WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

 

На правах рукописи

МАЛАХОВА

ЮЛИЯ ИГОРЕВНА

ВЗАИМОСВЯЗЬ ИММУННОЙ И ЛИПИДТРАНСПОРТНОЙ СИСТЕМ ОРАГАНИЗМА В НОРМЕ И ПРИ ДИСФУНКЦИИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

03.03.01 – физиология

14.03.03 – патологическая физиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Курган – 2012

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Омская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития РФ

Научные руководители

доктор медицинских наук, профессор  Патюков Александр Георгиевич

доктор медицинских наук, профессор  Долгих Владимир Терентьевич

Официальные оппоненты:

Колпаков Виктор Васильевич - доктор медицинских наук, профессор, 

ГБОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития России, заведующий кафедрой нормальной физиологии 

Осипенко Артур Васильевич - доктор медицинских наук, профессор,

ГБОУ ВПО «Уральская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития России, профессор кафедры патологической физиологии

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития России,  г. Томск.

Защита диссертации состоится «____» ____________2012 г. в _____ часов на заседании диссертационного совета ДМ 208.079.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении «Российский научный центр «Восстановительная травматология и ортопедия имени академика Г.А. Илизарова» Минздравсоцразвития России (640014, г. Курган, ул. М. Ульяновой, 6).

  С диссертацией можно ознакомиться в научно-медицинской библиотеке ФГБУ «РНЦ «ВТО» им. акад. Г.А. Илизарова» Минздравсоцразвития России (640014, г. Курган, ул. М. Ульяновой, 6)

Автореферат разослан «____» _____________2012 г.

Ученый секретарь диссертационного

совета                                                               Дьячков Александр Николаевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. В последние годы наблюдается рост тиреопатий в структуре эндокринной патологии, что связано с дефицитом йода в окружающей среде, неблагоприятной экологической обстановкой, отсутствием средств специфической профилактики и т.д. (Н.А. Петунина, 2002; И.В. Городецкая, 2006; D. Cuevas-Ramos, B. Perez-Enriquez, 2006). В связи с этим, изучение влияния гормонов на реактивность организма – одна из актуальных проблем современной медицины. Между тем, накопившиеся в литературе материалы по изучению действия на иммунную систему гормонов щитовидной железы до сих пор не получили необходимого аналитического осмысливания, хотя влияние их на реактивность организма представляет большой интерес (K. Grymuta et al., 2007; Gavin Claire et al., 2008).

Так, выявлено, что при гипотиреозе отмечается снижение синтеза интерлейкина-1, что связано сначала с активацией процессов перекисного окисления липидов, а в дальнейшем – с накоплением холестерина (Е.Н. Антипенко и соавт., 1994; М.И. Балаболкин и соавт., 2002; Л.И. Надольник, 2005; В.И. Просяник, 2005).

Доказано, что недостаток тиреоидных гормонов приводит к резкому падению комплементарной активности крови, уменьшению уровня пропердина и лизоцима, повышению количества циркулирующих иммунных комплексов, снижению фагоцитарной активности (О.П. Коротич, 1974; А.В. Епишин и соавт, 1986; М.С. Красных и соавт., 2006; Д.О. Мусаева, 2006; Т.В. Аппельганс и соавт., 2007).

Кроме того, установлено (Г.Д. Бендюг и соавт., 2003), что при экспериментальном гипотиреозе у животных отмечается уменьшение массы лимфоидных органов и их клеточности, снижение количества больших гранулосодержащих лимфоцитов, угнетение гуморального иммунного ответа и метаболической активности макрофагов. Причем введение тиреоидных гормонов способствует усилению синтеза антител (T. Paavonen, 1982). Помимо вышесказанного, при гипотиреозе выявляется стойкое понижение количества Т-лимфоцитов и их функциональной активности (Е.Д. Даленов, О.М. Зуева, 1997). В то же время С.В. Белоусова и соавт. (2007) отмечают, что при субклиническом гипотиреозе определяется повышенное содержание лимфоцитов в крови и увеличение уровня активированных Т-лимфоцитов.

       Известно, что тироксин и трийодтиронин влияют на обменные процессы в клетке, в частности, оказывают регулирующее влияние на липидный спектр крови, что является отражением липидного метаболизма организма (Н.Д. Грацианова, 1999; Zhao Xing et al., 2005; Beon-Jun Kim et al., 2009).

Между тем, если в одних работах (А.С. Ахметов и соавт., 2007; S. Valdemarsson et al., 1983) показано, что при гипотиреозе происходит повышение уровня триглицеридов, то в других (B.U. Althaus et al., 1988; P. Caron et al., 1990; M.D. Danese et al., 2000), напротив, выявлено нормальное их содержание. На повышение в крови холестерина при гипотиреозе указывают исследования, проведенные); С.Е. Сердюк и соавт. (2005); Е.В. Нефедовой и соавт. (2007); А.С. Ахметовым и соавт. (2007) и J. Kvetny et al. (2004).

Ю.П. Сыч и соавт. (2004) считают, что практически у всех лиц с субклиническим гипотиреозом диагностируются те или иные нарушения липидного обмена: повышение уровня холестерина липопротеинов низкой плотности и снижение фракции холестерина липопротеинов высокой плотности, при этом концентрации триглицеридов и общего холестерина не отличаются от нормы. Что касается липопротеинов (а) и апоВ, то при субклиническом гипотиреозе отмечается их повышение. В то же время, С.Е. Сердюк и соавт. (2005) наблюдали нормальный уровень липопротеинов высокой плотности при гипотиреозе.

Имеются единичные сведения о попытке связать иммунную и липидтранспортную системы, последняя, по мнению Ю.М. Лопухина и соавт. (1983), определяет физико-химическое состояние мембран лейкоцитов. При этом ряд авторов (А.Н. Климов и соавт., 1999; E. Heise et al., 1982; Erem Cihangir, 2006) считает, что изменение уровня холестерина в мембранах лимфоцитов лежит в основе регуляции активности этих клеток липопротеинами плазмы крови.

