WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

На правах рукописи

Гурба Евгения Викторовна

СИНТЕЗ ФОСФОРОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ РЕАКЦИЯМИ CH-КИСЛОТНЫХ АМИДИНОВ

02.00.03- Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Волгоград – 2012

Работа выполнена на кафедре «Технология органического и нефтехимического синтеза» Волгоградского государственного технического университета.

Научный руководитель доктор химических наук, профессор Шишкин Вениамин Евгеньевич.

Официальные оппоненты: Брель Анатолий Кузьмич, доктор химических наук, профессор, Волгоградский государственный медицинский университет, декан фармацевтического факультета;

Москва Виктор Владимирович, доктор химических наук, профессор, Российский химико-технологический университет им. Д. И. Менделеева, профессор кафедры «Органическая химия».

Ведущая организация Казанский национальный исследовательский технологический университет.

Защита состоится 25 декабря в 9.00 на заседании диссертационного совета Д 212.028.01 при Волгоградском государственном техническом университете по адресу: 400005, г. Волгоград, пр. Ленина 28, ауд. 209.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Волгоградского государственного технического университета.

Автореферат разослан « 23 » ноября 2012 г.

Ученый секретарь Дрябина Светлана Сергеевна диссертационного совета

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Практическое использование фосфорорганических соединений(ФОС) обусловливает развитие химии этих соединений, имеющей теоретическое и практическое значение.

Сегодня органические соединения фосфора исследуют во всех основных научных центрах мира, что определяется их разнообразной реакционной способностью, важностью для жизнедеятельности живых организмов.

Фосфорорганические соединения используются в технике, сельском хозяйстве, медицине, а также в научных исследованиях. Больших масштабов достигло производство фосфорорганических пестицидов (инсектицидов, фунгицидов, гербицидов, дефолиантов и др.). Однако, отличаясь высокой эффективностью, фосфорорганические пестициды токсичны для людей и животных, поэтому их применение требует мер предосторожности; вместе с тем они не накапливаются во внешней среде и тем выгодно отличаются от пестицидов многих других типов. В медицине фосфорорганические соединения используются главным образом в офтальмологии и онкологии;

большое значение имеют биологически важные фосфаты, например аденозинтрифосфат, кокарбоксилаза. Как комплексообразователи фосфорорганические соединения применяют в экстракционном обогащении руд (в производстве урана и др. металлов). Многие фосфорорганические соединения применяют в качестве присадок к смазочным маслам, повышающих их эксплуатационные свойства, компонентов пластмасс и волокон, придающих негорючесть (т. н. антипиренов), растворителей, гидравлических жидкостей и др. Получила развитие также область фосфорорганических комплексонов, используемых для разделения металлов и для других целей.

На кафедре ТОНС ВолгГТУ ведутся систематические исследования в области химии фосфорсодержащих производных имидовых кислот. В специализированных организациях были проведены испытания некоторых синтезированных на кафедре соединений на различные виды пестицидной и медико-биологической активности. Среди обследованных фосфорилированных производных имидовых кислот найден ряд веществ с фунгицидной, инсектицидной, акарицидной, гербицидной и бактерицидной активностями. Для ряда ФОС, содержащих амидиновую группу, обнаружены различные виды биологической активности: противовирусная, антибактериальная, противодиабетическая и другие. Учитывая изложенное, представляется актуальным целенаправленный синтез новых структур фосфорсодержащих амидинов для поиска биологически активных соединений.

Цель работы. Разработка методов получения и синтез фосфорорганических соединений на основе реакций С-фосфорилированных В определении цели и задач, а также в обсуждении результатов исследования принимал активное участие к.х.н., доцент Медников Е. В.

ацетамидинов, содержащих активированную метиленовую группу, с диалкилхлорфосфатами, триметилхлорсиланом, бензолсульфохлоридом.

Для достижения цели работы предстояло решить следующие задачи:

- синтезировать CH-кислотные С-фосфорилированные ацетамидины, структуры которых имеют следующие различия : в фосфонатной группе имеются эфирные изопропильные и бутильные группы; в иминогруппе имеются электроноакцепторные N-заместители:

ацетильная, бензоильная, диалкоксифосфорильная, бензолcульфонильная группы; вторичными аминогруппами являются: диэтил-, дипропил-, дибутил-, диизобутил-, дибензил-, морфолино- группы;

- с использованием квантово-химических расчетов количественно оценить C-H кислотность синтезированных С-фосфорилированных ацетамидинов, содержащих активированную метиленовую группу;

- выполнить прогноз биологической активности синтезированных структур фосфорорганических амидинов, а также произвести оценку острой токсичности синтезированных фосфорорганических соединений.

