WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     || 2 | 3 | 4 |
-- [ Страница 1 ] --

В.П. ХАРЧЕНКО, Д.С. САРКИСОВ, П.С. ВЕТШЕВ, Г.А. ГАЛИЛ-ОГЛЫ, О.В. ЗАИРАТЬЯНЦ Болезни ВИЛОЧКОВОИ ЖЕЛЕЗЫ Издательство «Триада-Х» Москва, 1998 Авторский коллектив выражает благодарность президенту

фирмы «Генезис» Людмиле Федоровне Костриковой за оказание финансовой помощи в издании монографии.

В.П. Харченко, Д.С. Саркисов, П.С. Ветшев, Г.А. Галил«Оглы, О.В. Зай ратьянц. Болезни вилочковой железы. М., «Триада-Х», 1998, 232 стр.

ISBN 5-86021-010-4 Авторы книги — известные специалисты в области патологии вилочковой железы.

В книге приводятся результаты собственных наблюдений и анализ известных факторов, касающихся гистофизиологии вилочковой железы, ее возрастной и акци­ дентной эволюции, клинической морфологии вилочковой железы при аутоиммун­ ных и онкологических заболеваниях. Большим достоинством книги слудует считать клинико-морфологический подход к анализу патологии вилочковой железы.

Книга будет ценным руководством по заболеваниям вилочковой железы для специалистов различного профиля. Монография рассчитана на врачей эндокрино­ логов, иммунологов, онкологов, патологоанатомов, гистологов.

© Коллектив авторов, © Издательство «Триада-Х», О «Издательский дом «Успех», ISBN 5-86021-010- Лицензия ЛР № 061911 от 15 декабря 1993 г.

Подписано к печати 01.08.98 г.

Формат 70x100/16. Бумага офсетная.

Печать офсетная. Объем 14,5 печ. л. • Тираж 2 000 экз. Заказ № 368.

Издательство «Триада-Х», тел. 333-70- Отпечатано с готозых диапозитивов в типографии ИПО Профиздат, 109044, Москва. Крутицкий ват. IS.

ОГЛАВЛЕНИЕ ПРЕДИСЛОВИЕ ГЛАВА 1. СТРОЕНИЕ И РАЗВИТИЕ ВИЛОЧКОВОИ ЖЕЛЕЗЫ (О.В. Зайратьянц, A.M. Берщанская) 1.1. Анатомия и гистология вилочковой железы 1.2. Эмбриогенез вилочковой железы 1.2.1. Эмбриогенез эпителиального компонента 1.2.2. Эмбриогенез лимфоидного компонента 1.3. Связь гистологического строения с физиологическими особенностями вилочковой железы 1.3.1. Субкапсулярная зона 1.3.2. Внутренняя кортикальная зона 1.3.3. Медуллярная зона 1.3.4. Внутридольковые периваскулярные пространства 1.4. Возрастная (физиологическая) инволюция вилочковой железы 1.5. Акцидентальная инволюция вилочковой железы ГЛАВА 2. ВИЛОЧКОВАЯ ЖЕЛЕЗА И АУТОИММУННЫЕ БОЛЕЗНИ (В.П. Харченко, Г.А. Галил-Оглы, П.С. Ветшев, О.В. Зайратьянц).. 2.1. Определение понятий и сущность аутоиммунизации и аутоиммунных болезней 2.1.1. Этиология и патогенез аутоиммунных болезней 2.1.2. Классификация аутоиммунных болезней 2.2. Значение нарушения деятельности вилочковой железы в патогенезе аутоиммунных болезней 2.2.1. Изменения вилочковой железы при аутоиммунных болезнях 2.3. Вилочковая железа при генерализованной миастении 2.3.1. 1-ая форма генерализованной миастении 2.3.2. П-ая форма генерализованной миастении 2.3.3. Генерализованная миастения с опухолевыми изменениями вилочковой железы (В.П. Харченко, П.С. Ветшев, Г.А. Галил-Оглы) 2.4. Вилочковая железа у больных аутоиммунными эндокринопатиями 2.4.1. Вилочковая железа при диффузном токсическом зобе.. 2.4.2. Вилочковая железа при идиопатической болезни Аддисона 2.4.3. Вилочковая железа при аутоиммунной полиэндо кринопатии 2.5. Патология вилочковой железы у больных ревматическими заболеваниями 2.5.1. Вилочковая железа при системной красной волчанке... 2.5.2. Вилочковая железа при других ревматических заболеваниях 2.5.3. Связь изменений вилочковой железы с особенностями клиники и лечения при ревматических заболеваниях... ГЛАВА 3. МЕТАПЛАЗИЯ И ДИСПЛАЗИЯ ЭПИТЕЛИЯ ВИЛОЧКОВОИ ЖЕЛЕЗЫ (В.П. Харченко, Д.С. Саркисов, Г.А. Галил-Оглы, A.M. Берщанская, Н.Л.Чазова) ГЛАВА 4. ЭПИТЕЛИАЛЬНЫЕ ОПУХОЛИ ВИЛОЧКОВОИ ЖЕЛЕЗЫ (органоспецифические) (В.П. Харченко, Д.С. Саркисов, Г.А. Галил-Оглы, Д.Г. Бальшун) 4.1. Терминология и классификация 4.2. Тимомы 4.2.1. Общая клинико-морфологическая характеристика тимом 4.2.1.1. Гистологические особенности тимом 4.2.2. Светлоклеточные тимомы 4.2.2.1. Светлоклеточные тимомы с кортикально-клеточной дифференцировкой 4.2.2.2. Светлоклеточные тимомы с медуллярно-клеточной дифференцировкой 4.2.3. Темноклеточные тимомы 4.2.3.1. Темноклеточные тимомы с кортикально-клеточной дифференцировкой 4.2.3.2. Темноклеточные тимомы с медуллярно-клеточной дифференцировкой 4.2.4. Смешанноклеточные тимомы 4.2.4.1. Полиморфноклеточные тимомы 4.2.4.2. Гранулематозная тимома 4.3. Рак вилочковой железы ГЛАВА 5. ОРГАНОНЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ОПУХОЛИ ВИЛОЧКОВОЙ ЖЕЛЕЗЫ (В.П. Харченко, Д.С. Саркисов, Г.А. Галил-Оглы, Л.А. Алипченко) 5.1. Карциноиды вилочковой железы 5.2. Злокачественные лимфомы вилочковой железы 5.2.1. Злокачественные лимфомы неходжкинского типа 5.2.2. Лимфогранулематоз вилочковой железы 5.3. Герминогенные опухоли вилочковой железы 5.3.1. Тератомы 5.3.2. Семинома 5.3.3. Хорионэпителиома 5.4. Опухоли мягких тканей вилочковой железы 5.4.1. Периваскулярные опухоли 5.4.2. Опухоли фиброзной ткани вилочковой железы 5.4.2.1. Фибромы вилочковой железы 5.4.2.2. Фибросаркомы вилочковой железы 5.4.3. Фиброгистиоцитарные опухоли 5.4.3.1. Злокачественная фиброзная гистиоцитома переднего средостения ГЛАВА 6. ОПУХОЛЕВИДНЫЕ ПРОЦЕССЫ ВИЛОЧКОВОЙ ЖЕЛЕЗЫ (В.П. Харченко, Д.С. Саркисов, Г.А. Галил-Оглы, И.Е. Сергеев)... 6.1. Ангиофолликулярная лимфома вилочковой железы 6.2. Кисты вилочковой железы 6.3. Липома вилочковой железы (тимолипома) СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ПРЕДИСЛОВИЕ Успехи тимологии — молодой науки, возникшей на стыке трех медико-био­ логических дисциплин — иммунологии, эндокринологии и общей патологии, окончательно утвердили представление о вилочковой железе как о центральном органе иммунной системы и железе внутренней секреции — общем звене нейроэндокринной и иммунной регуляции. В период внутриутробного развития вилочковая железа оказывает влияние на формирование гипоталамуса, эндокринных и лимфоидных органов. Далее, на протяжении всей жизни, взаимодействие тимико-лимфатической и нейро-эндокринной систем является основой гомеостаза, и нарушение этого взаимодействия служит причиной многих патологических процессов и болезней.

Клиническая морфология вилочковой железы, являясь структурной основой тимологии, ставит своей основной задачей изучение морфологического эквивалента функций вилочковой железы, как иммуно-эндокринного органа, в условиях патологии. Однако эта задача может быть решена лишь при глубоких знаниях анатомии, эмбриогенеза и гистофизиологии вилочковой железы, освещению которых авторы отводят отдельную главу.

Достижения тимологии мало известны широкому кругу врачей. Обоб­ щающие работы по клинике и морфологии вилочковой железы единичны, в основном, посвящены патологии этого органа у детей.

Авторы книги — известные специалисты в области патологии вилочковой железы, в том числе, в области ее онкологических заболеваний, подводят итог многолетних исследований. Клиника и морфология вилочковой железы изучалась авторскими коллективами кафедр факультетской хирургии и патологической анатомии ММА им. И.М. Сеченова, отдела патологической анатомии Института хирургии им. А.В. Вишневского РАМН, хирургического отдела и отдела патологической анатомии опухолей человека МНИДиХ МЗМП РФ. В своих исследованиях они были ведущими в нашей стране.

В книге приводятся результаты собственных наблюдений и критический анализ известных фактов, касающиеся гистофизиологии вилочковой железы, ее возрастной и акцидентальной инволюции, клинической морфологии вилочковой железы при аутоиммунных болезнях. Широко освещены вопросы клинической онкологии вилочковой железы, гистогенеза ее новообразований. Даны свето оптические, иммуногистохимические и ультраструктурные характеристики органоспецифических (тимомы, рак) и органонеспецифических опухолей вилочковой железы.

'Авторы представляют уникальные данные, расширяющие существующие представления о гистофизиологии и патологии вилочковой железы, представ­ ляют глубоко обоснованные клинические и морфологические критерии диаг­ ностики и новые классификации неопухолевых изменений вилочковой железы и ее новообразований, удобные для использования в повседневной практической деятельности.

Большим достоинством книги следует считать клинико-морфологический подход к анализу патологии вилочковой железы, ее проблемный характер: авторы критично относятся к интерпретации фактического материала, раскрывают перс­ пективы дальнейшего изучения клинической морфологии вилочковой железы.

Книгу отличает большой объем фактического материала, научная новизна и глубина теоретического анализа в сочетании с практической направленностью исследования. Она будет ценным руководством по заболеваниям вилочковой железы для специалистов различного профиля.

ГЛАВА СТРОЕНИЕ И РАЗВИТИЕ ВИЛОЧКОВОЙ ЖЕЛЕЗЫ 1.1. АНАТОМИЯ И ГИСТОЛОГИЯ ВИЛОЧКОВОЙ ЖЕЛЕЗЫ Вилочковая железа располагается в верхне-передней части грудной полости непосредственно позади рукоятки грудины, плотно прилегая к ней своей передней поверхностью. Она состоит из двух уплощенных в передне-заднем направлении треугольных долей, представленных серо розовой массой. Доли, как правило, асимметричны, в 2/3 наблюдений левая доля бывает крупнее правой.

У большинства видов животных вилочковая железа состоит из двух отдельных долей, не соединенных между собой. У человека вилочковая железа представляет собой единую структуру, доли окружены капсулой и связаны между собой рыхлой соединительной тканью.

Верхние узкие концы долей у детей обычно выходят за пределы груд­ ной полости, часто заканчиваются на уровне яремной ямки или достигают нижнего полюса щитовидной железы, реже распространяются выше. Рас­ ширяясь книзу, вилочковая железа ложится впереди больших сосудов сер­ дца и части перикарда. Ее нижняя граница более стабильна и проходит на уровне основания сердца. Нижняя поверхность железы вплотную приле­ жит к перикарду. У взрослых шейный отдел железы чаще отсутствует, верхний край находится за рукояткой грудины ниже яремной вырезки, нижний — соответствует второму межреберью или третьему ребру.

Форма органа и дала его название — вилочковая железа. Другое, не менее распространенное название железы — тимус — также связано с ее формой и происходит от слова «thyme» — лист тимьяна, который она, по видимому, напоминала древним анатомам.

Примерно в 25% наблюдений за пределами капсулы основных долей выявляются добавочные, или аберрантные дольки (Goldstein G., Mackay I., 1969). Они могут обнаруживаться вокруг или в толще ткани щитовидной железы, в области миндалин, в мягких тканях шеи, жировой клетчатке переднего, реже — заднего средостения. Чаще эти аномалии наблюдают­ ся у женщин, в основном с левой стороны шеи и средостения. В добавоч­ ных дольках вилочковой железы возможно развитие тех же патологичес­ ких изменений, что и в основной железе (Arya S. et al., 1982;

Кемилева 3., 1984;

Tienblau Н. et al., 1984;

Bistritzer Т. et al., 1985;

Gray S., Skandalakis J., 1990;

Kendall M., 1990). Наличием добавочных долек объясняют одну из возможных причин неэффективности операции тимэктомии у отдельных больных генерализованной миастенией (Гринцевич И.И., 1989).

Как уже было сказано, вилочковая железа покрыта соединительнот­ канной капсулой, от которой отходят соединительнотканные перегород­ ки, или септы, разделяющие ее паренхиму, хотя и неполностью, на дольки Схема 1. Структурно-функциональные зоны вилочковой железы Мозговое Химические вещество тельца Зоны тимической дольки: 1— субкапсулярная, 2—внутренняя кортикальная, 3—медуллярная, 4—внутридольковые периваскулярные пространства.

