WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


 

На правах рукописи

ИШБАЕВА АЛИЯ УРАЛОВНА

Cu- И Pd-КАТАЛИЗИРУЕМОЕ СОЧЕТАНИЕ В СИНТЕЗЕ

НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫХ БИОРЕГУЛЯТОРОВ

02.00.03 – Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата химических наук

Уфа-2012

Работа выполнена в ФГБОУ ВПО «Уфимский государственный нефтяной технический университет».

       

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор

Зорин Владимир Викторович.

Официальные оппоненты:

Ишмуратов Гумер Юсупович

доктор химических наук, профессор,

заведующий лабораторией биорегуляторов

насекомых Института органической химии Уфимского научного центра РАН;

Дьяконов Владимир Анатольевич

доктор химических наук, доцент,

cтарший научный сотрудник лаборатории

каталитического синтеза

Института нефтехимии и катализа РАН.

Ведущая организация:

ФГБОУ ВПО «Башкирский государственный университет».

Защита состоится «20» декабря 2012 года в «14» ч на заседании диссертационного совета Д 212.289.01 при ФГБОУ ВПО «Уфимский государственный нефтяной технический университет» по адресу: 450062, Уфа, ул. Космонавтов, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБОУ ВПО «Уфимский государственный нефтяной технический университет».

Автореферат диссертации разослан  «19» ноября 2012 года.

Ученый секретарь

диссертационного совета

Сыркин А.М.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ



Актуальность темы. В настоящее время для получения фармакологических препаратов, феромонов, пестицидов, регуляторов роста растений и других практически значимых соединений широко используются реакции сочетания, катализируемые переходными металлами. Соли и комплексы палладия применяются при взаимодействии арил- и винилгалогенидов с олефинами (реакция Мизороки-Хека), соединения одновалентной меди используются при сочетании алкилгалогенидов и тозилатов с реактивами Гриньяра.

Многие природные и синтетические биологически активные вещества имеют сопряженную диеновую структуру. Эффективным методом создания таких соединений являются реакции сочетания винилгалогенидов с различными олефинами. Стереоселективное Pd-катализируемое сочетание изомерно чистых винилгалогенидов с алкенами, протекающее с образованием  sp2-sp2 углерод-углеродной связи, представляется перспективным для разработки методов получения практически ценных природных (2Е,4Е)-диеновых соединений и их синтетических аналогов.

Cu-катализируемое кросс-сочетание алкилгалогенидов и тозилатов с реактивами Гриньяра также широко используется в синтезе биологически активных веществ, в частности, феромонов насекомых.

В связи с этим исследование реакций Cu- и Pd-катализируемого сочетания с целью создания эффективных методов синтеза различных низкомолекулярных биорегуляторов представляется актуальной задачей и перспективным направлением научных исследований.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с заданием Министерства образования и науки по тематическому плану НИР ФГБОУ ВПО УГНТУ «Разработка методов регио- и стереоселективного синтеза низкомолекулярных биорегуляторов на основе фундаментальных исследований свойств органических соединений и каталитических систем» (2010–2014 гг.) (госрегистрация НИР №01201057205) и в рамках Федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 годы (мероприятие 1.3.2 – целевой аспирант) (госконтракт №14.740.11.0714). Исследования поддержаны грантом Фонда содействия развитию малых форм предприятий в научно-технической сфере по теме «Разработка перспективных методов синтеза полового феромона лугового мотылька – особо опасного вредителя сельскохозяйственных культур на территории России» (государственный контракт № 8/13969 от 11.04.2011 г.) программы «Участник молодежного научно-инновационного конкурса» («У.М.Н.И.К.»).

Целью работы является исследование Cu- и Pd-катализируемых реакций сочетания для создания эффективных методов синтеза низкомолекулярных биорегуляторов и их предщественников.

Исходя из поставленной цели, в работе решались следующие задачи:

– разработка схемы и осуществление синтеза (11Е)-тетрадецен-1-илацетата – полового феромона лугового мотылька (Loxostege sticticalis);

– исследование возможности использования Pd-катализируемого сочетания винилгалогенидов с активированными олефинами в синтезе различных биологически активных соединений;

– разработка эффективных методов получения (1Е)-1-иодалк-1-енов и акриламидов – ключевых синтонов практически значимых (2E,4E)-ди­енамидов;

– разработка стереоселективных методов синтеза (2E,4E)-ди­енамидов – природных алкалоидов и их синтетических аналогов;

– исследование возможности применения микроволнового излучения для интенсификации Pd-катализируемого сочетания арил- и винилгалогенидов с различными олефинами;

– проведение первичных биологических испытаний 1-[(2E,4E)-дека-2,4-диеноил]-пирролидина (сарментина) и (2E,4E)-N-изобутилдека-2,4-диенамида (пеллиторина).

Научная новизна. Впервые установлено, что наиболее эффективной каталитической системой на ключевой стадии кросс-сочетания в синтезе (11Е)-тетрадецен-1-илацетата (полового феромона лугового мотылька) с участием (4Е)-гепт-4-ен-1-илтозилата является Li2CuCl4, а для 1-бром-(4Е)-гептена – CuI-2,2'-бипиридил в тетрагидрофуране.

Установлено, что Pd-катализируемое сочетание винилбромидов и винилиодидов с активированными олефинами в присутствии межфазных катализаторов является эффективным методом синтеза фармакозначимых (2Е,4Е)-диеновых соединений.

Впервые разработаны Pd-катализируемые бесфосфиновые методы синтеза фармакозначимых (2E,4E)-ди­енамидов и их ключевых синтонов.

Найдено, что оптимальной каталитической системой в синтезе (2E,4E)-ди­енамидов при сочетании (1Е)-1-иодалк-1-енов и акриламидов является Pd(OAc)2/Bu4NCl/K2CO3.

Впервые установлено, что использование микроволнового излучения существенно (в 20-48 раз) сокращает время реакции Pd-катализируемого бесфосфинового сочетания винилиодидов с олефинами.

Практическая ценность. Разработана схема синтеза (11Е)-тетрадецен-1-илацетата (полового феромона лугового мотылька – опасного вредителя сельскохозяйственных культур на территории РФ), основанная на Cu-катализируемом кросс-сочетании 1-бром-(4Е)-гептена  или (4Е)-гепт-4-ен-1-илтозилата с 7-[(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси]гептилмагний-бромидом, и осуществлен его синтез.

Разработан эффективный метод синтеза фармакозначимого (2Е,4Е)-додека-2,4-диен-1-илизовалерата – основного компонента масла эхинацеи пурпурной (Echinacea purpurea), обладающего выраженным иммуномодулирующим, противовирусным, противовоспалительным и детоксикационным действием.

Разработаны Pd-катализируемые методы синтеза (2Е,4Е)-диеновых соединений, (3E,5E)-алкадиен-2-онов и (3E,5E)-алкадиен-2-олов, 4[(1Е)-3-оксобут-1-ен-1-ил]бензонитрила, 1-{4-[(E)-2-фенилвинил]фенил}этанона – ключевых синтонов в синтезе биологически активных соединений.