- на основании результатов прогноза биологической активности, с использованием натриевых производных С-фосфорилированных ацетамидинов разработать методы синтеза и осуществить синтез Сфосфорилированных ацетамидинов, содержащих диалкоксифосфорильную, триметилсилильную, бензолсульфонильную группы – целевые фосфорорганические соединения, с высокой вероятностью обладающие полезной биологической активностью;

Научная новизна. В результате выполненных исследований получены следующие научные результаты:

Установлено, что синтезированные С-фосфорилированные ацетамидины, содержащие метиленовую группу, непосредственно связанную с электроноакцепторными фосфонатной и амидиновой группами, проявляют СН-кислотные свойства.

Впервые изучены реакции фосфорилирования, силилирования, бензолсульфонилирования С-фосфорилированных ацетамидинов, основанные на их СН-кислотных свойствах, в результате которых синтезированы новые структуры фосфорорганических соединений, обладающих полезной биологической активностью.

Практическая ценность. Разработаны доступные методы синтеза фосфорорганических соединений нового структурного типа с использованием СН-кислотных свойств С-фосфорилированных ацетамидинов, которые являются потенциальными биологически активными веществами для медицины и сельского хозяйства.

Апробация работы. Основные разделы работы обсуждались на 46(2009 г.), 47(2010 г.), 49(2012 г.) межвузовских научно-практических конференциях ВолгГТУ, на XIV и XV Региональной конференции молодых исследователей Волгоградской области (2009, 2010 г.), на Всероссийской конференции по органической химии (2009 г.), на XIX Менделеевском съезде по общей и прикладной химии(2011 г.).

Публикация результатов. По материалам диссертации опубликовано 16 работ, из них 7 статей в журналах, рекомендованных ВАК, тезисы докладов на научных конференциях, получены 3 патента РФ.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 124 страницах, содержит 19 таблиц, состоит из введения, 4 глав, выводов и списка литературы, включающего 129 наименований.

В первой главе приведён анализ литературы по использованию СНкислотности в органическом синтезе и по методам синтеза амидинов, в том числе фосфорилированных, а также прогноз биологической активности структур фосфорорганических амидинов. Во второй главе проведена оценка показателя кислотности С-фосфорилированных ацетамидинов квантовохимическим методом и на основании этого обсуждаются методы синтеза Сфосфорилированных ацетамидинов, содержащих активированную метиленовую группу и методы синтеза производных С-фосфорилированных ацетамидинов, основанные на СН-кислотных свойствах метиленовой группы.

В третьей главе приводится прогноз биологической активности синтезированных соединений и оценка острой токсичности синтезированных фосфорорганических соединений. Четвёртая глава – экспериментальная часть.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ При идентификации синтезированных соединений и изучении их свойств были использованы следующие методы: ИК-, ЯМР Н-спектроскопия, рефрактометрия, элементный анализ, криоскопия, тонкослойная хроматография, квантово-химические расчеты.

1. Синтез и реакции С-фосфорилированных ацетамидинов, содержащих активированную метиленовую группу 1.1 Синтез С-фосфорилированных ацетамидинов, содержащих активированную метиленовую группу Для синтеза выбрали метод получения из С-фосфорилированных Nзамещенных ацетимидатов при их взаимодействии с вторичными аминами:

R= i-C3H7, C4H9; R1= С6Н5С(О), SO2С6Н5, P(O)(OC2H5)2;

R2=C2H5, C3H7, C4H9, i-C4H9, CH2C6H5;

Реакции С-фосфорилированных ацетимидатов с вторичными аминами проводили до полного завершения при температуре 50-60 °С, в течение часов, без растворителя. Время реакции зависит от основности амина, поэтому при использовании морфолина, основность которого ниже на порядка по сравнению с алифатическими аминами, для завершения процесса требуется нагревание при температуре 50-60 °С в течение 7 часов. Амидины получили с выходом до 93 %. Синтезы осуществляли при мольном соотношении N-замещенный С-фосфорилированный имидат : вторичный амин = 1 : 1.52. Для выделения целевого вещества удаляли в вакууме образующийся этиловый спирт и избыточный амин. Очистку осуществляли методом колоночной адсорбционной хроматографии на силикагеле марки µL-5/40, элюент хлороформ : диэтиловый эфир : гексан = 1:2:1.

