WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

 

На правах рукописи

ПОДДУБНЫЙ ОЛЕГ ЮРЬЕВИЧ

СИНТЕЗ АЗОТИСТЫХ ГЕТЕРОЦИКЛОВ С КАРБАМАТНОЙ ФУНКЦИЕЙ РЕАКЦИЕЙ

1,3-ДИПОЛЯРНОГО ЦИКЛОПРИСОЕДИНЕНИЯ

(02.00.03 – ОРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ)

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата химических наук

Астрахань – 2012

Работа выполнена на кафедре органической и фармацевтической химии Астраханского государственного университета

Научный руководитель:                доктор химических наук, профессор

                                               Великородов Анатолий Валериевич

Официальные оппоненты:        доктор химических наук, профессор

       Рябухин Юрий Иванович

       (Астраханский государственный технический университет, зав. кафедрой общей, неорганической и аналитической химии)

доктор химических наук, профессор

Гончаров Владимир Ильич

(Ставропольская государственная медицинская академия, профессор кафедры общей и биологической химии)

Ведущая организация:        Московский государственный университет тонких химических технологий им. М.В. Ломоносова

Защита диссертационной работы состоится «16» марта 2012 г. в 12 00 часов на заседании объединенного диссертационного совета по защите докторских и кандидатских диссертаций ДМ 307.001.04 при Астраханском государственном техническом университете (АГТУ) по адресу: 414025, г. Астрахань, ул. Татищева, 16, АГТУ, корпус 2, ауд. 201.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке АГТУ (ул. Татищева, 16, АГТУ, главный учебный корпус).

Автореферат разослан «14»февраля  2012 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

доктор технических наук, профессор

Каратун О.Н.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Разработка региоселективных методов синтеза новых скаффолдов биологически активных веществ, в особенности спирогетероциклов, на основе реакций циклоприсоединения является одной из проблем современной органической химии. Молекулы спирогетероциклов имеют жесткую пространственную структуру, что повышает потенциальную возможность их связывания с биомишенями. Реакции [3+2]-циклоприсоединения с участием симметричных диполярофилов (малеимида, эфиров фумаровой и малеиновой кислот), а так же с арилиденов, в отличие от несимметричных электронодефицитных диполярофилов протекают, как правило, однозначно, что определяется совпадением электронных и пространственных эффектов. В то же время, проблемы региоселективности [3+2]-циклоприсоединения к несимметричным диполярофилам, а также синтеза и применения новых 1,3-диполей и диполярофилов с карбаматной функцией остаются исследованными в недостаточной степени.

В связи с этим, изучение поведения полифункциональных производных N-арилкарбаматов, содержащих алкенильный и алкинильный фрагменты с получением новых азотсодержащих гетероциклических соединений, в том числе спирогетероциклических, в условиях реакции [3+2]-циклоприсоединения, является актуальной задачей.

Цель настоящего исследования заключалась в изучении региоселективности реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения оксидов нитрилов, азометин-илидов, азометинов, азометин-N-оксидов, диазоалканов к производным N-арилкарбаматов с алкенильным и алкинильным фрагментами, исследование строения, свойств и направлений возможного практического применения синтезированных соединений.

Настоящая диссертационная работа выполнена в русле указанных проблем и представляет собой часть плановых научно-исследовательских работ, проводимых на кафедре органической и фармацевтической химии Астраханского государственного университета по теме «Теоретическое и экспериментальное исследование новых материалов и систем на основе азотсодержащих соединений с заданными свойствами».

Научная новизна.

Исследованы особенности региоселективности циклоприсоединения диазоалканов, N-илидов азотистых оснований, оксидов нитрилов, азометин-илидов и азометин-N-оксидов к производным N-арилкарбаматов, содержащим двойные и тройные связи, а также к родственным соединениям и выявлены специфические особенности протекания реакций.

Выявлено влияние электронных факторов и особенностей структуры 1,3-диполя на регионаправленность циклоприсоединения в изученных реакциях.

Установлены закономерности региоселективности циклоприсоединения к метил N-{4-[2-(2-оксо-1,2-дигидро-3Н-индол-3-илиден)ацетил]фенил}карбамату азометиновых илидов, генерированных из замёщенных по бензольному кольцу изатинов или нингидрина и аминокислот (L-пролина, саркозина).

Показана возможность региоселективного циклоприсоединения азометинов, генерированных из этилового эфира 2-(бензилиденамино)уксусной кислоты и метилового эфира 2-(фенилметилиденамино)пропановой кислоты, к метил N-{4-[2-(2-оксо-1,2-дигидро-3Н-индол-3-илиден)ацетил]фенил}карбамату при органокатализе L-пролином с получением новых спиропирролидинов.

Найдено, что циклоприсоединение N-оксида 3,5,5-триметил-3-этил-4,5-дигидро-3Н-2-бензазепина к аллил-N-фенилкарбамату протекает регио- и стереоспецифично.

Практическая значимость. Разработанные методы синтеза азотистых гетероциклов с карбаматной функцией представляют интерес для широкого круга специалистов в области тонкого органического синтеза и поиска новых лекарственных средств. Синтезированные соединения обладают высоким потенциалом биологической активности и могут стать основой для разработки новых лекарственных средств. Найдено, что карбаматные производные изоксазолина, изоксазолидина и спиропирролидинов проявляют высокую антимикробную и противогрибковую активность.

