WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


 

На правах рукописи

ПТАШКО ДЕНИС ОЛЕГОВИЧ

КАТАЛИТИЧЕСКОЕ ВЗАИМОДЕйСТВИЕ N-, O- и Hal-АЛЛИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ С ДИАЗОСОЕДИНЕНИЯМИ В ОРГАНИЧЕСКОМ СИНТЕЗЕ

02.00.03 – Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата химических наук

Уфа – 2012

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте органической химии Уфимского научного центра Российской академии наук.

Научный руководитель:

Официальные оппоненты:

доктор химических наук,

профессор

Докичев Владимир Анатольевич

доктор химических наук

Кузнецов Валерий Владимирович

кандидат химических наук,

доцент

Касрадзе Вахтанг Гайозович

Ведущая организация:

ФГБОУ ВПО «Башкирский государственный университет»

Защита диссертации состоится "16" марта 2012 г. в 14 00 ч на заседании диссертационного совета Д 002.004.01 в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте органической химии Уфимского научного центра Российской академии наук по адресу: 450054, Башкортостан, г. Уфа, проспект Октября, 71, зал заседаний. Телефакс: (347) 2356066. Е-mail: chemorg@anrb.ru.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Уфимского научного центра РАН.

Автореферат разослан "15" февраля 2012 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор химических наук,

профессор                                                                                Ф. А. Валеев

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Высокая реакционная способность диазосоединений делает химические превращения и синтетические возможности этих реагентов весьма многообразными. Каталитические реакции диазосоединений, протекающие с выделением азота, в основном характеризуются генерированием карбенов и карбеноидов - комплексов с переходными металлами. Дальнейшие превращения этих высоко реакционноспособных интермедиатов разнообразны и могут сопровождаться внедрением карбенового фрагмента в одинарные связи, присоединением по кратным связям с образованием трехчленных циклов или к гетероатомам, давая илиды и продукты их превращений. Особенно интересными как для теоретических исследований, так и в синтетическом плане представляются каталитические реакции N-, O- и Hal-аллильных производных с диазометаном и метилдиазоацетатом в присутствии Сu-, Pd- и Rh-содержащих катализаторов*1. При этом в одну экспериментальную стадию из простых и доступных реагентов происходит формирование функционально замещенных циклопропанов и гомоаллильных соединений, которые трудно синтезировать другими методами. В настоящее время в тонком органическом синтезе разработана целая «циклопропановая стратегия»*2*. Наличие функциональных групп в циклопропанах расширяет синтетические возможности этих соединений, что делает актуальным развитие данной методологии.

Работа выполнена в соответствии с планами научно-исследовательских работ Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института органической химии УНЦ РАН по теме «Разработка новых методов синтеза  гетероциклических систем» (номер государственной регистрации 0120.0 80144) при финансовой поддержке Программы Президиума РАН "Разработка методов получения химических веществ и создание новых материалов" по направлению "Развитие методологии органического синтеза и создание соединений с ценными прикладными свойствами".

Цель работы. Разработка на основе реакции каталитического взаимодействия диазометана и метилдиазоацетата с N-, O- и Hal-аллильными производными новых методов синтеза функционально замещенных циклопропанов, а также изучение превращений синтезированных соединений с целью получения практически важных веществ заданного строения.

Научная новизна и практическая значимость. Показано, что эффективными катализаторами циклопропанирования N- и О-аллильных соединений диазометаном являются 2% Pd(acac)2/SiO2 и 2% Pd(acac)2/Al2O3. Разработан однореакторный метод получения циклопропилметанола из хлористого или бромистого аллила в условиях генерирования CH2N2 щелочным гидролизом N-нитрозо-N-метилмочевины в присутствии Pd(асас)2.

На основе реакции каталитического взаимодействия аллилиодида или аллилбромида с метилдиазоацетатом в присутствии Cu(OAc)2 разработан простой и удобный способ получения промежуточных продуктов в синтезе 3-циклопропилаланина и  неприродных -аминокислот разнообразного строения. Для установления закономерностей, связывающих строение аллильных производных с их относительной реакционной способностью в реакции с метилдиазоацетатом, методом конкурирующих реакций исследовано взаимодействие ряда аллильных соединений с N2CHCO2Me в присутствии Rh2(OAc)4.

Установлено, что под действием кислот Льюиса (BF3.Et2O, SnCl4 и AlCl3) циклопропилметиленовый фрагмент (циклопропилметокси)бензола и его производных изомеризуется в циклобутановое кольцо и/или мигрирует в орто-положение фенильного заместителя с последующей перегруппировкой в 2-этил-2,3-дигидробензофуран.

Апробация работы. Результаты работы доложены на Международной научно-технической конференции «Китайско-российское научно-техническое сотрудничество. Наука-образование-инновации» (г. Урумчи, КНР, 2009; г. Харбин, КНР, 2010; г. Санья, КНР, 2011 г.), Всероссийской конференции по органической химии (г. Москва, 2009 г.), Международном симпозиуме «ASOC-2010» (г. Мисхор, Украина, 2010 г.), XIX Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (г. Волгоград, 2011 г.), Всероссийской научной INTERNET-конференции «Интеграция науки и высшего образования в области био- и органической химии и биотехнологии» (г. Уфа, 2011 г.).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки, и тезисы 8 докладов в сборниках научных конференций.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора (глава 1), обсуждения результатов (глава 2), экспериментальной части (глава 3), выводов, списка литературы и приложения. Материал работы изложен на 127 страницах, содержит 6 таблиц. Список цитируемой литературы включает 119 наименований. В приложении приведены спектры ЯМР 1Н, 13С, гетероядерной 13C – 1H корреляции и масс- спектры некоторых синтезированных соединений.

