WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

На правах рукописи

САДОВОЙ Андрей Валентинович СИНТЕЗ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ИНДОЛА, СОДЕРЖАЩИХ ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ЗАМЕСТИТЕЛИ (02.00.03 – органическая химия)

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва 2012

Работа выполнена в лаборатории биологически активных органических соединений Химического факультета Московского Государственного университета имени М. В. Ломоносова.

Научный руководитель кандидат химических наук, ведущий научный сотрудник Л. А. Свиридова Официальные оппоненты доктор химических наук Л. В. Снегур (ИНЭОС РАН) доктор химических наук, профессор, зав.

кафедрой РГАУ – МСХА им. К.А. Тимирязева Н. М. Пржевальский Ведущая организация ФГОУ ВПО Российский Университет Дружбы Народов (РУДН)

Защита состоится “ “ ___________ 2012 г. в “ “ час. в “ “ аудитории на заседании Совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д. 501.001.97 при Московском Государственном университете имени М.В. Ломоносова по адресу: 119991, Москва, Ленинские горы, дом 1, строение 3, ГСП-1, МГУ, Химический факультет.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Химического факультета МГУ имени М. В. Ломоносова

Автореферат разослан “ “_____________ 201 г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат химических наук Ю. С. Кардашева

Актуальность работы. Несмотря на то, что химия индола изучается уже более 100 лет, получение новых производных индола продолжает оставаться актуальной научной проблемой. Особенно важным является поиск и разработка простых и общих способов введения в индольное кольцо новых заместителей, содержащих различные функциональные группы, допускающие их дальнейшую химическую модификацию. Такие способы могут привести к получению новых эффективных лекарственных препаратов.

В частности, очень перспективным является синтез производных индола, содержащих структурный фрагмент -аминомасляной кислоты, которые до начала данной работы являлись достаточно труднодоступными.

С другой стороны, в настоящее время известно большое количество как природных, так и синтетических физиологически активных производных пиридо[3,4-b]индола (-карболина). Известны также физиологически активные производные его структурного изомера – -карболина, однако, способы их синтеза изучены значительно меньше. Настоящая работа в некоторой степени устраняет этот пробел.

Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы является разработка препаративных способов введения в пиррольное кольцо индола заместителей, содержащих различные функциональные группы, и дальнейшая модификация этих функциональных групп.

Для достижения данной цели потребовалось решить следующие задачи:

Разработка удобного препаративного метода амидоалкилирования производных индола под действием различных -гидроксилактамов, в том числе, содержащих различные функциональные группы.

Дальнейшая химическая модификация полученных продуктов амидоалкилирования.

Исследование реакции амидоалкилирования функциональных производных индола – оксиндола и различных замещенных 2-аминоиндолов.

Изучение реакции замещенных и незамещенных 2-аминоиндолов с тетрацианоэтиленом в различных условиях проведения реакции, а также дальнейшая химическая модификация полученных соединений.

Научная новизна. Разработан удобный препаративный метод амидоалкилирования индолов под действием -гидроксилактамов различной химической природы. Получены 3-(1H-индол-3-ил)дигидроизоиндол-2-оны и 5-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2-оны, содержащие в одной молекуле структурные фрагменты как индола, так и -аминомасляной кислоты.

Изучена региоселективность рассмотренной реакции.

Показано, что как исходные -гидроксилактамы, так и продукты амидоалкилирования могут содержать различные функциональные группы и заместители – атомы хлора, спиртовые и сложноэфирные группы.

Синтезированные сложные эфиры замещенных 1-(1H-индол-3-ил)-3-оксо1,3-дигидроизоиндол-2-илуксусных и -пропионовых кислот были подвергнуты омылению, а из соответствующих свободных кислот обычными методами были получены замещенные амиды данных кислот.

Обнаружено необычное восстановление сложноэфирной группы фталимидных производных -аминокислот под действием боргидрида натрия с образованием соответствующих 3-гидрокси-2-(2гидроксиэтил)дигидроиндол-1-онов.

Найдены условия препаративного амидоалкилирования оксиндола с образованием 3-(1-алкил-5-оксопирролидин-2-ил)оксиндолов.

Получен продукт амидоалкилирования 1-метил-2-тозиламиноиндола.

Обнаружено, что при взаимодействии 1-метил-2-диметиламиноиндола с хлоридом диметилметилениминия реакция не останавливается на стадии аминоалкилирования, а протекает дальше с замещением 3-диметиламиногруппы на второй остаток аминоиндола, причем образуется бис-(2-диметиламино-1-метилиндол-3-ил)метан.

