WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


На правах рукописи

Костин Антон Алексеевич

Синтез, некоторые химические, экстракционные и биологические свойства -оксоалкилфосфиноксидов и их аза-производных

02.00.03 – Органическая химия А В Т О Р Е Ф Е Р А Т диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Казань-2012

Работа выполнена в лаборатории фосфорсодержащих аналогов природных соединений Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института органической и физической химии им. А.Е.Арбузова Казанского научного центра Российской академии наук и на кафедре органической химии Химического института им. А.М.Бутлерова Федерального государственного автономного учреждения высшего профессионального образования Казанского (Приволжского) федерального университета.

Научный консультант: доктор химических наук, член-корреспондент РАН, профессор Миронов Владимир Фёдорович

Официальные оппоненты: Коротеев Михаил Петрович доктор химических наук, профессор, профессор кафедры органической химии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования Московского педагогического государственного университета Соловьева Светлана Евгеньевна доктор химических наук, доцент, старший научный сотрудник лаборатории химии каликсаренов ИОФХ им. А.Е.Арбузова КазНЦ Федеральное государственное бюджетное учреждеВедущая организация ние науки Институт элементоорганических соединений им. А.Н.Несмеянова Российской академии наук

Защита состоится 28 ноября 2012 г. в 14.30 на заседании диссертационного совета по защите диссертаций на соискание ученой степени кандидата химических наук, на соискание ученой степени доктора химических наук Д 022.005.01 при ФГБУН Институте органической и физической химии им. А.Е.Арбузова Казанского научного центра Российской академии наук по адресу: 420088, г. Казань, ул. Арбузова, 8.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ИОФХ им. А.Е.Арбузова КазНЦ РАН.

Отзывы на автореферат просим направлять по адресу: 420088, Казань, ул. Арбузова, 8, ИОФХ им. А.Е.Арбузова КазНЦ РАН и по электронной почте mironov@iopc.ru.

Автореферат разослан 25 октября 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат химических наук Р.Г.Муратова.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Широкое применение фосфорсодержащих соединений в промышленности, медицине и в других областях науки и техники обуславливает постоянное внимание исследователей к данному классу соединений. Среди органических производных фосфора особенно важны фосфиноксиды, которые находят применение в качестве экстрагентов редких и цветных металлов, лигандов в металлокомплексном катализе, органокатализаторов, прекурсоров в синтезе фосфинов, антипиренов и пластификаторов, биологически активных веществ и т.п.

Список областей применения фосфиноксидов велик, особенно их производных, несущих различные функциональные заместители (атомы фосфора и азота, карбонильную и гидроксильную группы и др.). Именно функционально замещенные фосфиноксиды наиболее перспективны для создания новых биологически активных соединений, экстрагентов, органокатализаторов. Фосфор–углеродные связи устойчивы к действию кислот и щелочей, в отличие от связей Р–О, присутствующих во всех соединениях фосфора в организме. Опять же, устойчивость фосфиноксидов к ферментам – гидролазам и трансферазам, расщепляющим связи Р–О, часто приводит к появлению новых видов биологической активности.

Фосфиноксиды, содержащие дополнительный функциональный фрагмент, такой как карбонильная и гидроксильная группы, позволяют проводить дальнейшую трансформацию структуры с помощью большого числа N-, S-, P-органических реагентов. Такая модификация даст возможность получать гетерополидентантные фосфиноксиды, в частности фосфиноксиды хелатного типа, эффективность которых может быть выше таковой обычных монодентатных производных. Велико значение комплексов гетерополидентатных фосфиноксидов с алюминием и металлами группы лантана для бурно развивающегося в последние годы направления – бифункционального катализа. Не менее важна роль фосфиноксидов, как эффективных лигандов для комплексообразования со щелочноземельными, цветными и редкоземельными металлами, что позволяет получать комплексы с уникальными свойствами, проводить высокоэффективную экстракцию различных металлов, в том числе радиоактивных, а также осуществлять селективное разделение смесей металлов.

Синтез ранее описанных функционализированных фосфиноксидов, является многостадийным и трудоемким процессом с невысокими выходами конечных продуктов, нередко требующим дорогостоящих исходных соединений и сложных катализаторов. Это, в свою очередь, приводит к меньшей распространенности фосфиноксидов с дополнительными функциями. Исходя из вышесказанного, разработка простой и удобной методологии синтеза фосфиноксидов, несущих дополнительные функции, является актуальной задачей.

Целью работы является: 1) разработка метода синтеза -оксоалкил- и -гидроксибензилфосфиноксидов на основе реакции 1,2-оксафосфоленов и 1,2-оксабензофосфолов, содержащих одну эндоциклическую связь Р–С, с реагентами Гриньяра; 2) изучение химических свойств -оксоалкилфосфиноксидов (реакции замещения и присоединения по группе С=О); 3) синтез, оценка экстракционных свойств и биологической активности -оксоалкилфосфиноксидов – аналогов известного лекарственного препарата «димефосфон», а также их аза-производных – конъюгатов с известными препаратами на основе никотиновой и изоникотиновой кислот.

Научная новизна работы. В данной работе предложена общая методология синтеза функционализированных фосфиноксидов – диалкил(диарил)-(2-метил-4оксопент-2-ил)фосфиноксидов, алкил(алкил’)[алкил(арил)]-(2-метил-4-оксопент-2ил)фосфиноксидов и диалкил(диарил)-(2-гидроксибензил)фосфиноксидов, в том числе, фосфиноксидов с хиральным атомом фосфора, основанная на взаимодействии реагентов Гриньяра с различными доступными пятичленными фосфорными гетероциклами, содержащими одну эндоциклическую связь Р–С.

Впервые получен достаточно представительный ряд различных производных -оксоалкилфосфиноксидов, таких как арил- и гетарилгидразоны, азины, имины, спирты, кетали и дитиокетали. Впервые получены конъюгаты известного лекарственного препарата «димефосфон», а также -оксоалкилфосфиноксидов, с известным антитуберкулёзным препаратом «изониазид», обладающие заметно меньшей токсичностью по сравнению с последним.

На основании исследования химических свойств -оксоалкилфосфиноксидов выявлена специфика их реакционной способности, заключающаяся в резком снижении скорости кислотно-катализируемых реакций присоединения по группе С=О благодаря конкурентному комплексообразованию с фосфорильной группой.