Разработаны эффективные методы синтеза природных фармакозначимых (2Е,4Е)-диенамидов [(2E,4E)-N-изобутилдека-2,4-диенамида (пеллиторина), 1-[(2E,4E)-дека-2,4-диеноил]пирролидина (сарментина), 1-[(2E,4E)-дека-2,4-диеноил]пиперидина, 1-[(2E,4E)-додека-2,4-диеноил]пиперидина], обладающих противораковой, антибактериальной, противотуберкулезной и фунгицидной активностью, и их синтетических аналогов [(2Е,4Е)-дека-2,4-диеноил-N,N-диметиламида, 4-[(2E,4E)-дека-2,4-диеноил]морфолина и 4-[(2E,4E)-ундека-2,4-диеноил]морфолина].

В результате проведенных биологических испытаний (2E,4E)-ди­енамидов установлено, что (2E,4E)-N-изобутилдека-2,4-диенамид (пеллиторин) и 1-[(2E,4E)-дека-2,4-диеноил]пирролидин (сарментин) обладают выраженной антибактериальной активностью в отношении грамвариабельной культуры Bacillus subtilis и грамположительной культуры Micrococcus luteus.

Результаты научных исследований использованы в учебном процессе при выполнении лабораторных работ по дисциплине «Основы конструирования БАВ с заданными свойствами» и учебно-исследовательских, дипломных работ студентами и диссертационных работ магистрантами, а также  при подготовке учебно-методического пособия «Реакции кросс-сочетания в синтезе фармакологических препаратов и средств защиты растений» для магистрантов по специальности 240700 «Биотехнология».

Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы были представлены на следующих конференциях и семинарах: 59-й, 61-й и 62-й научно-технической конференции студентов, аспирантов и молодых ученых УГНТУ (Уфа, 2008, 2010,2011); V Республиканской научно-практической конференции «Научное и экологическое обеспечение современных технологий» (Уфа, 2008); IX Всероссийской научно-практической конференция студентов и аспирантов «Химия и химическая технология в XXI веке» (Томск, 2008); VI Республиканской научно-практической конференции «Научное и экологическое обеспечение современных технологий» (Уфа, 2009); Международной научной студенческой конференции по естественнонаучным и техническим дисциплинам «Научному прогрессу – творчество молодых» (Йошкар-Ола, 2009); VII Всероссийской конференции с молодежной научной школой «Химия и медицина, Орхимед-2009» (Уфа, 2009); Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых и специалистов «Приоритетные направления современной науки глазами молодых ученых» (Рязань, 2009); VIII Всероссийской конференции с международным участием «Химия и медицина» (Уфа, 2010); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Новые материалы, химические технологии и реагенты для промышленности, медицины и сельского хозяйства на основе нефтехимического и возобновляемого сырья» (Уфа, 2011); VIII Республиканской конференции молодых ученых «Научное и экологическое обеспечение современных технологий» (Уфа, 2011); XXV Юбилейной Международной научно-технической конференции «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии» (Уфа, 2011).

Публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано 29 работ, в том числе 14 статей в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России для изданий, и тезисы 15 докладов на конференциях. Получен патент РФ и положительное решение о выдаче патента РФ.

Структура и объем работы. Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора, посвященного Cu- и Pd-катализируемым реакциям сочетания в органическом синтезе, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка литературы и приложения. Материал диссертации изложен на 116 страницах, содержит 12 рисунков и 17 таблиц. Список литературы включает 257 наименований.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Cuкатализируемые реакции кросс-сочетания в синтезе феромонов насекомых

Исследована возможность применения Сu-катализируемой реакции кросс-сочетания в синтезе (11Е)-тетрадецен-1-илацетата (1) – полового феромона лугового мотылька (Loxostege sticticalis), который также является основным компонентом феромонов всеядной листовертки (Archips podana), стеблевого мотылька (Ostrinia nubilalis), еловой листовертки (Choristoneura fumiferana) и некоторых других видов насекомых-вредителей. Особую опасность представляет луговой мотылек, гусеницы которого повреждают посевы сахарной свеклы, бобовых и злаковых культур, капусты, моркови, подсолнечника и др.

Исходным соединением в предлагаемой схеме синтеза послужил доступный акролеин (3), сочетание которого с этилбромидом по Гриньяру привело к 1-пентен-3-олу (4) с хорошим выходом. Перегруппировка Кляйзена вторичного аллилового спирта (4) гладко протекает при нагревании с триэтилортоацетатом в присутствии уксусной кислоты с образованием этилового эфира (4Е)-гепт-4-еновой кислоты (5), стереохимическая чистота которого подтверждена ГЖХ анализом на капиллярной колонке (схема 1).

Последующие превращения синтона (5) включали его гидридное восстановление и превращение образующегося (4Е)-гептен-1-ола (6) в соответствующий бромид (7). Ключевая стадия – Cu-катализируемое кросс-сочетание 1-бром-(4Е)-гептена (7) с реактивом Гриньяра (8), генерированным из 1-бром-7-[(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси]гептана с последующим кислотным гидролизом полученного продукта сочетания привело к (11E)-тетрадецен-1-олу (2), стандартным способом переведенному в целевой ацетат (1). Общий выход феромона составил 33.5 % в расчете на исходный акролеин (3) (схема 1).

Схема 1

а. EtMgBr; б. CH3C(OEt)3, CH3COOH; в. LiAlH4; г. PhP3·Br2; д. ТГПО(CH2)7MgBr (8), CuI/ 2,2’-бипиридил; е. EtOH/TsOH; ж. Ac2O/пиридин.

Для исчерпывающего подтверждения (Е)-конфигурации феромона (1) дополнительно был синтезирован (Z)-изомер. В спектре ЯМР 13С полученного (11Z)-тетрадецен-1-илацетата аллильным С-атомам соответствуют сигналы при  С 20.48 (С13) и 27.06 (С10), тогда как в спектре феромона (1) они составляют 25.52 (С13) и 32.49 (С10) соответственно. Такое характерное смещение сигналов аллильных С-атомов транс-алкенов примерно на 5 м.д. в более слабое поле уже отмечалось в литературе и может служить доказательством пространственной конфигурации непредельных соединений.

Однако в ходе исследований было установлено, что данный способ имеет существенные недостатки на стадии кросс-сочетания, затрудняющие его  масштабирование: высокие нормы расхода дорогостоящего и токсичного катализатора – 2,2’-бипиридила (не менее 0.2 моль на 1 моль 1- бром-(4Е)-гептена (7)) и недостаточно высокий выход продукта (2).

