WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

На правах рукописи

АГАФОНОВА МАРИЯ НИКОЛАЕВНА

СИНТЕЗ ФУНКЦИОНАЛИЗИРОВАННЫХ ПО НИЖНЕМУ ОБОДУ п-трет-БУТИЛ(ТИА)КАЛИКС[4]АРЕНОВ И ИЗУЧЕНИЕ ИХ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ С РЯДОМ ДИКАРБОНОВЫХ, -ГИДРОКСИ- И -АМИНОКИСЛОТ

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Казань – 2012

Работа выполнена на кафедре органической химии Химического института им.

А.М.Бутлерова федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Казанский (Приволжский) федеральный университет» Министерства образования и науки Российской Федерации.

Научный консультант: доктор химических наук, профессор Стойков Иван Иванович

Официальные оппоненты: Галкина Ирина Васильевна, доктор химических наук, профессор кафедры высокомолекулярных и элементоорганических соединений ФГАОУВПО «Казанский (Приволжский) федеральный университет», г. Казань Зиганшина Альбина Юлдузовна, кандидат химических наук, старший научный сотрудник лаборатории химии каликсаренов ФГБУН «Институт органической и физической химии им. А.Е. Арбузова» РАН, г. Казань

Ведущая организация: ФГБУН «Институт химии растворов им. Г.А.Крестова» РАН, г. Иваново

Защита диссертации состоится «31» мая 2012 года в 16 часов 00 минут на заседании диссертационного совета Д 212.081.03 по химическим наукам при ФГАОУВПО «Казанский (Приволжский) федеральный университет» по адресу: 420008, г. Казань, ул. Кремлёвская, 18, Химический институт им. А.М. Бутлерова, Бутлеровская аудитория.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке им. Н.И. Лобачевского Казанского (Приволжского) федерального университета. Отзывы на автореферат просим направлять по адресу: 420008, г. Казань, ул. Кремлёвская, 18, ФГАОУВПО «Казанский (Приволжский) федеральный университет», научная часть.

Автореферат разослан «___» апреля 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Казымова Марина Александровна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность. Молекулярное распознавание синтетическими рецепторами природных соединений (карбоновых кислот и биогенных аминов, аминокислот, пептидов, белков), участвующих в разнообразных биологических процессах, является предметом исследований в ряде областей знания – биохимии, супрамолекулярной, органической и аналитической химии, медицине, фармакологии. Это обуславливает бурное развитие подходов к дизайну рецепторов с заданными свойствами и определенными функциями, обеспечивающими их сродство и селективность к биологически значимым соединениям.

Создание новых рецепторов (молекул-«хозяев») для решения задач обнаружения, разделения, трансмембранного переноса субстратов, содержащих карбоксильную или карбоксилатную группу, открывает новые перспективы для создания сенсорных и диагностических устройств, систем разделения и концентрирования органических соединений на основе реализации принципов биомиметики, а также для более глубокого понимания принципов транспорта веществ через биологические мембраны.

Как известно, формирование и функционирование природных супрамолекулярных систем обусловлено нековалентными взаимодействиями. Однако при дизайне рецепторов на дикарбоновые, -гидрокси- и -аминокислоты помимо указанных взаимодействий необходимо учитывать ряд дополнительных факторов (самоассоциация органических кислот, сильная гидратация заряженной цвиттер-ионной формы аминокислот, необходимость распознавания гидрофобной боковой цепи, обычно не содержащей заряженных или полярных групп), усложняющих достижение требуемых характеристик распознавания. В связи с этим направленное конструирование указанных рецепторов является комплексной задачей, более сложной, чем распознавание катионов и анионов.

Комбинирование различных по природе центров взаимодействия в рамках макроциклической системы открывает новые возможности дизайна «хозяев» для дикарбоновых, -гидрокси- и -аминокислот.

Каликсарены с уникальной трехмерной и конформационно подвижной структурой являются одной из популярных строительных синтетических платформ для синтеза молекул«хозяев». Благодаря синтетической доступности исходных соединений, сравнительно легкой функционализации верхнего и/или нижнего ободов макроцикла, способности образовывать несколько конформационных изомеров каликсарены становятся в один ряд с такими хорошо известными классами «хозяев», как краун-эфиры, криптанды и циклодекстрины.

Целью работы является молекулярное моделирование и направленный синтез рецепторов на -гидрокси- и дикарбоновые кислоты, ароматические и алифатические аминокислоты на основе п-трет-бутил(тиа)каликс[4]аренов, функционализированных сложноэфирными, пентафторфенильными и аминофосфонатными фрагментами, установление структуры полученных макроциклов комплексом физических методов и характеристика их способности к молекулярному распознаванию методами мембранной экстракции, УФ-спектроскопии и ВЭЖХ.

Научная новизна работы состоит в следующем:

– синтезирован ряд новых 1,3-дизамещенных по нижнему ободу п-третбутилкаликс[4]аренов в конфигурации конус, функционализированных ароматическими, алкильными, сложноэфирными, пентафторфенильными, -аминофосфонатными фрагментами;

– впервые показано, что при замене двух трет-бутильных заместителей в 1,3дизамещенных по нижнему ободу каликс[4]аренах, содержащих пентафторфенильные и сложноэфирные фрагменты, на электроноакцепторные нитро-группы происходит избирательное связывание глутаминовой кислоты;

– впервые разработаны подходы к синтезу моно- и тетразамещенных по нижнему ободу п-трет-бутилтиакаликс[4]аренов в конформациях конус и 1,3-альтернат, содержащих -аминофосфонатные фрагменты;

– установлено, что предорганизация аминофосфонатных заместителей на макроциклической платформе (тиа)каликс[4]арена увеличивает избирательность связывания -гидрокси- и дикарбоновых кислот;

– впервые на примере соединений, содержащих -аминофосфонатные фрагменты, продемонстрировано, что переход к тиакаликс[4]арену от его «классического» аналога усиливает способность синтетического рецептора взаимодействовать с дикарбоновыми и аминокислотами.