Автор защищает:

- региоселективность и закономерности реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения с участием производных N-арилкарбаматов с алкенильным и алкинильным фрагментами;

- синтез новых спиросоединений с карбаматной функцией;

- новые азотистые гетероциклы, обладающие антимикробной и противогрибковой активностью.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на Всерос. конф. по органической химии, посвященной 75-летию со дня основания Института органической химии РАН им. Н.Д. Зелинского (Москва, 2009), I междунар. конф. «Новые направления в химии гетероциклических соединений (Кисловодск, 2009), IV междунар. конф. «Фундаментальные и прикладные проблемы получения новых материалов: исследования, инновации и технологии» (Астрахань, 2010), VII Всерос. конф. с молодежн. науч. школой «Химия и медицина, орхимед-2009» (Уфа, 2009), XLVI Всерос. конф. по проблемам математики, информатики, физики и химии (Москва, РУДН, 2010), Весерос. научно-метод. конф. с междунар. участием «Пути и формы совершенствования фармацевтического образования, поиск новых физиологически активных веществ» (Воронеж, 2010), III междунар. конф. «Фундаментальные и прикладные проблемы получения новых материалов» (Астрахань, 2009), II междунар. конф. РХО им. Д.И. Менделеева «Инновационные химические технологии и биотехнологии материалов и продуктов» (Москва, 2010), IV междунар. науч. конф. «Современные аспекты химии гетероциклов» (С.-Петербург, 2010), XIX Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Волгоград, 2011).

В целом работа доложена на научном семинаре кафедры органической и фармацевтической химии Астраханского государственного университета (Астрахань, 2011).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 22 работы, в том числе 5 статей в журнале, включенном в перечень ВАК, 17 тезисов докладов на конференциях различного уровня.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 160 страницах машинописного текста, включая введение, три главы, выводы, список использованной литературы из 130 наименований, 34 рисунков, 9 таблиц, 74 схем. Приложение содержит 27 страниц.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1.1. Изучение реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения гетероароматических N-илидов к метил N-{4-[2-(2-оксо-1,2-дигидро-3Н-индол-3-илиден)ацетил]фенил}карбамату

Синтез спирогетероциклических систем, включающих структурные фрагменты природных алкалоидов, является одной из важных проблем органической химии. Одним из наиболее эффективных методов образования С-С связей являются реакции [3+2]-циклоприсоединения.

Согласно литературным данным в реакциях [3+2]- циклоприсоединения к некоторым несимметричным диполярофилам, в частности к 3-[(Е)-2-оксо-2-арил(гетарил)этилиден]-2-индолинонам, определяющими факторами региоселективности могут быть не только сильные пространственные, но и незначительные электронные факторы, а также отдаленные заместители, например, в азометиновых илидах. Региоселективность циклоприсоединения различных 1,3-диполей к N-арилкарбаматам с олефиновым и ацетиленовым фрагментами исследована в недостаточной степени. Изучение региоселективности реакций диполярофилов с карбаматной функцией в реакциях с различными 1,3-диполями позволит разработать синтетические подходы к получению новых сложно построенных азагетероциклических соединений, обладающих значительным потенциалом биологической активности.

Из функциональных производных N-арилкарбаматов, представляющих интерес в качестве диполярофильного компонента реакции, значительный интерес представляют карбаматы с алкенильным и алкинильным фрагментами.

С целью синтеза новых биологически активных соединений с карбаматной функцией в данной работе изучены реакции метил{4(3)-(2-оксо-1,2-дигидро-3Н-индол-3-илиден)ацетил]фенил}карбаматов с диазометаном, фенил- и дифенил-диазометанами, этилдиазоацетатом, оксидами бензонитрилов, N-илидами азотистых оснований, азометиновыми илидами, азометин-N-оксидами, азометинами, а также некоторых циклических и ациклических азометин-N-оксидов с аллил- и пропаргил-производными N-фенилкарбаматов. Метил N-{4(3)-(2-оксо-1,2-дигидро-3Н-индол-3-илиден)ацетил]фенил}карбаматы получены альдольно-кротоновой конденсацией индол-2,3-диона с метил(4(3)-ацетилфенил)карбаматом в присутствии диэтиламина в абсолютированном этаноле с последующей дегидратацией продукта конденсации при нагревании в ледяной уксусной кислоте в присутствии концентрированной хлороводородной кислоты.

3-[(E)-2-оксо-2-арилэтилиден]-2-индолиноны представляют собой диполярофилы, в которых отсутствует совпадение электронных и пространственных факторов, что не позволяет прогнозировать регионаправленность в реакциях 1,3-диполярного циклоприсоединения. Анализ электронных эффектов показывает, что электронная плотность смещена к бензоильному фрагменту, в то время как пространственный фактор оказывает действие в противоположном положении кратной связи со стороны индолинонового фрагмента халкона.

Установлено, что 1,3-диполярное циклоприсоединение илида, генерированного из бромида фенацилизохинолиния (2) под действием триэтиламина, к карбамату (1) протекает региоспецифично с образованием спиросоединения (3) c выходом 73%.

Структура 3'-бензоил-5'-(4'-метоксикарбоксамидофенил)спиро[(индолин-2-он-3,1'-1',2',3',10b'-тетрагидропирроло[2',1']изохинолин)-2'-ил]метанона (3) подтверждается данными ИК и ЯМР 1Н спектроскопии.

В то же время циклоприсоединение в аналогичных условиях к диполярофилу (1) илида, генерированного из бромида фенацилпиридиния (4), приводит к получению метил 4-(2-бензоил-2′-оксоспиро[циклопропан-1,3′-индолин]-3-илкарбонил)фенилкарбамата (5) с выходом 78%.

Структура соединения (5) подтверждена ИК и ЯМР 1Н спектрами.