размерами 0, 2—5 мм (рис. 1, схема 1). В каждой дольке различают корковое и мозговое вещество. Соединительная ткань септ распространяется только до кортико-медуллярнои границы долек, в центральной части долек железы ее паренхима остается непрерывной и мозговое вещество одной дольки переходит в мозговое вещество другой (Агеев А.К., 1973;

Гус­ ман Б.С., 1975;

Кемилева 3., 1984;

Kendall M., 1990).

Вил очковая железа является эпителиальным органом, ее паренхима представлена трехмерной сетью эпителиальных клеток, отростки которых связаны между собой десмосомальными контактами. По-видимому, эпи­ телиальные клетки образуют подобие синцития, что доказывается следу­ ющим экспериментом: инъекция красителя procion yellow в несколько эпи­ телиальных клеток приводит к быстрому прокрашиванию всей сети эпите­ лия коры вилочковой железы (Kendall М., 1986). Промежутки между эпи­ телиальными клетками заполнены клетками лимфоидного ряда, главным образом, Т-лимфоцитами, находящимися на разных стадиях дифференци ровки. Лимфоциты вилочковой железы называют также тимоцитами. Они составляют до 90% всех клеток вилочковой железы. Встречается также много клеток мезенхимального происхождения, прежде всего макрофагов и интердигитирующих клеток.

Лимфоциты в дольках имеют тенденцию концентрироваться в облас­ тях, примыкающих к соединительнотканным септам, вследствие чего в дольках различается светооптически более темное корковое вещество, густо заполненное Т-лимфоцитами, и более светлое мозговое вещество с мень­ шей плотностью лимфоцитов. Соотношение лимфоцитов и нелимфоид ных клеток в коре равно, примерно, 100:1, в мозговом веществе — 1: (Гусман Б.С, 1975). Мозговое вещество отличается также наличием тимических телец (телец Гассаля), которые образованы концентрически­ ми пластами эпителиальных клеток.

Рис. 1. Структурно-функциональные зоны вилочковой железы:

соединительнотканные перегородки (указаны стрелками), распростра­ няющиеся до кортико-медуллярнои границы, разделяют паренхиму вилочковой железы на дольки. Импрегнация серебром по Футу. х90.

Рис. 2. Сосуды тимической дольки.

а — капилляр коркового вещества с черепицеобразным наслоением друг на друга Рис. 2. Сосуды тимической дольки.

эндотелиальных клеток (клеточные границы б — капилляр медуллярной зоны. Фенестры, указаны стрелками), узким внутридольковым образованные эндотелиальными клетками, периваскулярным пространством (ВПП).

указаны стрелками. БМ — базальная мембрана.

БМ — базальная мембрана, ПК — просвет Электроннограмма. х 10000.

капилляра. Электроннограмма. х14000.

Кровоснабжение вилочковой железы осуществляется многочислен­ ными тимическими артериями, отходящими от внутренней грудной артерии, нижних и верхних щитовидных артерий, подключичной, пери кардиальных артерий. Они проникают с разных сторон по междольковым септам до кортико-медуллярной границы. Сосудистых ворот орган не имеет.

В области кортико-медуллярной границы от артерий отходят артериолы и, далее, капилляры, возвращающиеся в кору и образующие там анасто мозирующие аркады. Венозные сосуды повторяют ход артериальных, но образуют сплетение под капсулой на задней поверхности железы (Агеев А.К., 1973;

Clark S., 1963;

Siegler R., 1964;

Arya S. et al., 1982;

Кемилева 3., 1984). Посткапиллярные венулы локализованы в области кортико медуллярной границы. Большая часть корковых капилляров переходит непосредственно в подкапсулярные венулы, меньшая часть идет в мозговое вещество, где формирует густую сеть, а затем на границе с корковым веществом переходит в посткапиллярные венулы. Таким образом, отток крови из коркового и мозгового вещества происходит самостоятельно.

При различной патологии вилочковой железы, например, у больных генерализованной миастенией, а по данным отдельных авторов и в норме, обнаруживаются посткапиллярные венулы с высоким эндотелием, характерные для паракортикальных (Т-зависимых) зон лимфатических узлов, через которые осуществляется трансэндотелиальная миграция Т-лимфоцитов (Wekerle Y., Mullre-Hermelink H., 1986). Некоторые авторы выделяют две капиллярные сети — поверхностную, в субкортикальной зоне, и внутреннюю — в области кортико-медуллярной границы (Кемиле­ ва 3., 1986). Костномозговые предшественники Т-лимфоцитов проникают в вилочковую железу либо через сосудистую сеть субкапсулярной зоны, либо на границе коры и мозгового вещества (Kendall М., 1981;

Janossy G.

et al., 1986).

Строение капилляров коры и мозгового вещества различно: в коре они отличаются утолщенной базальной мембраной, плотным, черепице подобным расположением эндотелия (рис.2, а), а в мозговом веществе капилляры фенестрированы (рис.2, б), что типично для многих эндок­ ринных желез (Kendall М., 1981;

Arya S. et al., 1982;

Janossy G. et al., 1986;

Kendall M., 1990).

Все внутридольковые сосуды вилочковой железы окружены так на­ зываемыми внутридольковыми периваскулярными пространствами (рис.2, а, б) — соединительнотканными прослойками, содержащими различные клеточные популяции — Т- и В-лимфоциты, плазматические клетки, интердигитирующие клетки, как в Т-зависимых зонах лимфатических узлов и селезенки, а также макрофаги, гранулоциты, лаброциты. Внутридоль­ ковые периваскулярные пространства (ВПП) отделены от паренхимы тимических долек непрерывной базальной мембраной с прилегающими к ней эпителиальными клетками. Такая структура вилочковой железы расценивается как морфологическое доказательство существования в коре гемато-тимического барьера, непроницаемого, как ранее полагали, для макромолекул или антигенов, циркулирующих в крови (Raviola E., Каг novsky М., 1972;

Arya S. et al., 1982;

Janossy G.et al., 1986), и необходимого для изоляции от преждевременной встречи с антигенами созревающих там Т-лимфоцитов. Однако наличие такого барьера в настоящее время вызывает сомнения, получены данные о поступлении антигенов из крови в паренхиму коры вилочковой железы (Nieuwenhuis P. et al., 1988).

Окончательно не решен вопрос о лимфатической системе вилочко­ вой железы. В ее коре лимфатические сосуды отсутствуют, нет и аффе­ рентных лимфатических сосудов, в отличие от лимфатических узлов. Эф­ ферентные лимфатические сосуды обнаружены в междольковых соеди­ нительнотканных септах. Наличие их в ВПП многими отвергается.

Иннервация вилочковой железы осуществляется от шейных и груд­ ных ганглиев (симпатический отдел вегетативной нервной системы) и диафрагмальных и блуждающих нервов (парасимпатический отдел). Нер­ вы проходят в ткань железы по ходу сосудов. Адренэргические нервные волокна образуют периваскулярные сплетения в коре и в области границы коры и мозгового вещества, а холинэргические — оканчиваются в субкап сулярной зоне коры и также в месте перехода коры в мозговое вещество (Geenen V. et al., 1989;

Kendall M., 1990). В вилочковой железе обнаружено чрезвычайно большое количество нервных окончаний, включая фатер пачиниевы тельца, колбы Краузе, структуры, подобные синапсам, с эпи­ телиальными клетками, Т-лимфоцитами, что указывает на важную и еще малоизученную роль вегетативной нервной системы в физиологии вилочковой железы (Агеев А.К., 1973;

Кемилева 3., 1984;

Geenen V. et al., 1989). Полагают, что возможна нервная регуляция продукции тимических гормонов, скорости миграции Т-лимфоцитов, а нейротранс-миттеры (ацетилхолин, норадреналин) могут модулировать дифферен-цировку Т лимфоцитов (Bulloch К., 1985;

Felten D. et al., 1987;

Geenen V. et al., 1989). На лимфоцитах обнаружены а- и Р-адренорецепторы, рецепторы к ацетилхолину, причем активация ос-адренорецепторов ускоряет созревание Т-лимфоцитов, а Р-адренорецепторов — замедляет. Активация симпатической нервной системы приводит к усилению эмиграции Т-лимфоцитов из вилочковой железы, вызывая ее инволюцию (Martin J., 1984). В то же время известно, что активация симпатической нервной системы угнетает, а парасимпатической — активирует иммунную систему (Geenen V. et al., 1989).

1.2. ЭМБРИОГЕНЕЗ ВИЛОЧКОВОЙ ЖЕЛЕЗЫ Вилочковая железа развивается из передней кишки. Она обнаружена только у позвоночных. При изучении ее филогенетического развития ус­ тановлено, что она появляется в ряду позвоночных раньше лимфатичес­ ких узлов: последние обнаруживаются только у водоплавающих птиц.

В эмбриогенезе человека вилочковая железа закладывается на 4-й неделе внутриутробного развития, раньше других лимфоидных и эндок­ ринных органов, в виде 2-х тяжей многослойного эпителия, образующих­ ся из вентральной части III и, реже, из дорсальной части IV пар жабер­ ных карманов краниального отдела головной кишки (Хлыстова З.С., 1987;

Clark S., 1963;

von Gaudecker В., 1986;

Gray S., Skandalakis J., 1990).

Схема 2. Эмбриогенез вилочковой железы I—V — глоточные (эндодермальные) карманы 1 — нижняя околощитовидная железа, 2 — эндодермальный зачаток вилочковой железы, 3 — верхняя околощитовидная железа, 4 — ультимобронхиальное тель­ це, 5 — отросток верхней челюсти, 6 — отросток нижней челюсти, 7 — барабанная перепонка, 8 — наружный слуховой про­ ход, 9 — hyoid arch., 10 —вторая эктодер­ ма льная глоточная щель, 11 — operculum of hyoid arch., 12 —шейный проток, 13 — цервикальный синус У эмбрионов длиной 8 мм закладка вилочковой железы представляет собой выпячивание, которое еще у зародыша длиной 11 мм сохраняет связь с жаберным карманом посредством ductus thymico-pharyngeus. Тяжи постепенно теряют полости, быстро увеличиваются в объеме, дистальные концы их сближаются и образуют вместе с зачатками щитовидных и паращитовидных желез и телебронхиальными тельцами так называемый бронхиальный комплекс (схема 2), который к середине 8-й недели жизни эмбриона опускается вниз, в область шеи. В этот период закладка вилочковой железы представлена эпителиальными структурами с элементами первичной мезенхимы, частично происходящими из неврального гребешка. Продолжается увеличение массы закладок, их рост в длину. В течение второго эмбрионального месяца дистальные концы закладок опускаются в область средостения, где и располагаются за грудиной, касаясь, как правило, верхних отделов париетальной части сердечной сорочки. В некоторых случаях ductus thymico-pharyngeus не облитерируется полностью, тогда на его месте остаются кисты, выстланные многослойным плоским или однорядным кубическим эпителием. Такие кисты чаще локализуются на шее, реже в средостении, в их стенках может определяться ткань вилочковой железы (Gray S., Skandalakis J., 1990).

Гистогенез вилочковой железы сложен, до настоящего времени сосуществуют противоречивые мнения о природе эпителия жаберных карманов, а, следовательно, и эпителиальной закладки вилочковой железы.

Согласно одним концепциям, эпителий вилочковой железы однороден и имеет либо экто-, либо эндодермальное происхождение (Галустян Ш.Д., 1949;

Clark S., 1963;

Arya S. et al, 1982;

Кемилева 3., 1984), согласно другим — его происхождение смешанное, экто-эндодермальное (Jenkin son E. et al., 1981;

von Gaudecker В., 1986;

Nicolas J. et al., 1986). Эти противоречия объясняются, в первую очередь, уникально широкими формообразующими потенциями эпителия краниальной части головной кишки, из которого формируется ряд желез — щитовидная, около щитовидные, вил очковая, а также трахеобронхиальное дерево и легкие, верхний отдел желудочно-кишечного тракта до желудка, то есть образуются качественно различные формы эпителия, от железистого до многослойного плоского, что не характерно для тканей только одного, эндо- или эктодермального генеза (Хлыстова З.С., 1987). Отсюда и возникла гипотеза, предполагающая особый характер эпителия жаберных карманов, в происхождении которого, возможно, принимает участие так называемая прехордальная пластинка, описанная у амфибий, а также, в ряде работ, у человека. Из этой пластинки образуется тканевой зачаток, отличный от эндо- или эктодермы, но единый по своему тканевому происхождению.

Особенностью зачатка является способность составляющих его клеток продуцировать гликопротеиды, что сохраняется и в клетках форми­ рующихся из него органов, включая вилочковую железу. Наличие единого тканевого зачатка доказывается экспериментами по пересадке эпителия вилочковои железы в очаг воспаления, в результате чего образуются однотипные, устойчивые пролифераты многослойного эпителия, позже заселяющиеся лимфоцитами (Галустян Ш.Д., 1949).

Не менее убедительные данные доказывают и смешанное, экто-эндо дермальное происхождение эпителиальной закладки вилочковои железы (схема 3). В основе этой концепции лежат наблюдения над мышами линии «nude» с аплазией вилочковои железы. У них, вследствие эктодермальной дисгенезии, отсутствует пролиферация эктодермальных клеток глоточной щели, а эндодермальный зачаток вилочковои железы, представленный железистоподобными структурами, не заселяется лимфоцитами и быстро атрофируется (von Gaudecker В., 1986). Таким образом, высказывается предположение, что эктодермальные клетки глоточной щели на 23 сутки внутриутробного развития зародыша человека контактируют с эндодер мальным эпителием III пары жаберных карманов, а на 6—7 неделях экто­ дермальные клетки окружают снаружи эндодермальный зачаток вилочко­ вои железы (Jenkinson E., 1981). Тем не менее, ни одна из этих концепций не может утвердиться окончательно, так как не хватает светооптических, иммунологических и ультраструктурных данных об эпителиальных клетках закладки вилочковои железы человека на ранних этапах ее внутриутроб­ ного развития, до 8—10-й недели эмбриогенеза. Более достоверные дока­ зательства могли бы быть получены при иммуноморфологических иссле­ дованиях закладки вилочковои железы на ранних этапах эмбриогенеза с помощью антигенных маркеров тканей эндо- и эктодермального проис­ хождения, но в настоящее время такими данными мы не располагаем.