Практическая значимость работы. Предложены и реализованы подходы к получению новых рецепторных соединений для эффективного связывания -гидрокси-, дикарбоновых и -аминокислот. Синтезированы и охарактеризованы 1,3-дизамещенные по нижнему ободу п-трет-бутилкаликс[4]арены в конформации конус, среди которых найдены эффективные и селективные переносчики глутаминовой и винной кислот. Оптимизированы методики синтеза аминофосфонатных производных на основе п-третбутил(тиа)каликс[4]арена в конфигурациях конус и 1,3-альтернат, среди которых выявлены рецепторы для связывания аспарагиновой, гликолевой, щавелевой, винной и глутаминовой кислот. Реализовано разделение смесей дикарбоновых и -аминокислот в ряду близких по структуре субстратов, что открывает новые возможности для создания систем анализа и очистки сложных биологических смесей.

На защиту выносятся:

Синтез ряда новых 1,3-дизамещенных по нижнему ободу п-третбутилкаликс[4]аренов в конформации конус, содержащих фрагменты для связывания дикарбоновых и -аминокислот.

Синтез новых производных п-трет-бутилтиакаликс[4]арена, содержащих один, четыре или восемь аминофосфонатных фрагментов в конфигурациях конус и 1,3-альтернат.

Закономерности, связывающие структурные факторы функционализированных птрет-бутил(тиа)каликс[4]аренов с их комплексообразующей способностью по отношению к дикарбоновым, -гидрокси- и -аминокислотам.

Апробация работы. Результаты исследований докладывались на Научнообразовательных конференциях студентов Биолого-почвенного факультета (2006-2007 гг.);

XV Всероссийской конференции “Структура и динамика молекулярных систем” (Яльчик, Республика Марий-Эл, 2008); Всероссийской школе-конференции «Супрамолекулярные системы на поверхности раздела», посвященной 175-летию со дня рождения Д.И.

Менделеева (Москва, 2009 г); Итоговой научной конференции Казанского университета (Казань, 2011); международных научных конференциях: I Международном симпозиуме “Supramolecular and nanochemistry: toward applications” (Харьков, SNCTA-2008); Чугаевской конференции в области супрамолекулярной химии координационных соединений и наноструктур на основе координационных соединений (Санкт-Петербург, 2009); V Международном симпозиуме “Supramolecular Systems in Chemistry and Biology” (Киев, 2009);

Международном симпозиуме “Advanced Science in Organic Chemistry” (ASOC–Crimea, Крым, 2010); III Международной летней школе-конференции «Supramolecular System in Chemistry and Biology» (Львов, Украина, 2010).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 3 статьи, 1 монография (глава в книге) и 10 тезисов докладов.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 1страницах машинописного текста, включает 55 рисунков и 16 таблиц. Состоит из введения, трех глав, выводов и списка использованных библиографических источников, включающего 234 ссылки.

В первой главе представлен обзор литературных данных, отражающий современное состояние исследований по молекулярному распознаванию карбоновых и аминокислот функционализированными каликсаренами. Также затронуты вопросы по созданию на основе метациклофанов терапевтических агентов, систем доставки, разделения и концентрирования.

Основные результаты экспериментальных исследований и их обсуждение приведены во второй главе. Обсуждены квантово-механическое моделирование рецепторных структур на основе (тиа)каликс[4]аренов, синтез моно-, тетра- и 1,3-дизамещенных п-третбутил(тиа)каликс[4]аренов, содержащих различные заместители для связывания органических кислот. Исследованы комплексообразующие свойства полученных соединений по отношению к -гидрокси-, дикарбоновым и -аминокислотам, а также показана способность избирательного транспорта ряда изученных субстратов через жидкие липофильные мембраны из смеси, содержащей несколько близких по структуре кислот.

Экспериментальная часть работы, включающая описание проведенных синтетических, экстракционных и спектральных экспериментов, а также ВЭЖХ, приведена в третьей главе диссертации.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1 Молекулярный дизайн производных п-трет-бутил(тиа)каликс[4]аренов, содержащих фрагменты для связывания дикарбоновых, -гидрокси- и -аминокислот Комбинирование в рамках макроциклической системы различных по природе центров взаимодействия открывает новые возможности для дизайна «хозяев». С целью создания рецепторов на основе п-трет-бутил(тиа)каликс[4]аренов на дикарбоновые, -гидрокси- и аминокислоты были предложены следующие участки связывания соответствующих «гостей»: фенольные группы (тиа)каликс[4]арена для связывания карбоксильной функции дикарбоновых (А) и -гидрокси- -аминокислот (рис.1А);

O O O O R H R H электроноакцепторные заместители по NO2 NOверхнему ободу макроцикла, увеличивающие кислотность (Б) свободных гидроксильных групп O O O O X X X X O O O R H R H O (рис.1Б); сочетание нескольких H H H H связывающих участков различной (В) X= CH2, S природы, а именно, протонодонорного S S S S и протоноакцепторного (рис.1В).

O O O O R R R R В рамках первого и второго конус R R подходов были рассмотрены 1,3O O дизамещенные по нижнему и верхнему S S S S O O ободу п-трет-бутилкаликс[4]арены в R R конфигурации конус 1-4 и 7-10. Третий 1,3-альтернат подход - сочетание нескольких Рис.1. Подходы к синтезу целевых участков связывания - был реализован функционализированных (тиа)каликс[4]аренов.

на примере макроциклов 5, 6, 11, 12, функционализированных по нижнему ободу -аминофосфонатными фрагментами.

O2N NOR R O O S S S S S O S S S O R O O O O O O O O O O O O R R H H H R H H H R R H R 7: R= -CH2-C6H5 1: R= -CH2-C6H2: R= -CH2-(CH2)6-CH3 8: R= -CH2-(CH2)6-CH3 11: R=-(CH2)2-NH-C(CH3)2-P(O)(OC2H5)9: R= -CH2-C6F3: R= -CH2-C6F12: R=-(CH2)3-NH-C(CH3)2-P(O)(OC2H5)10: R= -CH2-COOEt 4: R= -CH2-COOEt 5: R= -(CH2)4-NH-C(CH3)2-P(O)(OC2H5)6: R= -(CH2)2-NH-CH(Ph)-P(O)(OC2H5) В качестве субстратов нами были выбраны: -гидроксикислоты (гликолевая, d,lминдальная), дикарбоновые кислоты (d,l-винная, щавелевая, малоновая и янтарная), аминокислоты (d,l-глутаминовая, d,l-аспарагиновая). С целью теоретического обоснования выдвинутых гипотез нами были предварительно проведены расчеты предполагаемой модели связывания органических кислот функционализированными по верхнему и нижнему ободу п-трет-бутил(тиа)каликс[4]аренами для выявления стерических и/или электронных препятствий образованию комплекса. Молекулярное моделирование структур было проведено на полуэмпирическом уровне с использованием квантово-механического метода РМ3.