Индивидуальность контролировали методом тонкослойной хроматографии на пластинках силуфол.

1.2 Квантово-химический расчет pKa С-фосфорилированных ацетамидинов, содержащих активированную метиленовую группу Нами впервые был проведен квантово-химический расчет силы кислотности активированной метиленовой группы pKa синтезированных Сфосфорилированных ацетамидинов с использованием MNDO метода с оптимизацией геометрии по всем параметрам стандартным градиентным методом встроенным в PC GAMESS. Используя формулу pKa = 42.11– 172.18qH+ (qmaxH+ - максимальный заряд на атоме водорода) вычисляли max значение показателя кислотности pKa. Предварительно нами были рассчитаны показатели кислотности для соединений с известными pKa, чтобы убедиться в применимости используемого метода для синтезированных нами соединений. Были рассчитаны показатели кислотности для 20 CH-кислот. Максимальное отклонение от экспериментальных значений составило 13.3%, что свидетельствовало о применимости данного метода расчета для синтезированных нами соединений.

Рассчитанные pKa для синтезированных С-фосфорилированных ацетамидинов представлены в таблице 1.

Значения рКа синтезированных С-фосфорилированных ацетамидинов составили от 14.13 до 16.40. Таким образом в ряду классических CН-кислот:

ацетоуксусный эфир -10.49; этиловый эфир циануксусной кислоты - 11.3;

динитрил малоновой кислоты - 12.52; малоновый эфир - 13.30; Сфосфорилированные ацетамидины со значением рКа от 14.13 до 16.занимают последнее место.

Таблица 1 – Значения показателя CH-кислотности pKa № соеди- СH-кислотное соединение pKa(расч.) pKa(эксп.) нения 1. 17.78 18.2. 11.98 11.3. 12.36 13.V 14.13 - X 14.18 - VI 14.80 - IV 15.30 - VIII 15.96 - VII 16.40 - Сопоставление приведенных величин рКа дают основание для отнесения синтезированных С-фосфорилированных ацетамидинов к группе слабых CНкислот. Видно, что наиболее сильной CH-кислотой среди нами синтезированных является соединение V pKa=14.13.

1.3 Взаимодействие С-фосфорилированных ацетамидинов с натрием Мы установили, что при взаимодействии N-замещенных диалкоксифосфорилацетамидинов с натрием происходит замещение одного атома водорода метиленовой группы, и образуются мононатриевые производные. В таких соединениях связь металл-углерод, очевидно, имеет ионную природу, как и во всех соединениях, которые образуют карбанионы с очень электроположительными щелочными металлами. Реакции с мелкодисперсным металлическим натрием проводили в среде безводного диоксана, при этом наблюдали разогревание реакционной смеси и интенсивное выделение водорода:

Где R=i-C3H7, C4H9; R1= С6Н5C(O), P(O)(OC2H5)2,; R2=C2H5, C3H7, C4H9, i-C4H9;

Где R1=C(O)C6H5, P(O)(OC2H5)2;

По мере увеличения концентрации натриевого производного Сфосфорилированного ацетамидина ухудшается его растворимость. При увеличении количества растворителя(диоксана) время реакции увеличивалось, поэтому для ускорения процесса и для гомогенизации реакционной массы использовали нагрев до 50-60 °С.

Установлено методами ИК, ЯМР Н-спектроскопии, что образующийся водород не гидрирует –С=N связь иминогруппы. В реакции селективно образуются натриевые производные С-фосфорилированных ацетамидинов.

Натриевые производные С-фосфорилированных ацетамидинов представляют собой парафинообразные бесцветные вещества, растворимые в диоксане.

1.4 Натриевые производные С-фосфорилированных ацетамидинов в реакциях фосфорилирования Во всех проводимых реакциях полученные натриевые производные Сфосфорилированных ацетамидинов использовали без выделения из растворителя.

Фосфорилирование СН-кислотных соединений широко используется в промышленности при производстве биологически активных веществ. С целью разработки методов синтеза новых фосфорорганических соединений мы исследовали взаимодействие натриевых производных Сфосфорилированных ацетамидинов с наиболее активными и наименее токсичными диметилхлорфосфатом, диэтилхлорфосфатом и с фенилдихлорфосфатом.

