WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


 

На правах рукописи

Мохаммед Абдул - Хаким  Абдуллах Ахмед

Синтез и свойства арилгетероалифатических

диаминоспиртов и их производных

02.00.03.        -        Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени

кандидата химических наук

Москва 2012 г.

Работа выполнена на кафедре органической химии им. И.Н. Назарова

московского государственного университета тонких химических технологий

им. М.В. Ломоносова

Научный руководитель: 

доктор химических наук, профессор  Борисова Елена Яковлевна

Официальные оппоненты: 

доктор химических наук, профессор кафедры

биотехнологии и бионанотехнологии

МИТХТ им. М.В.Ломоносова  Ходонов Андрей Александрович

кандидат химических наук, старший научный

сотрудник Института химической

физики им Н.Н.Семенова РАН  Зайченко Наталья Леонидовна

Ведущая организация:  Институт органической химии

им. Н.Д. Зелинского РАН

Защита диссертации состоится 21 мая 2012 г. В 15 час. на заседании диссертационного совета Д 212.120.01 при московском государственном университете тонких химических технологий им. М.В. Ломоносова по адресу: 119571, г. Москва, пр. Вернадского д. 86.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке МИТХТ  им.М.В. Ломоносова по адресу: 119571, г. Москва, пр. Вернадского д. 86..

  Автореферат разослан  20 апреля 2012 г. 

Ученый секретарь Диссертационного совета,

кандидат химических наук,

старший научный сотрудник А.И. Лютик

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ



Актуальность работы. Аминоспирты и их N,O-ацилированные производные представляют значительный практический интерес. Среди алкалоидов-нейромедиаторов много аминоспиртов и аминоэфиров. Фрагменты аминоспиртов и аминоэфиров входят в состав молекул липидов. Синтетические лекарственные средства (амизил, гидроксизин, циклодол, трамадол, спазмолитин, мексилетин, соталол и др.) относятся к классам аминоамидов, аминоспиртов или аминоэфиров.

Особого внимания заслуживают вещества, проявляющие антиаритмическое действие, так как нарушения сердечного ритма чаще всего являются причиной внезапной смерти и опасных осложнений при патологии сердца и сосудов. Развитие в последние годы хирургических методов и применение дефибрилляторов при лечении аритмии не решает основной проблемы, поэтому фармакологическая коррекция ритма остается основным методом лечения и профилактики. Несмотря на большое число исследований, посвященных поиску перспективных лекарственных средств, и на значительное количество препаратов, применяемых в терапевтической практике, поиск новых активных соединений по-прежнему актуален.

Основные, проведенные до сих пор исследования относятся к аминоспиртам, эфирам и амидам аминокислот алифатического ряда. Достаточно мало изученными остаются диаминоспирты, сложные эфиры и аминоамиды арилгетероалифатического ряда. Развитие химии этих соединений и исследование их биологического действия сдерживалось отсутствием препаративных методов получения.

В связи с этим представлялось важным разработать доступные препаративные методы синтеза диаминоспиртов арилгетероалифатического ряда и их ацилированных производных и выявить взаимосвязь между структурой и биологической активностью этих соединений с целью получения новых лекарственных средств с высоким антиаритмическим действием.

Настоящая работа является частью плановых исследований кафедры органической химии МИТХТ им. М.В. Ломоносова, проводящихся в рамках темы «Фундаментальные основы биомедицинских и фармтехнологий, препаратов лекарственного назначения» и межинститутской учебно-научно-исследовательской лаборатории по направлению «Химия и технология новых веществ и материалов для техники и медицины». (Приказ ректора МИТХТ №65 от 07. 04. 00.)

Цель работы состояла в разработке направленных препаративных методов синтеза, изучении строения, реакционной способности и биологического действия новых 2-[N-алкил-N-(2-диалкиламиноэтил)]амино-1-фенилэтанолов и их ацилированных производных.