Автор выражает глубокую признательность и благодарность к.х.н., н.с. М. Д. Хановой помощь, оказанную при выполнении работы.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Каталитическое взаимодействие N-, O- и Hal-аллильных соединений с диазометаном и метилдиазоацетатом

Необходимо отметить, что в литературе описано взаимодействие диазосоединений с аллильными субстратами. Наше же исследование следует рассматривать как развитие данного направления, призванное, с одной стороны, расширить границы его применения, а с другой – обеспечить новые пути к получению практически важных соединений, так как, каталитические реакции диазосоединений с N-, O- и Hal-аллильными соединениями представляют интерес в плане синтеза новых 2,3- и 4,5-метаноаминокислот, обладающих широким спектром биологической активности*3,*4*. Вместе с тем, очевидно, что распространение на аллильные субстраты карбеноидной методологии циклопропанирования может значительно расширить препаративные возможности синтеза новых циклопропансодержащих соединений, многие из которых находят разнообразное практическое применение в органическом синтезе и фармакологии.

1.1. Взаимодействие N-, O- и Hal-аллильных соединений с диазометаном

в присутствии Pd-содержащих катализаторов

Для изучения перегруппировки Кляйзена производных фенола и анилина, содержащих циклопропилметиловый фрагмент нами получен ряд (циклопропилметокси)бензолов 2а-f, о-(циклопропилметил)фенол 4 и N-метил-N-(циклопропилметил)анилин 6. На примере циклопропанирования аллилфенилового эфира диазометаном установлено, что среди испытанных катализаторов (PdCl2, Pd(OAc)2, Pd(acac)2) наиболее эффективным в выбранных условиях оказался Pd(acac)2 (80%). Циклопропанирование аллильных соединений проводили при 5–10°C путем прибавления раствора CH2N2 в Et2O в течение 30 мин к аллильному производному, содержащему катализатор, при мольном соотношении олефин : CH2N2 : Pd(acac)2 = 1 : 3 : 0.02.

Катализируемое Pd(acac)2 циклопропанирование терминальных аллилфениловых эфиров 1а-f диазометаном протекает с образованием (циклопропилметокси)бензолов 2а-f с высокими выходами (69-88%). Введение атома брома в пара-положение ароматического кольца приводит к увеличению выхода продукта циклопропанирования .

Фенол 3, содержащий аллильный заместитель в орто-положении ароматического кольца, реагирует с диазометаном в присутствии Pd(acac)2 региоселективно по связи С=С с образованием орто-(циклопропилметил)фенола 4 с выходом 75%.

Циклопропанирование N-метил-N-аллиланилина 5 протекает с более низким выходом (36%), что, вероятно, обусловлено преимущественным комплексообразованием каталитически активных центров с аминогруппой, а не со связью С=С. Однако, эта проблема была решена нами применением гетерогенных катализаторов 2% Pd(acac)2/SiO2 и 2% Pd(acac)2/Al2O3, под действием которых выход N-метил-N-(циклопропилметил)анилина 6 составил 86 и 81% соответственно.

В 1987 г. в Институте органической химии им. Н.Д.Зелинского впервые было показано, что циклопропанирование аллилового спирта и аллиловых эфиров может быть успешно проведено при непосредственном генерировании CH2N2 щелочным гидролизом N-нитрозо-N-метилмочевины в присутствии непредельного соединения и Pd-катализатора. В наших исследованиях этот метод получил дальнейшее развитие. Нами разработан новый каталитический однореакторный метод получения из хлористого или бромистого аллила в условиях генерировании CH2N2 щелочным гидролизом N-нитрозо-N-метилмочевины в присутствии Pd(асас)2 циклопропилметанола 7 с выходом ~ 91%, одного из ключевых синтонов в синтезе производных пиримидина, обладающих ингибирующим действием в отношении фермента 11бета-гидроксистероиддегидрогеназы (11b-HSD1)*5.

Структуры всех соединений были подтверждены спектрами ЯМР 1Н и 13С, при этом интерпретация и отнесение сигналов атомов Н и С в ряде случаев были выполнены с применением методик двумерных экспериментов 1Н–1Н COSY и 1Н–13C NOESY. Так, на основании мультиплетности и величины химических сдвигов сигналов в спектрах ЯМР 13С соединений 2а-f однозначно определяются сигналы метиленовых и метинового атомов углерода циклопропанового кольца, которые проявляются в областях С 2.9-3.3 и 10.0-10.4 м.д. соответственно. В спектре ЯМР 1Н регистрируются три группы мультиплетов в областях Н 0.35-0.41, 0.65-0.68 и 1.26-1.33 м.д., соответствующие двум СН2- и одной СН-группам циклопропанового кольца. Сигналы протонов ОСН2-групп проявляются в более слабом поле Н 3.81-3.90 м.д.

Таким образом, каталитическое взаимодействие диазометана с О- и N-аллильными соединениями в присутствии Pd-катализаторов протекает региоселективно по связи С=С с образованием замещенных циклопропанов.

1.2. Каталитическое взаимодействие аллильных производных с метилдиазоацетатом

Каталитическое взаимодействие диазосоединений с аллильными соединениями, содержащими фрагмент «Гетероатом-СН2СН=СН2», может протекать как по пути [1+2]-циклоприсоединения карбена по связи С=С, так и [2,3]-сигматропной перегруппировки, давая замещенные циклопропаны и/или гомоаллильные производные. При использовании эфиров диазоуксусной кислоты образуются эфиры 2-(гетероатомметил)циклопропанкарбоновой и/или 2-гетероатомпент-4-еновой кислот, которые представляют большой интерес в качестве промежуточных соединений для получения разнообразных неприродных аминокислот циклопропанового ряда. Направление взаимодействия определяется природой катализатора, гетероатома, диазосоединения и условиями реакции. С цель поиска новых селективных катализаторов и разработки методик получения метиловых эфиров 2-(галогенметил)циклопропанкарбоновой кислоты и 2-галогенпент-4-еновой кислоты мы исследовали на примере каталитического взаимодействия бромистого аллила с метилдиазоацетатом влияние природы катализатора и условий реакции на выход и состав образующихся продуктов. Реакцию проводили в атмосфере аргона при 70 °С путем прибавления раствора N2CHCO2Me в среде бромистого аллила в течение 4 ч к бромистому аллилу, содержащему катализатор, при мольном соотношении бромистый  аллил : N2CHCO2Me : катализатор = 11 : 1 : 0.005.

