WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

 
На правах рукописи

СЕРЫХ

Валерий Юрьевич

РЕАКЦИИ ПРИСОЕДИНЕНИЯ И ГЕТЕРОЦИКЛИЗАЦИИ

ПОЛИХЛОРЭТИЛИДЕН-, ПОЛИХЛОРЭТИЛАМИДОВ СУЛЬФОКИСЛОТ

Специальность 02.00.03 – органическая химия

А В Т О Р Е Ф Е Р А Т

диссертации на соискание ученой степени

кандидата химических наук

Иркутск – 2012

Работа выполнена

в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки

Иркутском институте химии им. А.Е. Фаворского

Сибирского отделения РАН

Научный руководитель

доктор химических наук,

доцент

Розенцвейг Игорь Борисович

Официальные оппоненты:

Руссавская Наталья Владимировна доктор химических наук
ФГБОУ ВПО Иркутский государственный университет
путей сообщения,
профессор

Москалик Михаил Юрьевич
кандидат химических наук

ФГБУН Иркутский институт химии
им. А.Е. Фаворского СО РАН,

старший научный сотрудник

Ведущая организация

ФГБОУ ВПО Ярославский государственный технический университет

Защита состоится 15 мая 2012 года в 9 часов на заседании диссертационного совета Д 003.052.01 на базе Иркутского института химии им. А.Е. Фаворского СО РАН по адресу: 664033, Иркутск, ул. Фаворского, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Иркутского института химии им. А.Е. Фаворского СО РАН (ИрИХ СО РАН).

Автореферат разослан 14 апреля 2012 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета                                        

д.х.н.                                                        Тимохина Людмила Владимировна

Общая характеристика работы

Актуальность работы

Значимость сульфонамидных соединений для современных медицины и сельского хозяйства трудно переоценить. Препараты сульфонамидного ряда используются в качестве противомикробных, противодиабетических лекарств, антиконвульсантов, диуретиков, анальгетиков, противомигреневых средств. Среди сульфонамидов найдены ингибиторы ферментов, гербициды. Кроме того, сульфонамиды широко применяются в современном органическом синтезе, являясь реагентами, лигандами для металлокомплексных катализаторов. Классикой органического синтеза является сульфонильная защита аминогрупп, которая находит применение в химии аминосоединений.

N-Сульфонилимины полихлорацетальдегидов являются удобными реагентами при получении широкого ряда производных сульфонамидов: разнообразных полифункциональных галогенсодержащих алкиламидов сульфокислот,
N-сульфонилзамещенных аминокислот, ациклических и гетероциклических производных, имеющих ярко выраженную биологическую активность, проявляющих свойства флотореагентов, ускорителей вулканизации каучука. В то же время, исследования реакционной способности сульфонилиминов полихлорацетальдегидов требуют дальнейшего развития. Так, недостаточно изучены реакции сульфонилиминов полихлорацетальдегидов с С-нуклеофилами. Практически не исследованы реакции с динуклеофилами, включающие последовательное вовлечение во взаимодействие электрофильных атомов углерода активированной азометиновой группы и полихлорметильной группы. Такие процессы перспективны при разработке методов синтеза труднодоступных производных сульфонамидов гетероциклического строения – важных реагентов и потенциальных биологически активных веществ. Кроме того, изучение свойств галогенсодержащих сульфонилиминов позволяет расширить представление о свойствах азометинов и сульфонамидов – представителей базовых синтетически значимых классов органических соединений, что является важной задачей, актуальность которой не вызывает сомнений.

Исследования, проведенные в рамках настоящей диссертации, выполнены в соответствии с планом НИР ФГБУН Иркутского института химии
им. А.Е. Фаворского СО РАН по теме: «Развитие методов синтеза, исследование свойств, строения и реакционной способности новых функциональнозамещенных линейных и гетероциклических халькоген-, кремний- и галогенсодержащих соединений», номер государственной регистрации 01201061740.

Цель работы

Диссертационная работа посвящена изучению реакций нуклеофильного присоединения и гетероциклизации, протекающих при взаимодействии сульфонилиминов полихлорацетальдегидов, а также полихлорэтиламидов сульфокислот с нуклеофильными реагентами.

Для достижения поставленной цели были определены следующие задачи:

-         изучение взаимодействия сульфонилиминов полихлорацетальдегидов с фенолами, аминопиридинами, аминотиазолом;

-         выявление особенностей реакций сульфонилиминов полихлорацетальдегидов с металлоорганическими реагентами и N,S-амбидентными 1,3-динуклеофилами;

-         исследование новых каскадных реакций N-(1-арил-2-полихлорэтил)сульфонамидов с тиомочевиной и меркаптоэтанолом.

