.Г., Соколова Н.В., вая глава (литературный обзор) посвящена синтезу и биологическим Толстиков Г.А. Синтез 1,2,3-триазольных конъюгатов бетулоносвойствам производных бетулиновой и бетулоновой кислот; вторая – вой кислоты с пептидами на основе 1,3-циклоприсоединения. // изложению и обсуждению результатов собственных исследований; в Изв. АН. Сер. хим. – 2011. – №11. – С.2354-2358.

третьей главе представлены данные о биологической активности полуОсновные результаты диссертации докладывались на слеченных соединений; экспериментальная часть приведена в четвертой дующих конференциях:

главе. Работа содержит 12 таблиц и 4 рисунка.

1. Говди А.И. Алкинилпроизводные пентациклических тритерпеОсновное содержание работы

ноидов. // Материалы Всероссийской научной молодёжной шкоВ качестве исходного соединения использовали бетулоновоую лы-конференции «Химия под знаком СИГМА: исследования, кислоту, получаемую в одну стадию из легко доступного бетулина. Сининновации, технологии» – Омск, 2008. – C.75.

тез ацетиленовых производных амида бетулоновой кислоты заключает2. Говди А.И. Алкинилпроизводные бетулоновой кислоты. // Хися во взаимодействии хлорангидрида бетулоновой кислоты с аминоацемическая наука и образование Красноярья: материалы III научтиленами. Для этой цели заранее был синтезирован ароматический но-практической конференции, посвященной 175-летию со дня амин, содержащий этинильную группу – п-аминофенилацетилен (84%).

рождения Д. И. Менделеева и 140-летию со дня открытия Пе1. Синтез терминальных ацетиленов бетулоновой риодического закона химических элементов Д. И. Менделеева. / кислоты Горностаев Л. М. (отв. ред.); КГПУ им. В. П. Астафьева. – КрасКонденсацию хлорангидрида бетулоновой кислоты 1 с пноярск, 2009. – С.10.

аминофенилацетиленом или пропаргиламином проводили в атмосфере 22 5. Выявлена взаимосвязь «структура-активность» при изучении аргона в безводном бензоле при 75°C или комнатной температуре в приантиоксидантной, гепатопротекторной, противовоспалительной актив- сутствии триэтиламина. Выходы целевых соединений 2 и 3 составили ности синтезированных соединений. и 78% соответственно.

Обнаружено, что три агента обладают комплексным действием.

H N-(3-Оксо-20(29)-лупен-28-оил)-4-{N-метил-N-[(1S,2S)-2-(метиламино)Et3N Cl N + H2N Z Z С6Н6, 80 или 25оС O 1-фенил-1-гидроксипропил] пропаргил-1)}анилин показывает выражен- O 2, O ное гепатопротекторное и противовоспалительное действие. N-(3-Оксо- O, 20(29)-лупен-28-оил)-4-(N,N-диэтиламинопропаргил-1)анилин проявил Z = CH2 значительный антиоксидантный, гепатопротекторный и противовоспалительный эффекты, а N-(3-Оксо-20(29)-лупен-28-оил)-4-(N- Таким образом, на основе реакции хлорангидрида с терминальпиперидинопропаргил-1)анилин обладает выраженным гепатопротек- ными аминоалкил- и аминоарилалкинами получены первые представиторным, противовоспалительным действием и потенциальным антиок- тели ацетиленовых производных бетулоновой кислоты – ключевые просидантным эффектом. Данные соединения по выраженности фармаколо- дукты для последующей модификации.

гических эффектов превосходят или не уступают референсным соедине- ниям (дигидрокверцетин и индометацин).

2. Модификация ацетиленовых производных амидов бетулоновой кислоты Основное содержание диссертации опубликовано 2.1 Аминоалкилирование (реакция Манниха) в работах:

В классическом варианте реакция Манниха включает взаимодей1. Василевский C.Ф., Говди А.И., Шульц E.E., Шакиров M.M., ствие трех компонентов – терминального алкина, формальдегида (генеАлабугин И.В., Толстиков Г.A. Синтез первых представителей рируемого in situ из параформа) и вторичного амина. Применение в этой ацетиленовых производных бетулоновой кислоты. // ДАН. – реакции солей меди значительно ускоряет реакцию Манниха. Известно 2009. – Т.424. – №5. – С.631-634.

3 варианта аминоалкилирования ацетиленов: смесь параформа и вто2. Vasilevsky S.F., Govdi A.I., Shults E.E., Shakirov M.M., Sorokina ричных аминов в диоксане с использованием CuCl (метод 1); смесь паI.V., Tolstikova T.G., Baev D.S., Tolstikov G.A., Alabugin I.V.