Таблица 1

Влияние природы катализатора на взаимодействие

аллилбромида с метилдиазоацетатом при 70оС

Катализатор

  Выход, %

8

  9 (цис : транс)

Rh2(OAc)4

16

55 (1:1.3)

Rh2(OAc)4*

10

41 (1:1.2)

Rh2(CF3CO2)4

15

12 (1:1.4)

(CuOTf)0.5C6H6

38

11 (1:2.6)

Cu(acac)2

33

-

Cu(OAc)2

45

-

Cu(OTf)2

13

-

CuCl

27

-

Co(acac)2

22

-

Cp2ZrCl2

13

-

Ni(acac)2

7

-

* при 25°С

В присутствии Rh2(OAc)4 при 70°С реакция протекает с образованием смеси метиловых эфиров -бром-4-пентеновой (8) и 2-(бромметил)циклопропанкарбоновой (9) кислот с общим выходом 71% в соотношении 1 : 3.4 соответственно (табл. 1). Определенное с помощью ГЖХ-анализа соотношение цис- и транс-изомеров карбоцикла 9 составляет 1 : 1.3. Строение выделенных методом колоночной хроматографии метиловых эфиров цис- и транс-2-(бромметил)циклопропанкарбоновых кислот 9 подтверждено данными ЯМР 1Н и 13С спектрометрии. В спектре ЯМР 1Н для транс-изомера 9 наблюдаются сигналы метиновых протонов при С(1) и С(2) при H 1.61 и 1.86 м.д. с 3J = 5.1 Гц, а для цис-циклопропана 9 – при н 1.74 и 1.87 м.д. с 3J = 8.5 Гц. Метиленовые протоны ОСН2 - групп транс- и цис-изомеров 9 проявляются при н 3.28 и 3.50 м.д. соответственно. В спектре ЯМР 13С углеродные атомы С(1) и С(2) циклопропанового кольца транс-изомера 9 регистрируются в области с 22.4 и 24.2 м.д., тогда как аналогичные атомы углерода цис-изомера 9 проявляются в области с 20.4 и 23.7 м.д. соответственно.

Проведение реакции при температуре 25°С приводит к снижению общего выхода продуктов реакции до 51%. Использование в качестве катализатора Rh2(CF3CO2)4, содержащего в ацетатном анионе более электроотрицательный по сравнению с атомом водорода атом фтора, сопровождается снижением общего выхода образующихся соединений и преобладанием [2,3]-сигматропного направления взаимодействия. За исключением (CuOTf)0.5C6H6, катализ соединениями меди (Cu(acac)2, Cu(OAc)2, Cu(OTf)2, CuCl) приводит к селективному образованию -бром-4-пентеновой кислоты 8. Необходимо отметить, что только в присутствии трифлата меди(I) происходит образование цис- и транс- циклопропанов 3. При этом образование транс-изомера в 2.6 раза больше, чем цис-изомера, тогда как в случае Rh2(OAc)4 – только в 1.3 раза (табл. 1). Катализаторы на основе Co, Zr, Ni менее эффективны в данной реакции, и выход образующихся продуктов [2,3]-сигматропной перегруппировки не превышает 22%. Такие катализаторы как Pd(OAc)2, Ni(OAc)2, [RuCl2(C10H14)], а также 5% Rh на Al2O3 не катализируют взаимодействие аллилбромида с метилдиазоацетатом и при их использовании из реакционной массы были выделены исходный бромистый аллил и смесь диметилмалеината с диметилфумаратом.

Таким образом, использование медьсодержащх катализаторов в реакции аллилбромида с метилдиазоацетатом позволяет селективно получать метиловый эфир -бром-4-пентеновой кислоты 8. При этом наиболее высокий выход наблюдается в присутствии Cu(OAc)2, что ранее в литературных данных отмечено не было. При действии родиевых катализаторов идет образование как метилового эфира -бром-4-пентеновой, так и смеси цис- и транс-изомеров метилового эфира 2-(бромметил)циклопропанкарбоновой кислоты 9.

С целью изучения влияния природы гетероатома аллильных соединений на реакционную способность связи С=С исследовано взаимодействие метилдиазоацетата с аллилхлоридом, аллилиодидом, кротилхлоридом, аллилэтиловым эфиром 14a, аллилфениловым эфиром 14b, диэтилаллиламином 16a, и N-аллил-N-метиланилином 16b в присутствии Rh2(OAc)4.

Реакция аллилхлорида с N2CHCO2Me в присутствии Rh2(OAc)4 при 25°С приводит к селективному образованию смеси цис- и транс-изомеров метилового эфира 2-(хлорметил)циклопропанкарбоновой кислоты 10 с общим выходом 58% в соотношении 1:1.2.

       Взаимодействие аллилйодида, содержащего винильную связь С=С и менее электроотрицательный атом йода, с метилдиазоацетатом дает метиловый эфир 2-йодпент-4-еновой кислоты 11 с выходом 50%. По данным ЯМР 1Н в реакционной массе содержится также продукт [1+2]-циклоприсоединения метоксикарбонилкарбена к двойной связи углерод-углерод, выход которого не превышает 5%. В присутствии Cu(OAc)2 происходит селективное образование продукта [2,3]-сигматропной перегруппировки – метилового эфира 2-йодпент-4-еноновой кислоты 11 с выходом 86%.

