WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


 

На правах рукописи

БАТЫРШИН ИЛЬНУР РАМИЛЕВИЧ

Синтез карбо- и гетероциклических соединений на основе илидов фосфора и алленоатов с фталимидным фрагментом

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата

химических наук

Уфа 2012

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте органической химии Уфимского научного центра Российской академии наук.

Научный руководитель:                        кандидат химических наук, доцент

                                               Сахаутдинов Ильшат Маратович

Официальные оппоненты:                доктор химических наук,

                                               профессор Гатауллин Раил Рафкатович

                                               доктор химических наук,

                                               профессор Зайнуллин Радик Анварович

Ведущая организация:        Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Уфимский государственный нефтяной технический университет»

Защита диссертации состоится «5» октября 2012 г. в 1600 часов на заседании диссертационного совета Д 002.004.01 в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте органической химии Уфимского научного центра Российской академии наук по адресу: 450054, Башкортостан, г. Уфа, проспект Октября, 71, факс: (347) 235-60-66, e-mail:chemorg@anrb.ru.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Уфимского научного центра РАН.

Автореферат диссертации разослан «5» сентября 2012 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор химических наук, профессор                Ф.А. Валеев

Общая характеристика работы

Актуальность темы. Илиды фосфора и алленоаты с фталимидным фрагментом являются ценными синтетическими интермедиатами в синтезе труднодоступных производных пирролизидин-, индолизидиндиона, циклобутана, пиразола, многие из которых обладают высокой фармакологической активностью. Наличие фталимидной группы в этих соединениях важно, поскольку этот фрагмент присутствует в структуре лекарственных препаратов, таких как фталазол (фталилсульфотиазол) – синтетический сульфаниламидный препарат, обладающий противомикробным действием, талидомид - седативное снотворное лекарственное средство и ряда других. В связи с этим разработка направлений, связанных с использованием фталимидсодержащих илидов фосфора и алленоатов в синтезе труднодоступных карбо- и гетероциклических соединений, является актуальной задачей.

Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Института органической химии Уфимского научного центра РАН по теме «Химические трансформации и синтез аналогов биологически активных терпеноидов» (№ Гос. регистрации 01.2.00500681) при финансовой поддержке Программы фундаментальных исследований Президиума РАН №8, грантов Президента РФ для поддержки молодых российских ученых и программы “ведущие научные школы” (РФ НШ –1725.2008.3, НШ –3756.2010.3, НШ –7014.2012.3.), федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 годы (госконтракт №14.740.11.0367).

Цель работы. Разработка методов синтеза потенциальных биологически активных циклических соединений с использованием илидов фосфора и алленоатов с фталимидным фрагментом.

Научная новизна и практическая значимость. Разработан модифицированный метод синтеза пирролизидин- и индолизидиндионов, основанный на реакции внутримолекулярной циклизации фталимидсодержащих фосфониевых илидов в присутствии «ионной жидкости» [bmim][BF4] и в условиях микроволнового облучения. На основе межмолекулярной реакции Виттига предложен эффективный метод синтеза N-фталимидил-1,2-диенов из -, -, -аминокислот.

Получены новые производные циклобутана на основе метил-4-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)бута-2,3-диеноата. Обнаружено, что при термической димеризации под ультразвуковым воздействием метил-4-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)бута-2,3-диеноата в присутствии протонодонорных растворителей протекает реакция восстановительного сочетания и образуются симметричные димерные ди- и моноеновые производные.

Разработаны методы региоспецифичного синтеза пиразолов и N-метилпиразолов на основе реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения диазопроизводных к алленоатам со фталимидным фрагментом.

Установлено, что один из синтезированных соединений проявляет умеренную противотуберкулезную активность в отношении штамма H37Rv.

Апробация работы. Результаты исследований представлены на Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов-2009» (Москва, 2009 г.); Всероссийской школе-конференции для студентов, аспирантов и молодых ученых «Нанобиотехнологии: проблемы и перспективы» (Белгород, 2009 г.); научно-практической конференции студентов и аспирантов химического факультета, посвященной 100-летию основания Башкирского государственного университета (Уфа, 2009 г.); Международной конференции «Основные тенденции развития химии в начале XXI-го века» (Санкт-Петербург, 2009); Международной школе-конференции для студентов, аспирантов и молодых ученых «Фундаментальная математика и ее приложения в естествознании» (Уфа, 2009); VIII Всероссийской конференции с международным участием «Химия и медицина» (Уфа, 2009 г.); Всероссийской школе-конференции для студентов, аспирантов и молодых ученых «Фундаментальная математика и ее приложения в естествознании» (Уфа, 2010 г.); VII Республиканской конференции молодых ученых «Научное и экологическое обеспечение современных технологий» (Уфа, 2010 г.); Международном молодежном научном форуме «Ломоносов-2011» (Москва, 2011 г.); XIX Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (г. Москва, 2011 г.); Всероссийской конференции «Структура и динамика молекулярных систем» (Казань, 2011 г.); XIX Международной Молодежной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов 2012» (Москва, 2012 г.); IX Республиканской конференции молодых ученых «Научное и экологическое обеспечение современных технологий» (Уфа, 2012 г.); XV Всероссийской молодежной школе-конференции по органической химии (Уфа, 2012 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 статей, из них 4 - в журналах, рекомендованных ВАК РФ и тезисы 16 докладов на конференциях.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, приложения и списка цитируемой литературы. Объем работы составляет 121 страницу компьютерного набора, содержит 6 рисунков, 4 таблицы и приложение. Список литературы включает 132 наименования.