Научная новизна. Разработаны новые схемы получения ранее неизвестных диаминоспиртов арилгетероалифатического ряда и их N,O-ацилированных производных путем раскрытия эпоксицикла окиси стирола диалкиламиноэтиламинами с последующим ацилированием хлорангидридами ароматических кислот.

показано, что региоселективность реакции раскрытия эпоксицикла окиси стирола первичными и вторичными диаминами определяется природой растворителя. реакция протекает по смешанному SN1–SN2-типу, и растворитель заметно влияет на оба параллельных процесса.

Осуществлен синтез новых диаминоспиртов арилгетероалифатического ряда с различными заместителями в диаминной части молекулы.

Отработаны условия ацилирования 2-[N-алкил-N-(2-диалкиламиноэтил)]-амино-1-фенилэтанолов и 2-[N-(2-диалкиламиноэтил)]амино-1-фенилэтанолов хлорангидридами ароматических кислот и показано, что в зависимости от условий реакции (температурный режим, , соотношение и порядок добавления реагентов, полярность среды, время проведения реакции) возможно получение аминоамидов и аминоэфиров.

Систематически изучены региохимические особенности проведенных реакций и строение синтезированных соединений.

Исследована виртуальная биологическая активность новых аминоспиртов и их N,O-ацилированных производных, выявлена их способность влиять на сердечно-сосудистую систему.

Практическая ценность. Разработаны новые доступные методы синтеза ранее неизвестных диаминоспиртов арилгетероалифатического ряда и их N,O-ацилированных производных.

Получены и исследованы диаминоспирты нового типа, являющиеся исходными соединениями для синтеза труднодоступных аминоамидов, аминоэфиров арилгетероалифатического ряда.

Синтезированы неизвестные ранее аминоамиды и аминоэфиры арилгетероалифатического ряда.

Предложенные схемы синтеза дают возможность получать с хорошими выходами разнообразные вицинальные диаминоспирты, которые могут быть использованы в качестве промежуточных  и конечных продуктов при получении лекарственных средств.

Среди новых синтезированных аминоамидов и  аминоэфиров обнаружены вещества с высокой биологической активностью.

Защищаемые положения:

  1. Способ синтеза 2-[N-алкил-N-(2-диалкиламиноэтил)]амино-1-фенилэтанолов и 2-[N-(2-диалкиламино-этил)]амино-1-фенилэтанолов, реакцией регио-направленного раскрытия эпоксицикла окиси стирола диалкиламиноэтиламинами.
  2. Метод ацилирования 2-[N-(2-диалкиламиноэтил)]амино-1-фенил-этанолов и 2-[N-алкил-N-(2-диалкиламиноэтил)]амино-1-фенилэтанолов хлорангидри-дами ароматических кислот с получением N-(2-диалкиламиноэтил)-N-(2-гидрокси-2-фенил)этиламидов и 2-[N-алкил-N-(2-диалкиламиноэтил)]амино-1-фенил-этилацилатов.
  3. Новые аминоспирты, аминоэфиры и N-замещенные аминоамиды арилгетероалифатического ряда.
  4. Биологическая активность полученных арилгетероалифтических аминоспиртов, аминоэфиров и аминоамидов.

Апробация работы. Отдельные разделы диссертационной работы доложены на: Всероссийской конференции по органической химии, посвященной  75-летию со дня основания Института органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН. (Москва, 25-30 октября 2009 г), Всероссийской молодежной конференции-школы “Идеи и наследие А. Е. Фаворского в органической и металлоорганической химии XXI века”. (Санкт-Петербург, 23-26 марта 2010 г), XIII Международной научно-технической конференции “Наукоемкие химические технологии”(Суздаль, 29 июня-02 июля 2010 г), Международном симпозиуме Advanced Science in Organic Chemistry (Мисхор, Украина 22 апреля, 2010 г), Международном молодежном форуме «Ломоносов – 2011».(Москва, Россия, 11-15 апреля, 2011 г), Всероссийской научной конференции (с международным участием): «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва, Россия, 18-22 апреля  2011 г).