При взаимодействии 1-бром-(4Е)-гептена (7) с 7-[(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси]гептилмагнийбромидом (8), катализируемом  системой CuI-2,2'-бипиридил, ключевой полупродукт в синтезе феромона лугового мотылька – (11E)-тетрадецен-1-ол (2) образуется всего лишь с выходом 67%. С целью оптимизации данной стадии были проведены исследования, в которых в качестве партнеров сочетания использовались 1-бром-(4Е)-гептен (7) и (4Е)-гепт-4-ен-1-илтозилат (9) при различных условиях проведения реакции (таблица 1).





Таблица 1 – Выход спирта (2) при сочетании 1-бром-(4Е)-гептена (7) или (4Е)-гепт-4-ен-1-илтозилата (9) с 7-[(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси]гептилмагнийбромидом (8) при различных условиях:

№ опыта

Реагент

Катализатор

Температура, оС, время реакции, ч

Растворитель

Выход, %а

1

X=Br

CuI-2,2'-бипиридил

0оС, 10 ч

20оС, 6 ч

Тетрагидрофуран

67

2

X=Br

CuI-2,2'-бипиридил

0оС, 2 ч

20оС, 6 ч

Гексан

4

3

X=Br

CuI-2,2'-бипиридил

0оС, 2 ч

40оС, 6 ч

Тетрагидрофуран

71

4

X=Br

CuI-2,2'-бипиридил

20оС, 8 ч

Тетрагидрофуран

58

5

X=Br

Li2CuCl4

-75оС, 2 ч

20оС, 10 ч

Тетрагидрофуран

54

6

X=Br

Li2CuCl4

0оС, 10 ч

Тетрагидрофуран

12

7

X=OTs

CuI-2,2'-бипиридил

0оС, 2 ч

50оС, 6 ч

Тетрагидрофуран

28

8

X=OTs

Li2CuCl4

-75оС, 2 ч

20оС, 10 ч

Тетрагидрофуран

78

9

X=OTs

Li2CuCl4

-75оС, 2 ч

40оС, 10 ч

Гексан

7

10

X=OTs

Li2CuCl4

-75оС, 2 ч

20оС, 4 ч

Тетрагидрофуран

72

Примечание: а Данные ГЖХ анализа.

Наилучшие результаты получены при проведении реакции с участием бромида (7) и каталитической системы CuI-2,2'-бипиридил в тетрагидрофуране в течение 2 ч при 0оС с последующим медленным нагреванием до 40оС и осуществлением реакции при этой температуре в течение 6 ч. Максимальный выход продукта (78%) с участием тозилата (9) получен при использовании в качестве катализатора Li2CuCl4 при температуре -75оС в течение 2 часов и последующем перемешивании при 20оС в течение 10 ч.

2. Pd-катализируемое сочетание винилгалогенидов с активированными олефинами

Многие природные соединения и биологически активные вещества включают сопряженную диеновую структуру с определенной конфигурацией двойных связей. Эффективным методом создания таких структур является стереоселективные реакции сочетания изомерно чистых винилгалогенидов с различными олефинами. В этом разделе нами исследована возможность синтеза (2Е,4Е)-диеновых соединений, (3E,5E)-алкадиен-2-онов и (3E,5E)-алкадиен-2-олов путем стереоселективного создания sp2-sp2 углерод-углеродной связи с использованием палладиевого катализа (реакция Мизороки-Хека).

Ключевыми синтонами при получении данных соединений являлись изомерно чистые (1Е)-1-иодалк-1-ены или (1Е)-1-бромалк-1-ены, полученные гидроалюминированием терминальных алкинов и их последующим галогенированием по оптимизированной методике.

На первом этапе исследований винилиодиды были вовлечены в реакцию сочетания с метилакрилатом (10), катализируемую системой Pd(OAc)2/PPh3/Bu3N. Установлено, что при взаимодействии (1Е)-1-иодалк-1-енов (11-13) с метилакрилатом (10) образуются соответствующие метиловые эфиры (2Е,4Е)-алка-2,4-диеновых кислот (14-16):

В этих условиях реакция протекает при повышенной температуре (100-120оС), что приводит к образованию побочных продуктов и невысокому выходу целевого метилового эфира (2Е,4Е)-алка-2,4-диеновой кислоты (71-74%). Попытки проведения сочетания при более низкой температуре в присутствии более активного катализатора, содержащего в качестве лигандов P(о-Tol)3, не дали желаемых результатов.

С целью оптимизации реакции, сочетание (1Е)-1-иодалк-1-енов (11-13) с активированными олефинами (3, 10, 17, 18) проводили в присутствии Pd(OAc)2, четвертичной аммониевой соли, неорганического основания без использования фосфиновых лигандов (условия Jeffery) (схема 2). Установлено, что в этих условиях реакция протекает стереоспецифично с высокими выходами целевых продуктов (14-16, 19-23).

По-видимому, это связано с тем, что при восстановлении Pd(OAc)2 в присутствии четвертичных аммониевых солей образуются высокоактивные устойчивые мелкодисперсные частицы палладия Pd(0), что подтверждается работой Reetz и Westermann (1998), отмечавших, что термическое расщепление  Pd(OAc)2 в присутствии аммониевых солей  (R4N+X-) протекает  с образованием наночастиц нульвалентного палладия.

Схема 2

Данный подход был использован нами при Pd-катализируемом синтезе сопряженных (3E,5E)-алкадиен-2-онов (21, 22), полученных на основе алкинов (24, 25). Восстановление кетонов (21, 22) приводит к соответствующим  (3E,5E)-алкадиен-2-олам (26, 27):

Эта же методология была применена в синтезе (2Е,4Е)-додека-2,4-диен-1-илизовалерата (28) – основного компонента масла эхинацеи пурпурной, обладающего выраженным иммуномодулирующим, противовирусным, противовоспалительным и детоксикационным действием:

а. ДИБАГ, Br2; б. метилакрилат (10), Pd(OAc)2, Bu4NCl, K2CO3; в. LiAlH4; г. хлорангидрид изовалериановой кислоты, пиридин.

Pd-катализируемое безфосфиновое сочетание винилбромида (29), полученного гидроалюминированием-бромированием 1-нонина (25), с метилакрилатом (10) в присутствии K2CO3 и тетрабутиламмонийхлорида при 72оС в ДМФА (условия Jeffery) с высоким выходом приводит к метиловому эфиру (2Е,4Е)-додека-2,4-диеновой кислоты (16).

Cтереохимическая чистота сложного эфира (16) подтверждена ГЖХ анализом на капиллярной колонке, а также данными спектров ЯМР 1H и 13С. КССВ винильного атома водорода при атоме С2 составляет 15.3 Гц, что свидетельствует о транс-конфигурации двойной связи.

Восстановление сложного эфира (16) литийалюминийгидридом до (2Е,4Е)-додека-2,4-диен-1-ола (30) в абсолютном диэтиловом эфире и этерификация образующегося спирта (30) хлорангидридом изовалериановой кислоты в пиридине приводят к требуемому соединению (28) с общим выходом 68% на исходный винилбромид (29).