Научная новизна и практическая значимость

Изучены новые реакции сульфонилиминов полихлорацетальдегидов с нуклеофильными реагентами, приводящие к ациклическим или гетероциклическим производным сульфонамидного ряда.

Исследовано кислотно-катализируемое взаимодействие сульфонилиминов фенилдихлорацетальдегида с пара-замещенными фенолами, приводящее к
3-сульфонамидо-2-фенилбензофуранам. Показано, что наиболее эффективно процесс протекает при использовании в качестве кислотного катализатора смеси концентрированной серной кислоты и оксида фосфора (V). Особенностью взаимодействия с пара-крезолом является образование 5-метил-3-фенилбензофуран-2-она.

Впервые изучено взаимодействие 2-аминопиридинов и 2-аминотиазола с арилсульфонилиминами хлораля и фенилдихлорацетальдегида. Показано, что гетероциклические аминопроизводные присоединяются к активированной азометиновой группе иминов, давая с высокими выходами N-[1-(гетериламино)-2-полихлорэтил]сульфонамиды. Изучены особенности гетероциклизации этих аддуктов, приводящей к неожиданным имидазо[1,2-a]пиридин-3-илсульфонамидам и имидазо[2,1-b]тиазол-5-илсульфонамидам. Установлено, что метилирование синтезированных производных имидазо[1,2-a]пиридина и имидазо[2,1-b]тиазола иодистым метилом протекает преимущественно по сульфонамидному атому азота.

Найдено, что дитиооксамид в реакции с N-сульфонилиминами хлораля или фенилдихлоруксусного альдегида выступает в роли N-нуклеофила или
N,N’-динуклеофила. Подобраны условия присоединения дитиооксамида к активированным сульфонилиминам с селективным образованием моно- или диаддуктов, перспективных для дальнейшей гетероциклизации.

На примере реакции доступного представителя активированных иминов –
N-(2,2,2-трихлорэтилиден)-4-хлорбензолсульфонамида, с аллилцинкбромидом и пропаргилцинкбромидом впервые изучено взаимодействие металлоорганических соединений с арилсульфонилиминами хлораля, приводящее к образованию ранее неизвестных N-[1-(трихлорметил)-3-бутенил]- и N-[1-(трихлорметил)-3-бутинил]-4-хлорбензолсульфонамидов, необходимых для дальнейшего синтеза непредельных аминокислот и гетероциклических производных.

Исследованы многопозиционные каскадные превращения N-(1-арил-2-полихлорэтил)сульфонамидов, протекающие при действии тиомочевины или меркаптоэтанола и открывающие подходы к получению сульфонамидозамещенных 1,4-оксатианов, N-сульфониламидов арилуксусных кислот, ароматических кетонов, енамидов, азиридинов, функционализированных тиазолов.

Предложены возможные пути образования продуктов. Строение синтезированных соединений изучено физико-химическими методами (ИК, ЯМР, РСА).

Личный вклад автора

Автором выполнена вся экспериментальная работа, связанная с синтезом описанных в работе соединений. Автор принимал непосредственное участие в планировании и организации экспериментов, интерпретации и обсуждении полученных результатов, написании статей, оформлении автореферата, диссертации и формулировок выводов.

Апробация работы и публикации

По материалам диссертации опубликовано 5 статей и тезисы трех докладов. Результаты работы опубликованы в журналах ЖОрХ, ХГС, Mol. Divers., EurJOC. Фрагменты работы представлены на Международной конференции «Новые направ­ления в химии гетероциклических производных», Кисловодск, 2009 г, на XII Молодежной конференции по органической химии, Суздаль, 2009 г.

Объём и структура работы

Диссертация изложена на 161 странице текста и включает следующие разделы: введение, литературный обзор, посвящённый превращениям иминов хлоркарбонильных соединений в гетероциклические производные, обсуждение результатов собственных исследований, экспериментальную часть, выводы и список литературы из 217 наименований.

Основное содержание работы

1. Новые реакции арилсульфонилиминов полихлорацетальдегидов

Высокоэлектрофильные N-сульфонилимины полихлорацетальдегидов (1а-в,
2а-в) стали доступными реагентами благодаря ранее разработанным методам их получения, основанным на свободно-радикальных реакциях N,N-дихлорарен­сульфонамидов с трихлорэтиленом или фенилацетиленом (Схема 1).*

X=Ph (1), Cl (2), Ar=4-ClC6H4 (а), Ph (б), 4-MeC6H4 (в).

*Левковская Г.Г., Дроздова Т.И., Розенцвейг И.Б., Мирскова А.Н. // Усп. хим. 1999. Т. 68. С. 638-652.