Сопоставление полученных для рецепторных структур 1-12 оптимизированных значений термодинамических характеристик показывает, что наиболее термодинамически выгодное комплексообразование реализуется в случае рецептора 9 и глутаминовой кислоты (Е~ -16 ккал/моль), тиакаликс[4]арена 11 и щавелевой/малоновой кислот (Е~ -12/-ккал/моль), а также соединения 12 и аспарагиновой кислоты (Е~ -48 ккал/моль).

Проведенное теоретическое исследование подтвердило отсутствие значительных стерических препятствий комплексообразованию и комплементарность потенциальных центров связывания в исследуемых субстратах и рецепторах. Моделирование новых синтетических рецепторов на основе функционализированных п-третбутил(тиа)каликс[4]аренов для распознавания ряда дикарбоновых, -гидрокси- и аминокислот с помощью квантово-химических методов (MM+, PM3) позволило предложить новых «хозяев»: макроцикл 5 для связывания винной кислоты, 12 - для аспарагиновой, 11 - для малоновой и щавелевой, 9 и 10 - для глутаминовой, 6 - для янтарной кислоты. В связи с этим для подтверждения теоретических предпосылок и экспериментального установления влияния ряда структурных факторов: природы заместителей, кислотно-основных свойств свободных фенольных групп, размера макроциклической полости (тиа)каликс[4]арена, пространственного расположения связывающих центров на способность связывать органические кислоты нами в дальнейшем были изучены подходы к синтезу рецепторов на основе (тиа)каликс[4]аренов.

2 Синтез функционализированных п-трет-бутил(тиа)каликс[4]аренов, содержащих алкильные, пентафторфенильные, сложноэфирные и аминофосфонатные фрагменты по нижнему ободу Селективным алкилированием п-трет-бутилкаликс[4]арена 13 соответствующими алкилгалогенидами в ацетонитриле в присутствии карбоната калия был синтезирован ряд 1,3-дизамещенных по нижнему ободу производных каликс[4]арена 1-4 с выходами 60-80%.

Затем две трет-бутильные группы на верхнем ободе макроциклов 1-4 были замещены нитро-группами. Макроциклические соединения 7-10 были получены нитрованием 1,3 дизамещенных по нижнему ободу каликс[4]аренов 1-4 азотной кислотой в хлористом метилене в присутствии уксусной кислоты при ~20С.

NOO2N HNORBr, K2COCH3COOH CH3CN O O OR R H O O OH OR R H OH O O O OH H H H 60-80% 44-55% 1: R1= -CH2-C6H5 7: R1= -CH2-C6H2: R1= -CH2-(CH2)6-CH3 8: R1= -CH2-(CH2)6-CH3: R1= -CH2-C6F5 9: R1= -CH2-C6F4: R1= -CH2-COOEt 10: R1= -CH2-COOEt Синтез п-трет-бутилтиакаликс[4]аренов 5 и 6 с двумя -аминофосфонатными фрагментами по нижнему ободу был осуществлен по реакции Кабачника-Филдса из макроциклов 16 и 17, диэтилфосфита и соответствующих карбонильных соединений.

Целевые -аминофосфонаты 5 и 6, закрепленные на каликс[4]ареновой платформе, были получены с выходами 67% и 31% соответственно.

Cl(CH2)3CN, (C2H5O)2P(O)H B2H6 67% O H K2CO3, HO O O O O O O CH3C(O)CH3, CH3CN, THF HO OH O O H H NaI 4-CH3C6H4SO3H HN CHNH NH2 H2N H3C CHOO CN NC P H3C P OC2H49% 54% H5C2OOC H5OC2HO O OH H H OH 31% ClCH2CN, B2H6 (C2H5O)2P(O)H O O O O K2CO3, C6H5CHO THF O H O HO OH O H CH3CN, HO OH O NaI NH HN CN NC Ph Ph O O 62% NH2 H2N P P H5C2O OC2H56% H5C2O C2H5O Таким образом, нами получен и охарактеризован ряд новых 1,3-дизамещенных по нижнему ободу каликс[4]аренов в конфигурации конус. Структура и состав впервые полученных соединений 1-10 были охарактеризованы с помощью ряда физико-химических 1 13 методов: ЯМР H, С, Р, ИК-спектроскопии и элементного анализа. Конформация макроциклического кольца полученных соединений была установлена с помощью одномерной ЯМР 1Н и двумерной ЯМР 1H-1H NOESY спектроскопии.

Для сравнения рецепторной способности фосфорилированных производных C18H37NHC P(O)(OC2H5)каликс[4]арена и ациклических аминофосфонатов, также по реакции H3C CHКабачника-Филдса были получены соединения 18 и 19. Строение и P(O)(OC2H5)1 31 C18H37NHCH состав продуктов были подтверждены методами ИК, ЯМР Н и Р Ph спектроскопии, а также данными элементного анализа.

Успешная функционализация аминофосфонатными фрагментами каликс[4]аренов позволила предположить, что создание аналогичных фосфорилированных структур возможно также и на основе тиакаликс[4]аренового макроцикла. С целью получения монозамещенного -аминофосфоната на основе п-трет-бутилтиакаликс[4]арена по литературным методикам было O синтезировано соединение 22.

Br N Далее нами была изучена реакция O S S S S аминированного тиакаликс[4]арена Cs2CO3, CH3C(O)CH3 O O O O S S S S O H O O H H O H H H 22 с диэтилфосфитом и ацетоном в H O 20 N O присутствии различных оснований, H2NNH2*H2O и катализаторов. Получение 68% EtOH монозамещенного п-третбутилтиакаликс[4]арена 11, (C2H5O)2P(O)H, содержащего -аминофосфонатный CH3C(O)CH3 S S S S S S S S O (C2H5)3N фрагмент, явилось довольно O O O O O O O H H H H H H сложной задачей. Первоначально 80% NH 22 NHпри использовании в качестве H3C O H3C P оснований карбонатов щелочных OC2HH5C2O 45% металлов (калия, цезия), а также этилата натрия были получены трудноразделимые смеси, содержащие несколько побочных продуктов. Введение в реакцию в качестве катализатора птолуолсульфокислоты также не привело к получению целевого продукта. Нами было выдвинуто предположение, что появление побочных продуктов может быть обусловлено наличием воды в реакционной смеси. Однако проведение синтеза с использованием насадки Дина-Старка и молекулярных сит (3А) также никак не повлияло на количество образующихся продуктов реакции. Наконец, путем подбора условий реакции удалось установить, что при использовании в качестве основания триэтиламина в спектре ЯМР Р реакционной смеси наблюдается преимущественно один продукт (р=31.44 м.д.), который и был выделен при разработке.