Выделенный из реакционной массы метиловый эфир 3-метил-2-хлорпент-4-еновой кислоты 13 подтверждает [2,3]-сигматропный характер перегруппировки, протекающей при взаимодействии кротилхлорида, содержащего 1,2-дизамещенную связь С=С, с метилдиазоацетатом в присутствии Rh2(OAc)4 при 25°С.

Взаимодействие кислородсодержащего аллильного производного – аллилэтилового эфира 14а с N2CHCO2Me приводит к сложной смеси продуктов реакции, основным компонентом которой является метиловый эфир 2-(этоксиметил)циклопропанкарбоновой кислоты 15а, выделенный с выходом 40% и изомерным составом цис:транс = 1 : 1.8.

Применение аллилфенилового эфира 14b в реакции с N2CHСО2Ме в выбранных нами условиях протекает с более высоким выходом (74%), давая смесь цис- и транс-изомеров метилового эфира 2-(феноксиметил)циклопропанкарбоновой кислоты (15b).

Взаимодействие метилдиазоацетата с такими азотсодержащим аллильными соединениями как диэтилаллиламин 16a и N-аллил-N-метиланилин 16b в присутствии Rh2(OAc)4 протекает селективно по пути [2,3]-сигматропной перегруппировки с образованием метилового эфира 2-(диэтиламино)-пент-4-еновой кислоты (17a) и метилового эфира -амино-N-метил-N-фенил-4-пентеновой кислоты (17b) с выходами 10% в каждом случае.

Строение метилового эфира 2-(диэтиламино)пент-4-еновой кислоты 17a подтверждено данными ЯМР 1Н и 13С спектрометрии. В спектре ЯМР 1Н соединения 17a наблюдается сигнал метинового протона при С(2) в виде дублета дублетов при H 3.46 м.д. с 3J = 6.7 и 3J = 8.3 Гц. Метиленовые протоны при С(3) регистрируются в области H 2.38 и 2.49 м.д. с 3J = 6.7 и 2J = 14.0 Гц в виде дублета триплетов каждый. В спектре ЯМР 13С углеродный атом С(2) наблюдается при с 63.0 м.д., а С(3) – при с 34.2 м.д.

Низкую реакционную способность N-содержащих аллильных соединений в катализируемом взаимодействии с N2CHСО2Ме можно объяснить преимущественной координацией комплекса переходного металла с аллиламином, а не с диазосоединением, что приводит к снижению скорости реакции.

Для установления закономерностей, связывающих строение аллильных производных со скоростью взаимодействия их с метилдиазоацетатом, методом конкурирующих реакций исследовано взаимодействие ряда аллильных производных с N2CHCO2Me в присутствии Rh2(OAc)4 (табл. 2). Реакцию проводили при 25 C путем прибавления N2CHCO2Me к смеси аллилхлорида и аллильного производного, взятых в эквимолярных соотношениях, в присутствии 0.5 мол.% Rh2(OAc)4. Относительную реакционную способность аллильных производных определяли по формуле kотн. = n1/n0, где n0 – количество молей образующихся продуктов взаимодействия N2CHCO2Me с аллилхлоридом, n1 – количество молей образующихся продуктов взаимодействия N2CHCO2Me с аллильным производным. Реакционную массу анализировали методом ГЖХ, внутренний стандарт – декан.

На основании полученных результатов можно предположить, что нуклеофильность исходного аллила и электрофильность образующегося промежуточного комплекса катализатор-карбен оказывают существенное влияние на состав и выход продуктов реакции. Так, селективное образование продуктов [2,3]-сигматропной перегруппировки наблюдается при вовлечении в реакцию n-донорных I- и N-содержащих аллильных производных.

Таблица 2

Относительная реакционная способность

аллильных производных в катализируемой Rh2(OAc)4 реакции с N2CHCO2Me

Соединение

kотн

Электроотрицательность гетероатома*6

Аллилйодид

26.2

2.66 (I)

Аллилфениловый эфир

10.5

3.44 (О)

Аллилбромид

2.2

2.96 (Br)

Аллилэтиловый эфир

1.2

3.44 (О)

Кротилхлорид

1.14

3.16 (Cl)

Аллилхлорид

1

3.16 (Cl)

При снижении n-донорных свойств (повышении электроотрицательности) гетероатома выход продуктов перегруппировки снижается, а продуктов циклопропанирования – увеличивается, вплоть до селективного образования циклопропанов, например, в реакциях с аллилхлоридом и аллиловым эфиром.

Таким образом, установлен ряд относительной реакционной способности аллильных соединений в реакции с метилдиазоацетатом в присутствии Rh2(OAc)4: аллилйодид > аллилфениловый эфир > аллилбромид > аллилэтиловый эфир > кротилхлорид > аллилхлорид.

2. Некоторые превращения синтезированных соединений

Циклопропансодержащие соединения находят широкое применение в качестве полупродуктов в органическом синтезе благодаря склонности к многообразным скелетным перегруппировкам. Помимо этого для многих производных циклопропана обнаружено наличие ценных медико-биологических свойств. Поэтому мы изучили превращения ряда синтезированных нами соединений с целью разработки новых путей получения ароматических соединений и аминокислот.