Установлено (Э.А. Доценко и соавт., 2001), что на фоне повышения уровня общего холестерина сыворотки крови и холестерина липопротеинов низкой плотности при гипофункции щитовидной железы имеет место некоторое повышение числа Т-лимфоцитов и Т-клеток с хелперной активностью, а также слабо выраженное снижение фагоцитарной активности.

       Вышесказанное свидетельствует не только о противоречивости литературных данных, касающихся влияния гормонов щитовидной железы на показатели липидного обмена и иммунной реактивности организма, но и о том, что до настоящего времени не изучена проблема взаимосвязи иммунной и липидтранспортной систем на различных стадиях развития гипофункции щитовидной железы, что определяет приоритетность настоящего исследования.

       Цель исследования. Выявить взаимосвязь иммунной и липидтранспортной систем организма в норме и при дисфункции щитовидной железы.

       Задачи исследования.

  1. Исследовать функциональную активность гипофизарно-тиреоидной системы в норме и при гипофункции щитовидной железы.
  2. Оценить состояние липидтранспортной и иммунной систем организма в норме и при гипофункции щитовидной железы.
  3. Проанализировать взаимосвязь референтных показателей, характеризующих гипофизарно-тиреоидную, липидтранспортную и иммунную системы организма.
  4. Исследовать корреляционные взаимосвязи между иммунной и липидтранспортной системами организма при дисфункции щитовидной железы.

Научная новизна. Установлено, что у здоровых мужчин наблюдаются корреляционные связи между уровнем триглицеридов и СD4+-клетками, липопротеинами высокой плотности и фагоцитарной активностью клеток, липопротеинами высокой плотности и Ig G, а также между липопротеинами очень низкой плотности и CD4+-лимфоцитами, липопротеинами очень низкой плотности и CD8+-клетками, коэффициентом атерогенности и Ig М.

Получены данные о том, что у мужчин репродуктивного возраста с гипофункцией щитовидной железы отмечаются изменения со стороны липидтранспортной системы, проявляющиеся увеличением содержания общего холестерина, триглицеридов, липопротеинов низкой плотности, липопротеинов очень низкой плотности и повышением коэффициента атерогенности, снижением уровня липопротеинов высокой плотности. Выявленные нарушения липидтранспортной системы обусловлены влиянием гормонов щитовидной железы, что подтверждается установленными корреляционными взаимосвязями между показателями, характеризующими состояние гипофизарно-тиреоидной и липидтранспортной систем.

Отмечено, что при дисфункции щитовидной железы наблюдается изменение содержания провоспалительных цитокинов. Уменьшение продукции важнейшего иммунорегуляторного цитокина интерферона – – маркера активированных Th I типа – свидетельствует о переключении иммунного ответа с Т-хелперов I типа на Т-хелперы II типа. При этом происходит снижение высоко чувствительных рецепторов интерлейкина-2 (CD25+-лимфоцитов). Нарушение в соотношении Т-клеток с хелперной активностью, увеличение количества CD20+-лимфоцитов свидетельствует о дисбалансе между клеточным и гуморальным иммунитетом, следствием чего является изменение уровней иммуноглобулинов классов А, М и G в сыворотке крови.

Обнаружено, что в организме мужчин с гипофункцией щитовидной железы происходит усиление кислородзависимой цитотоксичности и истощение резервных возможностей клеток, снижение поглотительной способности фагоцитов.

У мужчин с гипофункцией щитовидной железы установлены взаимосвязи между общим холестерином и фагоцитарным числом, холестерином и интерфероном-. Кроме того, была выявлена зависимость между холестерином и фактором некроза опухолей-, а также между триглицеридами и интерлейином-1, липопротеинами высокой плотности и CD4+-лимфоцитами, липопротеинами высокой плотности и общим содержанием лейкоцитов, липопротеинами высокой плотности и индексом стимуляции, между липопротеинами низкой плотности и эозинофилами, липопротеинами низкой плотности и индексом соотношения лимфоцитов и эозинофилов, липопротеинами низкой плотности и фагоцитарной активностью клеток, липопротеинами низкой плотности и фагоцитарным числом, липопротеинами низкой плотности и фактором некроза опухолей-, липопротеинами низкой плотности и интерфероном-, липопротеинами очень низкой плотности и интерлейкином-1, коэффициентом атерогенности и общим содержанием лейкоцитов, коэффициентом атерогенности и CD8+-клетками, коэффициентом атерогенности и CD16+-лимфоцитами, коэффициентом атерогенности и фагоцитарной активностью лейкоцитов.

Теоретическое и практическое значение работы.

       Данные о том, что при впервые выявленной гипофункции щитовидной железы на фоне повышенного уровня тиреотропного гормона и отсутствия достоверных изменений со стороны гормонов щитовидной железы отмечается снижение универсальных гормональных индексов и уменьшение чувствительности тиреоцитов к действию тиреотропного гормона, свидетельствуют о диагностической значимости определения концентрации тиреотропного гормона в сыворотке крови при установлении диагноза субклинического гипотиреоза.

Выявленные корреляционные взаимосвязи между показателями, характеризующими состояние липидтранспортной и иммунной систем, позволят дополнить существующие алгоритмы диагностики у больных с гипофункцией щитовидной железы и прогнозировать эффективность лечения дисфункций щитовидной железы.

Новые знания о взаимосвязи гипофизарно-тиреоидной, липидтранспортной и иммунной систем в норме и при гипофункции щитовидной железы могут быть использованы в учебном процессе на кафедрах нормальной физиологии, патофизиологии, эндокринологии и биохимии.

       Положения, выносимые на защиту:

1.        Особенностями взаимосвязей референтных показателей, характеризующих функцию гипофизарно-тиреоидной системы, являются: наличие обратных связей между тиреотропным гормоном и тироксином, уровнем тиреотропного гормона и индексом биологической конверсии тироксина в трийодтиронин, значением тиреотропного гормона и абсолютным индексом, а также наличие прямых зависимостей между общим тироксином и индексом чувствительности тироцитов к действию тиреотропного гормона, индексом биологической конверсии тироксина в трийодтиронин и интегральным индексом.