Установлено, что синтез (2Е,4Е)-додека-2,4-диен-1-илизовалерата (28) с использованием более активного винилиодида при комнатной температуре протекает с более высоким общим выходом (72%).

С использованием аналогичной стратегии был разработан метод синтеза фармакозначимого алкалоида 1-[(2E,4E)-додека-2,4-диеноил]пиперидина (31), входящего в состав некоторых видов Piperaceae и обладающего гепатопротекторной,  анальгетической и антибактериальной активностью.

В качестве исходного соединения использовался 1-нонин (25), гидроалюминирование-иодирование которого по модифицированной методике стереоселективно приводит к ключевому синтону (1Е)-1-иоднон-1-ену (13). При взаимодействии винилиодида (13) с метилакрилатом (10) в присутствии Pd(OAc)2, K2CO3 и тетрабутиламмонийхлорида в ДМФА с высоким выходом образуется метиловый эфир (2Е,4Е)-додека-2,4-диеновой кислоты (16):

а. ДИБАГ, I2; б. метилакрилат (10), Pd(OAc)2, Bu4NCl, K2CO3; в. LiOH, H2O, ацетон; г. SOCl2, пиперидин.

Гидролиз сложного эфира (16) гидроксидом лития в водном ацетоне с образованием (2Е,4Е)-додека-2,4-диеновой кислоты (32), трансформация ее в хлорангидрид и амидирование последнего пиперидином приводят к требуемому соединению (31) с общим выходом 58% на исходный 1-нонин (25). По этой же схеме на основе 1-гептина (33) был синтезирован гомолог амида (31) – природный алкалоид 1-[(2E,4E)-дека-2,4-диеноил]пиперидин (34).

1-[(2E,4E)-Додека-2,4-диеноил]пиперидин (31) был также получен с использованием конвергентной стратегии, включающей Pd-катализируемую реакцию сочетания (1Е)-1-иоднон-1-ена (13) с 1-акрилоилпиперидином (35). В результате реализации этой схемы удалось получить 1-[(2E,4E)-додека-2,4-диеноил]пиперидин (31) с общим выходом 67% на исходный 1-нонин (25), что заметно выше, чем в первоначальном варианте:

Таким образом, сочетание винилгалогенидов с активированными олефинами, катализируемое системой Pd(OAc)2/Bu4NCl/K2CO3 в апротонных растворителях, является эффективным методом создания sp2-sp2 углерод-углеродной связи и может быть использовано в синтезе низкомолекулярных биорегуляторов.

Полученный 1-[(2E,4E)-додека-2,4-диеноил]пиперидин (31) является одним из представителей широкого класса природных (2E,4E)-ди­енамидов. Известно, что (2E,4E)-ди­енамиды обладают фармакологическим, пестицидным, фунгицидным  действием, а также  используются при создании лекарственных средств и препаратов сельскохозяйственного назначения. Эти соединения представляют значительный практический интерес, поэтому исследования, направленные на разработку методов их синтеза, заслуживают отдельного внимания.

3. Разработка стереоселективных методов синтеза (2E,4E)-ди­енамидов природных алкалоидов и их синтетических аналогов с широким спектром лечебного действия

При создании тотальных схем синтеза практически ценных (2Е,4Е)-диенамидов с высокими общими выходами и стереохимической чистотой важным является оптимизация всех стадий синтеза. Поэтому, с целью расширения области применения Pd-катализируемой реакции сочетания для получения природных (2Е,4Е)-диенамидов и их синтетических аналогов, а также исследования возможности вовлечения в эту реакцию других соединений, нами детально исследованы все стадии синтеза (2Е,4Е)-диенамидов и их предшественников: (1Е)-1-иодалк-1-енов  и соответствующих акриламидов.

Согласно оптимизированной методике, (1Е)-1-иодалк-1-ены получали  последовательным взаимодействием алкинов с диизобутилалюминийгидридом в абсолютном гексане при мольном соотношении реагентов (1:1.5) при 55оС в течение 6 ч при интенсивном перемешивании в атмосфере сухого аргона и последующей обработке образующегося алана 1.5 М раствором иода (1.1 экв) в сухом тетрагидрофуране при -50оС. Температуру реакционной смеси медленно доводили до комнатной и перемешивали в течение 15 ч. При этих условиях (1Е)-1-иодалк-1-ены образуются с высокими выходами (86-92%)  и стереоселективностью (99%). Структура и стереохимическая чистота (1Е)-1-иодалк-1-енов подтверждена ГЖХ анализом на капиллярной колонке, а также данными ЯМР 1H и 13С, ИК-спектроскопии и хромато-масс-спектрометрии. КССВ винильного атома водорода при атоме С2 составляет 14.3-14.5 Гц, что свидетельствует о транс-конфигурации двойной связи.

Для получения акриламидов на основе циклических аминов (1-акрилоилпиперидина (35), 4-акрилоилморфолина (36), 1-акрилоилпирролидина (37)) оптимальным является амидирование чистого акрилхлорида, полученного хлордегидроксилированием акриловой кислоты:

       Акриламиды на основе первичных аминов (N-изобутилакриламида (38), 1-акрилоил-N-циклогексиламина (39)) образуются с высокими выходами (76-85%) в условиях однореакторного синтеза:

С целью достижения максимального выхода и стереохимической чистоты целевых (2E,4E)-диенамидов были проведены исследования по оптимизации реакции сочетания (1Е)-1-иодалк-1-енов и акриламидов.

Изучено влияние различных типов Pd катализаторов и лигандов, четвертичных аммониевых солей, неорганических и органических оснований,  растворителей и температуры на скорость реакции сочетания (1Е)-1-иодалк-1-енов и акриламидов, выход и стереохимическую чистоту (2E,4E)-диенамидов. В качестве модельной использовалась реакция  (1Е)-1-иодгепт-1-ена (11) с N,N-диметилакриламидом (40), протекающая с образованием (2Е,4Е)-дека-2,4-диеноил-N,N-диметиламида (41) (таблица 2).

При исследовании влияния ряда палладиевых катализаторов на протекание реакции было установлено, что использование Pd(PPh)3, PdCl2, Pd(OAc)2, Pd2(dba)3 в присутствии фосфиновых лигандов (PPh3 и P(o-Tol)3) или без них приводит к низкому выходу (2Е,4Е)-дека-2,4-диеноил-N,N-диметиламида (41). При проведении этой реакции с участием четвертичных аммониевых солей выход продукта существенно увеличивается.