Соискатель выражает глубокую признательность академику РАН Юнусову М.С., д.х.н., профессору Галину Ф.З. за консультации при выполнении исследований.

Основное содержание работы

  1. Илиды фосфора в синтезе производных пирролизидин- и индолизидиндиона, а также алленоатов с фталимидным фрагментом

Известно, что в реакциях с карбонильными соединениями фосфониевые илиды, как правило, образуют олефины. Ранее сотрудниками нашего института показано, что фталимидсодержащие кетостабилизированные фосфониевые илиды, полученные из аминокислот, при нагревании претерпевают внутримолекулярную циклизацию. В продолжение этих работ нами синтезированы производные пирролизидин- и индолизидиндиона.

Для синтеза илидов фосфора предложен метод «переилидирования». Главным преимуществом этого метода является сокращение количества стадий и как следствие повышение выхода целевых продуктов, по сравнению с наиболее часто используемыми солевым и карбеновым методами получения илидов фосфора. Эти достоинства метода «переилидирования» позволили нам более эффективно использовать фосфониевые илиды в синтезе гетероциклических соединений.

Сплавлением по Ризе фталевого ангидрида с глицином и антраниловой кислотой получены N-фталилглицин 1 и N-фталилантраниловая кислота 2. Далее синтезированные производные кислот 1, 2 трансформировали в соответствующие хлорангидриды действием SOCl2. Образующиеся хлорангидриды без предварительного выделения вовлекали во взаимодействие с двухкратным мольным избытком алкилиденфосфорана (реагентом Виттига), получаемым по реакции дегидрогалогенирования фосфониевых солей бутиллитием. В результате реакции получены кетостабилизированные илиды фосфора 3a, 3b и 4a, 4b с количественными выходами. Кипячение илидов 3a, 3b и 4a, 4b в толуоле в присутствии бензойной кислоты в качестве катализатора приводит к циклическим продуктам с пирролизидин- и индолизидиндионовой структурами 5a, 5b и 6a, 6b с выходами 53%, 55% и 15%, 27% соответственно (схема 1).

Схема 1

С целью увеличения выхода продуктов внутримолекулярной реакции Виттига мы использовали 1-бутил-3-метилимидазолийтетрафторборат [bmim][BF4] и модифицированную мультимодовую микроволновую установку с максимальной потребляемой мощностью 750 Вт.

При нагревании кетостабилизированных илидов фосфора 3a, 3b, 4a, 4b в толуоле в присутствии «ионной жидкости» [bmim][BF4] в качестве катализатора нам удалось увеличить выходы целевых продуктов. Установлено, что микроволновая активация реакции, в отличие от обычного нагрева, при прочих равных условиях, значительно увеличивает выходы целевых продуктов и существенно сокращает время проведения реакции (таблица 1).

Таблица 1

Выходы продуктов реакции внутримолекулярной циклизации кетостабилизированных илидов фосфора в атмосфере аргона при конвекционном (1, 2) и микроволновом (3, 4) нагреве

Условия реакции

Время, ч

Выход соединений, %

5b

6b

1

2

3

4

PhCO2H, PhMe, 110°C

[bmim][BF4], PhMe, 110°C

MW, 450Вт, ТГФ,

MW, 750Вт, PhMe,

56

40

1

0.5

53

61

72

85

55

67

77

89

15

32

39

58

27

36

78

81

Структура соединений 5a, 5b и 6a, 6b подтверждена спектральными методами анализа (физико-химические данные соединения соответствуют литературным1). Так, в спектре ЯМР 1Н информативным является нарушение симметрии двух мультиплетных сигналов четырех протонов фталидного фрагмента в области δн 7.46-8.32 м.д. для соединения 5b, δн 7.49-9.15 м.д. для соединения 6a, δн 7.07-9.18 м.д. для соединения 6b, появление синглетного сигнала протонов метильной группы в области δн 1.58 м.д. для соединения 5b и δн 2.55 м.д. для соединения 6b, а также синглетного сигнала протона при двойной связи в области δн 6.76 м.д. для соединения 6a. В спектрах ЯМР 13С сигнал атома углерода при двойной связи проявляется при δс 103.57 м.д. для соединения 5b, δс 106.85 м.д. для соединения 6a, δс 104.25 м.д. для соединения 6b. Сигналы атомов углерода метильной группы проявляются при δс 12.43 м.д. в случае соединения 5b и δс 10.58 м.д. в случае соединения 6b.

Пиролиз дважды стабилизированных илидов фосфора также способен приводить к гетероциклическим соединениям. Однако, вовлечение в реакцию внутримолекулярной циклизации дважды стабилизированных илидов 7, 8, полученных на основе N-фталилзамещенных аминокислот 1, 2, в вышеприведенных условиях не приводит к образованию гетероциклических соединений 9, 10 (схема 2).

