WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 || 3 | 4 |

«В.П. ХАРЧЕНКО, Д.С. САРКИСОВ, П.С. ВЕТШЕВ, Г.А. ГАЛИЛ-ОГЛЫ, О.В. ЗАИРАТЬЯНЦ Болезни ВИЛОЧКОВОИ ЖЕЛЕЗЫ Издательство «Триада-Х» Москва, 1998 Авторский коллектив выражает благодарность президенту ...»

-- [ Страница 2 ] --

Carlson H., 1983). Взаимная связь на разных уровнях иммун­ ной и нейро-эндокринной систем с участием нервных, гуморальных, аутоиммунных механизмов настолько тесна, что можно говорить о су­ ществовании единой гомеостатической нейро-эндокринно-иммунной системы (Комиссаренко В.П. и соавт., 1980;

Шальнев Б.И. и соавт., 1988, 1889;

Cumming I. et al., 1980). Физиологические аутоиммунные процессы являются одним из механизмов контроля и регуляции струк­ турного и биохимического гомеостаза организма этой системой.

Патологические аутоиммунные процессы развиваются на основе физиологических вследствие нарушения регуляции иммунного ответа на аутоантигены, но при условии сохранения основных функций имму ной системы — распознавания и элиминации антигенов (Петров Р.В., Ордатовская И.В., 1988).

Аутоиммунными болезнями следует считать те патологические про­ цессы, в патогенезе которых главная или существенная роль принадле­ жит аутоиммунным реакциям. В зависимости от первичной или вторич­ ной роли патологических иммунных процессов в патогенезе заболеваний выделяют аутоиммунные болезни и заболевания с вторичными аутоим мунными нарушениями (Серов В.В., 1982;

Петров Р.В., Ордатовская И.В., 1988;

Йегер Л., 1990).

2.1.1. Этиология и патогенез аутоиммунных болезней Этиология и патогенез аутоиммунных болезней неотделимы друг от друга. Существуют многочисленные концепции этиопатогенеза аутоимму ных заболеваний, которые можно разделить на три группы. Первая группа связывает их развитие с изменениями аутоантигенов клеток-мишеней, вторая группа — с наличием перекрестно-реагирующих антигенов и третья — с нарушениями в самой иммунной системе (Чернушен ко Е.Ф., Когосова Л.С., 1985;

Йегер Л., 1990;

Rose N., Mackay I., 1985).

Наиболее известная концепция 1-ой группы предполагает утрату естественной иммунологической толерантности к так называемым «изо­ лированным» аутоантигенам «забарьерных тканей» тела. Таковыми было принято считать аутоантигены, которые в период становления иммун­ ной системы в онтогенезе локализуются за гисто-гематическими барье­ рами (Адо А.Д., 1970;

Фонталин Л.Н., Певницкий Л.А., 1981;

Йегер Л., 1990). Однако в настоящее время изолированность многих аутоантиге­ нов опровергнута, поэтому данная концепция представляет лишь исто­ рический интерес.

Другие концепции 1-ой группы связывают нарушение естествен­ ной иммунологической толерантности с изменениями концентрации ауто­ антигенов в циркуляции и на клеточных мембранах, демаскировкой внут­ риклеточных корпускулярных аутоантигенов. При этом может наблю­ даться как увеличение, так и снижение концентрации таких антигенов, хотя сверхвысокие дозы антигена, наоборот, индуцируют толерантность (Фонталин Л.Н., Певницкий Л.А., 1981;

Пол У., 1987).

Обсуждается и роль нарушения экспрессии антигенов клеточных мембран. Так, в отличие от нормы, при некоторых аутоиммунных болез­ нях на мембране клеток-мишеней появляются HLA-DR антигены, что позволяет клеткам представлять свои антигены Т-хелперам без участия макрофага, минуя регуляторные системы (Йегер Л., 1990;

Carlson H., 1983;

Schatz H., Doniach D., 1984).

II-ая группа концепций связывает развитие аутоиммуных болезней с наличием перекрестно-реагирующих антигенов — общих антигенных детерминант тканей животных и микроорганизмов (Лямперт И.М., 1972;

Kaplan ML, 1958). В настоящее время открыто множество экзогенных перекрестно-реагирующих антигенов, известны также эндогенные пе­ рекрестно-реагирующие антигены (Йегер Л., 1990). Однако обычно эти антигены обусловливают продукцию нецитотоксических антител. По­ этому, несмотря на их большое число и возможность развития на осно­ ве таких антигенов аутоиммунных болезней, последние возникают дос­ таточно редко (Йегер Л., 1990).

Из всего вышесказанного видно, что для трансформации физиоло­ гических аутоиммунных процессов в патологические необходимы ка­ кие-то дополнительные факторы, которые, вероятно, и играют решаю щую роль. Ими считают врожденные или приобретенные нарушения регуляторных механизмов в иммунной системе. Ш-я группа концепций этиопатогенеза аутоиммунных болезней и отличается выделением осо­ бой роли патологических изменений иммунной системы.

Согласно этим концепциям во многих случаях патологические ауто иммуные процессы, приводящие к возникновению заболевания, затра­ гивают не тканевые антигены, а иммунную систему, в результате чего она реагирует против нормальных тканевых антигенов, то есть против истинных аутоантигенов. Эти процессы являются следствием наруше­ ния деятельности регуляторных механизмов, прежде всего системы Т лимфоцитов (Серов В.В., Зайратьянц О.В., 1986;

Петров Р.В., Ордатов ская И.В., 1988). В связи с этим полагают, что в основе аутоиммунных болезней может лежать дисфункция вилочковой железы, которая, как центральный орган иммунной системы, обеспечивает дифференциров ку и регулирует активность различных субпопуляций Т-лимфоцитов (Се­ ров В.В., Зайратьянц О.В., 1986;

Петров Р.В., Ордатовская И.В., 1988;

Шальнев Б.И. и соавт., 1988, 1989;

Йегер Л., 1990). Однако до настоя­ щего времени характер изменений вилочковой железы, особенности ее поражения при различных аутоиммунных болезнях остаются изучен­ ными крайне недостаточно. Искаженные представления о характере из­ менений вилочковой железы при аутоиммунных болезнях, например, определение их как «аутоиммунный тимит» (Белецкая Л.В., 1972;

Гнез дицкая Э.В. и соавт., 1980;

Goldstein G., 1966) или, чаще, «лимфофол ликулярная гиперплазия» (Агеев А.К., 1973;

Henry К., 1981;

Hofmann W. et al., 1984, 1987, 1988) приводят к созданию неоправданных кон­ цепций о роли вилочковой железы в патогенезе аутоиммунных болез­ ней, затрудняют понимание проблемы аутоиммунизации в целом.

Предположения о взаимосвязи аутоиммунных болезней с патоло­ гией вилочковой железы возникли после исследований J.Miller и P.Dukor (1961, 1964), доказавших, что вилочковая железа является центральным органом иммунной системы, а также работ F.Burnet (1959, 1962, 1971), сформулировавшего клонально-селекционную теорию иммунитета. Эти открытия легли в основу концепции о развитии аутоиммунных болез­ ней вследствие нарушения элиминации в вилочковой железе «запре­ щенных» (аутоагрессивных) клонов лимфоцитов (Burnet F., 1962;

Burnet F., Mackay I., 1962). Так впервые был поднят вопрос о роли дисфункции ви­ лочковой железы в патогенезе аутоиммунных болезней, а они сами воз­ ведены в ранг болезней иммунной системы. В последующем эта кон­ цепция была пересмотрена, изменились представления о многих других аспектах проблемы аутоиммунизации, однако положение о роли дис­ функции вилочковой железы в патогенезе аутоиммунных заболеваний находит все большее подтверждение и задачей современных исследова­ ний является выяснение сущности ее патологических изменений при этих болезнях.

Непосредственное возникновение аутоиммунных болезней связы­ вают с факторами, нарушающими антигенспецифическое взаимодей­ ствие иммунокомпетентных клеток с клетками и межклеточными струк турами различных органов и тканей. Среди этих факторов главная роль принадлежит вирусным, бактериальным, а также прочим биологичес­ ким, физическим (охлаждение, облучение) или химическим (чаще ле­ карственным) воздействиям. Реализуются они, как правило, на опреде­ ленном генетическом фоне — врожденном нарушении регуляторных механизмов в иммунной системе (Йегер Л., 1990;

Mathies Н., 1983;

Cruse J., Lewis R., 1985;

Rose N., Mackay I., 1985;

Cohen J., 1986). В результате патологического аутоиммунного процесса развиваются либо локальное или системное иммунное воспаление как сосудисто -мезенхимальная реакция на иммунное повреждение, иммунную альтерацию, либо — моно- и полиорганные дистрофические, атрофические или гиперплас­ тические процессы (Йегер Л., 1990;

Sell S., 1980).

Удачно связав между собой факторы этиопатогенеза аутоиммуных болезней, I.Mackay (1987) подразделил их на предрасполагающие, ини­ циирующие и способствующие. Инициирующими факторами аутоим­ муных болезней являются изменения аутоантигенов: появление моди­ фицированных, интегрированных и комплексных антигенов, перекрес­ тно-реагирующих антигенов, а также прямое повреждение иммунной системы. Способствующие факторы — это любые нарушения регуля­ торных механизмов в иммунной системе. К предрасполагающим фак­ торам следует отнести генетическую предрасположенность — наличие определенных антигенов системы HLA, связанных с генами иммунного ответа;

генетические особенности рецепторов лимфоцитов, клеток-ми­ шеней, а также синтеза иммуноглобулинов. Установлено, что иммун­ ный статус организма является суммарной результирующей активности генов, кодирующих клеточные и гуморальные формы иммунитета и опре­ деляющих однотипную по силе иммунную реактивность к широкой группе антигенов. Тип иммунного статуса можно определить по генетически детермированным маркерам. Известно, что тканевая принадлежность организма по антигену DR 6 определяет нормальную иммунную отве чаемость, тогда как большинство аутоиммунных болезней связаны с антигенами HLA B8, DR 3 и DR 4, которые обусловливают отно­ сительную гипофункцию Т-супрессоров, ослабление элиминации иммун­ ных комплексов в связи с особенностями макрофагальной системы печени и селезенки (Насонов Е.С., Сура В.В., 1984;

Йегер Л., 1990;

Mathies H., 1983). К предрасполагающим факторам относится также гормональный фон, зависящий, в частности, от пола. Роль пола (у женщин частота аутоиммунных болезней выше в 4—6 раз) вызвана локализацией ряда генов иммунного ответа в Х-хромосоме, а также тем, что высокий уро­ вень эстрогенов повышает активность Т-хелперов и продукцию интер лейкинов, ослабляет элиминацию иммунных комплексов (Cohen J., 1986;

Mackay I., 1987). Сочетание нескольких предрасполагающих факторов определяет 50%-ый риск развития аутоиммунного заболевания.

Для каждого аутоиммунного заболевания вышеуказанные факторы могут быть различны, что обусловливает «полиэтиологичность» таких болезней. Однако общим звеном патогенеза является недостаточность супрессорных механизмов в иммунной системе и, в связи с этим, одним из ключевых становится вопрос о состоянии вилочковой железы при ауто­ иммунных заболеваниях.

2.1.2. Классификация аутоиммунных болезней Единой общепринятой классификации аутоиммунных болезней нет, однако существуют различные принципы их подразделения.

Аутоиммунные болезни принято делить на группы в зависимости от степени доказанности роли аутоиммунных процессов в их патогене­ зе. На практике к аутоиммунным относят гораздо больше патологичес­ ких расстройств, чем то количество форм, для которых патогенетичес­ кая роль аутоантител или аутосенсибилизированных лимфоцитов точно доказана. Это в определенной мере оправдано, так как детальное изуче­ ние аутоиммунных заболеваний началось примерно 20 лет назад. Так различают заболевания, аутоиммуный характер которых доказан (аутоим муные гемоцитопении, эндокринопатии, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, генерализованная миастения и другие), наибо­ лее вероятен (узелковый периартериит, прогрессирующий системный склероз, дерматомиозит и другие) и лишь предполагается (эпилепсия, паркинсонизм, шизофрения и другие) (Йегер Л., 1990;

Mathies H., 1983).

Выделяют так называемые «истинные» аутоиммунные болезни с аутоиммунизацией как основным фактором патогенеза и заболевания с вторичными аутоиммунными нарушениями. К последним относятся не­ которые варианты гепатитов, нефритов, ожоговая и лекарственная бо­ лезни, постинфарктный, посткардиотомический синдромы и т.д. (Се­ ров В.В., 1982;

Йегер Л., 1990;

Cruse J., Lewis R., 1980).

Принято различать аутоиммунные болезни и по типу иммунопато­ логической реакции. Для установления ведущих механизмов поврежде­ ния тканей при иммунных процессах иммунопатологические реакции делятся на 4 типа: I тип — реакция гиперчувствительности немедленно­ го типа (атопия, анафилаксия), протекающие без вовлечения системы комплемента;

II тип — комплементзависимые цитотоксические реак­ ции, связанные с повреждением клетки-мишени продуктами реакции антиген-антитело;

III тип — иммунокомплексные реакции типа феноме­ на Артюса, при которых повреждения обусловлены отложением в тка­ нях циркулирующих иммунных комплексов, и IV тип — реакции гипер­ чувствительности замедленного типа, при которых речь идет исключи­ тельно о реакциях клеточного типа.

При большинстве аутоиммунных заболеваниях в повреждении кле­ ток-мишеней главную роль играют реакции клеточного типа, возможно даже развитие гранулем, иммуноглобулины в процессы не вовлекаются (IV тип иммунопатологических реакций). При многих аутоиммунных болезнях наблюдается также второй тип иммунопатологических реак­ ций, который включает патологические цитотоксические процессы.

Реакции отличаются органным тропизмом, повреждения тканей обус­ ловлены действием цитоплазматических лизосомальных ферментов, клеточных медиаторов воспаления, местных тканевых гормонов. Антиге­ нами могут служить как вещества, фиксированные на поверхности клеточной мембраны (бактериальные токсины, лекарственные препа­ раты), так и непосредственно компоненты цитомембраны. В этом слу­ чае и идет речь об аутоиммунном заболевании. Атопические и анафилак­ тические реакции для аутоиммунных заболеваний не характерны, хотя в некоторых случаях и происходит смена реакции гиперчувствительности немедленного типа (ГНТ) в фазу обострения на реакцию гиперчувстви­ тельности замедленного типа (ГЗТ) в фазу ремиссии (Струков А.И., Грицман А.Ю., 1978;

Серов В.В., 1982;

Sell S., 1980).

Особо выделяют группу антительных болезней рецепторов — в их основе лежит реакции нейтрализации и инактивации с выработкой не цитотоксических аутоантител к рецепторам гормонов и медиаторов, а изменение тканей-мишеней характеризуется дистрофическими, атрофи Таблица Классификация аутоиммунных болезней (по ЛЙегер, 1990;

J.Cruse, R.Lewis, 1985) Аутоиммунные болезни органоспецифические органонеспецифические Гемоцитопении: Системная красная волчанка.

гемолитические анемии, Прогрессирующий системный лейкопении, тромбоцитопении. склероз.

Эндокринопатии: Ревматоидный артрит, ювениль идиопатическая болезнь ный ревматоидный артрит.

Аддисона, диффузный токсичес­ Узелковый периартериит.

кий зоб, аутоиммунные тирео- Дермато- и полимиозит.

идиты, сахарный диабет 1-го Болезнь Шьегрена.

типа, первичная микседема, Аутоиммунный хронический гипер-, гипопаратиреоз, орхит. гепатит.

Аутоиммунный атрофический Первичный биллиарный цирроз.

гастрит. Язвенный колит.

Пернициозная анемия. Генерализованная миастения.

Иммунные коагулопатии.

Пузырчатка и подобные формы.

Синдром Гудпасчера.

Интерстициальный нефрит.

Иммунологически обусловленное бесплодие.

Болезни нервной системы:

поствакцинальный энцефалит, демиелинизирующий полиради кулоневрит, рассеянный склероз.

Поражения глаз:

факогенный увеит, симптоматическая офтальмия.

3 Зак. ческими или гиперпластическими процессами (Йегер Л., 1990;

Sell S., 1980;

De Baets M., Vriesman D., 1985). Близки к таким аутоиммунным болезням и те, в основе которых также лежат реакции нейтрализации и инактивации, но аутоантитела вырабатываются не к рецепторам, а непосредственно к гормонам и медиаторам (Йегер Л., 1990;

De Baets M., Vriesman D., 1985;

VolpeR., 1985).