2.        У здоровых мужчин показатели, характеризующие иммунную реактивность не только находятся в прямой зависимости от уровня гормонов гипофизарно-тиреоидной системы и в обратной – от функционального состояния щитовидной железы, но и предопределяются изменениями со стороны липидтранспортной системы (установлена прямая зависимость содержания CD4+-клеток от уровня триглицеридов, CD8+-лимфоцитов от концентрации липопротеинов очень низкой плотности, фагоцитарной активности лейкоцитов от уровня липопротеинов высокой плотности и обратная связь между содержанием CD4+-клеток и концентрацией липопротеинов очень низкой плотности, иммуноглобулином класса G и липопротеинами высокой плотности, иммуноглобулином класса М и коэффициентом атерогенности).

3.        При впервые выявленной гипофункции щитовидной железы, на фоне повышенного уровня ТТГ и отсутствия изменений со стороны Т3, Т4 и свободного Т4 (Т4 своб.), отмечается инверсия коэффициентов корреляции между ТТГ и периферическими гормонами (исчезает отрицательная связь, присутствующая у здоровых), снижение показателей универсальных гормональных индексов и уменьшение чувствительности тиреоцитов к действию ТТГ.

4.        Изменения со стороны функциональной активности гипофизарно-тиреоидной системы обусловливают нарушения липидтранспортной системы (увеличение содержания общего холестерина, триглицеридов, липопротеинов низкой плотности, липопротеинов очень низкой плотности и коэффициента атерогенности, уменьшение липопротеидов высокой плотности), что в совокупности с увеличением продукции ТТГ предопределяет снижение резистентности организма. В свою очередь, цитокиновый дисбаланс при гипофункции щитовидной железы и повышенная продукция свободно радикальных форм кислорода гранулоцитами вносит свой вклад в нарушения тиреоидного гомеостаза и липидтранспортной системы организма.

Апробация и внедрение результатов исследований. Основные положения работы доложены и обсуждены на международной научно-практической конференции «Возрастные аспекты дерматокосметологии и дерматовенерологии» (Астана, 2007); IV международной научной конференции «Психофизиологические и висцеральные функции в норме и патологии» (Киев, 2008); VI Сибирском физиологическом съезде (Барнаул, 2008); международном форуме по проблемам науки, техники и образования «III тысячелетие – новый мир» (Москва, 2008); XV межгородской конференции молодых ученых «Актуальные проблемы патофизиологии» (Санкт-Петербург, 2009); XXI съезде физиологического общества имени И.П.Павлова (Москва-Калуга, 2010); Х научной сессии молодых ученых и студентов «Современное решение актуальных научных проблем в медицине» (Нижний Новгород, 2011); II Региональной научно-технической конференции «Омский регион – месторождение возможностей» (Омск, 2011).

Установленные референтные показатели гипофизарно-тиреоидной системы, липидного обмена и резистентности организма у лиц, проживающих в очаге эндемического зоба; оценка функционального состояния гипофизарно-тиреоидной системы при субклиническом гипотиреозе путем расчета тиреоидных индексов и универсальных системных индексов, внедрены в учебный процесс на кафедрах нормальной физиологии и патофизиологии ГБОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития РФ.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 14 научных работ, в том числе 2 статьи в журнале, рекомендованном ВАК Минобрнауки РФ.

Личный вклад автора.

Автором самостоятельно проведен аналитический обзор литературы по изучаемой проблеме, определена цель и задачи исследования. Автор непосредственно принимала участие в сборе и анализе результатов. Доля участия автора в сборе информации – до 100%, в статистической обработке материала и составлении баз данных – до 85%, в обобщении и анализе материала – до 95%.

Автором самостоятельно выполнено 2875 лабораторных гематологических, биохимических и иммунологических исследований сыворотки крови здоровых мужчин и лиц с впервые выявленной гипофункцией щитовидной железы. Автор приняла непосредственное участие в осмыслении полученных результатов и разработке практических рекомендаций для практического здравоохранения. Самостоятельно проведено сопоставление анализа научно-информационных источников и результатов теоретических и собственных лабораторных исследований.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы; изложена на 102 машинописных страницах (без списка литературы), иллюстрирована 25 рисунками и 16 таблицами. Список литературы включает 288 работ, из них 190 отечественных и 98 зарубежных источников.

       Диссертация выполнена в соответствии с планом НИР ГБОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России, номер государственной регистрации – 01201151571.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

В работе с обследуемыми лицами соблюдались этические принципы, предъявляемые Хельсинской декларацией Всемирной Медицинской Ассоциации.

       Все обследуемые были разделены на следующие группы: 1. контрольная группа, включавшая 60 здоровых мужчин в возрасте от 20 до 50 лет; 2. основная группа, включавшая 55 человек, сопоставимых по возрасту, с гипофункцией щитовидной железы.

       Критериями исключения из исследования являлись: 1) наличие соматических заболеваний сердечно-сосудистой системы, эндокринной системы, почек, печени; 2) дегенеративные заболевания центральной нервной системы и периферической нервной системы; 3) инфекционные заболевания; 4) аутоиммунные заболевания; 5) злокачественные новообразования; 6) возраст младше 20 и старше 50 лет.

Общий анализ крови выполняли унифицированным методом (Н. Тица, 2003), рассчитывали интегральные гематологические показатели (Ж.Г. Мустафина и соавт.,1999).

При проведении иммунологических исследований использовали гепаринизированную кровь – 20 ЕД/мл крови (А.В. Караулов, 2002). Популяционный анализ лимфоцитов проводили методом иммунофлюоресценции, с применением панели моноклональных антител к поверхностным антигенам лимфоцитов CD3+, CD4+, CD8+, CD16+, CD20+, CD25+ фирмы «Сорбент» (г. Москва). По полученным данным рассчитывали  иммунорегуляторный индекс (ИРИ) (А.В. Караулов, 2002).