Однако установлено, что в более поздние сроки по периферии тяжей эпителия закладки на базальной мембране располагаются призматические клетки, богатые рибосомами, гликогеном и гликозаминогликанами, а ближе к центру — клетки полигональной формы с отростками, образующие сеть и содержащие меньше рибосом и гликогена. Пролиферируют, в Схема 3. Эмбриогенез вилочковой железы человека основном, периферические эпителиальные клетки. Для них электронно микроскопически характерны крупные округлые ядра с неконден сированным хроматином, 1—2 ядрышка, расположенные центрально, а в цитоплазме, богатой гликогеном, встречаются свободные рибосомы, единичные профили шероховатой эндоплазматической сети, немного­ численные митохондрии. Центральные клетки имеют ядра меньших размеров, более конденсированный хроматин, ядрышки тесно прилежат к ядерной мембране, немногочисленные органеллы в цитоплазме собраны в компактные группы. Последний тип клеток тождествен эндодермальному эпителию жаберных карманов. На этом основании делается вывод об отличии периферических эктодермальных клеток от центральных эндо дермальных клеток (von Gaudecker В., 1986). Однако те же отличия мож­ но объяснить разной степенью дифференцировки эпителия, тем более, что пролиферируют в основном периферические, менее дифференциро­ ванные клетки. В культуре тканей также не удается разделить и изолиро­ вать две субпопуляции эпителия вилочковой железы, хотя, например, из медуллярных эпителиальных клеток выделяют самостоятельные линии медуллярного эпителия и клеток тимических телец (Shier К., 1981;

Itoh Т.

et al., 1982;

Nicolas J. et al, 1986).

На настоящее время убедительно доказано лишь следующее. Начи­ ная с 8—10 недели эмбриогенеза, а также в постнатальный период, дей­ ствительно существуют по меньшей мере два типа эпителиальных клеток вилочковой железы, возможно, различного гистогенеза, отличающиеся по светооптическим, ультраструктурным и антигенным характеристикам.

Эти отличия частично сохраняются в органоспецифических опухолях ви­ лочковой железы — тимомах. Субкапсулярные, отдельные внутрикорковые эпителиальные клетки и клетки тимических телец — так называемые «свет­ лые» клетки, представляют собой одну линию, вероятно, эктодермального генеза, а часть внутрикорковых и медуллярные — известные как «темные» клетки, — другую, вероятно эндодермального генеза (von Gaudecker В., 1986).

На ранних стадиях развития закладка вилочковой железы сходна с закладкой любой другой эпителиальной железы. Примерно до 8-й недели развития она остается чисто эпителиальной. Далее начинаются ее сложные преобразования. Эпителий закладки при этом начинает постепенно приоб­ ретать сетчатую структуру. В петлях сети появляются первые лимфоциты.

Плотность сети в центральных и периферических участках неодинакова, в связи с чем уже в закладке вилочковой железы эмбриона 9—10 недель (40— 50 мм) можно различить корковое и мозговое вещество. Так как форми­ рование основных структур вилочковой железы происходит в период с по 12 неделю эмбриогенеза (Хлыстова З.С., 1987;

von Gaudecker В., 1986), то этот период является для вилочковой железы критическим.

1.2.1. Эмбриогенез эпителиального компонента вилочковой железы Вышеописанные морфологические признаки периферических и цен­ тральных эпителиальных клеток закладки вилочковой железы сохраняют­ ся до 9 недели эмбриогенеза. Как показали исследования мышей линии «nude», у которых не формируется эктодермальный эпителий, именно он ответственен за выработку гуморальных факторов, приатекающих в ви лочковую железу пре-Т-лимфоциты из фетальной печени.

С 12 недели эмбриогенеза из периферических, вероятно, эктодер мальных, эпителиальных клеток образуются так называемые светлые, или кортикальные, эпителиальные клетки, а из центральных, по-видимому, эндодермальных клеток — темные, или медуллярные. Различия между этими субпопуляциями клеток устойчиво сохраняются в течение всего пре- и постнатального существования вилочковой железы (von Gaudecker В., 1986).

Цитоплазма периферических эпителиальных клеток становится свет­ лее благодаря уменьшению содержания рибосом, гликогена, тонофила менты в ней немногочисленны, ядра остаются с малоконденсированным хроматином, центрально расположенными 1—2 ядрышками. Центрально расположенные клетки принимают веретеновидную форму, в их цитоплазме накапливаются тонофиламенты, полирибосомы, ядра приобретают оваль­ ную форму с умеренно конденсированным вдоль кариолеммы хромати­ ном. Оба типа клеток соединяются друг с другом десмосомами, просле­ живается их связь с базальной мембраной.

К 17 неделе, когда заканчивается врастание мезенхимы и сосудов, окончательная перегруппировка клеточных элементов, светлые клетки рас полагаются по периферии долек в субкапсулярной зоне по ходу базальной мембраны, вдоль базальных мембран, отграничивающих ВПП в глубине долек, а также именно они, вероятно, формируют тимические тельца моз­ гового вещества. Центральные темные клетки остаются в мозговом ве­ ществе и, частично, проникают во внутреннюю кортикальную зону. В это же время иногда появляются железистоподобные структуры, которые чаще описываются в постнатальной вилочковой железе. Группы темных клеток образуют межклеточные вакуоли, стенки которых, нередко с микровор­ синками, формируются цитоплазматическими мембранами соседних тем­ ных эпителиальных клеток. Значение этих структур остается неясным, предполагается их участие в секреторных процессах, но не связанных с продукцией пептидных тимических гормонов (von Gaudecker В., 1986).

Начало иммиграции в вилочковую железу и созревание в ее паренхи­ ме Т-лимфоцитов, появление вакуолей в цитоплазме эпителиальных кле­ ток и данные о продукции тимических гормонов указывает, что эндокрин­ ная активность эпителия железы появляется не позже 6—7 недель эмбри­ огенеза (Хлыстова З.С., 1987;

von Gaudecker В., 1986). Она, по-видимо­ му, возрастает к моменту рождения, и вилочковая железа плода может своими гормонами замещать их дефицит у матери, так как они хорошо проходят через плаценту (Гриневич Ю.А., Чеботарев В.Ф., 1989).

Формирование первых телец Гассаля начинается на 11—12 неделе, когда часть светлых эпителиальных клеток мигрирует в мозговое вещест­ во, давая начало клеткам тимических телец (von Gaudecker В., 1986). В дальнейшем количество телец быстро увеличивается и на 7 месяце внут­ риутробного развития общий объем телец в 5 раз превышает объем всей закладки органа у эмбриона 3 месяцев.

Особый тип эпителиоидных клеток — миоэпителиальные, или мио идные, появляется уже с 8 недели эмбриогенеза. Эти клетки немногочис­ ленны и вначале локализуются ближе к центру долек, позднее, в основ­ ном, в мозговом веществе (Janossy G. et al., 1986). Их функциональное значение остается неясным.

1.2.2. Эмбриогенез лимфоидного компонента вилочковой железы Примерно одновременно с появлением эпителиальной закладки ви­ лочковой железы на 4—5 неделях внутриутробного развития в печени эм­ бриона появляется около 1 % лимфоидных клеток, несущих ряд антигенов Т-лимфоцитов. Эпителий вилочковой железы к этому времени уже начи­ нает секретировать в кровь тимические гормоны (Хлыстова З.С., 1987).

Однако, не исключено, что появление первых Т-лимфоцитов связано с материнскими тимическими гормонами и интерлеикинами, которые легко проходят через трофобласт (Zatz M., Goldstein A., 1985;

Гриневич Ю.А., Чеботарев В.Ф., 1989). Первые лимфоидные клетки появляются в вилоч­ ковой железе на 7 неделе эмбриогенеза. Считается, что существует опре­ деленный механизм аттракции предшественников Т-лимфоцитов в виде гуморального фактора, отличного от тимических гормонов, синтезируемого эпителием вилочковой железы. Предполагают наличие на пре-Т-лимфо цитах определенных хоминг-рецепторов для поступления в вилочковую железу (Ярилин А.А. и соавт., 1986;

Reichert В. et al., 1986). Заселение вилочковой железы лимфоидными клетками-предшественниками проис­ ходит волнообразно, с определенным ритмом и продолжается постнатально (Kendall M., 1981). Стволовая клетка под влиянием микроокружения, ти мических гормонов, интерлейкинов проходит этап предварительного со­ зревания в фетальной печени, а с 5-го месяца внутриутробного развития — уже в костном мозге, давая начало претимическому предшественнику Т-лимфоцитов, пока еще гипотетической клетке.

Морфология этой клетки неизвестна, обсуждается вопрос о степени ее дифференцировки. В вилочковой железе такие клетки характеризуются пиронинофилией цитоплазмы, крупными размерами, округлым крупным ядром с неконденсированным хроматином, 1—2 ядрышками. В цитоплаз­ ме хорошо развит пластинчатый комплекс, много полирибосом. Они несут на мембране рецепторы к С3-фракции комплемента, а постнатально в их ядрах определяется высокий уровень активности терминальной дезокси нуклеотидилтрансферазы. Локализуются эти бластные лимфоидные клетки в субкапсулярной зоне коры вилочковой железы (Хлыстова З.С., 1987;

von Gaudecker В., 1986). Ближе к центру дольки располагаются клетки с ультраструктурными признаками незрелых Т-лимфоцитов. До 12 недели внутриутробного развития лимфоцитов больше в центральной части эпителиальной закладки вилочковой железы, количество клеток с митоза­ ми равномерно по всей ее территории, а соотношение лимфоцитов и их предшественников одинаково на всей площади эпителиальных долек. С 13—14 недели малые лимфоциты собираются преимущественно в центре долек, образуя мозговое вещество и глубокие зоны коры, а крупные блас­ тные формы лимфоидных клеток остаются в субкапсулярной зоне. Помимо уже описанных лимфоидных предшественников, в субкапсулярной зоне появляются пре-Т-лимфоциты, которые характеризуются крупными яд­ рами с неровными контурами, слабо конденсированным хроматином, ши­ рокой цитоплазмой с полирибосомами, митохондриями, единичными мел­ кими лизосомами, хорошо развитым пластинчатым комплексом. Появля­ ются также и малые лимфоциты с округлыми ядрами с частично конден­ сированным вдоль кариолеммы хроматином и с узким ободком цитоплаз­ мы с единичными органеллами (Хлыстова З.С., 1987;

von Gaudecker В., 1986). Число лимфоцитов в вилочковой железе растет наиболее быстро в периоды с 12 по 15 недели и с 18 по 22 недели. При этом число Т-лимфоцитов среди них с 12 недели составляет около 80—85% и не ме­ няется до рождения. С 12 недели начинается заселение Т-лимфоцитами периферических лимфоидных органов по мере их созревания, начиная с селезенки. Число В-лимфоцитов в вилочковой железе составляет около 1% и мало меняется в дальнейшем до рождения (Хлыстова З.С., 1987).

Одновременно с первыми лимфоцитами на 7—8 неделе в закладку врастают узкие капилляры, через стенки которых и мигрируют пре Т-лимфоциты. Обильная васкуляризация вилочковой железы начинается примерно с конца 4 месяца эмбриогенеза. Сосуды врастают в ткань ви­ лочковой железы по ходу мезенхимальных септ. К 17 неделе септы дости гают кортико-медуллярной границы, здесь они колбообразно расширя­ ются, начинается формирование ВПП. Одновременно с процессом врастания мезенхимальных септ субкапсулярный слой эпителия долек вилочковой железы заворачивается и окружает эти септы, таким образом, формирующиеся ВПП также оказываются окруженными слоем эпите­ лиальных клеток. После образования ВПП дальнейшая миграция Т-лим фоцитов осуществляется только через последние.

Заселение стромы и паренхимы вилочковой железы клетками мезен химального происхождения также происходит в этот период. В мозговое вещество путем диапедеза мигрируют предшественники интердигитиру щих клеток — клетки системы мононуклеарных фагоцитов, крупные, с изрезанным или округлым ядром, светлой цитоплазмой с множеством отростков, содержащей единичные профили шероховатой эндоплазмати ческой сети, немного лизосом и фаголизосом.

Таким образом, все структурные компоненты вилочковой железы об­ наруживаются уже на 12 неделе развития эмбриона. В фетальном периоде отмечается несколько пиков роста как самой железы, так и отдельных ее компонентов. Масса вилочковой железы в 12 недель составляет 24, 5 мг, к 13—15 неделям она достигает 131 мг и продолжает увеличиваться до рождения, но особенно быстрый рост наблюдается в 19—24 недели. К неделе масса железы достигает 4626 мг (Хлыстова З.С., 1987). При этом, если до 22 недели корковое вещество преобладает над мозговым, то пик роста железы в следующий период вызван наличием уже двух активных зон клеточной пролиферации, как субкапсулярной, так и медуллярной, куда при врастании мезенхимы проникли субкапсулярные эпителиальные клетки, и связан с нарастанием количества и объема тимических телец, дающих пики роста в возрасте 18—20 и 27—28 недель. К моменту рождения доношенного плода вилочковая железа структурно и функционально сформирована полностью (Хлыстова З.С., 1987;

Arya S. et al., 1982;

von Gaudecker В., 1986) и имеет следующие характеристики: масса органа в среднем 15—20 г (зависит от массы тела новорожденного), дольки паренхимы крупные, дифференцированы на более широкую кору и относительно узкое мозговое вещество, содержащее тимические тельца, имеются узкие междольковые септы и ВПП, расширяющиеся в области кортико-медуллярной границы.

