WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


 


На правах рукописи









Лоза Владимир Валерьевич





Блоки для циклопентаноидов.

Синтез (±)-11,16-ДИДЕЗОКСИМИЗОПРОСТОЛа,

энантиомерно чистых простагландинов F1 и e1

02.00.03 – Органическая химия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата химических наук

Уфа 2012

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте органической химии Уфимского научного центра Российской академии наук.

Научный руководитель:

кандидат химических наук,

старший научный сотрудник

Востриков Николай Сергеевич

Официальные оппоненты:

доктор химических наук,

профессор

Талипов Рифкат Фаатович

кандидат химических наук

Шарипов Булат Тагирович

Ведущая организация:

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт нефтехимии и катализа Уфимского научного центра Российской академии наук

       Защита диссертации состоится 14 сентября 2012 года в 1400 на заседании диссертационного совета Д 002.004.01 в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте органической химии Уфимского научного центра Российской академии наук по адресу: 450054, Башкортостан, г. Уфа, проспект Октября, 71, зал заседаний; факс: (347) 2356066;

e-mail: chemorg@anrb.ru.

       С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Уфимского научного центра РАН.

Автореферат разослан 14 августа 2012 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор химических наук, профессор Валеев Ф.А.

Общая характеристика работы

Актуальность работы. В синтезах природных соединений и аналогов главной проблемой является доступность исходных блок-синтонов с требуемой стереохимией хиральных центров. Два главных подхода в решении этой проблемы основаны на использовании дешевых хиральных субстратов (монотерпеноиды, сахара, аминокислоты и др.) и оптическом разделении подходящих предшественников. При этом часто существует практическая необходимость получения образцов исследуемого соединения в обеих энантиомерных формах. Поэтому важен выбор наиболее рациональных подходов направленных на синтез энантиомерно чистых соединений.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ИОХ УНЦ РАН по темам «Синтез и исследование хлорсодержащих циклопентаноидов и родственных структур, модифицированных простаноидов, эпотилонов и их аналогов» (номер государственной регистрации 0120.0601539), «Дизайн и направленный синтез органических молекул с заданными свойствами» (номер государственной регистрации 0120.0801447), программы фундаментальных исследований Президиума РАН «Направленный синтез веществ с заданными свойствами и создание функциональных материалов на их основе», ФЦП «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 2007-2012 годы» Федерального агентства по науке и инновациям (госконтракт №02.512.12.2015), ФЦП «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» Министерства образования и науки на 2009–2013 годы (госконтракт №14.740.11.0367).

Цель работы. Разработка новых подходов к синтезу хиральных и ахиральных блоков для циклопентаноидов и их аналогов. Полный синтез 11,16-дидезоксимизопростола и простагландинов F1 и E1.

В соответствии с целью были поставлены следующие задачи:

  • получение хиральных блоков для синтеза брефельдина A и 7-оксабицикло[2.2.1]гептановых аналогов простагландинов;
  • разработка новых вариантов разделения энантиомеров рацемического лактондиола Кори;
  • синтез этилового эфира (±)-(11,15-дидезокси)-16-метил-9-оксо-проста-13E/Z,15E-диеновой кислоты – продукта дегидратации полученного в лаборатории 11-дезоксимизопростола;
  • синтез природных энантиомеров простагландинов F1 и E1 на основе доступного (±)-(3aRS,4SR,5RS,6aSR)-5-гидрокси-4-гексагид-ро-2H-циклопента[b]фуран-2-она.

Научная новизна и практическая значимость. Открыта реакция образования амидоаминалей в ходе восстановления диизобутилалюминийгидридом продуктов циклораскрытия (3aS,4R,7R,7aS)-3a,4,7,7a-тетрагидро-4,7-эпокси-2-бензофуран-1,3-диона (–)--метилбензиламином.

Показано, что в условиях кватернизации 1-бром-3-метилгептан-3-ола с трифенилфосфином при кипячении в ацетонитриле происходит отщепление воды с образованием аллилового типа фосфониевой соли – [(2E)-3-метил-гепт-2-ен-1-ил]трифенилфосфоний бромида.

Впервые синтезирован этиловый эфир (±)-(11,15-дидезокси)-16-метил-9-оксо-проста-13E/Z,15E-диеновой кислоты – возможный метаболит 11-дезоксимизопростола.