Широко распространена рабочая классификация аутоиммуных бо­ лезней, подразделяющая их в зависимости от локализации патологи­ ческого процесса на органоспецифические и органонеспецифические (Петров Р.В., 1987;

Йегер Л., 1990;

Cohen J., 1986) (табл.6). Органоспе­ цифические аутоиммунные болезни отличаются наличием одного, реже нескольких патогенетически значимых аутоантигенов (аутоантител), ор­ гане-, но не видоспецифических, и редко сочетаются с выраженным иммунным дефицитом. К группе органонеспецифических аутоиммуных болезней относят заболевания с иммунным ответом на многие аутоан тигены разных тканей и органов, они часто сопровождаются иммун­ ным дефицитом, иммунокомплекснымгюражением сосудистого русла, встречаются в различных сочетаниях (Йегер Л., 1990;

Rose N., Маскау I., 1985;

Cohen J., 1986). Однако для ряда болезней такое деление услов­ но, существуют патологические расстройства, обладающие признаками обоих указаных типов, например, с локализацией процесса в одном органе и наличием органонеспецифических аутоантител.

2.2. ЗНАЧЕНИЕ НАРУШЕНИЯ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ ВИЛОЧКОВОЙ ЖЕЛЕЗЫ В ПАТОГЕНЕЗЕ АУТОИММУННЫХ БОЛЕЗНЕЙ Вовлечение вилочковой железы в патологический процесс при ауто­ иммуных болезнях несомненно. Это следует из самого характера им­ мунных нарушений с дисфункцией Т-системы иммунитета и подтверж­ дается обнаружением различных патологических изменений вилочко­ вой железы при этих заболеваниях. Однако главные вопросы остаются нерешенными. В чем сущность патологии вилочковой железы при ауто­ иммуных болезнях? Поражение вилочковой железы — причина или след­ ствие аутоиммунного заболевания? Каковы механизмы участия дисфун­ кции вилочковой железы в патогенезе аутоиммунных заболеваний? Оди­ накова или различна роль патологии вилочковой железы в патогенезе различных аутоиммунных заболеваний?

В качестве ответа на эти вопросы предложено много концепций, главным недостатком которых является недоучет или даже неверное понимание характера изменений вилочковой железы. Не только мало изученность ее патологии при аутоиммунных болезнях, но и неоправдан­ ное использование таких терминов как «аутоиммунный тимит», «лимфо фолликулярная гиперплазия» — причины создания концепций, оторван­ ных от реальных фактов. Представления о роли поражения вилочко­ вой железы при каждом аутоиммунном заболевании имеют свои особен­ ности, но можно выделить три различные группы предположений:

1) дисфункция вилочковой железы — причина или условие развития ауто­ иммунного заболевания вследствие нарушения дифференцировки Т-лимфоцитов;

2) вилочковая железа — первая мишень аутоагрессии, в последующем происходит генерализация аутоиммунного процесса;

3) поражение вилочковой железы — Сочетанное или сопутствующее (вто­ ричное) и не имеет важного патогенетического значения (Лямперт И.М., 1988;

Йегер Л., 1990;

Burnet F., 1962;

Burnet F., Mackay I., 1962;

Nicholson R., 1978;

Sell S., 1980;

Theofilopoulos A., Dixon F., 1985;

Hofmann W. et al., 1990).

Предположение о нарушении продукции вилочковой железой Т-лимфоцитов принадлежит F.Burnet (1962). Его гипотеза о нарушении элиминации «запрещенных» (аутоагрессивных) клонов имеет лишь ис­ торический интерес, так как, как уже было сказано, аутореактивные Т- и В-лимфоциты участвуют в физиологических аутоиммунных про­ цессах (Йегер Л., 1990;

Cumming I. et al., 1980). Однако другое его пред­ положение, о снижении продукции Т-супрессоров, получило развитие в виде концепции о врожденной или приобретенной дисфункции ви­ лочковой железы с нарушением дифференцировки регуляторных Т-лим­ фоцитов (Шальнев Б.И. и соавт., 1988, 1989;

Йегер Л., 1990;

Burnet F., Mackay I., 1962;

Gershwin M. et al., 1978;

Nicholson R., 1978;

Sell S., 1980;

Henry K., 1981). Вероятность этого подтверждается: 1) теоретической возможностью селективного дефицита Т-супрессоров в связи с раздель­ ной дифференцировкой CD 4 и CD 8 лимфоцитов, начиная с опреде­ ленных этапов их созревания в вилочковой железе;

2) повышением тит­ ра аутоантител и частоты некоторых аутоиммунных болезней при ста­ рении, то есть в условиях возрастной инволюции вилочковой железы;

3) высокой частотой аутоиммуных болезней у больных с врожденными иммунными дефицитами и у экспериментальных животных после операции тимэктомии;

4) наличием атрофии, опухолей вилочковой же­ лезы, дефицита тимических гормонов и положительного эффекта от терапии такими гормонами при некоторых аутоиммунных заболевани­ ях;

5) обнаружением различных дефектов эпителия вилочковой железы у животных со спонтанными аутоиммунными болезнями;

6) недоста­ точностью Т-системы иммунитета, главным образом, Т-супрессоров, у большинства больных при аутоиммунных заболеваниях.

Однако у больных аутоиммунными болезнями чаще описывают «лим фофолликулярную гиперплазию», а не атрофию вилочковой железы, продукция тимических гормонов при некоторых заболеваниях (генера­ лизованной миастении, диффузном токсическом зобе) нередко повы­ шена, как и в случаях с эндокриноактивными тимомами, а дефицит Т-супрессоров выявляется не при всех аутоиммунных болезнях (Йегер Л., 1990;

Henry К., 1981). Кроме того, не ясны причины и значение формирования лимфоидных фоллликуллов в ткани вилочковой железы.

Другие концепции о роли изменений вилочковой железы в патоге­ незе аутоиммунных болезней основаны на представлении об «аутоиммунном тимите». Так было расценено формирование лимфоидных фолликулов в ткани железы G.Goldstein (1966) по аналогии с изменениями щитовидной железы при ее аутоиммунном поражении. В качестве доказательств разви­ тия «аутоиммуного тимита» приводят следующие факты: 1) частое выяв­ ление этих изменений вилочковой железы на ранних стадиях аутоиммун­ ных болезней у нелеченных больных;

2) присутствие в вилочковой железе множества различных аутоантигенов, в том числе гетерогенных (эпители­ альных тканей, поперечно-полосатых мышц и др.), обеспечивающих пе­ рекрестные реакции аутоантител;

3) наличие в крови у больных с аутоим­ мунными болезнями аутоантител, реагирующих перекрестно с эпителием и лимфоцитами вилочковой железы, причем экспериментально показано их появление до развития других проявлений аутоиммуного заболевания;

4) обнаружение фиксации в ткани вилочковой железы при аутоиммуных заболеваниях различных антител и иммунных комплексов (Агеев А.К., 1973;

Гнездицкая Э.В. и соавт., 1977, 1980, 1984;

Лямперт И.М., 1988;

Gunn А. et al., 1964;

Irvine W., Summerling M., 1965;

Van Furth R. et al., 1966;

Nicholson R., 1978). Однако эта концепция не объясняет причины трансформации физиологических аутоиммунных процессов в патологические, пусть даже вначале в пределах вилочковой железы.

Предполагаемое ее вирусное или другой природы повреждение с нарушением целостности гемато-тимического барьера никак не доказано и возвращает к концепции о появлении «запрещенных» лимфоцитов.

Повреждение гемато-тимического барьера не ведет к развитию аутоиммунного заболевания, как это видно из результатов частичной резекции вилочковой железы при ее опухолях, кистах, а в эксперименте — при изучении ее регенерации. Кроме того, детальное исследование изменений вилочковой железы при генерализованной миастении показало, что, по крайней мере при этом аутоиммунном заболевании признаки воспаления в ткани железы отсутствуют. При других аутоиммунных болезнях характер поражения вилочковой железы требует уточнения, но уже в настоящее время возможность развития «аутоиммунного тимита» как и употребление этого термина отвергается большинством автором (Henry К., 1981;

Arya S. et al., 1982;

Otto H., 1984;

Kristin H., 1989;

Hofmann W.

et al., 1990).

2.2.1. Изменения вилочковой железы при аутоиммунных болезнях Согласно литературным данным изменения вилочковой железы при аутоиммунных болезнях разнообразны, причем при одном и том же за­ болевании они бывают различными. Однако все это многообразие изме­ нений можно свести к появлению лимфоидных фолликулов в ткани ви­ лочковой железы на фоне ее гиперплазии, нормальной величины или атрофии, к гиперплазии или атрофии вилочковой железы без лимфоид­ ных фолликулов и, в отдельных случаях, отмечают нормальное строе­ ние вилочковой железы (Levine G., Rosai J., 1978;

Henry К., 1981;

Otto H., 1984;

Rosenow E., Hurley В., 1984;

Kristin H., 1989;

Ruchti Ch., Hess M., 1990;

Wick M., Rosai J., 1990). В ряде случаев могут быть обнаружены опухоли вилочковой железы.

Наиболее характерным для аутоиммунных болезней считают появле­ ние в вилочковой железе лимфоидных фолликулов (Henry К., 1981;

Otto Н., 1984;

Rosenow E., Hurley В., 1984;

Hofmann W. et al., 1984, 1987, 1988, 1990). Лимфоидные фолликулы представляют собой очаговые скоп­ ления лимфоцитов, в которых происходит антигеннезависимая проли­ ферация и дифференцировка В-лимфоцитов в плазматические клетки и В-лимфоциты памяти.

Клеточный состав лимфоидных фолликулов представлен в основ­ ном В-лимфоцитами, но в них содержится до 10—15% Т-лимфоцитов, в основном, Т-хелперов и амплифайеров, кроме того, здесь находятся фолликулярные дендритные клетки и макрофаги. Роль Т-лимфоцитов заключается во взаимодействии с В-лимфоцитами, влиянии на их про­ лиферацию и дифференцировку, включению в антителогенез. Антиген, обработанный дендритной клеткой или макрофагом, распознается Т-лимфоцитом-хелпером. Т-хелпер посредством двух сигналов «включа­ ет» В-лимфоцит. Первый сигнал — специфический — представляет со­ бой рецептор Т-лимфоцита в комплексе с антигеном. Второй сигнал — неспецифический стимулятор неизвестной природы. Макрофаги уча­ ствуют также в фагоцитозе отдельных лимфоцитов, подвергающихся апоптозу в центре размножения. Без участия фолликулярных денд­ ритных клеток и Т-лимфоцитов лимфоидные фолликулы не образу­ ются (Сапин М.Р. и соавт., 1978;

Вылков И., 1980;

Хэм А., Кормак Д., 1983;

Пол У., 1987;

Nieuwenhuis P., Opstelten D., 1984).

До контакта с антигеном лимфоидные фолликулы называются пер­ вичными и состоят из плотного скопления малых лимфоцитов. После антигенной стимуляции в них образуется более темная периферичес­ кая зона, в которой сосредоточены малые лимфоциты, и центральная светлая, в которой преобладают лимфобласты, так называемый — центр размножения (герминативный центр), в нем осуществляется проли­ ферация В-лимфоцитов. Такой фолликул носит название вторичного.

Центры размножения появляются обычно при достаточно массивной дозе антигена, длительном или повторном контакте с ним фоллику­ лярных дендритных клеток, Т- и В-лимфоцитов, и основная функция этих центров заключается, по-видимому, в выработке В-лимфоцитов памяти (Nienwenhuis P., Opstelten D., 1984).

Локализуются лимфоидные фолликулы в В-зависимых зонах се­ лезенки, лимфатических узлов, лимфоидной ткани миндалин, в под слизистом слое желудочно-кишечного тракта, дыхательных путей, а при различных патологических процессах обнаруживаются в строме различных органов, например, в легких, щитовидной железе и других (Кодолова И.М., Преображенская Т.М., 1980;

Хэм А., Кормак Д., 1983;

Warford A. et al., 1984). Хотя в ВПП вилочковой железы содержится до 2% В-лимфоцитов, встречаются плазматические клетки, но формиро­ вание там лимфоидных фолликулов не характерно. Обнаружение в ви­ лочковой железе лимфоидных фолликулов принято расценивать как признак патологического процесса. При этом в ВПП появляются фол­ ликулярные дендритные клетки, вокруг которых и группируются В-лимфоциты, причем остается неясным, имелись ли эти клетки в ВПП ранее или мигрировали туда из крови (Зайратьянц О.В., 1992;

Bofill M. et al., 1985;

Wekerle H., Muller-Hermelink H., 1986). Ранее полагали, что лимфоидные фолликулы образуются непосредственно в паренхиме вилочковой железы, в ее медуллярной зоне или в области кортико медуллярной границы (Агеев А.К., 1973;

Henry К., 1981). Исследования последних лет убедительно доказали, что лимфоидные фолликулы лока­ лизуются за пределами ее истинной паренхимы, от которой они отделе­ ны базальной мембраной, в расширенных ВПП (Зайратьянц О.В., 1991, 1992;

Boffill M. et al., 1985;

Wekerle H., Mulle-Hermelink H., 1986;

Kristin Н., 1989).

В зависимости от концепций, объясняющих формирование лим фоидных фолликулов в вилочковой железе, такие изменения полу­ чили название «гиперплазия вилочковой железы с лимфоидными фол­ ликулами», «лимфофолликулярная гиперплазия вилочковой железы», «В-лимфоцитарная гиперплазия вилочковой железы», «аутоиммун­ ный тимит», «дисплазия вилочковой железы» (Henry К., 1981;

Arya S.

et al., 1982;

Rosenow E., Hurley В., 1984;

Tridente G., 1985;

Hofmann W. et al., 1990). Однако ни один из приведенных терминов не отра­ жает того многообразия изменений вилочковой железы, при кото­ ром в ее ВПП могут формироваться лимфоидные фолликулы. Лим­ фоидные фолликулы в ткани вилочковой железы появляются не только при аутоиммунных болезнях. Так, их обнаруживают в 10—11% на­ блюдений у практически здоровых лиц по данным судебно-медицин­ ских вскрытий, у 3—15% больных врожденными пороками сердца в операционных биоптатах вилочковой железы. Лимфоидные фолли­ кулы чаще выявляются у детей и при изучении биопсийного, а не секционного материала (Лайсек Р., Барчи Р., 1984;

Алекберова З.С., Прокаева Т.Б., 1986;

Henry К., 1981;

Rosenow E., Hurley В., 1984;

Hofmann W. et al., 1990). В эксперименте образование лимфоидных фолликулов в ткани вилочковой железы можно вызвать введением антигена или только адъюванта Фрейнда (Лайсек Р., Барчи Р., 1984;

Henry К., 1981). Описаны они и у детей при острых вирусных инфек­ циях, токсоплазмозе (Henry К., 1981;

Hofmann W. et al., 1990). Кроме того, появление лимфоидных фолликулов в ткани вилочковой желе­ зы характерно для инфекционно-аллергических заболеваний, таких как ревматизм, бронхиальная астма, миокардиты (Ивановская Т.Е., Сорокин А.Ф., 1978;

Ивановская Т.Е., Катасонова Л.П., 1989;

Henry К., 1981). Эти данные указывают на неспецифичность подобного явле­ ния. Однако в большинстве случаев лимфоидные фолликулы, как уже было сказано, формируются в вилочковой железе при патологи­ ческих процессах и, прежде всего, при аутоиммунных заболеваниях и болезнях с аутоиммунными нарушениями. Лимфоидные фоллику­ лы находят в вилочковой железе у 60—80% больных генерализован­ ной миастенией, у 40—50% больных диффузным токсическим зобом и тиреоидитами, несколько реже — при других аутоиммунных эн­ докринных заболеваниях, а также при системной красной волчан ке, ревматоидном артрите, узелковом периартериите, системной скле­ родермии, дерматомиозите, некоторых формах гломерулонефрита, хронического гепатита и цирроза печени (Зайратьянц О.В., 1990, 1991, 1992;

Henry К., 1981;

Rosenow E., Hurley В., 1984;

Berrih-Aknin S. et al., 1987;

Kristin H., 1989). Иммуподепрессивная терапия (глю кокортикостероидами, цитостатиками) резко снижает частоту об­ наружения 4лимфоидных фолликулов (Berrih-Aknin S. et al., 1987).

Следует различать процесс формирования лимфоидных фоллику­ лов в ВПП вилочковой железы без каких-то отклонений от ее нор­ мального состояния и развитие лимфоидных фолликулов в сочетании с другими измерениями паренхимы железы. Объем и масса вилочко­ вой железы при формировании в ней лимфоидных фолликулов могут превышать средние возрастные нормы, особенно, если наблюдается гиперплазия ее паренхимы. Нередко лимфоидные фолликулы появля­ ются в вилочковой железе на фоне ее атрофии или в периваскулярных пространствах тимом (Зайратьянц О.В., 1992;

Muller-Hermelink H. et al., 1986). В таких наблюдениях требуется проведение дифференци­ ального диагноза с тимомегалией и опухолями вилочковой железы (ти момами и лимфомами).