Таблица 2 - Влияние строения четвертичных аммониевых солей, неорганических и органических оснований и природы растворителя на выход (2E,4E)-N,N-диметилдека-2,4-диенамида (41)а:

№ опыта

Четвертичная соль

Основание

Растворитель

Выход, %б

1

Bu4NCl

K2CO3

ДМФА

93

2

Bu4NBr

K2CO3

ДМФА

82

3

Bu4NI

K2CO3

ДМФА

8

4

BzEt3NCl

K2CO3

ДМФА

92

5

Bu4NHSO4

K2CO3

ДМФА

33

6

-

K2CO3

ДМФА

22

7

Bu4NCl

Cs2CO3

ДМФА

94

8

Bu4NCl

Bu3N

ДМФА

30

9

Bu4NCl

i-Pr2EtN

ДМФА

42

10

Bu4NCl

Na2CO3

ДМФА

28

11

Bu4NCl

Na3PO4

ДМФА

41

12

Bu4NCl

NaOAc

ДМФА

76

13

Bu4NCl

K2CO3

ацетонитрил

70

14

Bu4NCl

K2CO3

ДМА

90

15

Bu4NCl

K2CO3

ГМФТА

91

16

Bu4NCl

K2CO3

N-метилпирролидон

95

17

Bu4NCl

K2CO3

ДМСО

91

18

Bu4NCl

K2CO3

диоксан

92

19

Bu4NCl

K2CO3

вода

59

20

Bu4NCl

K2CO3

ДМФА-H2O, 9:1

94

21

Bu4NCl

K2CO3

ДМФА

70в

22

Bu4NCl

K2CO3

ДМФА-H2O, 9:1

77в

Примечание: а Условия реакции: 1 ммоль (1Е)-1-иодгепт-1-ена (11), 2 ммоль N,N-диметилакриламида (40), 1 ммоль четвертичной аммониевой соли, 2.5 ммоль основания, 0.02 ммоль Pd(OAc)2, 0.4 мл растворителя, 70оС, 6 ч. б Данные ГЖХ. в Продолжительность реакции 3 ч.

В качестве четвертичных аммониевых солей нами исследованы Bu4NCl, Bu4NBr, Bu4NI, BzEt3NCl, Bu4NHSO4, Et4NBr. Наиболее высокие выходы продукта (92-93%) были получены при проведении реакции в присутствии четвертичных аммониевых солей Bu4NCl и BzEt3NCl.

Исследование влияния природы основания на протекание реакции сочетания и выход (2Е,4Е)-дека-2,4-диеноил-N,N-диметиламида (41) показало, что при использовании органических оснований i-Pr2EtN, Bu3N амид (41) образуется с низкими выходами, а при проведении реакции с неорганическими солями Na2CO3, Na3PO4 выходы продукта (41) составляют 28-41%.  Применение более сильных оснований K2CO3 и Cs2CO3 привело к  близким к количественным выходам диенамида (41) (таблица 2).

Природа апротонного растворителя практически не влияет на скорость реакции сочетания и выход (2Е,4Е)-дека-2,4-диеноил-N,N-диметиламида (41). Проведение реакции в ДМФА, ДМА, ГМФТА, ДМСО, диоксане приводит к высоким выходам продукта (41) (90-93%). При проведении реакции в N-метилпирролидоне и смеси N,N-диметилформамида и воды (9:1) получены наиболее высокие выходы (2Е,4Е)-дека-2,4-диеноил-N,N-диметиламида (41) (94-95%).

С ростом температуры с 20 до 70оС скорость образования и выход (2Е,4Е)-дека-2,4-диеноил-N,N-диметиламида (41) существенно увеличивается. Дальнейшее повышение температуры до 100оС приводит к некоторому снижению выхода целевого продукта, что связано с протеканием побочных реакций (по данным ГЖХ).

Природа палладиевого катализатора, четвертичной аммониевой соли, основания и растворителя практически не влияет на стереохимическую чистоту синтезируемого (2E,4E)-N,N-диметилдека-2,4-диенамида (41), содержание побочных изомерных продуктов не превышает 5%.

Таким образом, при проведении сочетания (1Е)-1-иодгепт-1-ена (11) и N,N-диметилакриламида (40) оптимальной системой (с учетом ее доступности) является Pd(OAc)2/Bu4NCl/K2CO3 в среде ДМФА-H2O, 9:1. В этих условиях за 6 ч при 70оС (2Е,4Е)-дека-2,4-диеноил-N,N-диметиламид (41) образуется с выходом 94% и высокой стереохимической чистотой.

На следующем этапе исследовалась применимость данных условий для осуществления реакции Pd-катализируемого сочетания (1Е)-1-иодалк-1-енов с акриламидами, полученными на основе первичных аминов.

В качестве модельной использовалась реакция  (1Е)-1-иодгепт-1-ена (11) с N-изобутилакриламидом (38), протекающая с образованием (2E,4E)-N-изобутилдека-2,4-диенамида (42) (пеллиторина).

Анализ полученных результатов показывает, что оптимальной системой при проведении сочетания (1Е)-1-иодгепт-1-ена (11) с N-изобутилакриламидом (38), также является Pd(OAc)2/Bu4NCl/K2CO3, а наилучшим растворителем – N-метилпирролидон. В этих условиях (2E,4E)-N-изобутилдека-2,4-диенамид (42) образуется с выходом 89% (при проведении реакции в смеси ДМФА-H2O, 9:1 выход целевого продукта - 85%):

Далее найденные условия были апробированы для случая Pd-катализируемого сочетания (1Е)-1-иодалк-1-енов с акриламидами, синтезированными на основе циклических аминов.

В качестве модельной использовалась реакция  (1Е)-1-иодгепт-1-ена (11) с 1-акрилоилпиперидином (35), протекающая с образованием 1-[(2E,4E)-дека-2,4-диеноил]пиперидина (34):

Установлено, что оптимальной системой при проведении сочетания (1Е)-1-иодгепт-1-ена (11) с 1-акрилоилпиперидином (35) является Pd(OAc)2/Bu4NCl/K2CO3 в среде ДМФА-H2O, 9:1. В этих условиях диенамид (34) образуется с выходом 84% и высокой стереохимической чистотой (99%).

С использованием данной каталитической системы с высоким выходом и стереоселективностью были синтезированы природные (2Е,4Е)-диенамиды – 1-[(2E,4E)-дека-2,4-диеноил]пирролидин (сарментин) (43), 1-[(2E,4E)-додека-2,4-диеноил]пиперидин (31) и их синтетические аналоги – 4-[(2E,4E)-дека-2,4-диеноил]морфолин (44) и 4-[(2E,4E)-ундека-2,4-диеноил]морфолин (45) (схема 3). Образование циклических диенамидов (31, 34, 43-45) протекает с более высокой стереоселективностью (содержание (E,E)-изомера 98%).

Схема 3

n=1 (11, 43, 44), 2 (12, 45), 3 (13, 31); m=0 (37, 43), m=1 (31, 35, 36, 44, 45); X=CН2 (31, 35, 37, 43); X=O (36, 44, 45). 