1.3. СВЯЗЬ ГИСТОЛОГИЧЕСКОГО СТРОЕНИЯ С ФИЗИОЛОГИЧЕСКИМИ ОСОБЕННОСТЯМИ ВИЛОЧКОВОЙ ЖЕЛЕЗЫ Вилочковая железа является центральным лимфоидным органом. На ранних стадиях онтогенеза она контролирует и направляет структурное и функциональное созревание иммунокомпетентной ткани, на более позд­ них — обеспечивает сохранность и целесообразность иммунологических реакций.

Известно, что функция любого органа, и вилочковая железа не явля­ ется исключением, находится в тесной зависимости от его строения. Ана лиз физиологии вилочковой железы принято проводить, основываясь на клеточных популяциях, образующих ее паренхиму, указывая при этом, в каких зонах расположены те или иные структуры. Однако клеточные по­ пуляции вилочковой железы отличаются большим многообразием.

Главными компонентами вилочковой железы являются лимфоидный и эпителиальный. Эпителиальный компонент в свою очередь подразделя­ ется на две клеточные популяции — светлых и темных клеток, с устойчивы­ ми различиями и, вероятно, соответственно экто- и эндодермального про­ исхождения (Janossy G. et al., 1986;

Kristin H., 1989). Каждая из этих попу­ ляций, в свою очередь, подразделяется на несколько субпопуляций, имею­ щих свои структурные и функциональные особенности.

Предложено много различных классификаций клеточных субпопуля­ ций эпителия вилочковой железы, основанных, главным образом, на уль­ траструктурных и иммуногистохимических признаках (Галил-Оглы Г.А. и соавт., 1988;

Clark S., 1963;

Arya S. et al., 1982;

Nicolas J. et al., 1986).

Например, согласно классификации van de Wijngaert F. et al. (1984) и Kendall M. et al. (1985) выделяется 6 ультраструктурных типов эпители­ альных клеток вилочковой железы: I тип — светлые субкапсулярные и периваскулярные клетки, II тип — светлые клетки коры и мозгового вещества, III тип — «промежуточные» клетки коры и мозгового вещества (часть клеток II и III типов являются клетками-«няньками»), IV тип — темные клетки внутренней кортикальной и медуллярной зон, V тип — «недифференцированные» темные клетки медуллярной зоны, VI тип — крупные медуллярные клетки (по-видимому, светлые, с них начинает формироваться тимическое тельце) (Kendall M., 1990).

Г.А. Галил-Оглы с соавт. (1988) описывают в вилочковой железе сле­ дующие ультраструктурные разновидности эпителиальных клеток:

Клетки первого типа имеют вытянутую или треугольную форму, они формируют непрерывный слой, лежащий на базальной мембране под кап­ сулой и вокруг сосудов кортикальной зоны (рис. За). Ядра в этих клетках овальные, размерами 10x5 мкм, с инвагинациями, умеренной маргина цией хроматина и крупным ядрышком. В их цитоплазме хорошо развита шероховатая эндоплазматическая сеть, встречаются пучки тонофиламен тов, пиноцитозные пузырьки, электронногаютные гранулы диаметром 15— 20 нм, вакуоли.

Клетки второго типа обнаруживаются в корковой зоне, они имеют звездчатую форму, округлые ядра диаметром до 12 мкм с 1—2 ядрышка­ ми, малоконденсированным хроматином. Эти клетки могут быть двух- и многоядерными. Цитоплазма их образует тонкие многочисленные отрост­ ки, содержит немногочисленные тонофиламенты, мультивезикулярные тельца, вакуоли, короткие профили шероховатой эндоплазматической сети, хорошо развитый пластинчатый комплекс Гольджи, электронно-плотные гранулы. Второй вид эпителиальных клеток нередко содержит в своей цитоплазме лимфоциты (феномен эмпериополезиса), а их отростки тесно прилегают к другим лимфоцитам (рис. 36).

Рис. З. Ультраструктура эпителиальных клеток вилочковой железы.

а — клетки 1 типа, формирующие непрерывный слой, лежащий на базальной мембране (БМ).

ВПП — внутридольковое периваскулярное пространство. К — капилляр. Электроннограмма. х14500.

б — клетка 2 типа — клетка-«нянька», в цитоплазме которой содержится лимфоцит (Л).

Электроннограмма. х!5000.

в — клетка 3 типа, между ее отростками расположены лимфоциты (Л), в цитоплазме много тонофиламентов (Тф). Электроннограмма. Х14000.

г — клетки 4 типа с темной, оптически плотной цитоплазмой и длинными отростками.

Электроннограмма. Х15000.

Клетки третьего типа сходны со вторым, но имеют несколько мень­ ший объем цитоплазмы и более длинные отростки, их оптическая плот­ ность колеблется в широких пределах, в цитоплазме много тонофиламен тов, митохондрий (рис. Зв).

Четвертый тип — это темные клетки, которые встречаются во внут­ ренней кортикальной и медуллярной зонах, они характеризуются верете­ нообразной формой и длинными отростками (рис. Зг). Ядра их овальные, средний диаметр составляет 5—10 мкм, плотность хроматина различна, цитоплазма богата тонофиламентами, митохондриями. Описаны также тем­ ные клетки треугольной формы с ядром диаметром 3—6 мкм, вакуолизи рованной цитоплазмой, нередко с липидными включениями.

Клетки пятого типа обнаруживаются в медуллярной зоне, они сходны с клетками четвертого типа, но с большим объемом цитоплазмы, частич­ но редуцированными отростками, непостоянной базальной мембраной (рис. 4а). В цитоплазме этих клеток много полирибосом, относительно хо­ рошо развита гладкая и шероховатая эндоплазматическая сеть, содержат­ ся различные вакуоли, единичные лизосомы.

Клетки шестого типа встречаются преимущественно вокруг телец Гас саля и образуют эти тельца. Они отличаются полигональной формой, круп­ ными ядрами диаметром до 15 мкм с маргинально конденсированным хроматином, большим количеством тонофиламентов в цитоплазме, собирающихся в грубые пучки (рис. 46). Некоторые из описанных клеток постепенно накапливают пучки тонофиламентов, кератин а в дальней­ ;

шем подвергаются дегенеративным изменениям.

Седьмой тип представлен клетками с крупными интрацитоплазмати ческими вакуолями, внутренняя поверхность которых имеет микровор­ синки (рис. 4в), а в просвете содержится умеренно электронно-плотное содержимое. Восьмой — имеет микроворсинки на поверхности клетки и образует межклеточные кисты и железистоподобные структуры (рис. 4г).

Клетки 1, 2, 3, 6, 7 и 8 типов, предположительно, с учетом данных об эмбриогенезе вилочковой железы, относятся к популяции светлых и имеют эктодермальное происхождение, клетки 4 и 5 типов — к темным и, следо­ вательно, предполагается их эндодермальное происхождение.

Эпителиальные клетки вилочковой железы образуют сетевидный ос­ тов. Общими ультраструктурными признаками всех эпителиальных кле­ ток является наличие тонофиламентов в цитоплазме и десмосомальных контактов между клетками. Филаменты бывают двух типов: промежуточ­ ные филаменты цитоскелета толщиной 8—11 нм и тонкие филаменты актина толщиной 4—6 нм. Промежуточные филаменты собираются в пучки тонофиламентов, связанные с десмосомами. Тонкие филаменты формируют субмембранную сеть, могут также объединяться в пучки. Наиболее круп­ ные пучки тонофиламентов имеются в клетках тимических телец, наиме­ нее — в субкапсулярном эпителии (Janossy G. et al, 1986).

Другой особенностью многих эпителиальных клеток является нали­ чие в их цитоплазме вакуолей различной величины, с гладкими стенками или с микроворсинками, с электронно-прозрачным или с различной плот­ ностью содержимым. Предложен ряд классификаций таких вакуолей (Кеп Рис. 4. Ультраструктура эпителиальных клеток вилочковой железы (продолжение), а — эпителиальные клетки 5 типа с частично редуцированными отростками.

Электроннограмма. х 13000.

б — клетка 6 типа: грубые пучки тонофиламентов (Тф) в цитоплазме клетки.

Электроннограмма. х 18000.

в — интрацитоплазматическая вакуоль с микроворсинками (Мв) в цитоплазме клетки 7 типа.

Электроннограмма. х г — микроворсинки (Мв) на поверхности эпителиальной клетки 8 типа. Электроннограмма. х12000.

dall M., 1981;

Arya S. et al., 1982;

Higley H. et al., 1984). Доказано, что тимические гормоны локализованы именно в различных вакуолях, а не в электронно-плотных гранулах, как это считалось ранее (Schmitt D. et al., 1980;

Auger С. et al., 1982;

Savino W. et al., 1984). При этом установлено, что субкапсулярные клетки продуцируют местнодействующие тимические гормоны, главным образом, а,-, (33- и |34-тимозины, тимопоэтин, a медуллярные — дальнодействующие, которые секретируются в кровь, например, тимулин и ряд других (Hirokawa R. et al., 1982;

Janossy G. et al., 1986). При ингибировании секреции тимических гормонов по принципу обратной связи вакуоли расширяются, в них накапливается электронно плотный материал и миелиноподобные тельца (Nabarra В., Andrianarison J., 1987). При иммуногистохимическом исследовании гормоны в таких клетках перестают выявляться (Bach J.-F., Dardeune M., 1990). Наоборот, при падении уровня тимических гормонов в крови (химического сывороточного фактора) через определенное время увеличивается число эпителиальных клеток, содержащих вакуоли, и уровень тимических гормонов в крови повышается (Savino W. et al., 1983;

Bach J.-F., Dardeune M., 1990). В тех же вакуолях обнаруживают много цинка, так как он входит в комплекс с тимическим сывороточным фактором (тимулином), одним из тимических гормонов, который неактивен без цинка (Savino W. et al., 1986).

В просвете вакуолей с микроворсинками и межклеточных кист клеток 7 и 8 типов содержатся гликозаминогликаны, дающие PAS-положитель ную реакцию. Значение этих клеток неясно, участие в продукции тими­ ческих гормонов отвергается, по крайней мере полипептидные гормоны вилочковой железы там не выявляются (Henry К., 1981;

Janossy G.et al., 1986). По-видимому, их функция состоит в синтезе для мембран Т-лимфоцитов определенных гликозаминогликанов, например, сиаловых кислот, которые, как полагают, встраиваются в мембраны Т-лимфоцитов при их созревании (Nabarra В., Andrianason J., 1987). Некоторые из таких клеток содержат пептиды, реагирующие с антителами к внутриплаз матическому фрагменту ос-субъединицы ацетилхолинового рецептора. Эти пептиды, молекулярной массой 45 и 156 КД удалось выделить из культу­ ры клеток тимом и, по-видимому, именно они перекрестно реагируют с антителами к ацетилхолиновому рецептору (Kirchner Т. et al., 1988;

Marx A. et al., 1989). В настоящее время из ткани вилочковой железы и из сыворотки крови выделено более 40 различных биологически активных веществ, которые, как полагают, продуцируются в основном эпите­ лиальными клетками железы. Эти вещества чаще относятся к полипеп­ тидам, хотя некоторые являются гликопротеидами и даже стероидными соединениями. Их подробные обзоры представлены Ю.И.Гриневич, В.Ф.Чеботаревым (1989), M.Kendall (1981), J.-F.Bach et al. (1990), A.Goldstein et al. (1983). Из всех полученных веществ только 4— полипептидов отвечают критериям гормонов и только они расцениваются как истинные гормоны вилочковой железы: а,-, а5-, а7-, Р3- и (34-тимозины (и предшественник — протимозин, обнаруженный в эпителии вилочковой железы), тимопоэтин, тимический гуморальный фактор, тимический сывороточный фактор (табл.1).

Таблица I Основные тимические гормоны (по Гриневич Ю.А., Чеботареву В.Ф., 1989;

Bach J.-F., 1983;

Goldstein A., 1985) Название Характеристика Воздействие Влияет на лре-Т-лимфоциты, Тимопоэтин Полипептид, масса 5562 Д блокирует нервно-мышечную передачу Тимический Полипептид, масса 3200 Д Активирует Т -лимфоциты гуморальный фактор Тимический Полипептид, масса 4200 Д Восстанавливает число Т-лим фактор X фоцитов крови, усиливает ГЗТ Тимический Нанопептид, масса 857 Д Влияет на разные этапы диф сывороточный фсренцировки Т-лимфоцитов, фактор на дифференцировку (тимулин) цитотоксических Т-лимфоцитов ос,-тимозин Полипептид, масса 3108 Д Влияет на ранние этапы диффе ренцировки Т-лимфоцитов, на дифференцировку Т-хелперов Влияет на дифференцировку а7-тимозин Полипептид, масса 2500 Д Т-супрессоров, на поздние этапы дифференцировки Т-лимфоцитов Р4-тимозин Полипептид, масса 4982 Д Влияет на ранние этапы диффе ренцировки Т-лимфоцитов а-протимозин Выделен из эпителиальных Предшественник клеток вилочковой железы а,- и а2- тимозинов Согласно предположению J.-F. Bach (1983), различные тимические гормоны влияют на Т-лимфоциты в определенной последовательности, соответственно локализации их продукции в разных зонах вилочковой железы. Вначале на пре-Т-лимфоцит действует тимопоэтин, затем Р3- и Р4-тимозины, после — а,-, а5- и а7-тимозины и, наконец, тимический сывороточный фактор.