2.3. ВИЛОЧКОВАЯ ЖЕЛЕЗА ПРИ ГЕНЕРАЛИЗОВАННОЙ МИАСТЕНИИ Генерализованная миастения (Myasthenia Gravis) — органонеспе цифическое аутоиммунное заболевание из группы антительных болез­ ней рецепторов, клинически проявляющееся слабостью и патологичес­ кой утомляемостью разных групп поперечно-полосатых мышц (Лай сек Р., Барчи Р., 1984;

Гехт Б.М. и соавт., 1986;

Oosterhuis H., 1984;

Lisak R.et al., 1987). Частота генерализованной миастении в популяции составляет до 0,1 на 1000 человек, соотношение мужчин и женщин — 1:1,5—2, средний возраст больных 30—40 лет (Drachman D., 1987;

Grob D. et al., 1987). Патогенез генерализованной миастении связан с ауто антителами к ацетилхолиновым рецепторам — гетерогенной группой поликлональных аутоантител классов IgG, реже — IgM или IgA, спо­ собных блокировать, повреждать или ускорять деградацию ацетилхоли новых рецепторов постсинаптической мембраны нервно-мышечных си­ напсов поперечно-полосатых мышц, что нарушает нервно-мышечную передачу (Drachman D., 1987;

Newsom-Davies J. et al., 1987;

Vincent A. et al., 1987;

Lisak R., 1990). При этом заболевании отмечают нарушения как клеточного, так и гуморального звеньев иммунитета. Генерализо­ ванная миастения может сочетаться с аутоиммунными нарушениями щитовидной железы, надпочечников, сахарным диабетом I типа, сис­ темной красной волчанкой, ревматоидным артритом, системной скле­ родермией, дерматомиозитом (Гехт Б.М., Ильина Н.А., 1982;

Гехт Б.М.

и соавт., 1986;

Шагал Д.И. и соавт., 1986;

Oosterhuis Н., 1984;

Lisak R et al, 1987;

Lisak R., 1990). Интересно, что аутоиммунные болезни из группы ревматических присоединяются чаще после операции тимэктомии (Алек берова З.С., Прокаева Т.Б., 1986;

Шагал Д.И. и соавт., 1986).

Получены неспоримые фактические данные, указывающие на учас­ тие дисфункции вилочковой железы в патогенезе генерализованной ми­ астении, однако ее изменения при этом заболевании неоднозначны и довольно гетерогенны.

Патологические изменения в вилочковой железе, согласно литера­ турным данным, при генерализованной миастении отмечаются у 90— 100% больных, при этом обнаруженные изменения трактовались как «лимфофолликулярная гиперплазия вилочковой железы» у 37—70%, ат­ рофия (иногда с лимфоидными фолликулами) у 25—50% и опухоли, преимущественно тимомы, — у 5—20% больных (Копьева Т.Н., 1967;

Гехт Б.М., Ильина Н.А., 1982;

Кузин М.И. и соавт., 1983;

Lisak R., Барчи Р., 1984;

Копьева Т.Н. и соавт., 1986;

Oosterhuis Н., 1984;

Lisak R. et al, 1987;

Lisak R., 1990). Лимфоидные фолликулы при лимфофолликулярной гиперплазии описывались как в инстинной паренхиме вилочковой желе­ зы, так и в ее медуллярной зоне или в области кортико-медуллярной гра­ ницы. Лишь исследования M.Bofill et al.(1985) и M.Kirchner et al.(1987) убедительно показали, что лимфоидные фолликулы в вилочковой железе при генерализованной миастении локализуются в пределах ВПП. Поэтому приводимые данные о частоте тех или иных изменений вилочковой железы не достоверны, если о размерах железы судить не выделяя ВПП, расширение которых может имитировать увеличение всего Органа. Кроме того, некоторые авторы использовали термин «лимфофолликулярная гиперплазия» независимо от состояния паренхимы вилочковой железы только при обнаружении лимфоидных фолликулов.

Современные электронно-микроскопические и иммуногистохимичес кие исследования также проводились в большинстве случаев без учета состояния истинной паренхимы вилочковой железы. Такое «усреднен­ ное» изучение выявило обеднение субкапсулярной и внутренней корти­ кальной зон лимфоцитами, особенно с антигеном Т 10 (Janossy G. et al., 1986;

Wekerle H., Muller-Hermelink H., 1986;

Berrih-Aknin S. et al, 1987).

Было отмечено аномально большое число эпителиальных клеток, несу­ щих одновременно антигены субкапсулярных светлых (Мг 19) и внут рикортикальных темных (Мг 3) клеток, уменьшение числа клеток-«ня нек», увеличение в медуллярной зоне количества интердигитирующих клеток, экспрессирующих антигены HLA-DR и Т 6 (Janossy G. et al., 1986;

Wekerle H., Muller-Hermelink H., 1986;

Newsom-Davies J. et al, 1987). Кро­ ме того, считают характерным избыточное формирование тимических те­ лец, имеющих вид кист с PAS-положительным детритом (Одинокова В.А.

и соавт., 1988;

Копьева Т.Н., Секамова СМ., 1990). Однако все эти изменения вполне объяснимы развитием акцидентальной инволюции вилочковой железы.

Данные о продукции тимических гормонов тоже неоднозначны, она может быть повышена, по-видимому, при гиперплазии вилочковой же­ лезы, или снижена (Henry К., 1981;

Oosterom R. et al., 1981;

Savino W. et al., 1982;

Bach J.-F., Dardeune M., 1990). В литературе обсуждается воз­ можное значение в патогенезе генерализованной миастении гиперпро­ дукции тимопоэтина — одного из тимических гормонов, способного, специфически связываясь с ацетилхолиновыми рецепторами, блокиро­ вать нервно-мышечную передачу (Lisak R., Барчи Р., 1984;

Oosterhuis H., 1984;

Berrih-Aknin S. et al, 1987).

В последние годы различные авторы более или менее детально опи­ сывают при формировании лимфоидных фолликулов разрывы в базаль ной мембране на границе ВПГТ и медуллярной зоны, вблизи располо­ жения светлых центров лимфоидных фолликулов. Со стороны медулляр­ ной зоны такие участки отграничиваются пластом эпителиальных клеток с примесью интердигитирующих клеток, макрофагов, Т- и В-лимфоци тов. Некоторые авторы находят там фиксацию антител и иммунных комплексов (Гнездицкая Э.В. и соавт., 1977;

КопьеваТ.Н., Секамова СМ., 1990;

Bofill М. et al., 1985;

Janossy G. et al., 1986;

Kirchner Т. et al., 1986;

Wekerle H., Muller-Hermelink H., 1986;

Hofmann W. et al, 1987, 1988, 1990), нередко в таких пластах отмечаются признаки повреждения эпителиальных клеток, иногда образуется сеть коллагеновых волокон. Такие структуры, не характерные для других состояний вилочковой железы, отдельные исследователи расценивают как проявление «аутоиммунного тимита», хотя никаких признаков воспаления нет. Другие авторы считают их местом сенсибилизации Т- и В-лимфоцитов к ацетилхолиновым рецепторам миоидных клеток, однако последние там не найдены (Гнездицкая Э.В. и соавт., 1977;

Lisak R., Барчи Р., 1984;

Kirchner Т. et al., 1986;

Hofmann W. et al., 1987, 1988, 1990).

Важно отметить, что не получено никаких доказательств о вовлече­ нии в патологический процесс миодных клеток вилочковой железы (We­ kerle Н., Muller-Hermelink Н., 1986;

Berrih-Aknin S. et al, 1987;

Newsom Davies J. et al., 1987), хотя сыворотка крови больных генерализованной миастенией может содержать антитела, реагирующие с ее миоидными и эпителиальными клетками (Белецкая Л.В., 1972;

Гнездицкая Э.В. и со­ авт., 1977). Ряд исследований также показал, что в сыворотке крови этих больных имеются антитела, направленные к особым, недавно вы­ деленным пептидам эпителиальных клеток вилочковой железы, пере­ крестно реагирующими с антителами к ацетилхолиновым рецепторам (Kirchner Т. et al., 1986, 1988;

Marx A. et al., 1989). Этот факт косвенно указывает на участие вилочковой железы в патогенезе генерализован­ ной миастении.

По нашим данным, полученным от 2000 больных генерализован­ ной миастенией, что по числу наблюдений является одним из самых крупных исследований в мире, патологические изменения вилочковой железы обнаружены во всех случаях, из них неопухолевые — в 87,35% и опухоли — в 12,7% (Зайратьянц О.В. и соавт., 1991;

Зайратьянц О.В., 1992).

Изучение операционных биоптатов вилочковой железы показало, что у 64% больных с ее неопухолевыми изменениями и у 56% — с ее опухолями в пределах расширенных ВПП формируются лимфоидные фолликулы и повышается число плазматических клеток, продуцирую­ щих IgG, реже — IgM или IgA. Часть иммуноглобулинов, синтезиро­ ванных плазматическими клетками, это — аутоантитела к ацетилхоли новым рецепторам, а в составе лимфоидных фолликулов имеются сенси­ билизированные к ацетилхолиновым рецепторам ауто-Т-хелперы и В лимфоциты.

Комплексное морфологическое исследование вилочковой железы у больных генерализованной миастенией при неопухолевых ее измене­ ниях, проведенное с учетом современных представлений о гистофизио логии этого органа и с использованием морфометрического метода, по­ казало, что известные ранее данные о частоте и, в определенной мере, сущности ее различных изменений не верны. Это связано с тем, что до настоящего времени при проведении таких исследований не разделяли истинную паренхиму вилочковой железы (зоны коры и медуллярную) и ВПП. ВПП не следует относить к истинной паренхиме вилочковой железы, так как они не содержат ее эпителиальных клеток и представ­ ляют собой особую структурно-функциональную зону вилочковой же­ лезы, сходную с периферической лимфоидной тканью. Полученные нами данные полностью согласуются и глубже развивают положение, выска­ занное M.Bofill et al., которые в 1985 году описали ВПП как изолиро­ ванные базальной мембраной и не относящиеся к истинной паренхиме зоны вилочковой железы. Наше исследование показало, что реакция ВПП на различные воздействия сходна с наблюдаемой в лимфатичес­ ких узлах. В норме по своему строению они напоминают Т-зависимые зоны, а при генерализованной гиперплазии лимфоидной ткани, напри­ мер, при инфекционно-аллергических заболеваниях, реже — в других случаях массивной антигенной стимуляции, в них формируются В-за висимые зоны — лимфоидные фолликулы.

Именно в расширенных ВПП накапливаются зрелые лимфоциты (соотношение Т-хелперы/Т-супрессоры остается 2—4:1), растет число В лимфоцитов и плазматических клеток (Staber F. et al., 1975;

Levine G., Bearman R., 1980;

Loning T. et al, 1980;

Wiersbowsky-Schmeel A. et al., 1984;

Hofmann W. et al, 1984, 1987, 1988, 1990). Здесь обнаруживаются фолликулярные дендритные клетки, ауто-Т-хелперы, сенсибилизирован­ ные к ацетилхолиновым рецепторам, и плазматические клетки, продуци­ рующие антитела к ацетилхолиновым рецепторам, то есть все элементы, необходимые для формирования лимфоидных фолликулов (Janossy G. et al, 1986;

Wekerle H., Muller-Hermelink H., 1986;

Berrih-Aknin S. et al, 1987;

Newsom-Davies J. et al., 1987). Интересно, что существует корреляция между количеством плазматических клеток, объемом лимфоидных фол­ ликулов в вилочковой железе и уровнем аутоантител к ацетилхолиновым рецепторам в крови (Berrih-Aknin S. et al., 1987;

Grob D. et al., 1987;

Newsom-Davies J. et al., 1987). Экстракты из ткани вилочковой железы от больных генерализованной миастенией и смешанные культуры ее клеток усиливают продукцию таких аутоантител сенсибилизированными к этому антигену лимфоцитами (Lisak R., 1990). Естественно, надо учитывать, что вилочковая железа является не единственным местом продукции аутоантител, так как основная их масса вырабатывается в костном мозге, селезенке и лимфатических узлах (Berrih-Aknin S. et al., 1987;

Newsom Davies J. et al., 1987).

Расширение ВПП приводит к увеличению объема всей вилочковой железы, имитируя ее гиперплазию, в то время как размеры истинной паренхимы (коры и мозгового вещества), отвечающей за функцию органа, могут быть даже уменыиеными. Следовательно, для анализа состояния вилочковой железы в условиях патологии крайне важно учитывать из­ менения ВПП, выделяя их в паренхиме этого органа. Исходя из пре­ жних представлений, не выделяя истинную паренхиму и ВПП, пользу­ ясь индексом Hammar (Агеев А.К., 1973) для вычисления размеров па­ ренхимы вилочковой железы в целом, на нашем материале ее гипер­ плазию следовало бы диагностировать у 60% больных генерализованной миастенией, возрастную норму и атрофию — у 40%. Руководствуясь нали­ чием в ткани вилочковой железы лимфоидных фолликулов, «лимфофол ликулярную гиперплазию» можно было констатировать в 60% наблюде­ ний, а еще в 4% случаев лимфоидные фолликулы отмечались при нор­ мальном объеме ее паренхимы. Эти цифры согласуются с приведенными выше данными литературы о состоянии вилочковой железы при генера­ лизованной миастении.

Однако частота изменений вилочковой железы с учетом объема толь­ ко обеспечивающей функцию органа истинной паренхимы (коры и моз­ гового вещества) без ВПП оказалось иной. Гиперплазия истинной па­ ренхимы составила 28%, возрастная норма — 40% и атрофия — 32% наблюдений. Нам удалось объективно доказать, что у больных генера­ лизованной миастенией встречаются принципиально различные изме­ нения вилочковой железы: с гиперпродукцией тимических гормонов при гиперплазии и возрастной норме объема истинной паренхимы у 2/3 больных и с дефицитом тимических гормонов при атрофии истин­ ной паренхимы у 1/3. Очень важно, что такие показатели, как объемы истинной паренхимы и коры, оказались независимыми от длительнос­ ти заболевания и терапии, в том числе и кортикостероидными гормо­ нами. Следовательно, хроническая тимическая недостаточность с атро­ фией вилочковой железы развивается не в процессе болезни или лече­ ния, а характеризует особый вариант изменений вилочковой железы при генерализованной миастении.

Ранее достоверной связи между характером поражения вилочковой железы и особенностями заболевания не выявлялось, хотя неоднократ­ но поднимался вопрос о гетерогенности миастении (Гехт Б.М. и соавт., 1986;

Hofmann I. et al., 1990;

Lisak R., 1990). Разная эффективность операции тимэктомии, ряд клинико-иммунологических особенностей послужили поводом для выделения ювенильной генерализованной ми­ астении (начало заболевания до 15-летнего возраста) и генерализован­ ной миастении у возрослых (Lisak R., Барчи Р., 1984;

Йегер Л., 1990;

Oosterhuis H., 1984). Было ясно, что, несмотря на определенное сход­ ство, заболевание протекает различно в указанных группах наблюде­ ния, те или иные особенности встречаются с разной частотой у моло­ дых больных и пациентов старшего возраста. Однако результаты иссле­ дования вилочковой железы без выделения ее истинной паренхимы и ВПП не позволяли найти клинико-морфологические корреляции. По лученные нами данные при сопоставлении результатов детального мор­ фологического исследования вилочковой железы с клинико-иммуно­ логическими показателями позволили выделить две формы генерализо­ ванной миастении при неопухолевом поражении этого органа: 1-я фор­ ма генерализованной миастении характеризуется гиперпродукцией ти мических гормонов, гиперплазией или возрастной нормой объема ис­ тинной паренхимы вилочковой железы, П-я форма — дефицитом ти мических гормонов и атрофией истинной паренхимы вилочковой же­ лезы. Как показала наша работа, различия генерализованной миасте­ нии у больных разного возраста объективно связаны с преобладанием 1-й или П-й форм заболевания у этих групп.

2.3.1.1-ая форма генерализованной миастении 1-я форма заболевания наблюдается преимущественно при ювениль ной генерализованной миастении (85%), реже при генерализованной миастении у взрослых (42%), главным образом, у больных моложе 30 лет, а в среднем ее частота составляет 68%. Женщины заболевают в 5—7 раз чаще мужчин. Клиническими особенностями заболевания является пре­ имущественное поражение скелетных и глазных мышц, но отсутствием дизартрии. Более выраженная мышечная слабость, по-видимому, связана с высоким титром аутоантител к ацетилхолиновым рецепторам. По данным литературы именно больным этой группы свойственны антигены HLA В 8, DR 3, высокий титр и узкий спектр аутоантител. Иммунологически у таких больных по сравнению с контролем абсолютное число всех лимфоцитов и Т-лимфоцитов остается в пределах нормы (хотя снижается процентное содержание Т-лимфоцитов), повышено абсолютное число «0»- и В-лимфоцитов, а также усилена реакция бласттрансформации лимфоцитов. При этом, несмотря на то, что абсолютное количество Т хелперов и Т-супрессоров остается в пределах нормы, повышен индекс соотношения Т-хелперы/Т-супрессоры.