Таким образом, нами разработан универсальный стереоселективный метод синтеза природных (2E,4E)-диенамидов и их синтетических аналогов с широким спектром лечебного действия. Установлено, что оптимальной системой при проведении сочетания (1Е)-1-иодалк-1-енов и акриламидов является Pd(OAc)2/Bu4NCl/K2CO3. Наилучшим растворителем в реакциях с участием акриламидов, полученных на основе вторичных и циклических аминов, является смесь ДМФА-H2O, 9:1, а в реакциях с акриламидами, полученными на основе первичных аминов, наиболее эффективным растворителем является N-метилпирролидон.

4. Использование микроволнового нагрева для интенсификации  Pd-катализируемого синтеза низкомолекулярных биорегуляторов и их предшественников

В течение последних двадцати лет проявляется значительный  интерес  к проведению химических реакций в условиях микроволнового нагрева, имеющего существенные преимущества перед традиционным (увеличение скорости реакций, их селективности, а в некоторых случаях и повышение выхода целевых продуктов). При проведении реакции Pd-катализируемого сочетания арилгалогенидов с активированными олефинами в присутствии триарилфосфинов и температуре 100-1200С (классические условия) для полной конверсии субстратов в большинстве случаев требуется от нескольких часов до нескольких дней. Повышение температуры реакции приводит к образованию побочных соединений и снижению выхода и стереохимической чистоты целевых продуктов.

На примере реакции Мизороки-Хека с участием фосфиновых лигандов проведен сравнительный анализ влияния микроволнового и традиционного нагрева на арилирование некоторых активированных олефинов 4-бромацетофеноном (46) в отсутствии полярного растворителя. Установлено, что при взаимодействии соединения (46) с метилакрилатом (10) в обоих случаях образуется исключительно метиловый эфир (2Е)-3-(4-ацетилфенил)акриловой кислоты (47). Константа спин-спинового взаимодействия винильных протонов полученного соединения составляет более 16 Гц, что указывает на транс-конфигурацию двойной связи. Реакция ароматического кетона (46) со стиролом (48) протекает аналогично, и в качестве единственного продукта образуется 1-{4-[(E)-2-фенилвинил]фенил}этанон (49).

Варьируя мощность и условия проведения микроволнового нагрева, нам удалось без использования полярных растворителей существенно сократить время реакции при сохранении высокой селективности. Так, при 140 Вт полная конверсия 4-бромацетофенона (46) во всех случаях достигается за 10 мин, при этом выходы целевых продуктов (47, 49) (86% и 79% соответственно) сопоставимы с выходами, полученными при традиционном нагреве при 100оС в течение 15 ч:

При взаимодействии акрилонитрила с кетоном (46) в условиях микроволнового излучения (140 Вт) реакция заканчивается за 10 мин, при этом выходы целевых продуктов (50, 51) сопоставимы с выходами, полученными при обычном нагреве при 100оС за 18 ч. При обоих способах нагрева соотношение изомерных продуктов (2E)-3-(4-ацетилфенил)акрилонитрила (50) и (2Z)-3-(4-ацетилфенил)акрилонитрила (51) при арилировании акрилонитрила остается практически неизменным (E:Z – 2.4:1), что свидетельствует об отсуствии влияния микроволнового излучения на стереоселективность протекания реакции:

В известной нам литературе отсутствуют примеры применения микроволнового нагрева для интенсификации бесфосфиновых реакций сочетания винилгалогенидов с олефинами в условиях Jeffery (в присутствии межфазного катализатора и неорганического основания). Поэтому, представляло интерес изучить влияние микроволнового излучения на скорость и селективность протекания некоторых реакций  Pd-катализируемого сочетания винилгалогенидов с различными олефинами по ранее разработанной методике (каталитическая система Pd(OAc)2/Bu4NCl/K2CO3) с целью интенсификации синтеза практически важных низкомолекулярных биорегуляторов.

Pd-катализируемую реакцию сочетания осуществляли в открытой системе при нагревании в термостате (диапазон температур 40-70oC) и в активной зоне микроволнового реактора (70-100 Вт) в ДМФА в режиме Power Max Control (контроля мощности).

Установлено, что реакция сочетания (1Е)-1-иодокт-1-ена (12) с  метилакрилатом (10) в условиях Jeffery при традиционном нагреве  при 40оС в течение 8 ч приводит исключительно к метиловому эфиру (2Е,4Е)-ундека-2,4-диеновой кислоты (15) с выходом 92 % (таблица 3). Варьируя мощность и условия проведения микроволнового нагрева, нам удалось существенно сократить время реакции (примерно в 50 раз) при сохранении высокой стереоселективности. Так, при сочетании (1Е)-1-иодокт-1-ена (12) и метилакрилата (10) в течение 10 мин при 70 Вт целевой продукт (15) был получен с 94% выходом (таблица 3).

Таблица 3 – Выход продуктов в реакции сочетания (1Е)-1-иодокт-1-ена (12) с  некоторыми олефинами при традиционном и микроволновом нагреве а:

№ опыта

Олефин

Традиционный нагрев

Микроволновой нагрев

/*

Температура, оС

Время , ч

Выход,

%

Время *, мин

Мощность, Вт

Выход, %

1

Метилакрилат (10)

40

8

92

10

70

94

48

2

N,N-Диметилакриламид (40)

70

5

82

15

70

89

20

3

3-Бутен-2-он (17)

50

14

83

20

70

92

42

4

4-Акрилоилморфолин (36)

70

5

86

15

70

89

20

5

1-Акрилоилпирролидин (37)

70

5

93

15

80

96

20

6

N-изобутилакриламид (38)

70

5

85

15

80

78

20

Примечание: а Условия реакции: 1 ммоль (1Е)-1-иодокт-1-ена (12), 2 ммоль олефина, 2.5 ммоль K2CO3, 1 ммоль Bu4NCl, 0.02 ммоль Pd(OAc)2, 0.4 мл ДМФА.

Аналогично, сочетание (1Е)-1-иодокт-1-ена (12) с N,N-диметилакриламидом (40), 3-бутен-2-оном (17), 4-акрилоилморфолином (36), 1-акрилоилпирролидином (37), N-изобутилакриламидом (38) при традиционном нагреве при 40-70оС в течение 5-25 ч приводит к целевому продукту с выходом 82-93% (таблица 3). При проведении реакций в условиях микроволнового нагрева наблюдается существенное сокращение времени проведения реакций (/*=20-48) с сопоставимыми или несколько более высокими выходами целевых продуктов ( (2E,4E)-ундека-2,4-диеноил-N,N-диметиламида (52), (3Е,5Е)-додека-3,5-диен-2-она (21), 4-[(2E,4E)-ундека-2,4-диеноил]морфолина (45), 1-[(2E,4E)-ундека-2,4-диеноил]пирролидина (53), (2E,4E)-N-изобутилундека-2,4-диенамида (54)) (таблица 3).

Полученные экспериментальные эффекты ускорения реакции (/*) в условиях микроволнового нагрева указывают на их зависимость от природы олефина. Из сопоставления полученных результатов следует, что для азотсодержащих акриламидов (36-38, 40) этот эффект заметно ниже, чем для метилакрилата (10) и 3-бутен-2-она (17).