Личный вклад автора. Личный вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от экспериментальных исследований по синтезу и идентификации новых соединений до обсуждения и формулировки результатов в научных публикациях и докладах.





Публикации. По теме диссертации опубликовано 3 статьи в изданиях рекомендованных ВАК РФ, 6 тезисов международных и всероссийских конференций.

Объем и структура работы. Диссертационная работа  изложена на 117 страницах машинописного текста, содержит  10 рисунков,  18 таблиц,

5 схем и состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы, включающего  111  ссылок.

Основные результаты работы

Настоящая работа является продолжением и развитием исследований по синтезу высокоэффективных биологически активных аминоспиртов, аминоамидов и аминоэфиров гетероалифатического ряда. Известно, что аналогичные вещества имеют разнообразное биологическое действие. При этом наибольшую активность проявляют соединения, структура которых соответствует строению активного центра рецептора.

Ранее было показано, что антиаритмическое действие такого типа соединений зависит от характера функциональных групп, спейсера, их соединяющего, и заместителей в основной цепи. Было интересно ввести в алифатическую цепь гетероатом и гидрофобный фенильный заместитель, что может способствовать лучшему связыванию с гидрофобными и полярными областями  рецептора и влиять на биологическое действие соединений.

Известно, что для получения аминоспиртов различной структуры существует

несколько методов синтеза. Во-первых, реакции с изменением углеродного скелета: присоединение нуклеофильных реагентов к иминам, аминоальдегидам, гидроксиальдегидам. Главным недостатком этих методов является неустойчивость исходных соединений; реакции протекают в основном в присутствии гетерогенных катализаторов. Во-вторых, реакции без изменения углеродного скелета: нуклеофильное раскрытие эпоксидов, гидрирование аминокарбонильных соединений. Нетрудно заметить, что из выше перечисленных методов наиболее доступными и применимыми в лабораторной практике и промышленном производстве являются последние.

2-[N-алкил-N-(2-диалкиламиноэтил)]амино-1-фенилэтанолы и 2-[N-(2-диалкил-аминоэтил)]амино-1-фенилэтанолы, представляют самостоятельный интерес в качестве биологически активных веществ. С другой стороны они являются очень удобными промежуточными продуктами для синтеза соединений, содержащих сложноэфирную или амидную группы. В данной работе был разработан способ получения диаминоспиртов арилгетероалифатического ряда, содержащих вторичную и третичную диаминогруппы.

Используя ретросинтетический план, можно предложить доступный метод получения аминоспиртов, аминоамидов и аминоэфиров арилгетероалифатичес-кого ряда (схема 1).

Согласно представленному нами ниже ретросинтетическому плану целевыми соединениями работы являются аминоспирты арилгетероалифатического ряда со вторичной и третичной диаминогруппой (I). Для получения таких арилгетероали-фатических аминоспиртов нами предложено раскрытие окиси стирола  N,N-диал-киламиноэтиламинами и N-алкил-NI,NI-диалкилэтилендиаминами.

При этом, в целевых диаминоспиртах (I) изменяется сразу несколько параметров, таких как введение объемного гидрофобного фенильного заместителя и гетероатома в углеродную цепь.

Полученные описанным выше способом 2-[N-(2-диалкиламиноэтил)]амино-1-фенилэтанолы при N-ацилировании превращаются в амиды карбоновых кислот (II), а 2-[N-алкил-N-(2-диалкиламиноэтил)]амино-1-фенилэтанолы при O-ацилировании – в сложные аминоэфиры (III).

Схема 1. Ретросинтетический план.

1. Синтез арилгетероалифатических диаминоспиртов

Согласно изложенному выше ретросинтетическому плану было необходимо разработать общие методы, которые позволят вводить фенильный заместитель и гетероатом в углеродную цепь аминоспирта. С целью получения указанных соединений следовало систематически изучить реакцию раскрытия эпоксицикла окиси стирола. В качестве нуклеофильных реагентов мы использовали первичные и вторичные этилендиамины.