Разработан практичный вариант оптического разделения защищенных по первичной гидроксильной группе трет-бутилдиметилсилильного, триизопропилсилильного и бензоатного производных лактондиола Кори с использованием легкодоступного из 3-карена хирального полуацилаля – (–)-(1R,4R,5S)-4-гидрокси-6,6-диметил-3-оксабицикло[3.1.0]гексан-2-она.

С использованием полученных хиральных блоков синтезированы природные: простагландин F1 и важный для медицины простагландин E1 – действующее вещество лекарственного препарата «Вазапростан».

Апробация работы. Материалы диссертационной работы представлены на VII Всероссийской конференции с молодежной научной школой «Химия и медицина, Орхимед-2009» (Уфа, 2009), VIII Всероссийской конференции с международным участием, посвященной 70-летию академика РАН Юнусова М.С. «Химия и медицина» (Уфа, 2010), XIX Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Волгоград, 2011).

Публикации. По материалам диссертации опубликованы 5 статей, из них – 4 в журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ, и тезисы 3 докладов на конференциях.

Структура и объем работы. Диссертационная работа изложена на 120 страницах машинописного текста, содержит 4 рисунка и таблицу, состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы, включающего 60 наименований.

Соискатель выражает признательность доктору химических наук, профессору Мифтахову Мансуру Сагарьяровичу за неоценимую поддержку, оказанную при выполнении и оформлении работы.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Природные соединения, содержащие функционализированное циклопентановое кольцо – брефельдин А, простагландины F1 и E1, аналог простагландина E1 – 11-дезоксимизопростол и 7-оксабициклогептановый аналог простагландинов – SQ-27,986, имеют важнейшее практическое значение для медицины. Данная работа посвящена разработке блоков для синтеза этих соединений и синтетических подходов к ним.

  1. Блоки для брефельдина A.

Синтез (5S)-5-метилфуран-2(5H)-она и его дигидропроизводного

Основное приложение коммерчески доступной и дешевой L-молочной кислоты в направленном синтезе – это получение хиральных блоков, содержащих фрагменты метилзамещенных вторичных спиртов или их эквивалентов. Эти фрагменты присутствуют в структурах ряда важных природных соединений. На основе этилового эфира L-молочной кислоты разработан синтез хиральных лактонов 1 и 2. Из них блок 1 – это хеморациональная матрица в построении С12-С15–фрагмента брефельдина A, а соединение 2 – удобный в работе стереодифференцирующий акцептор Михаэля.

Схема 1

На пути к этим соединениям защищенный в виде метоксиметилового эфира L-этиллактат 4 действием диизобутилалюминийгидрида при –78°C восстановили до альдегида 5, который олефинировали метоксикарбонилметилентрифенилфосфораном (CH2Cl2, 20°С). В результате получены непредельные эфиры 6 и 7 в виде неразделимой на SiO2 E/Z – изомерной смеси в соотношении 2:1 по данным спектров ЯМР 1H.

Схема 2

При проведении реакции альдегида 5 с метоксикарбонилметилен-трифенилфосфораном в водной среде соотношение изомеров составило 3:1 в пользу Z-изомера. Кислотный гидролиз смеси изомеров 6 и 7 привел к смеси спирта 8 и лактона 2, образующегося из Z-изомера 7 с очевидным сохранением прежних соотношений. Непредельный лактон 2 количественно превращается в свой насыщенный аналог 1 в стандартных условиях гидрирования, его угол вращения соответствует практически 100%-ной энантиомерной чистоте.

Схема 3

2. Блоки для 7-оксабицикло[2.2.1]гептановых аналогов простагландинов

В ряду аналогов простаноидов соединения с 7-оксабицикло[2.2.1]гепта-новым ядром известны как стабильные миметики тромбоксанов, в частности, представленный ниже SQ-27,986, являющийся высокоактивным агонистом DP-рецепторов, перспективен в качестве антиглаукомного агента.

Схема 4

Базисными синтонами в конструировании подобных структур являются легкодоступные аддукты [4+2]-циклоприсоединения фурана с подходящими диенофилами. Здесь главная проблема – получение хиральных аддуктов А.

