WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

 

На правах рукописи

 

САМУЛЬЦЕВ

Дмитрий Олегович

3-АЛКЕНИЛПИРАЗОЛЫ.  НАПРАВЛЕННЫЙ СИНТЕЗ И ИССЛЕДОВАНИЕ РЕАКЦИОННОЙ СПОСОБНОСТИ

Специальность 02.00.03  –  органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата химических наук

Иркутск – 2012

Работа выполнена

в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки

Иркутском институте химии им. А.Е. Фаворского

Сибирского отделения РАН

Научный руководитель

доктор химических наук,

профессор 

Левковская Галина Григорьевна

Официальные оппоненты:

Малькина Анастасия Григорьевна

доктор химических наук

ФГБУН Иркутский институт химии
им. А.Е. Фаворского СО РАН,

ведущий научный сотрудник

Руссавская Наталья Владимировна доктор химических наук, доцент
ФГБОУ ВПО Иркутский государственный университет
путей сообщения,
профессор

Ведущая организация

ФГБУН Институт "Международный
томографический центр" Сибирского отделения РАН

Защита состоится 18 декабря 2012 года в 9 часов на заседании диссертационного совета Д 003.052.01 на базе Иркутского института химии
им. А.Е. Фаворского СО РАН по адресу: 664033, Иркутск, ул. Фаворского, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Иркутского института химии им. А.Е. Фаворского СО РАН (ИрИХ СО РАН).

Автореферат разослан 16 ноября 2012 г.

Учёный секретарь

диссертационного совета

д.х.н.        

    Тимохина Людмила Владимировна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Пиразол и его производные привлекают внимание благодаря широчайшему спектру фармакологической активности, такой как антибактериальная, антидепрессантная, противовоспалительная, противоопухолевая. Особое значение имеют производные пиразола, которые проявляют инсектоакарицидную активность и используются в современной практической дезинсекции. Повышенный интерес к этому классу гетероциклических соединений обусловлен также их огромным потенциалом в современных технологиях. Соединения пиразольного ряда используются в тонком органическом синтезе, в супрамолекулярной и полимерной химии, как жидкие кристаллы и лиганды для металлокомплексных катализаторов, красители и флуоресценты. В последние годы увеличивается значение полипиразольных ансамблей как полидентатных лигандов.

Современное состояние науки в области дизайна новых производных пиразола определяется созданием многопрофильных синтетических заготовок. Особенно актуальным, важным и перспективным в этом направлении является развитие химии алкенилпиразолов, которое открывает широкие возможности для получения разнообразных представителей ряда пиразола за счет дальнейшей функционализации якорной ненасыщенной боковой цепи.

В ряду алкенилпиразолов 3-алкенилпиразолы наименее изучены, что обусловлено отсутствием удобных методов их получения. В связи с этим широкий ряд синтетических задач, основанных на использовании 3-алкенилпиразолов и их производных, требует дальнейшего решения. Исследования химии 3-алкенилпиразолов перспективны для получения новой фундаментальной информации о свойствах замещенных азольных систем и имеют значение для развития прикладных областей органического синтеза. Таким образом, очевидно, что разработка новых методов получения 3-алкенилпиразолов и изучение их реакционной способности являются важными задачами, актуальность которых не вызывает сомнений.

Исследования, проведенные в рамках настоящей диссертационной работы, выполнены в соответствии с планом НИР ФГБУН Иркутского института химии им. А.Е. Фаворского СО РАН по теме: «Развитие методов синтеза, исследование свойств, строения и реакционной способности новых функциональнозамещенных линейных и гетероциклических халькоген-, кремний- и галогенсодержащих соединений» (Регистрационный № 01201061740) и по программе совместных исследований НАН Беларуси и СО РАН по интеграционному проекту «Новые функционализированные высокореакционные галогененоны и имины на основе промышленного хлорорганического и сероорганического сырья для направленного органического синтеза полезных продуктов» (грант БРФФИ № Х12СО-012 и грант СО РАН № 21). Отдельные разделы работы выполнялись при финансовой поддержке РФФИ «Исследование и развитие новой реакции галогенангидридов 2-галогеналканкарбоновых кислот с 1,2-полигалогенэтенами и пути галогенотропной перегруппировки. Направленный синтез полигалогененонов и 3-алкенилпиразолов на их основе» (грант 11-03-00461).

Цель работы. Разработка подходов к синтезу и исследование свойств труднодоступных 3-алкенилпиразолов и неизвестных 3-алкенил-5-хлорпиразолов на основе галогеналкилсодержащих моно- и дихлорвинилкетонов.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

  • Направленный синтез неописанных ранее (галогеналкил)хлорвинилкетонов и изучение закономерностей их взаимодействия с гидразинами с целью получения
    3-галогеналкилпиразолов.
  • Разработка направленного метода получения 3-алкенилпиразолов из 3-(галогеналкил)пиразолов.
  • Исследование реакций 3-алкенилпиразолов с тиолами, селенолами, фосфинами, N,N-дихлораренсульфонамидами и N-(трихлорэтилиден)аренсульфонамидами.
  • Синтез редких 3,3’-линейносвязанных биспиразолов хемоселективными реакциями 3-алкенил-5-хлорпиразолов с дихалькогенолами и взаимодействием гидразинов с 1,1,10,10-тетрахлор-1,9-диен-3,8-дионом.

Научная новизна и практическая значимость. В результате проведенных исследований получена новая фундаментально значимая информация о методах синтеза и химических свойствах неизвестных ранее 5-хлор-3-алкенилпиразолов и труднодоступных редких 3-алкенилпиразолов, на основе которых открыт подход к созданию азот, сера-,
селен-, фосфорсодержащих пиразолов, представляющих значительный интерес для теории и практики.