Иммуноферментный анализ использовали для определения содержания в периферической крови IL-1, TNF-, IFN- тест-системами CytElisa Human IL-1, CytElisa Human IFN- (США) и альфа-ФНО-ИФА-БЕСТ (г. Новосибирск), результаты выражали в pg/ml; количества сывороточных Ig A, M и G определяли тест-системами «Вектор-Бест» (г. Новосибирск); уровень тиреотропного гормона, тироксина, свободного тироксина, трийодтиронина – тест-системами «Алкор Био» (г. Санкт-петербург).

               Оценка результатов гормональных исследований произведена путем расчета универсальных системных и тиреоидных индексов (М.К. Иванова и соавт., 2010, Ю.С. Сидоренко и соавт., 2006, Л.В. Тарасова и соавт., 2007, А.Н. Чураков и соавт., 1994).

Концентрацию циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови определяли методом селективной преципитации комплексов антиген-антитело в 3,75% растворе полиэтиленгликоля (Е.С. Воронин и соавт., 2002).

Изучение спонтанной и стимулированной пирогеналом функционально-метаболической активности нейтрофилов проводили методом восстановления нитросинего тетразолия нейтрофилами (НСТ-тест), рассчитывали индекс стимуляции. Фагоцитарную активность макрофагов оценивали по способности клеток поглощать полистероловый латекс (под ред. И.А. Кондратьева, А.А. Ярилин, 2004, И.Г. Цой и соавт., 1986).

Общий холестерин и содержание триглицеридов изучали унифицированными ферментативными методами (В.С. Камышников, 2003). Холестерин липопротеинов высокой и низкой  плотности в сыворотке крови определяли методом избирательной преципитации фракций липопротеинов (Н. Тица, 2003, P.S. Bachorik, 1986). Концентрацию холестерина очень низкой плотности рассчитывали по формуле: ТГ/2,181, где ТГ – триглицериды (Н. Тица, 2003). Для оценки соотношения атерогенных и антиатерогенных липопротеинов использовали холестериновый коэффициент атерогенности (А.И. Карпищенко, 2001).

При обработке полученных результатов использовали метод биологической статистики с использованием компьютерной прикладной программы Statistica 6,0, Biostat 2008 Professional и Microsoft Exsell Professional. Характер распределения данных проводили по критериям Колмогорова-Смирнова и Шапиро-Уилка. В связи с тем, что распределение отличалось от «нормального» (в большинстве выборок), использовали методы непараметрической статистики с расчетом показателей Манна-Уитни (для сравнения независимых групп) и Спирмена (корреляционный анализ для оценки взаимосвязи двух признаков с построением графиков рассеяния). Вычисляли среднее значение, медиану (Ме), 25 (LQ) и 75 (HQ) процентили. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05 (О.Ю. Реброва, 2002, А.А. Халафян, 2007).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Как показали наши исследования (табл. 1), уровень ТТГ у мужчин с дисфункцией щитовидной железы превышал показатели здоровых лиц в 3,3 раза (р<0,001), при этом со стороны содержания периферических гормонов (Т4, Т3 и Т4св.) отмечалась тенденция к изменению их концентрации. Необходимо отметить, что выявленные нами референтные значения уровня ТТГ согласовывались с литературными данными (L. Boucai, M.I. Sursk, 2009, S. Dejager et al., 1993, Jensen Esther et al., 2004).

По мнению М.К. Ивановой и соавт. (2010), А.Н. Чуракова и соавт. (1994), наиболее  полную информацию о функциональном состоянии гипофизарно-тиреоидной системы можно получить путем расчета тиреоидных индексов. Наши исследования показали (табл. 1), что на фоне отсутствия изменений со стороны индекса биологической конверсии (Т4/Т3) при дисфункции щитовидной железы уменьшена чувствительность тиреоцитов к действию ТТГ: показатель Т3/ТТГ уменьшался в 3 раза (р<0,001), а Т4/ТТГ – в 3,4 раза (р<0,001). При этом функция собственно щитовидной железы снижалась, по данным ИИ и АИ, в 3,4 – 1,6 раз (р<0,001, р<0,05).

Таблица 1

Показатели гипофизарно-тиреоидного статуса и функционального состояния щитовидной железы в норме и у лиц с впервые выявленной гипофункцией щитовидной железы

Показатель

Группы обследованных

Контрольная

(n = 60)

Основная

(n = 55)

ТТГ (мМЕ/л)

1,47 [1,02; 2,41]

4,91[4,34; 5,81]*

Т3 (нмоль/л)

1,60 [1,3; 2,11]

1,47 [1,23; 1,85]

Т4 (нмоль/л)

103,70 [87,8; 125,40]

97,80 [78,23; 121,05]

Т4 свободный (пмоль/л)

15,15 [13,60; 17,80]

17,0 [14,18; 18,73]

Т4/Т3 (усл.ед.)

60,08 [50,77;79,56]

59,40 [50,32;81,94]

Т4/ТТГ (усл.ед.)

65,38 [41,21;122,89]

19,44 [15,0;25,16]*

Т3/ТТГ (усл.ед.)

0,97 [0,73;1,58]

0,32 [0,22;0,40]*

СИ (усл.ед.)

188,0 [162,0;212,50]

177,0 [148,0;203,0]

ИИ (усл.ед.)

5,2 [3,5;8,7]

1,54 [1,3;2,0]*

АИ (усл.ед.)

195,05 [166,40;223,05]

178,82 [149,51;204,81]*

Примечание: * - р<0,05 по отношению к контрольной группе.

n – количество обследованных в группе.

Кроме того, у мужчин с впервые выявленной гипофункцией щитовидной железы отмечается инверсия коэффициентов корреляции между ТТГ и гормонами щитовидной железы: появляется слабая отрицательная корреляционная зависимость между уровнем ТТГ и Т3 (r =-0,27, p<0,05) и  исчезает обратная зависимость между ТТГ и Т4, присутствующая у здоровых мужчин (r=-0,31, p<0,02). Кроме того, при гипофункции щитовидной железы исчезают взаимосвязи между тиреотропным гормоном, тироксином и тиреоидными индексами, характерные для контрольной группы.