2.1. Восстановление диизобутилалюминийгидридом продуктов циклораскрытия (3aS,4R,7R,7aS)-3a,4,7,7a-тетрагидро-4,7-эпокси-2-бензофуран-1,3-диона ()--метилбензиламином

С целью выхода к подобным A хиральным структурам (схема 4) изучена реакция мезо-ангидрида 9 с (–)--метилбензиламином. При смешивании ангидрида 9 с 2 экв. амина в растворе CH2Cl2 имело место быстрое протекание реакции с некоторым разогревом реакционной массы. После обработки получено кристаллическое вещество, спектральные характеристики которого указывали на образование кватернизированных в виде -метилбензил-аммониевых солей диастереомерных моноамидов 10a,b с практически количественным выходом.

Схема 5

На стадии метилирования соединений 10a,b диазометаном, а также MeI в системе NaH–THF, мы наблюдали неожиданный ход реакции. При этом с высоким выходом получен трициклический имид в виде диастереомеров 11a,b.

Схема 6

Согласно данным спектров ЯМР 1Н, имид 11 представляет собой эквимолярную смесь диастереомеров, что следует из интегральных интенсивностей различающихся синглетных сигналов для расположенных вблизи мостиков групп СНО при 5.23 и 5.28 м.д. Сигналы протонов групп: СН3, СНN, CH и протонов при двойной связи совпадают для обоих диастереомеров. В спектре ЯМР 13С диастереомеров 11a,b сигналы всех атомов различны, наибольшие отличия имеются для СН3 (16.6 и 19.4 м.д.) и Сi ароматического кольца (139.0 и 142.5 м.д.). Легкое образование циклических имидов 11a,b в мягких условиях метилирования диазометаном (MeOH-H2O, 0°C) заслуживает особого внимания. Реакция CH2N2 с аммониевыми солями органических кислот протекает с образованием метиловых эфиров кислот и выделением свободного амина. При этом метилирующим агентом является протонированный диазометан, т.е. интермедиат CH3N+N. В реакции амида 10 с диазометаном не наблюдается образования метиловых эфиров – происходит реакция внутримолекулярной циклизации в имид 11 (схема 6). Предполагается, что при взаимодействии диазометана с солью 10 происходит протонирование последней и генерирование интермедиата Б, превращающегося в ковалентно-связанное ацилоксидиазопроизводное В, в котором карбоксигруппа в достаточной степени активирована для внутримолекулярной циклизации в имид 11 (схема 7). С другой стороны, образование имида 11 в условиях алкилирования в системе NaH-MeI связано с возможностью легкого депротонирования амидной части соединения 10 с последующей циклизацией аниона Г.

Схема 7

С целью построения структур диастереомерных циклических полуаминалей изучена реакция восстановления солей 10a,b диизобутилалюминийгидридом в CH2Cl2 с использованием 2.5 экв. реагента (схема 8). При этом, согласно ТСХ, имело место образование одного малополярного продукта и двух пар соединений, резко различающихся по полярности. Малополярное соединение оказалось идентичным ранее выделенному имиду 11 – оно образуется с выходом 10%. На основании спектральных данных и квантово-химических расчетов двум основным менее полярным соединениям были приписаны структуры трициклических аминалей 12a и 12b. Двум более полярным минорным соединениям приписаны структуры полуаминалей 13a и 13b. Аминали 12a и 12b образуются с суммарным выходом 65% в соотношении ~ 1:1 по данным спектров ЯМР 1H. Суммарный выход полуаминалей 13a и 13b составляет 20%, они образуются в том же диастереомерном соотношении, что и аминали 12a и 12b.

Схема 8

В отдельных опытах смесь аминалей 12a,b пытались восстановить кипячением в системе NaBH4–1,4-диоксан–H2O (схема 10). При этом наряду с сильно полярными продуктами разложения наблюдалось медленное образование нового соединения со значением Rf, практически совпадающим с таковым для аминаля 12a, и имеющего сходные с ним спектральные характеристики. Однако имелись и некоторые различия. Заметные отклонения в спектрах нового соединения могли быть вызваны эпимеризацией аминалей 12a и 12b в -положении к кетогруппе в условиях восстановления. Поскольку в аминалях 12a и 12b транс-сочленение пирролидонового цикла невыгодно, можно допустить эпимеризацию в аминальном центре, возможно, через соответствующие амидиниевые интермедиаты. Если допустить эпимеризацию в аминальном центре 12a, то возможно образование соединений Д и Е, превращающихся в диастереомеры 12c и 12d соответственно.