Взаимодействие в указанных ниже условиях происходит селективно с образованием продуктов фосфорилирования метиленовой группы, а сопутствующим соединением является хлорид натрия.

где R= i-С3H7, С4H9; R1= С2H5, С3H7, С4H9; R2= СH3, С2H5;

Для ускорения процесса фосфорилирования постепенно повышали температуру (до 40-50 °С). Для выделения целевого вещества хлорид натрия отделяли фильтрацией, растворитель удаляли отгонкой в вакууме.

Время реакции уменьшается с увеличением числа атомов углерода в радикале R2 диалкилхлорфосфата, что, по-видимому, связано со стерическими препятствиями, обусловленными наличием этих групп.

Целевыми соединениями реакции фосфорилирования являются N1,N1диалкил-N2-бензоил-бис(диалкоксифосфорил)ацетамидины и N1-морфолиноN2-бензоил-(2-диметоксифосфорил-2-дибутоксифосфорил)ацетамидин.

Выход синтезированных соединений составил 84-89%.

При использовании фенилдихлорфосфата при мольном соотношении натриевое производное С-фосфорилированного ацетамидина :

фенилдихлорфосфат = 2 : 1, образуются фенилди[N1,N1-диалкил,N2бензоил(диалкоксифосфорил)ацетамидин]фосфонаты:

где R= С3Н7, С4Н9;

O O NCCHO (C4H9O)2P C CH O N O NCCHCl O C6H5O P + C6H5O P O (C4H9O)2PCHNaC Cl -2NaCl N O O NCCH(C4H9O)2P C CH N O O где R= С3Н7, С4Н9;

Синтезированные соединения представляют собой вязкие жидкости, хорошо растворимые в органических растворителях: диоксане, эфире, ацетоне, не растворимые в воде. Выход 81-84%.

Очистку полученных соединений проводили методом колоночной адсорбционной хроматографии на силикагеле, элюент – хлороформ:

диэтиловый эфир: ацетон = 1:2:1(об.). Индивидуальность контролировали методом тонкослойной хроматографии на силуфоле.

Состав и структуру синтезированных соединений устанавливали ИК- и ЯМР Н - спектрами и по данным элементного анализа, молекулярной рефракции.

В ИК-спектрах производных С-фосфорилированных ацетамидинов имеются следующие характеристические полосы поглощения, см-1: 16721686 (С=N), 1210-1245 (Р=О), 952-1072 (Р–О–С), 1720-1740 (С=О), 1625-16(Сar Саr), 753-760(C-P). Наличие во всех спектрах полос поглощения связей, характерных для синтезированных С-фосфорилированных ацетамидинов, свидетельствует о селективном протекании реакции фосфорилирования.

В ЯМР Н -спектрах синтезированных веществ в области 3.23-3.33 м. д.

имеется мультиплет с амлитудной интенсивностью равной одной протонной единице. Этот мультиплет является сигналом РСН протонов метиновой группы, что доказывает протекание реакции фосфорилирования именно по метиленовой группе. Метод криоскопии в диоксане также показал совпадение молекулярных масс. Данные криоскопии для соединений XVIII:

Мэксп =1040.66, Мрасч =1071, отн =1.97%; для XIX: Мэксп =984.54, Мрасч =1014, отн =2.91%; для XX: Мэксп =843.96, Мрасч =862, отн =2.09%.

1.5 Натриевые производные С-фосфорилированных ацетамидинов в реакциях силилирования Как известно из литературы, реакции силилирования используются для получения различных лекарственных средств, антибиотиков. Кроме того, введение атома кремния расширяет область применения фосфорорганических амидинов, поскольку кремнийорганические соединения широко используются в промышленности.

С целью получения новых структур С-фосфорилированных амидинов, содержащих функциональные группы, нами изучено взаимодействие натриевых производных С-фосфорилированных ацетамидинов с триметилхлорсиланом. Реакция протекает селективно в мягких условиях с образованием продуктов С-силилирования:

где R= i-С3H7, С4H9; R1= С2H5, С3H7, С4HПри прибавление триметилхлорсилана наблюдалось выделение тепла и выпадение осадка - хлорида натрия. Для завершения процесса температуру повышали до 50 оС и вели перемешивание в течение 3 часов. Мольное соотношение натрий:С-фосфорилированный ацетамидин: триметилхлорсилан =1:1: 11.1 соответственно. Выход 83-87%.