Интересно отметить, что изменение условий разработки S S вышеописанного синтеза позволяет S H S O O O O H H выделить наряду с продуктом 11 также N NH комплекс, состоящий из O P монозамещенного тиакаликс[4]арена и O O триэтиламина в соотношении 1:(рис.2) (согласно данным Рис.2. Структура комплекса соединения 11 с триэтиламином в кристаллическом состоянии.

спектроскопии ЯМР Н). Структура полученного комплекса подтверждена с помощью данных рентгеноструктурного анализа (рис.2). Рентгенографический анализ показал, что происходит перенос протона от фенольного гидроксила в 3-положении тиакаликсарена 11 к азоту третичного амина с образованием феноксильной и аммонийной групп со стабилизацией образующегося аниона водородными связями с соседними OH-группами.

С целью исследования влияния пространственных факторов на рецепторные свойства -аминофосфонатов также интересным представлялось получение и исследование других конфигураций фосфорилированных макроциклов. В связи с этим при использовании в качестве прекурсора тетразамещенных аминированных макроциклов 23 и 24 в конфигурации 1,3-альтернат были получены соединения 12 и 25 соответственно. Выходы продуктов составили 68% для соединения 12 и 38% для соединения 25.

OC2H5 C2H5O C2H5O OC2HC2H5OOC2H5 O P CH3H3C P C2H5OOC2HP H3C O H3C O NH2 CH3 NH O P CHHN NH2 H2N NH2 H3C NH NH CHC2H5O OC2HO O OC2HC2H5O P N CH3 PCH3 N N N H3C H3C NHH2N NH HN O O O O (H5C2O)2P(O)H S S 38% S S S O S S O S O CH3C(O)CH3, O O 68% O S S S O (H5C2O)2P(O)H O S O 4-CH3C6H4SO3H O S S S S CH3C(O)CH3, O O 4-CH3C6H4SO3H N N N N NHH2N NH CHHN NH NH2 HN H2N H3C CH3 CHNH2 H3C HN CH3 NH O CHH2N H3C H3C H3C P 89% O O P O OC2HC2H5O P P O OC2H5 O C2H5O OC2H5 P CH3H3C P C2H5O C H5O OC2H5 OC2HC2H5O OC2H52 OC2HСтруктура и состав синтезированных тетразамещенных по нижнему ободу п-третбутилтиакаликс[4]аренов 12 и 25 были охарактеризованы комплексом физических методов.

Конформация макроциклического кольца полученных соединений была установлена с 1 помощью одномерной ЯМР Н и двумерной ЯМР H-1H NOESY спектроскопии.

Наблюдаемые в спектре ЯМР H-1H NOESY макроциклов 12 и 25 кросс-пики, обусловленные диполь-дипольным взаимодействием между протонами OCH2, CH2NН групп с трет-бутильными и арильными фрагментами макроцикла, а также этоксильных протонов при атоме фосфора с протонами трет-бутильных фрагментов однозначно свидетельствуют о нахождении п-трет-бутилтиакаликс[4]аренов 12 и 25 в конфигурации 1,3-альтернат.

Таким образом, впервые были синтезированы моно- и тетразамещенные по нижнему ободу п-трет-бутилтиакаликс[4]арены, содержащие -аминофосфонатные фрагменты.

Получен кристаллический комплекс монофункционализированного по нижнему ободу производного п-трет-бутилтиакаликс[4]арена с третичным амином, и установлена структура координационного узла в твердом состоянии. Впервые разработан подход к введению -аминофосфонатного фрагмента в структуру монозамещенного по нижнему ободу п-трет-бутилтиакаликс[4]арена в конформации конус, включающий применение в качестве «темплата» третичного амина.

3. Комплексообразующие свойства функционализированных производных птрет-бутил(тиа)каликс[4]аренов по отношению к -амино-, -гидрокси- и дикарбоновым кислотам Для изучения закономерностей образования комплексов п-третбутил(тиа)каликс[4]аренов с дикарбоновыми, -гидрокси- и -аминокислотами использовались методы мембранной экстракции, УФ-спектроскопии и высокоэффективной жидкостной хроматографии.

3.1 Индуцированный функционализированными (тиа)каликс[4]аренами мембранный транспорт дикарбоновых, -гидрокси- и -аминокислот Эксперимент по мембранной экстракции проводился в стеклянной термостатируемой ячейке с подвижным цилиндром. Жидкая мембрана представляла собой раствор переносчика в о-нитрофенилоктиловом эфире, импрегнированный в поры тефлоновой матрицы. В изученных системах процесс транспорта кислот протекал по схеме диализа, т.е. под действием градиента химического потенциала. По механизму массопереноса транспорт классифицируется как индуцированный, т.е. с участием молекулы-переносчика.

Оказалось, что переносчики на основе 1,3-дизамещенных по нижнему ободу каликс[4]аренов 1-4, 7-10 с алкильными, ароматическими, пентафторфенильными и сложноэфирными фрагментами демонстрируют невысокую транспортную способность по сравнению с холостым экспериментом (рис.3). Полученные результаты подтверждают, что взаимодействия субстратов только с гидроксильными группами на нижнем ободе 1,3дизамещенного каликс[4]арена 1 недостаточно для связывания и 1экстракции гидрофильных 11карбоновых кислот в липофильную мембранную фазу.

При замене двух третбутильных заместителей на нитрогруппы в соединениях 7-10 в большинстве случаев наблюдается рост величины массопереноса исследуемых субстратов через Рис.3. Коэффициенты усиления потока (= ji/jо) мембрану. В случае соединения ряда органических субстратов через жидкую наблюдается ускорение транспорта ипрегнированную мембрану, содержащую глутаминовой кислоты через переносчики 1-4, 7-10.