Таким образом, проведение реакции сочетания в условиях микроволнового нагрева приводит к существенному увеличению скорости, а в некоторых случаях и к повышению выхода целевых продуктов.

5 Определение антибактериальной активности 1-[(2E,4E)-дека-2,4-диеноил]пирролидина (сарментина) и (2E,4E)-N-изобутилдека-2,4-диенамида (пеллиторина)

С целью определения антибактериальной активности проведены первичные биологические испытания 1-[(2E,4E)-дека-2,4-диеноил]пирролидина (сарментина) (43) и (2E,4E)-N-изобутилдека-2,4-диенамида (пеллиторина) (42).

Определение антибактериальной активности сводилось к выявлению роста исследуемых микробных культур на чашках Петри с питательной средой, на поверхность которой помещены бумажные диски, обработанные разными концентрациями тестируемых соединений.

В результате проведенных биологических испытаний (таблицы 4,5) установлено, что оба тестируемых образца синтезированных природных (2E,4E)-диенамидов обладают антибактериальной активностью.

Таблица 4 – Оценка антибактериальной активности 1-[(2E,4E)-дека-2,4-диеноил]пирролидина (сарментина) (43)

Микроорганизм

Концентрация испытуемого образца

100 мкг/мл

50 мкг/мл

25 мкг/мл

12.5 мкг/мл

Диаметр зон подавления роста образцами, мм

Bacillus subtilis

24

20

17

10

Micrococcus  luteus

16

13

12

0

Pseudomonas putida

12

10

10

0

Таблица 5 – Оценка антибактериальной активности (2E,4E)-N-изобутилдека-2,4-диенамида (пеллиторина) (42)

Микроорганизм

Концентрация испытуемого образца

100 мкг/мл

50 мкг/мл

25 мкг/мл

12.5 мкг/мл

Диаметр зон подавления роста образцами, мм

Bacillus subtilis

21

17

15

10

Micrococcus luteus

17

14

10

0

Pseudomonas putida

11

10

0

0

Высокую ингибирующую активность в отношении грамвариабельных бактерий (Bacillus subtilis) показал как сарментин (43), так и пеллиторин (42) (диаметр зон подавления роста 15-17 мм при концентрации образцов 25 мкг/мл). Оба испытуемых соединения проявили среднюю способность к ингибированию роста грамположительных бактерий (Micrococcus luteus), в то время как в отношении грамотрицательных Pseudomonas putida проявляется лишь умеренное подавление роста и только при высоких концентрациях тестируемых соединений (50-100 мкг/мл).

ВЫВОДЫ

1 На основе Cu-катализируемой реакции кросс-сочетания разработана схема и осуществлен синтез (11Е)-тетрадецен-1-илацетата – полового феромона лугового мотылька (Loxostege sticticalis). Установлено, что наиболее высокие выходы целевого продукта достигаются при кросс-сочетании (4Е)-гепт-4-ен-1-илтозилата с 7-[(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси]гептилмагнийбромидом, катализируемом  Li2CuCl4 в тетрагидрофуране.

2 На основе Pd-катализируемого безфосфинового сочетания (1Е)-1-бромнон-1-ена, (1Е)-1-иоднон-1-ена и (1Е)-1-иодгепт-1-ена с метилакрилатом разработаны эффективные схемы синтеза фармакозначимых (2Е,4Е)-додека-2,4-диен-1-илизовалерата (основного компонента масла эхинацеи пурпурной) и природных алкалоидов 1-[(2E,4E)-додека-2,4-диеноил]пиперидина и 1-[(2E,4E)-дека-2,4-диеноил] пиперидина соответственно.

3 Установлено, что при проведении сочетания (1Е)-1-иодалк-1-енов и акриламидов в синтезе (2E,4E)-ди­енамидов оптимальной каталитической системой является Pd(OAc)2/Bu4NCl/K2CO3, на основе которой разработаны конвергентные методы синтеза природных фармакозначимых (2Е,4Е)-диенамидов – (2E,4E)-N-изобутилдека-2,4-диенамида (пеллиторина), 1-[(2E,4E)-дека-2,4-диеноил]пирролидина (сарментина), 1-[(2E,4E)-дека-2,4-диеноил]пиперидина, 1-[(2E,4E)-додека-2,4-диеноил]пиперидина и их синтетических аналогов [(2Е,4Е)-дека-2,4-диеноил-N,N-диметиламида, 4-[(2E,4E)-дека-2,4-диеноил]морфолина и 4-[(2E,4E)-ундека-2,4-диеноил]морфолина. 

4 Показано, что наиболее эффективным растворителем в синтезе (2E,4E)-ди­енамидов с участием акриламидов, полученных на основе циклических аминов, является смесь ДМФА-H2O в соотношении 9:1, а в реакциях с акриламидами, полученными на основе первичных аминов – N-метилпирролидон.

5 Установлено, что в условиях микроволнового нагрева скорость Pd-катализируемого арилирования ряда активированных олефинов с участием фосфиновых лигандов в отсутствии растворителей, а также  бесфосфинового сочетания винилгалогенидов с различными алкенами возрастает в 20-108. Показано, что способ нагрева не влияет на стереоселективность реакций.

6 Показано, что экспериментальные эффекты ускорения реакции в условиях микроволнового нагрева зависят от природы олефина. Установлено, что для азотсодержащих акриламидов (N,N-диметилакриламида, 1-акрилоилморфолина, 1-акрилоилпирролидина, N-изобутилакриламида) этот эффект заметно ниже, чем для метилакрилата и 3-бутен-2-она.

7 Найдено, что (2E,4E)-N-изобутилдека-2,4-диенамид (пеллиторин) и 1-[(2E,4E)-дека-2,4-диеноил]пирролидин (сарментин) обладают антибактериальной активностью в отношении грамвариабельной культуры Bacillus subtilis и грамположительной культуры Micrococcus luteus.

8 Показано, что Pd-катализируемое безфосфиновое сочетание винилиодидов, винил- и арилбромидов с активированными олефинами является эффективным методом создания sp2-sp2 углерод-углеродной связи в синтезе практически важных низкомолекулярных биорегуляторов и их предшественников – (2E,4E)-диеновых спиртов, кислот, сложных эфиров, амидов, кетонов, альдегидов, производных коричной кислоты и стильбена.

Список основных работ, опубликованных по теме диссертации

1 Ишбаева А.У., Шахмаев Р.Н., Зорин В.В. Синтез (2Е,4Е)-додека-2,4-диен-1-илизовалерата-основного компонента масла корневища эхинацеи пурпурной (Echinacea purpurea) // Журнал органической химии. – 2010. – Т. 46, №2. – С. 183-184.

2 Шахмаев Р.Н., Чанышева А.Р., Ишбаева А.У., Вершинин С.С., Зорин В.В. Интенсификация реакций арилирования активированных олефинов 4-бромацетофеноном с использованием микроволнового излучения // Журнал органической химии. – 2010. –Т. 46, №3. – С. 459-460.