Исследовано взаимодействие 2-аминоиндолов с тетрацианоэтиленом, в зависимости от условий реакции и строения исходных 2-аминоиндолов получены 3-трициановинильное производное 2-аминоиндола, производные 2-амино-3,4-дициано--карболина или 3-дицианометиленовые производные 2-иминоиндолина. Изучены их дальнейшие химические превращения.

Практическая значимость работы. Найденный в данной работе метод амидоалкилирования индолов под действием -гидроксилактамов имеет общий характер и позволяет получать большое разнообразие соединений, содержащих различные фармакофорные группы. В частности, с хорошими выходами могут быть получены соединения, объединяющие в одной молекуле фрагменты индола и -бутиролактона. Обнаружение способа восстановления в очень мягких условиях сложноэфирной группы фталимидных производных -аминокислот еще более расширяет синтетический потенциал изученной реакции и позволяет получать соединения, содержащие как индольное кольцо, так и остаток замещенного 2-аминоэтанола.

Изучение реакции 2-аминоиндолов с тетрацианоэтиленом и химических свойств продуктов данной реакции позволяет получать большое количество соединений, содержащих фармакологически значимый фрагмент -карболина.

Все вышеозначенное может привести к получению новых физиологически активных соединений, которые могут найти практическое применение в медицине, сельском хозяйстве, а также к получению органических красителей, которые могут представлять интерес в качестве компонентов лазеров, дисплеев, индикаторных устройств.

Апробация работы. Основные положения работы доложены на Международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Кисловодск, 2009), III Международной конференции «Химия гетероциклических соединений» (Москва, 2010), на I Всероссийской научной конференции с международным участием «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва, Российский Университет Дружбы Народов, 2011).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 статьи в журналах, рекомендуемых ВАК, и 5 тезисов научных конференций.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, обсуждения полученных результатов, экспериментальной части, списка цитированной литературы и приложений. Работа изложена на … страницах машинописного текста, содержит … таблиц, … рисунков. Список цитированной литературы включает … наименований.

Основные результаты работы Реакция амидоалкилирования широко известна в органической химии.

Однако, амидоалкилирование производных индола до сих пор оставалось малоизученным. Амидоалкилирование индолов под действием -гидроксилактамов различной природы позволило нам получить разнообразные ранее труднодоступные функциональные производные индолов. Помимо самих индолов, в реакцию амидоалкилирования удалось ввести их функциональные производные – оксиндолы и 2-аминоиндолы.

Кроме того, найдено, что 2-аминоиндолы легко вступают во взаимодействие с тетрацианоэтиленом, что открывает легкий доступ к функциональным производным -карболина.

Синтез и свойства исходных имидов и -гидроксилактамов В нашей работе в качестве амидоалкилирующих агентов были выбраны -гидроксилактамы 1 – 3, полученные из соответствующих имидов дикарбоновых кислот 4 – 6 восстановлением под действием NaBH4 в среде, содержащей метанол. Имиды 4 – 6, в свою очередь, были получены из ангидридов дикарбоновых кислот и аминов. В случае производных фталевого и 3,4,5,6-тетрагидрофталевого ангидридов имиды получены в одну стадию, в случае производных янтарного ангидрида более удобно выделять промежуточные сукцинамовые кислоты 7.

O H N R OH O RNH2 O O O [H] N R O N R OH O O O O O RNH[H] O N R N R O OH 5 O O O O RNH[H] O N R N R O O OH R = алкил, алкоксиалкил, аралкил, (ди)алкоксиаралкил, гетерилалкил, гидроксиалкил, метоксикарбонилалкил -Гидроксилактамы 1 – 3 получены с выходами 30 – 70% и могут быть введены в последующие реакции как в аналитически чистом виде, так и без предварительной очистки, что в большинстве случаев не оказывает отрицательного влияния на чистоту и выход продуктов амидоалкилирования.

Амидоалкилирование индолов -Гидроксилактамы 1 – 3 были введены в реакцию амидоалкилирования индолов 8 при комнатной температуре в CHCl3 в присутствии каталитических количеств эфирата трехфтористого бора. В результате с выходами 30 – 90% (как правило, 60 – 90%) были получены соответствующие 5-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2-оны 9, 3-(1H-индол-3-ил)2,3,4,5,6,7-гексагидро-1H-изоиндол-1-оны 10 и 3-(1H-индол-3ил)изоиндолин-1-оны 11, представляющие собой устойчивые кристаллические вещества.