Практическая значимость работы. Предложен и реализован новый способ получения функционально замещенных фосфиноксидов из пятичленных фосфорных гетероциклов и различных магнийорганических соединений, защищенный патентом РФ. Разработанный подход позволяет получать фосфиноксиды с хиральным атомом фосфора, отличается простотой исполнения и доступностью исходных реагентов и приводит к целевым фосфиноксидам с высокими выходами, без протекания побочных реакций. Синтезировано более 45 новых соединений с различными заместителями при атоме фосфора. Некоторые из полученных соединений проявили себя как эффективные антипирены для композиций ПВХ. Они прошли первичную биологическую оценку на токсичность. Так, конъюгаты димефосфона и оксоалкилфосфиноксидов с гидразидами изоникотиновой и никотиновой кислот при сохранении высокой антитуберкулёзной активности (на уровне изониазида и выше пиразинамида), в 10-18 раз менее токсичны.

Исследование экстракции ряда -оксоалкилфосфиноксидов, выполненное в жидкостном и мицеллярном вариантах, показало высокие значения извлекаемости ионов лантаноидов и актиноидов из водных растворов при низких значениях pH, которые достигают в некоторых случаях 99% для лантаноидов в мицеллярном варианте экстракции, и превышают 90% для актиноидов в жидкостном варианте экстракции.

Апробация работы и публикации. Материалы диссертации докладывались и обсуждались на межд. конгрессе по орг. химии (Казань, 2011), 18 межд. конф. по химии фосфора (ICPC-XVIII, Poland, Wroclaw, 2010), Всеросс. конф. «Итоги и перспективы химии элементоорг. соединений», посвященной 110-летию со дня рождения акад. А.Н. Несмеянова (Москва, 2009), XI, XII, XIII молодежных конф. по орг.

химии (Екатеринбург, 2008; Суздаль, 2009; Новосибирск, 2010), совместной научной конф. CRDF и Мин. образов. РФ (Казань, 2008, 2009), итоговой научно-образ.

конф. студентов и аспирантов КФ(П)У (Казань, 2009), II региональной научнопракт. конф. «Синтез и перспективы использования новых биологически активных соединений» (КГМУ, Казань, 2009), Всеросс. конф. с элементами научной школы для молодежи «Актуальные проблемы орг. химии» (КГТУ, Казань, 2010), итоговых научных конф. ИОФХ им. А.Е.Арбузова КазНЦ РАН (Казань, 2009-2011).

Работа выполнена в ФГБУН Институте органической и физической химии им. А.Е.Арбузова Казанского научного центра РАН при поддержке грантов РФФИ ОФИ (09-03-97007-р_поволжье_а, 12-03-97042-р_поволжье_а), Президента РФ для государственной поддержки молодых российских ученых – кандидатов наук МК1172.2010.3. Работа входит в г/б тему ИОФХ им. А.Е.Арбузова КазНЦ РАН «Разработка методов синтеза соединений со связью фосфор–углерод и фосфор– кислород – основы создания функциональных материалов нового поколения» (№ гос. рег. 0120-1157528). Часть работы выполнена в КФ(П)У.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 146 страницах, содержит 12 таблиц, 21 рисунок и состоит из введения, трех глав, выводов, списка цитируемой литературы и приложения, в котором приведены рисунки спектров большинства полученных новых соединений. Первая глава представляет собой литературный обзор на тему «Синтез, химические свойства и применение -оксоалкилфосфонатов, -фосфинатов и -фосфиноксидов», в котором проанализировано современное состояние химии -оксоалкилфосфонатов, -фосфинатов и -фосфиноксидов, а также области их практического применения. Вторая глава посвящена обсуждению полученных экспериментальных результатов. Третья глава содержит описание проведенных экспериментов.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Химия фосфорорганических соединений интенсивно развивается по различным направлениям, среди которых актуальным является получение новых типов фосфорорганических лигандов и биологически активных соединений. Особый интерес вызывают фосфиноксиды – соединения с тремя связями Р–С, обладающие высокой стабильностью и комплексообразующими свойствами. Объединение в органической молекуле фосфорильного фрагмента и различных дополнительных функциональных групп, таких как C=O, Р(O)R2, OH, OR, NR2, SR, придает ей новые, интересные в теоретическом и прикладном аспекте свойства, в частности, возможность хелатирования металлов, а также новые виды биологической активности. При этом имеет значение не просто комбинация фосфиноксидной и какойлибо другой функциональной группы, но и расстояние между ними. Простейшие незамещенные представители этого класса соединений легкодоступны, в то время как синтез более сложных фосфиноксидов, несущих атомы кислорода, серы, азота или фосфора в виде различных функциональных групп, часто довольно трудоемкий, требует дорогостоящих реактивов и катализаторов, приводя в целом к относительно низким выходам. Широко известные методы металлорганической химии также являются относительно дешевыми и простыми, однако они не позволяют получать соединения с активными функциональными группами.

Взаимодействие циклических производных фосфора (45), содержащих одну эндоциклическую связь P–C, с магний-, литий- или цинкорганическими реагентами может привести не только к образованию новых связей P–C, но также и к образованию дополнительной функциональной группы. Важность новых методов и подходов к синтезу этих соединений вытекает также из их структурного сходства с некоторыми хорошо известными медицинскими препаратами, такими как О,О-диметил(2-метил-4-оксопент-2-ил)фосфонат («димефосфон»). Сами -оксоалкилфосфоновые кислоты и «димефосфон», обладают антидотными свойствами при отравлении антихолинэстеразными веществами [Б.А.Арбузов, А.О.Визель и др. ДАН СССР. 1968, 182, 101; Р.Р.Шагидуллин, А.О.Визель и др. Изв. АН. Сер. хим., 2007, 1253].