Схема 2

В межмолекулярном варианте реакция Виттига открывает доступ к алленам – перспективным соединениям, на основе которых разработан ряд препаративных методов синтеза алкалоидов, феромонов и лекарственным препаратов. ______________________________

1Aitken R. A., Cooper H.R., Mehrotra A.P. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. – 1996. – P. 475-483.

Одними из наиболее перспективных алленов, с точки зрения доступности и устойчивости, являются производные эфиров 2,3-алкадиеновых кислот - алленоаты.

Алленоаты 16-18 синтезированы на основе N-фталиламинокислот: N-фталилглицина 1, N-фталил-β-аланина 11, N-фталил--аминомасляной кислоты 12. В условиях реакции «переилидирования» хлорангидириды N-фталилзамещенных аминокислот с триэтиламином дают кетены 13-15, которые взаимодействуя с метил(трифенилфосфоранилиден)ацетатом образуют соответствующие алленоаты 16-18 с выходами 63%, 75% и 87% соответственно (Схема 3).

Схема 3.

В результате проведения этой реакции с N-фталилглицином образуется также дважды стабилизированный илид фосфора 7 с выходом 5%.

Структуры синтезированных соединений установлены с помощью физико-химических методов анализа. Так, в ИК спектре алленоатов 17, 18 присутствует характеристическая полоса поглощения средней интенсивности, обусловленная валентными колебаниями двойной связи, которая проявляется при 1964 и 1952 см1 соответственно, тогда как в ИК спектре соединения 16 отсутствует полоса поглощения в этой области. В спектре ЯМР 1H характерными являются сигналы двух протонов алленового фрагмента в области н 6.21 м.д. и н 7.25 м.д. для соединения 16, н 5.64 м.д. и н 5.74 м.д. для соединения 17, н 5.98 м.д. и н 6.07 м.д. для соединения 18. В спектре ЯМР 13С характерными являются сигналы алленовых углеродов в области с 91.75 м.д., с 96.66 м.д. для соединения 16, с 90.43 м.д., с 91.40 м.д. для соединения 17, с 88.39 м.д., с 91.69 м.д. для соединения 18, а также сигнал центрального четвертичного углеродного атома, который проявляется в слабом поле в области с 209.97 м.д., с 212.37 м.д., с 212.44 м.д. для соединений 16-18 соответственно.

Таким образом, на основе илидов фосфора разработан метод получения производных пирролизидин-, индолизидиндиона и разнообразных фталимидил-1,2-диенов с хорошими выходами.

2. Термическая олигомеризация метил-4-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)бута-2,3-диеноата

Известно, что термическая активация алленов приводит к их димеризации c образованием производных циклобутана, которые обладают высокой противовирусной и противоопухолевой активностью. В настоящее время соединения, содержащие циклобутановый фрагмент обнаружены в большом числе веществ природного происхождения: в бактериях, грибах, растениях и морских беспозвоночных. Для многих из этих веществ выявлена биологическая активность, что позволяет использовать их для получения лекарственных препаратов. В связи с этим представлялось перспективным использовать синтезированные нами фталимидсодержащие алленоаты в качестве синтонов для синтеза алкалоидоподобных соединений с циклобутановым фрагментом.

2.1. Синтез производных циклобутана на основе метил-4-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)бута-2,3-диеноата

Предметом наших исследований выбран алленоат 16, синтезированный на основе N-фталилглицина. Кипячением соединения 16 при конвекционном и микроволновом нагревах получены замещенные циклобутаны 19-21. Реакции соолигомеризации алленов с ненасыщенными соединениями приводят к производным метиленциклобутана и метиленциклобутена. Однако, взаимодействие алленоата 16 с диметиловым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты не происходило, в результате также были выделены циклодимеры 19, 20 (схема 4).

Схема 4

а. CHCl3, 80-90°C; б. PhMe, 110°C; в. MW, 750 Вт, PhMe, ; г. ДМАД, С6H6, 80°C; д. у/з, 1,4-диоксан, 75°C.

Как видно из данных таблицы 2 при проведении реакции димеризации алленоата 16 в вышеописанных условиях а-г невозможно добиться 100% степени конверсии исходного вещества. Традиционно это достигается применением дорогостоящих катализаторов. При проведении реакции димеризации метил-4-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)бута-2,3-диеноата 16 под ультразвуковым воздействием в 1,4-диоксане при 75C в течение 18 ч нам удалось добиться полной конверсии алленоата 16, при этом образовались циклобутаны 19-21 с выходами 36%, 12% и 21% соответственно.

Таблица 2

Условия и выходы продуктов термической циклодимеризации алленоата 16

Условия реакции

Время,

ч

Степень

конверсии

соединения

16,

%

Выход соединений,

%

19

20

21

а. CHCl3, 80-90°C

б. , PhMe, 110°C

в. MW, 750 Вт, PhMe, 110°C

г. ДМАД, С6H6, 80°C

д. у/з, 1,4-диоксан, 75 °C

50

40

0.5

3

18

63

85

80

87

100

27

39

16

40

36

10

18

4

5

12

24

-

13

-

21

Следует также отметить, что при УФ-облучении метил-4-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)бута-2,3-диеноата лампой ОРК-21ш в бензоле в течение 80 ч не происходило образование циклодимеров 19-21: исходный алленоат возвращался из реакционной массы в неизменном виде.