Операция тимэктомии у больных 1-ой группы приводила, по на­ шим данным, только к отличным и хорошим результатам.

Изменения вилочковой железы при 1-ой форме генерализованной миастении характеризуется повышением продукции тимических гор­ монов в сочетании с увеличением объема истинной паренхимы (гипер­ плазией) органа, которое наблюдается у 28% таких больных, или с его возрастной нормой, отмеченной у 40% больных. В большинстве случа­ ев ВПП также гиперплазированы, поэтому вилочковая железа всегда выглядит увеличенной, ее объем достигает 162 см3, масса — 97 г. Не­ смотря на большие размеры истинной паренхимы во всех случаях име­ ются признаки акцидентальной инволюции вилочковой железы: очаги делимфатизации и в целом сниженное количество лимфоцитов коры, стертость границ коры и мозгового вещества, наличие крупных, типа кист с PAS-положительным детритом, тимических телец.

Отдельные исследователи, обратив внимание на крупные кистоз ные тимические тельца в ткани вилочковой железы в таких случаях, делают вывод о специфичности этого явления для генерализованной миастении и даже связывают увеличение тимических телец с повыше­ нием гормальной активности органа. По нашим данным кистозные тими ческие тельца представляют одну из фаз их циклических изменений (см.

схему 12) и неспецифичны для генерализованной миастении, тем более, что во многих случаях при этом заболевании тимические тельца не уве­ личены. Изменения тимических телец не связаны с гормональной ак­ тивностью вилочковой железы, так как доказано, что они не имеют от­ ношения к продукции тимических гормонов (Хлыстова З.С., 1987;

Агуа S.

et al., 1982;

Janossy G. et al., 1986), а увеличение их числа и объема зависит от степени лимфолиза (апоптоза лимфоцитов) (см. схему 14). При гене­ рализованной миастении отмечается акцидентальная инволюция вилочковой железы, поэтому в части случаев пропорционально степени этой инволюции и гибели лимфоцитов коры могут наблюдаться крупные тимические тельца типа кист. Степень акцидентальной инволюции, как правило, не велика и не отражается на продукции тимических гормонов.

Более детальное исследование зон истинной паренхимы вилочковой железы показало, что субкапсулярная и внутренняя кортикальная зоны имеют обычное строение и, за исключением признаков повышен­ ной продукции тимических гормонов эпителиальными клетками (рис. 9а), никаких отклонений от нормы не наблюдается. В медуллярной зоне, помимо частого увеличения числа и размеров тимических телец, увеличивается количество макрофагов и интердигитирующих клеток, что также характерно для акцидентальной инволюции. Кроме того, обнару­ живаются особые изменения, отмеченные также многими другими авторами и характерные именно для этой формы генерализованной миастении, выражающиеся в разрывах базальных мембран (рис. 96), ограничивающих мозговое вещество, в участках, где со стороны ВПП расположены лимфоидные фолликулы. В области разрывов смешиваются клеточные популяции медуллярной зоны и ВПП, со стороны мозгового вещества формируются пласты медуллярных эпителиальных клеток с примесью Т- и В-лимфоцитов, интердигитирующих и плазматических клеток и макрофагов. Нередко отмечается накопление коллагеновых волокон между эпителиальными клетками, склерозирование эпителиаль­ ных пластов. Особенностью эпителиальных клеток является избыточное накопление в них тонофиламентов, кератина и, одновременно, тими­ ческих гормонов. В таких пластах характерно формирование множества тимических телец с нарушенной дифференцировкой. Появляются как гигантские тельца-кисты с PAS-положительным содержимым, так и тельца «кле-точного» типа, представленные крупными скоплениями кератин содержащих эпителиальных клеток. Однако, в целом, они ничем не отличаются от других тимических телец, расположенных за пределами пластов в медуллярной зоне. Миодные клетки в таких пластах не обнаружены. Нередко в этих пластах отмечаются очаговые отложения иммунных комплексов и/или иммуноглобулинов, там же в основном фиксируются иммуноглобулины после обработки срезов вилочковой железы сывороткой больных генерализованной миастенией. Иммуно Рис. 9. Вилочковая железа при генерализованной миастении (1-ая форма), а — большое количество тималинсодержащих субкапсулярных и медуллярных эпителиальных клеток в тимической дольке. Непрямой иммунофлюоресцентный метод с поликлональной антисывороткой к полипептидам тималина. х200.

б — расширенные ВПП с участками типа Т-зависимых (Т) и В-зависимых (лимфоидные фолликулы — ЛФ) зон при гиперплазии вилочковой железы с лимфоидными фолликулами.

Стрелками указаны разрывы в базальной мембране ВПП. Импрегнация серебром по Футу. х200.

гистохимически показана активизация интердигитирующих клеток и мак­ рофагов, повышенная экспрессия HLA-DR антигенов. Признаки пов­ реждения клеток, тем более воспалительные изменения не наблюдают­ ся, лишь отдельные эпителиальные клетки могут быть дистрофически изменены.

Причины появления вышеописанных структур и их значение не ясны.

Нет никаких оснований расценивать эти изменения как «аутоиммунный тимит», также следует отвергнуть возможную роль миоидных клеток в их возникновении. Можно предположить, что такие структуры образуются вследствие коллапса сети медулярных эпителиальных клеток на границах с расширенными ВПП, либо благодаря пролиферации этих клеток, по аналогии с эпителиальными полулуниями в клубочках почки при эк­ стракапиллярном продуктивном гломерулонефрите. Последнее представляется наиболее вероятным, так как имеется ряд сходных условий. Пласты эпителиальных клеток примыкают к участкам разры­ вов базальной мембраны ВПП, через эти разрывы вглубь пластов проникают иммунные комплексы и антитела, а также клетки ВПП (В лимфоциты, плазматические клетки, макрофаги). Изменения самих эпи­ телиальных клеток — тенденция к накоплению кератина и образованию тимических телец, выработка тимических гормонов, представляют собой, по-видимому, реакцию на контакт с клетками ВПП и антителами. Со временем развивается склероз таких пластов, как и полулуний в клубочках почек.

Особый интерес представляют антитела, фиксирующиеся на неко­ торых эпителиальных (не миоидных) клетках вилочковой железы. Эти антитела могут быть направлены к пептидам, обнаруженным в части медуллярных клеток и перекрестно реагирующих с аутоантителами к ацетилхолиновым рецепторам (Kirchner Т. et al., 1988;

Marx A. et al., 1989), а также к тимическим гормонам и другим антигенам. Под влияни­ ем таких аутоантител может возникать не повреждение клеток-мише­ ней, а нарушение процессов их пролиферации и дифференцировки (реакции нейтрализации и инактивации), что и наблюдается в данном случае, например, в виде избыточного формирования тимических телец.

Не исключено, что в свойственных этой форме генерализованной миас­ тении лимфо-эпителио-мезенхимальных структурах на границе медул­ лярной зоны и ВПП или происходит сенсибилизация Т- и В-лимофци тов к аутоантигенам, как это полагают некоторые авторы (Гнездицкая Э.В. и соавт., 1984;

Janossy G. et al., 1986;

Berrih-Aknin S. et al., 1987), или аутоантитела встречаются с перекрестно-реагирующими антигенами ви­ лочковой железы.

Участие дисфункции вилочковой железы в патогенезе 1-ой формы генерализованной миастении представляется несомненным, так как уда­ ление железы ведет к ремиссии заболевания или значительному улучше­ нию состояния больных. Таким образом, изменения вилочковой железы либо являются одной из причин развития этой формы генерализованной миастении, либо важным условием, поддерживающим течение болезни.

Пользуясь удачной терминологией I.Mackay (1987) можно сказать, что эти изменения — инициирующие или способствующие факторы развития 1-ой формы генерализованной миастении. Однако следует отвергнуть об­ суждаемое рядом авторов (Гнездицкая Э.В. и соавт., 1984;

Berrih-Aknin S.

et al., 1987) непосредственное значение избытка тимических гормонов, в частности, тимопоэтина, способного блокировать нервно-мышечную передачу, а также аутоантител, образующихся в гиперплазированных ВПП. Эффект операции тимэктомии достигается не сразу, а через несколько месяцев после хирургического вмешательства и не коррели­ рует с уровнем аутоантител и тимических гормонов в крови. Возможно, что операция эффективна в связи с удалением органа, в котором под­ держивается сенсибилизация лимфоцитов к аутоантигенам миоидных и эпителиальных клеток, включая ацетилхолиновые рецепторы первых и ацетилхолинорецептороподобные пептиды вторых. Однако прямых доказательств этому нет. Также вероятно, что удаление вилочковой желе­ зы приводит к ятрогенному иммунному дефициту, при котором меня­ ется регуляция иммунных реакций (дефицит тимических гормонов, субпопуляций Т-лимфоцитов, вторичные эндокринные изменения после удаления вилочковой железы). Это предположение лучше объясняет факт, что эффект тимэктомии проявляется с большой задержкой.

Все сказанное выше о патогенезе генерализованной миастении пря­ мо или косвенно уже обсуждалось отдельными исследователями (Oosterhu is H., 1984;

Drachman D., 1987;

Lisak R. et al., 1987;

Lisak R., 1990), однако следует обратить внимание на несколько фактов, ускользнувших от их внимания вследствие того, что ранее не выделялись формы генера­ лизованной миастении и не проводилось сравнительное изучение пато­ логии вилочковой железы при разных аутоиммунных заболеваниях. Из всех аутоиммунных болезней только для 1-ой формы генерализованной миастении свойственна гиперпродукция тимических гормонов, не выз­ ванная влиянием тимотропных гормонов (тиреоидных, тиреотропных, соматотропных);

один из тимических гормонов — тимопоэтин специфи­ чески связывается с ацетилхолиновыми рецепторами, то есть некоторые антиидиотипические аутоантитела к тимопоэтину будут также блокиро­ вать ацетилхолиновые рецепторы;

из всех аутоантител, обнаруживае­ мых у больных генерализованной миастенией, получены клинико иммунологические корреляции именно с блокирующими ацетил­ холиновыми рецепторами (Newsom-Davies J. et al., 1987). Эти данные позволяют выдвинуть новую гипотезу патогенеза 1-ой формы генерали­ зованной миастении и иначе осмыслить роль вилочковой железы в ее развитии. Согласно этой гипотезе заболевание может быть обусловлено аутоантителами к тимопоэтину и/или его рецепторам, которые сами, или антиидиотипические к ним, реагируют с ацетилхолиновыми рецеп­ торами и клетками вилочковой железы. Можно предположить несколько вариантов реакций аутоантител (схема 15). Антитела могут быть направ­ лены против экзогенных антигенов, сходных с ацетилхолиновыми ре­ цепторами (например, антигены бактерий кишечной группы, перекрес могут быть направлены и к рецепторам типопоэтина, в этом случае они будут перекрестно реагировать с ацетилхолиновыми рецепторами. Для доказательства высказанных предположений нужно найти в сыворотке крови больных 1-ой формой генерализованной миастении аутоантитела или иммунные комплексы с аутоантителами к тимопоэтину или его рецепторам, но подобные работы, к сожалению, пока не проводились.

Предложенная гипотеза объясняет причины гиперпродукции тимических гормонов вилочковой железы, которая в таком случае может быть только вторичной, возможно, компенсаторной, но не причиной развития ауто­ иммунного заболевания. Тимические гормоны широко применяются в клинической практике, в том числе тимопоэтин и его аналоги, и обладают свойством подавлять патологические иммунные реакции (Лопухин Ю.М., 1982;

Шальнев Б.И. и соавт., 1988, 1989;

Тарасова Л.Р., 1989;

Israel-Biet D. et al., 1983). В свою очередь, избыток тимических гормонов обусловливает гиперплазию вилочковой железы, что проде­ монстрировано в эксперименте (Ковальская Н.И. и соавт., 1984;

Линд нер Д.П. и соавт., 1985).

Таким образом, 1-ая форма генерализованной миастении встречает­ ся преимущественно у детей и женщин молодого возраста, характеризу­ ется гиперпродукцией тимических гормонов, гиперплазией или возрастной нормой объема истинной паренхимы вилочковой железы, частой гиперплазией ее ВПП с формированием в них лимфоидных фол­ ликулов. Иммунный статус бльных отличается избыточной хелперной активностью Т-лимфоцитов и гиперреактивностью В-лимфоцитов. Кон­ кретные механизмы участия вилочковой железы в патогенезе болезни остаются лишь гипотетичны. Вероятна инициирующая роль ее измене­ ний или они имеют значение способствующего фактора, поддерживаю­ щего течение заболевания. Доказательством этого является 100%-ный положительный эффект операции тимэктомии при 1-ой форме генера­ лизованной миастении. Хорошо объясняет изменения вилочковой желе­ зы гипотеза о патогенетическом значении аутоантител к тимопоэтину или его рецепторам, но для ее подтверждения требуются специальные и глубокие иммунологические исследования. Морфологическими особенностями изменений вилочковой железы при 1-ой форме генера­ лизованной миастении, кроме уже названных, являются лимфо-эпите лио-мезенхимальные структуры с избыточным формированием тими­ ческих телец на границе медуллярной зоны и ВПП.

2.3.2. II-ая форма генерализованной миастении Как показали результаты нашего исследования, II-ая форма генера­ лизованной миастении встречается, главным образом, у взрослых боль­ ных (58%), причем обычно у лиц старше 30—40 лет, и значительно реже — у детей и подростков (15%), в целом составляя 32% наблюдений генера­ лизованной миастении. Соотношение мужчин и женщин практически равное, в отличие от 1-ой формы генерализованной миастении. Клини­ ческими особенностями являются менее выраженная мышечная слабость, преимущественное поражение бульбарных мышц, наблюдается дизартрия.

По данным литературы этой форме генерализованной миастении свой­ ственны антигены HLA А 2, В 7, DR 2, гаплотип DR Т-4.1+, невысокий титр и широкий спектр аутоантител (Drachman D., 1987;

Newsom-Davies J. et al., 1987;

Smith С et al., 1987;

Carlsson B. et al., 1990). Проведенное нами исследование показало, что показатели им­ мунного статуса больных со И-й формой отличаются от показателей пациентов с 1-ой формой заболевания практически по всем параметрам (рис. 10а,б,в). Повышение абсолютного числа Т-, В- и «0»-лимфоцитов сочетается с абсолютным дефицитом Т-супрессоров и низким уровнем продукции IgG и IgA.

Изменения вилочковои железы характеризуются снижением про­ дукции тимических гормонов при выраженной в разной степени атро­ фии ее истинной паренхимы, особенно корковой зоны. Объем вилоч­ ковои железы при И-ой форме генерализованной миастении, по нашим данным, составил от 2 до 14 см3, ее масса — 1,5—10 г. Объем коры варь­ ировал от 0 до 7 см3 у детей и до 0,6—4 см3 у взрослых. Однако в части случаев нормальные размеры или гиперплазия ВПП, нередко с лимфо идными фолликулами в них, могли маскировать атрофию вилочковои железы.

Иммуногистохимически тимические гормоны обнаруживаются лишь в единичных субкапсулярных и медуллярных эпителиальных клетках, при электронно-микроскопическом исследовании в эпителиальных клет­ ках коры и мозгового вещества уменьшается число и размеры вакуолей, во многих из них накапливается электронно-плотный материал, что также свидетельствует о снижении продукции тимических гормонов. В коре со­ кращается число лимфобластов и клеток-«нянек». В паренхиме накаплива­ ются макрофаги и интердигитирующие клетки, экспрессирующие HLA-DR и содержащие фаголизосомы и липидные включения. Получен­ ные нами данные: дефицит тимических гормонов при атрофии инстинной паренхимы вилочковои железы, уменьшение абсолютного числа Т супрессоров и уровня иммуноглобулинов, являются доказательством наличия при И-ой форме генерализованной миастении хронической тимической недостаточности — приобретенного иммунного дефицита (Шальнев Б.И. и соавт., 1988,1989). Наши исследования также показали, что состояние истинной паренхимы вилочковои железы не зависит от длительности заболевания и терапии (Зайратьянц О.В., 1992), поэтому такой иммунный дефицит — одно из условий развития этой формы генерализованной миастении, а не следствие болезни или лечения. Изме­ нения вилочковои железы являются, по-видимому, способствующим фактором патогенеза И-ой формы генерализованной миастении. Развитие атрофии вилочковои железы как исхода ее акцидентальной инволюции может быть вызвано теми же факторами, которые служат причиной заболевания. Например, инфекции, вызванные возбудителями, имеющими антигены, сходные с ацетилхолиновыми рецепторами, например, бактериями кишечной группы, иерсиниями, возможно, некоторыми вирусами (Drachman D., 1987;

Steffenson К. et al., 1987), будут сопровождаться выработкой перекрестно-реагирующих антител к ацетил холиновым рецепторам и прогрессирующей атрофией вил очковой железы.