Данные по состоянию липидтранспортной системы у здоровых мужчин и при дисфункции щитовидной железы представлены в таблице 2.

Как следует из результатов обследования, в основной группе нами было выявлено повышение ОХС в 1,3 раза (р<0,001), а ТГ – в 1,8 раз (р<0,001). При этом, уровень ЛПВП снижался на 19,7% (р<0,001), содержание ЛПНП повышалось на 37,2% (р<0,001), а уровень ЛПОНП – на 76,8% (р<0,001). Что касается коэффициента атерогенности, то у лиц с дисфункцией щитовидной железы данный показатель превышал величины здоровых мужчин на 59,3% (р<0,001).

Таблица 2

Показатели липидтранспортной системы в норме и у лиц с впервые выявленной гипофункцией щитовидной железы Me [LQ; HQ]

Показатель

Группы обследованных

Контрольная

(n = 60)

Основная

(n = 55)

ХС (ммоль/л)

4,98 [4,54; 5,46]

6,49 [6,04; 6,98]*

ТГ (ммоль/л)

1,2 [1,02; 1,42]

2,16 [1,83; 2,49]*

ЛПВП (ммоль/л)

1,22 [1,07; 1,36]

0,98 [0,84; 1,18]*

ЛПНП (ммоль/л)

3,31 [2,86; 3,58]

4,54 [4,08; 5,04]*

ЛПОНП (ммоль/л)

0,56 [0,47; 0,65]

0,99 [0,84; 1,15]*

Коэффициент атерогенности (ед.)

2,7 [2,2; 3,1]

4,3 [3,7; 5,6]*

Примечание: * - р<0,05 по отношению к контрольной группе.

  n – количество обследованных в группе.

Необходимо отметить, что при впервые выявленном гипотиреозе гормоны гипофизарно-тиреоидной системы оказывают существенное влияние на функционирование липидтранспортной системы. Так, в основной группе обнаружены корреляционные связи между содержанием тиреотропного гормона и липопротеинами низкой плотности (r=0,45; р<0,001, рис. 1), уровнем общего тироксина и общим холестерином (r=-0,37; р<0,01, рис. 2), общим тироксином и липопротеинами низкой плотности (r=-0,40; р<0,001, рис. 2),

       

Рис. 1. Зависимость содержания липопротеинов низкой плотности от уровня тиреотропного гормона при впервые выявленном гипотиреозе.

Рис. 2. Зависимость содержания общего холестерина и онцентрации липопротеидов низкой плотности от уровня общего тироксина в основной группе.

общим тироксином и коэффициентом атерогенности (r=-0,37; р<0,01), значением Т4/Т3 и общим холестерином (r=-0,33, р<0,01), Т4/Т3 и уровнем липопротеинов низкой плотности (r=-0,31, р<0,02), Т4/Т3 и коэффициентом атерогенности (r=-0,31, р<0,02), Т4/ТТГ и общим холестерином (r=-0,42, р<0,001), Т4/ТТГ и липопротеинами низкой плотности (r=-0,47, р<0,001), Т4/ТТГ и коэффициентом атерогенности (r=-0,40, р<0,001), суммарным индексом и липопротеинами низкой плотности (r=-0,29, p<0,05), суммарным индексом и липопротеинами очень низкой плотности (r=-0,28, p<0,05), суммарным индексом и триглицеридами (r=-0,29, p<0,05), интегральным индексом и общим холестерином (r=-0,33, р<0,01), интегральным индексом и липопротеинами низкой плотности (r=-0,39, р<0,001), интегральным индексом и коэффициентом атерогенности (r=-0,31, р<0,02), абсолютным индексом и триглицеридами (r=-0,29, р<0,05), абсолютным индексом и липопротеинами низкой плотности (r=-0,29, р<0,05), абсолютным индексом и липопротеинами очень низкой плотности (r=-0,29, р<0,05).

       Гипофизарно-тиреоидная система оказывает влияние не только на липидтранспортную систему, но и на иммунную. Так (табл. 3), у лиц с впервые выявленной гипофункцией щитовидной железы развивается иммуносупрессия, проявляющаяся уменьшением содержания клеток с фенотипом CD3+,CD4+, CD8+, CD16+, CD25+ и повышением уровня CD20+-лимфоцитов.

Подтверждением этому служит проведенный нами корреляционный анализ между показателями, характеризующими гипофизарно-тиреоидную и иммунную системы. Так, при впервые выявленной гипофункции щитовидной железы были установлены следующие связи: Т4/ТТГ и CD3+ (r = 0,27, p<0,05), интегральный индекс и CD3+ (r = 0,36, p<0,01), тиреотропный гормон и CD3+ (r =- 0,55, p<0,001), тиреотропный гормон и CD4+ (r =- 0,39, p<0,001), ТТГ и CD8+ (r =- 0,48, p<0,001), ТТГ и CD16+ (r =- 0,52, p<0,001), тиреотропный гормон и CD25+ (r =- 0,53, p<0,001), Т4/ТТГ и CD8+ (r = 0,33, p<0,01), Т4/ТТГ и CD16+ (r = 0,37, p<0,001), Т4/ТТГ и CD25+ (r = 0,35, p<0,01), Т3/ТТГ и CD3+ (r = 0,42, p<0,001), Т3/ТТГ и CD4+ (r = 0,27, p<0,05), Т3/ТТГ и CD25+ (r = 0,28, p<0,05), интегральный индекс и CD8+ (r = 0,28, p<0,05), интегральный индекс и CD16+ (r = 0,33, p<0,01), интегральный индекс и CD25+ (r = 0,36, p<0,01).

Согласно гипотезе Claire Gavin (2008), повышение тиреотропного гормона стимулирует образование TNF-, который связываясь с рецепторами тиреоцитов, вызывает разрушение клеток, и может косвенно стимулировать образование иммуноглобулинов или цитотоксических Т-лимфоцитов, оказывающих деструктивное воздействие на клетки щитовидной железы.