раформа и вторичных аминов в присутствии Cu(OAc)2 и 30% H2SO4 (меEf?cient synthesis of the ?rst betulonic acid–acetylene hybrids and тод 2); бисаминометаны в присутствии CuCl (метод 3).

their hepatoprotective and anti-in?ammatory activity // Bioorganic Medicinal Chemistry. – 2009. – V.17. – P.5164-5169.

8 Для получения оснований Манниха на основе N-(3-оксо-20(29)- дизамещенным алкинам – арил(гетарил)ацетиленил-N-(3-оксо-20(29)лупен-28-оил)-4-этиниланилина 2 были применены все три подхода. В лупен-28-оил).

качестве вторичных аминов были использованы диэтиламин, пирроли- Установлено, что, несмотря на наличие в исходных молекулах дин, пиперидин, морфолин, а также алкалоид – (+)-псевдоэфедрин. лупен-28-оил-4-этиниланилина и лупен-28-оил-пропаргиламина олефинового фрагмента, имеет место избирательное алкинилирование соотH H ветствующих арил- и гетарилгалогенидов, продуктов алкенилирования N N i, ii, iii O O (реакция Хека) не обнаружено.

диоксан R 2 O 4a-e O б) Показано, что конденсация N-(3-оксо-20(29)-лупен-28-оил)-4Me H иоданилина с 2-гидрокси-2-метилгекса-3,5-диином, также проходит сеEt Ph N R = N, N, N O, N, OH лективно и приводит к N-(3-оксо-20(29)-лупен-28-оил)-4-(5-гидрокси-5Et Me H a b c d e метилгексадиинил-1,3-ил)анилину. И в этом случае продукта самоконденсации по Хеку – сочетания двух исходных молекул не наблюдалось.

Реагенты и условия: i. Метод 1: (CH2O)x, CuCl;

ii. Метод 2: (CH2O)x, Cu(OAc)2, 30%-ная H2SO4;

в) Это же бутадиинильное производное – N-(3-Оксо-20(29)-лупенiii. Метод 3: H2C R, CuCl.

28-оил)-4-(5-гидрокси-5-метилгексадиинил-1,3-ил)анилин был получен Для сравнительного изучения и выявления оптимальных условстречным синтезом, по реакции Ходкевича-Кадио.

вий аминометилирования амидоацетилена 2 были получены пропарги3. Проведено сравнительное изучение реакции Манниха в трех ламины 4a-c с использованием трех методов. Взаимодействие ацетилена её модификациях (1. параформ и вторичные амины, CuCl; 2. параформ, 2 с аминами (диэтиламин, пирролидин и морфолин) и параформом в дивторичные амины, Cu(OAc)2 и 30% H2SO4; 3. бисаминометаны в присутоксане в присутствии полухлористой меди в атмосфере аргона привело ствии CuCl). Обнаружено, что наиболее оптимальным вариантом являк соответствующим основаниям Манниха 4a-c (3-10 ч, 50-68%). Переход ется использование бисаминометанов и CuCl.

к кислотно-катализируемому варианту проведения реакции Манниха 4. Впервые реализована реакция 1,3-диполярного циклоприсоетакже позволяет получить соединения 4a-c, при этом выходы продуктов динения алкил- и арилазидов в ряду N-(3-оксо-20(29)-лупен-28-оил)-4были несколько ниже и составили 46-55%.

этинильных производных, протекающая региоселективно с образованиАминоалкилирование N-(3-оксо-20(29)-лупен-28-оил)-4ем соответствующих только 4-замещенных 1,2,3-триазолов.

этиниланилина 2 бисаминометанами 5a-e проведено в присутствии CuCl 20 при 80°C (1-4 ч) с образованием соответствующих алкиламиноэтинильH N ных производных 4a-e с выходами 62-83%.