а т а о а л от т а с л о т и а с л о а т к и с л т о и к с я о л та к а и а я с л о т а с к я и л ев о и а к с л л ов в к и ая е с о н я к в в я и н и а о а к г я и н н н а а ща н о м ь в р ая а л и л е а т н в а л п у р д ма о с а л н а к г т и н л ми я г липофильную жидкую мембрану в 23 раза. При замене двух трет-бутильных заместителей на электроноакцепторные нитро-группы был получен селективный и эффективный рецептор на глутаминовую кислоту 9. Очевидно, что в этом случае (макроциклы 9 и 10) эффективность взаимодействия обусловлена увеличением кислотности свободных гидроксильных групп при введении акцепторных заместителей по верхнему ободу. В результате переносчик демонстрирует усиление потока глутаминовой кислоты в 146 раз.

Далее интересные результаты были получены для рецепторных соединений, содержащих -аминофосфонатные фрагменты. Оказалось, что синтезированные соединения 5 и 6 продемонстрировали отличия в транспортной способности по отношению к субстратам по сравнению с ациклическими переносчиками 18 и 19. Сравнение величин массопереноса с данными «холостого» эксперимента показало, что введение в мембрану модельных переносчиков 18 и 19 приводит к увеличению скорости транспорта субстратов в 10-1000 раз (рис.4). Наибольшее значение коэффициента усиления потока наблюдается для щавелевой кислоты. Для ациклических -аминофосфонатов явно прослеживается корреляция между силой кислот и интенсивностью трансмембранного переноса. Соответственно, максимальные значения коэффициента усиления потока показаны для дикарбоновых кислот: щавелевая кислота>малоновая кислота>янтарная кислота.

В целом, модельные соединения 18 и 19 продемонстрировали довольно высокую эффективность и селективность транспорта щавелевой кислоты. Для макроциклических рецепторов 5 и 6 наблюдается уменьшение величины коэффициента усиления потока для щавелевой кислоты. Также следует отметить, что происходит переключение селективности на винную кислоту для соединения 5, и на янтарную и аспарагиновую кислоты для соединения 6. Очевидно, что данный факт обусловлен, в первую очередь, повышением степени предорганизованности функциональных заместителей переносчиков, что приводит к выходу на передний план не силы кислот, а характеристик структурного и геометрического соответствия участков связывания субстрату.

1 14112110864219 Рис.4. Коэффициенты усиления потока (= ji/jо) ряда органических субстратов через жидкую импрегнированную мембрану, содержащую переносчики 5, 6, 18, 19.

а т а а т о т а т т о а о л т а о о а л т а с л о т а л л т с т о с а и а о л т с с а о о и л т т а с к л о т и и л с л о а к о т с ки и о л с я с к т к и о л л и я с к л я а о и и с к с л я я с а к и в а л к к и с я и а а в я е с и к в я к и а к в в о а л о к и я я а к в е я о е в н я н а я а к в о а я л н о а в и я а и н о е н а н я н н и а г в м нн н н в и а ь н о ь в а е м а ща о и г а и е н л л р л р т л а в а л в а а а л р а а о у т щ а р т а д д п л м у к а т м н с ко н г н л и п н а я и и и г л с я л м г м а г В связи с вышесказанным логично было предположить, что при переходе к тиакаликс[4]ареновой платформе, которая имеет ряд отличий от «классической», также будет наблюдаться уменьшение эффективности и увеличение селективности макроциклов по отношению к кислотам, что и было продемонстрировано на примере тиакаликс[4]аренов 11 и 12.

Наличие одного -аминофосфонатного фрагмента в структуре тикаликс[4]арена 11 не предполагает высокой селективности 2макроцикла, соединение демонстрирует 1довольно высокую транспортную 1способность по отношению к изучаемым субстратам, в целом превосходящую 1,3дизамещенный -аминофосфонат 5 на основе каликс[4]ареновой платформы (рис.5). Что касается тетразамещенного макроцикла 12, то при введении данного соединения в мембранную фазу Рис.5. Коэффициенты усиления потока (= наблюдается значительное уменьшение ji/jо) ряда органических кислот через жидкую импрегнированную мембрану, содержащую массопереноса всего спектра кислот кроме переносчики 11 и 12.

аспарагиновой и гликолевой.

Наблюдаемое усиление скорости массопереноса аспарагиновой и гликолевой кислот в 174 и 70 раз соответственно позволяет говорить об эффективном молекулярном распознавании данных субстратов.

Таким образом, полученные в ходе мембранной экстракции результаты хорошо согласуются с данными молекулярного моделирования квантово-механическим методом PM3. Так, наблюдаемые значения коэффициентов массопереноса для (тиа)каликс[4]аренов 5, 6, 11, 12, содержащих -аминофосфонатные фрагменты, являются максимальными в ряду исследованных соединений, что свидетельствует об эффективном взаимодействии «переносчик-кислота». Как и ожидалось, макроцикл 5 наиболее эффективно экстрагирует винную кислоту, 12 - аспарагиновую, 11 - малоновую, 9 и 10 - глутаминовую, а 6 - янтарную.

3.2 Исследование комплексообразующей способности -аминофосфонатов на основе п-трет-бутил(тиа)каликс[4]арена методом УФ-спектроскопии Для более глубокого понимания механизма связывания, были проведены спектрофотометрические исследования и расширен круг исследуемых аминокислот. Кроме аспарагиновой и глутаминовой были изучены следующие аминокислоты: d,l-аланин, d,lвалин, d,l- гистидин, d,l-лейцин, d,l-лизин.

а т о л с а и т к о я л с а в и а е к т л о я е л а в с в а а и о т к щ н о л и я с г а а а и в т р о к о а н я л п и а а с с т м и в а о а о к л т н с у о я и л а л а к г а т н о я н м л а и с н в а и ь т к л о а я л д а с н в и и е к л м я о а к н и р л а г т н я Было установлено, что при взаимодействии каликс[4]арена 5 с винной кислотой в УФспектрах «хозяина» наблюдается гипохромный эффект. В то же время широкая полоса поглощения 290-310 нм претерпевает сильный гипсохромный сдвиг относительно исходного спектра макроцикла. По отношению к остальным исследованным субстратам значимых изменений не зафиксировано. Для монозамещенного аминофосфоната 11 наблюдается преимущественное взаимодействие с глутаминовой, малоновой и щавелевой кислотами. В данном случае происходит небольшое смещение полосы поглощения в спектре комплексов в коротковолновую область, а также наблюдается гипохромный эффект.