Наши исследования показали (табл. 3), что у лиц с дисфункцией щитовидной железы, не только было повышено содержание TNF- в сыворотке крови в 2 раза (p<0,001) и IgG на 68,9% (p<0,001), но установлены как обратно пропорциональные зависимости между фактором некроза опухолей- и иммуноглобулином класса G и содержанием тиреоидных гормонов ((Т4/ТТГ и иммуноглобулин класса G (r =- 0,33, p<0,01), интегральный индекс и IgG (r =- 0,33, p<0,01), трийодтиронин  и фактор некроза опухолей- (r =- 0,35, p<0,01), Т4/ТТГ и фактор некроза опухолей- (r =- 0,42, p<0,001), Т3/ТТГ и фактор некроза опухолей - (r =- 0,54, p<0,001), интегральный индекс и фактор некроза опухолей - (r =- 0,51, p<0,001)), так и прямая взаимосвязь: тиреотропным гормоном и иммуноглобулинами класса G (r =0,35, p<0,01), тиреотропным гормоном и TNF- (r =0,55, p<0,001).

Таблица 3

Показатели, характеризующие иммунную реактивность организма в норме и при гипофункции щитовидной железы Me [LQ; HQ]

Показатель

Группы обследованных

Контрольная

(n = 60)

Основная

(n = 55)

CD3+ (%)

59 [56;64]

46 [41;50]*

CD4+ (%)

39 [35;43]

27 [25;29]*

CD8+ (%)

21 [19;24]

17 [14,75;19]*

CD16+ (%)

16 [15;18]

13 [11;15]*

CD20+ (%)

17 [15;19]

27 [24;30]*

CD25+ (%)

24 [21;29]

17 [14,75;20]*

ИРИ

1,78 [1,63;2]

1,68 [1,44;1,88]*

IL-1 (pg/ml)

13,11 [9,83;14,73]

6,23 [5,26;7,63]*

IFN- (pg/ml)

117,46 [91,78;131,19]

74,7 [61,28;95,33]*

TNF- (pg/ml)

16,76 [13,56;26,21]

34,27 [26,22;39,77]*

IgA (мг/мл)

1,68 [1,6;1,89]

1,28 [1,15;1,47]*

IgM (мг/мл)

0,95 [0,88;1,06]

1,24 [1,19;1,30]*

IgG (мг/мл)

8,04 [7,71;8,96]

13,58 [10,65;15,03*]

НСТ-спонанный (%)

5,0 [4,0;7,0]

15,0 [12,0;17,0]*

НСТ-стимулированный (%)

23,0 [17,0;32,0]

28,0 [24,0;33,0]*

ИС

4,6 [4,0;5,2]

1,92 [1,63;2,27]*

ФА (%)

71,0 [62,0;80,0]

47,0 [42,75;51,5]*

ФЧ

6,2 [5,1;7,5]

3,0 [2,7;3,8]*

Примечание: * - р<0,05 по отношению к контрольной группе.

n – количество обследованных в группе.

Как известно, (R.Volpe, 1987), функциональная активность Th1-лимфоцитов определяется степенью продукции IFN-, а сывороточный монокин, индуцированный IFN-, связан с функцией щитовидной железы [255].

Наши исследования (табл. 3) выявили уменьшение содержания в сыворотке крови провоспалительных цитокинов - IFN- – в 1,6 раза (p<0,001), а IL-1 – в 2,1 раза (p<0,001). В то же время О.В. Серебрякова и др. (2008) указывают на увеличение содержания как провоспалительных, так и противовоспалительных цитокинов у больных с синдромом гипотиреоза, а В.А. Белобородов и др. (2007), напротив, считают, что при гипотиреозе снижается уровень интерлейкинов. Между тем, наши результаты согласуются с работами K. Pillay (1998); P.A. Rittenhouse, E. Redei (1997), авторы которых указывают на аналогичные нарушения со стороны цитокинового гомеостаза при дисфункции щитовиднй железы. Подтверждением служат наши данные о корреляционной связи между цитокинами и гормонами: тиреотропный гормон и интерферон- (r =- 0,40, p<0,001), тироксин и интерлейкин-1 (r =0,30, p<0,05), Т4/ТТГ и интерлейкин-1 (r =0,32, p<0,02), Т3/ТТГ и интерлейкин-1 (r =0,29, p<0,05), суммарный индекс и интерлейкин-1 (r =0,30, p<0,05), интегральный индекс и интерлейкин-1 (r =0,34, p<0,01), абсолютный индекс и интерлейкин-1 (r =0,30, p<0,05).

Помимо вышесказанных изменений, у мужчин с впервые выявленной дисфункцией щитовидной железы происходит усиление кислород-зависимой цитотоксичности, истощение резервных возможностей клеток и снижение поглотительной способности фагоцитов. На нарушения фагоцитарной активности нейтрофильных гранулоцитов при функциональных нарушениях щитовидной железы указывает Д.О. Мусаева (2006).

Необходимо отметить, что у мужчин с гипофункцией щитовидной железы показатели, характеризующие неспецифическую резистентность организма, зависели от уровня тиреоидных гормонов. Так, в результате корреляционного анализа, нами установлены следующие взаимосвязи: тиреотропный гормон и фагоцитарная активность (r =-0,53, p<0,001), тиреотропный гормон и фагоцитарное число (r =-0,61, p<0,001), трийодтиронин и НСТ-спонт (r =0,28, p<0,05), Т4/ТТГ и фагоцитарная активность (r =0,39, p<0,001), Т4/ТТГ и фагоцитарное число (r =0,51, p<0,001), Т3/ТТГ и фагоцитарная активность (r =0,44, p<0,001), Т3/ТТГ и фагоцитарное число (r =0,51, p<0,001), интегральный индекс и НСТ спонт (r =0,27, p<0,05), интегральный индекс и фагоцитарная активность (r =0,47, p<0,001), интегральный индекс и фагоцитарное число (r =0,53, p<0,001).

По-видимому, усиление выработки гранулоцитами свободно-радикальных форм кислорода, с одной стороны, и снижение уровня IL-1, с другой, способствует активации процессов перекисного окисления липидов и накоплению холестерина и как следствие – приводит к модификации клеточных мембран, в том числе – тиреоцитов и клеток, участвующих в иммунной резистентности.