В соответствии с целями диссертационной работы нами продолжено изучение реакционной способности иминов (1а-в, 2а-в) с нуклеофильными и динуклеофильными реагентами и разработаны новые эффективные методы получения производных сульфонамидного ряда.

1.1. Синтез 3-(сульфониламино)бензофуранов на основе N-(2,2-дихлор-2-фенилэтилиден)аренсульфонамидов и пара-замещенных фенолов

Впервые найдено, что взаимодействие сульфонилиминов фенилдихлорацетальдегида (1а-в) с пара-замещенными фенолами (3а-ж) в присутствии смеси H2SO4 и P4O10 завершается образованием 3-сульфонамидо­бензофуранов (4а-м) (Схема 2).

Предполагаемый путь реакции может включать генерирование амидоалкильного катиона (А) в результате протонирования исходного имина (1а-в), стадию амидоалкилирования фенола в орто-положение к гидроксильной группе с образованием интермедиата (Б), который в свою очередь образует циклический интермедиат (В) с последующей ароматизацией (Схема 2).

Установлено, что пара-галогенфенолы, а также пара-нитрофенол легко образуют бензофураны с хорошими выходами. В случае пара-крезола () выход соответствующего бензофурана () оказался наименьшим.

Сульфонилимин (Ar)

Фенол (R, R’)

Выход 4 (%)

(4-ClC6H4)

3a (Cl, H)

(59)

(4-ClC6H4)

(Br, H)

(46)

(4-ClC6H4)

(F, H)

(67)

(4-ClC6H4)

(NO2, H)

(58)

(4-ClC6H4)

(Cl, Cl)

(83)

(4-ClC6H4)

(Br, Br)

(78)

(4-ClC6H4)

(Me, H)

(23)

(4-ClC6H4)

(H, H)

(0)

(Ph)

(Cl, H)

(71)

(Ph)

(Br, H)

(30)

(Ph)

(F, H)

(44)

(Ph)

(NO2, H)

(60)

(4-MeC6H4)

(Cl, H)

(68)

При детальном изучении реакции имина () с пара-крезолом () было обнаружено, что образуется сложная смесь продуктов, из которой были выделены
4-хлорбензолсульфонамид, бензофуран (), продукт С-амидоалкилирования пара-крезола – N-[1-(2-гидрокси-5-метилфенил)-2-фенил-2,2-дихлорэтил]-4-хлорбензол­сульфонамид (5), а также 5-метил-3-фенил-2-бензофуран-2(3H)-он (6) (Схема 3).

Мы предположили, что бензофуран () образуется в результате внутримолекулярной гетероциклизации продукта С-амидоалкилирования (5). И действительно, при проведении дополнительного эксперимента установлено, что в присутствии H2SO4 и P4O10 соединение (5) полностью превращается в бензофуран (). Это находится в соответствии с предложенной схемой образования бензофуранов (4) (Схема 2).

Наиболее вероятный путь образования бензофуранона (6) включает, по-видимому, нуклеофильное присоединение пара-крезола () с образованием
O-аддукта (Г), с последующими элиминированием 4-хлорбензолсульфонамида, внутримолекулярной гетероциклизацией и дегидратацией (Схема 4).

Ar=4-ClC6H4

Следует отметить, что образование бензофуранонов типа (6) в реакциях иминов (1а-в) с фенолами (3а-ж) достоверно наблюдается только в случае пара-крезола (). Такое отличие в реакционной способности фенолов обусловлено, по-видимому, более высокой O-нуклеофильностью пара-крезола () по сравнению с галоген- и нитрофенолами.

Фенол () не образует бензофурановое производное в изученных условиях. Вместо этого происходит образование продукта С-амидоалкилирования –
N-[1-(4-гидроксифенил)-2-фенил-2,2-дихлорэтил)сульфонамида (7), не способного к гетероциклизации (Схема 5).

При использовании N-сульфонилиминов хлораля (2) в реакции с пара-замещенными фенолами процесс останавливается на стадии С-амидоалкилированных производных, которые не циклизуются в бензофураны. Это было показано на примере взаимодействия имина () с пара-хлорфенолом (3a), которое привело к образованию N-[1-(2-гидрокси-5-хлорфенил)-2,2,2-трихлорэтил]-4-хлорбензолсуль­фонамида (8) (Схема 6).

Строение бензофуранов (4) и соединений (5-8) было доказано с помощью двумерных корреляционных методик HSQC 1H-13С, HMBC 1H-13С и NOESY (Рис. 1, 2).