2.1. Изомеризация (циклопропилметокси)бензола и его производных в присутствии кислот Льюиса

Перегруппировка аллилсодержащих соединений (перегруппировка Кляйзена) используется в органическом синтезе как удобный инструмент для получения органических соединений различного строения. В литературе достаточно подробно изучена перегруппировка различных аллилфениловых эфиров и N-аллиланилинов, однако отсутствуют данные о превращениях производных фенола и анилина, содержащих циклопропилметильный фрагмент. Мы предположили, что в термических или каталитических условиях циклопропилметилфениловый эфир и его производные могут в результате внутримолекулярной изомеризации превращаться в о-бутенилфенолы – синтоны для синтеза гетероциклических соединений, обладающих биологической активностью*7. Перегруппировка должна сопровождаться раскрытием трехчленного цикла, разрывом связи углерод-кислород и присоединением к бензольному кольцу.

В отличие от аллилфениловых эфиров в структуре (циклопропилметокси)бензола до 300С не наблюдается каких-либо превращений. Известно, что кислоты Льюиса являются эффективными катализаторами перегруппировки Кляйзена в мягких условиях. Поэтому мы исследовали влияние кислот Льюиса (BF3·Et2O, SnCl4, ZnCl2 и AlCl3) на внутримолекулярные превращения (циклопропилметил)ариловых эфиров. На примере реакции изомеризации (циклопропилметокси)бензола (2a) в присутствии BF3·Et2O в среде CCl4 изучено влияние температуры и соотношения исходных реагентов на состав и выход образующихся продуктов реакции. Необходимо отметить, что в присутствии каталитических количеств кислоты Льюиса (5 – 20 мол.%) не наблюдается каких-либо существенных превращений эфира.

Взаимодействие (циклопропилметокси)бензола (2a) при 27°С с BF3·Et2O в CCl4 при мольном соотношении циклопропан 2a : BF3·Et2O = 1 : 1 протекает с образованием 2-этилкумарана 19 с выходом 42% при полной конверсии исходного соединения.

Изменение температуры проведения реакции оказывает заметное влияние на выход и состав продуктов перегруппировки. Так, при понижении температуры до +4° C наблюдается наряду с образованием 2-этилкумарана, изомеризация циклопропилметиленового фрагмента (циклопропилметокси)бензола в циклобутановое кольцо с выходом 15 % (табл. 3). К началу наших исследований в литературе отсутствовали какие-либо данные по такого рода перегруппировкам эфиров, содержащих трехчленный цикл. Показано, что в выбранных нами условиях, под действием BF3·Et2O,каких-либо превращений с циклобутилфениловым эфиром 18 не происходит.

Таблица 3

Влияние температуры на перегруппировку

(циклопропилметокси)бензола в присутствии BF3.Et2O

Температура, °С

Выход, %

18

19

+27

-

42

+4

15

4

-10

20

5

-20

6

2

Соотношение эфир 2a : BF3·Et2O = 2 : 1 является оптимальным при проведении перегруппировки в среде CCl4 при -10°С и приводит к повышению общего выхода образующихся ароматических соединений 18 и 19 до 48 % (табл. 4).

Таблица 4

Влияние соотношения исходных реагентов на перегруппировку (циклопропилметокси)бензола в присутствии BF3.Et2O

Мольное соотношение 2a : BF3·Et2O

Выход продуктов реакции, %

18

19

4 : 1

25

5

2 : 1

40

8

1 : 1

20

5

1 : 2

15.5

3

1 : 4

8

2

С целью изучения влияния природы кислоты Льюиса на ход реакции исследовано взаимодействие (циклопропилметокси)бензола (2a) в присутствии SnCl4, ZnCl2 и AlCl3.

При использовании AlCl3 в отличие от BF3·Et2O из реакционной массы был выделен 2-(циклобутил)фенол 20, образование которого, вероятно, происходит в результате перегруппировки циклобутилфенилового эфира.

Под действием SnCl4 протекает образование продуктов изомеризации, аналогичных при применении BF3·Et2O, однако с более низкими выходами (табл. 5).

Таблица 5

Перегруппировка (циклопропилметокси)бензола (2a)

в присутствии кислот Льюиса

Кислота Льюиса

Мольное соотношение 2a : Кислота Льюиса

Выход, %

18

19

20

BF3·OEt2

1 : 1

20

5

-

-//-

2 : 1

40

8

-

AlCl3

1 : 1

-

8

10

-//-

2 : 1

-

5

16

SnCl4

1 : 1

10

5

-

-//-

2 : 1

8

2

-

В присутствии ZnCl2 (циклопропилметокси)бензол (2a) не подвергается каким-либо превращениям.

Структуры всех соединений были подтверждены спектрами ЯМР 1Н и 13С, при этом интерпретация и отнесение сигналов атомов Н и С в ряде случаев были выполнены с применением методик двумерных экспериментов 1Н–1Н COSY и 1Н–13C NOESY. Так, в спектре ЯМР 1Н (циклобутил)фенилового эфира 18 метиновый протон проявляется при Н 4.65 м.д. (3J= 6.8, 3J = 7.5 Гц), а спектр ЯМР 13С характеризуется наличием двух сигналов СН2-групп с разной интенсивностью в области С 13.4 и 30.8 м.д. и сигналом СН-группы в области 71.5 м.д. В спектре ЯМР 1Н-1Н COSY сигнал метинового протона при Н 4.65 м.д. имеет корреляцию с сигналами метиленовых протонов при 1.72, 1.89 и 2.21, 2.48 м.д. В спектре ЯМР 1Н орто-циклобутилфенола 20 метиновый протон проявляется в сильном поле Н 3.68 м.д. (3J = 8.0, 3J = 8.5 Гц), а спектр ЯМР 13С характеризуется наличием трех сигналов СН2-групп в области С 18.8, 28.6 и 53.4 м.д. и сигнала СН-группы при С 35.1 м.д. Характерными для 2-этилкумарана 19 в спектре ЯМР 13С являются сигналы СН- и СН2-групп во 2- и 3-положениях 2,3-дигидробензофуранового цикла, наблюдающиеся при С 84.6 и 35.0 м.д. соответственно. В спектре ЯМР 1Н химические сдвиги протонов кумаранового цикла составляют Н 4.66 (СН-группа), 2.85 и 3.25 м.д. (СН2-группа).