C-силилированные производные С-фосфорилированных ацетамидинов представляют собой бесцветные жидкости, хорошо растворимые в спиртах, диэтиловом эфире, ацетоне, диоксане, не растворимые в воде. Очистку полученных соединений производили методом колоночной адсорбционной хроматографии. В качестве элюента использовали смесь диэтиловый эфир:

ацетон = 2 : 1 (об.). Индивидуальность очищенных соединений контролировали методом тонкослойной хроматографии на пластинках силуфол.

Состав и структуру синтезированных соединений устанавливали методами ИК- и ЯМР Н -спектроскопии, молекулярной рефракции, криоскопии и элементного анализа. В ИК-спектрах силилированных производных Сфосфорилированных ацетамидинов имеются следующие характеристические полосы поглощения, см-1: 1653-1666 (С=N), 1222-1230 (Р=О), 964-1066(Р–О– С), 1720-1728 (С=О), 1590-1610 (С Саr), 820-892 (C-Si). Наличие во всех спектрах полос поглощения связей, характерных для синтезированных Сфосфорилированных амидинов, свидетельствует о селективном протекании реакции силилирования.

В ЯМР1Н-спектрах синтезированных веществ в области 3.45-3.58 м. д.

имеется мультиплет с амплитудной интенсивностью равной одной протонной единице, что свидетельствует о протекании реакции силилирования по метиленовой группе.

1.6 Взаимодействие натриевых производных Сфосфорилированных ацетамидинов с бензолсульфохлоридом Известны амидины содержащие сульфогруппу, обладающие медикобиологической активностью. С целью разработки новых методов синтеза фосфорорганических соединений и поиска веществ, проявляющих биологическую активность, мы исследовали возможность осуществления взаимодействия натриевых производных С-фосфорилированных ацетамидинов с бензолсульфохлоридом.

Взаимодействие изучаемых С-фосфорилированных ацетамидинов происходит с образованием С-бензолсульфонильных производных Сфосфорилированных ацетамидинов.

O O O O NCRNCR(RO)2PCHNaC +C6H5SO2Cl (RO)2PCHC N(R2)- NaCl N(R2)C6H5SOгде R= i-C3H7, C4H9; R1= СН3, С6Н5; R2= C2H5, C3H7, C4H9;

O O O O NCC6HNCC6H(RO)2PCHNaC +C6H5SO2Cl (RO)2PCHC N O - NaCl N O C6H5SOгде R= i-C3H7, C4H9;

При мольном соотношении реагентов 1:1.02 и температуре 50-60 °С образуются С-бензолсульфонильные производные. Для ускорения процесса бензолсульфонилирования постепенно повышали температуру (до 50-60 °С).

Для выделения целевого вещества хлорид натрия отделяли фильтрацией, растворитель удаляли отгонкой в вакууме. Выход 85-87%.

Очистку полученных соединений производили методом колоночной адсорбционной хроматографии. В качестве элюента использовали хлороформ :

диэтиловый эфир : гексан = 1:3:1(об.). Индивидуальность очищенных соединений контролировали методом тонкослойной хроматографии на пластинках силуфол.

Состав и структуру синтезированных соединений устанавливали ИК- и ЯМР Н – спектроскопией и по данным элементного анализа, молекулярной рефракции, криоскопии.

В ИК-спектрах бензолсульфонильных производных Сфосфорилированных ацетамидинов имеются следующие характеристические полосы поглощения, см-1: 1664-1678 (С=N), 1234-1248 (Р=О), 982-1072 (Р–О– С), 1735-1738 (С=О), 1588-1600 (С Саr), 745-750 (C-S), 1139-1145(SO2).

Наличие во всех спектрах полос поглощения связей, характерных для данных С-фосфорилированных амидинов, свидетельствует о селективном протекании реакции бензолсульфонилирования.

В ЯМР Н -спектрах синтезированных веществ в области 2.94-3.01 м. д.

имеется дублет с амлитудной интенсивностью равной одной протонной единице. Этот дублет является сигналом РСН протонов метиновой группы, что доказывает протекание реакции бензолсульфонилирования именно по метиленовой группе.