Однако, как и при 1-ой форме, нельзя исключить возможность первичной сенсибилизации лимфоцитов к антигенам вил очковой железы, включая тимопэтин и рецепторы к нему. Наиболее убедительным доказательством иной, чем при 1-ой форме, роли патологии вилочковой железы в патогенезе заболевания является то, что операция тимэктомии, несмотря на последующую массивную патогенетическую терапию, неэффективна у 58% таких больных и даже ведет к ухудшению состояния 17% пациентов.

Удаление вилочковой железы усугубляет тимическую недостаточность и иммунный дефицит.

Морфологическими особенностями изменений вилочковой желе­ зы при П-ой форме генерализованной миастении, кроме атрофии ее истинной паренхимы, гиперплазии ВПП с образованием в них лимфо идных фолликулов, являются нарушение формирования тимических телец, лимфо-эпителио-мезенхимальные структуры на границах с ВПП, несколько отличающиеся от описанных при 1-ой форме, а также желе зистоподобные и солидные пролифераты эпителиальных клеток (рис.11).

Особенностью лимфо-эпителио-мезенхимальных структур при Н-ой форме генерализованной миастении является то, что в них не форми­ руются тимические тельца и не обнаруживаются отложения иммуно­ глобулинов и иммунных комплексов. По-видимому, возникновение этих структур связано с коллапсом сети медуллярного эпителия, тем более, что они в разной степени склерозированы. Железистоподобные и со­ лидные пролифераты ничем не отличаются от тех, которые можно встре­ тить в атрофированной вилочковой железе при самых разных заболева­ ниях. Они были описаны многими авторами и постоянно наблюдаются в секционном материале (Агеев А.К., 1973;

Henry К., 1981;

Arya S. et al., 1982), но их присутствие при генерализованной миастении отмечено нами впервые (Зайратьянц О.В. и соавт., 1991). А.К.Агеев (1973) отно­ сил эти образования к гиперпластическим изменениями вилочковой железы, с чем трудно согласиться. Железистоподобные структуры ана­ логичны тем, из которых состоят дольки вилочковой железы при ее врожденной дисплазии — синдроме Незелофа (Ивановская Т.Е., Ката сонова Л.П., 1989 ), а солидные пролифераты чрезвычайно похожи на те, которые образуются при регенерации вилочковой железы после ее час­ тичной резекции (Arya S. et al., 1982). Более вероятно, что подобные про­ лифераты представляют собой регенерирующие участки вилочковой же­ лезы при ее атрофии у больных генерализованной миастенией, а железис­ топодобные структуры — следствие нарушения регенерации, явление типа метаплазии.

Остаются не ясны причины наиболее интересной особенности ви­ лочковой железы при П-ой форме генерализованной миастении — на­ рушения формирования тимических телец. Последние выявлялись не во всех дольках, многие были обызвествлены, небольших размеров, хотя иногда встречались и крупные тельца типа кист. С одной стороны, это может быть также следствием дисрегенераторных процессов, но они специфичны для этой формы генерализованной миастении и вообще никогда больше не встречаются, причем в литературе подобные изме­ нения также раньше описаны не были. Нарушение дифференцировки медуллярных эпителиальных клеток может быть обусловлено влиянием аутоантител (возможено, перекрестно-реагирующих) к эпителию вилоч ковой железы, с другой стороны, такие изменения могут быть первич­ ными и являться причиной атрофии органа и развития хронической тимической недостаточности.

Как видно, для больных с П-ой формой генерализованной миасте­ нии операция не может быть рекомендована в качестве лечебного ме­ роприятия. Для выяснения показаний к оперативному вмешательству при генерализованной миастении следует использовать указанные выше клинико-иммунологические особенности. Однако в ряде случаев они недостаточно информативны для практического применения. В то же время лечебный эффект тимэктомии проявляется не сразу, а через не­ сколько месяцев. Поэтому клинические и иммунологические данные должны быть дополнены морфологическим исследованием. Нами был разработан способ прогноза исхода генерализованной миастении после операции тимэктомии, основанный на исследовании операционного биоптата вилочковой железы, который прост в исполнении и достаточ­ но точен.

Для решения этого вопроса следует проводить морфометрическое исследование удаленной вилочковой железы, в ходе которого измеряет­ ся площадь и вычисляется объем коры паренхиматозных долек. Полу­ ченные данные сравниваются с предельными возрастными значениями (см. табл.5). При превышении или соответствии объема коры нормаль­ ным возрастным значениям можно прогнозировать благоприятный ис­ ход операции, а при ее показателях ниже возрастной нормы — небла­ гоприятный исход.

Предложенный способ прогнозирования эффекта операции тимэк­ томии впервые позволил сразу после операции предсказать ожидаемый через 1—3 года результат хирургического лечения, что дает возможность своевременного использования других методов лечения, а именно ком­ плекса терапевтических и хирургических мероприятий (иммуномоду лирующая терапия, операция спленэктомии).

Операции тимомэктомии с последующей комплексной патогенети­ ческой терапией являются наиболее эффективным методом лечения ге­ нерализованной миастении у большей части больных. По нашим дан­ ным тимэктомия привела к ремиссии заболевания или улучшению со­ стояния пациентов в 86% наблюдений (данные на 5-й год после хирур­ гического вмешательства). Достигнутые результаты оперативного лече­ ния совпадают с лучшими статистиками зарубежных клиник: в среднем операции тимэктомии эффективны в 70—80% (Oosterhuis H., 1984;

Berrih Aknin S. et al., 1987;

Drachman D., 1987;

Grob D. et al., 1987).

2.3.3. Генерализованная миастения с опухолевыми изменениями вилочковои железы Частота опухолей вилочковои железы у больных генерализованной миастенией на нашем материале составила 12,7% (253 случая из наблюдений), что совпадает с данными приводимыми другими автора­ ми (Lisak R., Барчи Р., 1984;

Oosterhuis H.1984;

Lisak R., 1990). Разница между течением заболевания у больных генерализованной миастенией с неопухолевыми изменениями вилочковои железы и с ее опухолями известна давно. Возраст больных с опухолями в среднем на 10 лет больше, соотно­ шение мужчин и женщин равное. Проведеннпое нами исследование про­ демонстрировало, что, хотя специфические клинические симптомы у боль­ ных с генерализованной миастенией при опухолях отсутствуют, но, в от­ личие от наблюдений с ее неопухолевыми изменениями, преобладает тя­ желое течение генерализованной миастении, достоверно чаще встречаются злокачественное течение и миастенические кризы в анамнезе. Результаты комбинированного лечения, включающего хирургическое вмешательство и иммунодепрессивную терапию, были значительно хуже при опухолях вилочковои железы, причем не только за счет прогрессирования опухоле­ вого процесса. Полученные данные совпадают с известными из литерату­ ры (Успенский Л.В., 1968;

Гехт Б.М. и соавт., 1986;

Le Brigand H. et al., 1980;

Fujimura S. et al., 1981;

Verley J. et al., 1985;

Maggi J. et al., 1986).

Исследования ряда авторов показали генетические и иммунологичес­ кие различия между группами больных генерализованной миастенией с неопухолевыми изменениями вилочковои железы и ее опухолями. Так, для первой группы пациентов характерен генотип HLA В 8, DR 3, реже — А 2, В 7, DR 2, обычно достаточно узкий спектр аутоаитител с частотой выявления аутоантител к антигенам поперечно-полосатых мышц (не аце тилхолиновых рецепторов) не более 50% (Drachman D., 1987;

Newsom Davies J. et al., 1987;

Smith С et al., 1987;

Carlsson B. et al., 1990). У больных с опухолями вилочковои железы (изучались наблюдения с тимомами) преобладает генотип HLA-DR : DR 2, гаплотип DR T-2.1+, широкий спектр аутоантител к различным антигенам мышечных клеток, причем даже без клинических признаков генерализованной миастении у больных с тимомами титр таких аутоантител в сыворотке крови повышен (Janossy G. et al., 1986;

Drachman D., 1987;

Wil-liamsC. et al., 1987;

Carlsson B. et al., 1990).

Помимо вышеописанных признаков перспективно выявление в сы­ воротке крови больных антител к лимоннокислому экстракту мышеч­ ных клеток, что наиболее специфично для генерализованной миасте­ нии с опухолями вилочковои железы (Drachman D., 1987;

Newsom-Davi es J. et al., 1987). Опухоли вилочковои железы при генерализованной миастении более чем в 90% наблюдений представлены тимомами, при­ чем принято считать, что не характерен только их веретеноклеточный вариант (Lisak R., Барчи Р., 1984;

Шкроб О.С. и соавт., 1991;

Ooster-huis Н., 1984;

Muller-Hermelink Н. et al., 1986;

Berrih-Aknin S. et al., 1987;

Wick М., Rosai J., 1990). Независимо от типа тимомы иммуногистохимически выявляют экспрессию антигенов субкапсулярного и кортикального эпи телия (Leu 7, Mr 19, Mr 3), а также, как при неопухолевом поражении вилочковой железы, сочетание экспрессии антигенов Мг 19 и 3 одними и теми же клетками (Oosterhuis Н.1984;

Janossy G. et al., 1986;

Muller Hermelink H. et al., 1986;

Berrih-Aknin S. et al., 1987;

Wick M., Rosai J., 1990). Кроме того, обычно снижена экспрессия клетками опухоли HLA DR антигенов и сохранена продукция тимических гормонов (Janossy G. et al., 1986;

Muller-Hermelink H. et al., 1986). Только при генерализованной миастении из эпителиальных клеток тимом выделены пептиды, дающие перекрестную реакцию с антителами к ацетилхолиновым рецепторам. Эти пептиды не имеют отношения к ацетилхолиновым рецепторам миоидных клеток вилочковой железы (Kirchner Т. et al., 1986;

Marx A. et al., 1989). В ВПП тимом при генерализованной миастении нередко формируются лимфоидные фолликулы, а лимфоидный компонент опухоли включает в себя много незрелых Т-лимфоцитов (Muller-Hermelink Н. et al., 1986;

Schlnye М. et al., 1987;

Wick M., Rosai J., 1990). Независимо от вида опухоли окружающая ткань вилочковой железы может быть гиперплазирована (с лимфоидными фолликулами) или атрофирована (Newsom-Davies J. et al., 1987;

Wick M., Rosai J., 1990).

Клинико-иммунологические и генетические отличия двух типов ми­ астении следует использовать для своевременной диагностики опухо­ лей вилочковой железы, которые до настоящего времени выявляются нередко слишком поздно. По нашим данным длительность заболева­ ния до операции у 25% таких больных составила более 3-х лет.

Операции тимомэктомии с последующей комплексной патогенети­ ческой терапией на нашем материале были эффективны в плане лечения генерализованной миастении в 63% случаев (данные на 5-й год после хирургического вмешательства), что совпадает с литературными данны­ ми (30-60%).

2.4. ВИЛОЧКОВАЯ ЖЕЛЕЗА У БОЛЬНЫХ АУТОИММУННЫМИ ЭНДОКРИНОПАТИЯМИ Изменения вилочковой железы при аутоиммунных эндокринопати ях по данным литературы изучались, в основном, при диффузном ток­ сическом зобе, при других эндокринопатиях исследовались единичные случаи. При диффузном токсическом зобе чаще дается описание гипер­ плазии вилочковой железы, реже — определяется ее нормальная величина или атрофия, однако размеры ВПП при этом не учитываются. Отмечает­ ся, что уровень тимических гормонов в крови у больных диффузным токсическим зобом часто повышен (Henry К., 1981). Лимфоидные фол­ ликулы обнаруживаются примерно в 1/3 наблюдений, как правило, на фоне гиперплазии вилочковой желеы (Грачева К.Н., Одинокова В.А., 1969;

Habu S. et al., 1971;

Nicholson R., 1978;

Otto H., 1984;

Ruchti Ch., Hess M., 1990). Как и при генерализованной миастении, их описывают в мозговом веществе или в области кортико-медуллярной границы. При гиперплазии вилочковой железы отмечают увеличение объема как коры, так и, преимущественно, мозгового вещества за счет избыточного накоп­ ления лимфоцитов. Такая картина была названа «лимфоидной гиперплази ей» (Nicholson R., 1978;

Henry К., 1981;

Rose J., Lane C, 1982) и выявля­ лась она, в основном, у больных молодого возраста и с некомпенсирован­ ным гипертиреозом (Грачева К.Н., Одинокова В.А., 1969;

Nicholson R., 1978;

Hall R. et al., 1980;

Sommers S., 1982;

Fabris N. et al., 1986). Раньше увели­ чение вилочковой железы в сочетании с гиперплазией периферической лимфоидной ткани, лимфоцитозом в крови у больных диффузным токси­ ческим зобом включали в понятие «тимико-лимфатический статус», которое в настоящее время справедливо отвергнуто (Нарычев А.А., 1971;

Зайратьянц О.В., 1986;

Owen M., Rennert M., 1979).

Сходные данные приводятся в литературе и в единичных иследовани ях вилочковой железы у больных с идиопатической болезнью Аддисона:

чаще описывают гиперплазию вилочковой железы, иногда с лимфоид ными фолликулами (Potter E., Craig J., 1976;

Goldstein A. et al., 1981;

Rosenow E., Hurley В., 1984;

Ruchti Ch., Hess M., 1990). Имеются публи­ кации с описанием лимфоэпителиальных тимом у больных идиопатичес­ кой болезнью Адиссона в сочетании с генерализованной миастенией (Salyer W., Egglston J., 1976;

Ruchti Ch., Hess M., 1990). У больных сахарным диабетом, независимо от его типа, отмечают атрофию вилочковой железы.

Такие же изменения характерны для больных с ауто-иммунной полиэндокринопатией (сочетание болезни Адпдисона, сахарного диабета 1-го типа и аутоиммунного тиреоидита) (Мартынова Н.И.

и соавт., 1987;

Cruse J., Lewis R., 1985;

Volpe R., 1987).

2.4.1. Вилочковая железа при диффузном токсическом зобе Диффузный токсический зоб (базедова болезнь, тиреотоксикоз) — общее название для группы болезней щитовидной железы с развитием зоба и гипертиреоза, но обычно этот термин используется для обозна­ чения аутоиммунного заболевания, известного также как болезнь Грейв са (Алешин Б.В. и соавт., 1973;

Йегер Л., 1990;

De Groot L., 1979;

Cumming I. et al., 1980). Это органоспецифическая аутоиммунная бо­ лезнь из группы антительных болезней рецепторов (De Groot L., 1979;

Sommers S., 1982;

Hershman J., 1983;

Schatz H., Doniach D., 1984). Ос­ новные клинико-иммунологические особенности диффузного токсичес­ кого зоба (ДТЗ) приведены в таблице 7.

По результатам нашего исследования вилочковая железа при диф­ фузном токсическом зобе значительно увеличена, ее объем нередко в 2 раза превышает возрастные показатели, главным образом, за счет рас­ ширения ВПП и мозгового вещества паренхиматозных долек. Объем коры обычно соответствует норме. Анализ материала показал, что, на основании величины паренхимы в целом, включая ВПП с наличием в ним лимфоидных фолликулов, гиперплазию вилочковой железы следу­ ет определить в 42% наблюдений, в остальных 58% ее величина соот­ ветствует возрастной норме. Однако большие размеры вилочковой же­ лезы обусловлены, как уже было отмечено, гиперплазией ВПП. Истин­ ная паренхима, без ВПП, оказывается увеличенной лишь в 25% случаев.

Примечания: Т — повышено, А — снижено, N — нормальное число, АНФ — антинуклеарный фактор (антитела), РФ — ревматоидный фактор.

Гистологическое строение вилочковой железы отличается большим раз­ нообразием. В наблюдениях с гиперплазией истинной паренхимы ткань железы представлена крупными округлыми паренхиматозными долька­ ми с четко выраженной границей между корой и мозговым веществом.

Субкапсулярная и внутренняя кортикальная зоны, в основном, густо заселены лимфоцитами с большим числом лимфобластов, но встреча­ ются участки делимфатизации коры с коллапсом сети эпителиальных клеток. Мозговое вещество также отличается избытком лимфоцитов и большими размерами. В наблюдениях с нормальной величиной истинной паренхимы строение вилочковой железы соответствует II—IV стадиям акцидентальной инволюции и, если бы не крупные размеры мозгового вещества, железа была бы меньше нормальных возрастных значений. В некоторых случаях кора значительно делимфатизирована и практически не определяется, многие дольки атрофированы, сеть эпителиальных клеток в них коллабирована, часть тимических телец обызвествлена. В наблюдениях с выраженной акцидентальной инволюцией также постоян­ но наблюдаются очаги пролиферации эпителиальных клеток с формиро­ ванием железистоподобных и солидных структур.