Реакция, вероятно, протекает с образованием промежуточного аддукта [3+2]-циклоприсоединения, который в условиях проведения реакции подвергается раскрытию пятичленного азагетероцикла и последующей рециклизации с отщеплением пиридина.

Циклоприсоединение N-илидов, генерированных из хлорида 4-нитробензилизохинолиния (6) и бромида 2-фенил-3Н-пиридо[1,2,3-d,e]хиноксалин-4-ония (7) под действием триэтиламина, к соединению (1) протекает также региоспецифично с образованием соответствующих спиросоединений 8, 9.

Отсутствие в спектрах ЯМР 1Н соединений 3,5,8,9 сигналов других возможных изомеров свидетельствует о региоспецифичности и высокой диастереоселективности процесса циклоприсоединения.

Полученные экспериментальные данные свидетельствуют в пользу того факта, что регионаправленность процесса циклоприсоединения N-илидов азотистых оснований к метил N-{4-[2-(2-оксо-1,2-дигидро-3Н-индол-3-илиден)ацетил]фенил}карбамату (1) определяется пространственным фактором.

1.2. Циклоприсоединение азометин-илидов к метил N-{4-[2-(2-оксо-1,2-дигидро-3Н-индол-3-илиден)ацетил]фенил}карбамату

Известно, что обработка N-замещенных -аминокислот аренкарбальдегидами приводит к образованию высокореакционноспособных азометин-илидов, которые  вступают в реакцию 1,3-диполярного циклоприсоединения с различными диполярофилами.

С целью изучения степени общности этой реакции она была распространена нами на дицианоэтены (10а-г), а также на этил 2-циано-3-(3,4-диметоксифенил)акрилат (10д).

Установлено, что трехкомпонентные гетероциклизации этенов (10а-г) с L-пролином и карбонильными соединениями (11а-г) при кипячении в толуоле, а акрилата (10д) с саркозином и изатином при кипячении в диоксане приводят соответственно к замещенным 1-арилтетрагидро-1Н-пирролизин-2,2(3Н)-дикарбонитрилам (12a-г) и этил 3`-циано-4′-(3,4-диметоксифенил)-1′-метил-2-оксоспиро[индолин-3,2′-пирролидин]-3′-карбоксилату (13). Согласно спектрам ЯМР 1Н соединений 12,13 циклоприсоединение протекает региоспецифично.

10д, R=CO2Et, Ar=3,4-(MeO)2C6H3; 12, Ar=Ph, R=CN, R′=Н (a), Ar=4-ClC6H4, R=CN, R′=3-PhOC6H4 (б), Ar=4-MeOC6H4, R=CN, R′=2,4-ClC6H3 (в), Ar=4-Me2NC6H4, R=CN (г), R′=3,4-(MeO)2C6H3 (д)

В развитие исследований по синтезу биологически активных соединений с карбаматной функцией изучены закономерности трехкомпонентных реакций с участием метил N-{4-[2-(2-оксо-1,2-дигидро-3Н-индол-3-илиден)ацетил]фенил}карбамату (1).

Известно, что характер продуктов 1,3-диполярного циклоприсоединения гетероароматических N-илидов к 3-[(Е)-2-арил(гетарил)-2-оксоэтилиден]индолин-2-онам, нестабилизированных азометин-илидов к (Е)-2-арилиден(фурфурилиден)-1-тетралонам зависит как от природы диполярофилов, так и экспериментальных условий проведения реакций.

Ранее* показано, что 1,3-диполярное циклоприсоединение азометин-илидов к (Z-) или (E-) оксиндолиденацетофенонам является стереоспецифическим процессом, а его региоселективность существенно зависит от условий проведения реакций.

Синтез новых функционализированных производных пирролидина важен с точки зрения создания библиотеки пептидомиметиков.

______________

* Serov A.B., Kartsev V.G., Alexandrov Yu. A., Dolgushin F.M. Rus. Chem. Bull., Int. Ed. 2005, 54, 2432.

Спиропирролидины проявляют широкий спектр биологической активности и среди них найдены соединения с антимикробной, противоопухолевой и антибиотической активностью, а также ингибиторы рецепторов NK-I человека.

В этой связи представлялось важным вовлечение в 1,3-диполярное циклоприсоединение новых 3-[(E)-2-оксо-2-арилэтилиден]-2-индолинонов, в частности содержащих карбаматную функцию. Не менее важным, с нашей точки зрения, является изучение проблемы сохранения регионаправленности циклоприсоединения при вовлечении в трехкомпонентный синтез других N-замещенных α-аминокислот и карбонильных соединений.

Нами установлено, что 1,3-диполярное циклоприсоединение к карбамату с электронодефицитным алкенильным фрагментом (1) азометин-илидов, генерированных при термическом взаимодействии изатина и α-аминокислот (саркозина и L-пролина), протекает региоспецифично с образованием спиросоединений (14,15). Процесс осуществляли нагреванием эквимолярных количеств реагентов в смеси 2-пропанол – вода (3 : 2, по объему) в течение 8 ч.

Структура спиросоединений (14, 15) подтверждена ИК и ЯМР 1Н спектрами. В спектрах ЯМР 1Н соединений (14, 15) наряду с индольным фрагментом присутствуют сигналы протонов пирролидинового фрагмента.

В спектрах ЯМР 1Н спиросоединений (14, 15) протон при атоме углерода, несущем бензоильную группу, проявляется соответственно в виде триплетного и дублетного сигнала в области 4.10 и 5.40 м.д.

В спектре ЯМР 1Н соединения (15) наряду с другими сигналами присутствует два триплетных сигнала двух протонов группы NCH2 при 2.53 и 2.67 м.д. (J 8.8 Гц), квартетный сигнал одного протона группы NCH при 4.64 м.д. и дублетный сигнал при 5.40 м.д., обусловленный протоном группы CHO. Эти данные согласуются с описанными в литературе параметрами спектров региоизомеров аналогичного строения.