Установлена общность и универсальность найденного подхода к синтезу галогеналкилзамещенных 2-хлор- и 2,2-дихлорвинилкетонов – объектов для получения целевых 3-алкенилпиразолов.

Найдено, что аналогично реакциям хлорацетилхлорида и 2-хлорпропаноилхлорида, взаимодействие 2-хлорбутаноилхлорида с 1,2-дихлорэтиленом в классических условиях реакции Фриделя-Крафтса протекает с хлоротропной и прототропной перегруппировками, приводя к (2,2-дихлорпропил)-2-хлорвинилкетону. Установлено, что для более старших гомологов ряда 2-хлоралканоилхлоридов наряду с образованием неожидаемых кетонов реализуется традиционное направление взаимодействия, и образуются соответствующие
(1-хлоралкил)1,2-дихлорвинилкетоны, выход которых увеличивается с ростом алкильной цепи.

Разработаны методы синтеза 3-галогеналкил-5-хлорпиразолов взаимодействием
1-галогеналкил-2,2-дихлорвинилкетонов с алкил-, бензил- и 1,1-диалкилгидразинами. Изучена зависимость направления реакций от природы атома галогена (хлор, бром) в галогеналкильной цепи и от строения гидразина.

Впервые предложена и разработана методология синтеза ранее неописанных 3-алкенил-5-хлорпиразолов и малодоступных 3-алкенилпиразолов при микроволновом облучении
3-(галогеналкил)пиразолов.

Разработан хемоселективный синтез региоизомерных 3-[(2-органилсульфанил)- и
3-[(1-органилсульфанил)алкил]-5-хлорпиразолов из 3-алкенил- и 3-(1-хлоралкил)пиразолов.

Реакциями 3-алкенил-5-хлорпиразолов с дихалькогенолами получены первые представители 3,3’-линейносвязанных биспиразолов, содержащих в связующей цепи два гетероатома – серу или селен. Взаимодействием дихлорангидрида 1,6-гександикарбоновой кислоты с ацетиленом и 2,2-дихлорэтеном синтезированы первые представители бифункциональных 2-хлор- и 2,2-дихлорвинилкетонов. Впервые осуществлен синтез редких 3,3’-линейносвязанных биспиразолов взаимодействием бензил- и диметилгидразина с 1,1,10,10-тетрахлордека-1,9-диен-3,8-дионом.

Разработан хемоселективный метод получения третичных фосфинов свободнорадикальным присоединением вторичных фосфиноксидов и сульфидов к
3-алкенилпиразолам.

Найдено, что N,N-дихлораренсульфонамиды присоединяются к двойной связи
3-алкенилпиразолов, образуя с хорошим выходом 3-(1-хлор-2-аренсульфонамидо)алкил-5-хлорпиразолы – вещества с уникальным сочетанием в структуре фармакофорных групп – пиразольного цикла, сульфонамидной, хлорметиновой групп.

Установлено, что алкенильная группа 3-алкенил-5-хлорпиразолов участвует в процессе электрофильного замещения в реакции с электронодефицитными N-(трихлорэтилиден)-аренсульфонамидами, образуя 2-[(2,2,2-трихлор-1-аренсульфонамидо)этил]алкенил-пиразолы.

Для доказательства строения синтезированных соединений использованы методы ЯМР (1Н, 13С, 15N, 31Р, в том числе 2D методики NOESY, COSY, HSQC, HMBC), ИК и ХМС; состав продуктов реакции подтверждён элементным анализом.

Личный вклад автора. Весь объем экспериментальных исследований по разработке методик синтеза новых соединений, их идентификации, по подготовке образцов для физико-химических исследований выполнен лично соискателем. Автор участвовал в разработке планов исследований, обсуждении результатов, в формулировке выводов и подготовке публикаций по теме диссертационной работы.

Апробация работы и публикации. Основные результаты работы представлялись на международных конференциях: "Современные аспекты химии гетероциклов" (Москва, 2010), «Новые химические технологии: производство и применение» (Пенза, 2011), «Реактив 2012» (Минск, 2012); на всероссийской конференции «Органический синтез: химия и технология» (Екатеринбург, 2012).

По материалам диссертационной работы опубликовано 5 статей, из них 3 в отечественном (ЖОрХ), 1 в международном (Tetrahedron) журналах, 1 статья в сборнике материалов международной конференции, 4 тезиса докладов.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 163 стр. машинописного текста, включающего 18 таблиц, и состоит из введения, трех глав, выводов и списка цитированной литературы, включающего 251 наименование.

В первой главе дан краткий обзор литературных данных о методах синтеза и реакционной способности алкенилпиразолов. Особое внимание обращено на различие и сходство изоструктурных пиразолов.

Во второй главе изложены результаты собственных исследований автора, направленных на разработку и развитие новой стратегии синтеза 3-алкенилпиразолов и изучение их химических свойств.

В третьей главе приведены типичные методики синтезов, разработанные в ходе настоящего исследования.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Синтез галогеналкилсодержащих 1-хлор-, 1,2-дихлор- и 2,2-дихлорвинилкетонов

До настоящей работы методология получения 3-алкенилпиразолов из
3-галогеналкилзамещенных пиразолов в литературе не была рассмотрена. Это связано с тем, что ряд известных (галогеналкил)хлорвинилкетонов был незначителен, а их взаимодействие с алкил(арил)- и 1,1-диалкилгидразинами практически не было изучено. Таким образом, синтез базовых (галогеналкил)хлорвинилкетонов и исследование их реакций с гидразинами приобретают особое значение для разработки нового подхода к получению
3-алкенилпиразолов.