Структуры синтезированных димеров 19-21 установлены ИК-, ЯМР-, масс-спектрометрией и данными элементного анализа. Cпектры ЯМР соединений 19, 20 практически идентичные. Установить расположение протонов циклобутанового кольца оказалось возможным благодаря спектру NOESY. В спектре NOESY соединения 19 наблюдается пространственное взаимодействие двух протонов Hс и Hd, что доказывает их цис-расположение относительно плоскости циклобутанового кольца. Тогда как для соединения 20, не наблюдается взаимодействие двух протонов циклобутанового фрагмента, расположенных на соседних атомах углерода, что указывает на расположение этих протонов в транс-положении относительно циклобутанового кольца (рис. 1).

Рис. 1. NOE-взаимодействия в циклобутановом фрагменте молекул соединений 19, 20

В спектре ЯМР 1H симметричного производного циклобутана 21, у которого протоны в циклобутановом кольце не располагаются при соседних углеродных атомах, сигналы шести протонов двух метильных групп, двух протонов циклобутанового фрагмента и двух протонов при двойной связи вырождены и резонируют в области н 3.81 м.д., н 4.43 м.д. и н 6.42 м.д. соответственно. На основании литературных данных и данных ЯМР-спектроскопии протоны при кратных связях, резонирующие при н 6.42 м.д. находятся рядом с фталимидным фрагментом. Протоны циклобутанового фрагмента с химическим сдвигом при н 4.43 м.д. расположены рядом со сложноэфирной группой. Отсутствие констант спин-спинового взаимодействия между протонами циклобутанового фрагмента доказывает их цис-расположение относительно плоскости циклобутанового кольца. Дополнительным подтверждением образования симметричного изомера является тот факт, что в двумерном спектре HMBC наблюдаются кросс-пики протонов при кратных связях с обоими карбонильными углеродными атомами (6.42 м.д./163.58 м.д., 6.42 м.д./170.15 м.д.) (рис. 2).

Рис. 2. Корреляции COSY и HMBC в двумерных ЯМР-спектрах циклобутанового фрагмента молекулы соединения 21

2.2. Синтез димерных соединений на основе метил-4-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)бута-2,3-диеноата под ультразвуковым воздействием

При проведении реакции димеризации метил-4-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)бута-2,3-диеноата 16 под ультразвуковым воздействием в толуоле в течение 10 ч при 80C образуются два изомерных соединения диеновой структуры 22, 23, которые были выделены хроматографически в индивидуальном виде с выходами 26% и 4% соответственно (схема 5).

Схема 5

По спектральным данным из всех возможных изомерных диенов наблюдается образование только двух симметричных изомеров. Сигналы метиленовых и олефиновых протонов в спектрах ЯМР 1Н наблюдаются в виде синглетов. Доказательством соседства метиленовых групп со сложноэфирным фрагментом в соединении 22 является нахождение синглетного сигнала протонов CH2-групп в более сильном поле при н 3.51 м.д., тогда как у соединения 23 синглетный сигнал протонов CH2-групп при фталимидных фрагментах проявляется в более слабом поле при н 5.21 м.д. Для соединения 22 подтверждением симметричности является наличие единственного кросс-пика в спектре 1H-15N-HMBC (6.48/165), что доказывает присутствие только одного типа атома азота в кетоимидных фрагментах. Доказательством данной структуры является также коррелирование олефиновых протонов с углеродами кетогрупп фталимидных фрагментов (6.48 м.д./165.47 м.д.), с четвертичными атомами углерода при двойных связях (6.48 м.д./130.29 м.д.) и с углеродами метиленовых групп (6.48/42.53). В спектрах НМВС наблюдается также корреляция протонов CH2-групп с углеродами кетогрупп сложноэфирных фрагментов (3.51 м.д./168.40 м.д.). Проведение NOE-эксперимента показывает пространственное взаимодействие олефиновых протонов с протонами метиленовых групп, что подтверждает транс-расположение фталимидной и сложноэфирной групп.

Проведение реакции олигомеризации алленоата 16 при воздействии ультразвука в N,N-диметиланилине при 95°C в течение 3 ч привело к образованию олефина 24 димерного строения с выходом 32% (схема 6). Его структура подтверждена физико-химическими методами анализа.