В случае образования региоизомера альтернативной структуры, образующемся при син-экзо-присоединении диполярофила к 1,3-диполю, протон при атоме углерода, несущего ароильную группу, должен наблюдаться в спектре ЯМР 1Н в виде синглетного сигнала, а протоны группы NCH2 – в виде триплетного и квартетного сигналов. Отсутствие в спектре ЯМР 1Н спиросоединения 15 сигналов даже следовых количеств других возможных изомеров свидетельствует в пользу высокой диастереоселективности процесса циклоприсоединения.

С целью изучения регионаправленности циклоприсоединения азометин-илида, генерированного из другого карбонильного соединения, нами осуществлена трехкомпонентная реакция карбаматного диполярофила (1), саркозина и нингидрина. Процесс осуществляли кипячением эквимолярной смеси реагентов в водном метаноле в течение 24 ч. Установлено, что взаимодействие протекает региоспецифично с образованием спиросоединения (16), которое образуется в результате реализации син-эндо-присоединения диполярофила к 1,3-диполю.

Структура соединения (16) подтверждена спектром ЯМР 1Н.

Образование 1,3-диполя in situ из нингидрина и саркозина может быть представлено следующим образом.

Процесс генерирования азометин-илида включает конденсацию карбонильного соединения с α-аминокислотой и последующее декарбоксилирование образующихся аддуктов.

С целью выяснения влияния положения заместителя в изатине на регионаправленность циклоприсоединения изучено поведение в трехкомпонентной реакции 5-хлоризатина, 5,7-диметилизатина и 5-метил-7-хлоризатина. Установлено, что циклоприсоединение азометин-илида, генерированного из 5-хлоризатина, как и в случае незамещенного изатина протекает как син-эндо-присоединение и приводит к получению спиросоединения 17. В то же время в случае применения 5,7-диметилизатина и 5-метил-7-хлоризатина наблюдается син-экзо-присоединение азометин-илида к соединению (1), что, вероятно, обусловлено пространственным фактором. В случае спиросоединений (18, 19) наблюдается иной характер проявления протонов пирролидинового цикла. Так, в спектре спиросоединения (18) протоны NCH2 группы проявляются в виде триплетного (2.53 м.д.) и квартетного (3.54 м.д.) сигналов, протон группы NCH в виде дублетного сигнала (4.62 м.д.), а протон группы СНО – в виде синглетного сигнала (5.05 м.д.). Аналогичный характер проявления указанных протонов наблюдается в спектре ЯМР 1Н соединения 19.

Полученные экспериментальные данные подтверждают факт влияния заместителя в положении 7 изатина независимо от его электронной природы на регионаправленность циклоприсоединения, обеспечивая син-экзо-присоединение соответствующего азометин-илида.

1.3. Изучение реакций метил N-{4(3)-[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-илиден)ацетил]фенил}карбаматов с диазометаном, фенилдиазометаном, дифенилдиазометаном и этилдиазоацетатом

Изучено взаимодействие метил N-{4(3)-[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-илиден)ацетил]фенил}карбаматов (1,20) c диазометаном, этилдиазоацетатом, фенилдиазометаном и дифенилдиазометаном.

Известно, что взаимодействие диазометана с экзоциклическими непредельными кетонами, например арилиденпроизводными инданона, флавона, тетралона, хроманона и тиохроманона приводит к спиропиразолинам, которые под действием кислот при комнатной температуре перегруппировываются в более стабильные 2-пиразолины. В то же время присоединение диазометана к 3-ароилметилениндол-2-ону происходит при комнатной температуре с элиминированием азота и образованием спиро[циклопропан-1,3′(3Н)индол]-2′(1′Н)-она.

Взаимодействие соединения (1) с диазометаном проводили в системе растворителей хлороформ – диэтиловый эфир. Процесс осуществляли путем выдержки реакционной массы при 0 ÷ - 1 С и при комнатной температуре. Установлено, что при пониженной температуре реакция практически не происходит. При выдерживании при комнатной температуре наблюдается выделение азота и изменение окраски реакционной массы.

На основании изучения структуры продукта реакции методами ИК, ЯМР 1Н, 13С спектроскопии и масс-спектрометрии установлено, что 1,3-диполярное циклоприсоединение приводит к образованию 3-(4′-метоксикарбониламинофенил)карбонилспиро[циклопропан-1,3′(3Н)индол] -2′(1′Н)-она (21). В спектре ЯМР 13С наряду с другими сигналами присутствует сигнал спироатома C4 при δ 81.10 м.д.

Установлено, что этилдиазоацетат не реагирует с соединениями (1,20) в системе растворителей хлороформ – диэтиловый эфир при 0 ÷ -1 С в течение 24 ч. В то же время проведение реакции при комнатной температуре сопровождается выделением азота.

Дифенилдиазометан и фенилдиазометан не реагируют с соединениями (1,20) при комнатной температуре в хлороформе, однако при проведении реакции в диметилформамиде также наблюдается выделение азота.

Изучение структуры выделенных продуктов реакций методами ИК, ЯМР 1Н спектроскопии показало, что взаимодействие приводит к получению соответствующих спиросоединений с циклопропановым фрагментом (21-25).

Таким образом, соединения (1,20) в отличие от других α,β-ненасыщенных кетонов реагируют с диазосоединениями с образованием спиро[циклопропан-1,3′(3Н)индол]-2′(1′Н)-онов.