1. Синтез диалкил(диарил)-(2-метил-4-оксопент-2-ил)фосфиноксидов реакцией 3,3,5-триметил-2-хлор-1,2-оксафосфолен-2-оксида с реагентами Гриньяра Нами впервые предложен и реализован новый подход к синтезу -оксоалкилфосфиноксидов на примере диалкил(диарил)-(2-метил-4-оксопент-2-ил)фосфиноксидов. Подход заключается в введении в реакцию с магнийорганическими соединениями (реагентами Гриньяра) доступных фосфорных гетероциклов, содержащих, по крайней мере, одну связь Р–С, получаемых во возможности из максимально простых реагентов. Одним из таких гетероциклов является 3,3,5-триметил-2-хлор1,2-оксафосфолен-2-оксид (1). Методы синтеза этого соединения базируются на реакциях очень простых и доступных соединений (например, ацетона и PCl3, окиси мезитила, PCl3 и уксусного ангидрида и др. [Б.А.Арбузов и др. ДАН СССР. 1967, 176, 323;

С.Х. Нуртдинов и др. ЖОХ. 1970, 40, 2377; С.Х.Нуртдинов и др. ЖОХ, 1970, 40, 2189].

Оказалось, что реакция соединения (1) (Р 67.3 м.д.) с RMgX протекает однозначно лишь при соотношении 1 : 2, и приводит к диалкил(диарил)-(2-метил-4оксопент-2-ил)фосфиноксидам (2-12) (Р 54-61 м.д.), выделенным с высокими выходами (86-93%).

Взаимодействие протекает в мягких условиях. При этом в реакцию легко вступают реагенты Гриньяра, полученные на основе первичных алифатических галогеналканов и ароматических производных. Реагент Гриньяра, полученный на основе вторичного галогеналкана, такой как цикло-С6H11MgBr, реагирует только со связью Р–Cl, не раскрывая фосфоленового цикла и образуя после гидролиза циклогексил(2-метил-4-оксопент-2-ил)фосфиновую кислоту (13). Строение фосфиноксида (12) и производного (13) было подтверждено данными РСА (на рис. 1, 2 приведена геометрия молекул). Вид спектра ЯМР 13С углеродов С1-С6 оксопентильного заместителя подобен для всех полученных фосфиноксидов (2-12) [в качестве примера на рис. 3 приведены спектры метил(2-метил-4-оксопент-2-ил)этилфосфиноксида (3)]. В спектре ЯМР 13С-{1H} в области слабых полей (С 213 м.д.) присутствует дублет (3JPCCC 10-12 Гц), характерный для группы С=О; сигналы остальных sp3-атомов углерода проявляются в области сильных полей. Углероды С1,6 резонируют в спектре ЯМР 13С в виде одного уширенного квартета с С 19-21 м.д. (1JHC 128-129 Гц). В спектре ЯМР 13С-{1Н} углерод С3 проявляется в виде уширенного синглета, тогда как в спектре ЯМР 13С он превращается в уширенный триплет (1JНC 125-128 Гц). Сигнал углерода С2 имеет низкую интенсивность и проявляется в спектре ЯМР 13С-{1Н} в виде дублета (1JPC 60-70 Гц), в то время как в спектре ЯМР С – в виде дублета мультиплетов. Метильная группа С5 проявляется в спектре ЯМР 13С-{1Н} в области С 19-32 м.д. и имеет вид либо уширенного синглета, либо дублета с дальней константой от атома фосфора (4JPСССC 1-2 Гц); в спектре ЯМР 13С углерод С5 проявляется в виде квартета (1JНC 126-128 Гц).

C C O O C C C C C C C C P C C C O C C O C O C P C C C C C C C C C C O C C C C C O C C C C C C P C O C O C O C C Рис. 1. Геометрия фосфиноксида (12) в C кристалле (здесь и на других рисунках приведены 30 % тепловых эллипсоидов).

Рис. 2. Геометрия фосфината (13) в кристалле (2 независимые молекулы).

C1 CO 3 CP C3 CCO JPC JPC Cbb 1 JHC JHC JHC JPC JHC 1 JPC JHC do 42 38 34 46 30 22 18 С м.д.

Рис. 3. Спектры ЯМР 13С, 13С -{1Н} (150.9 МГц, CDCl3) соединения (3).

2. Синтез (2-метил-4-оксопент-2-ил)фосфиноксидов, содержащих хиральный атом фосфора Разработка простых методов синтеза фосфиноксидов с несимметрично замещенным атомом фосфора является одним из актуальных направлений химии фосфорорганических соединений. Фосфиноксиды и фосфины с хиральным атомом фосфора, в том числе оптически активные, нашли успешное применение в качестве лигандов в металлокомплексных катализаторах в органическом, в том числе и в асимметрическом синтезе. Известны примеры их использования в качестве пести цидов и биологически активных веществ [K.M.Pietrusiewiz et al. Chem. Rev. 1994, 94, 1375].

Более широкое использование таких фосфиноксидов в значительной мере сдерживается сложностью методов их синтеза, особенно производных, содержащих дополнительные функциональные группы.

Для синтеза -оксоалкилфосфиноксидов, содержащих разные заместители у атома фосфора, нами был предложен аналогичный изложенному выше подход, заключающийся в использовании вместо оксафосфолена 1 его 2-алкильных производных – 2-алкил-3,3,5-триметил-1,2-оксафосфол-4-ен-2-оксидов (14-16), которые так же как и соединение 1, легкодоступны по реакции окиси мезитила или диацетонового спирта с алкилдихлорфосфинами. Взаимодействие 1,2-оксафосфолен-2оксидов (14-16) с R1MgX приводит к образованию фосфиноксидов (17-21) с несимметрично замещенным атомом фосфора с выходами > 95 % [В.Ф.Миронов, А.А.

Костин и др. ЖОрХ. 2010, 46, 1103].

Благодаря особенностям структуры исходных фосфоленов (одна экзо- и одна эндоциклическая связи Р–С и реакционноспособная эндоциклическая связь Р–О) образование третьей связи Р–С происходит с высокой хемоселективностью без каких-либо побочных процессов, что обеспечивает высокую чистоту и выход фосфиноксидов (17-21), которые были получены в виде рацематов. На рис. 4 для примера приведен вид спектров ЯМР 13С, 13С-{1H} в высокопольной области, где проявляются атомы углерода С1-С6 оксопентильного заместителя фосфиноксида (15).

JHC JHC JHC JHC do CCCC5 CCJPC C2 JPC CO JPC P 4 O bb 48 40 36 32 28 24 20 16 12 С м.д.

Рис. 4. Фрагменты спектров ЯМР 13С, 13С-{1H}(150.9 МГц, СDCl3) соединения (15).