Схема 9

Согласно моделям (Orbit molecular building system, Oxford, UK), характеристичными в отнесении - или -эпимерных аминалей 12a-d могут служить сигналы узлового Н3а в спектре ЯМР 1Н. Здесь следует учесть эффект бокового N-заместителя при С3, который приводит к слабопольному сдвигу транс-вицинального протона. В случае -эпимера 12a из-за син-копланар-ного расположения H3a с гетероатомом сигнал этого протона должен быть более сильнопольным в сравнении с соответствующим сигналом для -эпимера. Так, в спектрах ЯМР 1Н изомеров соединений 12a и 12b имеются сильные различия в сдвигах дублетных сигналов упомянутых протонов H3а, резонирующих при 1.6 м.д. и при 2.0 м.д. соответственно. Кроме того, в спектре ЯМР 1H -эпимера сигналы близлежащих групп СНО и СН= также смещены в сильное поле в сравнении с таковыми для -эпимерного соединения. Для выбора двух наиболее энергетически выгодных из диастереомерных аминалей 12a-d проведены квантово-химические расчеты относительной устойчивости изомеров.*1 Ниже приведены относительные энергии (кДж/моль) низкоэнергетических конформеров аминалей 12a-d, рассчитанные методом теории функционала плотности B3LYP/6-31G(d).

Таблица Относительные энергии конформеров аминалей

№ соединения

12a

12b

12c

12d

Eотн.

9.8

0.0

8.3

17.2

Как видно, среди -аминалей более устойчив 12a, а из -аминалей однозначно предпочтителен самый низкоэнергетический аминаль 12b. Спектральные данные нового аминаля, образующегося в реакции 12a,b c NaBH4, несколько отличаются от данных для соединений 12a и 12b. Так в спектре ЯМР 1Н нового аминаля узловой протон Н3а резонирует при 1.97 м.д. в виде триплета с J 8 Гц, свидетельствуя тем самым о его транс-антиперипла-нарной ориентации относительно атома N. Для нового аминаля нами предложена структура 14 и ее образование при кипячении аминалей 12a,b в смеси NaBH4–1,4-диоксан–H2O объясняется изомеризацией соединений 12a и 12b по схеме ретродиеновый распад реакция Дильса-Альдера аминаль 14. В сравнении с изомерами 12a и 12b в спектре ЯМР 13С соединения 14 из-за сильных стерических затруднений в сегменте NC3C3aC4 наблюдаются сильнопольные сдвиги сигналов атомов С3, С3а, С4.

Схема 10

Следующая за парой 12a,b минорная, более полярная пара соединений – это - и -диастереомерные полуаминали 13a и 13b, очевидно, имеющие генетическую, в смысле происхождения, связь с парой 12a,b. В спектре ЯМР 1Н более полярного полуаминаля узловые протоны представлены дублетными сигналами при 2.22 и 2.62 м.д. с J 7.3 Гц, олефиновые протоны – синглетным сигналом при 6.45 м.д. Эти данные свидетельствуют о -полуаминальной структуре 13b. Менее полярный полуаминаль 13a имеет характеристичные сдвиги узловых протонов H3а и H7а при 2.56 и 1.60 м.д. соответственно. Образование полуаминалей 13a,b, видимо, происходит через стадию образования продукта низкотемпературного восстановления соединений 10a,b – амидоальдегида Ж, существующего в циклической форме (схема 11). При этом в ходе восстановления допустимо высвобождение свободного амина или генерирование аминоаланов типа 15. Далее как аминоалан 15, так и -метилбензиламин могут реагировать с амидоальдегидом Ж и привести через имин 16 к аминалям 12a,b.

Схема 11

Таким образом, в данной части работы продемонстрирована возможность получения диастереомерных аминалей 12a,b непосредственным восстановлением солей 10a,b диизобутилалюминийгидридом. Отметим также, что легко разделимые на SiO2 диастереомерные аминали 12a,b и полуаминали 13a,b являются «замаскированными» предшественниками энантиомерных соединений типа A.

  1. Ахиральные блоки

3.1. Синтез этилового эфира (±)-(11,15-дидезокси)-16-метил-9-оксо-проста-13E/Z,15E-диеновой кислоты

Первым из внедренных в практику лекарственных средств на основе простагландинов (PG) является аналог PGE1 (±)-мизопростол 17. Препараты на основе мизопростола (например, Cytotec) эффективны при лечении индуцированных нестероидными противовоспалительными средствами гастропатий желудочно-кишечного тракта. В последнее десятилетие они рандомизированно используются в комбинированных «стероид + простагландин» средствах для регулирования рождаемости. Несколько лет назад предложена замена синтетически труднодоступного и лабильного 17 его «структурно-упрощенным» аналогом сходной топологии – 11-дезоксипроизводным 18.