В случае же тетразамещенного аминофосфоната 12 изменения происходят только при взаимодействии с гликолевой и аспарагиновой кислотами (рис.6). Наблюдается гипохромный эффект и смещение полосы поглощения с максимумом при 270 нм в область более коротких волн относительно исходного спектра макроцикла. Кроме того, в спектре комплекса тетразамещенного аминофосфоната 12 и гликолевой кислоты наблюдается гиперхромный эффект в диапазоне 225-240 нм, тогда как для других субстратов значимых изменений не зафиксировано. Что касается соединения 25, то при взаимодействии каликс[4]арена с винной кислотой в УФ-спектрах «хозяина» наблюдается гиперхромный эффект. По отношению к остальным исследованным субстратам значимых изменений не зафиксировано.

O O O O EtO P OEt EtO P OEt P P а EtO OEt EtO OEt NH NH б HN HN O O OEt EtO P P O O O O EtO OEt NH S S S S HN S S S S O O O O NH NH NH NH EtO OEt EtO OEt P P O 12 P OEt EtO EtO P OEt O O O O O S 2 S S S O А O N NH EtO H OEt H2N P P OEt EtO O O O H O O H O нм Рис.6. (а) УФ-спектры растворов п-трет-бутилкаликс[4]арена 12 (1·10-5 М) (1) в дихлорметане после добавления различных кислот: гликолевая (2), аспарагиновая (3). (б) Результаты моделирования методом РМ3 комплекса п-трет-бутилтиакаликс[4]арена 12 с аспарагиновой кислотой.

Изучение с помощью УФ-спектроскопии способности к молекулярному распознаванию ряда дикарбоновых, -гидрокси- и -аминокислот (тиа)каликс[4]аренами 5, 6, 11, 12, 25 в дихлорметане выявило в некоторых случаях значительные изменения в электронных спектрах поглощения макроциклов при взаимодействии с данными субстратами.

Для количественной характеристики молекулярного распознавания кислотных субстратов функционализированными производными п-трет-бутил(тиа)каликс[4]арена методом разбавления были установлены константы устойчивости образующихся комплексов (табл.1). Также с помощью метода построения кривых изомолярных серий была установлена стехиометрия комплексов субстрат-п-трет-бутилтиакаликс[4]арен, образующихся в дихлорметане.

Таблица 1. Значения логарифмов констант устойчивости комплексов (1:1) (тиа)каликс[4]аренов 5, 6, 11, 12, 25 с рядом органических кислот в дихлорметане при 20°С.

-lgК, M а соединение 5 6 11 12 щавелевая 3.0±0.1 2.3±0.1 4.3±0.1 2.3±0.1 2.8±0.малеиновая 2.3±0.1 2.1±0.1 2.2±0.1 2.5±0.2 2.7±0.аспарагиновая 2.4±0.1 4.4±0.1 2.5±0.1 5.7±0.1 2.4±0.глутаминовая 2.1±0.1 2.3±0.1 3.9±0.1 2.1±0.1 2.1±0.лизин 2.3±0.1 2.3±0.1 2.9±0.1 3.1±0.1 4.1±0.фенилаланин 2.1±0.2 2.0±0.2 2.7±0.2 2.8±0.2 2.9±0.валин 2.1±0.2 2.3±0.2 2.8±0.2 2.9±0.2 4.3±0.1* лейцин 2.2±0.0 2.1±0.0 2.4±0.0 3.4±0.0 3.1±0.аланин 2.4±0.1 2.3±0.1 2.7±0.1 3.2±0.1 4.7±0.2* триптофан 2.1±0.2 2.0±0.2 2.6±0.2 2.6±0.2 3.1±0.малоновая 2.4±0.1 2.3±0.1 4.1±0.1 2.2±0.2 2.3±0.фумаровая 2.6±0.1 2.1±0.1 2.6±0.1 2.9±0.1 2.2±0.винная 5.3±0.2 2.5±0.2 2.7±0.2 3.2±0.2 5.5±0.2* гликолевая 3.6±0.1 3.2±0.1 2.9±0.1 6.1 ±0.1* 2.4 ±0.янтарная 3.1±0.1 5.0±0.1 3.4±0.1 3.4±0.1 2.1±0.(*Стехиометрия 1:2).

Значения логарифмов констант устойчивости комплексов изученных аминофосфонатов с рядом дикарбоновых, -гидрокси- и -аминокислот изменяются от 2.1 до 6.1, что свидетельствует об эффективном и в ряде случаев селективном связывании изученных «гостей». Как было показано в процессе квантово-механических расчетов энергии комплексов, подобное эффективное взаимодействие возможно благодаря тому, что карбоксильная, гидроксильная и аминогруппы субстратов могут образовывать водородные связи с атомами азота и кислорода аминофосфонатного фрагмента.

Таким образом, в ходе проведенных исследований с помощью методов мембранной экстракции и УФ-спектроскопии изучена комплексообразующая способность синтезированных производных (тиа)каликс[4]аренов по отношению к некоторым -амино- (аспарагиновая, глутаминовая, аланин, валин, лизин, лейцин, триптофан, фенилаланин), гидрокси- (винная, гликолевая) и дикарбоновым кислотам (малоновая, малеиновая, фумаровая, щавелевая, янтарная). Установлена способность изученных рецепторов к эффективному и избирательному взаимодействию с гликолевой, малоновой, глутаминовой, щавелевой, аспарагиновой кислотами. Эффективность связывания определяется природой субстратов, а также количеством потенциальных центров координации рецептора.

Поскольку фосфорилированные соединения 5, 6, 11, 12, 25 продемонстрировали довольно высокие значения логарифмов констант устойчивости по отношению к узкому кругу субстратов, для дополнительной оценки селективности синтезированных рецепторов нами были проведены эксперименты ВЭЖХ, в ходе которых была исследована их способность к селективному взаимодействию с определенным видом субстратов, близких по структуре.

3.3 Исследование комплексообразующей способности фосфорилированных п-третбутил(тиа)каликс[4]аренов методом ВЭЖХ Для дополнительной оценки селективности синтезированных соединений 5 и 12 при проведении эксперимента по индуцированному рецепторами-переносчиками мембранному транспорту методом ВЭЖХ нами контролировалось содержание кислот в принимающей фазе. Параметры эксперимента аналогичны условиям, описанным в разделе 3.1.