1.1. Синтез 2-[N-(2-диалкиламиноэтил)]амино-1-фенилэтанолов

Для получения 2-[N-(2-диалкиламиноэтил)]амино-1-фенилэтанолов, являющихся стартовыми для синтеза арилгетероалифатических аминоамидов, в качестве исходных соединений мы использовали первичные диамины (2-3) и окись стирола (схема 2).

Реакция окиси стирола с N,N-диалкилэтилендиаминами

Схема 2.

Общеизвестным является тот факт, что раскрытие оксиранового цикла окиси стирола под действием аминов осуществляется преимущественно по правилу красуского по связи между атомом кислорода и менее замещенным углеродным атомом с образованием смеси первичного и вторичного аминоспиртов.  Нами была изучена реакция регионаправленного раскрытия окиси стирола диаминами. В качестве модельного соединения был выбран 2-[N-(2-диэтиламиноэтил)]амино-1-фенилэтанол (4).

исследовано влияние температурного режима, времени проведения реакции, соотношения реагентов и природы растворителя.

Показано, что при использовании полуторакратного избытка диамина по отношению к  окиси стирола полностью исключается возможность протекания реакции раскрытия эпоксида полученным аминоспиртом.

Установлено, что полярность реакционной среды сильно влияет не только на выход основного продукта реакции (), но и на саму возможность её протекания. Так без растворителя реакция не протекает, а увеличение полярности растворителя и использование алифатических спиртов (этанол, 2-пропанол) значительно её ускоряет.

Нами изучено влияние поляризующей способности растворителей на региоселективность раскрытия эпоксидного цикла окиси стирола N,N-диэтиламиноэтилендиамином в нейтральной среде. В качестве растворителей нами были использованы вода, алифатические спирты, 1,4-диоксан, N,N-диметилформамид и ССl4. Установлено, что наибольшее количество (80%) основного продукта (4А) в смеси образуется при использовании 2-пропанола в качестве растворителя и при последующем перемешивании реакционной смеси при комнатной температуре в течение 8 ч.

После удаления растворителя  и непрореагировавших исходных веществ общий выход изомерных 2-(2-N,N-диэтиламиноэтил)амино)-1-фенил-1-этанола () и 2-(2-N,N-диэтиламиноэтил)амино)-2-фенил-1-этанола () составлял 91%. Соотношение А/В определяли по данным 1H-ЯМР - спектров для сигналов CHOH продукта А и сигналов CH2OH продукта В в области 3,5 - 4.66 м.д. Смесь продуктов А и В перегоняли под вакуумом, получили 2-(2-N,N-диэтиламиноэтил)амино)-1-фенил-1-этанол () с выходом 52%. Структура диаминоспирта была подтверждена данными ИК-, 1Н-ЯМР спектроскопии и элементным анализом.

1.2. Синтез 2-[N-алкил-N-(2-диалкиламиноэтил)]амино-1-фенилэтанолов

В соответствии с ретросинтетическим планом для получения 2-[N-алкил-N-(2-диалкиламиноэтил)]амино-1-фенилэтанолов, являющихся стартовыми соединениями для синтеза арилгетероалифатических аминоэфиров, нами был отработан общий метод получения диаминоспиртов содержащих третичную аминогруппу (схема 3).

Необходимые для синтеза 2-[N-алкил-N-(2-диалкиламиноэтил)]амино-1-фенил-этанолов вторичные диамины (24-35) были синтезированы  из первичных аминов (18,19) и алифатических или гетероциклических хлораминов (20-24).

Для проведения реакции использовали амины и хлорамины в виде гидрохлоридов, которые in situ переводили в основания взаимодействием со щелочью. Реакцию проводили в 2-пропаноле при 70-750С в течение 14 часов с образованием N-алкил-NI,NI-диалкиламиноэтилендиаминов (25-34) с выходами  32-56 %.

Реакция окиси стирола с N-алкил-NI,NI-диалкилэтилендиаминами

Схема 3.