Схема 6

В спектре ЯМР 1H соединения 24 информативным является два мультиплетных сигнала восьми протонов фталимидных фрагментов в области н 7.73-7.86 м.д., а также синглетные сигналы шести протонов от двух метильных групп при сложноэфирных фрагментах в области н 3.76 м.д. Протоны CH2-групп при сложноэфирных фрагментах резонируют в более сильном поле при н 3.59 м.д., синглетный сигнал протонов CH2-групп при фталимидных фрагментах проявляется в более слабом поле при н 4.65 м.д. В спектре ЯМР 13С сигналы углеродов метильных групп при сложноэфирных фрагментах идентифицируются в области с 52.67 м.д., сигналы углеродов метиленовых групп при сложноэфирных и фталимидных фрагментах молекулы в области с 46.59 м.д. и с 46.61 м.д. соответственно. Сигналы четвертичных атомов углерода при двойной связи проявляются в слабом поле в области с 194.80 м.д. В двумерном спектре HMBC наблюдаются кросс-пики протонов метиленовых групп при фталимидных фрагментах с кетоимидными углеродами (4.65 м.д./167.42 м.д.) и с четвертичными углеродными атомами при двойной связи (4.65 м.д./194.80 м.д.), тогда как протоны метиленовых групп при сложноэфирных фрагментах дают кросс-пики с кетоуглеродами сложноэфирных групп (3.59 м.д./166.60 м.д.) и с обоими четвертичными углеродными атомами при двойной связи (3.59 м.д./194.80 м.д.) (рис. 3).

Рис. 3. Корреляции в двумерном спектре HMBC в олефиновом фрагменте молекулы соединения 24

Для лучшего понимания механизма образования ди- и моноеновых производных нами проведено несколько опытов. Полученные циклобутаны 19-21 подвергались ультразвуковому воздействию в толуоле при 80°C в течение 10 ч. Однако, они не переходили в диены 22, 23 и возвращались из реакционной массы в неизменном виде. Соединение 24 также не образовывалось при проведении реакции на основе симметричных диенов 22, 23 при ультразвуковом воздействии в N,N-диметиланилине при 95°C в течение 3 ч (схема 7).

Схема 7

Экспериментальные данные указывают на тот факт, что восстановление двойной связи под действием подвижных протонов растворителя (толуол, N,N-диметиланилин) в реакции димеризации алленоата 16 под ультразвуковым воздействием, по всей видимости, происходит последовательно через интермедиаты 25-27 (схема 8).

Схема 8

Таким образом, реакция термической димеризации алленоата 16 при конвекционном и микроволновым нагреве приводит к образованию производных циклобутана. В растворителях, не проявляющих свойства доноров водорода, основным направлением термической димеризации алленоата 16 под ультразвуковым воздействием является циклобутаны, в присутствии H-доноров протекает реакция восстановительного сочетания и образуются симметричные димерные ди- и моноеновые производные.

3. Синтез производных пиразола на основе алленоатов с фталимидным фрагментом

Соединения, включающие пиразольный фрагмент весьма перспективны в качестве противодиабетических, противовирусных, противомикробных, антибактериальных и противоопухолевых препаратов, а также катализаторов, молекулярных магнитных устройств, сенсоров и т. п.

Одним из эффективных подходов к синтезу замещенных пиразолов является реакция 1,3-диполярного циклоприсоединения диазопроизводных к непредельным соединениям. В литературе приводятся многочисленные примеры использования реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения диазопроизводных к олефинам, однако работы по использованию этой методологии применительно к алленовым соединениям в литературе встречаются крайне редко.

3.1. Синтез производных пиразола реакцией фталимидсодержащих алленоатов с диазометаном

Алленоат 16 обладает низкой реакционной способностью в реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения. При взаимодействии метил-4-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)бута-2,3-диеноата 16 с диазометаном целевых пиразолов нами выделено не было. Поскольку использование оснований Льюиса позволяет значительно ускорить реакцию 1,3-диполярного циклоприсоединения мы решили использовать в качестве катализатора – триэтиламин. Так, проведение реакции алленоата 16 с избытком диазометана в присутствии эквимольного количества триэтиламина привело к образованию изомерных производных N-метилпиразола 28, 29, содержащие фталимидный фрагмент, с выходами 33 и 40% соответственно (схема 9). N-Алкилированные производные 28, 29 образуются непосредственно при получении пиразолов уже при небольшом избытке диазометана. Оптимальным является избыток диазометана от 6- до 10-кратного.

Схема 9

Региоизомерные соединения 28, 29 были выделены в индивидуальном виде с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Для идентификации соединения 28 нами использован метод РСА (рис. 4). В молекуле 28 сложноэфирный заместитель лежит в плоскости связанного с ним пиразола, образуя π-сопряженную систему, что проявляется, в частности, в некотором укорочении связи C(11)-C(13) (1.471(3)) относительно ее среднего значения в несопряженных системах (1.488). Оба плоских гетероциклических фрагмента, связанных метиленовым мостиком практически перпендикулярны друг другу (межплоскостной угол равен 89.41(5)), что объясняется стерическими факторами.

Рис.4. Общий вид молекулы соединения 28 по данным РСА (нумерация атомов автономная)

Попытки вырастить кристалл соединения 29 оказались безуспешными. Поэтому структура соединения 29 была доказана путем сравнительного анализа ЯМР-спектров соединений 28 и 29, с использованием методов гомо- и гетероядерных двумерных корреляций COSY, NOESY, HSQC, HMBС и 1H-15N-HMBC.