В ходе разработки технологии получения 18 возникла необходимость в синтезе соединения 19 – возможного продукта С15-C16-дегидратации 18. Ниже показан план синтеза 19. Ключевая стадия синтеза – хемоселективная конденсация циклопентанонового кетоальдегида 20 с генерируемым из фосфониевой соли 21 фосфораном по реакции Виттига.

Схема 12

Использованный в работе кетоальдегид 20 синтезировали из циклопентенона 22 последовательностью 22 23 24 20 с суммарным выходом 25%.

Схема 13

В свою очередь, необходимую для генерирования илидной компоненты Виттига бромфосфониевую соль 21 синтезировали кватернизацией трифенилфосфина бромгидрином 27, полученным конденсацией бромида 26 с n-BuMgBr. Как видно, на стадии солеобразования бромгидрин отщепляет воду и образующийся термодинамически выгодный транс-аллиловый бромид легко вступает в реакцию с PPh3 в ацетонитриле, давая соль 21.

Схема 14

На заключительной стадии действием n-BuLi на соль 21 in situ генерировали илид, который гладко реагировал с кетоальдегидом 20, давая маслообразную смесь диеноатов 19a и 19b в виде 2:1 E/Z-изомерной смеси по вновь образованной C13-С14-двойной связи (схема 15). Изомеры 19a и 19b неразделимы на SiO2, их спектральные характеристики получены для смесей. В спектре ЯМР 1H характеристичным в отнесении E,E- и Z,E-изомеров являются более интенсивные для E,E-изомера сигналы H14 и H13 в виде дублета дублетов с J 15.3 Гц и дублет H15 c J 10.8 Гц.

Схема 15

3.2. Апробация конвергентного подхода к 11-дезоксимизопростолу сочетанием блоков по Julia-Lythgoe

Получение олефинов из сульфонов и карбонильных соединений по реакции Julia-Lithgoe является своеобразной альтернативой реакции Виттига. В синтезе 11-дезоксимизопростола планировалось формирование целевой молекулы конденсацией аниона сульфона 28 с альдегидом 20 или нитрилом 29 по реакции Julia-Lithgoe.

Схема 16

Сульфон 28 и нитрил 29 синтезировали, как показано на схемах 17 и 18 соответственно.

Схема 17

Схема 18

При экспериментальной проверке нитрил 29 не вступал в реакцию с Li-производным сульфона 28 (схема 19). Металлирование сульфона 28 1.1 экв. n-BuLi, равно как и спирта 34 2.2 экв. n-BuLi в THF при –78°С и последующая конденсация их с 20 привели лишь в случае сульфона 28 к аддукту 35 с низким выходом, поэтому это направление далее не разрабатывалось.

Схема 19

4. Лактон Кори и родственные соединения

4.1. Расщепление лактондиола Кори через диастереомерные ацетали

(–)-Лактондиол 36 широко используется в синтезе простагландинов по линейным схемам. Этот лактондиол и ряд его частично блокированных производных 37 и 38, известных как лактон Кори, содержат в циклопентановом кольце хиральные центры требуемой стереохимии, удобные для последующего формирования боковых цепей простагландинов.

Синтезы (±)-36 хорошо разработаны2, а основные проблемы встречаются в подходах к энантиомерно чистым лактонам 36. В данной работе представлен простой и практичный метод получения обоих энантиомеров 36 через легко разделимые на силикагеле диастереомерные ацетальные производные (±)-38 с гемиацилалем (–)-39. Необходимо отметить, что (+)-энантиомер-36 также востребован. Он необходим в синтезе энантиомеров природных простагландинов, карбануклеозидов (Entecavir) и др. Синтез ряда использованных в работе представителей (±)-38 показан на схеме 20. Отметим, что две гем-диметильные группы в циклопропановом фрагменте ацилаля (–)-39, равно как и его бициклическая структура, создают хорошие предпосылки для различия в сорбционных свойствах потенциальных диастереомерных ацеталей, которые он может образовывать с производными (±)-38 бициклического лактондиола (±)-36. При этом лактондиол должен иметь на первично-спиртовой функции максимально разветвленные защитные группы.