1.4. Взаимодействие метил N-{4-[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-илиден)ацетил]фенил}карбамата с N-оксидами бензонитрилов

Циклоприсоединение N-оксидов бензонитрилов к α,β-ненасыщенным кетонам исследовано в незначительной степени. Сообщалось о региоселективном циклоприсоединении этоксикарбонилформонитрилоксида к 3-(2-арил-2-оксоэтилиден)индол-2-онам с образованием спирооксиндолов, причем содержание одного из региоизомеров не превышало 3% . Описано циклоприсоединение к 3-[(Е)-2-оксофенилэтилиден]-2-индолинону N-оксида 3,4-диметоксифенилкарбонитрила, генерированного из 3,4-диметоксибензальдоксима при действии хлорамина Т, протекающее региоспецифично.

Нами изучено 1,3-диполярное циклоприсоединение N-оксида 3,4-диметоксифенилкарбонитрила, генерированного in situ из 3,4-диметоксибензальдоксима при действии тригидрата безолсульфонилхлорамида натрия, к соединению (1) при кипячении смеси реагентов в этаноле в течение 3 ч.

Реакция протекает в этом случае региоспецифично в соответствии с направлением поляризации реагентов с образованием 3′-(3,4-диметоксифенил)-4′-(4-метоксикарбониламинофенил)карбонил-4′Н-спиро [индол-3,5′-[1,2]изоксазол]-2(1H)-она (26) с выходом 35%.

Структура спиросоединения (26) подтверждается данными ИК, ЯМР 1Н спектроскопии, масс-спектрометрии. Положение сигналов в спектре ЯМР 1Н согласуются с описанными в литературе параметрами спектров региоизомеров аналогичного строения. Попытки ввести в реакцию с соединением (1) оксимы с элекроноакцепторными заместителями (4-Br, 4-NO2), а также оксим п-анисового альдегида к успеху не привели, что, вероятно, связано с пониженной реакционной способностью образующихся in situ соответствующих N-оксидов бензонитрила.

В то же время кипячение соединения 1 с оксимами алифатических альдегидов в этаноле в присутствии хлорамина Б приводит к получению с хорошими выходами соответствующих спироизоксазолинов (27,28).

С целью изучения реакционной способности карбаматных диполярофилов в реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения N-оксидов гетарилкарбонитрилов исследовано циклоприсоединение N-оксида, генерированного из 4-амино-N-гидрокси-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидоилхлорида под действием водного раствора гидрокарбоната натрия, к пропаргил-N-фенилкарбамату (29). Установлено, что реакция [3+2]-циклоприсоединения протекает региоспецифично с образованием [3-(4-амино-1,2,5-оксадиазол-3-ил)-5-изоксазолил]метил-N-фенилкарбамата (30) с выходом 89%.

Структура соединения (30) подтверждена ИК, ЯМР 1Н, масс-спектрами.

С целью расширения ряда изоксазолинов и изоксазолов, содержащих атом галогена в бензольном кольце при атоме С3 и являющихся потенциальными антогонистами фибриногенового рецептора, а также выявления влияния природы галогена на проявляемую активность, нами изучено циклоприсоединение к диполярофилам с карбаматной функцией (29,31) фторзамещенных бензонитрил-N-оксидов, генерированных из соответствующих оксимов под действием бензолсульфонилхлорамида натрия. Установлено, что как в случае бром- и хлорзамещенных бензонитрил-N-оксидов реакция 1,3-диполярного циклоприсоединения протекает региоспецифично с образованием соответствующих 3,5-дизамещенных изоксазолов (32,33) и изоксазолинов (34-36).

Структура соединений (32-36) подтверждена методами ЯМР 1Н спектроскопии и масс-спектрометрии.

По программе PASS прогнозируется, что фторпроизводные 3,5-дизамещенных изоксазолинов (32-36) в отличие от их бром- и хлорзамещенных аналогов могут являться антогонистами апоптоза.

1.5. Катализируемое L-пролином 1,3-диполярное циклоприсоединение к метил N-{4-[2-(2-оксо-1,2-дигидро-3Н-индол-3-илиден)ацетил]фенил}карбамату некоторых азометинов

[3+2]-Циклоприсоединение является эффективным методом синтеза пятичленных азагетероциклов, в том числе производных пролина, которые обладают широким спектром биологической активности. Синтетическими предшественниками производных пролина могут являться азометины, легко получаемые из альдегидов и эфиров первичных α-аминокислот. Применение кислот Бренстеда в качестве катализаторов 1,3-диполярного циклоприсоединения азометинилидов к несимметричным электронодефицитным алкенам изучено в меньшей степени по сравнению с кислотами Льюиса. В качестве диполярофилов в этих превращениях исследовались N-метилмалеинимид, N-фенилмалеинимид, диметиловые эфиры малеиновой и фумаровой кислот.

Нами изучено 1,3-диполярное циклоприсоединение к метил N-{4-[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-илиден)ацетил]фенил}карбамату (1) азометинов, генерированных из этилового эфира 2-(бензилиденамино)уксусной кислоты (37) и метилового эфира 2-(фенилметилиденамино)пропановой кислоты (38) в присутствии L-пролина (20 мол.%). Хорошо известно, что эта циклическая α-аминокислота эффективно катализирует реакции, протекающие через иминиевые и енаминовые интермедиаты и является эффективным органокатализатором различных процессов. В рассматриваемом случае важна кислотность аминокислоты и последующая ассоциация с 1,3-диполем. Взаимодействие α-аминокислоты с азометином приводит к генерации азометинового илида посредством протонирования иминиевого атома азота и депротонирования α-положения азометина. Электростатические и другие виды взаимодействий сопряженного основания энантиомерно чистой кислоты Бренстеда с азометинилидом позволяют предположить возникновение асимметрического наведения последующего 1,3-диполярного циклоприсоединения.