C C C Строение (2-метил-4-оксопентC C 2-ил)-2-метоксифенилэтилфосC C O C финоксида (21) было подтверC C ждено методом РСА; на рис. C P приведен вид молекулы в криO C сталле (для упрощения рисунка C O C показан один из энантиомеров рацемической пары). Атом фосC фора в этом соединении имеет искаженную тетраэдрическую конфигурацию.

Рис. 5. Геометрия фосфиноксида (21) в кристалле.

3. Синтез диалкил(арил)-(2-гидроксибензил)фосфиноксидов на основе 2этокси-2-оксо-4,5-бензо-1,2-оксафосфола и RMgX В качестве другого легко доступного фосфорного гетероцикла, на основе которого могли быть получены функционально замещенные фосфиноксиды, нами был выбран 2-этокси-2-оксо-4,5-бензо-1,2-оксафосфол (22) (Р 45.9 м.д.), который можно получать по реакции салицилового спирта с триэтилфосфитом [Б.Е.Иванов, А.Б.Агеева. Изв. АН СССР. Сер. хим. 1967, 226].

OH O P H-{31P} H4 H3 H7 JHH JHH JHH JHH H5 JHH JHH JHH 3JHH JHH JPH 4JHH JPH JPH H 7.18 7.7.6.94 6.86 м.д.

Рис. 6. Низкопольные фрагменты спектров ЯМР 1Н, 1Н-{31P} (400 МГц, СDCl3) фосфиноксида (23).

Бензофосфолен (22) был вовлечен в реакции с алкил- и арилмагнийгалогенидами в соотношении 1 : 2. Именно такое соотношение обеспечивает высокую хемоселективность процесса, который в целом протекает в более жестких условиях по сравнению с аналогичными реакциями оксафосфолена (1). При этом были получены диалкил(арил)-(2-гидроксибензил)фосфиноксиды (23-26) с умеренными выходами (53-63%).

Структура полученных гидроксифосфиноксидов (23-26) была подтверждена методами ИКС, ЯМР 31Р, 1Н, 13С и масс-спектрометрии. В спектре ЯМР 1Н диалкил(2-гидроксибензил)фосфиноксидов (23-26) алкильные протоны резонируют в области сильных полей. Во всех спектрах соединений (23-26) имеется характерный дублет в области 1.16-3.15 м.д. (1JPC 11.9 Гц), который принадлежит протонам метиленовой группы С1. Картина в спектрах ЯМР 1Н фосфиноксидов (23-26) в области резонанса ароматических протонов близка. На рис. 6 приведен фрагмент низ1 копольной области спектров ЯМР Н, Н-{31P} производного (23). Характерной особенностью спектров является наличие констант дальнего ССВ с фосфором и протонами (4JPCCCH, 4JHCCCH, 5JPCCCCH, 6JPCCCCCH).

4. Некоторые химические свойства -оксоалкилфосфиноксидов (реакции по карбонильной группе) Следующим этапом нашей работы явилось исследование химических свойств полученных соединений. В этом плане наиболее важным направлением на пути к синтезу биологически активных веществ является модификация -оксоалкилфосфиноксидов по карбонильной группе. Для этого нами были проведены реакции с различными N-нуклеофилами и получены оксимы, (ацил)гидразоны, азины, имины. Известно, что оксимы обладают широким спектром биологической активности;

некоторые их производные являются антидотами по отношению к фосфорсодержащим боевым отравляющим веществам [А.О.Визель, Р.С.Гараев. Новый аспект фармакологического подхода к соединениям фосфора. Казань: 2011, 189 с; Becker C. et al. Drug Test.

Anal. 2010, 2, 460]. Учитывая этот факт, нами были синтезированы оксимы кетофосфиноксидов (27-31), реакцией -оксоалкифосфиноксидов (3, 5, 7, 10, 11) с хлоридом гидроксиламмония в среде этанола в соотношении 1 : 1.5.

Оптимальными условиями процесса, которые были экспериментально подобраны, являются проведение реакции при охлаждении и медленное добавление раствора NaOH в этаноле к смеси фосфиноксида и H3N+OH Cl– в этаноле. Все оксимы были получены с количественными выходами в виде смеси E,Z-изомеров в соотношении 3-5 : 1, что было установлено при помощи ЯМР. На рис. 7 приведена геометрия одного из выделенных преимущественных изомеров – оксима кетофосфиноксида (28) согласно данным РСА; им оказался E-изомер. Образование такой конфигурации может быть связано с выгодностью межмолекулярных водородных связей между гидроксильным протоном и фосфорильной группой, которые реализуются не только в кристалле этого соединения, но, по-видимому, и в растворе.

Реакцией нитро- и динитрофенилфенилгидразинов с -оксоалкилC фосфиноксидами были получены с C высоким выходом соответствующие C гидразоны (32-35).

Конденсация фосфиноксидов (3C 5) с нитрофенилгидразинами прохоO C дит в кипящем бензоле с одновреC P менной азеотропной отгонкой воды;

C C C C о полноте протекания реакции легко C судить по исчезновению нераствоC O C римого в бензоле при нагревании N C осадка нитрофенилгидразина, и дан ным ИКС по исчезновению полосы, Рис. 7. Геометрия оксима (28) в кристалле.

принадлежащей карбонильной группе кетона.

Нами также был проведен синтез ацилгидразонов оксоалкилфосфиноксидов (36-39). В реакцию конденсации в условиях азеотропной отгонки вовлекали гидразиды никотиновой и изоникотиновой кислот (широко известные лекарственные препараты, обладающие антитуберкулёзной активностью). Соответствующие ароилгидразоны (36-39) были выделены в кристаллическом виде.