2. Биологическая активность и острая токсичность синтезированных соединений Нами проведено прогнозирование биологической активности синтезированных С-фосфорилированных ацетамидинов и их гомологов с помощью компьютерной программы «PASS» института биомедицинской химии им. В. Н. Ореховича РАМН.

Соединения, содержащие в иминогруппе фосфорильную группу с высокой вероятностью проявляют миотическую активность; бисамидины являются ингибиторами бутирилхолинэстеразы; силилированные Cфосфорилированные ацетамидины характеризуются высокой антиангинальной активностью; бензолсульфонилированные Cфосфорилированные ацетамидины обладают гиполипидемической активностью и активностью против атеросклероза.

Из полученных соединений можно особо выделить: N1,N1-дибутил-N2бензоил(2-триметилсилил,2-дибутоксифосфорил)ацетамидин – ингибитор арилациламидазы с вероятностью 0.98(рис. 1); N1,N1-дипропил-N2-бензоил(2диэтоксифосфорил,2-диизопропоксифосфорил)ацетамидин с высокой противоопухолевой активностью 0.897(рис. 1) и фенилди[N1,N1-дибутил,N2бензоил(дибутоксифосфорил)ацетамидин]фосфонат– ингибитор бутирилхолинэстеразы с вероятностью 0.879(рис. 2).

O O NCC6H(C4H9O)2PCHC N(C4H9)(CH3)3Si Рисунок 2 – Биологическая активность N1,N1-дибутил-N2-бензоил(2триметилсилил,2-дибутоксифосфорил)ацетамидина O O NCC6H(i-C3H7O)2PCHC N(C3H7)(C2H5O)2P O Рисунок 3 – Биологическая активность N1,N1-дипропил-N2-бензоил(2диэтоксифосфорил,2-диизопропоксифосфорил)ацетамидина Рисунок 4 – Биологическая активность фенилди-[N1,N1-дибутил,N2бензоил(дибутоксифосфорил)ацетамидин]фосфоната Также была проведена оценка острой токсичности полученных соединений. Данные обрабатывались программой «GUSAR» института биомедицинской химии им. В. Н. Ореховича РАМН.

Полученные данные представлены в таблице 2:

Таблица 2 – LD50 синтезированных соединений № Структурная формула LD50, мг/кг 1 522.O NC(O)C6H(i-C3H7O)2PCHC (C2H5O)2P O N(C3H7)657.O NC(O)C6H11(C4H9O)2PCHC N(C4H9)(CH3)3Si O NC(O)C6H680.(C4H9O)2PCHC C6H5SO2 N(C3H7) Приведенные в таблице числа характеризуют синтезированные соединения как умеренно опасные вещества. Вещества с изопропоксигруппой более токсичны, чем с бутоксигруппой у атома фосфора. Таким образом, в целом возможно использование синтезированных соединений в медицине и сельском хозяйстве. Можно рекомендовать испытание амидинов с бутоксигруппой, фосфорилированных по метиленовой группе на противоопухолевую активность, а силилированных Cфосфорилированных ацетамидинов на антиангинальную активность.

Результаты выполненного исследования убеждают в целесообразности и перспективности поиска высокоэффективных веществ с полезной биологической активностью среди новых структурных типов фосфорорганических соединений.

Выводы 1. Разработаны методы синтеза и осуществлен синтез С-фосфорилированных ацетамидинов, обладающих СН-кислотными свойствами вследствие подвижности водородных атомов метиленовой группы, расположенной между электроноакцепторными диалкоксифосфорильной и амидиновой группами. На их основе разработаны методы получения новых структур фосфорорганических соединений, у которых прогнозируется высокая медико-биологическая активность.

2. Установлено квантово-химическим расчетом молекул Сфосфорилированных ацетамидинов методом MNDO, что показатель кислотности рКа составляет от 14.30 до 16.40, что позволяет отнести их к группе слабых CН-кислот. В ряду: ацетоуксусный эфир(10.49) > этиловый эфир цианоуксусной кислоты(11.3) > динитрил малоновой кислоты(12.52) > малоновый эфир(13.30) > С-фосфорилированные ацетамидины.

3. Синтезированные С-фосфорилированные ацетамидины реагируют с металлическим натрием с образованием мононатриевых производных.