В спектрах HMBC 1H-13C бензофуранов (4) наблюдаются кросс-пики между протонами NH групп и атомами углерода C-2 бензофуранового кольца, между атомами С-2 и орто-протонами бензольного кольца, между атомами углерода C-3 и протонами H-4 бензофуранового фрагмента, что в совокупности доказывает относительное расположение заместителей. Для соединения (6) расположение бензольного кольца в положении 3 доказано по наличию в спектре HMBC 1H-13C кросс-пиков между атомом углерода С-3 и орто-протонами бензольного кольца, между атомом С-3 и протоном Н-4 (Рис. 1).

В спектрах NOESY соединений (5, 8) наблюдаются кросс-пики между протоном NH групп (или протоном фрагмента CHCCl3) и протонами H-6 фенольного кольца, а также кросс-пики между протоном H-3 и двумя протонами: H-4 и OH (Рис. 2). Это доказывает наличие амидоалкильного заместителя в орто-положении относительно гидроксильной группы.

4

6

5

8

Рис. 1. Основные корреляции в спектрах HMBC 1H-13C соединений (4) и (6).

Рис. 2. Основные корреляции в спектре NOESY соединений (5) и (8).

Таким образом, разработан экспериментально простой метод получения
3-сульфонамидо-2-фенилбензофуранов, основанный на кислотно-катализируемом взаимодействии сульфонилиминов фенилдихлоруксусного альдегида с пара-замещенными фенолами.

1.2. Синтез 3-(сульфониламино)имидазо[1,2-a]пиридинов и
5-(сульфониламино)имидазо[2,1-b]тиазолов

Впервые изучено взаимодействие 2-аминопиридинов (9а,б) и 2-аминотиазола () с иминами (1а,в) и (), приводящее к образованию N-[2-полихлор-1-
(2-аминопиридил)этил]- и N-[2-полихлор-1-(1,3-тиазол-2-иламино)этил]аренсульфон­амидов (10а-е, 11а-в) (Схема 7), которые благодаря наличию в структуре эндоциклических атомов азота и полихлорметильных групп являются очевидными прекурсорами имидазопиридинов или имидазотиазолов.

Сульфонилимин 1, 2

X

Ar

9

R

Выход
10, 11 (%)

1a

Ph

4-ClC6H4

H

10a (93)

1a

Ph

4-ClC6H4

Cl

10б (98)

Ph

4-MeC6H4

H

10в (85)

Ph

4-MeC6H4

Cl

10г (90)

1a

Ph

4-ClC6H4

-

10д (94)

Ph

4-MeC6H4

-

10е (92)

Cl

4-ClC6H4

H

11a (93)

Cl

4-ClC6H4

Cl

11б (90)

Cl

4-ClC6H4

-

11в (88)

Установлено, что гетероциклизация соединений (10) происходит в присутствии NaOH в 1,4-диоксане. Неожиданным оказалось то, что вместо 2-сульфонамидо-3-фенилимидазо[1,2-a]пиридинов (12) в реакции образуются их изомеры –
3-сульфонамидо-2-фенилимидазо[1,2-a]пиридины (12) (Схема 8).

Вероятный путь образования имидазопиридинов (Схема 9) может включать стадию гетероциклизации до азиридина (Д), который в условиях реакции претерпевает превращение в анион (Е), дальнейшее раскрытие азиридинового цикла с образованием интермедиата (Ж), переходящего в сопряженный диимин (З) в результате дегидрохлорирования. Далее, по-видимому, происходит гетероциклизация с образованием аннелированного каркаса (И). Последующая ароматизация за счет элиминирования протона из положения 3 приводит к амидильному аниону (К), анионный центр которого гасится в результате гидролиза.

С целью упрощения метода получения соединений (12а-е) мы подобрали условия для осуществления однореакторного синтеза, исключающего стадию выделения в индивидуальном виде промежуточных аддуктов (10а-е) (Схема 10).

Сульфонилимин 1

Ar

9

R

Выход 12 (%)

1a

4-ClC6H4

H

12a (84)

1a

4-ClC6H4

Cl

12б (97)

4-MeC6H4

H

12в (72)

4-MeC6H4

Cl

12г (60)

1a

4-ClC6H4

-

12д (92)

4-MeC6H4

-

12е (67)

К сожалению, в испытанных условиях нам не удалось получить производные имидазопиридина или имидазотиазола из аддуктов (11а-в), полученных на основе имина хлораля ().