Так, для соединения 29 в ЯМР-спектрах наблюдается сигнал метиленовой группы, аналогичной для соединения 28, а в двумерных спектрах HMBC – кросспики протонов метиленовой группы с кетоимидным фрагментом (С7, С8), с четвертичными атомами углеродов двух кратных связей (С10, С11) и олефиновым атомом углерода (С12). Однако, в спектрах HMBC не наблюдается взаимодействия протонов метильного фрагмента (С15) с атомом углерода при кратной связи (С11), при этом наблюдается взаимодействие этих протонов с атомом углерода (С12) и пространственное взаимодействие протонов метильной группы (С15) с протоном при (С12) в ходе проведения NOE-эксперимента, что доказывает расположение метильной группы (С15) при атоме азота (N3), в отличие от соединения 28. Полное соотнесение взаимодействий в двумерных ЯМР-спектрах пиразольного фрагмента молекул соединений 28, 29 приведены на рисунке 5.

Рис. 5. Полное соотнесение взаимодействий в двумерных ЯМР-спектрах пиразольного фрагмента молекул соединений 28, 29 (нумерация атомов автономная).

Согласно классическим представлениям молекула предшествующего пиразола существует как смесь региоизомеров (таутомерных форм) 30, 31 (схема 10).

Схема 10

Образование изомерных производных N-метилпиразола 28, 29 объясняется миграцией экзоциклической двойной связи в первоначально образующейся метилен-1-пиразолине, в результате которого региоспецифично образуется пиразол, который согласно литературным данным может существовать в виде двух таутомерных форм 30 и 31. Последующее внедрение карбена по N-H связи приводит к соответствующим производным N-метилпиразола 28, 29.

При проведении реакции в эквимольных соотношениях алленоата 16 и диазометана образовалось соединение, который согласно спектральным характеристикам ЯМР и данным РСА идентифицируется как пиразол 31 (рис. 6).

Рис. 6. Общий вид молекулы 31 по данным РСА (нумерация атомов автономная).

По данным спектра ЯМР 1H соединения 31 синглетные сигналы протонов метильной и метиленовой групп проявляются в области н 3.86 и н 4.90 м.д. сооответственно, а также синглетные сигналы протонов CH- и NH-групп пиразольного фрагмента молекулы в области н 7.87 и н 13.43 м.д. соответственно. В спектре ЯМР 13С сигналы атомов углерода метиленовой, метильной групп и СН-группы пиразольного фрагмента молекулы проявляются в области с 33.24 м.д., с 51.92 м.д., с 129.69 м.д. соответственно.

Также нами было исследовано взаимодействие алленоатов 17, 18, полученных на основе N-фталил--аланина и N-фталил--аминомасляной кислоты с избытком диазометана в присутствии триэтиламина. В результате реакции аналогично вышепредставленной схеме через метилен-1-пиразолины 32, 33 и пиразолы 34-37 региоспецифично образуются изомерные производные N-метилпиразола 38- 41 (схема 11).

Схема 11

Структура синтезированных соединений установлены на основании физико-химических методов анализа. Так, в спектре ЯМР 1H информативными являются синглетные сигналы протонов CH3- и CH-групп пиразольного фрагмента молекул в области 4.08 м.д. и 7.29 м.д. для соединения 38, 3.91 м.д. и 7.33 м.д. для соединения 39, 4.09 м.д. и 7.37 м.д. для соединения 40, 4.02 м.д. и 7.76 м.д. для соединения 41 соответственно. В спектре ЯМР 13С сигналы атомов углерода этих же групп проявляются в области 40.29 м.д. и 138.62 м.д. для соединения 38, 39.64 м.д. и 131.00 м.д. для соединения 39, 40.27 м.д. и 138.02 м.д. для соединения 40, 39.24 м.д. и 134.07 м.д. для соединения 41 соответственно.

3.2. Синтез производных пиразола реакцией фталимидсодержащих алленоатов с диазокетоном стеариновой кислоты

Реакция 1,3-диполярного циклоприсоединения диазокетона 42 к алленоатам 16-18 при ультразвуковом воздействии в бензоле при 65 °С в течение 20 ч привела к региоселективному образованию производных пиразола 43-45 с выходами 51%, 67% и 43 % соответственно (схема 12). Попытки проведения реакции при конвекционном нагреве в среде CH2Cl2 и C6H6  в течение 40 ч к успеху не привели. При этом исходные вещества возвращались из реакционной массы в неизменном виде. Также эта реакция была осуществлена в присутствии триэтиламина как при конвекционном, так и при ультразвуковом нагревах. Однако было установлено, что триэтиламин не оказывает заметного влияния на продолжительность реакции и выходы конечных продуктов.

Схема 12

Структуры синтезированных соединений 43-45 были установлены физико-химическими методами анализа. Так, в спектре ЯМР 1Н полученных соединений 43-45 сигналы протонов NH-группы проявляются в области 11.82 м.д., 11.78 м.д., 11.77 м.д. соответственно. Структуры соединений 43-45 подтверждаются также в ходе соотнесения их двумерных спектров HSQC, HMBC.

Вовлечение полученных пиразолов 43-45 во взаимодействие с избытком диазометана (до 30 кратного) или диазокетона стеариновой кислоты не привело к образованию продуктов NH-внедрения, что, вероятно, связано со стерическими факторами (схема 13).