4. Установлено, что при взаимодействии натриевых производных Сфосфорилированных ацетамидинов с диалкилхлорфосфатами образуются Nзамещенные бис[диалкоксифосфорил]ацетамидины с выходом 84-89 %. В 1 аналогичных реакциях с фенилдихлорфосфатом образуются фенилди[N,N диалкил,N -бензоил(диалкоксифосфорил)ацетамидин]фосфонаты с выходом 81-84 %.

5. Натриевые производные С-фосфорилированных ацетамидинов при взаимодействии с триметилхлорсиланом в мягких условиях образуют продукты С-силилирования с выходами 83-87 %.

6. Установлено, что натриевые производные С-фосфорилированных ацетамидинов при взаимодействии с бензолсульфохлоридом в мягких условиях образуют продукты С-бензолсульфонилирования с выходами 85-87 %.

7. У синтезированных фосфорорганических соединений с помощью программы «PASS» выявлена высокая вероятность таких видов биологической активности как: противоопухолевая, противовоспалительная, а также активность в отношении стимулирования роста костной ткани. В результате расчета острой токсичности (с помощью программы «GUSAR») синтезированные соединения характеризуются как умеренно опасные вещества и возможно их использование в медицине и сельском хозяйстве.

Основное содержание диссертации опубликовано в работах:

1. Синтез С-фосфорилированных ацетамидинов, содержащих СНкислотную метиленовую группу / В.Е. Шишкин, Е.В. Медников, М.А.

Шевченко, О.В. Анищенко, Ю.В. Попов, Е.В. Гурба, Нят Банг Чау // Журнал общей химии. - 2010. - Т. 80, № 1. - C. 64-68.

2. Взаимодействие С-фосфорилированных ацетамидинов с диалкилхлорфосфатами / В.Е. Шишкин, Е.В. Медников, Ю.В. Попов, М.А. Шевченко, О.В. Анищенко, Е.В. Гурба, Нят Банг Чау, Б.Д. Еменка // Журнал общей химии. - 2011. - Т. 81, вып. 4. - C. 546-548.

3. Взаимодействие СН-кислотных С-фосфорилированных ацетамидинов с триметилхлорсиланом / В.Е. Шишкин, Е.В. Медников, М.А. Шевченко, О.В. Анищенко, Ю.В. Попов, Е.В. Гурба, Б.Д. Еменка // Журнал общей химии. - 2012. - Т. 82, вып. 2. - C. 221-223.

4. Взаимодействие С-фосфорилированных ацетамидинов с акрилонитрилом / В.Е. Шишкин, Е.В. Медников, Ю.В. Попов, М.А.

Шевченко, О.В. Анищенко, Е.В. Гурба // Известия ВолгГТУ. Серия «Химия и технология элементоорганических мономеров и полимерных материалов». Вып. 7 : межвуз. сб. науч. ст. / ВолгГТУ. - Волгоград, 2010. - № 2. - C. 30-32.

5. Синтез С-фосфорилированных ацетамидинов, содержащих две фосфорильные группы / В.Е. Шишкин, Е.В. Медников, Ю.В. Попов, М.А. Шевченко, О.В. Анищенко, Е.В. Гурба, Нят Банг Чау // Известия ВолгГТУ. Серия «Химия и технология элементоорганических мономеров и полимерных материалов». Вып. 7 : межвуз. сб. науч. ст. / ВолгГТУ. - Волгоград, 2010. - № 2. - C. 27-30.

6. Исследование взаимодействия СН-кислотных С-фосфорилированных ацетамидинов с триметилхлорсиланом / В.Е. Шишкин, Е.В. Медников, М.А. Шевченко, О.В. Анищенко, Ю.В. Попов, Е.В. Гурба, Б.Д. Еменка // Изв. ВолгГТУ. Серия "Химия и технология элементоорганических мономеров и полимерных материалов". Вып. 8 : межвуз. сб. науч. ст. / ВолгГТУ. - Волгоград, 2011. - № 2. - C. 68-70.

7. Взаимодействие С-фосфорилированных ацетамидинов с фенилдихлорфосфатом / В.Е. Шишкин, Е.В. Медников, Ю.В. Попов, М.А. Шевченко, О.В. Анищенко, Е.В. Гурба // Изв. ВолгГТУ. Серия «Химия и технология элементоорганических мономеров и полимерных материалов». Вып. 9 : межвуз. сб. науч. ст. / ВолгГТУ. - Волгоград, 2012. - № 5. - C. 66-68.