Известно, что соединения, содержащие циклопропановый или циклобутановый фрагмент, характеризуются в масс-спектре интенсивным пиком иона, соответствующего отщеплению молекулы C2H4, причём для производных циклобутана интенсивность, как правило, выше. Ион с массовым значением (m/z) 94, имеющий структуру фенола - характерный фрагмент для соединений с феноксигруппой. Для соединений 2a и 18 характерен ион состава C4H7+. Однако в случае соединений 20 и 4, содержащих циклобутильную и циклопропилметильную группы в ароматическом кольце, также наблюдается присутствие аналогичного иона, но его интенсивность меньше, так как отщепление алкильного радикала от ароматического кольца – энергетически менее выгодный процесс. Другой характер распада наблюдается у кумарана 19, основные пики в спектре которого соответствуют отщеплению метильного и этильного радикалов.

На основании полученных нами результатов перегруппировку (циклопропилметил)ариловых эфиров с участием кислот Льюиса в 2-этилкумаран можно представить следующей схемой. На первой стадии происходит координация кислоты Льюиса с атомом кислорода, давая комплекс 21. Последующая внутримолекулярная миграция циклопропилметиленового заместителя в орто-положение протекает с получением 2-(циклопропилметил)фенола 4. Электрофильное раскрытие циклопропанового цикла в условиях кислотного катализа приводит к 2-этилкумарану 19. Предполагаемый механизм перегруппировки в 2-этилкумаран 19 был подтвержден изомеризацией синтезированного нами 2-(циклопропилметил)фенола 4 в присутствии BF3·Et2O в среде CCl4 при -10°С с выходом 44%.

Изучение влияния природы заместителя в ароматическом кольце на протекание перегруппировки показало существенное их влияние как на состав, так выход продуктов реакции.

В сопоставимых условиях 2-метил-1-(циклопропилметокси)бензол менее реакционноспособен по сравнению с (циклопропилметокси)бензолом, что, вероятно, вызвано стерическим влиянием метильной группы. Орто- и пара-(циклопропилметил)фенолы, а также продукт внутримолекулярной циклизации – 2-этил-7-метилкумаран образуются с выходами не превышающими 4%.

Влияние метильного заместителя в мета- или пара-положении ароматического кольца на процесс изомеризации циклопропансодержащих ариловых эфиров неоднозначно и определяется, в первую очередь, природой кислоты Льюиса. При этом, как и в случае с (циклопропилметокси)бензолом (2a), образуются м- и п-метилзамещенные циклобутоксибензолы 23, 25, и 2-этилкумараны 24, 26.

       Введение брома в орто- или пара-положение ароматического кольца позволило нам разработать под действием BF3.Et2O в растворе ССl4 при -10°C селективные методы получения 2-бром- 27 и 4-бром-1-(циклобутокси)бензолов (28) с выходами 41 и 65% соответственно. В присутствии SnCl4 Br-замещенные (циклопропилметокси)бензолы 2e,f не изомеризуются.

Следует отметить, что с метиловым эфиром 2-(феноксиметил)циклопропанкарбоновой кислоты (15b) и N-метил-N-циклопропилметиланилином 6 в присутствии кислот Льюиса (BF3·Et2O, AlCl3) при -10°С в CCl4 не происходит каких-либо превращений.

Таким образом, установлено, что перегруппировка (циклопропилметил)ариловых эфиров под действием кислот Льюиса протекает с образованием 2-этилкумаранов, (циклопропилметил)фенолов, циклобутилариловых эфиров, выход и соотношение которых определяется строением исходных (циклопропилметил)ариловых эфиров, природой кислоты Льюиса и условиями реакции.

2.2. Синтез метилового эфира -аминопент-4-енкарбоновой кислоты

Производные -галогенкарбоновых кислот представляют собой перспективные интермедиаты для синтеза биологически активных природных и неприродных -аминокислот. Нами разработана удобная методика получения метилового эфира -аминопент-4-енкарбоновой кислоты, основанная на реакции Габриэля.

На первой стадии метиловый эфир -йодпент-4-еновой кислоты 11 реагирует с фталимидом калия в кипящем метаноле в течение 4 ч с образованием фталимидного производного 29 с выходом 57 %.

Кипячение в EtOH имида 29 и гидразин гидрата при мольном соотношении 1:1.09 в течение 1 ч и последующая кислотная обработка 10 N водным раствором HCl приводит к гидрохлориду метилового эфира -аминопент-4-енкарбоновой кислоты (30) с выходом 87%.

2.3. Получение синтонов для синтеза 1,7-диамино-4-оксагептана и

1,9-диамино-5-оксанонана, содержащих циклопропановые фрагменты

Полиметиленовые ди-, три- и полиамины и их производные участвуют во многих важнейших биологических процессах и применяются при создании противотуберкулёзных, имуннодепресcивных, антипролиферативных препаратов. Недавние исследования показали, что производные полиаминов на основе спермидина и спермина проявляют высокую активность против болезни Альцгеймера, цистозного фиброза, а также различного рода опухолей и раковых клеток. Большой интерес представляют циклопропансодержащие полиамины и их производные, так как трехчленный цикл делает молекулу менее гибкой и может придать ей другие биологические свойства.

С целью синтеза ключевых синтонов для получения 1,7-диамино-4-оксагептана и 1,9-диамино-5-оксанонана, содержащих циклопропановые кольца, мы изучили каталитическое взаимодействие диаллилового эфира с N2CHCO2Me в присутствии Cu(OAc)2, (CuOTf)0.5C6H6 и Rh2(OAc)4.