Схема 13

4. Исследование биологической активности синтезированных соединений

Прогноз биологической активности, проведенный с помощью компьютерной программы «PASS» (НИИ Биомедицинской химии РАМН, лицензионное соглашение от 23.11.07), показал, что соединения 5a, 5b, 6a, 6b, 16, 17, 19, 20, 21, 22, 24 с вероятностью более 70% могут обладать потенциальной противовирусной, противовоспалительной и противоопухолевой активностью.

Предварительную оценку биоактивности соединений 6a, 6b, 16, 28, 29 в экспериментах in vitro проводили в Национальном институте аллергологии и инфекционных заболеваний (NIAID, США). Соединение 6a проявило умеренную противотуберкулезную активность в отношении штамма H37Rv.

Выводы.

1.        Разработан однореакторный метод получения соединений с пирролоизоиндолдионовой и изоиндолохинолиндионовой структурами внутримолекулярной циклизацией фталимидсодержащих кетостабилизированных илидов фосфора. Установлено, что использование микроволнового облучения в данной реакции позволяет существенно увеличить выходы целевых продуктов и значительно сократить время проведения реакции.

2.        Предложен эффективный метод синтеза N-фталимидил-1,2-диенов межмолекулярной реакцией Виттига, основанный на взаимодействии кетенов с метил(трифенилфосфоранилиден)ацетатом.

3.        Установлено, что реакция термической димеризации метил-4-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)бута-2,3-диеноата при конвекционном и микроволновым нагреве, а также под ультразвуковым воздействием в растворителях, не проявляющих свойства доноров водорода приводит к образованию производных циклобутана. В присутствии протонодонорных растворителей при ультразвуковом воздействии протекает реакция восстановительного сочетания и образуются симметричные димерные ди- и моноеновые производные.

4.        Разработан простой и удобный метод синтеза N-метилпиразолов на основе реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения диазометана к алленоатам со фталимидным фрагментом в присутствии триэтиламина.

5.        Показано, что взаимодействие диазометана с 1,2-диеноатами протекает региоспецифично по связи С=С, сопряженной со сложноэфирной группой. Реакцией фталимидсодержащих алленоатов с диазокетоном стеариновой кислоты под ультразвуковым воздействием впервые получены производные 5-стеароилзамещенного пиразола.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