Синтез (1-галогеналкил)-2,2-дихлорвинилкетонов прекурсоров 3-алкенил-
5-хлорпиразолов осуществлялся нами по модифицированной литературной методике из хлорангидридов соответствующих кислот и хлористого винилидена в присутствии безводного AlCl3. Образующиеся на первой стадии (1-галогеналкил)-2,2,2-трихлорэтилкетоны 5-8 в индивидуальном виде не выделялись, а подвергались действию триэтиламина. При этом протекало избирательное дегидрохлорирование трихлорэтильного фрагмента с образованием целевых дихлорвинилкетонов 9-12. В условиях, приведенных в
литературе (действие оснований либо перегонка с паром), наблюдалось замещение атома галогена в моногалогеналкильной цепи на гидроксильную группу либо дегидрогалогенирование моногалогеналкильного фрагмента.

Реакции хлорангидридов 2-галогеналкановых кислот с хлористым винилиденом проводили в хлористом метилене при температуре 0 20°С в течение 8 ч. При этом использовали эквимольное количество хлорида алюминия и 20-ти процентный мольный избыток винилиденхлорида (Схема 1).

Установлено, что хлорангидрид 2-хлорпропионовой кислоты (1) в присутствии AlCl3 вступает в реакцию с хлористым винилиденом, образуя при последующем дегидрохлорировании 1-хлорэтил-2,2-дихлорвинилкетон (9) с выходом 64%.

При аналогичном взаимодействии хлорангидрида 2-бромпропановой кислоты (2) с хлористым винилиденом под действием хлористого алюминия происходит конкурентное замещение атома брома в бромалкильном фрагменте на хлор, и в результате образуется смесь хлор- и бромэтилзамещенных 2,2-дихлорвинилкетонов 9 и 10.

Схема 1

Hlg = Cl, R1 = H R2 = Me (1, 5, 9); Hlg = Br: R1  = H, R2 = Me (2, 6, 10); R1 = H,
R2 = Et (3, 7, 11); R1 = R2 = Me (4, 8, 12)

При реакции хлорангидридов 2-бромбутановой (3) и 2-бром-2-метилпропановой (4) кислот с хлористым винилиденом замещение атома брома на хлор не происходит, и бромалкилзамещенные кетоны 7, 8 и 11, 12 образуются без примеси соответствующих хлорсодержащих аналогов.

Реакцией 2-хлорпропионилхлорида (1) с ацетиленом получен 1-хлорэтил-
2-хлорвинилкетон (13) (Схема 2).

Схема 2

При реакции хлорангидридов 2-бромалканкарбоновых кислот с ацетиленом наблюдается образование смеси продуктов, содержащей, согласно данным спектроскопии ЯМР 1Н, E- и Z-изомеры (1-хлоралкил)-2-хлорвинилкетонов.

Исследуя взаимодействие хлорангидрида 2-хлорбутановой кислоты с
1,2-дихлорэтиленом, мы получили новый пример необычной реакции, сопровождающейся хлоротропной и прототропной перегруппировками и приводящей к образованию
(2,2-дихлоралкил)-2-хлорвинилкетонов (Схема 3).

Установлено, что в условиях, аналогичных синтезу алкил-1,2-дихлорвинилкетонов, реакция 2-хлорбутаноилхлорида (14) с промышленной смесью цис- и транс- изомеров
1,2-дихлорэтилена приводит к образованию неожиданного 1,1-дихлорпропил-
2-хлорвинилкетона (17) (выход 16%) и традиционных 1-хлорпропил-1,2,2-трихлорэтилкетона (15) и продукта его дегидрохлорирования – 1-хлорпропил-1,2-дихлорвинилкетона (16) (суммарный выход 15 и 16 34%).

Схема 3

Т.е. для более старших гомологов 2-хлоралканоилхлоридов с увеличением алкильной цепи наряду с образованием неожиданных кетонов реализуется классическое направление реакции, и выход соответствующих 1,2-дихлорвинил(1-хлоралкил)кетонов увеличивается.

Таким образом, из доступных реагентов: 2-галогеналканоилхлоридов, промышленных ацетилена, 1,1- и 1,2-дихлорэтенов и хлористого алюминия, осуществлен синтез
1-галогеналкил-2-хлор-, 1,2- и 2,2-дихлорвинилкетонов.

2. Синтез 3-галогеналкилзамещенных пиразолов

Взаимодействием (1-галогеналкил)-2-хлор-, 2,2-дихлорвинилкетонов с алкил-, бензил- и 1,1-диалкилгидразинами осуществлен синтез 3-галогеналкилзамещенных пиразолов (Схема 4).

Схема 4

R = R1 = Me (18); R = R1 = Et (19); R1 = H: R = Me (18), Et (19), Pr (20), Bn (21)

Cмесь кетонов 9 и 10, полученная при реакции 2-бромпропионилхлорида (2) с хлористым винилиденом, без разделения вовлекалась в дальнейшее взаимодействие с
1,1-диметил-, метил-, этил- и бензилгидразинами. При этом были получены смеси соответствующих 3-(1-хлорэтил)- и 3-(1-бромэтил)замещенных пиразолов 18-21 и 22-24 с преимущественным содержанием бромалкилзамещенных производных 22-24 (Схема 5).

Схема 5

R = R1 = Me (18, 22); R1=H, R = Me (18, 22), Et (19, 23), Bn (21, 24)

(1-Бромпропил)-2,2-дихлорвинилкетон (11) реагирует с бензилгидразином (Схема 6) с образованием 1-бензил-3-(1-бромпропил)-5-хлорпиразола (25).