Реакцию регионаправленного раскрытия эпоксицикла окиси стирола N-алкил-NI,NI-диалкиламиноэтилендиаминами (25-34) проводили в среде 2-пропанола при комнатной температуре в течение 8 ч., используя соотношение реагентов – окись стирола : вторичные диамины  = 1 : 1,5. После окончания реакции из реакционной смеси удаляли растворитель и непрореагировавшие исходные вещества. Общие выходы продуктов (35А-44А) + (35В-44В) составляли 42-92%. Соотношение А/В определяли по данным 1H-ЯМР - спектров для сигналов CHOH продукта А и сигналов CH2OH продукта В в области 3,5 - 4.66 м.д.  Установлено, что независимо от природы использованного N-алкил-N1,N1-диалкиламиноэтилендиамина (25-34) в условиях эксперимента  образуется  80-82% 2-[N-алкил-N-(2-диалкиламиноэтил)]амино-1-фенилэтанолов (35А-44А). Смесь продуктов А и В перегоняли под вакуумом. Получили вторичные диаминоспирты (35А-44А) с выходами 34-70%.

Структура полученных вторичных диаминоспиртов была подтверждена данными ИК-, 1Н-ЯМР спектроскопии и элементным анализом.

Наличие гидроксильной группы во всех полученных соединениях подтверждается их ИК-спектрами, в которых присутствуют широкие интенсивные полосы поглощения валентных колебаний OH групп при 3365-3370 см-1.

Были получены дигидрохлориды диаминоспиртов (35А-44А) пропусканием  сухого хлористого водорода в эфирные растворы оснований. После промывания эфиром и перекристаллизации из ацетона получали дигидрохлориды 2-[N-алкил-N-(2-диалкиламиноэтил)]амино-1-фенилэтанолов с выходами 75-85%.

       

1.3. Региоселективность раскрытия эпоксидного цикла окиси стирола этилендиаминами в различных растворителях

Нами изучено влияние поляризующей способности растворителей на региоселективность раскрытия эпоксидного цикла окиси стирола N,N-диэтиламиноэтилендиамином в нейтральной среде. В этом случае раскрытие оксиранового цикла окиси стирола под действием N,N-диэтиламиноэтилендиамина осуществляется преимущественно по правилу красуского по связи между атомом кислорода и менее замещенным углеродным атомом. Происходит образование смеси первичного (продукт В) и вторичного (продукт А) диаминоспиртов с преобладанием вторичного диаминоспирта (продукт А). (схема 2).

Полученный результат согласуется с тем, что первой стадией процесса является сольватация молекулами растворителя атома кислорода окиси стирола и направление распада эпоксицикла, в основном, определяется природой растворителя.

В качестве растворителей нами были использованы вода, алифатические спирты, диоксан, N,N-диметилформамид и ССl4

Соотношение А/В определяли по данным 1H-ЯМР - спектров для сигналов CHOH продукта А и сигналов CH2OH продукта В в области 3,5 - 4.66 м.д. спектра реакционной смеси. Полученные результаты приведены в таблице 1.

Таблица 1.

Соотношение продуктов А/В реакции окиси стирола
с диамином в различных растворителях

Растворитель

Суммарный выход продуктов

A/B

ε*

Ет**,

ккал/моль

AN**

ССl4

62.7

1.72

2.24

32.5

8,6

1,4-диоксан

62.7

2.21

2.20

36.0

10.8

2-PrOH

90.5

4.00

18.3

48.6

33.5

EtOH

97.6

3.70

24.5

51.9

37.1

N,N-диметилформамид

35.0

2.80

36.7

43.9

16.0

H2O

81.0

1.71

78.3

63.1

54.8

Полученные результаты по раскрытию эпоксидного кольца окиси стирола N,N-диэтиламиноэтилендиамином в различных растворителях показывают, что реакция протекает по смешанному SN1–SN2-типу, и растворитель заметно влияет на оба параллельных процесса.