О взаимосвязи таких систем, как липидтранспортная и иммунная свидетельствуют данные корреляционного анализа. Так, как следует из рис. 3, количество CD4+-лимфоцитов прямо пропорционально зависит от уровня липопротеинов очень низкой плотности и триглицеридов у здоровых мужчин.

Рис. 3. Зависимость уровня CD4+ от концентрации триглицеридов и липопротеинов очень низкой плотности в контрольной группе.

А функциональная активность клеток в основной группе (рис. 4), судя по уровню провоспалительного цитокина интерферона-, находилась в слабой отрицательной зависимости от содержания общего холестерина (r=-0,27, p<0,05) и липопротеииов низкой плотности (r=-0,34, p<0,01).

Рис. 4. Зависимость уровня интерферона от содержания общего холестерина и лпопротеинов низкой плотности при впервые выявленном гипотиреозе.

Рис. 5. Зависимость фагоцитарной активности клеток от содержания липопротеинов низкой плотности.

О том, что липидтранспортная система оказывает свое влияние в условиях гипофункции щитовидной железы на фагоцитарную активность клеток свидетельствует (рис. 5) наличие слабой отрицательной связи между липопротеинами низкой плотности и фагоцитарной активностью (r =-0,38, p<0,001).

Рис. 6. Зависимость концентрации фактора некроза опухолей – от содержания липопротеинов низкой плотности.

Интересен факт выявления нами в основной группе слабой прямой связи между липопротеинами низкой плотности и TNF- (r=0,33, p<0,01, рис. 6), обратно пропорциональной зависимости общего содержания лейкоцитов от коэффициента атерогенности (r= -0,39, p<0,001).

Кроме того, при впервые выявленной гипофункции щитовидной железы устанавливались слабые отрицательные корреляционные связи между коэффициентом атерогенности и содержанием субпопуляций Т-лимфоцитов.

Рис. 7. Зависимость уровня  CD8+- клеток от коэффициента атерогенности в основной группе.

Помимо вышесказанного, нами выявлена обратно пропорциональная зависимость между коэффициентом атерогенности и CD8+-лимфоцитами (r=-0,29, p<0,05, рис. 7), коэффициентом атерогенности и CD16+-клетками (r =-0,30, p<0,05, рис. 8).

Рис. 8. Зависимость уровня CD16+-клеток от коэффициента атерогенности при гипофункции щитовидной железы.

       Таким образом (рис. 9), анализ результатов исследования и литературных данных позволяет заключить, что при впервые выявленной гипофункции щитовидной железы, на фоне повышенного уровня ТТГ и отсутствия изменений со стороны Т3, Т4 и свободного Т4, отмечается инверсия коэффициентов корреляции между ТТГ и периферическими гормонами (исчезает отрицательная связь, присутствующая у здоровых), снижение показателей универсальных гормональных индексов и уменьшение чувствительности тиреоцитов к действию ТТГ. Изменения со стороны функциональной активности гипофизарно-тиреоидной системы обуславливают нарушения липидтранспортной системы (увеличение содержания общего холестерина, триглицеридов, липопротеидов низкой плотности, липопротеидов очень низкой плотности и коэффициента атерогенности, уменьшение липопротеидов высокой плотности), что в совокупности с увеличением продукции ТТГ предопределяет снижение резистентности организма. В свою очередь, цитокиновый дисбаланс при гипофункции щитовидной железы и повышенная продукция свободнорадикальных форм кислорода гранулоцитами вносит свой вклад в нарушения тиреоидного гомеостаза и липидтранспортной системы организма.

Рис 9. Взаимосвязь иммунной и липидтранспортной систем организма при гипофункции щитовидной железы

ВЫВОДЫ

  1. Для референтных показателей гипофизарно-тиреоидной системы мужчин в возрасте 20-50 лет характерно наличие обратной связи между тиреотропным гормоном и тироксином, уровнем ТТГ и индексом биологической конверсии тироксина в трийодтиронин, ТТГ и абсолютным индексом, прямой связи между тироксином и индексом чувствительности тиреоцитов к действию ТТГ, индексом биологической конверсии тироксина в трийодтиронин и интегральным индексом.
  2. При впервые выявленной гипофункции щитовидной железы, на фоне повышенного уровня ТТГ и отсутствия изменений со стороны Т3, Т4 и свободного Т4 (Т4 своб.), отмечается инверсия коэффициентов корреляции между ТТГ и периферическими гормонами, снижение показателей универсальных гормональных индексов и уменьшение чувствительности тиреоцитов к действию ТТГ на фоне отсутствия изменений со стороны индекса биологической конверсии.
  3. Особенностью взаимосвязей референтных показателей, характеризующих иммунную, гипофизарно-тиреоидную и липидтранспортную системы является прямая зависимость реактивности организма от тиреоидного статуса и обратной – от функционального состояния щитовидной железы, которые предопределяются изменениями со стороны липидтранспортной системы.
  4. У мужчин с дисфункцией щитовидной железы отмечаются нарушения со стороны липидтранспортной системы, проявляющиеся повышением общего холестерина, триглицеридов, липопротеинов низкой плотности, липопротеинов очень низкой плотности, коэффициента атерогенности и снижением уровня липопротеинов высокой плотности, что обусловлено влиянием гормонов гипофизарно-тиреоидной системы.
  5. Особенностью изменений со стороны иммунной резистентности в условиях гипофункции щитовидной железы является: супрессия Т звена с переключением иммунного ответа с Th I типа на Th II типа, дисбаланс между клеточным и гуморальным звеном; снижение содержания IL-1 и IFN-, повышение TNF-; усиление кислородзависимой цитотоксичности и снижение фагоцитарной активности клеток.
  6. В условиях гипофункции щитовидной железы нарушения со стороны гипофизарно-тиреоидной и липидтранспортной систем предопределяют изменения резистентности организма, а цитокиновый дисбаланс и повышение продукции свободнорадикальных форм кислорода гранулоцитами, не только поддерживают, но и усугубляют выявленные изменения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

  1. Для улучшения выявления лиц с гипофункцией щитовидной железы рекомендуется использовать установленные референтные показатели, характеризующие как тиреоидный гомеостаз, так и функциональную активность собственно щитовидной железы.
  1. В план обследования лиц с дисфункцией щитовидной железы рекомендуется включать исследование липидтранспортной и иммунной систем, что позволит индивидуально подходить к проведению профилактических мероприятий, уменьшать медикаментозную нагрузку, прогнозировать исход патологического процесса.