Особой популяцией клеток вилочковой железы являются клетки APUD-системы. Располагаются они во всех зонах долек, особенно их много в медуллярной зоне (Arya S. et al., 1982;

Janossy G. et al., 1986). Однако неясно, локализуются они непосредственно в паренхиме или в ВПП. Эти клетки продуцируют самые разные гормоны: сомастатин, нейротензин, паратгормон, кальцитонин, АКТУ, кортикотропин-рилизинг фактор и др.

Их происхождение связывают с эндодермальными клетками вилочковой железы, так как APUD-клетки сохраняются у мышей линии «nude» (Mul ler-Hermelink Н. et al., 1986). Кроме того, антиген нейроэктодермальных клеток — А2В5 — обнаружен в субкапсулярных эктодермальных эпители­ альных клетках, клетках-«няньках», причем в тех, которые продуцируют одновременно а-тимозин и тимопоэтин (Geenen V. et al., 1989), а также в единичных медуллярных клетках. Выше уже говорилось, что в таких клет­ ках в цитоплазме можно видеть электронно-плотные гранулы. В клетках вилочковой железы выявлены также хромогранин А — протеин секретор­ ных гранул, нейрон-специфическая енолаза (в клетках-«няньках»). Такие нейропептиды, как окситоцин, вазопрессин, нейрофизин, продуцируются в кератин-содержащих субкапсулярных и медуллярных эпителиальных клетках и даже в клетках-«няньках» (Geenen V. et al., 1989). Продукция нейропептидов падает в ходе возрастной инволюции вилочковой железы.

Функция APUD-клеток недостаточно ясна, вероятно, они участвуют в ре­ гуляции деятельности различных структур вилочковой железы и ее взаи­ модействии с другими органами и системами. В то же время, нейропепти­ ды могут принимать участие процессах дифференцировки Т-лимфоцитов, так как на последних имеются к ним рецепторы: вазопрессин усиливает их митотическую активность, окситоцин ускоряет окисление глюкозы Т-лимфоцитами (Geenen V. et al., 1989).

Эпителиальные клетки и клетки мезенхимального происхождения из системы мононуклеарных фагоцитов создают в вилочковой железе так называемое микроокружение, обеспечивающее созревание и диффе ренцировку Т-лимфоцитов. Структурно-функциональной единицей ви­ лочковой железы в настоящее время считается ячейка сети эпителиальных клеток, содержащая лимфоциты и макрофаги и прилегающий участок ВПП с сосудами и клетками мезенхимального происхождения (Clark S., 1963;

Kendall M, 1981). Разные авторы выделяют различные структурно функциональные зоны в коре и мозговом веществе вилочковой желе­ зы. Общепринятым является выделение 4-х зон (см. схему 1): 1) суб капсулярная зона, где происходит пролиферация и начинается диф ференцировка предшественников Т-лимфоцитов;

2) внутренняя корти­ кальная зона, где осуществляется созревание и дальнейшая дифференци ровка Т-лимфоцитов;

3) медуллярная зона (мозговое вещество), содержа­ щая зрелые Т-лимфоциты;

4) внутридольковые периваскулярные простран­ ства (ВПП) коры и мозгового вещества, отграниченные базальной мембраной от собственно паренхимы вилочковой железы, своего рода «транспортные пути» для зрелых лимфоцитов, мигрирующих из внутрен­ ней кортикальной и медуллярной зон, и клеток мезенхимального проис­ хождения (Clark S., 1963;

Arya S. et al., 1982;

Janossy G. et al, 1986;

Kris­ tin Н., 1989).

Выделение отдельной кортико-медуллярной зоны на границе коры и мозгового вещества, где по мнению некоторых авторов происходит основ­ ная миграция Т-лимфоцитов (Гриневич Ю.А., Чеботарев В.Ф., 1989;

Van Ewijk W., 1984), неоправдано, так как на этом уровне и расположены расширения ВПП, через которые мигрируют Т-лимфоциты, других особых структур в участках соприкосновения коры и мозгового вещества не най­ дено. Вследствие этого в настоящее время следует вьщелять именно ВПП как 4-ю зону долек вилочковой железы (Janossy G. et al., 1986).

1.3.1. Субкапсулярная зона Субкапсулярная зона расположена непосредственно под базальной мембраной долек и занимает примерно 1/4 часть ширины коры. Она пред­ ставлена сетью светлых эпителиальных клеток, в ячейках которой распо­ ложены лимфоидные клетки, представленные пре-Т-лимфоцитами (ран­ ними тимоцитами) и лимфобластами, а также немногочисленные макро­ фаги (схема 4).

Эпителиальные клетки субкапсулярной зоны светооптически круп­ ные, с округлыми светлыми ядрами и светлой узкой цитоплазмой. При ультраструктурном исследовании в субкапсулярной зоне обнаружены клетки 1, 2 и 3 типа по классификации Г.А. Галил-Оглы и соавт. (1988). Первый тип клеток формирует непрерывный слой, лежащий на базальной мембране (см. рис.3, а) и являющийся компонентом гемато-тимического барьера.

Клетки второго типа являются клетками-«няньками», которые впервые были выделены из коры вилочковой железы мыши и описаны H.Wekerle, V.Ketelson (1980). Позднее они были обнаружены и в вилочковой железе человека (Ritter M. et al., 1981). Клетки-«няньки» отличаются более круп Схема 4. Субкапсулярная зона вилочковой железы ными размерами и могут содержать в своей цитоплазме до 100 и более лимфоцитов, из которых 30—50% находятся в фазе митоза. Первый тип эпителиальных клеток субкапсулярной зоны экспрессирует антигены ци токератинов, АД (ганглиозид, антиген нервных и нейроэндокринных клеток) (Geenen V. et al., 1989), Thy-1, слабо HLA-DR-положительны. В цитоплазматических вакуолях этого типа клеток содержится много тимических гормонов, в частности, а,-, (33-, Р4-тимозины, влияющие на ранние этапы дифференцировки Т-лимфоцитов, тимопоэтин, влияющий на пре-Т-лимфоциты и блокирующий нервно-мышечную передачу, тимический сывороточный фактор, оказывающий влияние на разные этапы дифференцировки Т-лимфоцитов. Предполагается, что клетки первого типа продуцируют полипептид массой 1000 Д — хемоаттрактант для пре Т-лимфоцитов (Slimane S. et al., 1983;

Kendall M,, 1990). Гистохимически эти клетки отличаются положительной реакцией на 5'~нуклеотидазу, отрицательной — на щелочную фосфотазу, (3-глюкуронидазу и неспецифическую эстеразу (Hirokawa К. et al., 1983;

Janossy G. et al., 1986;

Muller-Hermelink H. et al., 1986).

Клетки-«няньки» характеризуются антигенами цитокератинов, Thy-1 1-го (А, В, С) и 2-го (DR) классов системы HLA, однако неизвес­ тно, содержат ли они тимические гормоны (Wekerle H., Muller-Hermelink Н., 1986;

Janossy G. et al., 1986).

Лимфоциты субкапсулярной зоны составляют 0,5—5% всех лимфо­ цитов вилочковой железы, среди них преобладают крупные лимфоблас ты. По антигенному составу они соответствуют пре-Т-лимфоцитам (схе­ ма 5, табл. 2) и несут на мембране антигены Т 10, CD 2, CD 7, слабо CD 5 — положительны, кортизол- и радиорезистентны. В ядрах большинства этих лимфоцитов отмечается выраженная активность терминальной дезокси нуклеотидилтрансферазы. Кортикальные лимфоциты не имеют общего маркера Т-клеток CD 3 и лишены антигенов HLA.

Лимфоциты внутри клеток-«нянек» относятся к малым кортизон- и радиочувствительным незрелым Т-лимфоцитам (ранним тимоцитам), для которых характерны антигены CD 2, CD l, CD 7 и CD 5. Однако примерно 2—6 лимфоцитов в каждой клетке-«няньке» имеют фенотип Т-хелперов (CD 4) и способны, как и зрелые Т-хелперы, продуцировать интерлейкин 2. Установлено, что блокада HLA-DR антигенов на эпителиальных клетках вилочковой железы ингибирует продукцию именно Т-хелперов, а не Т-супрессоров (Andrews P. et al, 1985). В субкапсулярной зоне находятся также макрофаги, способные осуществлять фагоцитоз. В их цитоплазме содержатся PAS-положительные и липидные включения. Макрофаги могут выделять интерлейкин 1 и простагландины (Janossy G. et al., 1986).

Сосудисто-мезенхимальный компонент субкапсулярной зоны пред­ ставлен капиллярами с толстой базальной мембраной и узкими перика пиллярными пространствами с единичными зрелыми Т-лимфоцитами, В-лимфоцитами, макрофагами, лаброцитами и др.

Гистологическое, электронно-микроскопическое и иммуногистохи мическое изучение субкапсулярной зоны позволяет определить ее фун­ кциональное значение. Принято считать, что предшественники Т-лимфо Схема 5. Дифференцировка Т-лимфоцитов человека (по А.Н. Чередееву, Л.В. Ковальчук, 1989, G. Janossy et al., 1986, С. Penit, 1987, Н. Schuurman, L. Kater, 1990) цитов, иммигрировавшие из костно-мозговых пространств, проникают в вил очковую железу в области кортико-медуллярной границы и после контакта там с макрофагами получают сигнал к пролиферации, а затем поступают в субкапсулярную зону (Гриневич Ю.И., Чеботарев В.Ф., 1989;

Kyewski В. et al., 1986). Роль субкапсулярной зоны и заключается в создании условий для пролиферации и начальных этапов созревания пре-Т-лимфоцитов. Основ­ ными факторами микроокружения, которое создает эти условия, в субкап­ сулярной зоне являются тимические гормоны, преимущественно местно действующие, обеспечивающие переход Т-лимфоцитов к дальнейшим эта­ пам дифференцировки, а также интерлейкины, особые факторы роста, вьщеляемые самими лимфоцитами. Важное значение имеет прямой мем­ бранный контакт, осуществляемый в клетках-«няньках». Предполагается, что макрофаги участвуют только в активации пролиферации пре-Т-лимфоци­ тов, так как вьщеляемые ими монокины, например, интерлейкин I, влияют на созревание и дифференцировку Т-лимфоцитов только на более поздних Таблица Маркеры субиопуляций Т-лимфоцитов в вилочковой железе (по Schuurman H.-J., Kater L., 1990) CD и Пре-Т- Лимфоблас- Малые Средние Перифери­ TdT лимфоци- ты (субкап- (ранние (зрелые тимо­ ческие Т ты (в сулярная тимоциты циты медул­ лимфоциты костном зона) коры) лярной зоны) мозге) 1/3 2/3 1/3 2/ + CD CD 2 + + + + + + + CD 3 + + + + ± CD 4 + + + CD 5 + + + + CD 6 + + + + CD 7 + + + + + + + CD 8 + + + + CD + CD + + + TdT + + + Примечания: CD - clusters of differentiation;

TdT - Terminal deoxynucleitidil Transferase стадиях (Zatz M., Goldstein A., 1985;

Janossy G. et al., 1986). Макрофаги также фагоцитируют погибающие лимфоциты.

1.3.2. Внутренняя кортикальная зона Эпителиальный остов внутренней кортикальной зоны образован как светлыми, так и темными эпителиальными клетками, по своей ультра­ структуре соответствующими 3 и 4 типу по классификации Г.А. Галил Оглы и соавт. (1988). Клетки -«няньки» в этой зоне отсутствуют. Темные клетки располагаются ближе к медуллярной зоне. Отростки клеток соеди­ нены между собой десмосомальными контактами и образуют широкопет­ листую сеть (схема 6), в ячейках которой расположены лимфоциты. При этом могут быть участки с относительно густой сетью эпителиальных клеток и участки, где эпителиальные клетки практически отсутствуют. Такие участки предложено называть «резервуарами» для Т-лимфоцитов коры (VanEwijkW., 1984).

Иммуногистохимически эпителиальные клетки внутренней кортикаль­ ной зоны характеризуются экспрессией антигенов 1-го (А, В, С) и 2-го (DR) классов системы HLA, слабой реакцией с антителами к цитокерати нам, чаще не содержат тимических гормонов. Во внутренней кортикаль­ ной зоне содержится до 60—80% всех лимфоцитов вилочковой железы.

Схема 6. Внутренняя кортикальная зона вилочковой железы Популяция лимфоцитов этой зоны неоднородна (см. схему 5, таблицу 2).

Большая часть их несет антигены Т 10, CD 2, CD 7, CD 1, CD 4 и CD («двойные позитивные» CD 4+ и CD 8+) (см. табл. 2), в их ядрах нередко отмечается активность терминальной дезоксинуклеотидилтрансферазы.

Одновременно встречаются отдельные «двойные негативные» (CD 4- и CD 8-) лимфоциты, а также лимфоциты, характеристика которых сходна с характеристикой лимфоцитов субкапсулярной зоны, и зрелые лимфо­ циты с антигенами либо CD 4 (Т-хелперы-индукторы), либо CD (Т-киллеры/супрессоры). Эти зрелые лимфоциты в большинстве своем несут уже хоминг-рецепторы для миграции в Т-зависимые зоны периферических лимфоидных органов (Ярилин А.А. и соавт., 1986;

Reichert R. et al., 1986;

Janossy G. et al., 1986). Такие рецепторы обнаруживаются у 1—3% Т-лимфоцитов вилочковой железы, причем 70% из них — это зрелые лимфоциты внутренней кортикальной и медуллярной зон.