Установлено, что взаимодействие азометинилидов, генерированных из иминоэфиров (37,38), с метил N-{4-[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-илиден)ацетил]фенил}карбаматом (1) в метиленхлориде при комнатной температуре не происходит в течение пяти суток. В то же время кипячение реагентов в толуоле в течение 8 ч приводит к образованию рацемических спиропирролидинов (39, 40) с выходом 75-79%.

Структура соединений (39,40) подтверждена ИК, ЯМР 1Н, 13С и масс-спектрами.

Образование одного из возможных региоизомеров подтверждается спектрами ЯМР 1Н, 13С, а также сопоставлением характеристик спектров соединений (39,40) с приведенными в литературе данными для соединений аналогичного строения.

1.6. Региоселективное 1,3-диполярное циклоприсоединение ациклических и циклических азометин-N-оксидов к аллил-N-фенилкарбамату

Изоксазолидиновое ядро является структурным фрагментом многих биологически активных веществ. Среди производных  изоксазолидинов найдены соединения, проявляющие противоопухолевую, антималярийную, противомикробную и анти-HIV активность. Хорошо известна способность изоксазолидинового цикла раскрываться с образованием аминоспиртов, которые могут служить ценными строительными блоками для конструирования как природных, так и синтетических биологически активных соединений. В этой связи синтез новых производных изоксазолидинов представляется актуальной задачей.

Установлено, что 1,3-диполярное циклоприсоединение азометин-N-оксидов (41-44) к аллил-N-фенилкарбамату (31) протекает региоспецифично с образованием соответствующих карбаматных производных изоксазолидинов (45-48).

Het=2-фурил- (41,45); 2-пиридинил- (42,46).

Структура изоксазолидинов (45-48) подтверждена ИК, ЯМР 1Н.

В спектре ЯМР 1Н соединения (48) протон На проявляется в виде дублета дублетов при 5.63 м.д., а два диастереомерных протона Нb также проявляются в виде двух дублетов дублетов при 2.69 и 3.22 м.д. Характер проявления этих протонов и их положение в спектре согласуется с литературными данными спектров веществ аналогичного строения.

1,3-Диполярное циклоприсоединение к диполярофилу 31 азометин-N-оксида 44 осуществляли также без растворителя в присутствии ионной жидкости хлорида 1-бутил-3-метилимидазолия посредством выдержки реакционной массы при 70 С в течение 15 мин.

_______________________

*Азометин-N-оксиды (41, 42, 49) для исследований предоставлены к.х.н., доц. кафедры органической химии РУДН Зубковым Ф.И. (Получены окислением соответствующих вторичных аллиламинов надвольфрамовой кислотой в водно-ацетоновой среде).

Установлено, что 2-оксо-2′-фенилспиро[индолин-3,3′-изоксазолидин]-5′-ил)метил фенилкарбамат (48) в данных условиях образуется с выходом 47%.

Ранее на кафедре органической и фармацевтической химии АГУ было показано, что взаимодействие аллил-N-фенилкарбамата (31) с N-оксидом 3,5,5-триметил-3-этил-4,5-дигидро-3Н-2-бензазепина (49) в отличие от N-оксида 4,5-дигидро-5-метил-3Н-спиро[бенз-2-азепин-3,1′-циклогексана] протекает с образованием одного стереоизомера.

Установление молекулярной структуры продукта реакции на основании данных спектров ЯМР 1Н и NOESY не представлялось возможным. В этой связи нами предпринято изучение пространственного строения продукта реакции методом рентгеноструктурного анализа монокристаллов очень небольшого размера с использованием синхротронного излучения*. Установлено, что реакция циклоприсоединения приводит к получению [5,7,7-триметил-5-этил-1,2,5,6,7,11b-гексагидроизоксазоло[3,2-a][2]бензазепин-2-ил]метил фенил карбамата (50). В результате реакции образуются два новых асимметрических центра (С-11b, С-2).

______________________________

* Автор признателен д.х.н., проф. Троянову С.И. (МГУ) за помощь в установлении молекулярной структуры изоксазолидина (50).

Диастереоселективность реакции контролирует пространственная удалённость наиболее объёмных заместителей при атомах С-11b и С-5 в переходном состоянии (Et-5 цис-ориентирован по отношению к H-11b).

Кристалл соединения 50 представляет рацемат и состоит из энантиомерных пар со следующей относительной конфигурацией хиральных центров: rac-2S*,5S*,11bS*.

Ниже на рисунке 1 представлена молекулярная структура изоксазолидина (50).

Рис. 1. Молекулярная структура изоксазолидина (50) по данным РСА (изображена одна из двух кристаллографически независимых молекул)*.

Попытки циклоприсоединения нитрона 49 к диполярофилу 1 при варьировании условий проведения реакции не привели к успеху, что, вероятно, обусловлено значительным пространственным фактором, проявляемым со стороны бензазепинового цикла нитрона.

Таким образом, на примере карбамата 31 показано, что небольшие различия в стерическом объёме заместителей в положении 3 нитронов бенз-2-азепинового ряда радикально повышают диастереоселективность [3+2]-циклоприсоединения к ним алкенов.

2. Изучение биологической активности синтезированных соединений

В целях поиска возможных направлений практического использования полученных соединений осуществлен виртуальный скрининг с помощью программы PASS. Компьютерное прогнозирование было осуществлено для всех новых соединений с вероятностью превышающей 70%. Выявлены соединения, которые имеют достаточно высокую вероятность наличия (Ра) противоопухолевой (рак легких) (54-57%), антиконвульсивной (63-70%) активности, некоторые из них являются потенциальными нейропептидными агонистами (74-87%).