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

  1. Зуева Ю.И. Тиреоидные гормоны и резистентность организма / Ю.И. Зуева, Сочнева Е.Н. Абдрахманова А.К. // Астана Медициналык Журналы. – 2006. – № 4. – С. 14-17. Сочнева Е.Н. Абдрахманова А.К
  2. Зуева Ю.И. Интегральные гематологические показатели при дисфункциях щитовидной железы / Ю.И. Зуева // Астана Медициналык Журналы. – 2007. – № 1. – С. 156-157.
  3. Зуева Ю.И. Интегральные гематологические показатели у мужчин репродуктивного возраста / Ю.И. Зуева, Е.Г. Сорока, Д.Ю. Дихтярь // Астана Медициналык Журналы. – 2007. – № 5. – С. 39.
  4. Зуева Ю.И. Особенности иммунного статуса у мужчин при первичновыявленном гипотиреозе / Ю.И. Зуева // Возрастные аспекты дерматокосметологии и дерматовенерологии : тезисы научных работ международной научно-практической конференции – Астана, 2007. – С. 56.
  5. Зуева Ю.И. Функциональная активность нейтрофилов при дисфункции щитовидной железы / Ю.И. Зуева, А.Г. Патюков, А.Ю. Комаров, О.М. Зуева // Психофизиологические и висцеральные функции в норме и патологии : IV международная научная конференция, посвященная 90-летию со дня рождения П.Г.Богача – Киев, 2008. – С. 85-86
  6. Зуева Ю.И. Особенности иммунного статуса у мужчин при дисфункции щитовидной железы / Ю.И. Зуева, А.Г. Патюков, Л.И. Сукач // VI Сибирский физиологический съезд : тезисы докладов. – Барнаул, 2008. - Т. 1. – С. 246.
  7. Зуева Ю.И. Особенности иммунного статуса у лиц с дисфункцией щитовидной железы / Ю.И. Зуева // Труды Международного Форума по проблемам науки, техники и образования – Москва, 2008. – С. 137 – 138.
  8. Зуева Ю.И. Взаимосвязь иммунной и липидотранспортной систем организма при впервые выявленных дисфункциях щитовидной железы / Ю.И. Зуева // Актуальные проблемы патофизиологии: XV межгородская конференция молодых ученых – Санкт-Петербург, 2009. – С. 43-44.
  9. Зуева Ю.И. Референтные показатели липидного обмена и тиреоидного статуса у мужчин репродуктивного возраста, проживающих в очаге эндемического зоба / Ю.И. Зуева // XXI съезд физиологического общества имени И.П. Павлова. – Москва-Калуга, 2010. – С. 236.
  10. Зуева Ю.И. Состояние липидного обмена при субклиническом гипотиреозе / Ю.И. Зуева, А.Г. Патюков, Л.И. Сукач, Е.П. Романова, О.М. Зуева // XXI съезд физиологического общества имени И.П. Павлова. – Москва-Калуга, 2010. – С. 584.
  11. Зуева Ю.И. Референтные показатели резистентности у мужчин репродуктивного возраста, проживающих в очаге эндемического зоба / Ю.И. Зуева // Медицинский альманах: сб.: Х-ой научной сессии молодых ученых и студентов «Современное решение актуальных научных проблем в медицине». – 2011. – С. 80-81.
  12. Зуева Ю.И. Антиоксидантная функция тиреоидных гормонов и перекисное окисление липидов / Ю.И. Зуева, Е.П. Романова, О.М. Зуева // Омский регион – месторождение возможностей : материалы II Региональной научно-технической конференции. – Омск. 2011. – С. 385 – 387.
  13. Зуева Ю.И. Состояние липидтранспортной системы и функционально-метаболической активности фагоцитов при субклиническом гипотиреозе / Ю.И. Зуева, О.М. Зуева // Омский научный вестник. – 2011. –  №. 1 (104). – С. 137. – 139.
  14. Патюков А.Г., Малахова Ю.И., Долгих В.Т. Взаимосвязь иммунной реактивности организма и липидтранспортной системы при впервые выявленном гипотиреозе // Современные проблемы науки и образования. – 2012. – № 2. (Электронный журнал).

URL: http://www.science-education.ru/102-5700 (дата обращения: 07.03.2012).

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ЛПОНП – липопротеиды очень низкой плотности

ПОЛ – перекисное окисление липидов

СГ – субклинический гипотиреоз

ТГ – триглицериды

ТТГ – тиреотропный гормон

Т4 своб. – свободный тироксин

Т4 – тироксин

Т3 – трийодтиронин

ФА – фагоцитарная активность

ФНО- (ФНО, TNF-) – фактор некроза опухолей альфа

ФЧ – фагоцитарное число

ХС (ОХС) – общий холестерин

ЦИК – циркулирующие иммунные комплексы

CD3+– маркер зрелых Т-лимфоцитов

CD4+– маркер Т-хелперов

CD8+– маркер Т-супрессоров

CD16+– маркер натуральных Т-киллеров

CD20+– маркер В-лимфоцитов

HDL – липопротеины высокой плотности

IFN- – интерферон-

Ig – иммуноглобулины

IL-1 (ИЛ-1) – интерлейкин-1

LDL – липопротеиды низкой плотности

Подписано в печать  .04.2012

Усл. печ. л. 1,0. Бумага офсетная

Тираж 100 экз. Заказ

Отпечатано в издательско-полиграфическом центре ОмГМА

Омск, ул. Ленина, 12.

Тел. (3812) 23-05-98.

 



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.