Схема 20

Полученные спирты (±)-38а, (±)-38с и (±)-38е были вовлечены в катализируемую пара-толуолсульфокислотой реакцию диастереомерного ацеталирования с гемиацилалем (–)-39 (схема 21). В каждом конкретном случае диастереомерные пары ацеталей 40а и 41а, 40с и 41с, 40e и 41e образуются с практически равными соотношениями диастереомеров. Диастереомеры, образующие каждую из пар, имеют заметно различающиеся подвижности на SiO2 (Rf 0.04-0.10) и разделимы простой колоночной хроматографией.

В случае (±)-38e наряду с основными диастереомерами образуется также минорный аномерный ацеталь 42e (схема 22). Конфигурация аномерного центра в 42e следует из данных ЯМР 1H, где протон 2-H резонирует в виде дублета с J = 4.2 Hz (для аномеров 40e и 41e сигнал 2-H имеет вид синглета).

Схема 21

Схема 22

Индивидуальные ацетали 40а и 41а, 40с и 41с, 40e и 41e выделенные из соответствующих пар были подвергнуты метанолизу при нагревании в присутствии каталитических количеств PPTS до соответствующих производных 38a,c,e (схема 23). Независимо от содержания воды в метаноле основная масса лактола (–)-39 высвобождается в неизменном виде, лишь в незначительной степени превращаясь в димер 43 и минорный метилацеталь 44. После хроматографического разделения были идентифицированы индивидуальные (–)-38a, (–)-38c, (–)-38e, а также их индивидуальные (+)-энантиомеры. Минорные продукты 43 и 44 кислотным гидролизом рекуперированы в лактол (–)-39. Необратимые потери источника хиральности в этом цикле составляют ~15%.

Схема 23

Соединения (–)-38a,c,e могут быть легко превращены стандартными процедурами в используемые в синтезах простагландинов блоки 45-47.

Схема 24

Разделение на энантиомеры производных (±)-38b и (±)-38d по аналогичной предыдущему опыту методике оказалось безуспешным из-за незначительных различий значений Rf в парах соответствующих диастереомерных ацеталей (схема 25). Вопреки ожиданиям очень объемные, но плоские фенильные фрагменты в диастереомерах 40b,d и 41b,d не обеспечивали необходимых для хорошего разделения сорбционных различий на SiO2. Однако это не значит, что полученные пары изомеров не могут быть препаративно разделены на более эффективных колонках или методом жидкостной хроматографии высокого давления.

Схема 25

4.2. О синтетическом потенциале подхода

В плане расширения возможностей подхода и выхода к легкоразделимым на SiO2 диастереомерным ацеталям в реакцию c гемиацилалем (–)-39 вводили гидроксилсодержащий простаноидный синтон (±)-50 (схема 26). Бициклические соединения 48 и 49, как было ранее показано в нашей лаборатории, оказались неподходящими субстратами для разделения этим методом.

Попытка разделения на энантиомеры гидроксициклопентенона (±)-50 также оказалась безуспешной притом, что суммарный выход диастереомеров 55 и 56 был ожидаемо высоким.

Схема 26

В то же время для базисного предшественника простагландина (–)-Е1 –енона (+)-57 с хорошим выходом получены диастереомерные ацетали 58 и 59. Эти диастереомеры, в сравнении с ацеталями, синтезированными из производных (±)-38, имели меньшие величины Rf , но были разделены на SiO2 с использованием значительно более длинных колонок. После метанолиза 58 енон (+)-57, являющийся близким структурным предшественником (–)-простагландина Е1, получен с выходом 81%.

Схема 27

4.3. Энзиматический вариант разделения энантиомеров лактондиола Кори

Приложение энзиматических методов для оптического разрешения рацемических субстратов – действенный подход в наведении хиральности. Для разделения энантиомеров лактондиола Кори (±)-36 изучены катализируемые липазами реакции его кинетического транс-ацилирования винилацетатом (схема 28). В качестве липаз испытаны Porcine pancreatic Lipase (PPL, Type II) и Candida Rigose (EC 3.1.1.3, Type VII) в растворе хлористого метилена при 20°С. Показано, что PPL позволяет достаточно эффективно провести процесс расщепления, приводя с хорошим выходом к (–)-60 и (+)-36. В то же время, липаза Candida Rigose в данной реакции оказалась неактивна. Выдерживание моноацетата (–)-60 в среде MeONa–MeOH с количественным выходом приводит к диолу (–)-36 с ее93%. После двукратной перекристаллизации из системы МеОН-СНCl3 ее энантиомера (–)-36 приближается к 99%. Аналогичной перекристаллизацией ее энантиомера (+)-36 доведено до 98-99%.