Для доказательства относительного расположения сульфонамидного фрагмента и бензольного кольца в структуре соединений (12а-е) мы осуществили реакцию метилирования этих аннелированных гетероциклов (Схема 11), поскольку наличие метильных групп позволяет успешно использовать методы двумерной ЯМР спектроскопии для определения относительного расположения заместителей. Кроме того, оказалось, что метилированные производные (13а-г) легко образуют кристаллы, пригодные для исследований методом РСА (Рис. 3).

Исходный

гетероцикл

Ar

R

Продукт

метилирования

Выход, %

12а

4-ClC6H4

H

13a

30

12а

4-ClC6H4

H

13б

68

12б

4-ClC6H4

Cl

13в

87

12д

4-ClC6H4

-

13г

83

Установлено, что даже в присутствии избытка MeI метилированию подвергается преимущественно сульфонамидный атом азота с образованием монометилированных производных (13в,г) (Схема 11). Однако в случае имидазопиридина (12а) реакция протекала с образованием смеси моно- и диметилированных производных (13а,б), что связано, по-видимому, с различием в нуклеофильности атомов азота имидазольного фрагмента из-за влияния заместителей. Предпочтительное вовлечение в реакцию сульфонамидного атома азота соединений (12а,б,д) обусловлено, вероятно, их высокой N-H кислотностью и существованием в условиях реакции в виде анионов, в которых наибольшей нуклеофильностью обладает отрицательно заряженный экзоциклический сульфонамидный атом азота.

13а

13б

13г

Рис. 3. Строение соединений (13а,б,г) по данным РСА.

Таким образом, разработан однореакторный метод получения замещенных
3-аминоимидазо[1,2-a]пиридинов и 5-аминоимидазо[2,1-b]тиазолов на основе доступных 2-аминопиридинов, 2-аминотиазола и N-арилсульфонилиминов фенилдихлорацетальдегида.

1.3. Взаимодействие N-(2,2,2-трихлорэтилиден)-4-хлорбензолсульфонамида с аллилцинкбромидом и пропаргилцинкбромидом

Разработка методов синтеза новых представителей полихлорэтиламидов общей формулы ArSO2NHCH(R)CCl3 является актуальной задачей, поскольку соединения такого типа представляют собой удобные реагенты для дальнейшего получения труднодоступных производных сульфонамидов и обладают биологической активностью.

Нами впервые изучена реакция аллилцинкбромида и пропаргилцинкбромида с N-(2,2,2-трихлорэтилиден)-4-хлорбензолсульфонамидом ().

Установлено, что реакции имина () с аллилцинкбромидом и пропаргилцинкбромидом, полученными предварительно, завершаются образованием ранее неизвестных N-[1-(трихлорметил)-3-бутенил]-4-хлорбензолсульфонамида (14а) и N-[1-(трихлорметил)-3-бутинил]-4-хлорбензолсульфонамида (14б) с низкими выходами (21-23%).

Для упрощения метода получения соединений (14а,б) и с целью увеличения их выхода были изучены также превращения имина () в присутствии цинковой пыли и бромистого аллила или бромистого пропаргила. При этом предполагалось, что соответствующие цинкорганические соединения будут образовываться in situ. Показано, что при использовании такого менее трудоемкого подхода выход целевых сульфонамидов (14а,б) оказался существенно выше (Схема 12).

R = -CH2CH=CH2 (14а), -CH2CCH (14б)

Обнаружено, что использование аллилмагнийбромида и пропаргилмагнийбромида в реакции с имином () не приводит к получению целевых соединений (14а,б). Вместо этого наблюдались побочные превращения: восстановление C=N группы, замещение атомов хлора, элиминирование фрагмента аренсульфонамида.

Таким образом, в реакциях с N-арилсульфонилиминами хлораля использование цинкорганических реагентов более целесообразно, чем магнийорганических соединений, при этом однореакторный подход, основанный на получении цинкорганических соединений in situ, является более предпочтительным, чем применение заранее синтезированных металлоорганических соединений.

Наличие трихлорметильной группы, группы NH и кратных связей в структуре сульфонамидов (14а,б) позволяет считать эти соединения перспективными реагентами для последующих превращений при получении разнообразных функционализированных ациклических производных сульфонамидного ряда и гетероциклических соединений.

1.4. Взаимодействие N-сульфонилиминов полихлоруксусных альдегидов с дитиооксамидом

Впервые исследовано взаимодействие N-сульфонилиминов полихлорацетальдегидов (1а-в, 2а-в) с дитиооксамидом с целью разработки методов получения функционализированных галогеналкиламидов, необходимых для дальнейшей гетероциклизации и исследования биологической активности. Установлено, что дитиооксамид в реакции с иминами (1а-в, 2а-в) выступает в роли
N-нуклеофила, образуя продукты присоединения к активированным азометиновым группам (Схема 13).