Схема 6

(1-Бром-1-метил)этил-2,2-дихлорвинилкетон (12) реагирует с гидразинами неоднозначно. При взаимодействии кетона 12 с этилгидразином образуется 1-этил-3-(1-бром-1-метилэтил)-5-хлорпиразол (26) с примесью 15% 1-этил-3-(1-метилвинил)-5-хлорпиразола (27). Легкий процесс дегидробромирования наблюдается и в случае реакции кетона 12 c бензил- и пропилгидразинами, но при этом получается уже смесь трех продуктов: соответствующего гидразона 28 (14%) или 29 (15%); 3-(1-бром-1-метилэтил)-5-хлорпиразола 30 (27%) или 31 (30%); 3-(1-метилвинил)-5-хлорпиразола 32 (30%) или 33 (41%) (Схема 7).

Схема 7

R = Pr: (28, 30, 32); R = Bn: (29, 31, 33)

В условиях хемоселективного получения пиразолов 18-21 1-хлорэтил-2-хлорвинилкетон (13) реагирует с бензилгидразином с образованием смеси 3-хлорэтил- и
5-хлорэтил-1-бензилпиразолов (34, 35) (88% : 12%) соответственно в результате конкурирующего протекания реакции по двум направлениям (Схема 8): 1,3-замещенные пиразолы образуются гетероциклизацией гидразонов 2-хлорвинилкетонов; в гетероциклизации в 1,5-пиразолы участвуют N1-бензил-N2-(2-ацилвинил)гидразины.

Схема 8

R = CH3CHCl (13, 34, 35); CH3CCl2  (36, 38, 39);  CHCl2  (37, 40, 41)

(1,1-Дихлорэтил)-2-хлорвинилкетон (36) и дихлорметил-2-хлорвинилкетон (37) реагируют с бензилгидразином также c образованием смеси 1,3- и 1,5-дизамещенных пиразолов 38, 39 и 40, 41.

Реакция 1-хлорэтил-2-хлорвинилкетона (13) с 1,1-диметилгидразином протекает более сложно с образованием смеси продуктов, разделить которую нам не удалось.

В то же время взаимодействие алкил-2-хлорвинилкетонов с несимметричными диметил- и диэтилгидразинами в аналогичных условиях осуществляются хемоселективно с образованием только 3-алкилпиразолов 42-46 (Схема 9).

Схема 9

R = Me: R1 = Me (42), Et (43), Pr (44), Bu (45); R= R1 = Et (46).

Таким образом, синтез 3-галогеналкил-5-хлорпиразолов лимитируется только доступностью соответствующих хлорангидридов 2-галогеналканкарбоновых кислот.

3. Синтез 3-алкенилпиразолов

Для направленного синтеза 3-алкенил-5-хлорпиразолов нами осуществлены реакции дегидрогалогенирования 3-галогеналкилпиразолов, смесей хлор- и бромалкилпиразолов, а также двух- и трехкомпонентных смесей, образованных при реакции (1-бром-1-метил)этил-2,2-дихлорвинилкетона (12) с алкилгидразинами.

Оптимальные условия дегидрогалогенирования 3-галогеналкилзамещенных пиразолов установлены при изучении дегидрохлорирования в различных условиях 1-бензил-3-
(1-хлорэтил)-5-хлорпиразола (21). Результаты экспериментов приведены в таблице.

Таблица. Оптимизация условий дегидрохлорирования 1-бензил-3-(1-хлорэтил)-
5-хлорпиразола (21) до 1-бензил-5-хлор-3-винилпиразола (47)

№ Опыта

Растворитель а, температура

Время реакции

Конверсия пиразола 21

Выход алкенил-пиразола 47

1

Et3N (1 экв.), Et2O, 35°C

50 ч

0

0

2

NaOH (1 экв.), ДМСО, 80-90°C

30 ч

50

3

3

ДМФА, 120-130°C

20 ч

50

25

4

Без растворителя, 150-200°C

1 ч

100

10 б

5

ДМСО, MW в

10 мин

100

12 б

6

ГМФТА, MW в

10 мин

100

18 б

7

ДМФА, MW в

10 мин

100

72

8

ДМФА, MW в

20 мин

100

73

9

ДМФА, MW в

30 мин

100

72

а 3-(хлорэтил)пиразол 21 50 ммоль, 20 мл растворителя;

б наблюдалось интенсивное смолообразование;

в максимальная мощность микроволнового облучения 800 W.

Установлено, что дегидрохлорирование соединения 21 легко осуществляется под действием микроволнового облучения в растворе ДМФА в течение 10 минут и приводит к образованию 3-алкенил-5-хлорпиразола 47 с выходом 72% при конверсии исходного пиразола 100%. Увеличение продолжительности процесса микроволнового облучения практически не сказывается на выходе целевого пиразола 47.

Вероятно, ДМФА в данном процессе выступает также в качестве основания, облегчая дегидрохлорирование и препятствуя полимеризации алкенилпиразола, для которой, аналогично 1-винилпиразолам, характерно радикальное и кислотное инициирование.

Дегидрогалогенирование 3-галогеналкил-5-хлоралкилпиразолов 18-21, 25 было осуществлено в найденных оптимальных условиях под действием микроволнового облучения в течение 10-20 минут, и соответствующие 3-алкенил-5-хлорпиразолы 47-51 были получены с выходом до 80% (Схема 10).

Схема 10

Hlg = Cl: R2=H, R1=Bn (47), Me (48), Et (49), Pr (50); Hlg = Br: R2 = Me, R1 = Bn (51)

В установленных оптимальных условиях смеси 3-хлоралкил- и
3-бромалкилзамещенных пиразолов 18 и 22; 19 и 23; 21 и 24, вовлеченные в реакцию без разделения, полностью преобразуются в индивидуальные 3-винилпиразолы 47-49 с выходом до 78% (Схема 11).