Схема 28

  1. Синтез простагландинов F1 и E1

Простаноиды – in vivo метаболиты С20-полиненасыщенных жирных кислот экстремально высокоактивные соединения. Отличительной способностью простаноидов как лекарственных средств является возможность достижения терапевтического эффекта в крайне низких дозах и поэтому требуемые количества действующего вещества сравнительно малы.

В работе реализованы синтезы (–)-энантиомеров простагландинов F1 и E1, исходя из трет-бутилдиметилсилильного производного (–)-лактондиола 36. Последовательность, исходящая из монозащищенного лактондиола Кори (–)-38а, включает защиту вторичной спиртовой функции (–)-38а, восстановление полученного лактона 61 до лактола 62 и олефинирование последнего по Виттигу илидом, генерируемым из фосфониевой соли 63. Далее следуют стадии метилирования карбоксильной группы в непредельной кислоте 64, гидрирования двойной связи в полученном метиловом эфире 65, ацетилирования свободной спиртовой функции гидрированного эфира 66 и снятия силильной защиты действием тетрабутиламмонийфторида. Сконструированный таким образом блок 67, содержащий готовую -цепь, вовлекли в реакцию окисления по Сверну. Полученный альдегид 68 в стандартных условиях Эммонса-Хорнера олефинировали фосфонатным реагентом 69. В еноне 70 защитную тетрагидропиранильную группу удалили кислотным гидролизом и получили гидроксиенон (+)-57. По этой же схеме, исходя из (±)-36 был синтезирован рацемический енон 57, который использовался для разделения на оптические антиподы (см. разд. 4.2).

Схема 29

Ниже на схеме 30 приведены завершающие стадии синтеза простагландинов F1 и E1. Восстановление енона (+)-57 действием реагента Ямамото 71 протекает с достаточно высокой стереоселективностью, приводя к ,-эпимерным спиртам 72 и 73 в соотношении 20:80. После хроматографического разделения эпимер 73 водно-щелочным гидролизом трансформировали в (–)-74 (простагландин F1). Для получения PGE1 гидроксильные группы в 73 защищали в виде тетрагидропиранильных эфиров, и после стадии щелочного гидролиза оксикислоту 76 окислением по Коллинзу и последующей кислотной обработкой трансформировали в (–)-77 (простагландин E1). Угол оптического вращения соединения 77 составил [α]D20 = -58.2 (c = 0.5, THF). По данным литературы3 энантиомерной чистоте 99% соответствует [α]D20 = -56.3 (c = 0.49, THF).

Схема 30

Обратим также внимание на необходимость тщательного соблюдения условий реакции на стадии защиты диола 73. В отдельных опытах при переходе 73 PGE1 в ходе постановки THP-защитных групп в 73, особенно в случае медленного протекания реакции, возможна частичная C9-C15 миграция ацетатной группы c образованием соответствующего C15-ацетата 78 (схема 31). Полученные бис-THP-эфиры 75 и 78 после стадий щелочного гидролиза, окисления по Коллинзу и деблокирования THP-защищенных гидроксильных групп трансформировались в трудноразделимую на SiO2 смесь 77 и 79, что осложнило выделение целевого продукта.

Схема 31

Таким образом, в данной части работы продемонстрировано приложение хирального блока полученного оптическим расщеплением лактондиола Кори в синтезе практически важных простагландинов.