Контроль за полнотой протекания реакции также как и выше проводили методом ИКС по исчезновению интенсивной полосы поглощения 1700-1720 см–1, соответствующей колебаниям С=О-группы исходных фосфиноксидов (3, 4). Имеющаяся в ИК спектрах интенсивная полоса поглощения, относящаяся к валентным колебаниям гидразида С(О)N, проявляется в другой области (1680 см–1) и не мешает осуществлению контроля за процессом. Все полученные соединения (36-39) были выделены в виде смеси E,Z-изомеров. Поскольку как сами гидразиды изоникотиновой и никотиновой кислот, так и их гидразоны являются известными противотуберкулёзными препаратами, было целесообразно получить конъюгаты изоникоти ноилгидразида и никотиноилгидразида с известным лекарственным средством димефосфон (40). Соответствующие соединения (41, 42) были получены с целью оценки их антитуберкулезной активности в сопоставлении с токсичностью [Б.И.Бузыкин, Миронов В.Ф., Костин А.А. и др. Патент РФ № 2457212 (2012); Б.И.Бузыкин, Миронов В.Ф., Костин А.А. и др. Положит. реш. по заявке на патент РФ № 2011130393(20.07.2011) от 2012.07.26].

C O O C C C C N N O C C P C C N C C C C C O Рис. 8. Геометрия молекулы (41) в кристалле.

O C C O C C C N N P C C C C O C C O C N C C Рис. 9. Геометрия молекулы (42) в кристалле.

Строение соединений (41, 42) доказано методами ЯМР, ИКС, а также РСА для полученных монокристаллов одного из выделенных геометрических изомеров (Е).

На рис. 8, 9 приведена геометрия молекул.

С целью получения азинов была проведена реакция оксоалкилфосфиноксидов с гидразином. Азины перспективны в качестве лигандов для комплексообразования, способных к полидентантному связыванию. В реакцию с гидразингидратом были вовлечены фосфиноксиды (4, 5) в соотношении 1 : 2.

Строение полученных азинов (43, 44) подтверждено методами ЯМР и ИКС. В спектре ЯМР Н усматривается только один набор сигналов, несмотря на то, что азины (43, 44) могут образоваться в виде смеси EE-, ZZ- и EZ-изомеров. EE-, ZZИзомеры в спектре неразличимы, вероятно, вследствие наличия элемента симметрии – плоскости, которую можно провести между связью N–N. Следует заметить, что из-за влияния стерического фактора, образование ZZ-изомера маловероятно или, по крайней мере, весьма незначительно. Атомы водорода в спектре ЯМР Н EZ-изомера также будут эквивалентны, поскольку в молекуле этого азина присутствует центр симметрии. Таким образом, в спектре ЯМР 1Н должно присутствовать два набора сигналов. По-видимому, значения химических сдвигов и КССВ настолько близки, что протоны проявляются в спектрах в виде одного набора уширенных сигналов. В спектре ЯМР 31Р разница между сигналами изомеров также невелика ( 0.7 м.д.).

Исследование комплексообразующих свойств полученных -оксоалкилфосфиноксидов является важным направлением ввиду доступности соединений и возможности внедрения в практику. Следует отметить, что замена C=O-группы на более донорную иминную может также привести к усилению комплексообразующих свойств по отношению к ионам цветных металлов. Для синтеза иминов, таких как соединения (45, 46) нами был использована реакция фосфиноксида (4) с бутил- и дециламинами. Реакцию осуществляли азеотропной отгонкой выделяющейся воды при нагревании смеси исходных соединений в бензоле. Полноту протекания также контролировали с помощью ИКС; при этом вместо полосы, относящейся к группе С=О (1713 см–1) исходного соединения (4) появляется полоса 1650 см–1, соответствующая валентным колебаниям имино-группы. В спектре ЯМР 31Р продуктов реакции (45, 46) присутствует один сигнал с P 50.9 м.д.

Другой реакцией, которая была использована для модификации полученных фосфиноксидов, является восстановление карбонильной группы. В качестве восстанавливающего реагента был выбран NаBH4, который оказался высоко хемоселективным и не затрагивал фосфорильную группу. Использование LiAlH4 могло привести к восстановлению обоих реакционных центров (С=О, Р=О); реакция Меервейна-Понндорфа-Верлея в данном случае также не является оптимальным подходом из-за высокой склонности Al(III) к комплексообразованию с группой Р=О.

Восстановление карбонильной группы в (2-метил-4-оксопент-2-ил)диалкилфосфиноксидах (3-7) приводит к образованию нового класса соединений – -гидроксифосфиноксидов (46-50), перспективных в плане биологической активности и комплексообразующих свойств.

Поскольку NаBH4 не является стереоселективным восстановителем, полученные спирты (46-50) были выделены в виде рацематов. О полной конверсии С=Огруппы в ОН-группу судили по данным ИКС (исчезновение интенсивной полосы группы С=О при 1700-1720 см–1 и появление характерной широкой полосы группы ОН при 3300-3500 см–1 в выделенных продуктах).

Известно, что фосфиноксиды являются прекурсорами в синтезе фосфинов, которые находят широкое применение в различных областях промышленности и науки; обычно их получают восстановлением фосфиноксидов. Однако при восстановлении -оксоалкилфосфиноксидов невозможно селективное восстановление Р=О группы без введения защиты к карбонильной группе. С этой целью нами отработаны в экспериментальном плане методы введения катехольной и дитиолановой защиты в производные (3, 4). Наличие P=O-группы в исходном карбонильном соединении неожиданным образом сказалось на реакционной способности таких фосфиноксидов. Так, при взаимодействии с пирокатехином в присутствии кислотного катализатора – п-толуолсульфокислоты заметное образование бензодиоксолана (51) происходило лишь при 1.1-кратном избытке катализатора. Интересно отметить, что добавление последнего к диэтилфосфиноксиду (3) приводило к смещению сигнала фосфора в спектре ЯМР Р в более слабопольную область, что связано с конкурентным протонированием фосфорильной группы и соответствующей дезактивацией катализатора.

Образование дитиолана (52) также происходило лишь в избытке хлороводорода.

5. Биологическая активность диалкил-(2-метил-4-оксопент-2ил)фосфиноксидов и их аза-производных Для некоторых синтезированных фосфиноксидов (соединения 2-4) были проведены биологические исследования на мышах. В результате изучения токсичности фосфиноксидов (рис. 10, метод Беренса, внутрибрюшинный способ введения) было установлено, что соединение (2) является нетоксичным – даже в дозе > 8000 мг/кг оно не вызывало гибели животных, соединение (3) имело ЛД50 2514 ± 82 мг/кг.