Каталитическое взаимодействие диаллилового эфира с двухкратным мольным количеством N2CHCO2Me в присутствии Cu(OAc)2, (CuOTf)0.5C6H6 и Rh2(OAc)4 протекает с образованием продуктов как моно- 31, так и диприсоединения 32, 33 метоксикарбонилкарбена к исходному диену. При этом выхода образующихся соединений  и их соотношение зависят от природы используемого катализатора. Так, в присутствии Rh2(OAc)4 при 25°С в CH2Cl2 наблюдается образование с общим выходом 71% метилового эфира 2-(пропен-2-илоксиметил)циклопропанкарбоновой кислоты (31), диметилового эфира 2,3;7,8-диметано-5-оксанонан-1,9-дикарбоновой кислоты (32) и метилового эфира 2-{[1-(метоксикарбонил)бут-3-ен-1-ил]оксиметил}циклопропанкарбоновой кислоты (33), содержащего в своей структуре наряду с циклопропановым фрагментом и метоксикарбонилбутен-3-енильный радикал – продукт [2,3]-сигматропной перегруппировки. Согласно данным ЯМР 13С диметиловый эфир 2,3;7,8-диметано-5-оксанонан-1,9-дикарбоновой кислоты (32) представляет собой смесь трех транс,транс-, транс,цис- и цис,цис-изомеров в соотношении 3 : 2 : 1 соответственно. Использование Сu-содержащих катализаторов [Cu(OAc)2, (CuOTf)0.5C6H6] в выбранных нами условиях приводит к существенному увеличению выхода (25%) «смешанного» продукта взаимодействия диаллилового эфира с метилдиазоацетатом 33.

Амидирование диметилового эфира 2,3;7,8-диметано-5-оксанонан-1,9-дикарбоновой кислоты (32) NH4OH в присутствии NH4Cl при 30 С в течение 7 ч протекает с образованием метилового эфира 2-{[(2-аминокарбоксилциклопропил)метокси]метил}-циклопропанкарбоновой кислоты 34 и 2,2`-оксиди(метиленциклопропанкарбоксамида) 35 с выходами 50 и 28 % соответственно.

       Структура одного из трех пространственных изомеров 35 - 2,2`-оксиди(транс-метиленциклопропанкарбоксамида) установлена на основании спектров ЯМР 1Н и 13С с использованием гомо- и гетероядерных двумерных спектров ЯМР 1Н-1Н-COSY, 13C-1H-CORR. Так, спектр ЯМР 1Н характеризуется наличием сигналов геминальных метиленовых протонов при С(3) циклопропанового кольца, каждый из которых проявляется в виде дублета квартетов, в области H 0.85 (3J = 4.9, 3J = 6.4, 2J = 1.9 Гц) и 1.08 м.д. (3J = 4.8, 3J = 9.2 Гц). Метиновые протоны при С(1) и С(2) атомах циклопропанового кольца проявляются в виде мультиплета в области H 1.53-1.59 м.д. Сигналы метиленовых протонов фрагмента CН2О наблюдаются в виде дублет дублетов в области 3.33 (3J = 7.4, 2J = 2.0 Гц) и 3.51 м.д. (3J = 6.3, 2J = 3.2 Гц). В ИК-спектре присутствуют характерные сигналы амидной полосы в области 1654 см-1. Методом РСА подтверждена молекулярная структура 2,2`-оксиди(транс-метиленциклопропан-карбоксамида). Длины связей и валентные углы представлены в табл. 6, а пространственное расположение атомов - на рис. 1. Транс-конфигурация установлена на основании значений торсионных углов С1 – С2 – С4 – С5 и С6 – С7 – С9 – С10, величины которых равны 138.35 и 139.16° соответственно.

Рис. 1. Общий вид молекулы

2,2`-оксиди(транс-метиленциклопропанкарбоксамида) (транс-35).

Таблица 6.

Основные межатомные расстояния d () и валентные углы (град)

в структуре 2,2`-оксиди(транс-метиленциклопропанкарбоксамида) (35)

Связь

d,

Угол

, град

О1 – С1

1.426(2)

C1 – O1 –C6

110.21(14)

О1 – С6

1.428(2)

C3 – C2 – C4

60.26(12)

С1 – С2

1.496(2)

C2 – C3 –C4

60.68(12)

С6 – С7

1.493(2)

C3 – C4 –C2

59.06(12)

С2 – С4

1.518(2)

C8 – C7 – C9

60.40(12)

С7 – С9

1.518(2)

C7 – C8 –C9

60.72(12)

С2 – С3

1.493(3)

C8 – C9 –C7

58.89(12)

С7 – С8

1.490(3)

O2 – C5 – N1

122.53(17)

С3 – С4

1.511(3)

O3 – C10 – N2

122.72(17)

С8 – С9

1.513(3)

С1 – C2 – Н2

115.5

С4 – С5

1.485(2)

С6 – C7 – Н7

115.9

С9 – С10

1.490(2)

С5 – С4 – Н4

116.5

N1 – С5

1.329(2)

С10 – С9 – Н9

116.3

N2 – C10

1.334(2)

Проведенные с помощью разработанной в НИИБМХ РАМН компьютерной системы PASS по прогнозированию фармакологической активности соединений расчеты показали, что диметиловый эфир 2,3;7,8-диметано-5-оксанонан-1,9-дикарбоновой кислоты (32) может применяться при лечении болезней Шарко (заболевание центральной нервной системы) и Гоше (наследственное нарушение обмена веществ), а 2,2`-оксиди(транс-метиленциклопропанкарбоксамид) (35) проявлять ноотропную активность.