O R N RN + 9 RO RR N + RN RRN (R3 = H) 10 RO + R N RN RR1 = H, Me; R2 = H, Me, Ar; R3 = H, Me, p-Tl Изучены спектральные характеристики соединений 9 – 11. Методом встречного синтеза, а также спектральными методами показано, что в изученных условиях всегда при R3 = H амидоалкилирование региоселективно направляется в положение 3 индола. Только в том случае, когда положение занято, а положение 2 свободно, амидоалкилирование направляется в положение 2. Для соединений 10, 11 в случаях, когда R2 H, обнаружено удвоение части сигналов. Методом встречного синтеза показано, что данное удвоение не может являться следствием перегруппировки Планше.

По-видимому, оно является следствием заторможенного внутреннего вращения вокруг связи C(3) индола – C(3) изоиндолона.

Показано, что присутствие в заместителе R при атоме азота молекулы -гидроксилактама 2 химически активных заместителей и функциональных групп, таких, как атомы хлора, гидроксильные и сложноэфирные группы, не мешает прохождению реакции амидоалкилирования и может служить для получения функционально замещенных соединений 11. Сложные эфиры (R = (CH2)2CO2Me, CHR6CO2Me) обычными методами были превращены в соответствующие карбоновые кислоты 11 (R = (CH2)2COOH, CH2COOH), из которых были получены разнообразные амиды (12, 13).

O O O NR4RNR4RN N O RR2 RN N R1 RR4, R5 = H, Alk, Ar; R6 = H, Me Найдено, что O-алкильные производные 3-гидроксиизоиндолин-2-онов различной химической природы, т.е. 3-алкоксиизоиндолин-2-оны, вступают в реакцию амидоалкилирования индолов так же, как и сами 3-гидроксиизоиндолин-2-оны. Это может быть использовано в тех случаях, когда требуется провести реакцию амидоалкилирования в безводных условиях, поскольку в этом случае в ходе реакции отщепляется соответствующий спирт, а не молекула воды.

Неожиданное направление восстановления эфиров фталимидоуксусных кислот Обнаружено, что фталимидные производные метиловых эфиров -аминокислот (6, R = CHR6CO2Me) в условиях получения соответствующих -гидроксилактамов 3 под действием NaBH4 частично вступают в реакцию восстановления сложноэфирной группы. В отличие от них фталимидное производное метилового эфира -аланина (6, R = (CH2)2CO2Me) не вступает в упомянутую реакцию. Предложена схема обнаруженной реакции и найдено объяснение данным интересным фактам.

O O O O OMe R6NaBH R+ N N N OMe ROMe O O O O O B-HB-H6m, n MeOH, H2O O O O O R6 ROMe N N N H OMe RMeO O O H O O OH B B H H H H 3m, n O O O R6 H2O RRN H N N H H OH O O O O OH B B MeO H MeO H 3i, H Мы полагаем, что в данном случае имеет место интересный случай анхимерного содействия бывшей карбонильной группы имидного фрагмента с последующим внутримолекулярным нуклеофильным замещением (SNi) у sp2-гибридизованного атома углерода сложноэфирной группы. Анхимерное содействие в данном случае заключается в образовании промежуточного 7-членного комплекса, в котором атом углерода сложноэфирной группы и один из остающихся гидрид-ионов боргидридной группировки оказываются пространственно сближенными. Если же 7-членный комплекс не образуется вследствие неблагоприятного пространственного расположения боргидридной и сложноэфирной групп, или дополнительные гидрид-ионы разрушены метанолом, получаются ожидаемые продукты 3m, n.

В случае фталимидного производного метилового эфира -аланина вместо 7-членного промежуточного комплекса должен получаться 8-членный комплекс, образование которого менее вероятно, поэтому восстановление сложноэфирной группы не происходит.

Амидо- и аминоалкилирование оксиндола и 2-аминоиндолов Значительный интерес представляет амидоалкилирование функциональных производных индола – оксиндола 14 и 2-аминоиндолов 15.

Оксиндол 14 довольно легко подвергается амидоалкилированию, однако, наиболее удачными условиями его амидоалкилирования оказалось кипячение с -гидроксилактамами в метаноле в присутствии каталитических количеств метилата натрия, выходы удовлетворительные (20 – 40%). Изучены спектральные характеристики полученных соединений 16.