Выводы

  1. Исходя из этилового эфира L-молочной кислоты, осуществлены синтезы многоцелевых хиральных блоков: (5S)-5-метилфуран-2(5H)-она и (5S)-5-метилдигидрофуран-2(3H)-она.
  2. Разработан необычный вариант синтеза амидоаминалей нетипичной топологии восстановлением диизобутилалюминийгидридом первичных продуктов термодинамического раскрытия (3aS,4R,7R,7aS)-3a,4,7,7a-тетрагидро-4,7-эпокси-2-бензофуран-1,3-диона (–)--метил бензиламином.
  3. Конденсацией этилового эфира 7-(2-формил-5-оксоциклопентил) гептановой кислоты по Виттигу с илидом из [(2E)-3-метилгепт-2-ен-1-ил]трифенилфосфоний бромида синтезирован этил(±)-(11,15-дидезокси)-16-метил-9-оксо-проста-13E/Z,15E-диеноат в виде 2:1 изомерной смеси.
  4. Разработан практичный вариант оптического разделения силановых и бензоатного производных (±)-(3aRS,4SR,5RS,6aSR)-5-гидрокси-4-гексагидро-2H-циклопента[b]фуран-2-она через легкоразделимые на SiO2 диастереомерные ацетали с легкодоступным из 3-карена хиральным полуацилалем – (–)-(1R,4R,5S)-4-гидрокси-6,6-диметил-3-окса-бицикло[3.1.0]гексан-2-оном.
  5. Осуществлено разделение на энантиомеры (±)-метил(9,11,13E)-9-(ацетокси)-11-гидрокси-15-оксопрост-13-ен-1-оата – ближайшего предшественника простагландина E1 диастереомерным ацеталеобразованием с (–)-(1R,4R,5S)-4-гидрокси-6,6-диметил-3-окса-бицикло [3.1.0]гексан-2-оном.
  6. На основе полученных хиральных производных лактона Кори осуществлен синтез энантиомерно чистых: простагландина F1 и действующего вещества медицинского препарата «Вазапростан» – простагландина e1.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

  1. Лоза В.В., Востриков Н.С., Мифтахов М.С. Синтез (5S)-5-метил-2(5H)-фуранона и его дигидропроизводного // Ж. орг. химии. – 2008. – Т. 44. – Вып. 12. – С. 1831-1833.
  2. Востриков Н.С., Лоза В.В., Иванова Н.А., Мифтахов М.С. Синтез этилового эфира (±)-(11,15-дидезокси)-16-метил-9-оксопроста-13(E,Z),15(E)-диеновой кислоты // Ж. орг. химии. – 2010. – Т. 46. – Вып. 9. – С. 1303-1306.
  3. Лоза В.В., Востриков Н.С., Талипов М.Р., Мифтахов М.С. Об особенностях восстановления i-Bu2AlH продуктов циклораскрытия (3aS,4R,7R,7aS)-3a,4,7,7a-тетрагидро-4,7-эпокси-2-бензофуран-1,3-диона (–)--метилбензил-амином // Ж. орг. химии. – 2011. – Т. 47. – Вып. 5. – С. 710-716.
  4. Loza V.V., Vostrikov N.S. and Miftakhov M.S. Efficient optical resolution of some monoprotected derivatives of Corey lactone // Mendeleev Communications. – 2012. – V. 22. – P. 125-126.
  5. Лоза В.В., Ларионов В.А., Ишмурзина Г.В., Востриков Н.С., Халиков Р.М., Мифтахов М.С. Синтез хиральных предшественников простагландина Е1 // Вестник Башкирского университета. – 2012. – Т. 47. – Вып. 1. – С. 21-24.
  6. Лоза В.В., Востриков Н.С., Талипов Р.Ф., Мифтахов М.С. Необычные превращения продуктов циклораскрытия (3aS,4R,7R,7aS)-3a,4,7,7a-тетрагидро-4,7-эпокси-2-бензофуран-1,3-диона (–)--метилбензиламином // Тезисы докладов VII всероссийской конференции с молодежной научной школой «Химия и медицина, Орхимед-2009». – Уфа. – 2009. – C. 207-208.
  7. Лоза В.В., Востриков Н.С., Мифтахов М.С. Синтез простагландина E1 // Тезисы докладов VIII всероссийской конференции с международным участием «Химия и медицина». – Уфа. – 2010. – С. 226-227.
  8. Востриков Н.С., Лоза В.В., Мифтахов М.С. Практичный вариант оптического разрешения производных лактондиола Кори // Тезисы докладов XIX Менделеевского съезда по общей и прикладной химии. – Волгоград. – 2011. – С. 227.

* Квантово-химические расчеты выполнены к.х.н. Талиповым М.Р. в группе д.х.н., профессора Хурсана С.Л.

2 Мифтахов М.С. и др. // Журнал орг. Химии. – 1984. – Т. 20. – Вып. 1. – С. 221.

3 Rodrigues A. et al. // Eur. J. Org. Chem. – 1999. – N. 10. – P. 2655.

 






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.