X = Ph (1, 15, 17), Cl (2, 16, 18), Ar = 4-ClC6H4 (а), Ph (б), 4-CH3C6H4 (в).

При эквимольном соотношении реагентов процесс протекает селективно с участием только одной NH2 группы дитиооксамида. При использовании двукратного избытка иминов (1, 2) в реакцию удается вовлечь обе NH2 группы дитиооксамида, что позволяет селективно получать моно- или диаддукты (15-18) (Схема 13).

Таким образом, разработан эффективный метод получения ранее неизвестных полихлоралкилсульфонамидов, содержащих в структуре фармакофорные аренсульфонамидные фрагменты и фрагменты дитиооксамида.

2. Новые реакции N-(1-арил-2-полихлорэтил)аренсульфонамидов

В настоящее время полихлорэтилсульфонамиды ArSO2NHCH(Ar’)CCl2X являются доступными и эффективными реагентами. В продолжение систематического изучения их реакционной способности мы исследовали реакции с тиомочевиной и меркаптоэтанолом, которые протекают в апротонных высокополярных средах в присутствии неорганических оснований.

2.1. Изучение реакций N-(1-арил-2-фенил-2,2-дихлорэтил)аренсульфонамидов с тиомочевиной

Направление превращений N-(1-арил-2-фенил-2,2-дихлорэтил)аренсульфон­амидов (19а,б) в ДМФА в присутствии карбоната натрия и тиомочевины существенно зависит от природы ароматического заместителя в положении 1 этильного фрагмента. Соединение (19а), содержащее толильный заместитель в положении 1, без нагревания с тиомочевиной не взаимодействует, однако подвергается внутримолекулярной циклизации с образованием N-сульфонил-2-(4-метилфенил)-3-фенил-2-хлоразиридина (20). При нагревании процесс сопровождается осмолением реакционной массы, выделить или охарактеризовать спектральными методами индивидуальные продукты не удалось.

Соединение (19б), содержащее анизильный заместитель в положении 1, без нагревания или при небольшом нагревании превращается в
N-[2-хлор-2-(4-метоксифенил)-1-фенилэтенил]-4-хлорбензолсульфонамид (21), а при нагревании до 100°C образует ранее неизвестный 2-амино-5-(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3-тиазол (22) в качестве конечного продукта (Схема 14).

Ar = 4-ClC6H4 (19а,б, 20, 21),

Ar’= 4-MeC6H4 (19а, 20), Ar’= 4-MeOC6H4 (19б, 21, 22).

Предполагаемый путь образования енамида (21), по-видимому, включает стадию циклизации в азиридин (Л), который малоустойчив из-за электронодонорного влияния метоксифенильного кольца и легко изомеризуется в промежуточный
-хлоримин (М) с раскрытием цикла и миграцией атома хлора. Имин (М) претерпевает далее прототропное превращение, образуя более стабильный енамид (21) (Схема 15). Енамид (21) без нагревания не вступает в реакцию с тиомочевиной и выделяется в неизменном виде. Однако при нагревании реагирует с этим амбидентным нуклеофилом с образованием тиазолидина (Н), который далее подвергается ароматизации (Схема 15).

Ar = 4-ClC6H4

Таким образом, продемонстрировано, что превращения N-(1-арил-2-фенил-2,2-дихлорэтил)сульфонамидов существенно зависят от структуры. В процессе исследований разработан метод получения ранее неизвестного представителя функционализированных тиазолов – 2-амино-5-(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3-тиазола (22).

2.2. Каскадные превращения N-(1-арил-2-полихлорэтил)амидов сульфокислот под действием меркаптоэтанола

С целью выявления особенностей превращений полихлорэтилсульфонамидов в зависимости от строения полихлорэтильного фрагмента мы расширили ряд соединений, ранее вовлеченных в реакцию с меркаптоэтанолом.

Установлено, что направление реакций полихлорэтиламидов (19б-г, 23а-г, 24а-г) принципиальным образом зависит от структуры (Схема 16, Табл. 1). Так, фенилдихлорэтиламиды (19б-г) образуют 1-фенил-2-(4-метоксифенил)этанон (25). Реакции дихлорэтиламидов (23а-г) с меркаптоэтанолом приводят к
2-аренсульфонамидо-3-арил(гетерил)-1,4-оксатианам (26а-г). Трихлорэтиламиды (24а-г) превращаются в N-сульфониламиды арилуксусных кислот (27а-г).