3 Ишбаева А.У., Шахмаев Р.Н., Зорин В.В. Pd-катализируемое арилирование акрилонитрила в условиях микроволнового излучения // Известия высших учебных заведений. Химия и химическая технология. – 2010. – Т. 53, №8. – С. 136-137.

4 Шахмаев Р.Н., Ишбаева А.У., Зорин В.В. Pd-катализируемый синтез 1-[(2E,4E)-додека-2,4-диеноил]пиперидина // Известия высших учебных заведений. Химия и химическая технология. – 2011. – Т. 54, №10. – С. 97-99.

5 Шахмаев Р.Н., Ишбаева А.У., Сунагатуллина А.Ш., Зорин В.В. Стереонаправленый синтез сарментина // Журнал общей химии. –  2011. – Т. 81, Вып. 9. – С. 1578-1580.

6 Шахмаев Р.Н., Ишбаева А.У., Зорин В.В. Cтереонаправленный синтез природных (2Е,4Е)-диенамидов и их синтетических аналогов // Журнал органической химии. – 2012. –Т. 48, №7. – С. 913-918.

7 Ишбаева А.У., Шахмаев Р.Н., Спирихин Л.В., Зорин В.В. Синтез метилового эфира 2(Е),4(Е)-додекадиеновой кислоты на основе реакции Хека // Башкирский химический журнал. – 2009. – Т. 16, №1. – С. 30-31.

8 Ишбаева А.У., Шахмаев Р.Н., Спирихин Л.В., Зорин В.В. Синтез 4[(1Е)-3-оксобут-1-ен-1-ил]бензонитрила – прохирального предшественника фармакозначимых БАВ // Башкирский химический журнал. –  2009. – Т. 16, №2. – С. 181-182.

9 Ишбаева А.У., Тахаутдинова А.У., Шахмаев Р.Н., Спирихин Л.В., Зорин В.В. Pd-катализируемый синтез рацемического транс-4-(1-гидроксиэтил)стильбена // Башкирский химический журнал. – 2009. Т. 16, №4. – С. 51-52.

10 Шахмаев Р.Н., Ишбаева А.У., Шаяхметова И.С. Стереоселективный синтез 11(Е)-тетрадецен-1-илацетата – полового феромона лугового мотылька (Loxostege sticticalis) // Журнал общей химии. – 2009. – Т. 79,  Вып.6. – С. 999-1002.

11 Шахмаев Р.Н., Ишбаева А.У., Тахаутдинова А.У., Зорин В.В. Практичный синтез (11Е)-тетрадецен-1-илацетата – полового феромона лугового мотылька // Башкирский химический журнал. – 2010. – Т. 17, №2. – С. 86-88.

12 Ишбаева А.У., Сунагатуллина А.Ш., Шахмаев Р.Н., Зорин В.В. Стереонаправленный синтез 1-[(2E,4E)- дека-2,4-диеноил]пиперидина // Башкирский химический журнал. – 2010. – Т. 17, №3. – С. 53-55.

13 Ишбаева А.У., Шахмаев Р.Н., Зорин В.В. Новый подход к синтезу пеллиторина // Башкирский химический журнал. – 2011. – Т. 18, №3. – С. 81-83.

14 Ишбаева А.У., Шахмаев Р.Н., Зорин В.В. Pd-катализируемый синтез сопряженных (3Е,5Е)-алкадиен-2-онов и (3Е,5Е)-алкадиен-2-олов // Башкирский химический журнал. – 2011. – Т. 18, №4. – С. 250-252.

15 Зорин В.В., Шахмаев Р.Н., Шаяхметова И.С., Ишбаева А.У. Способ получения 11(Е)-тетрадецен-1-илацетата. Патент РФ №2429220 (заявка от 04.03.2010, дата публикации 20.09.2011), Б.И. 2011, № 26.

16 Ишбаева А.У., Орлова Е.Е., Загидуллин А.А. Интенсификация реакции арилирования акриловой кислоты п-бромацетофеноном // Химия и химическая технология в XXI веке: материалы IX Всероссийской научно-практической конференции студентов и аспирантов. – Томск, 2008. – С.116.

17 Ишбаева А.У., Ильясов Ш.Ф., Шахмаев Р.Н. Стереоселективный синтез полового феромона лугового мотылька // Научному прогрессу – творчество молодых: материалы Международной научной  студенческой  конференции по  естественнонаучным и техническим дисциплинам. – Йошкар-Ола, 2009. – С. 147-148.

18 Ишбаева А.У., Тахаутдинова А.У. Синтез 4[(1Е)-3-оксобут-1-ен-1-ил]бензонитрила – прохирального предшественника в синтезе БАВ // Научное и экологическое обеспечение современных технологий: материалы VI Республиканской студенческой научно-практической конференции. –  Уфа, 2009. – С.60-61.

19 Ишбаева А.У., Тахаутдинова А.У., Набиуллина Л.Н., Шахмаев Р.Н., Зорин В.В. Синтез (2Е,4Е)-додека-2,4-диен-1-илизовалерата – основного компонента масла корневища эхинацеи пурпурной (Echinacea purpurea) // Химия и медицина, Орхимед-2009: материалы докладов VII Всероссийской конференции с молодежной научной  школой. – Уфа, 2009. –  С.168.

20 Ишбаева А.У., Тахаутдинова А.У., Шахмаев Р.Н. Синтез (11Е)-тетрадецен-1-илацетата – полового феромона лугового мотылька //  Приоритетные направления современной науки глазами молодых ученых: материалы Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых и специалистов. – Рязань, 2009. – С. 243-244.

21 Ишбаева А.У., Тахаутдинова А.У., Шахмаев Р.Н., Зорин В.В. Стереоселективный синтез 1-[(2Е,4Е)-додека-2,4-диеноил]пиперидина // VIII Всероссийская конференция с международным участием «Химия и медицина»: материалы конференции. – Уфа, 2010. – С. 348.

22 Ишбаева А.У., Шахмаев Р.Н., Зорин В.В. Стереоселективный синтез пеллиторина // Новые материалы, химические технологии и реагенты для промышленности, медицины и сельского хозяйства на основе нефтехимического и возобновляемого сырья: материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. – Уфа, 2011. – С. 107-108.

23 Ишбаева А.У., Шахмаев Р.Н. Стереоселективный синтез 1-[(2Е,4Е)-дека-2,4-диеноил]пирролидина // Научное и экологическое обеспечение современных технологий: материалы VIII Республиканской конференции молодых ученых. – Уфа, 2011. – С. 62-63.

24 Ишбаева А.У., Шахмаев Р.Н., Зорин В.В. Синтез (3Е,5Е)-алкадиен-2-олов // XXV Юбилейная Международная научно-техническая конференция «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии»: материалы конференции. – Уфа, 2011. – С. 30-31.

 





© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.