Поглощение (A) Поглощение (A) винная винная Единственным отличием являлось наличие в подающей фазе смеси различных кислот янтарная янтарная 20.20.малоновая малоновая (тогда как ранее нами исследовалась способность рецепторов к массопереносу определенной кислоты) (рис.7). Отбор 0 5 10 15 20 0 5 10 15 20 образцов принимающей фазы Время удерживания(мин) Время удерживания(мин) осуществлялся каждый час в течение всего Рис.7. Хроматографический анализ подающей фазы в мембранной экстракции эксперимента (7 часов). В случае смеси винной, малоновой и янтарной макроцикла 5 в принимающей фазе в кислот соединением 5.

первые три часа детектировался только пик винной кислоты (рис.8).

Поглощение (A) Поглощение (A) Поглощение (A) Поглощение (A) а б 500.500.457,457,200,200,0.0.0 2 4 6 8 10 12 0 2 4 6 8 10 12 0 5 10 15 20 0 5 10 15 20 Время удерживания(мин) Время удерживания(мин) Время удерживания(мин) Время удерживания(мин) Рис.8. Хроматографический анализ принимающей фазы для соединения 5 и смеси винной, малоновой и янтарной кислот после трех (а) и пяти (б) часов эксперимента по мембранной экстракции.

В дальнейшем, по прошествии пяти часов, наблюдалось появление на хроматограмме пика, соответствующего янтарной кислоте. Что касается малоновой кислоты, то ее появления не наблюдалось в течение всего эксперимента.

Полученные результаты хорошо согласуются с данными мембранной экстракции. Так, при снижении коэффициента усиления потока в 6 раз (для янтарной кислоты по сравнению с винной) рецептор 5 способен селективно переносить через мембрану исключительно винную кислоту.

В случае соединения 12 происходит переключение селективности экстракции «гостя» с винной кислоты на аспарагиновую. Из приведенной хроматограммы (рис.9) видно, что даже после семи часов эксперимента детектируется только пик аспарагиновой кислоты. Что касается остальных кислот, содержащихся в подающей фазе (малоновой, винной, янтарной), то их появления не наблюдается в течение всего эксперимента. Полученные результаты хорошо согласуются с данными, полученными с помощью УФ-спектроскопии, так как константы ассоциации комплексов для этих кислот различаются на несколько порядков.

аспарагиновая аспарагиновая 1111винная винная а 11111111малоновая малоновая H5C2O OC2HO O OC2HH5C2O P P H3C янтарная янтарная CHH3C CHNH HN O O 1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 S S S S O O Время удерживания (мин) Время удерживания (мин) Время удерживания (мин) 443333HN 3325 NH 33CH3 CHH3C 22HC3 P O P 2250 H5C2O O OC2Hб 2225 OC2H5 H5C2O 22111111111 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 Время удерживания (мин) Время удерживания (мин) Рис.9. Хроматографический анализ: (а) подающей фазы, состоящей из смеси аспарагиновой, винной, малоновой и янтарной кислот и (б) принимающей фазы после часов эксперимента по мембранной экстракции для соединения 12.

Поглощение (А) Поглощение (А) Поглощение (А) Поглощение (А) Поглощение (А) В заключение следует отметить, что в ходе проведенных исследований удалось определить кинетические зависимости процессов мембранного транспорта и величины потока субстратов через жидкие импрегнированные мембраны. Показано, что введение аминофосфонатных групп в (тиа)каликс[4]арен приводит к существенному изменению комплексообразующих свойств аминофосфонатных фрагментов по сравнению с ациклическими аналогами. Сравнение селективности «классических» каликс[4]аренов и их тиа-аналогов показало преимущество последних.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ 1. На основе моделирования квантово-химическими методами предложены новые синтетические рецепторы на основе функционализированных п-третбутил(тиа)каликс[4]аренов для распознавания винной, аспарагиновой, малоновой, глутаминовой и янтарной кислот.

2. Синтезирован ряд новых п-трет-бутил(тиа)каликс[4]аренов, содержащих алкильные, арильные, сложноэфирные, пентафторфенильные и -аминофосфонатные фрагменты. Показана возможность применения полученных соединений в качестве переносчиков дикарбоновых, -гидрокси- и -аминокислот через жидкие липофильные мембраны.

3. Впервые получен кристаллический комплекс монофункционализированного по нижнему ободу производного п-трет-бутилтиакаликс[4]арена с третичным амином, и установлена структура координационного узла в твердом состоянии. Показано, что происходят перенос протона от фенольного гидроксила к амину с образованием феноксильной и аммонийной групп и стабилизация образующегося аниона водородными связями с соседними OH-группами.

4. Разработан подход к введению -аминофосфонатного фрагмента в структуру монозамещенного по нижнему ободу п-трет-бутилтиакаликс[4]арена в конформации конус, включающий применение в качестве «темплата» третичного амина.

5. Методами мембранной экстракции и электронной спектроскопии (методы разбавления и изомолярных серий) изучены комплексообразующие свойства синтезированных соединений по отношению к ряду органических кислот. Установлены закономерности влияния структуры макроциклических рецепторов на основе замещенных по верхнему и нижнему ободам п-трет-бутил(тиа)каликс[4]аренов на их комплексообразующую способность по отношению дикарбоновым, -гидрокси- и аминокислотам:

- для 1,3-дизамещенных по нижнему ободу п-трет-бутилкаликс[4]аренов, содержащих сложноэфирные и пентафторфенильные фрагменты, успешное связывание глутаминовой кислоты осуществляется как заместителями по нижнему ободу макроцикла, так и свободными гидроксильными группами, выступающими в качестве протонодоноров;

- при переходе от ациклических аминоалкил(арил)фосфонатов к их макроциклическим аналогам на основе каликс[4]арена происходит увеличение селективности синтетических рецепторных структур, в частности, наблюдается избирательное взаимодействие с винной, янтарной и аспарагиновой кислотами;

- при увеличении количества -аминофосфонатных фрагментов, вводимых в структуру п-трет-бутилтиакаликс[4]арена, от одного до восьми наблюдается усиление селективности рецепторных соединений по отношению к исследуемым субстратам.

6. Методом ВЭЖХ установлено, что синтезированные п-третбутил(тиа)каликс[4]арены с -аминофосфонатными фрагментами в составе жидких импрегнированных мембран способны осуществлять селективное извлечение винной и аспарагиновой кислот из смесей дикарбоновых, -гидрокси- и -аминокислот.