Наиболее токсичным оказался фосфиноксид (4) – ЛД50 661 ± 32 мг/кг. Токсичность димефосфона составляет 4000 мг/кг, т.е. фосфиноксиды являются либо малотоксичными, либо среднетоксичными соединениями. Видно, что токсичность увеличивается с увеличением длины алкильных заместителей при фосфоре. Полученные данные позволяют в дальнейшем приступить к оценке биологических свойств соединений (2-4) в сравнении с димефосфоном.

Полученные в данной работе изоникотиноил- и никотиноилгидразоны кетофосфиноксидов и димефосфона являются конъюгатами известного антитуберкулезного препарата изониазид, и было целесообразно оценить токсичность и антитуберкулезные свойства этих соединений. Известно, что изониазид (гидразид изо никотиновой кислоты), несмотря на довольно высокую эффективность, является весьма токсичным соединением (ЛД50 170 мг/кг), что накладывает ограничения на его применение. Конъюгация фосфиноксидов с изониазидом привела к существенному снижению токсичности соединений (36-38) при сохранении или незначительном снижении активности (см. табл. 1). Конъюгаты (36-38) можно отнести к классу малотоксичных соединений; здесь также усматривается увеличение токсичности с увеличением длины алкильных заместителей при атоме фосфора. Из данных табл.

1 видно, что соединения (36, 37) в 18 и ~13 раз соответственно менее токсичны по сравнению изониазидом.

Таблица 1. Токсичность и антитуберкулёзная активность соединений (36-38) (МИК – минимальная ингибирующая концентрация; ЛД50 – летальная доза).

Соединение МИК, мкг/кг ЛД50, мг/кг 0.5 11.0 305.0 215.0 1710.0 20N H OMe 1.0 17N N P OMe O O В табл. 1 приведены также данные по никотиноил- и изоникотиноилгидразонам димефосфона (41, 42): здесь также отчетливо проявляется тенденция снижения токсичности при сохранении активности. Обращает на себя внимание еще один интересный факт (табл. 1) – высокая антитуберкулезная активность никотиноилгидразонов (37, 42) на фоне имеющихся литературных данных о бесперспективности поиска антитуберкулезных препаратов в ряду гидразида никотиновой кислоты.

Исследования биологической активности соединений были проведены совместно с д.м.н., проф. Р.С. Гараевым на кафедре фармакологии КГМУ и к.б.н.

Р.В.Честновой (Республиканский противотуберкулёзный диспансер Минздрава РТ, г. Казань).

6. Экстракционные свойства некоторых диалкил(арил)- (2-метил-4-оксопент-2-ил)фосфиноксидов Все полученные соединения обладают хорошей растворимостью в органических растворителях, а первые представители, несущие этильные и пропильные заместители при атоме фосфора, растворимы в воде. Были проведены экстракционные испытания некоторых полученных фосфиноксидов методом мицеллярной экстракции ионов лантана, гадолиния и лютеция при варьируемой концентрации фосфиноксидов и азотной кислоты. При этом для всех изученных ионов металлов не удается выявить единой зависимости экстракционной способности от длины гидрофобного радикала при P=O-группе, поскольку помимо электронодонорного эффекта длина гидрофобного заместителя влияет на растворимость лиганда и образуемого им комплекса. В связи с этим следует отметить, что водорастворимые и липофильные лиганды извлекают ионы металлов по разным механизмам. Так, для водорастворимых лигандов комплекс с ионом лантаноида образуется в водной фазе, в то время как липофильный лиганд координирует ионы металла в полярном слое мицелл.

Самым селективным экстрагентом в ряду лантан – гадолиний – лютеций является фосфиноксид (10) (табл. 2). В частности, степень мицеллярной экстракции иона La3+ фосфиноксидом (10) примерно в 4.5 раза превышает аналогичные величины для ионов Gd3+ и Lu3+. Вторым по селективности является соединение (6). Для остальных фосфиноксидов селективность невысока.

Таблица 2. Данные по экстракции La, Gd и Lu; СLn(III) 1.7·10–4 M, CTX-100 2·10–2 М.

[HNO3], M (ммоль/л) 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.R = C3H7 (4) La 17 46 35 22 26 68 50 22 36 Gd 50 59 50 38 59 39 47 59 41 Lu 10 46 39 58 60 59 77 57 59 R = C4H9 (5) La 53 72 11 26 49 56 62 5 68 Gd 19 27 29 11 17 26 7 9 11 Lu 10 54 66 70 70 82 71 66 41 R = C5H11 (6) La 48 46 0 0 44 69 42 5 76 Gd 26 49 34 28 38 53 79 60 64 Lu 5 5 5 17 19 37 42 8 21 R = C6H13 (7) La 63 36 0 30 34 41 56 0 59 Gd 31 42 42 47 50 61 58 34 12 Lu 45 74 71 40 41 78 77 45 48 R = Ph (10) La 62 67 35 29 25 13 4 3 3 Gd 5 49 35 37 12 17 17 18 16 Lu 9 26 24 19 14 13 13 1 4 M3+ Количество извлеченного катиона (%) Таким образом, анализируя полученные данные, можно отметить, что корреляция «строение – экстракционная способность» зависит не только от строения экстрагентов и их растворимости, но и от концентрации азотной кислоты. Влияние концентрации азотной кислоты на степень мицеллярной экстракции ионов лантаноидов производными фосфиноксидов существенно отличается от таковой для жидкостной экстракции.

Оксоалкилфосфиноксиды (4-8, 10) были исследованы в извлечении лантанидов и актинидов методом жидкостной экстракции в сравнении с известными фосфорилсодержащими экстрагентами (53-55) в одних и тех же экспериментальных условиях. Оказалось, что все исследованные оксоалкилфосфиноксиды (4-8, 10) значительно эффективнее экстрагируют тяжелые лантаниды (Ho, Yb), уран и торий, чем эталонные лиганды (53-55). При этом соединения (4-8) с алкильными заместителями при атоме фосфора превосходят по эффективности и селективности фосфиноксид (10) с Ph-заместителями при фосфоре. Особенно эффективно производные (4-8) экстрагируют уран: степень извлечения превышает 90 %.

В отличие от урана, торий экстрагируется всеми соединениями (4-8, 10) независимо от типа заместителей с близкой эффективностью, однако степень извлечения Th(IV) составляет ~75%. Кроме того, независимо от строения заместителей при атоме фосфора все исследованные фосфиноксиды не только гораздо эффективнее экстрагируют лантаниды из азотнокислых сред, чем эталонные лиганды (53-55), но и проявляют довольно высокую селективность в отношении пар тяжелых и легких лантанидов (рис. 10).