Как уже говорилось, популяция лимфоцитов этой зоны гетерогенна, возможно, что она представлена особой линией или даже несколькими осо­ быми субпопуляциями (Daculsi R. et al., 1982;

Van Ewijk W., 1984). Однако противоречия в исследованиях фенотипа кортикальных лимфоцитов час­ тично объясняются тем, что антигены появляются сначала в их цитоплазме и только затем на мембране клетки, поэтому результаты иммуногистохими ческих работ и мембранного анализа не совпадают (Janossy G. et al., 1986).

Важной особенностью дифференцировки лимфоцитов в этой зоне является формирование у них Т-клеточного рецептора к антигену, кото­ рый представляет собой комплекс гликопротеинов, состоящий из 5 субъ­ единиц — а, р\ \|/, 5, е. Вначале экспрессируется фрагмент из \|/, 8 и е субъединиц, известный как кластер CD 3, позже — из а и (3 субъединиц, названный T-cell Receptor (Чередеев А.Н., Ковальчук Л.В., 1989).

Макрофаги внутренней кортикальной зоны аналогичны субкапсуляр ным. Это крупные клетки, содержащие липиды, богатые лизосомами и фаголизосомами (Arya S. et al., 1982;

Janossy G. et al., 1986). Особенно много их ближе к кортико-медуллярной границе.

Функциональное значение внутренней кортикальной зоны состоит в дальнейшей дифференцировке поступающих из субкапсулярной зоны ран­ них тимоцитов (см. схему 5). Полагают, что здесь происходит отбор и элиминация аутоагрессивных Т-лимфоцитов. Созревшие аутотолерантные лимфоциты либо мигрируют из вилочковой железы через ВПП в области кортико-медуллярной границы, либо переходят в медуллярную зону (Агуа S. et al., 1982;

Janossy G. et al, 1986). Новые генерации лимфоцитов появ­ ляются в вилочковой железе каждые 6—9 часов. В экспериментах у мышей показано, что в сутки в вилочковую железу поступает 0, 01% от общего числа всех ее лимфоцитов, «рождается» в ней 30%, подвергается гибели в коре 29% и эмигрирует 1% (Scollay R., 1982;

Chen W.-F. et al., 1983).

Механизм гибели лимфоцитов и ее причины остаются неясными. По сути это — пример апоптоза с последующим фагоцитозом макрофагами обломков клеток (Лушников Е.Ф., Загребин В.М., 1987). Показано также, что часть ДНК погибших лимфоцитов коры быстро поступает в центры тимических телец (Blau J., 1973). Установлено, что апоптозу подвергаются лимфоциты, экспрессирующие низкомолекулярный фрагмент кластера CD 45. Высказана гипотеза, что причиной апоптоза лимфоцитов является их задержка на пути миграции через внутреннюю кортикальную зону при наличии рецепторов, делающих их способными к аутоагрессии. Это приводит к тому, что созревание лимфоцитов замедляется, недостаточно активированные ферментные системы утилизации предшественников ДНК не справляются с накоплением в клетке токсичных пуриновых дезоксинуклеотидов и наступает «отравление» и апоптоз лимфоцита. На скорость миграции Т-лимфоцитов влияют эпителиальные клетки, расположенные в этой зоне и несущие на мембране антигены системы HLA 1-го и 2-го классов (Janossy G. et al., 1986), а также, возможно, антигены различных высокоспециализированных тканей организма, обнаруженные в этих клетках (Белецкая Л.В., Гнездицкая Э.В., 1980;

Гнездицкая Э.В. и соавт., 1984).

Созревание лимфоцитов во внутренней кортикальной зоне происхо­ дит под влиянием прямого контакта с эпителиальными клетками и, воз­ можно, с макрофагами, а также под влиянием тимических гормонов (хотя в этой зоне они практически не вырабатываются), интерлейкинов 1, 2, 3 и 4, простагландинов. Оно заключается в окончательной антигеннезависи мой дифференцировке и становлении аутотолерантности Т-лимфоцитов (Гриневич Ю.А., Чеботарев В.Ф., 1989;

Janossy G. et al., 1986). Однако высказывается мнение, что последние этапы дифференцировки Т-лим­ фоциты завершают в медуллярной зоне (Janossy G. et al., 1986). Между тем, обнаружение в крови «двойных негативных» (CD 4— и CD 8—) или «двойных позитивных (CD 4+ и CD 8+) лимфоцитов указывает на возможность эмиграции этих клеток непосредственно из внутренней кортикальной зоны, минуя последние этапы созревания. Хотя, не исключено, что «двойные негативные» лимфоциты функционируют как NK-клетки (нормальные киллеры) — большие гранулярные лимфоциты, существенно отличающиеся от других лимфоидных клеток (Чередеев А.Н., Ковальчук Л.В., 1989). В крови могут обнаруживаться и иммунологичес ки незрелые кортикальные лимфоциты. Например, с помощью моно­ клональных антител в крови плода и новорожденного выявляются незрелые лимфоциты, несущие антигенные дифференцировки CD 1 (Т 16), а также CD 2, Т 10 и Ti l.

1.3.3. Медуллярная зона Мозговое вещество долек состоит из густой сети крупных эпители­ альных клеток, образующих небольшие ячейки (схема 7). Количество Т лимфоцитов меньше, чем в коре, зато медуллярная зона отличается боль­ шим числом клеток мезенхимального происхождения — интердигитиру ющих клеток и макрофагов. В медуллярной зоне расположены тимические тельца (тельца Гассаля).

Схема 7. Медуллярная зона вилочковой железы Интердигитирующая клетка \.

Т-лимфоциты Тонофиламенты Вакуоли О Кисты Основная масса клеток, образующих сеть медуллярной зоны, пред­ ставлена на светооптическом уровне темными эпителиальными клетками, ультраструктура которых соответствует 5 типу по классификации Г.А.Галил Оглы и соавт. (1988). Как указывалось в разделе, посвященном эмбрио­ генезу вил очковой железы, эти клетки относятся к темным эпителиальным клеткам. Также как темные клетки внутренней кортикальной зоны, они являются отдельной субпопуляцией, вероятно, эндодермального проис­ хождения.

В медуллярной зоне светооптически определяются и более крупные светлые эпителиальные клетки, окружающие местами ВПП и формирую­ щие тимические тельца. Ультраструктурно они соответствуют клеткам 6, и 8 типов. Клетки тимических телец, как и субкапсулярные, относятся к светлым, эктодермального генеза. Однако, в отличие от субкапсулярных, они не влияют на созревание Т-лимфоцитов, как это было показано в культуре ткани вилочковой железы (Shier К., 1981;

Itoh Т. et al., 1982;

Janossy G. et al., 1986;

Nabarra В., Andrianason J., 1987).

Образование тимического тельца начинается с укрупнения светлой эпителиальной клетки, накопления в ней тонофиламентов и кератина (рис. 5а). На нее начинают наслаиваться ближайшие, по-видимому, также светлые эпителиальные клетки, в цитоплазме которых увеличивается ко­ личество кератина, редуцируются органеллы. Далее центральная часть тимического тельца подвергается некрозу, в образовавшемся детрите про­ слеживаются фрагменты ядер погибших центрально расположенных кле­ ток, а периферические уплощаются и формируют как бы полость кисты.

Цикл изменений заканчивается гиалинозом, а позже обызвествлением содержимого тимического тельца (рис. 56). В некоторых случаях объем дет­ рита в просвете тельца может увеличиваться, тогда стенки его разрывают­ ся и содержимое оказывается свободно лежащим в паренхиме мозгового вещества (рис. 5в). В последующем оно утилизируется макрофагами. По мере своего образования тимические тельца нередко сливаются между собой, одно крупное включает в себя несколько мелких или между ними формируются как бы мостики. После лизиса центральной части в просвете получившейся кисты часто можно видеть лимфоциты, макрофаги, даже нейтрофилы, причем остается неясным, каким путем они туда попадают.

В просвете тимических телец обнаруживают вещества, введенные в кровь, а также специально меченную ДНК кортикальных Т-лимфоцитов вилоч­ ковой железы, накапливающуюся после апоптоза последних (Blau J., 1973).

Количество тимических телец с возрастом увеличивается. Будучи обыз вествленным, тимическое тельце долго сохраняется, даже уже после пол­ ного замещения дольки вилочковой железы жировой клетчаткой (Агеев А.К., 1973;

Гусман Б.С., 1975;

Хлыстова З.С., 1987;

Kendall M., 1981;

Arya S. et al., 1982;

Janossy G. et al, 1986).

Значение тимических телец остается до настоящего времени неяс­ ным, установлено, что к продукции тимических гормонов, как ранее по­ лагали, они не имеют отношения (Хлыстова З.С., 1987;

Arya S. et al., 1982;

Janossy G. et al., 1986).

Клетки тимических телец отличаются высокой активностью лизосо мальных ферментов, слабой активностью сукцинат- и лактодегидрогеназ, Рис. 5. Цикл превращения тимических телец.

а — ультраструктурная организация тимического тельца: концентрические наслоения эпителиальных клеток с грубыми пучками тонофиламентов и кератином в цитоплазме. Электроннограмма. х12000.

б — мелкие тимические тельца с гиалинозом содержимого (1), гигантские кистоподобные тельца с детритом (2), сливающиеся с более мелкими (стрелки), обызвествленное тимическое тельце (3).

Окраска гематоксилином и эозином. хЮО.

в — разрыв внешнего слоя эпителиальных клеток и выход содержимого в паренхиму тимической дольки. Окраска гематоксилином и эозином. хЮО.

2 Зак. а также умеренной активностью 3-глюкуронидазы (Гусман Б.С, 1975;

Hirokawa К. et al., 1983). Последняя не выявлена в других медуллярных клетках.

Предполагаемая ранее связь тимических телец с сосудами — крове­ носными или лимфатическими, не подтвердилась (Shier К., 1981;

Janossy G. et al., 1986). В культуре ткани вилочковой железы тимические тельца активно формируются при образовании избытка клеток в ограниченном пространстве (Itoh T.et al., 1982), совершают ротационные движения и пульсируют, как показала киносъемка в фазовом контрасте (Гусман Б.С, 1975).

Иммуногистохимически темные медуллярные эпителиальные клетки отличаются наличием антигенов 1-го и, в меньшей степени, 2-го классов системы HLA, а также различных цитокератинов. Клетки тимических те­ лец в первую очередь характеризуются антигенами цитокератинов. Тими­ ческие гормоны, в их числе а5- и а7-тимозины, тимический сывороточ­ ный фактор, содержатся в большом количестве в темных эпителиальных клетках, но не найдены в клетках тимических телец (Savino W. et al., 1982, 1984;

Arya S. et al., 1982;

Janossy G. et al, 1986).

Помимо эпителиальных клеток в мозговом веществе обнаружены так называемые миоэпителиальные, или миоидные клетки (Itoh Т. et al., 1969).

Они немногочисленны, локализованы нередко рядом с тимическими тель­ цами, иногда собраны в пучки. Электронно-микроскопически определя­ ются как округлой формы клетки с центрально, реже эксцентрично рас­ положенным ядром и большим числом обычно хаотично расположенных пучков миофиламентов в цитоплазме. Иногда можно видеть короткие Z линии. В удлиненных миоидных клетках пучки миофиламентов ориенти­ рованы вдоль длинной оси. Могут встретиться клетки с признаками как миоидных, так и эпителиальных клеток (Janossy G. et al., 1986).

Иммуногистохимически эти клетки реагируют не с антителами к ак­ тину гладкомышечных клеток, а с антителами к миозину поперечно-поло­ сатых мышц, к десмину, несут ацетилхолиновые рецепторы на своей мем­ бране (Wekerle H. et al., 1978;

Kirchner Т. et al., 1988). Ацетилхолиновые рецепторы, связывающие а-бунгаротоксин, реагирующие с антителами к цитоплазматической и наружной частям а-субъединицы ацетилхолиново го рецептора, имеются в ткани вилочковой железы только у миоидных клеток (Kirchner Т. et al, 1988). Выделяют два подтипа этих клеток: с Thy I антигеном, удлиненной формы, и без Thy-I антигена, кубоидальные.

Биологическая роль миоидных клеток не выяснена, комплексы с лимфо­ цитами они не образуют.

Основными клетками мезенхимального происхождения медуллярной зоны следует считать интердигитирующие клетки. Их количество в медул­ лярной зоне велико, располагаются они между темными эпителиальными клетками (Arya S. et al., 1982;

Janossy G. et al., 1986). Электронно микроскопически они отличаются крупным ядром с неправильными контурами, широкой цитоплазмой с длинными отростками, небольшим числом органелл, в том числе лизосом и фаголизосом, однако в них обнаруживаются гранулы Бирбека (Birbeck) (Kendall M., 1990). Отсут ствие тонофиламентов и десмосом позволяет при электронной микроско­ пии отличать их от эпителиальных клеток.