Изучена** антимикробная активность карбаматных производных изоксазолина 26, изоксазолидина 45, 46, 50, спиросоединений 3,14,16 в отношении музейных штаммов Staphilococcus aureus 209 и E. coli O-18, а также противогрибковая активность производных 45, 46, 50 в отношении Microsporum canis, Trichophyton rubrum, Candida albicans. Среди синтезированных соединений найдены вещества, проявляющие фунгицидное действие в концентрации 200-640 мкг/мл и фунгистатическое действие – 100-320 мкг/мл.

_____________________________

** Изучение антимикробной активности соединений проводили на кафедре биотехнологии и микробиологии АГУ (Астрахань). Изучение противогрибковой активности соединений проводилось в Астраханской государственной медицинской академии под руководством д.м.н., проф. Дегтярева О.В.

Выводы

  1. Проведено комплексное исследование региоселективности реакций циклоприсоединения к N-арилкарбаматам с алкенильным и алкинильным фрагментами окисей бензонитрилов, алкилдиазометанов, азометин-илидов, азометин-N-оксидов, N-илидов азотистых оснований, азометинов и выявлено влияние пространственных, электронных факторов и удаленных заместителей на регионаправленность процессов.
  2. Разработан метод получения спиропирролидинов по реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения к метил N-{4-[2-(2-оксо-1,2-дигидро-3Н-индол-3-илиден)ацетил]фенил}карбамату азометинов, генерированных из этилового эфира 2-(бензилиденамино)уксусной кислоты и метилового эфира 2-(фенилметилиденамино)пропановой кислоты, при катализе L-пролином.
  3. [3+2]-Циклоприсоединение N-оксида 3,5,5-триметил-3-этил-4,5-дигидро-3Н-2-бензазепина к аллил-N-фенилкарбамату протекает регио- и стереоспецифично с образованием единственного диастереоизомера (5,7,7-триметил-5-этил-1,2,5,6,7,11b-гексагидроизоксазоло[3,2-a][2]бензазепин-2-ил)метил-N-фенилкарба мата, молекулярная структура которого изучена методом РСА
  4. Регионаправленность циклоприсоединения к метил N-{4-[2-(2-оксо-1,2-дигидро-3Н-индол-3-илиден)ацетил]фенил}карбамату гетероароматических N-илидов определяется пространственным фактором.
  5. При наличии электронодонорного или электроноакцепторного заместителя в положении 7 изатина, участвующего в генерировании азометиновых илидов, реализуется процесс син-экзо-присоединения к метилN-{4-[2-(2-оксо-1,2-дигидро-3Н-индол-3-илиден)ацетил]фенил} карбамату с образованием бис-спиропродуктов с 1,3 расположением спироузлов, в то время как при отсутствии в этом положении заместителя вследствие син-эндо-присоединения образуются бис-спиропродукты с 1,2 расположением спироузлов.
  6. Диазоалканы присоединяются к метил N-{4(3)-[2-(2-оксо-1,2-дигидро-3Н-индол-3-илиден)ацетил]фенил}карбаматам в отличие от других α,β-ненасыщенных кетонов с выделением азота и образованием спиро[циклопропан-1,3′(3Н)индол]-2′(1′Н)-онов.