Увеличение размеров ВПП отмечается примерно в 70% наблюдений, еще в 7% они соответствуют норме. Гистологическое строение ВПП ана­ логично Т-зависимым и В-зависимым зонам периферической лимфоид ной ткани. Т-зависимые зоны отличаются скоплением малых лимфоци­ тов, по-видимому, зрелых Т-лимфоцитов, а также интердигити-рующих клеток, макрофагов, отмечено большое количество эозинофильных лейкоцитов. В-зависимые зоны представлены лимфоидными фолликула­ ми с крупными светлыми центрами, содержащими фолликулярные дендритные клетки, лимфобласты и макрофаги, фагоцитирующие фрагменты лимфоцитов, подвергшихся апоптозу. Такая картина указыва­ ет на длительную антигенную стимуляцию, активную фазу хронически протекающего иммунопатологического процесса. На протяжении всех ВПП постоянно встречаются небольшие очаговые скопления плазматических клеток. Лимфоидные фолликулы обычно локализуются в ВПП на уровне мозгового вещества. В базальной мембране ВПП в таких участках отмечаются множественные разрывы, в результате чего на границе ВПП и мозгового вещества формируются лимфо-эпителиально-мезенхимальные структуры, представленные медуллярными эпителиальными клетками, Т- и В лимфоцитами, плазматическими, интердигитирующими клетками и макрофагами. Однако пласты медуллярных эпителиальных клеток, столь свойственные генерализованной миастении, не наблюдаются. В некоторых дольках ВПП могут быть частично замещены жировой тканью, склерозированы и сливаются с аналогичным образом измененными междольковыми септами. Особенностью изменений вилочковой железы при диффузном токсическом зобе являются группы лимфоцитов, рассеянные среди жировой ткани ВПП и междольковых септ, чаще вокруг сосудов.

Иммуногистохимическое исследование выявляет повышенное ко­ личество (II—III балла по 3-х балльной шкале) тималинсодержащих эпителиальных клеток в наблюдениях с гиперплазией истинной парен­ химы, умеренное — II балла — в остальных. Особенно много тимических гормонов определяется в медуллярных эпителиальных клетках и в со­ лидных пролифератах эпителия. Отложений иммунных комплексов или иммуноглобулинов ни в пределах истинной паренхимы, ни в ВПП не отмечается, за исключением фиксации иммунных комплексов с IgG и IgM на фолликулярных дендритных клетках светлых центров лимфоид ных фолликулов. Плазматические клетки, рсположенные в ВПП, проду цируют, главным образом, IgG и IgM. Кроме того, в мозговом веществе ж в ВПП чвешлчено чтока клеток, экспрессирующих HLA-DR антигены, по-видимому, эпителиальных, а также интердигитирующих клеток, макрофагов и активированных лимфоцитов.

При электронно-микроскопическом исследовании в наблюдениях с гиперплазией истинной паренхимы вилочковои железы отмечено увеличе­ ние числа и размеров вакуолей в субкапсулярных и медуллярных эпители­ альных клетках и величины меж- и внутриклеточных кист в мозговом веществе. В субкапсулярной зоне много клеток-«нянек», лимфобластов, но, в то же время, и фигур апоптоза лимфоцитов. В макрофагах и интердигити рующих клетках медуллярной зоны увеличено количество лизосом, фаголизосом, липидных включений. В пределах ВПП часто встречаются эозинофильные лейкоциты на разных этапах созревания.

Таким образом, несмотря на то, что гиперплазию вилочковои же­ лезы с лимфоидными фолликулами, то есть «лимфофолликулярную ги­ перплазию», при диффузном токсическом зобе следовало бы диагнос­ тировать в 42% наблюдений, истинная частота ее гиперплазии с учетом истинной паренхимы без ВПП составляет всего 25% случаев, возраст­ ная норма — 75%. Увеличение размеров вилочковои железы обусловлено, в первую очередь, гиперплазией ВПП, а также мозгового вещества долек, размеры коры не увеличены, в ряде случаев она атрофирована. В пределах расширенных ВПП формируются лимфоидные фолликулы, чаще со светлыми центрами. Признаки воспаления («аутоиммунный тимит») в ткани вилочковои железы не выявлены. В наблюдениях с нормальной величиной инстинной паренхимы строение вилочковои железы соответствует акцидентальной инволюции различной степени, нередко — выраженной. Продукция тимических гормонов повышена в случаях с гиперплзиеи истинной паренхимы вилочковои железы и не отличается от контроля при нормальных размерах органа. В расширенных ВПП с лимфоидными фолликулами синтезируется, по-видимому, достаточно большое количество антител, на что указывают крупные светлые центры фолликулов и рассеянные группы плазматических клеток.

Изменения вилочковои железы при диффузном токсическом зобе не были достоверно связаны с возрастом больных, особенностями те­ рапии, длительностью заболевания. Интересно, что они отличались у мужчин и у женщин: гиперплазия истинной паренхимы вилочковои железы была выявлена только у женщин, а у мужчин ее размеры оста­ вались в пределах нормальных возрастных значений. Однако при срав­ нении морфометрических показателей вилочковои железы со стадиями тиреотоксикоза была получена следующая достоверная зависимость. По мере прогрессирования заболевания с II по V стадии практически все параметры вилочковои железы (размеры паренхимы, истинной парен­ химы, коры, ВПП) уменьшаются. Эта закономерность не зависела от возраста больных и других показателей. Даже недостаточность надпо­ чечников, которая развивается у больных диффузным токсическим зо­ бом, начиная с III и особенно с IV стадий, и которая должна была бы привести к гиперплазии лимфоидной ткани, включая вилочковую же­ лезу (Нарычев А.А., 1971;

Зайратьянц О.В. и соавт., 1990), у таких боль­ ных не влияет на ее состояние. Таким образом, гиперплазия вилочко­ вои железы в целом и ее истинной паренхимы свойственны II—III стади­ ям тиреотоксикоза, а в IV и V стадиях нарастает инволюция вилочковои железы. Судя по ее морфологическим изменениям, по мере прогрессиро вания тиреотоксикоза падает продукция тимических гормонов;

кроме того, уменьшается образование антител плазматическими клетками ВПП.

Результаты нашего исследования позволяют критически проанализи­ ровать известные концепции о сущности изменений вилочковой железы и ее участия в патогенезе аутоимунных изменений и эндокринных наруше­ ний при диффузном токсическом зобе. Представления об «аутоиммунном тимите» как причине диффузного токсического зоба или о сочетанном аутоиммунном поражении щитовидной и вилочковой желез (Gunn A. et al., 1964;

Nieuwenhuis P., Opstelten D., 1984) следует отвергнуть. Нужно отметить, что они уже давно критиковались разными авторами (Henry К., 1981;

Arya S. et al., 1982;

Otto H., 1984). Гипотеза о том, что вилочковая железа является основным местом продукции аутоантител при диффуз­ ном токсическом зобе, также не может быть принята. Во-первых, лим фоидные фолликулы в ткани вилочковой железы (в ее расширенных ВПП) выявляются менее, чем в половине наблюдений, во-вторых, по данным литературы, специфические для диффузного токсического зоба аутоан титела в ткани вилочковой железы обнаружить не удалось (Van Herle A., Chopra I,, 1971;

Weetman A. et al., 1984). Какая-то часть аутоантител дей­ ствительно может синтезироваться плазматическими клетками ВПП ви­ лочковой железы, как и при других, причем, не только аутоиммунных заболеваниях. Однако основная их масса образуется в костном мозге, лимфатических узлах, селезенке и непосредственно в ткани щитовидной железы при диффузном токсическом зобе (Van Herle A., Chopra I., 1971;

Weetman A. et al., 1984). Заслуживают внимания две концепции о возможной роли патологии вилочковой железы в патогенезе аутоиммунных нарушений при этом заболевании. Первая связывает его развитие с дисфункцией вилочковой железы, проявляющейся недостаточностью супрессорных механизмов в иммунной системе (Епишин А.В., 1983;

Michie W. et al., 1967), а вторая — предполагает вторичность поражения железы вследствие иммунных и эндокринных нарушений (Simpson J. et al., 1975;

Sommers S., 1982).

Для оценки этих концепций следует, прежде всего, решить, какие изменения вилочковой железы вызваны обменно-эндокринными рас­ стройствами и, следовательно, являются вторичными. Вилочковая же­ лезы, как известно, представляет собой не только центральный орган иммунной системы, но и эндокринную железу, причем, ей принадле­ жит основная роль в регуляции взаимодействий иммунной и нейро эндокринной систем (Хмельницкий O.K. и соавт., 1983, 1986;

Pierpaoli W.

et al., 1977). Влияние вилочковой железы на нейро-эндокринную систе­ му осуществляется как непосредственно, например, с помощью тими­ ческих гормонов, так и опосредованно, в том числе через систему Т лимфоцитов, которые, с одной стороны, секретируют интерлейкины, действующие на гипоталамус и другие нервные и эндокринные струк­ туры, а с другой — регулируют продукцию В-лимфоцитами аутоантител к гормонам и их рецепторам (Комиссаренко В.П. и соавт., 1980;

Шаль нев Б.И. и соавт., 1988;

1989;

Йегер Л., 1990;

Pierpaoli W. et al., 1977;

dimming I. et al., 1980). Вилочковая железа находится в прямой и обрат­ ной связи со всеми эндокринными железами (Гриневич Ю.А., Чеботарев В.Ф., 1989;

Comsa J. et al., 1977;

De Groot L., 1979). Тиреоидные гормоны относят к тимотропным, так как они непосредственно влияют на состояние вилочковой железы. В эксперименте показано, что избыток (эндо- или экзогенный) тиреотропных гормонов до определенного уровня вызывает гиперплазию вилочковой железы с преимущественным увеличением объема ее мозгового вещества и повышает продукцию тимических горомонов (Гриневич Ю.А., Чеботарев В.Ф., 1989;

Sheiff J. et al., 1977;

Makinodan Т., Junis E., 1980). Именно такие изменения по нашим данным наблюдаются при II—III стадиях тиреотоксикоза. Естественно, что на более поздних стадиях заболевания, когда терапия частично компенсирует гипертиреоз, а вследствие тяжелых обменных нарушений в органах пре­ обладают дистрофические процессы, в ткани вилочковой железы про­ грессирует акцидентальная инволюция с падением продукции тимических гормонов, делимфатизацией коры, замещением ВПП жировой и соеди­ нительной тканью. Этому не может помешать даже дефицит глюкокорти костероидов, развивающийся у больных диффузным токсическим зобом на поздних стадиях тиреотоксикоза (Нарычев А.А., 1971), который дол­ жен был бы приводить к гиперплазии вилочковой железы с дефицитом тимических гормонов — варианту приобретенной тимомегалии (Семен ков В.Ф., Афиногенова С.А., 1982;

Никольский И.С. и соавт., 1985;

Зайратьянц О.В. и соавт., 1987). Весомыми доказательствами того, что гиперплазия истинной паренхимы вилочковой железы и гиперпродукция тимических гормонов являются следствием гипертиреоза, служат следующие факты: после устранения гипертиреоза величина вилочковой железы нормализуется (Simpson J. et al., 1975;

Nicholson R., 1978);

в изученных нами наблюдениях с компенсированным гипертиреозом отсутствовали гиперплазия истинной паренхимы вилочковой желе­ зы и гиперпродукция тимических гормонов;

операция тимэктомии неэффективна в большинстве случаев диффузного токсического зоба;

гиперплазия вилочковой железы развивается не только при диффузном токсическом зобе, но и при гипертиреозе любой этиологии, например, при токсической аденоме щитовидной железы (Нарычев А.А., 1971;

Nicholson R., 1978;

De Groot L., 1979). Напротив, гипотиреоз ведет к атрофии вилочковой железы (Кемилева 3., 1984;

Makinodan Т., Junis E., 1980). Таким образом, вторичность гиперпластических изменений вилочковой железы при диффузном токсическом зобе несомненна, однако нужно учитывать и возможное влияние тиреоидных гормонов на состоя­ ние вилочковой железы. Показано, что избыток тиреоидных гормонов при­ водит к гиперплазии вилочковой железы с признаками ее гиперфункции в сочетании с невысоким уровнем тимических гормонов в крови вследст­ вие, как полагают, их ускоренного метаболизма на периферии (Кемиле­ ва 3., 1984;

Pierpaoli W. et al., 1977;

De Groot L., 1979). Такое действие тиреоидных гормонов обусловлено, возможно, блокадой обратной связи между тиреоидными гормонами и ТТГ (тиреотропным гормоном гипофиза), уровень которого при этом резко повышается (Aleshin B.V. и соавт., 1980;

Aleshin B.V. et al., 1985). Кроме того, из ткани вилочковой железы выделены два фактора — лейкогененол (тимотиреоидный гормон) и антитиреоидный фактор (Rice F., McCurdy J., 1980), влияние которых на щитовидную железу оценить пока сложно. Следовательно, эндокринные нарушения у больных диффузным токсическим зобом могут усугубляться гиперактивностью вилочковой железы, причем не только в плане усиле­ ния гипертиреоза. Избыток тимических гормонов может быть одной из причин прогрессирующей, вначале относительной, а позднее — абсолют­ ной недостаточности глюкокортикостероидов (Нарычев А.А., 1971;

De Groot L., 1979). Кроме того, нельзя исключить, что гиперфункция вилочковой железы, связанная с другими причинами, может приводить к развитию зоба и гипертиреоза, сходного с диффузным токсическим зо­ бом. Возможно, именно этот вариант тиреотоксикоза наблюдается у некоторых больных 1-ой формой генерализованной миастенией с гипер­ продукцией тимических гормонов. В таких случаях у некоторых больных нередко оказывается эффективной операция тимэктомии или рент­ генотерапии с облучением вилочковой железы (Агеев А.К., 1973;

Van HerleA, Chopra I., 1971;

Simpson J. et al., 1975).

Таким образом, можно считать доказанным, что изменения вилочко­ вой железы при диффузном токсическом зобе вторичны и вызваны об менно-эндокринными нарушениями, они заключаются в гиперплазии ее истинной паренхимы, в основном медуллярной зоны, с повышенной про­ дукцией тимических гормонов на ранних стадиях заболевания и нараста­ ющей атрофией в финале. От эндокринных расстройств меньше зависят гиперплазия ВПП вилочковой железы и формирование в них лимфоидных фолликулов, образование лимфо-эпителио-мезенхимальных структур на границах ВПП и мозгового вещества. Нельзя, однако, исключить возмож­ ность существования вариантов тиреотоксикоза, при которых изменения вилочковой железы первичны и служат причиной развития зоба и гипер­ тиреоза, но не аутоиммунных по своему патогенезу. Все сказанное позво­ ляет сделать вывод о том, что поражение вилочковой железы у больных диффузным токсическим зобом играет роль способствующего фактора в патогенезе заболевания.

2.4.2. Вилочковая железа при идиопатической болезни Аддисона Идиопатическая (аутоиммунная) болезнь Аддисона — органоспе цифическое аутоиммунное заболевание, характеризующееся развитием хронического гипокортицизма в связи с иммунным воспалением и про­ грессирующей атрофией коры надпочечников, с исходом в тотальный двухсторонний склероз (Алешин Б.В. и соавт., 1973;

Йегер Л., 1990;

Irvine W., 1980;

Cruse J., Lewis R., 1985). Клинико-морфологические особенности болезни (ИБА) представлены в таблице 7. Патогенетичес­ кое значение имеют реакции клеточного иммунитета (клеточный цито­ лиз), активность которых коррелирует со степенью поражения коры надпочечников. У части больных основную роль играют цитотоксичес кие и нецитотоксические (вариант идиопатической болезни Аддисона типа антительной болезни рецепторов) аутоантитела (Йегер Л., 1990).

Нередко идиопатическая болезнь Аддисона является элементом полиэн докринопатии, сочетаясь с сахарным диабетом I типа (8% больных), ауто­ иммунным поражением^щитовидной железы (17% больных), например, при болезни Шмидта (Йегер Л., 1990;

Cumming I. et al., 1980;

Irvine W., 1980;

Cruse J., Lewis R., 1985).

Полученные нами данные об объеме и массе вилочковой железы при идиопатической (аутоиммунной) болезни Аддисона недостаточно точны, так как во всех случаях было сложно установить точные границы жировой ткани вилочковой железы и жировой клетчатки средостения.

Объем вилочковй железы составил примерно от 45 до 85 см3, масса — от 45 до 100 г, что не отличается от данных при диффузном токсическом зобе и в среднем выше возрастной нормы. Исходя из размеров парен­ химы вилочковой железы вместе с ВПП и наличия лимфоидных фолликулов, «лимфофолликулярную гиперплазию» следовало бы диаг­ ностировать в 25% случаев, гиперплазию без лимфоидных фолликулов — в остальных. Действительная же частота различных изменений вилочко­ вой железы (истинной паренхимы без ВПП) соответствует гиперплазии — в 75%, возрастной норме — в 25%, атрофия отмечена не была. По сравнению с наблюдениями при диффузном токсическом зобе площадь паренхимы, истинной паренхимы и ВПП вилочковой железы в 1,5— раза больше, причем, если у больных диффузным токсическим зобом увеличение истинной паренхимы обусловлено, в основном, гиперплази­ ей мозгового вещества, то при болезни Аддисона — как мозгового вещества, так и коры.