O 20 13.7±1.4 62.N O 4a Таблица 1. Аминоалкилирование N-(3-оксо-20(29)-лупен-28оил)-4-этиниланилина H N H Ph Me O OH N Соедине Время O 20 11.8±1.4 53.Me H Метод Т.пл., °C Выход, % ние реакции, ч 4e i – 3 68%, H N O 4a i, ii, iii 131-133 ii – 6 46% 20 15.9±1.1 71.O Me HO Me iii – 4 62% i – 10 50% Индометацин 20 16.8±0.9 76.4b i, ii, iii 135-137 ii – 8 51% iii – 1 74% Выводы i – 7.5 55% 1. Получены первые представители ацетиленовых производных 4c i, ii, iii 151-152.5 ii –7 55% амидов бетулоновой кислоты, в том числе, ключевые терминальные алiii – 2 72% кины – N-(3-оксо-20(29)-лупен-28-оил)-4-этиниланилин и N-(3-оксоii – 8 69% 4d ii, iii 137-120(29)-лупен-28-оил)-пропаргиламин.

iii – 2.5 83% 2. Осуществлена модификация амидов бетулоновой кислоты на 4e iii 110-112 3.5 82% основе терминальных ацетиленов с участием как метинового фрагмента НС, так и собственно тройной связи СС:

i. Метод 1: (CH2O)x, CuCl; ii. Метод 2: (CH2O)x, Cu(OAc)2, 30%а) Осуществлена реакция селективного кросс-сочетания терминая H2SO4; iii. Метод 3: бисаминометаны, CuCl.

нальных алкинов амидов бетулоновой кислоты с арилгалогенидами в Как видно из таблицы 1, наиболее оптимальным из всех методов условиях реакции Соногаширы (PdCl2(PPh3)2, CuI, Et3N), приводящая к оказалось использование заранее приготовленных бисаминометанов.

10 Для получения систематических рядов модифицированных приH N H Ph родных соединений алифатический ацетилен 3 также был введен в реак- Me O OH 50 920 103.13 101.5 2.N O Me цию Манниха. Учитывая наш предыдущий опыт, для получения аминоH 4e пропаргильных производных 6a-d был применен метод 3. Так, нагреваH нием алифатического алкина – N-(3-оксо-20(29)-лупен-28-оил)N 50 856.44 141.89 104.63 1.O пропаргиламина 3 с бисаминометанами 5a-d в диоксане в присутствии N O CuCl при 80°C в инертной атмосфере (1-1.5 ч) были получены продукты 4a Дигидрокверцетин 100 892.11 139.11 98.25 1.аминоалкилирования 6a-d с выходами 65-86%.

При исследовании противовоспалительной активности установCH2-(R)2 5a-d H H R N N лено, что максимальная выраженность эффекта отмечена в группе мы CuCl, диоксан O O шей, получавших N-(3-оксо-20(29)-лупен-28-оил)-4-{N-метил-NO O 6a-d [(1S,2S)-2-(метиламино)-1-фенил-1-гидроксипро пил]пропаргин -1Et ил)}анилин 4e, что привело к более заметному снижению отека. Также R = N N N O N,,, Et значительную активность проявило производное 4а. Противовоспалиa c d b тельный эффект этих оснований Манниха превышал таковой у рефеСравнение этих трех методов позволяет сделать вывод, что все ренсного соединения – индометацина. Показано, что агент 12 по протитри могут быть применены в синтезе аминопропаргильных производных вовоспалительной активности не уступал индометацину.

бетулоновой кислоты. Но при использовании метода 3 время реакции значительно сокращается, а выходы продуктов увеличиваются.

Таблица 3. Влияние дизамещенных ацетиленовых производных бетуло новой кислоты на индексы отека лапы мышей Величина 2.2 Синтез дизамещенных ацетиленовых производных Индекс бетулоновой кислоты: Доза, отека Соединение воспаления, реакции Соногаширы и Ходкевича-Кадио мг/кг от-но конПрименение наиболее распространенного в настоящее время ме% троля, % тода получения алкинов (реакция Соногаширы) в системе CuIКонтроль - 22.1±2.6 1PdCl2(PPh3)2 нетривиально при введении ацетиленовых фрагментов в 18 ной, антиоксидантной и противовоспалительной активностям получен- молекулу бетулоновой кислоты, так как наличие в исходной бетулононых ацетиленовых производных бетулоновой кислоты. вой кислоте концевой винильной группы может привести к образованию Биохимический анализ сыворотки крови (табл.2) показал, что в дизамещенного олефина в условиях медно-палладиевого катализа – реряду протестированных соединений имеется два 4a и 4e, обладающих акция Хека.