Таблица 1. Выходы соединений (25-27), полученных при взаимодействии полихлорэтилсульфонамидов (19, 23, 24) с меркаптоэтанолом

Исходные соединения

Продукт

Выход, %

Ar

Ar’

X

19б

4-ClC6H4

4-CH3OC6H4

Ph

25

67

19в

Ph

4-CH3OC6H4

Ph

65

19г

4-CH3C6H4

4-CH3OC6H4

Ph

45

23а

Ph

Ph

H

26а

37

23б

4-ClC6H4

4-CH3C6H4

H

26б

43

23в

4-ClC6H4

4-CH3OC6H4

H

26в

41

23г

4-ClC6H4

5-Cl-2-тиенил

H

26г

39

24а

4-ClC6H4

4-ClC6H4

Cl

27а

51

24б

4-ClC6H4

4-CH3C6H4

Cl

27б

49

24в

4-ClC6H4

4-CH3OC6H4

Cl

27в

43

24г

4-ClC6H4

1-нафтил

Cl

27г

45

По-видимому, каскад превращений полихлорэтиламидов (19, 23, 24) включает циклизацию в хлоразиридины (О1-О3), которые далее изомеризуются с раскрытием цикла и миграцией атома хлора в положение 2 этилиденового фрагмента, образуя в качестве интермедиатов различные по строению хлоримины (П1-П3) (Схема 17), определяющие дальнейшее взаимодействие с меркаптоэтанолом (Схема 17-20).

X = Ph (19б-г, О1, П1), H (23а-г, О2, П2), Cl (24а-г, О3, П3).

В отсутствие нуклеофилов фенилдихлорэтиламиды (19б-г) при действии неорганических оснований превращаются в енамиды типа (21) (см. раздел 2.1.). В присутствии меркаптоэтанола при нагревании конечным продуктом реакции для всех фенилдихлорэтиламидов (19б-г) является 1-фенил-2-(4-метоксифенил)этанон (25). Можно предположить, что в условиях реакции енамид (21) претерпевает гидролиз по связи N-C, образуя промежуточный хлоркетон (Р1), который далее восстанавливается меркаптоэтанолом (Схема 18). Другие продукты этого процесса – аренсульфонамиды и бис-(1-гидроксиэтил-2)дисульфид, были выделены и доказаны спектральными методами.

Монохлоримины (П2) образуют оксатианы (26а-г) в результате замещения атома хлора меркаптоэтанолом с последующей внутримолекулярной гетероциклизацией (Схема 19).

Трихлорэтиламиды (24а-г) без нагревания не реагируют с меркаптоэтанолом. Однако при нагревании до 100°C в течение 1.5-2 ч образуют N-сульфониламиды арилуксусных кислот (27а-г). По-видимому, дихлоразиридиновые интермедиаты (О3) претерпевают рециклизацию до имидоилхлоридов (П3), которые в условиях реакции подвергаются гидролизу по имидоилхлоридному фрагменту и восстанавливаются по  хлорметиленовой группе (Схема 20). Гидролиз может происходить за счет воды, образующейся при реакции карбоната натрия с выделяющимся HCl и с исходными сульфонамидами, которые являются сильными N-H кислотами и легко образуют амидильные соли. В роли восстановителя выступает меркаптоэтанол, превращаясь в соответствующий дисульфид.

Таким образом, превращения полихлорэтиламидов аренсульфокислот при действии меркаптоэтанола в зависимости от строения реагентов приводят к 1-фенил-2-(4-метоксифенил)этанону, сульфонамидозамещеным 1,4-оксатианам или
N-сульфониламидам арилуксусных кислот.

Выводы

1. Открыты и исследованы новые реакции сульфонилиминов фенилдихлорацетальдегида, в которых активированные галогенсодержащие имины выступают в роли диэлектрофилов в результате последовательного вовлечения в процесс электрофильных атомов углерода азометиновой группы и полихлорметильной группы.

2. Реакции сульфонилиминов фенилдихлорацетальдегида с пара-замещенными фенолами в присутствии смеси H2SO4 и P4O10 хемоселективно приводят к
3-сульфониламино-2-фенил-5-R-бензофуранам.

3. Взаимодействием арилсульфонилиминов фенилдихлорацетальдегида с
2-аминопиридинами и 2-аминотиазолом с последующей гетероциклизацией первоначально образующихся аддуктов осуществлен синтез имидазо[1,2-a]пиридин-3-илсульфонамидов и имидазо[2,1-b]тиазол-5-илсульфонамидов.

4. Дитиооксамид при взаимодействии с арилсульфонилиминами полихлорацетальдегидов выступает в роли N-нуклеофила или N,N’-динуклеофила в зависимости от соотношения реагентов, образуя с хорошими выходами соответствующие моно- или диаддукты – N-(2-полихлор-1-[(арилсульфонил)амино]­этил)этандитиоамиды или N,N’-бис(2-полихлор-1-[(арилсульфонил)амино]этил)­этандитиоамиды.