  1. Сахаутдинов И.М., Батыршин И.Р., Сергеева Н.А., Галин Ф.З., Юнусов М.С. Интенсификация получения производных пирролизидин- и индолизидиндиона под действием «ионной жидкости» и микроволнового излучения. // Журнал органической химии. – 2012. - Т. 48, №6. – С. 792-796.
  2. Батыршин И.Р., Сахаутдинов И.М., Фатыхов А.А., Галин Ф.З., Юнусов М.С. Термическая олигомеризация метил-4-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)бута-2,3-диеноата. // Журнал органической химии. – 2012. - Т. 48, №6. – С. 797-802.
  3. Батыршин И.Р., Сахаутдинов И.М., Абдуллин М.Ф., Галин Ф.З. Синтез производных пирролизидин- и индолизидиндиона в условиях микроволнового облучения. // Вестник Башкирского университета. – 2011. – Т. 16, №3. - С. 662.
  4. Сергеева Н.А., Сахаутдинов И.М., Батыршин И.Р., Саитгалиева Л.В., Гумеров А.М., Галин Ф.З. Внутримолекулярная циклизация илидов фосфора. // Вестник Башкирского университета. – 2012. –Т. 17, № 2. – С. 860-870.
  5. Сергеева Н.А., Батыршин И.Р., Галин Ф.З. Синтез азот- и кислородсодержащих бензогетероциклов по реакции Виттига // Сб.: Современная химия бензогетероциклов. Бензоксазины. Бензодиоксациклоалканы. Индолы и их аналоги. Ред. Злотский С.С., Абдрахманов И.Б., Сахаутдинов И.М. – LAP LAMBERT Academic Publishing GmbH&Co. KG Heirich-Bocking-Str. 6-8, 66121 Saarbrucken, Germany. – 2012. – С. 59-77.
  6. Батыршин И.Р., Галин Ф.З., Сахаутдинов И.М., Сергеева Н.А. Синтез супрамолекулярных жестких «волосатых» стержней с использованием илидов фосфора. // Материалы Международной практической конференции. 2-5 декабря 2009 г. Т. II. Ч.1.-Уфа: РИЦ БашГУ. - 2009. - С. 221-224.
  7. Батыршин И.Р., Сахаутдинов И.М. Синтез производного индолизинохинолиндиона на основе ангидрида 2,3-хинолиндикарбоновой кислоты. // Международная научная конференция студентов, аспирантов и молодых учёных. Ломоносов-2009. - С. 15.
  8. Батыршин И.Р., Галин Ф.З., Сахаутдинов И.М., Тухватуллин О.Р. Синтез компонента для супрамолекулярных жестких “волосатых” стержней с пиридазинофталазинтетраонсодержащим фрагментом. // Всероссийская школа- конференция для студентов, аспирантов и молодых ученых  «Нанобиотехнологии: проблемы и перспективы»: Тезисы докладов. Белгород: ИПЦ «ПОЛИТЕРРА», 2009 г. - С.15-18.
  9. Батыршин И.Р., Сахаутдинов И.М., Галин Ф.З. Синтез  компонента для супрамолекулярных  жестких «волосатых» стержней с бензоиндолизиноизоиндолохинолинтетраонсодержащим фрагментом. // Тезисы докладов научно-практической конференции студентов и аспирантов химического факультета, посвященной 100-летию основания Башкирского государственного университета. Уфа: РИЦ БашГУ, 2009. - С. 9.
  10. I.R. Batyrshin, F.Z. Galin, I.M. Sakhautdinov, N.A. Sergeeva. Synthesis of the component for supramolecular rigid "hairy" cores using phosphorus and sulphur ylids //International Conference on Chemistry “Main Trends of Chemistry at the Beginning of XXI Century”, devoted to the 175th anniversary of birthday of D.I. Mendeleev and 80th anniversary of foundation of Department of Chemistry of St. Petersburg State University. April 21–24, 2009, Saint-Petersburg, RUSSIA. - P.146.
  11. Батыршин И.Р. Синтез полициклического илида фосфора и его внутримолекулярная циклизация. // Международная школа-конференция для студентов, аспирантов и молодых ученых «Фундаментальная математика и ее приложения в естествознании»: Тезисы докладов. Химия.-Уфа: РИЦ БашГУ, 2009. - С. 256.
  12. Батыршин И.Р., Сахаутдинова Г.Ф. Синтез пирролизидин- и индолизидиндиона в «ионной жидкости».// Материалы VII Республиканской конференции молодых ученых «Научное и экологическое обеспечение современных технологий»: Тезисы докладов. – Уфа: Уфимская государственная академия экономики и сервиса, 2010. - С. 114.
  13. Батыршин И.Р., Яруллина И.Ф., Галин Ф.З., Сахаутдинов И.М. Синтез бензоиндолизохинолиндиона на основе ангидрида 2,3-хинолиндикарбоновой кислоты. // Материалы VIII Всероссийской конференции с международным участием «Химия и медицина»: 6-8 апреля 2010г. Тезисы докладов. – Уфа: АН РБ, Гилем, 2010. - С.364.
  14. Батыршин И.Р., Сахаутдинов И.М., Галин Ф.З., Мазгарова Г.Г. Синтез метил-4-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)бута-2,3-диеноата в условиях реакции «переилидирования» // Всероссийская школа-конференция для студентов, аспирантов и молодых ученых «Фундаментальная математика и ее приложения в естествознании»: Тезисы докладов. Химия.-Уфа: РИЦ БашГУ, 2010. - С. 190.
  15. Батыршин И.Р., Сахаутдинов И.М. Синтез замещенных алленов на основе N-фталилзамещенных -, -аланина и глицина. // Материалы Международного молодежного научного форума «Ломоносов-2011». - Секция «Химия».— М.: МАКС Пресс, 2011. - С. 14.
  16. Батыршин И.Р., Сахаутдинов И.М. Синтез производного циклобутана на основе метил-4-(N-фталил)бута-2,3-диеноата. // Материалы Международного молодежного научного форума «Ломоносов-2011». - Секция «Химия».— М.: МАКС Пресс, 2011. - С. 80.
  17. Батыршин И.Р., Сахаутдинов И.М., Галин Ф.З. Синтез производных пиразола на основе метил-4-(N-фталил)бута-2,3-диеноата. // XIX Менделеевский съезд по общей и прикладной химии, том 1, 2011. - С. 115.
  18. Абдуллин М.Ф., Мавродиев Д.В., Батыршин И.Р., Сайниев Д.А., Сахаутдинов И.М., Мавродиев В.К., Фурлей И.И. Резонансный захват электронов молекулами метиловых эфиров фталимидсодержащих 2,3-алкадиеновых кислот. // «Структура и динамика молекулярных систем». Сборник тезисов XVIII Всероссийской конференции. Казань, 2011. - С. 4.
  19. Батыршин И.Р., Юмабаева В.М., Сахаутдинов И.М. Синтез новых производных пиразола на основе алленов с фталимидным фрагментом. // Материалы Международной XIX Молодежной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов», секция «Химия», 9-13 апреля, Москва, 2012. - С. 316.
  20. Юмабаева В.М., Батыршин И.Р., Сахаутдинов И.М. Взаимодействие N-фталиламино-2,3-диеноатов с избытком диазометана в присутствии триэтиламина. // Материалы IX Республиканской конференции молодых ученых «Научное и экологическое обеспечение современных технологий»: Тезисы докладов. – Уфа: Уфимская государственная академия экономики и сервиса, 2012. - С. 114.

20.        Батыршин И.Р., Сахаутдинов И.М., Воробьева А.И., Фатыхова А.А., Юнусов М.С. Термическая димеризация метил-4-(N-фталил)бута-2,3-диеноата. // Материалы XV Молодежной школы-конференции по органической химии – Уфа, 2012. - С. 24.

 






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.