Гистологические изменения вилочковой железы сходны с описанны­ ми при ее гиперплазии у больных диффузным токсическим зобом: преоб­ ладают крупные округлые паренхиматозные дольки с неравномерно раз­ витой, но широкой корой, богатой лимфобластами и малыми лимфоци­ тами, густо заселенным лимфоцитами мозговым веществом. Лимфоидные фолликулы локализуются в расширенных ВПП на уровне кортико-медул лярной границы, где в местах разрывов базальной мембраны формируют­ ся лимфо-эпителиально-мезенхимальные пролифераты, такие же, как в наблюдениях при диффузном токсическом зобе. Плазматические клетки локализуются в ВПП, их число уступает выявленному при диффузном токсическом зобе или генерализованной миастении.

Иммуногистохимическое исследование показывает, что несмотря на гиперплазию истинной паренхимы вилочковой железы, продукция тимических гормонов не повышена, а даже снижена: тималинсодержа щие клетки немногочисленны, содержание полипептидов тималина оценено в I—II балла, что даже ниже, чем в контроле (II балла по 3-х балльной шкале). Отложений иммунных комплексов или иммуноглобу­ линов не отмечается.

Следовательно, по результам нашего исследования, при идиопати­ ческой болезни Аддисона наблюдается гиперплазия истинной паренхи мы вилочковой железы в сочетаниии со значительным снижением про­ дукции тимических гормонов. Обнаруженные изменения вилочковой железы характерны для приобретенной тимомегалии — поражения ви­ лочковой железы в условиях хронического гипокортицизма любой эти­ ологии (Зайратьянц О.В. и соавт., 1990). При дефиците глюкокортикосте роидов усиливается пролиферация, но замедляется созревание и эмигра­ ция Т-лимфоцитов вилочковой железы, что приводит к расширению истинной паренхимы, задерживается акцидентальная инволюция. Ха­ рактерно также уменьшение продукции тимических гормонов (Чебота­ рев В.Ф., 1979;

Семенков В.Ф., Афиногенова С.А., 1982;

Никольский И.С. и соавт., 1985). Таким образом, несомненно, что изменения ис­ тинной паренхимы вилочковой железы при идиопатической болезни Аддисона вторичны и обусловлены дефицитом глюкокортикостерои дов. Однако имеется и ряд особенностей, не свойственных тимомега­ лии, но сходных с найденными при других аутоиммунных заболевани­ ях. Это гиперплазия ВПП с формированием в них лимфоидных фолли­ кулов, накоплением плазматических клеток;

лимфо-эпителио-мезенхи мальные структутры на границах мозгового вещества и расширенных ВПП в местах разрывов базальных мембран рядом с лимфоидными фол­ ликулами.

В заключение хотелось бы подчеркнуть следующее обстоятельство:

при идиопатической болезни Аддисона наблюдается хроническая ти мическая недостаточность (хотя и при гиперплазии истинной паренхи­ мы вилочковой железы), которая вызвана хроническим гипокортициз мом, однако, учитывая характер иммунных нарушений, изменения ви­ лочковой железы, как элемент приобретенного иммунного дефицита, могут иметь значение способствующего фактора в патогенезе данного заболевания.

2.4.3. Вилочковая железа при аутоиммунной полиэндокринопатии Аутоиммуная полиэндокринопатия по материалам нашего исследо­ вания была представлена сочетанием идиопатической болезни Аддисона, сахарного диабета I В типа и, в большинстве случаев, аутоиммунного поражения щитовидной и половых желез у детей, умерших в возрасте 5—14 лет.

Сахарный диабет I В типа — органоспецифическое аутоиммуное за­ болевание с развитием абсолютной недостаточности инсулина вследствие иммунного воспаления или атрофии (реакции нейтрализации и инактива­ ции) островков Лангерганса поджелудочной железы (Мартынова Н.И. и соавт., 1987;

Йегер Л., 1990;

Volpe R., 1985, 1987). Большое значение придают факту экспрессии HLA-DR антигенов В-клетками островков у таких больных (Cruse J., Lewis R., 1985;

Volpe R., 1985, 1987), что, как и при диффузном токсическом зобе, позволяет клеткам-мишеням взаимодействовать напрямую с Т-лимофцитами. Клинико-иммунологи ческие особенности сахарного диабета (СД) I В типа представлены в 4 Зак. 368 таблице 7. Тяжелые обменные нарушения в условиях сахарного диабета непосредственно влияют на иммунную систему, вызывая приобретенный иммунный дефицит (Чеботарев В.Ф., 1979;

ЙегерЛ., 1990;

Cruse J., Lewis R., 1985).

При аутоиммунных полиэндокринопатиях изменения вилочковой железы значительно отличаются от наблюдаемых при диффузном токси­ ческом зобе и идиопатической болезни Аддисона. Объем и масса вилочко­ вой железы колеблется от 6 до 40 см3 и от 5 до 45 г, что, учитывая возраст больных (5—14 лет), соответствует возрастной норме или меньше ее.

Сравнение средних параметров вилочковой железы при аутоиммунных полиэндокринопатиях с возрастной нормой показывает, что у таких боль­ ных выражена атрофия истинной паренхимы (коры и мозгового вещества) в сочетании с гиперплазией ВПП, которые имитируют крупные размеры железы. Руководствуясь величиной паренхимы, включая ВПП, и наличи­ ем лимфоидных фолликулов, «лимфофолликулярную гиперплазию» сле­ довало бы диагностировать в 30% наблюдений, гиперплазию вилочковой железы без лимфоидной гиперплазии — в 30% наблюдений, возрастную норму — в 45% и атрофию — в 10%. Однако, как и других случаях, увели­ чение размеров вилочковой железы связано с гиперплазией лимфоидных фолликулов. Истинная частота изменений вилочковой железы составляет:

возрастная норма — 18% и атрофия 82%. Особенно заметна атрофия коры долек вилочковой железы. Гистологическое исследование при аутоиммун­ ных полиэндокринопатиях выявляет изменения вилочковой железы, со­ ответствующие III—IV и даже V стадиям акцидентальной инволюции. В наблюдениях с возрастной нормой величины истинной паренхимы отме­ чается инверсия коры и мозгового вещества долек из-за выраженной де лимфатизации субкапсулярной и внутренней кортикальной зон, хотя в части долек кора может быть еще сохранена, но значительно сужена.

Постоянно наблюдаются очаги коллапса сети эпителиальных клеток коры.

Количество тимических телец увеличено, преобладают III, IV и V фазы их развития, некоторые тельца обызвествлены. Таким образом, изменения при возрастной норме истинной паренхимы вилочковой железы соответствуют III стадии акцидентальной инволюции. В остальных наблюдениях, когда величина истинной паренхимы ниже возрастной нормы, большинство долек гистологически имеет вид однородных образований, состоящих из коллабированных пластов эпителиальных клеток с немногочисленными лимфоцитами, обызвествленными тимическими тельцами. В отдельных дольках встречаются железистоподобные пролифераты эпителиальных клеток, скопления макрофагов, содержащих липиды и PAS-положительный материал. Эти изменения соответствуют IV—V стадиям акцидентальной инволюции, то есть атрофии вилочковой железы.

Состояние ВПП и сосудов вилочковой железы при аутоиммунной полиэндокринопатии отличается от описанных при диффузном токси­ ческом зобе и болезни Аддисона. Хотя ВПП гиперплазированы, в от­ дельных участках содержат много лимфоцитов и макрофагов и даже лимфоидные фолликулы (примерно у 1/3 больных), в них постоянно отмечаются очаги разрастания соединительной и жировой ткани. В целом, несмотря на большие размеры, ВПП беднее лимфоцитами, лимфоидные фолликулы мельче, в них слабее выражены светлые центры. Строма вилочковой железы также изменена, в междольковых септах разрастается жировая и соединительная ткань (рис. 12а). Лимфо-эпителио мезенхимальные структуры на границе ВПП и мозгового вещества склерозированы. Выраженные изменения выявляются со стороны со­ судов: отмечается пролиферация эндотелия капилляров и артериол, плаз моррагия, гиалиноз и склероз стенок артериол (рис.126). Эти изменения отражают диабетическую микроангиопатию, которая, по-видимому, является одной из причин атрофии истинной паренхимы вилочковой железы. Естественно, что в патогенезе атрофии истинной паренхимы играют роль и многие другие факторы, например, дефицит инсулина, другие обменно-эндокринные нарушения, что, в целом, «перевешивает» дефицит глюкокортикостероидов, который должен бы, как видно на примере изолированной идиопатической болезни Аддисона, приводить к гиперплазии вилочковой железы. Ранее диабетическая микроангиопатия в вилочковой железе не описывалась, но ее обнаружение закономерно, так как она носит генерализованный характер.

Таким образом, истинные изменения паренхимы вилочковой же­ лезы с учетом состояния ее ВПП при аутоиммунной полиэндокринопа тии, как и при идиопатической болезни Аддисона, оказались иными, чем было принято считать раньше. Ни в одной из изученных групп не выявилось признаков воспаления вилочковой железы (аутоиммуного тимита). Наблюдаются атрофические изменения вилочковой железы, соответствующие III—IV стадиям акцидентальной инволюции, что ука­ зывает на уменьшение продукции тимических гормонов. Атрофия ви­ лочковой железы усугубляется диабетической микроангиопатией. Скле­ роз и липоматоз вилочковой железы в случаях аутоиммунной полиэн докринопатии значительно более выражен, чем при других аутоиммун­ ных заболеваниях и также обусловлен, по-видимому, диабетической мик­ роангиопатией.

Поражение вилочковой железы играет в патогенезе аутоиммунной полиэндокринопатии роль способствующего фактора, причем хрони­ ческая тимическая недостаточность прогрессирует в ходе болезни. В плане эндокринных нарушений может иметь значение то, что дефицит тимических гормонов приводит к повышению уровня в крови контрин сулярных гормонов — глюкокортикостероидов, соматотропного гормо­ на (Курбанов Т.Г. и соавт., 1989). Восстановление функции вилочковой железы при ее атрофии у экспериментальных животных нередко сопро­ вождается ремиссией сахарного диабета (Йегер Л., 1990;

Irvine W., 1980), а терапия гормональными препаратами вилочковой железы (тимали ном) способствует улучшению состояния больных сахарным диабетом вплоть до устранения необходимости инсулинотерапии (Курбанов Т.Г.

и соавт., 1989). Этот эффект тимических гормонов может быть связан с Рис. 12. Изменения вилочковой железы при аутоиммунной полиэндокринопатии с сахарным диабетом, а — склероз стенок мелких артерий, склероз и липоматоз ВПП.

Окраска гематоксилином и эозином. х400.

б — диабетическая микроангиопатия: гиалиноз стенок артериол.

Окраска гематоксилином и эозином. х400.

подавлением продукции контринсулярных гормонов, а не только с кор­ рекцией иммунных нарушений.

В заключение следует еще раз отметить, что общими изменениями, характерными для аутоиммунных эндокринопатий, являются гиперпла­ зия ВПП и формирование в них в 25—42% случаев лимфоидных фоллику­ лов, а также образование на границе ВПП и мозгового вещества долек лимфо-эпителио-мезенхимальных структур. Представляет интерес, что у женщин чаще наблюдается гиперплазия истинной паренхимы или ВПП, чем у мужчин. Гиперплазированные ВПП имеют некоторые особенности при различных заболеваниях. При диффузном токсическом зобе и идио патической болезни Аддисона они густо заселены лимфоцитами с наличием Т- и В-зависимых зон (лимфоидных фолликулов), а при аутоиммунной полиэндокринопатии ВПП большей частью склерозирова ны, замещены жировой тканью, количество лимфоцитов и размеры лимфоидных фолликулов заметно меньше. Имеет свои особенности при каждом из этих заболеваний и истинная паренхима вилочковой железы.

При диффузном токсическом зобе она гиперплазирована или в пределах возрастной нормы вследствие резко гиперплазированного мозгового вещества и неизмененной, а иногда и уменьшенной коры;

продукция тимических гормонов при этом также повышена или не изменена, но по мере прогрессирования заболевания развивается инволюция вилочковой железы, приводящая к уменьшению ее размеров и снижению продукции тимических гормонов. При идиопатической болезни Аддисона истинная паренхима вилочковой железы увеличена вследствие гиперплазии как коры, так и мозгового вещества, однако продукция тимических гормонов снижена. При аутоиммунной полиэндокринопатии истинная паренхима атрофирована, редко ее размеры остаются в пределах нормы, но кора уменьшена во всех случаях, как и продукция тимических гормонов.

Присоединение различных заболеваний и осложнений приводит при всех эндокринопатиях к усугублению инволюции вилочковой железы, уменьшению размеров ее истинной паренхимы.

2.5. ПАТОЛОГИЯ ВИЛОЧКОВОЙ ЖЕЛЕЗЫ У БОЛЬНЫХ РЕВМАТИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ По данным литературы изменения вилочковой железы изучены в основном при системной красной волчанке, при других аутоиммун­ ных ревматических заболеваниях встречаются лишь описания отдель­ ных наблюдений.

При системной красной волчанке у нелеченных больных находят чаще гиперплазию, реже нормальную величину или атрофию вилоч­ ковой железы с лимфоидными фолликулами (Агеев А.К., 1973;

Biggart J. et al., 1967;

Dawkins R., 1975;

Goldstein A. et al., 1981;

Theofilopoulos A., Dixon F., 1985;

Hofmann W. et al 1990;

Ruchti Ch., Hess M., 1990), од­ нако, в целом, описываемые изменения вилочковой железы зависят от возраста больных и, в основном, от иммунодепрессивной терапии.

Истинная частота гиперплазии или атрофии железы (с учетом состоя ния ВПП) не изучалась. Независимо от состояния вилочковой железы уровень тимических гормонов у больных значительно снижен (Алекберо ва З.С., Прокаева Т.Б., 1986;

Henry К., 1981). Описаны наблюдения системной красной волчанки у больных с тимомами (Автандилов Г.Г., 1984;

Алекберова З.С., Прокаева Т.Б., 1986;

Simeone J. et al., 1975;

Ruchti Ch., Hess M., 1990), причем гормонально неактивными (Claudy A. et al, 1983).

Кроме того, это заболевание может развиться через несколько лет после операции тим- и тимомэктомии (Агеев А.К., 1973;

Алекберова З.С., Прокаева Т.Б., 1986).

Многие авторы отмечают дефекты эпителиальных клеток вилочко­ вой железы у больных системной красной волчанкой, а также у мышей линии NZB/W с СКВ-подобным синдромом (Агеев А.К., 1973;

De Vries M., Hijmans W., 1966;

Sato J. et al., 1976;

Gershwin M. et al, 1978). Описаны дистрофические изменения, снижение пролиферативной активности, слабое влияние на дифференцировку Т-лимфоцитов. У мышей эти изме­ нения быстро прогрессируют с возрастом (Gershwin М. et al, 1978). Имму ногистохимически в ткани вилочковой железы определяется фиксация антител иммунных комплексов (Гнездицкая Э.В. и соавт., 1984;

Лямперт И.М., 1988).

Операция тимэктомии у больных системной красной волчанкой малоэффективна, а в экперименте на модели волчанки у мышей ли ниии NZB/W она способствует прогрессированию заболевания (Berrih Aknin S. et al., 1987). Эти данные позволяют предположить, что пато­ логия вилочковой железы и патогенез иммунных нарушений при сис­ темной красной волчанке имеют свои особенности.

При других ревматических болезнях (ревматоидном артрите, узелковом периартериите, прогрессирующем системном склерозе, дер матомиозите) в описанных в литературе единичных наблюдениях отме­ чено появление в ткани вилочковой железы лимфоидных фолликулов, наличие «лимфофолликулярной гиперплазии» (Агеев А.К., 1973;

Daw kins R., 1975;

Rosenow E., Hurley В., 1984;

Hofmann W. et al., 1990;

Ruchti Ch., Hess M., 1990). Уровень тимических гормонов в крови у таких больных снижен (Henry К., 1981). В нескольких случаях заболевание со­ провождалось наличием тимом.