5. Впервые изучено взаимодействие арилсульфонилиминов хлораля с аллилцинкбромидом и пропаргилцинкбромидом. Показано, что использование однореакторного подхода, основанного на получении цинкорганических соединений in situ, открывает возможности для направленного синтеза ранее неизвестных N-[1-(трихлорметил)-3-органил]сульфонамидов.

6. Направление реакции N-(1-арил-2-фенил-2,2-дихлорэтил)сульфонамидов в присутствии тиомочевины и неорганических оснований в ДМФА зависит от природы ароматического заместителя в положении 1:

а) при наличии метоксифенильного заместителя происходит образование ранее неизвестного замещенного тиазола – 5-(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3-тиазол-2-амина;

б) при наличии толильного заместителя реакция останавливается на стадии N-сульфонил-2-(4-метилфенил)-3-фенил-2-хлоразиридина, производные тиазольного ряда при этом не образуются.

7. Реакции N-(1-арил-2-полихлорэтил)аренсульфонамидов с меркаптоэтанолом в ДМФА в присутствии Na2CO3 в зависимости от строения субстрата завершаются образованием N-сульфониламидов арилуксусных кислот, сульфонамидозамещенных 1,4-оксатианов или 1-фенил-2-(4-метоксифенил)этанона.

Основные результаты работы изложены в следующих публикациях:

  1. Rozentsveig I.B., Popov A.V., Rozentsveig G.N., Serykh V.Yu., Chernyshev K.A., Krivdin L.B., Levkovskaya G.G. A novel regiospecific cascade synthesis of sulfonamide derivatives from N-(2-polychloroethyl)sulfonamides via chloroaziridine intermediates in the presence of mercaptoethanol // Mol. Divers. 2010. V. 14. Р. 533–541.
  2. Rozentsveig I.B., Rozentsveig G.N., Serykh V.Yu., Chernyshev K.A.,
    Levkovskaya G.G. A new synthesis of 3-(sulfonamido)benzofurans through an acid-promoted cascade reaction of N-(2,2-dichloro-2-phenylethylidene)arenesulfonamides with para-substituted phenols // Eur. J. Org. Chem. 2011. Р. 4415–4421.
  3. Розенцвейг Г.Н., Серых В.Ю., Чернышев К.А., Розенцвейг И.Б., Левковская Г.Г., Кривдин Л.Б. Каскадный синтез 2-амино-5-(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3-тиазола при взаимодействии N-[1-(4-метоксифенил)-2-фенил-2,2-дихлор-этил]амида
    4-хлорбензолсульфокислоты с тиомочевиной // ЖОрХ. 2011. Т. 47. Вып. 4. С. 569-573.
  4. Серых В.Ю., Розенцвейг И.Б., Розенцвейг Г.Н., Чернышев К.А. Неожиданное образование производных бензофурана в реакции С-амидоалкилирования пара-крезола N-(2-фенил-2,2-дихлорэтилиден)-4-хлорбензолсульфонамидом // ХГС. 2011. № 11. С. 1617-1623.
  5. Розенцвейг И.Б., Попов А.В., Левковская Г.Г., Серых В.Ю. Взаимодействие
    N-(2,2,2-трихлорэтилиден)-4-хлорбензолсульфонамида с аллил- и пропаргилцинкбромидом // ЖОрХ. 2011. Т. 47. Вып. 4. С. 605-606.
  6. Розенцвейг И.Б., Попов А.В., Розенцвейг Г.Н., Серых В.Ю., Левковская Г.Г. Дизайн N,S-гетероциклических соединений на основе полихлорэтилиден- и полихлорэтиламидов сульфокислот. Тезисы докладов // Международная конференция. «Новые направления в химии гетероциклических производных». – Кисловодск, 2009 г. – У-10 / С. 146.
  7. Розенцвейг Г.Н., Серых В.Ю., Розенцвейг И.Б., Левковская Г.Г. Новый подход к
    3-аминобензофуранам на основе сульфонилиминов фенилдихлоруксусного альдегида. Тезисы докладов // Международная конференция «Новые направления в химии гетероциклических производных». – Кисловодск, 2009 г. – С. 421.
  8. Розенцвейг Г.Н., Розенцвейг И.Б., Серых В.Ю. Взаимодействие арилсульфонилиминов полихлоральдегидов с диамидом дитиощавелевой кислоты. Тезисы докладов // XII молодежная конференция по органической химии. – Суздаль, 2009 г. – С. 355.



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.