O O N CH3OR O + N R N -CH3OH O H OH N H 16a R = CH2Ph; b R = CH(Me)Ph; c sec-Bu.

В отличие от самих индолов и оксиндолов, 2-аминоиндолы 17 вступают в реакцию амидоалкилирования крайне плохо. Были предприняты многочисленные попытки амидоалкилирования аминоиндолов 17a – g с различными амидоалкилирующими агентами, в различных растворителях и на носителях, в присутствии различных катализаторов и при различных условиях проведения реакций.

NR1RN R 17 a b c d (·HCl) e (·HCl) f (·HCl) g (·HCl) R Me Me H Me H (CH2)3 CH2CH(CH3)CHR1 Me Ts Ts H H R2 Me H H H H H H В результате был выделен единственный продукт – соединение 18:

O O H N O N N + N S H O O N O 17b S N O Соединение 18 было получено с выходом 16% при нагревании 1-метил-2тозиламиноиндола 17b с избытком 3-метокси-2-пропилизоиндолин-1-она без растворителя, после отделения непрореагировавших количеств обоих исходных соединений и дополнительной очистки, в виде бесцветного кристаллического продукта, спектры которого соответствовали ожидаемым.

Кроме того, нам удалось получить продукт взаимодействия 2-аминоиндола 17a с хлоридом диметилметилениминия 20. Однако, как оказалось, в данном случае реакция не останавливается на стадии ожидаемого продукта реакции, а протекает дальше с замещением диметиламиногруппы по типу грамина под действием второй молекулы 2-аминоиндола, в результате чего образуется бис-(2-диметиламино-1-метил1H-индол-3-ил)метан 21 с выходом 49%:

N + N N Cl + N N N 17a N N + 17a - H2N+Me2 ClN N Реакции 2-аминоиндолов с тетрацианэтиленом В отличие от амидоалкилирования, в реакцию с тетрацианоэтиленом 2-аминоиндолы вступают гладко и с хорошими выходами продуктов реакции. В зависимости от условий проведения реакции и строения исходного 2-аминоиндола образуются производные 3-(дицианометилено)-2иминоиндолина 22 и/или производные 2-амино-3,4-дициано--карболина 23, 24. В случае, когда оба R1 и R2 не являются атомами H, циклизация невозможна, и реакция останавливается на стадии 3-трициановинильного производного 25. Выделен, также, необычный продукт 26 окислительной димеризации аминоиндола.

NC H NC CN NC NR1RCN CN H+ N R NRNR1R2 -CH2(CN)17 N N R R + NC CN CH2(CN)Et3N NC CN Et3N -HCN c NC H2N NC CN CN NC or NH NH2 N N N N NTs N R H R CN NC CN NMeN Соединения 22 обладают заметным сольватохромным эффектом.

Кроме того, соединения 22 при взаимодействии с малононитрилом в присутствии основания также превращаются в -карболины 23, 24, как это показано на схеме выше.

Региоселективность реакции и строение соединения 23a (R = H) доказана методом встречного синтеза с выходом через дикарбоновую кислоту 27 к 2-амино--карболину 28, выделенному ранее японскими исследователями из готовой пищи и обладающему высокой канцерогенной активностью:

HOOC COOH NHNHN N N N H H 23a H2N H2N COOH COOH N N N N H H Соединение 22c (R = Me, R1 = Ts) при взаимодействии с ацетоуксусным эфиром в присутствии основания вместо ожидаемого -карболона 29 дает 5,7-диметил-5,7-дигидроиндоло[2,3-b]--карболин-12-илкарбонитрил 30:

H Ac Ac NC COOEt NC NC CN CN COOEt O Base NTs + NTs NTs N O N -HCN N OEt 22c NC Ac CN O N N H N N N Строение соединения 30 установлено по совокупности спектральных данных. Предложена схема его образования, включающая в себя промежуточное освобождение в ходе реакции 1-метил-2-тозиламиноиндола 17c. Схема подтверждена методом встречного синтеза соединения 30 с выходом 60% из дицианометиленового производного 22c и 1-метил-2тозиламиноиндола 17c в отсутствие ацетоуксусного эфира:

H Ac COOEt NC CN NC Ac AcCH2CO2Et 22c NTs - NHTs N N NC COOEt 17c +22c NC CN NC CN N N N N NTs NHTs NTs NHTs CN N N N Выводы 1. Найден и разработан препаративный метод региоселективного амидоалкилирования индолов -гидроксилактамами различной природы.