Гистохимически ферментный спектр интердигитирующих клеток бли­ зок к макрофагам. Иммуногистохимически они характеризуются антигена­ ми RFD 1 (но не RFD 7, как макрофаги), HLA-DR, иногда CD 1 (только до 5% клеток, в отличие от клеток Лангерганса кожи, которые близки им по происхождению и функциям) (Janossy G. et al., 1986). Они секретируют интерлейкин I, простагландины Е2, F2 и другие, участвующие в процессах дифференцировки Т-лимфоцитов. Вокруг них нередко можно видеть ро­ зетки из Т-лимфоцитов, причем большинство лимфоцитов относится к цитотоксичным Т8-лимфоцитам (Epstein Н. et al., 1985;

Kyewski В. et al., 1986;

Fink P. et al., 1984). In vitro около 25% интердигитирующих клеток может образовывать розетки с незрелыми Т-лимфоцитами при помощи рецептора к СЗ-фракции комплемента (El Rouby F. et al, 1985;

Papiernik М. et al, 1983).

В медуллярной зоне также много макрофагов, особенно ближе к кор тико-медуллярной зоне. Иммуногистохимически они характеризуются ан­ тигенами RFD 7, а не RFD 1, как интердигитирующие клетки. Макрофаги богаты лизосомами и фаголизосомами, продуцируют интерлейкин I и дру­ гие монокины (Janossy G. et al., 1986). Основной функцией их является, по-видимому, фагоцитоз и, возможно, участие в дифференцировке Т-лим­ фоцитов, осуществляемое благодаря монокинам, например, особому фак­ тору тимических макрофагов (Beller D., Unanue E., 1980).

Медуллярная зона отличается от кортикальной, вероятно, отсутствием гемато-тимического барьера, так как в ней найдены фенестрированные капилляры, а эпителиальные клетки не образуют сплошного слоя по ходу базальных мембран вокруг ВПП (Kendall М., 1981;

Janossy G. et al., 1986).

Т-лимфоциты медуллярной зоны составляют 15—20% всех лимфоци­ тов вилочковой железы (Van Ewijk W., 1984;

Janossy G. et al., 1986). В своем большинстве они имеют зрелый фенотип и функционально актив­ ны (см. схему 5). Они представляют собой иммунокомпетентные клетки тимоциты, поступающие в кровоток. Зрелые (медуллярные) тимоциты имеют маркеры CD 3, CD 5, CD 4, CD 8 (см. табл.2) и антигены HLA 1-го и 2-го классов. Однако в медуллярной зоне встречаются также отдельные Т-лимфоциты с незрелым, кортикальным фенотипом. Полагают, что в мозговом веществе накапливаются созревшие Т-лимфоциты из коры, они кортизол- и радиорезистентны и могут рециркулировать. Согласно другим гипотезам, Т-лимфоциты коры представляют собой либо рециркулирующие Т-лимфоциты, поступающие из крови, либо — отдельную субпопуляцию.

В любом случае, они рециркулируют, и миграция их происходит в области кортико-медуллярной границы через ВПП (Van Ewijk W., 1984;

Janossy G.

et al., 1986).

Различаются Т-лимфоциты с антигенами CD 2,7,5иЗ,4,6, то есть Т-хелперы/индукторы, и другая линия — с антигенами CD 2, 7, 5 и 3, 8, 6, то есть Т-супрессоры/киллеры. Соотношение хелперных клеток к суп рессорным в вилочковой железе (Т4:Т8) равно 2-3:1, как в крови.

Значение медуллярной зоны — обеспечивать через свое микроокру­ жение (медуллярный эпителий, интердигитирующие клетки, макрофаги) полное антигензависимое созревание Т-лимфоцитов, которое происходит благодаря тимическим гормонам эпителиальных клеток, прямым контак­ там с интердигитирующими клетками и влиянию интерлейкинов. Главным отличием тимических гормонов мозгового вещества является то, что они дальнодействующие, так как инкретируются в кровь, тогда как тимичес кие гормоны коры оказывают лишь местное воздействие (Kendall M., 1981;

Janossy G. et al., 1986).

1.3.4. Внутридольковые периваскулярные пространства ВПП — это идущие вглубь паренхимы вилочковой железы узкие или более широкие ответвления междольковых септ, внутри которых располо­ жены кровеносные сосуды. С одной стороны ВПП отграничены базаль­ ной мембраной сосудов, с другой — базальной мембраной эпителиальных клеток собственно паренхимы вилочковой железы (схема 8).

ВПП коркового вещества узкие, отличаются утолщенными базаль ными мембранами, непрерывным слоем эпителиальных клеток и черепи цеобразным расположением эндотелия капилляров. Такое строение счи­ тается морфологическим эквивалентом гемато-тимического барьера (Ra viola E., Karnovsky M., 1972;

Агуа S. et al., 1982;

Janossy G. et al., 1986), предохраняющего дифференцирующиеся лимфоциты коркового вещества от избытка антигенов. Барьер обладает избирательной проницаемостью по отношению к антигену, но если последний и проходит через барьер, концентрация антигена при этом значительно снижается. В мозговом ве­ ществе базальная мембрана капилляров имеет фенестры, слои эпителия и эндотелия не сплошные, лимфоциты могут рециркулировать через эндо­ телий, т.е. уходить из вилочковой железы и вновь возвращаться, и барьер, такой как в коре, по-видимому, отсутствует. Клеточные элементы в ВПП отличаются большим разнообразием. Прежде всего это Т-лимфоциты со зрелым фенотипом, а также интердигитирующие клетки, сходные с таки­ ми же клетками в Т-зависимых зонах периферических лимфоидных орга­ нов, макрофаги, лаброциты, гранулоциты, чаще эозинофильные, фиб робласты, различное количество липоцитов (рис. 6а,б). Известно, что в ткани вилочковой железы имеется до 2% В-лимфоцитов и плазматических клеток, и, вероятно, все они локализованы в ВПП (Kendall М., 1981;

Агуа S. et al., 1982;

Bofill М. et al., 1985;

Janossy G. et al., 1986). Там же, возможно, имеются дендритные клетки, такие же, как в В-зависимых зонах перифе­ рической лимфоидной ткани, что позволяет при некоторых патологических состояниях, например, при генерализованной гиперплазии лимфоидной ткани или аутоиммунных заболеваниях, развиваться в ВПП лимфоидным фолликулам. Благодаря своему клеточному составу, ВПП близки к пери­ ферической лимфоидной ткани и поэтому их изменения в условиях патологии сходны с наблюдаемыми в лимфатических узлах, особенно в паракортикальных Т-зависимых зонах.

При окраске гистологических срезов гематоксилином и эозином ВПП трудно отличить от собственной паренхимы долек вилочковой железы.

Выявить их можно либо гистохимически, окрашивая ретикулярные во­ локна, которые отсутствуют в собственно паренхиме вилочковой железы, но образуют густую сеть в ВПП (рис. 7), либо иммуногистохимически, определяя фибронектин или ламинин.

Функция ВПП в различных зонах вилочковой железы не одинакова.

В коре она заключается в первую очередь, как уже было сказано, в созда­ нии структурной основы гемато-тимического барьера. Основная роль в регуляции проницаемости гемато-тимического барьера для антигенов при­ надлежит лаброцитам, а также, в меньшей степени, зависит от активности макрофагов. Лаброциты развиваются из своего костно-мозгового пред­ шественника, мигрируют в вилочковую железу и располагаются по ходу сосудов в ВПП. Благодаря биологически активным веществам (гепарин, гистамин, протеолитические ферменты, простагландины и др.), они регу­ лируют межклеточные взаимодействия, проницаемость гемато-тимического барьера, в том числе, миграцию Т-лимфоцитов. Эозинофильный хемо таксический фактор лаброцитов привлекает в ВПП эозинофильные лейкоциты. Последние участвуют в инактивации многих медиаторов лаброцитов (Агуа S. et al., 1982;

Van Ewijk W., 1984;

Kingston R. et al., 1984). В мозговом веществе в функцию ВПП входит транспорт Т-лимфоцитов. Интердигитирующие клетки ВПП, как и в лимфатических узлах, взаимодействуют с Т-лимфоцитами, дендритные клетки — с В-лимфоцитами, макрофаги обеспечивают фагоцитоз и участвуют в иммунных реакциях вместе с лимфоцитами (Arya S. et al., 1982;

Bofill M. et al., 1985;

Janossy G. et al., 1986;

Wekerle H., Muller-Hermelink H., 1986).

В ВПП можно обнаружить также очаги эритрогранулоцитопоэза. Осо­ бенно часто их можно видеть в вилочковои железе новорожденных и де­ тей первых лет жизни (Kendall M., Singh J., 1980). У плода до 30% малых округлых лимфоцитоподобных клеток вилочковои железы содержат ге­ моглобин (Taylor С, Skinner J., 1979). Эритробласты выявляются в вилочковои железе у 80% взрослых лиц (Kendall M., Singh J., 1980).

Обнаружение очагов экстрамедуллярного гемопоэза, а также плазматичес­ ких клеток, зернистых лейкоцитов и тканевых базофилов в корковом веществе вилочковои железы, очевидно, связано с нарушением гемато тимического барьера.

Подводя итог сказанному, можно сделать следующее заключение.

Лимфоидный компонент вилочковои железы представлен Т-лимфоцита ми на разных стадиях дифференцировки, а, возможно, и разными лини­ ями Т-лимфоцитов. Созревание и дифференцировка Т-лимфоцитов про­ исходит в структурно-функциональных зонах вилочковои железы под вли­ янием микроокружения этих зон. Наиболее незрелые Т-лимфоциты, в том числе пре-Т-лимфоциты, пришедшие из костного мозга, локализованы в субкапсулярной зоне, где происходит встреча пре-Т-лимфоцитов с не лимфоидным компонентом вилочковои железы, пролиферация и ранние этапы созревания Т-лимфоцитов. Их дифференцировка и становление аутотолерантности продолжается во внутренней кортикальной зоне, после чего они либо мигрируют из вилочковои железы в области кортико-ме дуллярной границы через расширения в ВПП, либо переходят в медуллярную зону для окончательной дифференцировки. Здесь происходит антигензависимое созревание Т-лимфоцитов в контакте с эпителиальными и интердигитирующими клетками, а также под влиянием тимических гормонов и интерлейкинов. Однако, не исключено, что медуллярные Т лимфоциты являются самостоятельной линией. Единичные В-лимфоциты и плазматические клетки, составляющие в ткани вилочковои железы не более 2%, расположены в ВПП, а не в собственно паренхиме долек.

Приведенные выше данные о структуре вилочковои железы носят обобщающий характер, на практике строение вилочковои железы отлича­ ется большим многообразием. На него оказывают влияние многие усло­ вия, в первую очередь, возраст, перенесенные заболевания, а также дру­ гие воздействия, в частности, стрессовые ситуации, интоксикации, полу­ ченная терапия и особенности танатогенеза (Henry К., 1981). При иссле­ довании вилочковои железы следует учитывать влияние перечисленных факторов на ее структуру. Во многих случаях прийти к определенному выводу можно только после комплексного анализа состояния лимфоидных и эндокринных органов, с которыми вилочковая железа тесно связана и которые должны быть обязательно изучены для оценки функциональной активности вилочковои железы.

Возрастные изменения структуры и функции вилочковои железы по­ лучили название возрастной, или физиологической инволюции.

Рис. 6. Некоторые типы клеток во внутридольковых периваскулярных пространствах.

а — лаброцит. СГ — секреторные гранулы. Электроннограмма. х9000.

б — сегментоядерный гранулоцит. СЯ — сегменты ядра. Электроннограмма. х12000.

Рис. 7. Внутридольковые периваскулярные пространства тимических долек (ВПП) содержат густую сеть ретикулярных волокон, которая отсутствует в собственной паренхиме. МС — междольковая септа. ТТ — тимическое тельце. Импрегнация серебром по Футу. хЮО.

1.4. ВОЗРАСТНАЯ (ФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ) ИНВОЛЮЦИЯ ВИЛОЧКОВОЙ ЖЕЛЕЗЫ Под возрастной, или физиологической инволюцией вилочковой же­ лезы подразумевают уменьшение с возрастом массы и объема паренхимы органа, снижение продукции гормонов и Т-лимфоцитов (Агеев А.К., 1973;

Hammar J., 1936;

Миллер Дж., Дукор П., 1967;

Otto H., 1984). Однако единое мнение о том, какой возраст следует считать началом обратного развития вилочковой железы, установилось только в последнее десятилетие.

Длительное время большинство авторов считало, что точкой отсчета фи­ зиологической инволюции железы является пубертатный период, так как к этому возрасту вилочковая железа достигает максимальной массы (Агеев А.К., 1973;

Hammar J., 1936;

Arya S. et al., 1982;

Кемилева 3., 1984;

Otto H., 1984). Другие авторы предполагали, что относительная максимальная масса органа достигается в возрасте 2-3-х лет. Назывался также возраст в 7 лет или в 10—12 лет (Шумейко Н.С, 1979;

Кемилева 3., 1984). Поэтому предлагалось считать началом возрастной инволюции и возраст 2—3 года, и 7, и 10—12 лет.

В основе таких противоречий лежит тот факт, что масса вилочковой железы, как и ее размеры, неинформативны из-за различных соотноше­ ний в разных возрастных группах паренхимы и стромы (с жировой клет­ чаткой). Кроме того, в приведенных выше исследованиях не учитывалось существование ВПП, которые при обычных гистологических окрасках не­ различимы. В связи с этим требовалась изолированная оценка возрастных изменений каждого компонента вилочковой железы, а также анализ воз­ растных изменений ее паренхимы, которая и обеспечивает функции орга­ на (Steinmann G., 1986). Такой проведенный анализ показал, что физио­ логическая инволюция вилочковой железы начинается уже с первого года жизни. Возрастная динамика показателей объема отдельных компонентов железы и ее массы представлена в схеме 9, табл. 3—5.