2.5.1. Вилочковая железа при системной красной волчанке Системная красная волчанка — органонеспецифическое аутоиммун­ ное заболевание, характеризующееся распространенным поражением со­ судов, главным образом, микроциркуляторного русла (деструктивные и продуктивные васкулиты) и прогрессирующей организацией соединитель­ ной ткани (Насонова В.А., 1972;

Йегер Л., 1990;

Hughes G., 1976;

Mathies Н., 1983;

Cohen A., Benet J., 1986;

Lahita R., 1987). Поражение многих органов в различных сочетаниях создает полиморфизм клинико-морфо логической картины заболевания. Наиболее часто (50—70% наблюдений) страдают почки с развитием специфического пролиферативного гломеру лонефрита (Серов В.В. и соавт.1983;

Hughes G., 1976;

Mathies H., 1983;

Lahita R., 1987). В основе морфогенеза сосудистых и органных поражений лежит иммунное воспаление, при котором в фазу обострения действуют цитотоксические и цитолитические реакции иммунных комплексов, а в фазу ремиссии — цитотоксические реакции клеточного типа (Струков А.И., ГрицманА.Ю., 1978;

Gupta D., Talal N., 1985;

Lahita R., 1987). Патогенез системной красной волчанки связывают с генетически обусловленными иммунными нарушениями, реализующимися под воздействием инфек­ ционных, химических и физических факторов (Йегер Л., 1990;

Cohen A., Benet J., 1986;

Winchester R., 1986). Клинико-иммунологическая характеристика заболевания (СКВ) представлена в таблице 8.

Таблица Клинико-иммунологическая характеристика ревматических болезней.

(по В.А. Насоновой, 1972;

Б.И. Шальневу и соавт., 1988,1989;

Л. Йегер, 1990;

Н. Mathies. 1983;

A. Cohen. J. Benett, 1986) Дермато РА пес УП миозит СКВ Частота 0,01 0,01 0, 0,01—0,02 0,003—0, (на человек) Средний 40—50 30—40 30— 20—40 5—15, 30— возраст (годы) Соотноше­ 1:2—3 1:2—4 2—4: 1:6—10 1:2— ние муж­ чин и женщин Преобла­ В 7 BW В 8 В дающие В 27 DRW BW антигены DR 3, 4 DR 1, DR HLA DW Состояние 1Т-лимф. Ы,1Т-лимф. ЫДТ-лимф.

4Т-лимф. N.lT-лимф.

Т-системы N,lT-cynpec. Тт -супрес. N,lT-cynpec.

N,lT-cynpec.

4-Т-супрес.

иммунитета Т«0»-л.

Т«о»—л. Т«о»-л.

Т«о»-л.

Т«о»-л.

Состояние гиперактив­ гиперактив­ норма или гиперреак­ норма или В-системы ность ность гиперреак­ тивность гиперреак­ иммунитета тивность тивность РФ, АНФ, РФ, АНФ, РФ, АНФ Спектр комплекс РФ, АНФ, к миоглобину, ауто- антинукле- к коллаге­ к коллагену ну, цитоке антител арных, к клеткам ратинам, клеткам, ВЖ, крови лимфоци­ РФ и др.

там Примечания: Т — повышено, 4- — снижено, N — нормальное число, АНФ — антинуклеарный фактор (антитела), РФ — ревматоидный фактор.

При изучении вилочковой железы больных системной красной волчанкой, если исходить из старых представлений, «лимфофолликуляр ную гиперплазию» следовало бы определить в 14% наблюдений, нормаль­ ные размеры органа независимо от наличия фолликулов — в 72% и атрофию — в 28% наблюдений.

Анализ изменений вилочковой железы с учетом современных данных о ее гистофизиологии позволил сделать следующие выводы. Истинная частота изменений вилочковой железы (истинной паренхимы без ВПП), определяемая при морфометрическом исследовании, при системной красной волчанке составляет: возрастная норма — 38% случаев и атро­ фия — 62% (Зайратьянц О.В. и соавт. 1990;

Зайратьянц О.В., 1992).

Наблюдается выраженная атрофия коры, которая вообще отсутствует в 50% случаев. Отмечается относительное увеличение площади ВПП (в процентах к площади других зон). Следует отметить также и относи­ тельное увеличение площади тимических телец в 81% наблюдений, сред­ ние цифры их площади в 2 раза превышают нормальные значения. Та­ ким образом, можно считать, что для этого заболевания характерна в среднем атрофия вилочковой железы. С возрастом площадь паренхи­ мы, истинной паренхимы, коры и тимических телец уменьшается, то есть сохраняется тенденция к возрастной инволюции, хотя это может быть связано с большей длительностью заболевания у людей старшего возраста.

Хотя морфометрические данные достаточно однородны и указыва­ ют на преобладание при системной красной волчанке выраженной атро­ фии вилочковой железы, ее морфологическая характеристика вариабельна.

У детей вилочковая железа имеет четкие границы, дряблую консистен­ цию, петехиальные кровоизлияния под капсулой;

у взрослых ее невозможно точно отделить от жировой клетчатки переднего средосте­ ния, она представлена жировой тканью с едва заметными серыми про­ слойками.

Гистологически изменения вилочковой железы соответствуют III— V стадиям акцидентальной инволюции. В 15% случаев паренхиматозные дольки округлые, небольших размеров, с резко уменьшенной, но со­ храненной корой. Субкапсулярная и внутренняя кортикальная зоны делимфатизированы, местами с очагами коллапса сети эпителиальных клеток, местами — с небольшими скоплениями макрофагов. Однако встречаются и лимфобласты, фигуры митозов лимфоцитов. Медулляр­ ная зона нередко темнее, чем кора (инверсия слоев при III стадии акцидентальной инволюции) за счет большего содержания лимфоцитов.

В ней также наблюдаются очаги коллапса эпителиальных клеток, встре­ чается много макрофагов. Тимические тельца обычно многочисленны, преобладают тельца типа кист с PAS-положительным содержимым, но некоторые из них и обызвествлены. На границах с ВПП, где обнаруже­ ны разрывы базальной мембраны (рис. 13а) и эпителиальные клетки образуют небольшие коллабированные пласты, тимических телец осо­ бенно много. В 85% наблюдений, когда изменения вилочковой железы соответствуют IV—V стадиям, паренхиматозные дольки очень мелкие, узкие, представлены пластами или тяжами вытянутых эпителиальных клеток с обызвествленными тимическими тельцами, единичными со­ хранившимися лимфоцитами и макрофагами. Деление долек на зоны отсутствует. В отдельных дольках встречаются железистоподобные про лифераты эпителиальных клеток, сходные с описанными при генерали­ зованной миастении.

Электронно-микроскопически в дольках преобладают клетки типа темных эпителиальных. В их цитоплазме содержится большое количе­ ство тонофиламентов, лизосом, миелиноподобных телец и липидных включений. Вакуолей немного, в некоторых отмечаются миелинопо добные структуры. По периферии долек встречаются светлые эпители­ альные клетки, тоже, однако, с увеличенным количеством тонофила­ ментов и различных включений, но с единичными вакуолями. Среди лимфоцитов преобладают зрелые, характерно множество фигур апоп­ тоза. Сохранившиеся клетки-«няньки» опустошены. Постоянно отмеча­ ется большое количество макрофагов с фаголизосомами, липидными включениями, а интердигитирующие клетки немногочислены.

Иммуногистохимически при исследовании истинной паренхимы об­ наружено резкое снижение продукции тимических гормонов. Полипеп­ тиды тималина выявляются либо в единичных субкапсулярных и ме­ дуллярных эпителиальных клетках, либо, при более выраженной атро­ фии, только в отдельных клетках субкапсулярной зоны. Отложения им­ мунных комплексов или иммуноглобулинов отсутствуют, за исключе­ нием отдельных участков, примыкающих к разрывам базальных мемб­ ран ВПП в мозговом веществе.

ВПП по своему объему в абсолютных величинах (см3) не выходят за пределы нормальных значений, но в процентном отношении к пло­ щади паренхимы превышают их в 1,5—2 раза у лиц старше 20 лет. Стро­ ение ВПП отличается разнообразием: большая часть склерозирована и замещена жировой тканью, сливаясь с аналогично измененными меж дольковыми септами, меньшая — представлена лимфоидной тканью с признаками Т-зависимой зоны, лимфоидные фолликулы (В-зависимые зоны) обнаружены лишь в небольшой части наблюдений. Участки, сход­ ные с Т-зонами, отличаются густой сетью ретикулярных волокон, скоп­ лениями зрелых Т-лимфоцитов, макрофагов, интердигитирующих кле­ ток, встречаются также группы плазматических клеток, продуцирующих IgM и IgG, гранулоциты, фибробласты и липобласты. Лимфоидные фолликулы, хотя и небольших размеров, с активными светлыми цент­ рами, располагаются только в ВПП на уровне кортико-медуллярной границы и мозгового вещества. На их фолликулярных дендритных клет­ ках откладываются IgM и IgG (рис.136), а по периферии мантийной зоны отмечаются группы плазматических клеток.

Помимо вышеописанных изменений обнаружено поражение сосу­ дов и стромы вилочковой железы, сходное с наблюдаемыми в других органах при системной красной волчанке. Оно является специфичным для данного заболевания и позволяет говорить о наличии интерстици ального волчаночного тимита, по-видимому, иммунокомплексной при Рис. 13. Состояние ВПП вилочковой железы при системной красной волчанке.

а — ВПП с густой сетью ретикулярных волокон в участках сходных с Т-зависимыми зонами (Т) и единичными волокнами на месте лимфоидного фолликула (ЛФ), стрелками указаны места разрыва базальной мембраны ВПП. Импрегнация серебром по Футу. х б — отложения IgG на поверхности дендритных клеток в центре размножения лимфоидного фолликула. Прямой иммунофлюоресцентный метод с антисывороткой с IgG. x200.

роды. Следует отметить, что такие изменения не имеют ничего общего с гипотетическим «аутоиммунным тимитом», так как поражаются ВПП и междольковая стромы вилочковой железы, а не ее истинная паренхима.

Наиболее ярко интерстициальный тимит выражен при полиорган­ ных аутоиммунных волчаночных кризах. Характерные для него измене­ ния входят в морфологические критерии диагностики волчаночного криза.

Они представлены распространенными фибриноидными некрозами стенок мелких сосудов и соединительной ткани в пределах ВПП и междольковой стромы в сочетании с выраженной ядерной патологией (кариорексис, хроматолиз, гематоксилиновые тельца). Развиваются тяже­ лые деструктивно-продуктивные васкулиты, преимущественно мелких артерий и артериол. Иммуногистохимически в очагах фибриноидных изменений выявляются отложения иммунных комплексов, также наблюдается их линейное отложение по ходу базальных мембран сосудов и базальных мембран, отграничивающих ВПП.

При меньшей активности заболевания отмечается картина продук­ тивного васкулита с умеренно выраженной ядерной патологией, нараста­ ют склероз и липоматоз стромы ВПП и междольковых септ. Представляет интерес выявляемый в 55% наблюдений периартериальный склероз меж­ дольковых артерий, сходный с «луковичным» склерозом артерий селе­ зенки, характерным для длительно болеющих системной красной волчанкой и для неактивной фазы заболевания. Иммуногистохимически постоянно обнаруживаются линейные отложения иммунных комплексов по ходу базальных мембран ВПП и сосудов. Их наличие не зависит от активности заболевания.

Таким образом, для системной красной волчанки характерна выра­ женная в разной степени атрофия вилочковой железы, сопровождающа­ яся снижением продукции тимических гормонов. Во многих наблюдениях отмечается V стадия акцидентальной инволюции: состояние, иногда на­ зываемое «аутотимэктомией», что указывает на глубокую недостаточность функции вилочковой железы и приобретенный иммунный дефицит (Ла шене Я., Сталиорайтите Е., 1969;

Ивановская Т.Е., Катасонова Л.П., 1989;

Dourov N., 1986). Одновременно отмечается умеренная гиперпла­ зия ВПП, примерно в 14% случаев в них обнаруживаются лимфоидные фолликулы, но в большинстве случаев ВПП склерозированы, с разрастанием жирововй ткани. Также как и при других аутоиммунных заболеваниях, при системной красной волчанке в базальной мембране ВПП рядом с лимфоидными фолликулами выявляются разрывы базальной мембраны, со стороны мозгового вещества в этих участках формируют­ ся лимфо-эпителио-мезенхимальные структуры, иногда отмечаютсяя очаговые скопления иммунных комплексов. Специфичным для системной красной волчанки является интерстициальный волчаночный тимит с поражением ВПП и междольковой стромы.

Степень обнаруживаемой при системной красной волчанке атро­ фии вилочковой железы очень велика. Такая атрофия не может являть­ ся только следствием самого заболевания или иммунодепрессивной те рапии, хотя она действительно усугубляется под влиянием интерстици ального волчаночного тимита и вводимых при лечении глюкокортикосте роидов. У экспериментальных животных с СКВ-подобными синдромами показано, что прогрессирующая атрофия вилочковой железы с дистрофическими изменениями ее эпителиальных клеток, снижение продукции тимических гормонов, угнетение реакций клеточного имму­ нитета предшествует развитию заболевания (Sell S., 1980;

Theofilopoulos A., Dixon F., 1985). Напротив, восстановление функций вилочковой желе­ зы, введение тимических гормонов в эксперименте и у больных систем­ ной красной волчанкой ведет к уменьшению титра аутоантител, восста­ новлению функциональной активности Т-супрессоров, улучшает про­ гноз в плане поражения почек, хотя и не приводит к полной ремиссии заболевания (Sell S., 1980;

Israel-Biet D. et al., 1983;

Theofilopoulos A., Dixon F., 1985;

Berrih-Aknin S. et al, 1987). Удаление вилочковой желе­ зы способствует прогрессированию системной красной волчанки (у мы­ шей линии NZB) или не отражается на течении болезни (Theofilopou­ los A., Dixon Р., 1985;

Berrih-Aknin S. et al., 1987).

Из сказанного видно, что поражение вилочковой железы с разви­ тием хронической тимической недостаточности является одним из ус­ ловий возникновения иммунных нарушений при системной красной волчанке. Становится понятным развитие этой болезни после опера­ ций тим- и тимомэктомии, а также при опухолях вилочковой железы (недавно проведенные исследования показали, что системная красная волчанка наблюдается при гормонально неактивных тимомах с атрофией окружающей ткани вилочковой железы (Claudy А. et al., 1983)).

Следует признать, что гетерогенность поражения вилочковой же­ лезы при системной красной волчанке мнимая. Во всех случаях для этого заболевания характерна глубокая хроническая тимическая недо­ статочность. Она может быть врожденной, например, у некоторых экс­ периментальных животных с СКВ-подобными синдромами, у больных системной красной волчанкой на фоне врожденных иммунных дефицитов, или приобретенной, возникая от различных причин: удаления вилочковой железы, ее гормонально неактивных опухолей, атрофии в исходе акцидентальной инволюции.

Указать точное место хронической тимической недостаточности в патогенезе системной красной волчанки в настоящее время трудно. По видимому, она играет роль способствующего фактора, так как далеко не всегда атрофия вилочковой железы и ее хроническая недостаточ­ ность сопровождаются развитием системной красной волчанки.

2.5.2. Вилочковая железа при других ревматических заболеваниях Ревматоидный артрит — аутоиммунное заболевание, характеризу­ ющееся хроническим рецидивирующим синовитом, системным имму нокомплексным васкулитом (но гломерулонефрит редок) и частым (у 25—60% больных) развитием амилоидоза (Тареев Е.М., 1978;

Шаль нев Б.И. и соавт., 1988, 1989;

Йегер Л., 1990;

Mathies H., 1983). По мнению большинства авторов это органонеспецифическое заболевание, хотя некоторые считают его органоспецифическим (Шальнев Б.И. и со­ авт., 1988;

Йегер Л., 1990;

Mathies H., 1983). Патогенез ревматоидного артрита (РА) связывают с врожденными или приобретенными иммун­ ными нарушениями (см. табл. 8), которые реализуются под действием инфекционных факторов (Йегер Л., 1990;

Mathies H., 1983;

Pope R., TalalN., 1985).

При ревматоидном артрите выявляются нормальные размеры вилоч­ ковои железы или ее уменьшение. Однако при морфометрическом иссле­ довании истинная паренхима во всех наблюдениях атрофирована. ВПП умеренно расширены или соответствуют нормальным возрастным значе­ ниям, как правило, не содержат лимфоидных фолликулов.

При гистологическом исследовании отмечается выраженная в раз­ ной степени атрофия паренхимы вилочковои железы, соответствующая IV-V степени акцидентальной инволюции. При активной фазе заболе­ вания определяются слабо выраженные продуктивные васкулиты (рис. 14а), в остальных случаях — склероз стенок артериол. Иммуногисто химически выявляются отложения иммунных комплексов по ходу базаль ных мембран отдельных сосудов, а в ВПП — группы плазматических кле­ ток, продуцирующих IgM и IgG. В наблюдениях с вторичным амилоидо зом удается обнаружить отложения амилоида (рис.146) в стенках мелких сосудов вилочковои железы.

Pages:     | 1 || 3 | 4 |



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.