R = C3H7 (4), C4H11 (5), C5H(6), C6H13 (7), C8H17 (8), Ph (10) Ph2P(O)CH2C(O)N(C4H9)2 (53) (C8H17)3P(O) (54) (C4H9O)3P(O) (55) Рис. 10. Сравнение коэффициентов распределения LaIII, NdIII, HoIII, YbIII, ThIV и UVI при экстракции оксоалкилфосфиноксидами (4-8, 10) и (53-55) (0.01 моль/л раствор в CHCl3) из HNO3 (1.65 моль/л).

Таким образом, исследованные фосфиноксиды с -оксоалкильными группами являются более эффективными и селективными экстрагентами, чем известные КМФО (53), ТОФО (54) и ТБФ (55), при извлечении урана, тория, тяжелых (Ho, Yb) и легких (La, Nd) лантанидов из азотнокислых растворов в хлороформ.

Испытания экстракционных свойств диалкил(диарил)-(2-метил-4-оксопент-2ил)фосфиноксидов (4-8, 10) проведены совместно с д.х.н. А.Р.Мустафиной (ИОФХ им. А.Е.Арбузова КазНЦ РАН, лаборатория физико-химии супрамолекулярных систем) и чл.-корр. РАН И.Г.Тананаевым (Институт физической химии и электрохимии им. А.Н. Фрумкина РАН).

6. Антипиреновые свойства некоторых диалкил(диарил)- (2-метил-4-оксопент-2-ил)фосфиноксидов В табл. 3 представлены примеры изучения антипиреновых свойств фосфиноксидов (3, 4, 12) в стандартных поливинилхлоридных (ПВХ) композициях, показывающие их высокие антипиреновые свойства. Определение уровня пожаробезопасных свойств проводили на образцах пленок по показателям горючести методом кислородного индекса (КИ) и группе распространения пламени (РП). Как следует из данных таблицы, образцы с добавкой оксоалкилфосфиноксидов (3, 4, 12) позволяют по обоим показателям (КИ и РП) значительно улучшить пожаробезопасные свойства ПВХ-композиции.

Таблица 3. Оценка антипиреновых свойств фосфиноксидов (3, 4, 12) в ПВХкомпозиции.

Образец Горючесть по кислород- Группа распространения ному индексу, % (по пламени (по ГОСТ Р ГОСТ 12.1.044-89) 51032-97) Стандарт (ПВХ + диок- 24.3 РП 3 (умереннотилфталат + стеарат распространяющееся кальция) пламя) Стандарт + (3) (10 %) 31.7 РП 1 (нераспространяющееся пламя) Стандарт + (4) (10 %) 33.8 РП Стандарт + (12) (10 %) 34.7 РП Выводы 1. Разработана удобная и простая методология синтеза фосфиноксидов, содержащих в качестве дополнительного функционального заместителя -оксоалкильный или -гидроксибензильный заместитель, основанная на взаимодействии пятичленных фосфорсодержащих гетероциклов, содержащих одну эндоциклическую связь Р–С, с магнийорганическими соединениями. Эта методология реализована на примере реакций 3,3,5-триметил-2-хлор-1,2-оксафосфолен-2-оксида и 2-этоксибензо1,2-оксафосфолен-2-оксида с алкил(арил)магнийорганическими соединениями, которые приводят к целевым соединениям с выходами более 80 % без образования каких-либо побочных продуктов.

2. Показано, что реакция 2-алкил-3,3,5-триметил-1,2-оксафосфолен-2-оксида с реагентами Гриньяра позволяет получать (2-метил-4-оксопент-2-ил)фосфиноксиды, содержащие хиральный атом фосфора без образования побочных продуктов с выходами, превышающими 80 %.

3. Выявлена специфика реакционной способности (2-метил-4-оксопент-2-ил)фосфиноксидов, заключающаяся в заметном снижении скоростей кислотно катализируемых реакций присоединения по карбонильной группе -оксоалкилфосфиноксидов за счет конкурентного комплексообразования катализатора по фосфорильной группе.

4. На основании исследования токсичности и антитуберкулёзной активности конъюгатов (-оксоалкил)диалкилфосфиноксидов и препарата «димефосфон» с гидра зидами никотиновой и изоникотиновой (изониазид) кислот установлено, что конъюгаты сохраняют антитуберкулёзную активность на уровне изониазида при заметном снижении токсичности (более, чем в 10 раз).

5. Установлено, что ряд (-оксоалкил)диалкилфосфиноксидов проявляет высокие экстракционные свойства при экстракции ионов лантанидов и актинидов в мицеллярном и жидкостном вариантах, что может найти применение при концентрировании и разделении ионов редкоземельных элементов. Так, при мицелярной экстракции (2-метил-4-оксопент-2-ил)дипентилфосфиноксидом степень экстракции ионов лантана составляет 99% (pH 1.0), гадолиния – 79% (pH 0.7); степень экстракции ионов лютеция (III) (pH 0.6) дибутил-(2-метил-4-оксопент-2-ил)фосфиноксидом составляет 82%.

6. Выявлены высокие антипиреновые свойства (-оксоалкил)диалкилфосфиноксидов в стандартных поливинилхлоридных (ПВХ) композициях, позволяющие значительно улучшить пожаробезопасные свойства ПВХ-композиции по показателям кислородного индекса (КИ) и распространения пламени (РП).

Основное содержание работы

изложено в следующих публикациях:

Статьи:

1. Татаринов Д.А., Миронов В.Ф., Баронова Т.А., Костин А.А., Бузыкин Б.И. Простой подход к синтезу несимметрично замещенных (-оксоалкил) фосфиноксидов. // ЖОрХ, - 2010, - Т. 46, - В. 7, - С. 1103-1104.

2. Татаринов Д.А., Миронов В.Ф., Костин А.А., Баронова Т.А., Бузыкин Б.И. Реакция 2,2,5-триметил-2-хлор-1,2-оксафосфолен-2-оксида с реагентами Гриньяра – удобный подход к синтезу диалкил(диарил)-(1-метил-4-оксопент-2-ил) фосфиноксидов. // ЖОХ, - 2010, - Т. 80, - В. 7, - C. 1211-1213.