ВЫВОДЫ

  1. Разработан однореакторный метод получения циклопропилметанола из хлористого или бромистого аллила в условиях генерировании CH2N2 щелочным гидролизом N-нитрозо-N-метилмочевины в присутствии Pd(асас)2.
  2. На основе реакции каталитического взаимодействия аллилиодида или аллилбромида с метилдиазоацетатом в присутствии Cu(OAc)2 разработан простой и удобный метод получения промежуточных продуктов в синтезе 3-циклопропилаланина и неприродных -аминокислот разнообразного строения.
  3. Методом конкурирующих реакций изучена относительная реакционная способность некоторых аллильных соединений в реакции каталитического взаимодействия с метилдиазоацетатом в присутствии Rh2(OAc)4. Показана взаимосвязь относительных коэффициентов реакционной способности аллилгалогенидов с электроотрицательностью галогенов.
  4. Установлено, что в присутствии BF3.Et2O циклопропилметиленовый фрагмент (циклопропилметокси)бензола и его производных изомеризуется в циклобутановое кольцо и/или мигрирует в орто-положение ароматического цикла с последующей перегруппировкой в 2-этил-2,3-дигидробензофуран.
  5. Разработан метод синтеза 2,2`-оксиди(транс-метиленциклопропанкарбоксамида) - ключевого синтона для получения новых полиметиленовых диаминов - 1,7-диамино-4-оксагептана и 1,9-диамино-5-оксанонана, содержащих циклопропановые кольца.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

  1. Пташко Д.О., Ханова М.Д., Докичев В.А., Томилов Ю.В. Необычная перегруппировка (циклопропилметокси)бензола и его производных в присутствии BF3Et2O. // Журн. орган. химии.  – 2011. –  Т. 47. – № 10. – С.1473-1474.
  2. Пташко Д.О., Сюсина А.И., Ханова М.Д., Сафарова В.Г., Лобов А.Н., Докичев В.А. Каталитическое взаимодействие О-аллилфенолов и N-аллил-N-метиланилина с диазосоединениями в присутствии Pd(acac)2 и Rh2(OAc)4. // Башкирский химический журнал. – 2011. – Т. 18. – № 2. – С.162-164.
  3. Пташко Д.О., Гайсин Р.Д., Ерастов А.С. Синтез и превращения циклопропансодержащих производных фенола и анилина. // Тезисы докладов Международной научно-технической конференции «Китайско-российское научно-техническое сотрудничество. Наука – Образование - Инновации». – Урумчи, КНР. – 2009. – С.76.
  4. Пташко Д.О., Ерастов А.С., Ханова М.Д. Перегруппировка (циклопропилметил)-фенилового эфира в присутствии кислот Льюиса. // Тезисы докладов Всероссийской конференции по органической химии. – Москва. – 2009. – С.350.
  5. Пташко Д.О., Ерастов А.С., Ханова М.Д., Галкин Е.Г. Особенности масс-спектрометрической фрагментации (циклопропилметил)фенилового эфира и (циклопропилметил)фенилового амина. // Тезисы докладов Всероссийской конференции по органической химии. – Москва. – 2009. – С.179.
  6. Пташко Д.О., Архипова П.Н., Ханова М.Д., Сафарова В.Г. Перегруппировка 2-(циклопропилметил)фенола и (циклопропилметокси)бензола в присутствии кислот Льюиса. // Тезисы докладов Международной научно-технической конференции «Китайско-российское научно-техническое сотрудничество. Наука – Образование - Инновации». – Харбин, КНР. – 2010. – С.73.
  7. Пташко Д.О., Ханова М.Д., Докичев В.А. Перегруппировка производных (циклопропилметокси)бензола. // Book of Abstracts of International Symposium on Advanced Science ASOC-2010. – Crimea, Miskhor. – 2010. – C.276.
  8. Пташко Д.О., Ханова М.Д. Каталитическое взаимодействие аллилбромида с метилдиазоацетатом. // Тезисы докладов Международной научно-технической конференции «Китайско-российское научно-техническое сотрудничество. Наука – Образование - Инновации». – Санья, КНР. – 2011. – С.36.
  9. Пташко Д.О., Ханова М.Д. Влияние природы заместителя в ароматическом кольце на синтез и изомеризацию О-(циклопропилметил)фенолов. // Тезисы докладов XIX Менделеевского съезда по общей и прикладной химии. – Волгоград. – 2011. – T. 1. - С.351.
  10. Пташко Д.О., Ерастов А.С., Галкин Е.Г. Применение низковольтной масс-спектрометрии для установления конфигурации производных метиловых эфиров циклопропанкарбоновой кислоты. // Материалы VI Всероссийской научной INTERNET-конференции «Интеграция науки и высшего образования в области био- и органической химии и биотехнологии». – Уфа. – 2011. – С. 25-27.

Отпечатано в типографии

ГОУ ВПО «Башгосмедуниверситет РОСЗДРАВА»

Лицензия №0177 от 10.06.96 г.

Подписано в печать 16.01.2009 г.

Тираж 140 экз.  Заказ № 147.

450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3


* D. M. Hodgson, F. Y. T. M. Pierard, P. A. Stupple, Chem. Soc. Rev., 2001, 30, 50.

** W. A. Donaldson, Tetrahedron, 2001, 57, 8589.

* F. Brackmann, A. Meijere, Chem. Rev., 2007, 107, 4493.

** F. Brackmann, A. Meijere, Chem. Rev., 2007, 107, 4538.

* Патент РФ № 2375351. Бюл. изобрет., 2009, 34.

* CRC Handbook of Chemistry and Physics, 90th Edition, Ed. D. R. Lide, CRC Press, Florida, 2010, p.1449.

* M. R. Dintzner, K. M. Morse K. M. McClelland, D. M. Coligado, Tetrahedron Lett., 2004, 45, 79.

 






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.