Было установлено, что отношение концентраций образовавшихся продуктов  для параллельной реакции коррелируются как с диэлектрической постоянной  ε,  параметром полярности Ет.  и акцепторной способности  AN чистых растворителей, а также  с диэлектрической постоянной среды для смешанных водно- спиртовых растворов по уравнению:

Ln(А/В)  = a*1/ε + b.

Содержание изопропилового спирта в смешанных водно – спиртовых растворах варьировалось от 0 до 100% . Выход целевых продуктов в смешанных растворителях изменялся симбатно увеличению объемной доли изопропилового спирта от 81% до 91%

Доля аномального продукта (В) с увеличением полярности среды, например для воды (ε= 78.3), увеличивается и соотношение A/B = 1.71, в то время как для 2-пропанола (ε=18.3) оно составляет 4. Полученное уравнение подчиняется линейной зависимости  только до ε= 15 -25, и при дальнейшем понижении ε растворитель не влияет на региоселективность процесса. Из зависимости значительно выпадают растворители – диоксан и четыреххлористый углерод, что подтверждает что первой стадией является протонирование окиси за счет гидроксилсодержащих молекул растворителя, в нашем случае алифатических спиртов и воды.

Было установлено, что соотношение продуктов реакции А/В в этом случае определяется акцепторной способностью AN среды, что согласуется с предположением об участии растворителя в переходном состоянии в качестве акцептора по механизму SN2, как было показано квантово-химическими расчетами.

2. Синтез арилгетероалифатических аминоамидов

ретросинтетический план (схема 1) предусматривает на заключительном этапе получение N-ацилированных производных синтезированных диаминоспир-тов со вторичной диаминогруппой. В качестве ацилирующих реагентов нами были выбраны хлорангидриды карбоновых кислот. При этом реакция такого типа не требует жестких условий и протекает с хорошим выходом.

Ацилирование диаминоспиртов, содержащих вторичную аминогруппу, дает возможность получать соединения с тремя фармакофорными группами (гидроксильной, амидной и аминной). Такие соединения представляют значительный научный интерес в плане синтеза биологически активных веществ для профилактики и лечения нарушений сердечного ритма.

Для прямого N-ацилирования диаминоспиртов был отработан метод с использованием модификации реакции Шоттена-Баумана, который сводится к взаимодействию аминоспирта с ацилирующим агентом в присутствии водного раствора едкого натра. (Схема 4)

Были отработанны условия N-ацилирования 2-[N-(2-диалкиламиноэтил)]-амино-1-фенилэтанолов (-) хлорангидридами карбоновых кислот. Иссле-довали влияние характера аминоспирта, природы растворителя и соотношения реагентов.

. Схема 4

Реакцию проводили при комнатной температуре в водном растворе с добавлением бензола в присутствии едкого натра, используя соотношение реагентов – аминоспирт: xлорангидрид ароматической (бензойной, феноксиуксусной, 2,4-дихлорфеноксиуксусной) кислоты : NaOH = 1 : 1,6 : 2. Аминоамиды выделяли из бензольного слоя. Выходы  продуктов (12-17) составили 63-89%. Строение N-ацильных производных (12-17) подтверждено данными ИК-спектроскопии, масс-спектрометрии, состав – элементным анализом. Анализ полученных данных позволяет утверждать, что в найденных условиях образуются продукты моноацилирования по вторичной  аминогруппе. В ИК-спектрах всех полученных аминоамидов обнаружены широкие интенсивные полосы поглощения при 3199-3330 см-1, соответствующие  валентным колебаниям гидроксильной группы, и в области 1340-1677 см-1, характерные полосы поглощения амидного фрагмента (Амид I).

Подобранные нами условия протекания реакции при комнатной температуре увеличивают выход продукта ацилирования исключительно по аминогруппе за счет снижения количества побочных О-ацилированных продуктов, более полного отделения целевых продуктов от реакционной смеси, увеличения устойчивости аминоспиртов, аминоамидов (основание) в щелочной среде. В ряду хлорангидридов ароматических кислот, с увеличением молекулярной массы наблюдается повышение выхода аминоамида.