Получены 5-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2-оны и 3-(1H-индол-3ил)дигидроизоиндол-1-оны с большим набором заместителей как в лактамном, так и в индольном ядрах.

2. Получены 3-(1H-индол-3-ил)дигидроизоиндол-2-оны, содержащие различные функциональные группы – хлорзамещенные, спирты, карбоновые кислоты, их сложные эфиры и замещенные амиды.

3. Найдены и разработаны условия амидоалкилирования оксиндола, получены соответствующие 3-(5-оксопирролидин-2-ил)оксиндолы.

4. Показана принципиальная возможность амидоалкилирования и аминоалкилирования 2-аминоиндолов.

5. Обнаружено, что взаимодействие 2-аминоиндолов с тетрацианоэтиленом в зависимости от условий проведения реакции и строения 2-аминоиндолов приводит к образованию 3-трициановинильных производных 2-аминоиндолов, производным 2-амино-3,4-дициано-карболина или производным 3-(дицианометилено)-2-иминоиндолина.

6. Показано, что взаимодействие 3-(дицианометилено)-2иминоиндолинов с CH-кислотами приводит к конденсированным системам, содержащим фрагмент -карболина.

7. Обнаружено необычное восстановление сложноэфирной группы фталимидных производных сложных эфиров -аминокислот под действием боргидрида натрия.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

1. А. В. Садовой, Г. А. Голубева, О. Е. Насакин. Взаимодействие 2-аминоиндолов с тетрацианоэтиленом. 1. 2-Амино-3,4-дициано-карболины и родственные им соединения // Химия Гетероциклич. Соед., 2001, №9, с. 1250 – 1254.

2. А. В. Садовой, Г. А. Голубева. Взаимодействие 2-аминоиндолов с тетрацианэтиленом. 2. 3-Дицианометилен-2-иминоиндолины // Химия Гетероциклич. Соед., 2005, №10, с. 1515 - 1520.

3. Н. П. Андрюхова, О. А. Пожарская, Г. А. Голубева, Л. А.

Свиридова, А. В. Садовой. Синтез 2-алкил-3-(индол-2-(или -3)ил)-1,3дигидроизоиндол-1-онов реакцией амидоалкилирования // Химия Гетероциклич. Соед., 2009, №6, с. 847 – 852.

4. А. В. Садовой, А. Э. Ковров, Г. А. Голубева, Л. А. Свиридова.

Региоселективный синтез 1-алкил-5-(индол-3-ил- и -2-ил)пирролидин-2онов из доступных реагентов // Химия Гетероциклич. Соед., 2010, №10, с.

1505 – 1514.

5. С. В. Романова, А. В. Садовой, О. Е. Насакин. Неожиданное получение 5,7-диалкил-12-циано-5,7-дигидроиндоло[2,3-b]--карболинов // Тезисы докладов 1-й Всероссийской конференции по химии гетероциклов памяти А. Н. Коста. Суздаль, 19 - 23 сентября 2000 г. Суздаль, 2000, с. 331.

6. А. В. Садовой, Н. П. Андрюхова, Г. А. Голубева, О. А. Пожарская.

Синтез 5-(индолил-3)-1,5-дигидропирролонов-2 и 3-(индолил-3)-2,3дигидроизоиндолонов-1 // Сборник тезисов Международной конференции по химии гетероциклических соединений, посвященной 90-летию со дня рождения проф. А. Н. Коста. Россия, Москва, 17 – 21 октября 2005 г. М., 2005, с. 293.

7. А. Э. Ковров, А. В. Садовой, Л. А. Свиридова. Синтез -(индолил)-бутиролактонов // Материалы Международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений». Кисловодск, 3 - мая, 2009. Россия, Кисловодск, 2009, с. 342.

8. А. В. Садовой, Г. А. Голубева, Л. А. Свиридова. Сравнение реакционной способности -гидроксиалкилпроизводных имидов дикарбоновых кислот по отношению к индолам // Сборник тезисов III Международной конференции «Химия гетероциклических соединений», посвященная 95-летию со дня рождения проф. А. Н. Коста, Москва, 18 – октября 2010 г. – М., 2010, с. 180.

9. А. В. Садовой. Новые реакции -гидроксилактамов с C-, N-, O- и Sнуклеофилами // Успехи синтеза и комплексообразования. Материалы всероссийской научной конференции (с международным участием), 18 – апреля 2011 г. М., Российский Университет Дружбы Народов, 2011, с. 42.






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.