Основное содержание работы

отражено в следующих публикациях 1. Stoikov, I.I. New membrane carrier for glutamic acid based on p-tert-butylcalix[4]arene 1,3-disubstituted at the lower rim. / I.I. Stoikov, M.N. Agafonova, P.L. Padnya, E.N. Zaikov, I.S.

Antipin // Mendeleev Communications. – 2009. – V. 19, N. 3. – P. 163–164.

2. Stoikov, I.I. Molecular Recognition: Biotechnology, Chemical Engineering and Materials Applications. Molecular Recognition of Carboxylic Acids and Carboxylate Anions by Synthetic Receptor [Text] / I.I. Stoikov, M.N. Agafonova, L.S. Yakimova, I.S. Antipin, A.I. Konovalov // NY: Novapublisher. – 2011. – p. 337 (ISBN: 978-1-61122-734).

3. Agafonova, M.N. Selective transmembrane carriers for hydroxycarboxylic acids:

influence of a macrocyclic calix[4]arene platform / M.N. Agafonova, O.A. Mostovaya, I.S. Antipin, A.I. Konovalov, I.I. Stoikov // Mendeleev Communications. – 2012. – V. 22. – P. 80-82.

4. Агафонова, М.Н. Молекулярное распознавание дикарбоновых, -гидрокси- и аминокислот искусственными рецепторами на основе функционализированных по нижнему ободу тиакаликс[4]аренов, содержащих аминофосфонатные фрагменты / М.Н. Агафонова, О.А. Мостовая, К.С. Шибаева, И.И. Стойков, И.С. Антипин, А.И. Коновалов // Ученые записки Казанского государственного университета. Серия «Естественные науки». – 2012. – Книга 1. – С. 7–17.

5. Stoikov, I.I. Design of novel sensing materials for glutamic acid on the basis of calix[4]arene derivatives / I.I. Stoikov, M.A. Agafonova, E.N. Zaikov, L.I. Shamova, I.S. Antipin, A.I. Konovalov // Book of abstracts of International Symposium on Olfaction and Electronic Noses.

– St. Petersburg, 2006. – Р. 109–110.

6. Мостовая, О.А. Индуцированный -аминофосфонатами транспорт дикарбоновых и гидроксикислот через липофильные мембраны / О.А. Мостовая, М.А. Агафонова, И.И.

Стойков, И.С. Антипин, А.И Коновалов // Тезисы докладов VI Всероссийского научного семинара с молодежной научной школой “Химия и медицина”. – Уфа, 2007. – С. 195.

7. Агафонова, М.Н. Молекулярное распознавание -гидрокси- и дикарбоновых кислот -аминофосфонатами и рецепторами на основе каликс[4]арена, дизамещенного по нижнему ободу пиридиновыми фрагментами / М.Н. Агафонова, И.И. Стойков // Тезисы докладов Итоговой научно – образовательной конференции Биолого-почвенного факультета. – Казань, 2007. – C. 3.

8. Zhukov, A.Yu. Synthesis and study of the complex agent capability of the new thiacalix[4arene derivatives to a range of organic acids / A.Yu. Zhukov, M.N. Agafonova, I.I.

Stoikov, I.S.Antipin, A.I.Konovalov // Book of abstracts of First International symposium “Supramolecular and nanochemistry: toward applications” SNCTA. – Kharkov, 2008. – P. 1-6.

9. Агафонова, М.Н. Синтез и исследование комплексообразующей способности новых производных тиакаликс[4]арена по отношению к ряду органических кислот / М.Н.

Агафонова, А.Ю. Жуков, И.И. Стойков, И.С. Антипин // Тезисы докладов Всероссийской школы-конференции «Супрамолекулярные системы на поверхности раздела», посвященной 175-летию со дня рождения Д.И. Менделеева. – Москва, 2009. – С. 60.

10. Agafonova, M.N. The 1,3-disubstituted at lower rim p-tert-butylcalix[4]arenes as efficient -amino, -hydroxy and dicarboxylic acid membrane carriers / M.N. Agafonova, I.I.

Stoikov, E.N. Zaykov, P.L. Padnya, I.S. Antipin // Book of abstracts of Vth International Symposium “Supramolecular Systems in Chemistry and Biology”. – Kyiv, 2009. – P. 192.

11. Agafonova, M.N. The complexation ability of the synthetic receptors based on calix[4]arenes toward a number of -hydroxy and dicarboxylic acid / М.N. Аgafonova, A.Yu.

Zhukov, I.I. Stoikov, V.I. Kalchenko, I.S. Antipin // Тезисы докладов XXIV Международной Чугаевской конференции по координационной химии и Молодежной конференции-школы «Физико-химические методы в химии координационных соединений». – Санкт-Петербург, 2009. – С. 504.

12. Агафонова, М.Н. Молекулярное распознавание -амино-, -гидрокси- и дикарбоновых кислот синтетическими рецепторами на основе каликс[4]аренов / М.Н.

Агафонова // Тезисы докладов Всероссийской конференции с элементами научной школы. – Белгород, 2009. – С. 108.

13. Агафонова, М.Н. Синтетические рецепторы на основе функционализированных каликс[4]аренов, способных индуцировать транспорт дикарбоновых, амино- и гидроксикислот через липофильные мембраны / М.Н. Агафонова, И.И. Стойков, И.С.

Антипин, А.И. Коновалов // Тезисы докладов Международного симпозиума “Advanced Science in Organic Chemistry” (ASOC–Crimea). – Крым, 2010. – С. 4.

14. Агафонова, М.Н. Молекулярное распознавание дикарбоновых, -гидрокси- и аминокислот искусственными рецепторами на основе функционализированных каликс[4]аренов / М.Н. Агафонова, П.Л. Падня, И.И. Стойков, И.С. Антипин, А.И. Коновалов // Тезисы докладов II Международной молодежной школы-конференции «Супрамолекулярные системы на поверхности раздела». – Туапсе, 2010. – С. 62.

15. Agafonova, M.N. The design and synthesis of receptor structures based on thiacalix[4]arenes capable to recognition a number of -hydroxy- and dicarboxylic acids / М.N.

Аgafonova, A.Yu. Zhukov, A. V. Galukhin, I.I. Stoikov, I.S. Antipin, A.I. Konovalov // Book of abstracts of 3rd International Summer School "Supramolecular Systems in Chemistry and Biology".

– Lviv, 2010. – P. 46.






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.