значимым гепатопротекторным эффектом. Оба соединения не уступают С учетом полифункциональности молекулы бетулоновой кислоты, дигидрокверцетину по выраженности гепатопротекторного эффекта, а принципиальное значение имела проверка возможности осуществления основание Манниха 4e, содержащее остаток (+)-псевдоэфедрина пре- палладий катализируемой селективной реакции кросс-сочетания ацетивосходит последний, так как достоверно снижает аланинаминотрансфе- ленов 2 и 3 с галоидаренами. В случае успеха это открывало бы путь к разу, которая является маркером цитолиза гепатоцитов. Это же произ- синтезу самых разнообразных производных бетулоновой кислоты с этиводное 4e проявляет антиоксидантное действие. ниларильными и этинилгетарильными заместителями.

Наибольший антиоксидантный эффект в ряду производных бе- В качестве галогеновой компоненты нами были выбраны тулоновой кислоты отмечен у соединений 7, 15c и 15d. Триазолилпроиз- бромпиридин, 5-метил-2-амино-3-иодпиридин и п-иоднитробензол. На водные бетулоновой кислоты 15c и 15d превосходят в 1,4 раза рефе- основе фенилэтинильного производного бетулоновой кислоты 2 была ренсный антиоксидант дигидрокверцетин. осуществлена реакция кросс-сочетания с 2-бромпиридином и 5-метил-2 амино-3-иодпиридином в системе PdCl2(PPh3)2, CuI, Et3N. Время реакции Таблица 2. Влияние производных бетулоновой кислоты на био- для 7 составило 18 ч, для 8 – 15 ч, выходы продуктов этинилирования химические показатели сыворотки крови мышей составили 62% и 67% соответственно. Образования продуктов сочетас CCl4 гепатитом Доза, ЩФ, АЛТ, АСТ, TBARS, ния по Хеку 9 и 10 не наблюдалось.

Соединение мг/кг Е/л Е/л Е/л мкмоль/л N Контроль - 897.44 144 142.13 2.H N H N O H N O Br N O H O O N 50 1208.29 139.89 141.78 1.58 N O O PdCl2(PPh3)2, CH CuI, Et3N N O N I CH3 H N NHH2N N O H N CHO O H2N N O 12 Кросс-сочетание N-(3-оксо-20(29)-лупен-28-оил)H H пропаргиламина 3 с п-иоднитробензолом в аналогичных условиях проN N CuCl R NO O текало при комнатной температуре в течение 7 ч. Выход дизамещенного R N O 17a-f N 2 O N 18a-f ацетилена 11 составил 73%.

NOMeO OMe MeO OMe OMe H H N PdCl2(PPh3)2, CuI N O O O O O O + NOI N N N O Et3N,,, O R = N N N N O N N O O H H H H H H O O 3 11 O a b O c O OMe OMe OMe Многие диацетиленовые спирты природного происхождения поO O O O O N N казывают высокую противоопухолевую активность. Поэтому они пред- N,, O N N N N N N O H H H H H O O O O d e O f ставляют большой интерес для медицины.

Традиционно важным методом синтеза диацетиленовых произОсобенностью синтезированных конъюгатов 18a-f является споводных является кросс-сочетание по Ходкевичу-Кадио. Этим методом собность образовывать прочные гидраты, что подтверждено элементсинтезированы многие природные сопряженные бутадиинилкарбинолы.

ным анализом. Так, соединение 18d представляет собой моногидрат.

В условиях реакции Ходкевича-Кадио этинилпроизводного 2 с После высушивания образца в вакууме (2 мм рт. ст.) при 80°C над КОН, диметил-3-бромпропинолом получен несимметричный бутадиин 12.

аналитические данные подтверждали потерю молекулы воды.

Кросс-сочетание проводили в метиловом спирте в присутствии CuCl, Таким образом, нами разработан эффективный метод синтеза Et2NH, NH2OH·HCl при температуре 30-35°C. Выход целевого N-(3новой группы био гибридов – бетулоновая кислота-1,2,3Оксо-20(29)-лупен-28-оил)-4-(5-гидрокси-5-метилгексадиинил-1,3триазолилпептиды.

ил)анилина 12 составил 73%.

Et2NH, H H N CH3 N 4. Фармакологическая активность новых производных NH2OH.HCl Br C C C OH + O O CH3 CuCl бетулоновой кислоты O O В Лаборатории фармакологичеких исследований НИОХ СО РАН OH (зав. лаб., д.б.н. Толстикова Т.Г.) получены данные по гепатопротектор 16 R Нами изучен способ получения диацетиленового спирта 12 реакN H CuCl, BuOH H N цией Соногаширы в «обратном» варианте, т.е. когда бетулоновый субN R N3 N + N 14a-d O O страт выступал в качестве галоидной компоненты. Для этой цели был O O 3 16a-d синтезирован иодамид 13 взаимодействием 4-иоданилина с хлорангидCHR =, C6H13 CH2, OCH3, ридом 1 в присутствии триэтиламина с выходом 50%.