Схема 11

R = Me (18, 22, 48); Et (19, 23, 49); Bn (21, 24, 47)

Смесь 3-галогеналкилзамещенного и 3-алкенилзамещенного пиразолов 26 и 27 полностью превращается в индивидуальный 3-изопропенилпиразол 27 с выходом 68% (Схема 12).

Схема 12

Аналогично, в условиях микроволновой активации удалось осуществить одновременно гетероциклизацию и последующее дегидрогалогенирование трехкомпонентных смесей пиразолов и гидразонов, полученных взаимодействием 2,2-дихлорвинил-1-бром-изо-пропилкетона (12) с пропил(бензил)гидразинами, и получить 3-изо-пропенилпиразолы 32, 33 с выходом до 92% (Схема 13).

Схема 13

R = Pr (28, 30, 32); R = Bn (29, 31, 33)

В аналогичных условиях (при MW активации) дегидрохлорирование смеси 3- и
5-(1-хлорвинил)пиразолов (34, 35) осуществляется за 20 минут и приводит к получению смеси 3- и 5-винилпиразолов 52, 53, из которой с выходом 30% был выделен 1-бензил-3-винилпиразол (52) (Схема 14).

Схема 14

Таким образом, 3-галогеналкил-5-хлорпиразолы в ДМФА в отсутствие дополнительных оснований дегидрогалогенируются за 10-30 мин при микроволновом воздействии с образованием 3-алкенилпиразолов с выходами 65-92%, причем принципиальной зависимости течения реакции и выходов 3-алкенилпиразолов от природы атома галогена в хлор(бром)алкильном фрагменте в положении 3 пиразольного кольца не отмечено. Однако дегидробромирование 3-бромалкилзамещенных пиразолов осуществляется за меньшее время, чем дегидрохлорирование, в условиях микроволновой активации.

Достоинством впервые предложенной и разработанной методологии синтеза ранее неописанных 3-алкенил-5-хлорпиразолов и труднодоступных 3-алкенилпиразолов является доступность исходных продуктов, малостадийность процесса и возможность варьирования заместителей и их положения в пиразолах, как за счет различных по строению галогененонов, так и гидразинов.

4. Химические свойства 3-алкенилпиразолов

Из всех химических превращений для алкенов наиболее привлекательными являются реакции присоединения. В настоящей работе внимание уделено именно таким превращениям 3-алкенилпиразолов (реакции халькогенирования, аренсульфониламинирования, гидрофосфорилирования, С-амидоалкилирования).

4.1. Направленный путь к - RS- и - RS-алкилзамещенным

5-хлорпиразолам реакциями 3-алкенил- и 3-хлорэтил-5-хлорпиразолов с тиолами

Одной из целей диссертационной работы является изучение реакционной способности и особенностей химического поведения 3-алкенилпиразолов в реакциях с тиолами.

С учетом литературных данных реакции 3-алкенил-5-хлорпиразолов с тиолами проведены нами в различных условиях. Оптимизацию условий проводили на примере реакции 1-метил-3-винил-5-хлорпиразола (48) с пропантиолом при эквимольном соотношении реагентов.

Эксперименты показали, что электрофильное присоединение пропантиола к
3-винилпиразолу 48, в отличие от аналогичных реакций для 1-винилпиразолов, не осуществляется.

Нагревание смесей реагентов в присутствии 1-3 масс % ДАК при 60°С в бензоле позволяет достичь высокой конверсии винилпиразола (95%) и повысить содержание целевого продукта в смеси до 84%.

Достичь 100% конверсии винилпиразолов удалось при использовании УФ облучения для инициирования радикальной реакции, но без нагревания фотохимическая реакция винилпиразола 48 с пропантиолом сопровождается сильным смолообразованием.

Оптимальными условиями реакции 3-алкенилпиразола 48 с пропантиолом является нагревание эквимольных количеств реагентов в присутствии ДАК или УФ-облучения.

В данных условиях осуществлено региоселективное радикальное тиилирование
3-винил-5-хлорпиразолов 33, 47, 48, 51 с образованием продуктов присоединения против правила Марковникова – 3-[-R-сульфанил]этилзамещенных 5-хлорпиразолов 54-58 с выходом 77-93%. Время процесса практически одинаково для всех тиолов, и только для эфира меркаптоуксусной кислоты для завершения процесса требуется 8 часов (Схема 15).

Схема 15

R2 = R3 = H: R1 = Me: R = Pr (54), Bn (55); R1= Bn: R = Bu (56), Bn (57), -CH2COOCH(Me)2 (58); R2 = Me, R3 = H, R1 = Bn, R = Bn (59); R2 = H, R3 = Me, R1 = Bn, R = Bn (60)

Радикальное присоединение бензилтиола к 1-бензил-3-изо-пропенил-5-хлорпиразолу (33) осуществляется при нагревании реагентов с одновременным УФ облучением в течение 15 ч и приводит к образованию (1-метил-2-бензилсульфанил)этилпиразола 59 с выходом 68%.

Для осуществления реакции 1-бензил-3-пропенил-5-хлорпиразола (51) с бензилтиолом требуется еще больше времени (36 ч), при этом продукт анти-Марковниковского присоединения 60 образуется с выходом 60%.

Следует заметить, что, судя по конверсии исходного пиразола и времени процесса, реакционная способность 3-алкенил-5-хлорпиразолов падает в ряду: винилпиразол > изо-пропенилпиразол > пропенилпиразол.

Нами разработан путь получения 3-(-серосодержащих)этилпроизводных пиразола реакциями тиолов с галогеналкилпиразолами – полупродуктами для синтеза 3-алкенилпиразолов.

Установлено, что взаимодействие 3-(1-хлорэтил)-5-хлорпиразолов 18, 21 с тиолами при эквимольном соотношении в ДМСО в присутствии KOH без нагревания приводит к хемоселективному образованию 3-(-бутил-, бензилсульфанил)этилзамещенных
5-хлорпиразолов 61, 62 c выходом 80-82% (Схема 16).