3. Синтез сложных эфиров арилалифатических аминоспиртов

В соответствии с ретросинтетическим планом на заключительном этапе работы была проведена реакция О-ацилирования 2-[N-алкил-N-(2-диалкиламиноэтил)]амино-1-фенилэтанолов. В качестве ацилирующих реагентов нами были выбраны хлорангидриды ароматических карбоновых кислот. При этом реакция такого типа не требует жестких условий и протекает с хорошим выходом. Нами изучены условия протекания реакции в различных растворителях, влияние температурного режима, порядок введения и соотношение реагентов.

Синтез эфиров 2-[N-алкил-N-(2-диалкиламиноэтил)]амино-1-фенилэтанолов

Схема 5

Необходимые хлорангидриды 6-8 получали из соответствующих карбоновых кислот 9-11 взаимодействием с пентахлоридом фосфора. Реакция ацилирования проводилась при комнатной температуре при перемешивании и постепенном введении растворов аминоспиртов 35A-44A в сухом ацетоне к растворам избытка хлорангидридов 6-8 (схема 5).

При этом аминоэфиры 45-74 образуются в виде дигидрохлоридов с выходами  21-85%. Продукты представляют собой белые кристаллические вещества, в некоторых случаях гигроскопичные. Строение соединений 45-74 подтверждено методами ИК-спектроскопии, масс-спектрометрии а также данными элементного анализа.

В ИК-спектрах аминоэфиров 45-74 наблюдаются сильные полосы поглощения валентных колебаний карбонильной группы при 1723-1788 см-1, валентные колебания связь C-O в области 1100-1170 см-1,  валентные колебания NH+ гидрохлорида в области 2347-2726 см-1.

4. Биологическая активность синтезированных соединений

В рамках поиска типов биологической активности синтезированных соединений нами был осуществлен виртуальный скрининг с помощью программы PASS (ИБМХ РАН, г. Москва, http://www.ibmc.msk.ru/PASS, http://www.195.178.207. 233.ru/PASS). Прогноз биологической активности был проведен для всех полученных нами ранее неизвестных соединений. При этом для всех них было предсказано проявление того или иного вида биологической активности с вероятностью более 70%. В качестве основного биологического действия при виртуальном исследовании синтезированных соединений нами была выбрана их способность влиять на сердечно-сосудистую систему. Так, например, соединения 24, 25, 26, 30, 45, 48, 60 с вероятностью 70-90% обладают антиаритмическим эффектом. Соединения 12-16, 35-44, 45-74 проявляют спазмолитические свойства с высокой вероятностью 88-99%. Соединения 12-16  улучшают кровообращение органов и тканей, в том числе кровоснабжение и метаболизм миокарда c вероятностью 87-93%. Соединения 35-44, 45-74 могут выступать в роли кардиопротекторов, которые нормализуют проницаемость стенок сосудов и улучшают метаболические процессы в них с вероятностью 62-65%. Соединения  35-44, 45-74 могут выступать в качестве анестетиков различного типа действия с вероятностью 75-84%.

Таким образом, дальнейшее биологическое тестирование синтезированных нами соединений на антиаритмическую и другие виды активности является оправданным и перспективным.

Выводы

1.        Разработаны новые схемы получения ранее неизвестных арилгетероалфатических диаминоспиртов и их N- и O-ацилированных производных на основе раскрытия эпоксицикла окиси стирола диалкиламиноэтиламинами с последующим ацилированием хлорангидридами ароматических кислот.

2.        Разработан способ синтеза 2-[N-(2-диалкиламиноэтил)]амино-1-фенилэтанолов и 2-[N-алкил-N-(2-диалкиламиноэтил)]амино-1-фенилэтанолов, реакцией регионаправленного раскрытия эпоксицикла окиси стирола диалкиламиноэтиламинами.

3.        показано, что региоселективность реакции раскрытия эпоксицикла окиси стирола первичными и вторичными диаминами определяется природой растворителя. реакция протекает по смешанному SN1–SN2-типу, и растворитель заметно влияет на оба параллельных процесса.