8. Реакции С-фосфорилированных ацетамидинов, обладающих СНкислотностью / В.Е. Шишкин, Е.В. Медников, М.А. Шевченко, О.В.

Анищенко, Ю.В. Попов, Е.В. Гурба, Нят Банг Чау // Всероссийская конференция по органической химии, посвящ. 75-летию со дня основания Ин-та орг. химии им. Н.Д.Зелинского: сб. тез. докл. (Москва, 25-30 окт. 2009 г.) / ИОХ им. Н.Д.Зелинского РАН [и др.]. - М., 2009. - C. 464.

9. Получение новых структур С-фосфорилированных ацетамидинов / Е.В.

Гурба, Нят Банг Чау, В.Е. Шишкин, Е.В. Медников // XIV региональная конференция молодых исследователей Волгоградской области (Волгоград, 10-13 нояб. 2009 г.) : тез. докл. / ВолгГТУ [и др.]. - Волгоград, 2010. - C. 25.

10. Взаимодействие С-фосфорилированных ацетамидинов с триметилхлорсиланом по метиленовой группе / Е.В. Гурба, Б.Д.

Еменка, В.Е. Шишкин, Е.В. Медников // XV региональная конференция молодых исследователей Волгоградской области (Волгоград, 9-ноября 2010 г.) : тез. докл. / ВолгГТУ [и др.]. - Волгоград, 2011. - C. 1920.

11. С-фосфорилированные ацетамидины в реакциях с диалкилхлорфосфатами / Е.В. Гурба, Б.Д. Еменка, В.Е. Шишкин, Е.В.

Медников // XV региональная конференция молодых исследователей Волгоградской области (Волгоград, 9-12 ноября 2010 г.) : тез. докл. / ВолгГТУ [и др.]. - Волгоград, 2011. - C. 11-12.

12. Синтез N-замещённых ацетамидинов, содержащих две фосфорильные группы / Б.Д. Еменка, В.Е. Шишкин, Е.В. Медников, М.А. Шевченко, О.В. Анищенко, Ю.В. Попов, Е.В. Гурба // XIX Менделеевский съезд по общей и прикладной химии (Волгоград, 25-30 сент. 2011 г.). В 4 т. Т.

2 / РАН, РХО им. Д.И. Менделеева, Администрация Волгогр. обл. [и др.]. - Волгоград, 2011. - C. 278.

13. Синтез N-замещённых ацетамидинов, содержащих фосфорильную и триметилсилильную группы / Е.В. Гурба, В.Е. Шишкин, Е.В.

Медников, М.А. Шевченко, О.В. Анищенко, Ю.В. Попов, Б.Д. Еменка // XIX Менделеевский съезд по общей и прикладной химии (Волгоград, 25-30 сент. 2011 г.). В 4 т. Т. 2 / РАН, РХО им. Д.И. Менделеева, Администрация Волгогр. обл. [и др.]. - Волгоград, 2011. - C. 264.

14. Пат. 2415861 РФ, МПК С 07 F 9/40. Способ получения N-замещённых бис[диалкоскифосфорил]ацетамидинов / В.Е. Шишкин, Ю.В. Попов, Е.В. Медников, О.В. Анищенко, М.А. Шевченко, Е.В. Гурба; ВолгГТУ.

- 2011.

15. Пат. 2385870 РФ, МПК C 07 F 9/40. Способ получения N-замещенных (2-диалкоксифосфорил-4-циано)бутанамидинов / В.Е. Шишкин, Ю.В.

Попов, Е.В. Медников, О.В. Анищенко, М.А. Шевченко, Е.В. Гурба;

ГОУ ВПО ВолгГТУ. - 2010.

16. Пат. 2427583 РФ, МПК С 07 F 9/40. Способ получения N-замещённых (2-триметилсилил-2-диалкоксифосфорил)ацетамидинов / В.Е.

Шишкин, Ю.В. Попов, Е.В. Медников, О.В. Анищенко, М.А.

Шевченко, Е.В. Гурба; ВолгГТУ. - 2011.

Подписано в печать.2012 г. Заказ №. Тираж 100 экз. Печ. Л. 1,Формат 60 х 84 1/16. Бумага офсетная. Печать офсетная.

Типография ИУНЛ Волгоградского государственного технического университета.

400005, г. Волгоград, просп. им. В.И. Ленина, 28, корп. №




© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.