Схема 16

R1 = Me, R2 = Bn (61); R1 =  Bn, R2 = Bu (62)

Удобные, оригинальные региоселективные подходы к ранее неизвестным
3-[()-алкил(бензил)сульфанил]алкилзамещенным 5-хлорпиразолам на основе реакций
3-алкенилпиразолов и 3-(1-хлоралкил)-5-хлорпиразолов с тиолами лимитированы только строением соответствующего пиразола и доступностью тиолов.

4.2. Синтез неизвестных ранее 3,3'-линейносвязанных биспиразолов

Изучены реакции 3-алкенил-5-хлорпиразолов 47, 48 с дихалькогенолами – 
1,3-пропандитиолом, 2-гидрокси-1,3-пропандитиолом и 2-гидрокси-1,3-пропандиселенолом, и установлено, что радикальное бистиилирование 47, 48 осуществляется региоселективно против правила Марковникова с образованием 3,3'-[пропан-1,3-диилбис(сульфанилэтан-1,2-диил)]бис(5-хлорпиразолов) (63, 64) с выходом 94%, 93% соответственно при нагревании и одновременном УФ облучении реагентов в бензоле (Схема 17), аналогично условиям синтеза монотиилированных производных 3-алкенилпиразолов.

Схема 17

R1 = Bn, R2 = -CH2CH2CH2- (63); R1 = Me, R2 = -CH2CH(OH)CH2- (64)

Для осуществления реакции 1-бензил-3-изо-пропенил-5-хлорпиразола (33) с
1,3-пропандитиолом при прочих равных условиях требуется большее время (15 ч), при этом целевой продукт анти-Марковниковского присоединения (65) образуется с меньшим выходом (77%) (Схема 18).

Схема 18

Осуществлен синтез 3,3'-линейносвязанных биспиразолов, содержащих в связующей цепи два атома селена, реакцией винилпиразола 48 с 2-гидрокси-1,3-пропандиселенолом (Схема 19). Выход биспиразола 66 в условиях, аналогичных взаимодействию 2-гидрокси-1,3-пропандитиола с винилпиразолом 48, ниже (82%), чем его сернистого аналога 64, что связано с неустойчивостью диселенола.

Схема 19

Учитывая огромную практическую важность полипиразольных ансамблей, хемоселективное получение 3,3'-сочлененных биспиразолов является актуальной задачей.

В настоящей работе сформирован новый подход к синтезу 3,3'-сочлененных биспиразолов на основе реакции гетероциклизации бифункциональных галогенвинилкетонов.

Взаимодействием дихлорангидрида адипиновой кислоты с хлористым винилиденом и ацетиленом нами синтезированы первые представители бифункциональных 2,2-дихлор- и
2-хлорвинилкетонов – 1,1,10,10-тетрахлордека-1,9-диен-3,8-дион (67) и 1,10-дихлордека-1,9-диен-3,8-дион (68) (Схема 20). Выходы целевых кетонов 67, 68 составили 62% и 21% соответственно.

Схема 20

  Установлено, что взаимодействие бифункционального дихлорвинилкетона 67 с бензил- и 1,1-диметилгидразином в присутствии триэтиламина протекает хемоселективно с образованием неизвестных ранее целевых 3,3’-линейносвязанных биспиразолов – 1,4-бис(1-бензил-5-хлорпиразол-3-ил)бутана (69) и 1,4-бис(1-метил-5-хлорпиразол-3-ил)бутана (70) с выходом до 83% (Схема 21).

Схема 21

RR1N = NHBn, R = Bn (69); RR1N = Me2N, R = Me (70)

Таким образом, нами получены первые представители бифункциональных 2-хлор- и 2,2-дихлорвинилкетонов – 1,4-(3-хлор- и -3,3-дихлорпроп-1-ен-1-он)бутаны 67 и 68 взаимодействием дихлорангидрида 1,6-гександикарбоновой кислоты с ацетиленом и хлористым винилиденом в присутствии AlCl3. Осуществлен хемоселективный синтез бис(пиразол-3-ил)бутанов – 1,4-бис(1-бензил-5-хлорпиразол-3-ил)бутана (69) и 1,4-бис(1-метил-5-хлорпиразол-3-ил)бутана (70) взаимодействием 1,1,10,10-тетрахлордека-1,9-диен-3,8-диона (67) с бензил- и диметилгидразином.

4.3. Реакция радикального фосфорилирования 3-алкенилпиразолов

Реакции алкенилпиразолов с РН-кислотами до нашей работы не были изучены.

Мы установили, что в условиях, оптимальных для реакций радикального халькогенирования, осуществляется фосфорилирование 3-алкенилпиразолов вторичными фосфиноксидами и сульфидами. При этом 3-винилпиразолы более реакционноспособны, чем
3-изо-пропилпиразолы (Схема 22).

Схема 22

Y = H, R = Рh, X = O, R1 = Bn, R2 = H (71); Y = Cl, R = PhCH2CH2, X = S, R2 = H: R1 = Me, (72), Pr (73); R = Рh, X = O, R1 = Et, R2 = Me (74); R = РhCH2CH2, X=S, R1 = Pr, R2 = Me (75)

Атом-экономная реакция радикального присоединения диорганилфосфинов к
3-алкенилпиразолам открывает простой путь к синтезу нового семейства фосфорсодержащих пиразолов - многообещающих хелатирующих P,N(π)-лигандов металлокомплексных катализаторов нового поколения, а также реакционноспособных интермедиатов для дизайна материалов для новых технологий: антипиренов, люминофоров, экстрагентов редкоземельных и трансурановых элементов и др.