4.        Отработаны условия ацилирования арилгетероалифатических аминоспиртов  хлорангидридами ароматических кислот и показано, что в зависимости от условий реакции (температурный режим, соотношение реагентов, время проведения реакции) возможно получение аминоамидов и аминоэфиров.

5.        Систематически изучены региохимические аспекты проведенных реакций и  строение полученных соединений. Синтезировано около 50 новых соединений, структура которых была подтверждена методами ИК- и 1H, 13C ЯМР спектроскопии, данными элементного анализа и масс-спектрами.

6.        В ряду новых синтезированных аминоспиртов, аминоэфиров и аминоамидов выявлены соединения с выраженной способностью влиять на сердечно-сосудистую систему. Наиболее активные новые синтезированные соединения перспективны для дальнейшего биологического исследования..

Список работ по теме диссертации

1.        Мохаммед А.Х.,  Борисова Е.Я., , Егорова В.В., Крылов А.В., Борисова Н.Ю. Региоселективность раскрытия эпоксидного цикла окиси стирола этилендиаминами в различных средах //  Вестник МИТХТ.- 2011.6.-№ 5.-С.140-142.

2.                Мохаммед А.Х., Борисова Н.Ю., Борисова Е.Я. Синтез и свойства арилгетероалифатических аминоамидов  //  Вестник МИТХТ.- 2011. -№ 6.-69-71.

3.        Мохаммед А.Х., Борисова Е.Я., Зверев Д.М. Синтез аминоспиртов реакцией окиси  стирола с диаминами // Тезисы докладов Всероссийской конференции по

органической химии, посвященной  75-летию со дня основания Института органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН. (Москва, 25-30 октября 2009 - С.305).

4.        Мохаммед А.Х., Зверев Д.М., Борисова Е.Я. Новые подходы к синтезу биологически активных функционально замещенных арилгетераалифатических аминов // Тезисы докладов Всероссийской молодежной конференции-школы “Идеи и наследие А. Е. Фаворского в органической и металлоорганической химии XXI века”. (Санкт-Петербург, 23-26 марта 2010 - С.218).

5.        Мохаммед А.Х., Зверев Д.М., Фомичева Г.В., Борисова Н.Ю., Борисова Е.Я., Черкашин М.И., Арзамасцев Е.В. Гетероалифатические аминоэфиры. Синтез и изучение взаимосвязи структура-биологическая активность // XIII Международная научно-техническая конференция “Наукоемкие химические технологии”. (Суздаль, 29 июня-02 июля 2010 - С.223).

6.        Мохаммед А.Х., Зверев Д.М., Борисова Е.Я.. Синтез и свойства арилгетероалифатических аминоспиртов  и их производных // Тезисы Международного симпозиума Advanced Science in Organic Chemistry (Мисхор, Украина  22 апреля, 2010 - С. 149).

7.        Егорова В.В., Мохаммед А.Х., Борисова Е.Я., Борисова Н.Ю., Крылов А.В. Влияние растворителя на региоселективность раскрытия эпоксидного цикла окиси стирола диаминами в нейтральных средах  //  Тезисы докладов Международного молодежного форума «Ломоносов – 2011». (Москва, Россия, 11-15 апреля, 2011.- С.310).

8.        Мохаммед А.Х., Егорова В.В., Борисова Е.Я., Борисова Н.Ю., Крылов А.В.. Региоселективность реакции окиси стирола с диаминами / // Тезисы докладов Всероссийской научной конференции (с международным участием): «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва, Россия, 18-22 апреля, 2011.- С.276).

9.        Крылов А.В., Мохаммед А.Х., Егорова В.В., Борисова Е.Я., Борисова Н.Ю. Флид В.Р. Влияние растворителя на региоселективность раскрытия эпоксидного цикла окиси стирола О- и N- нуклеофилами в нейтральных и основных средах  //  Известия РАН. Физическая химия- 2012.- .-№ 6.-С..

 





© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.