3. Tatarinov D.A., Mironov V.F., Baronova T.A., Kostin A.A., Krivolapov D.B., Buzykin B.I., Litvinov I.A. New synthesis of phosphine oxides bearing a 2-methyl-4oxopent-2-yl substituent. // Mendeleev Commun., 2010, - Vol. 20, N. 2, - P. 86-88.

4. Tatarinov D.A., Mironov V.F., Kostin A.A., Nemtarev A.V., Baronova T.A., Buzykin B.I., Elistratova Yu.G. A New Versatile Synthesis of Functionalized Phosphine Oxides - Efficient Ligands for Rare-Earth Metals Extraction // Phosphorus, Sulfur, and Silicon, 2011, - Vol. 186, - P. 694-697.

5. Сафиулина А.М., Матвеева А.Г., Дворянчикова Т.К., Синегрибова О.А., Ту А.М., Татаринов Д.А., Костин А.А., Миронов В.Ф., Тананаев И.Г. Ацетилсодержащие фосфиноксиды как экстрагенты для извлечения актинидов и лантанидов // Изв. АН, Сер. Хим., - 2012, № 2, - С. 390-396.

Патенты РФ:

6. Миронов В.Ф., Татаринов Д.А., Баронова Т.А., Коновалов А.И., Костин А.А., Крыштоб В.И. Способ получения диалкил(арил)-1,1-диметил-3-оксобут-1илфосфиноксидов. // Патент РФ № 2374260 (2009). Б.И. 2009. № 23.

7. Бузыкин Б.И., Набиуллин В.Н., Миронов В.Ф., Честнова Р.В., Гараев Р.С., Кашапов Л.Р., Миронова Е.В., Татаринов Д.А., Костин А.А. Изоникотиноилгидразон димефосфона, обладающий противотуберкулёзной активностью // Патент РФ № 2457212 (2012). Б.И. 2012. № 21.

8. Бузыкин Б.И., Набиуллин В.Н., Миронов В.Ф., Честнова Р.В., Гараев Р.С., Кашапов Л.Р., Миронова Е.В., Татаринов Д.А., Костин А.А. Никотиноилгидразон // Положит.

реш. по заявке на патент РФ № 2011130393(20.07.2011) от 2012.07.26.

Тезисы докладов:

9. Костин А.А., Татаринов Д.А., Баронова Т.А., Миронов В.Ф. Новый метод синтеза фосфиноксидов с карбонильной группой в -положении. // Совместная прогр. CRDF и Мин. образ. РФ. Тезисы докл. Казань, - 2008, - С. 48.

10. Татаринов Д.А., Баронова Т.А., Вараксина Е.Н., Костин А.А., Миронов В.Ф., Коновалов А.И. Синтез функционализированных фосфиноксидов в реакциях циклических фосфонатов и фосфинатов с металлорганическими реагентами. // XI Молодежная конф. по орг. химии, посвященная 110-летию со дня рождения И.Я.Постовского. Екатеринбург 23-29 ноября, 2008, - С. 195-197.

11. Костин А.А., Татаринов Д.А., Баронова Т.А., Миронов В.Ф., Бузыкин Б.И. Получение -оксоалкилфосфиноксидов и их модификация по карбонильной группе.

// Совместная прогр. CRDF и Мин. образ. РФ. Тезисы докл. Казань, 2009, С. 50.

12. Костин А.А., Татаринов Д.А., Баронова Т.А., Миронов В.Ф., Бузыкин Б.И., Гараев Р.С. Новый подход к синтезу -оксофосфиноксидов – структурных аналогов димефосфона. // II Регионально научно-практическая конференция «Синтез и перспективы использования новых биологически активных соединений».

КГМУ Кафедра общ. орг. химии. Тезисы докладов. Казань, - 2009, - C. 72-73.

13. Костин А.А., Татаринов Д.А., Баронова Т.А., Миронов В.Ф., Бузыкин Б.И. Эффективный синтез новых -оксоалкилфосфиноксидов и их азааналогов со связью C=N. // XII Молодежная конф. по орг. химии. Суздаль, - 2009, - С. 102-103.

14. Mironov V.F., Tatarinov D.A., Baronova T.A., Kostin A.A., Buzykin B.I. A versatile approach to the synthesis of asymmetrical 3-oxoalkylphosphine oxides. // Всероссийская конф. «Итоги и перспективы химии элементоорг. соединений», посвященная 110-летию со дня рожд. акад. А.Н.Несмеянова. - 2009, - P. 268.

15. Костин А.А., Татаринов Д.А., Миронов В.Ф. Синтез и некоторые свойства оксофосфиноксидов. // Итоговая научно-образ. конф. студентов и аспирантов Казанского госуд. ун-та. Казань, - 2009, - С. 68.

16. Tatarinov D.A., Mironov V.F., Kostin A.A., Baronova T.A., Nemtarev A.V., Buzykin B.I., Elistratova Yu.G. The New versatile synthesis of functionalized phosphine oxides – efficient ligands for the rare-earth metals extraction. // 18th Internat.

Conf. on Phosphorus Chemistry. Poland, Wroclaw July 11-15th, - 2010, - P. 20.

17. Костин А.А., Татаринов Д.А., Баронова Т.А., Бузыкин Б.И., Миронов В.Ф. Простой способ получения диалкил(2-метил-4-оксопент-2-ил)фосфиноксидов и их химическая модификация. // XIII Молодежная школа-конф. «Актуальные проблемы орг. химии». Новосибирск 12-19 сентября, - 2010, - С. 50.

18. Костин А.А., Татаринов Д.А., Елистратова Ю.Г., Баронова Т.А., Миронов В.Ф.

Синтез и некоторые данные об экстракционных и химических свойствах гамма-оксоалкилфосфиноксидов. // Всерос. конф. с элементами научной школы для молодежи «Актуальные проблемы орг. химии». КГТУ, Казань, - 2010, - С. 40.

19. Kostin A.A., Tatarinov D.A., Mironov V.F., Buzykin B.I. The Synthesis chemical properties of gamma-oxoalkyl-phosphine oxides. // Internat. Congress on Organic Chemistry. Russia, Kazan September 18-23, - 2011, - P. 429.







© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.