4.4. Синтез производных пиразола с сульфонамидными группировками

Разрабатывая удобные синтетические подходы к производным пиразолов, сочетающих в своей структуре фармакофорные группы: пиразольный цикл, амидную, полигалогенметильную, сульфонильную группы, мы изучили взаимодействие алкенилпиразолов с промышленными N,N-дихлораренсульфонамидами и доступными, синтезированными из соответствующих дихлорамидов и трихлорэтилена,
N-(2,2,2-трихлорэтилиден)амидами аренсульфокислот.

Показано, что С-амидоалкилирование пиразолов 33 и 49 сульфонилиминами хлораля не протекает ни при нагревании реагентов в растворе трихлорэтилена без катализатора в течение длительного времени, ни в присутствии каталитических количеств олеума – в условиях, позволяющих вовлечь в процесс арены и гетарены.

Взаимодействие 3-алкенил-5-хлорпиразолов с арилсульфонилиминами хлораля осуществляется при микроволновой активации в течение 10 мин с образованием продуктов -замещения водорода винильной группы пиразолов 76-78 с выходом 58-73% (Схема 23).

Схема 23

R1 = Et, R2 = H, Z = SO2C6H4Cl-4 (76), Z = SO2C6H5 (77); R1 = Bn, R2 = Me,
Z = SO2C6H4Cl-4 (78)

Полученные реакционноспособные пиразолы 76-78 перспективны для дальнейшей химической трансформации с участием винильной, амидной, трихлорметильной групп и синтеза новых семейств замещенных пиразолов.

Установлено, что алкенилпиразолы 33, 49 региоспецифично реагируют с
N,N-дихлораренсульфонамидами при нагревании в хлорбензоле, образуя продукты присоединения по винильной группе против правила Марковникова 79-81. По-видимому, первоначально образующиеся продукты присоединения дихлорамидов к алкенилпиразолам соответствующие N-галогенамиды (А) при обработке реакционной смеси претерпевают восстановление связи N-Cl до N-H с образованием амидов 79-81 (Схема 24).

Схема 24

R2= H, R1 = Et, Z = SO2Ph (79); R2 = Me, R1 = Bn, Z = SO2Ph (80); Z = SO2C6H4Cl-4 (81)

Основное достоинство исследованной реакции заключается в том, что её продукты -
3-(1-хлор-2-аренсульфонамидо)этил- и 3-(1-хлор-2-аренсульфонамидо)-изо-пропил-5-хлорпиразолы – чрезвычайно перспективны для дальнейших преобразований в реакциях с
N-, O-, S-нуклеофилами, бинуклеофилами, амбидентными соединениями с целью получения разнообразных производных пиразола. Наличие стереогенного центра в образующихся
3-[2-(амидо)хлорэтил]пиразолах 80, 81 имеет несомненную важность и представляет перспективу синтеза оптически активных продуктов.

Таким образом, взаимодействие трихлорэтилиденаренсульфонамидов и
N,N-дихлорамидов аренсульфокислот с 3-алкенилпиразолами приводит к образованию продуктов с уникальным сочетанием реакционноспособных и фармакофорных фрагментов в молекуле, что, безусловно, определяет их значимость как перспективных биологически активных соединений или полупродуктов для получения ценных материалов для техники.

ВЫВОДЫ

  1. Впервые предложена и разработана новая общая стратегия получения неизвестных ранее 3-алкенил-5-хлорпиразолов и труднодоступных 3-алкенилпиразолов. На их основе синтезированы сера-, селен-, фосфор-, сульфонамидосодержащие производные пиразолов - стартовые вещества для тонкого органического синтеза, перспективные объекты для биологических и физико-химических исследований и создания новых лекарственных и сельскохозяйственных препаратов.
  2. Выявлена зависимость направления взаимодействия галогеналкил(хлорвинил)кетонов с гидразинами от строения реагентов, разработаны простые и эффективные методы получения 3-(галогеналкил)пиразолов:
  • реакция 1-хлор(бром)этил-, 1-бромпропил-2,2-дихлорвинилкетонов с алкил-, бензил- и 1,1-диалкилгидразинами приводит к хемоселективному синтезу 1-алкил-3-хлор(бром)алкил-5-хлорпиразолов;
  • 2,2-дихлорвинил-(1-бром-1-метил)этилкетон с этилгидразином образует смесь 1-этил-3-(1-бром-1-метил)этил- и 1-этил-3-изо-пропенил-5-хлорпиразолов; с пропил- и бензилгидразином дополнительно получен соответствующий гидразон этого кетона;
  • 1-хлорэтил-, 1,1-дихлорэтил- и дихлорметил-2-хлорвинилкетоны реагируют с бензилгидразином с образованием смеси 1-бензил-3(5)-хлоралкилзамещенных пиразолов в соотношении 2:1.
  1. Определены оптимальные условия дегидрогалогенирования
    3-галогеналкилпиразолов до 3-алкенилпиразолов:
  • 3-[1-хлор(бром)этил]- и 3-(1-бромпропил)-5-хлорпиразолы при микроволновой активации дегидрогалогенируются с выделением 3-алкенилпиразолов с выходами 64-73%;
  • в условиях микроволновой активации осуществляется преобразование трехкомпонентных и двухкомпонентных смесей, полученных из 1-бром-1-метилэтил-2,2-дихлорвинилкетона и гидразинов, в 3-изо-пропилен-5-хлорпиразолы с выходом 78-86%;
  • дегидрохлорирование 1-бензил-3- и -5-(1-хлорэтил)пиразолов приводит к смеси 3- и 5-винилпиразолов.