O a b c d Успех синтеза простых 1,2,3-триазолов позволил перейти к полуH Et3N Cl + N H2N I чению триазолилпроизводных бетулоновой кислоты с более сложной С6Н6, 80оС O O I структурой. Как отмечалось в литературном обзоре, актуальным являетO O ся получение биоконьюгатов. Поэтому нами предпринята попытка поC(OH)Meлучить соединения, включающие остатки бетулоновой кислоты и пепPdCl2(PPh3)2, H CuI, Et3N N тида.

O На основе реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения осущеO OH ствлен синтез новой серии тритерпеновых производных, включающих в молекулы фрагменты 1,2,3-триазолопептидов. В рамках совместной раВзаимодействие N-(3-оксо-20(29)-лупен-28-оил)-4-иоданилина боты проф. Ненайденко В.Г. с сотрудниками (МГУ, Москва) были по13 с 2-гидрокси-2-метилгекса-3,5-диином в стандартных условиях реаклучены пептиды 17a-f, содержащие азидогруппу. Реакцию проводили в ции Соногаширы (PdCl2(PPh3)2, CuI, Et3N, 55°C) приводило к целевому бутаноле-1 при нагревании (110-115°C) 4-9 ч. Выходы продуктов 18a-f бутадиину-1,3 12 с выходом 56%. Следует особо подчеркнуть, что непосоставили 45-57%.

средственное (прямое) введение терминального диацетиленового остатка в ароматическое кольцо – это неочевидная задача. Прежде всего, это связано с лабильностью соединений с концевой диацетиленовой группой.

Важно отметить, что и в этом случае также наблюдалось селективное образование продукта алкинилирования, а продукт алкенилирования (реакция Хека) отсутствует.

14 Сравнение этих двух альтернативных способов позволяет сделать H N H вывод, что ни один из них не имеет явных преимуществ, и оба они мо- N O N O N N N гут быть использованы в синтезе бутадииниллупановых производных. O N N 15b O 15a i ii i н-гексилазид 14a, CuCl, PhCHii бензилазид 14b, CuCl, PhCH3. Реакция 1,3-диполярного циклоприсоединения: H N iii п-ацетилфенилазид 14c, CuCl, BuOH iv п-метоксифенилазид 14d, CuCl, BuOH взаимодействие ацетиленов с алкил(арил)азидами O (Click Chemistry) O iv Ставшие доступными алкины бетулонового ряда позволили нам iii CHизучить возможность синтеза на их основе новой серии биогибридов, H H OCHN N O O используя реакцию Click Chemistry. O N N N N N N O 15d O 15c Для реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения предварительСледует заметить, что для получения 1,2,3-триазолов с ароматичено были синтезированы алкил- и арилазиды. Азиды получали двумя ским остатком потребовалось сменить растворитель и повысить темпеспособами. Алкилазиды 14a,b были получены реакцией нуклеофильного ратуру реакции. Нагреванием алкина 2 с эквимолярным количеством замещения атома галогена в алифатических галогенпроизводных на азиарилазидов 14c,d в н-бутаноле при 100°C в присутствии хлорида меди догруппу, а арилазиды 14c,d – диазотированием ароматических аминов (I) выделены соответствующие триазолилпроизводные бетулоновой кинитритом натрия с последующей заменой диазогруппы на азидогруппу.

i, ii слоты 15c (7 ч, 77%) и 15d (4 ч, 88%).

R X R N14a-d Также, нами осуществлен синтез 1,2,3-триазолов 16a-d взаимоX = Br,, Cl NHO действием алифатического пропаргиламида бетулоновой кислоты 3 с R =, C6H13, CH2C6H5, OCHCH3 d a b c алкил- и арилазидами 14a-d в н-бутаноле с использованием каталитичеРеагенты и условия: i. NaN3, MeOH/H2O или ДМСО ii. 1.NaNO2, HCl, H2O; 2.NaNских количеств CuCl при нагревании при 110°C. Реакция протекала без Реакция терминального ацетилена 2 с алкилазидами 14a,b приосложнений, выходы продуктов 16a-d достигали 73-82%.

водит к 4-замещенным 1,2,3-триазолам. Синтез проводили в толуоле в присутствии CuCl при комнатной температуре в инертной атмосфере. В результате получены продукты 15a,b, выходы которых составили 70 и 67% соответственно.






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.