Основное содержание диссертации изложено в работах

  1. Великородов А.В., Имашева Н.М., Куанчалиева А.К., Поддубный О.Ю. Изучение некоторых реакций конденсации метил  N-(4-ацетилфенил)карбамата // ЖОрХ. 2010. Т. 46. Вып. 7. С. 975-979.
  2. Носачев С.Б., Поддубный О.Ю., Великородов А.В., Тырков А.Г. Реакция 2-арил-1,1-дицианоэтенов с L-пролином и альдегидами // ЖОрХ. 2010. Т. 46. Вып. 5. С. 683-686.
  3. Великородов А.В., Поддубный О.Ю., Кривошеев О.О., Титова О.Л. Трехкомпонентный синтез спиросоединений с карбаматной функцией // ЖОрХ. 2011. Т.47. Вып. 3. С. 409-411.
  4. Великородов А.В., Поддубный О.Ю., Куанчалиева А.К., Кривошеев О.О. Синтез новых спиросоединений с карбаматной функцией // ЖОрХ. 2010. Т. 46. Вып.12. С. 1816-1819.
  5. Великородов А.В., Поддубный О.Ю., Ионова В.А., Титова О.Л. Катализируемое L-пролином 1,3-диполярное циклоприсоединение к метил N-4-[2-(2-оксо-1,2-дигидро-3Н-индол-3-илиден)ацетил]фенилкарбамату некоторых азометинов // ЖОрХ. 2011. Т.47. Вып. 10. С. 1566-1567.
  6. Великородов А.В., Поддубный О.Ю. Синтез новых азотсодержащих гетероциклов с карбаматной функцией и изучение их биологической активности. // Матер. IV международн. науч. конф. «Современные аспекты химии гетероциклов» / Под ред. В.Г. Карцева. – М.: ICSPF, 2010. C. 239-242.
  7. Поддубный О.Ю., Великородов А.В., Кривошеев О.О. Изучение реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения азометинилидов к некоторым электронодефицитным олефинам. // Тез. докл. Всерос. конф. по органической химии, посвященной 75-летию со дня основания института органической химии им. Н.Д. Зелинского. – Москва, 2009. С. 343.
  8. Великородов А.В., Поддубный О.Ю., Кривошеев О.О., Ковалев В.Б. Синтез функционально замещенных азагетероциклов по реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения азометинилидов // Матер. междунар. конф. «Новые направления в химии гетероциклических соединений». – Кисловодск, 2009. С. 287.
  9. Великородов А.В., Имашева Н.М., Куанчалиева А.К., Поддубный О.Ю. Изучение некоторых реакций конденсации метил N-(4-ацетилфенил)карбамата // Матер. IV междунар. конф. «Фундаментальные и прикладные проблемы получения новых материалов: исследования, инновации и технологии». Астрахань: ИД «Астраханский университет», 2010. С. 20-26.
  10. Поддубный О.Ю., Великородов А.В., Кривошеев О.О. Синтез новых спиросоединений с карбаматной функцией // Матер. IV междунар. конф. «Фундаментальные и прикладные проблемы получения новых материалов: исследования, инновации и технологии». Астрахань: ИД «Астраханский университет», 2010. С.84-88.
  11. Поддубный О.Ю., Великородов А.В., Куанчалиева А.К. Конденсация изатина с метил N-(4-ацетилфенил)карбаматом // Тез. докл. VII Всерос. конф. с молодежн. науч. школой «Химия и медицина, орхимед-2009». Уфа: Гилем, 2009. С. 246-247.
  12. Поддубный О.Ю., Великородов А.В., Кривошеев О.О. Синтез новых спиросоединений с карбаматной функцией // Тез. докл. XLVI Всерос. конф. по проблемам математики, информатики, физики и химии. Москва, РУДН, 2010. С. 75.
  13. Поддубный О.Ю., Великородов А.В., Титова О.Л., Сухенко Л.Т., Дегтярев О.В. Трехкомпонентный синтез физиологически активных спиросоединений с карбаматной функцией // Матер. Весерос. научно-метод. конф. с междунар. участием «Пути и формы совершенствования фармацевтического образования, поиск новых физиологически активных веществ». Воронеж: Воронежский гос. ун-т, 2010. – С. 296-299.
  14. Ковалев В.Б., Великородов А.В., Поддубный О.Ю. Синтез новых карбаматных производных изоксазола и изоксазолина // Матер. III междунар. конф. «Фундаментальные и прикладные проблемы получения новых материалов». Астрахань: ИД «Астраханский университет», 2009. С. 39-42.
  15. Поддубный О.Ю., Великородов А.В., Кривошеев О.О. Изучение реакций замещенных в ядре бензилиденмалононитрилов с азометинилидами, генерированных из аренкарбальдегидов и α-аминокислот // Там же, с. 59-61.
  16. Поддубный О.Ю., Великородов А.В., Ионова В.А. Катализируемое L-пролином 1,3-диполярное циклоприсоединение к метил N-4-[2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-илиден)ацетил]фенилкарбамату азометина, генерированного из этилового эфира 2-(бензилиденамино)уксусной кислоты //Тез. докл. II междунар. конф. РХО им. Д.И. Менделеева «Инновационные химические технологии и биотехнологии материалов и продуктов». Москва, 2010. С. 331-332.
  17. Поддубный О.Ю., Великородов А.В., Шитоева Е.В., Титова О.Л. Реакции метил{4(3)-[2-(2-оксо-1,2-дигидро-3Н-индол-3-илиден)ацетил]фенил}карбама- тов с диазоалканами // Тез. докл. II междунар. науч. конф. «Новые направления в химии гетероциклических соединений». Железноводск, 2011. – С. 117.
  18. Поддубный О.Ю., Великородов А.В. Катализируемое L-пролином 1,3-диполярное циклоприсоединение к метил{4-[2-(2-оксо-1,2-дигидро-3Н-индол-3-илиден)ацетил]фенил}карбамату некоторых азометинов // Матер. V междунар. научно-практической конф. «Фундаментальные и прикладные проблемы получения новых материалов: исследования, инновации и технологии». Астрахань: ИД «Астраханский университет», 2011. С. 29-33.
  19. Поддубный О.Ю., Великородов А.В., Зубков Ф.И., Троянов С.И. Молекулярная структура продукта 1,3-диполярного циклоприсоединения N-оксида 3,5,5-триметил-3-этил-4,5-дигидро-3Н-бензазепина к аллил-N-фенилкарбамату // Матер. V междунар. научно-практической конф. «Фундаментальные и прикладные проблемы получения новых материалов: исследования, инновации и технологии». Астрахань: ИД «Астраханский университет», 2011. С. 33-34.
  20. Поддубный О.Ю., Великородов А.В. Изучение регионаправленности трехкомпонентных реакций синтеза спиросоединений с карбаматной функцией // Матер. V междунар. научно-практической конф. «Фундаментальные и прикладные проблемы получения новых материалов: исследования, инновации и технологии». Астрахань: ИД «Астраханский университет», 2011. – С. 35-36.
  21. Поддубный О.Ю., Великородов А.В., Зубков Ф.И., Троянов С.И. Изучение реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения N-оксида  3,5,5-триметил-3-этил-4,5-дигидро-3Н-бензазепина к аллил-N-фенилкарбамату // Матер. Всерос. науч. конф. «Успехи синтеза и комплексообразования». Москва, РУДН, 2011. С. 116.
  22. Великородов А.В., Поддубный О.Ю., Куанчалиева А.К. Синтез азагетероциклических соединений с карбаматной функцией // XIX Менделеевский съезд по общей и прикладной химии. В 4 т. Т. 1. Фундаментальные проблемы химической науки: тез. докл. – Волгоград: ИУНЛ ВолгГТУ, 2011 С. 147.
 



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.