4.        Разработаны методы синтеза региоизомерных серосодержащих производных пиразолов: 3-алкенил-5-хлорпиразолы реагируют с тиолами под действием ДАК или УФ-облучения с образованием продуктов присоединения против правила Мaрковникова; 3-(1-хлорэтил)-5-хлорпиразолы при взаимодействии с тиолами в ДМСО в присутствии КОН без нагревания образуют 3-[(1-органилсульфанил)алкил]-5-хлорпиразолы.

5.        3-Алкенилпиразолы в свободнорадикальных реакциях с фосфиноксидами и
фосфинсульфидами образуют продукты присоединения против правила Мaрковникова – соответствующие пиразолилалкилфосфиноксиды и -сульфиды.

    1. Синтез 3,3’-линейносвязанных биспиразолов осуществлен хемоселективными реакциями 3-алкенил-5-хлорпиразолов с 1,3-пропандитиолами, 2-гидрокси-1,3-пропандиселенолом и взаимодействием бензил- и диметилгидразина с 1,1,10,10-тетра-хлордека-1,9-диен-3,8-дионом – первым представителем бифункциональных
      2,2-дихлорвинилкетонов.
    2. В реакции с N-(трихлорэтилиден)аренсульфонамидами 3-алкенилпиразолы образуют продукты -замещения водорода винильной группы – 2-[(2,2,2-трихлор-1-(аренсульфонамидо)этил]алкенилпиразолы, вещества с уникальным сочетанием фармакофорных групп и реакционноспособной двойной связи.
    3. N,N-Дихлораренсульфонамиды присоединяются по двойной связи
      3-алкенилпиразолов, образуя с хорошим выходом 1-хлор-2-(аренсульфонамидо)алкил-5-хлорпиразолы – перспективные высокореакционноспособные производные пиразола.

Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях:

  1.        

Кобелевская В.А., Рудякова Е.В., Албанов А.И., Левковская Г.Г.
Самульцев Д.О. Новый пример необычной реакции хлорангидридов 1-хлоралканкарбоновых кислот с 1,2-дихлорэтиленом // ЖОрХ. 2011. Т. 47. Вып. 3. С. 318-321.

Levkovskaya G.G., Kobelevskaya V.A., Rudyakova E.V., Quoc Ha Khanh, Samyltsev D.O., Rozentsveig I.B. 3-Alkenyl-5-chloropyrazoles: expedient synthesis via heterocyclization of 1,1-dichloro-4-halo-1-alken-3-ones with hydrazines // Tetrahedron. 2011. V. 67. Issue 10. P. 1844-1851.

Рудякова Е.В., Самульцев Д.О., Боженков Г.В., Левковская Г.Г. Направленный синтез , -бис(пиразол-3-ил)алканов. I. 1,4-Бис(1-метил- и 1-бензил-5-хлорпиразол-3-ил)бутаны из 1,4-бис(3-хлор-,3,3-дихлорпроп-1-ен-1-он)бутанов и 1,1-диметил- и бензилгидразина // ЖОрХ. 2011.  Т. 47. Вып. 12. С. 1834-1841.

Самульцев Д.О., РудяковаЕ.В., Левковская Г.Г. Направленный синтез
3-(-органилсульфанил)- и 3-(-органилсульфанил)этилзамещенных
5-хлорпиразолов // ЖОрХ. 2012. Т. 48. Вып. 10. С. 1391-1392.

Самульцев Д.О., Рудякова Е.В., Левковская Г.Г. Необычные реакции хлорангидридов 1-хлоралканкарбоновых кислот с 1,2-дихлорэтиленом - новый путь к получению высокореакционноспособных 2-хлорвинил-1,1-дихлоралкилкетонов // Сборник статей  международной научно-технической конференции «Новые химические технологии: производство и применение». 21 августа 2011. Пенза, Приволжский дом знаний. ISBN 978-5-8356-1173-7. 2011. С. 76-79.

Левковская Г.Г., Кобелевская В.А., Рудякова Е.В., Хань Куок Ха,
Самульцев Д.О. Направленный синтез и свойства 3-алкенилпиразолов        // В кн. "Современные аспекты химии гетероциклов". Материалы международной конференции. Под. Ред. В. Г. Карцева. Москва. ICSPS press. СВС. 2-6 августа 2010. С. 314-316.

Рудякова Е.В., Самульцев Д.О., Левковская Г.Г. Направленный синтез
,-бис(2-хлор, 1,2- и 2,2-дихлорпроп-2-еноил)алканов и ,-бис(пиразол-3-ил)алканов на их основе // Тезисы доклада. Всероссийская конференция «Органический синтез: химия и технология». Екатеринбург. 4-8 июня 2012 г. С. 93.

Самульцев Д.О., Рудякова Е.В., Левковская Г.Г. Направленный синтез
3-(-органилсульфанил) и 3-(-органилсульфанил)алкилзамещенных 5-хлорпиразолов // Тезисы доклада. Всероссийской конференции «Органический синтез: химия и технология». Екатеринбург. 4-8 июня 2012. С. 97.

Левковская Г.Г., Рудякова Е.В., Самульцев Д.О., Поткин В.И., Петкевич С.К., Дикусар Д.А., Зверева Т.Д. Функционально замещенные имидазолы, пиразолы и тиазолы из 2-хлорвинил(,-дихлоралкил)- и 1,2-дихлорвинил
(-галогеналкил)кетонов // Тезисы доклада. ХХVI Международная научно-техническая конференция «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии» «РЕАКТИВ2012»  Минск. 2-4 октября 2012. С. 15.

Подписано в печать 14.11.12 Формат 60х80 1/16.

Бумага писчая белая. Печать RIZO. Усл.печ.л.1.6.

Отпечатано в типографии ИП Овсянников А.А.

Тираж 120 экз.

Заказ № 308




© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.