Объем и масса истинной паренхимы вилочковой железы (без ВПП) несколько увеличивается в первые месяцы жизни, а затем прогрессивно снижается с довольно большой скоростью до 40-летнего возраста, после чего скорость инволюции замедляется. Число лимфобластов в субкапсу лярной зоне при этом уменьшается, однако поступление их предшествен­ ников Т-лимфоцитов в вилочковую железу, их дальнейшая дифференци ровка и продукция Т-лимфоцитов сохраняется всю жизнь. Медуллярная зона уменьшается с возрастом больше, чем корковое вещество. Важно отметить, что всегда сохраняются отграниченные базальной мембраной участки коры и мозгового вещества, что свидетельствует о сохранении гемато-тимического барьера (Steinmann G., 1986).

Данные о численности и размерах тимических телец неодинаковы.

По данным одних авторов предполагается, что их число и размеры не­ сколько возрастают к 10—25-летнему возрасту, а затем прогрессивно умень­ шаются (Steinmann G., 1986). Согласно другим данным, их размеры уве­ личиваются к 16 годам, а число достигает максимума в возрасте 8—12 и 17-21 лет (Шумейко Н.С, 1979).

Важные процессы для понимания возрастной инволюции происходят в ВПП. Начиная с первого года жизни и до возраста 25—40 лет ВПП увеличиваются в объеме, после чего их размеры быстро уменьшаются.

Именно рост ВПП имитирует увеличение вилочковой железы в целом, создавая ее максимальную массу в возрасте полового созревания (Steinmann G., 1986). Уже на первом году жизни в пределах ВПП и в междольковой строме, появляются первые липоциты. С 4-х-летнего воз­ раста они уже хорошо видны светооптически, а с 25—40-летнего возраста степень липоматоза быстро нарастает (Steinmann G., 1986). Помимо ли­ поматоза, развивается склероз стромы, объем соединительной ткани осо­ бенно быстро увеличивается с 10—25-летнего возраста. Общий объем со­ судов на протяжении всей жизни меняется мало, кровоснабжение вилоч­ ковой железы остается стабильным и при выраженной возрастной инво­ люции (Шумейко Н.С., 1979).

Таким образом, выделяют следующие этапы возрастной инволюции вилочковой железы:

1) 1—10 лет — атрофия паренхимы идет со скоростью 1,5% в год, превышающий эту скорость рост ВПП и междольковой стромы ведет к увеличению массы железы (см. табл. 4, 5 и схему 9). Появляются неболь­ шие группы липоцитов в междольковых септах и в ВПП. Уровень продук­ ции тимических гормонов и Т-лимфоцитов максимальный. В эпителиаль­ ных клетках медуллярной зоны в этот период увеличиваются размеры ва­ куолей с микроворсинками, содержащих гликозаминогликаны. Микро­ скопически вилочковая железа характеризуется крупными дольками па­ ренхимы с широкими субкапсулярной и внутренней кортикальной зонами, четко отграниченными от мозгового вещества (рис. 8а). В мозговом веществе умеренное количество средних размеров тимических телец. ВПП густо за­ полнены лимфоцитами, не широкие, за исключением области кортико медуллярной границы. Междольковые пространства представлены узки­ ми соединительнотканными септами с проходящими по ним сосудами, небольшими группами липоцитов и содержат различные клеточные эле­ менты: много лимфоцитов, макрофагов, лаброцитов, эозинофильных лей­ коцитов.

2) 10—25 лет — атрофия паренхимы усиливается, ее скорость сравни­ вается со скоростью роста ВПП, что поддерживает общую массу вилочко­ вой железы. Продолжается склероз и липоматоз междольковых септ и ВПП, начинает падать продукция тимических гормонов и Т-лимфоцитов.

Имеются данные о том, что у женщин возможно временное повышение продукции тимических гормонов в возрасте 20—30 лет (Гриневич Ю.А., Чеботарев В.Ф., 1989). Гистологически к концу этого периода вилочковая железа имеет вид достаточно крупных паренхиматозных долек, рассеянных среди жировой клетчатки междольковой стромы. В большинстве долек уменьшается количество кортикальных Т-лимфобластов и лимфоцитов, что ведет к сужению коры и некоторому стиранию ее границы с мозговым веществом (рис. 86). Тимические тельца достигают своего максимального развития, как и ВПП, богатые лимфоцитами.

Рис. 8. Возрастная инволюция вилочковой железы.

а — вилочковая железа в 3 года. Широкое корковое вещество, четко отграниченное от узкого мозгового вещества. В междольковых септах единичные липоциты.

Окраска гематоксилином и эозином. xlOO.

б — вилочковая железа в 15 лет. Фрагментированная кора, местами стертая граница коры и мозгового вещества, крупные тимические тельца, группы липоцитов в междольковых септах и внутридольковых периваскулярных пространствах. Окраска гематоксилином и эозином. хЮО.

3) 25—40 лет — атрофия паренхимы достигает скорости 5% в год.

Уменьшается объем ВПП, нарастает их склероз и липоматоз. Резко пада­ ет продукция тимических гормонов, особенно медуллярными эпители­ альными клетками, уменьшается также и продукция Т-лимфоцитов. Мик­ роскопически во многих дольках, расположенных среди жировой клетчатки, стирается кортико-медуллярная граница, что связано с прогрессирующей очаговой делимфатизацией коры. Постепенно убывает число клеток «нянек» в субкапсулярной зоне и появляются обширные участки, свободные от этих клеток. В части долек расширенные ВПП окружают со всех сторон фрагменты корковой зоны, что при окраске гематоксилином и эозином создает впечатление инверсии коры и мозгового вещества, нарушения нор­ мального строения паренхиматозных долек, чего, однако, на самом деле не происходит. Среди тимических телец начинают часто встречаться обыз вествленные формы. Этот признак, а также другие возможные изменения (очаги склероза стромы, атрофия части долек и др.) являются свидетель­ ствами перенесенных в течение жизни различных неблагоприятных ситу­ аций, в том числе заболеваний.

4) Старше 40 лет — медленная атрофия паренхимы со скоростью 0,1% в год, усиливается липоматоз, атрофия ВПП. При гистологическом исследовании создается впечатление нарушения гистоархитектоники ти мических долек: одна их часть представлена только корковой зоной, дру­ гая — только мозговым веществом, нередко просто коллабированным плас­ том эпителиальных клеток с единичными лимфоцитами. Однако иммуно гистохимические и электронно-микроскопические исследования показа­ ли, что всегда по периферии долек остается слой субкапсулярных эпите­ лиальных клеток, продуцирующих тимические гормоны, сохраняется ге мато-тимический барьер. Подвергшиеся липоматозу расширенные ВПП разделяют остатки паренхимы долек на мелкие фрагменты, каждый из которых по-прежнему сохраняет свою структуру и функцию. В возрасте 80—100 лет остаются крошечные островки эпителиальных клеток с небольшим количеством лимфоцитов, расположенные вокруг мелких сосудов (Агеев А.К., 1973;

Шумейко Н.С., 1979;

Kendall M., 1981;

Steinmann G., 1986).

Математический расчет показал, что полная инволюция паренхимы вил очковой железы должна наступать, примерно, в возрасте 120 лет (Ste­ inmann G., 1986). С возрастом снижаются все показатели Т-системы им­ мунитета, включая число Т-лимфоцитов в периферической крови и в лим фоидных органах, продукцию интерлейкинов. В 70—90 лет продукция тимических гормонов падает на 50—70%, возможно, что, как это отмечено у мышей, уменьшается экспрессия антигенов 2-го класса системы HLA эпителием железы, но продукция Т-лимфоцитов сохраняется, хотя и на более низком уровне (Kendall M., 1981;

Steinmann G., 1986). Интересно, что общий объем вил очковой железы, включая жировую клетчатку в пределах его капсулы у здоровых людей не изменяется на протяжении всей жизни (см. схему 9) (Steinmann G., 1986).

Причины возрастной инволюции не установлены. Ранее, с учетом ошибочных представлений о росте паренхимы вилочковой железы до пу­ бертатного возраста, полагали, что этот процесс гормонозависим (Маки нодан Т., Юнис И., 1980). Но полученные данные об инволюции железы уже с первого года жизни указывают, что возрастная инволюция обуслов­ лена, прежде всего, внутриритмическими факторами и генетически запрограммирована. Она не зависит от пола, но у разных животных ее скорость коррелирует с продолжительностью жизни. У человека рас­ считанный предел для нее совпал с ожидаемым максимальным возрастом (120 лет) (Steinmann G., 1986). Следует подчеркнуть, что возрастная жи­ ровая трансформация вилочковой железы протекает синхронно с возраст­ ной жировой трансформацией костного мозга длинных трубчатых костей.

При этом как в вилочковой железе, так и в костном мозге, всегда сохраня­ ются стволовые клетки, которые обладают регенерационной способнос­ тью и при определенных состояниях могут стать источником репаратив ного процесса. Это сходство возрастных изменений вилочковой железы и костного мозга длинных трубчатых костей в постнатальном онтогенезе указывает на возможную общность регуляторных механизмов, обусловли­ вающих оба процесса, и на тесную функциональную связь между тимико лимфатической и кроветворной системами (Ивановская Т.Е., Катасоно ваЛ.П., 1989).

Снижение функции вилочковой железы с возрастом является, по видимому, причиной развития иммунодефицита при старении (Хаи­ тов P.M., Вербицкий, 1986;

Zatz M., Goldstein A., 1985), что приводит к учащению иммунопатологических процессов и онкологических заболе­ ваний с возрастом. Введение тимических гормонов восстанавливает не­ которые показатели иммунитета (Zatz M., Goldstein A., 1985). Предлага­ ется в условиях эксперимента использовать антисыворотку к тимичес ким гормонам для создания модели старения (Zatz M., Goldstein A., 1985).

1.5. АКЦИДЕНТАЛЬНАЯ ИНВОЛЮЦИЯ ВИЛОЧКОВОЙ ЖЕЛЕЗЫ Стереотипный ответ вилочковой железы на различные неблагоприят­ ные воздействия принято называть акцидентальной инволюцией. Это по­ нятие было введено в начале века J.Hammar (1905, 1923) и его название происходит от латинского слова accedentis, что в буквальном переводе значит «случайность».

Определение J.Hammar не утратило своего значения и по настоящее время. Термин «акцидентальная трансформация» вилочковой железы, пред­ ложенный в 1969 г. Я.Лашене и Е.Сталиорайтите и получивший довольно широкое распространение в отечественной литературе, на наш взгляд, в меньшей степени отражает существо происходящих изменений, чем тер­ мин «акцидентальная инволюция». Следует подчеркнуть, что J.Hammar (1929) употребил слово «случайная», имея в виду, что случайной является не инволюция органа, а причина, вызвавшая этот процесс. Сам же про­ цесс не случаен, а, наоборот, закономерен, стереотипен и его можно со­ поставить с возрастной инволюцией, которая возникает как физиологи­ ческий процесс снижения функции вилочковой железы, прогрессирую­ щий по мере старения организма. Акцидентальная инволюция отражает постепенно нарастающий процесс подавления активного функ­ ционирования органа вплоть до возникновения его приобретенной атрофии, что равнозначно состоянию приобретенного иммунодефицитного синдрома, «аутотимэктомии».

Неточным по нашему мнению является и название «острая инволюция» вилочковой железы. Острота акцидентальной инволюции весьма относи­ тельна и во многом зависит от фактора, вызвавшего это явление.

Причины, вызывающие развитие акцидентальной инволюции чрез­ вычайно многообразны, что свидетельствует об отсутствии какой-либо спе­ цифичности по отношению к агенту, вызвавшему реакцию вилочковой железы, а также еще раз подтверждает стереотипность указанного явле­ ния. Акцидентальную инволюцию можно наблюдать при различных забо­ леваниях как инфекционной, так и неинфекционной природы, при лейко­ зах и других злокачественных опухолях, при нарушении обмена веществ в организме различной этиологии (Ивановская Т.Е., 1968—1989;

Агеев А.К., 1973;

Arya S. et al., 1982;

Dourov N., 1986). Указывается также на значение охлаждения и гипоксии (Arya S. et al., 1982;

Otto H., 1984;

Dourov N., 1986), хотя эти данные неоднозначны. Терапия стероидными и цитостатическими препаратами, как правило, быстро вызывает развитие акцидентальной инволюции с исходом в атрофию вил очковой железы, также как и применение рентгеновского облучения (Чеботарев В.Ф., 1979;

Петров Р.В.

и соавт., 1981;

Семенков В.Ф., Афиногенова С.А., 1983).

Наличие акцидентальной инволюции при этих и других состояниях подтверждается как прижизненными наблюдениями, например, с по­ мощью рентгенографии у детей, так и многочисленными патологоанато мическими данными и экспериментальными исследованиями (Агеев А.К., 1973;

Линдер Д.П. и соавт., 1973;

Гусман Б.С, 1975;

Ивановская Т.Е., 1968-89;

Юрина НА., Румянцева Л.С., 1986;

Ельцинская М.П., 1987;

Зайратьянц О.В., 1987;

Kendall M., 1981;

Агуа S. et al, 1982;

Otto H., 1984;

DourovN., 1986).

Акцидентальная инволюция заключается в прогрессирующем сниже­ нии массы, объема и функциональной активности вилочковой железы.

Патогенез акцидентальной инволюции сложен и до конца в настоящее время не раскрыт (Линдер Д.П. и соавт., 1973;

Зайратьянц О.В., 1985— 92;

Юрина НА., Румянцева Л.С, 1986;

Ельцинская М.П., 1987;

Иванов­ ская Т.Е., КатасоноваЛ.П., 1989). Наиболее распространенным является положение о том, что акцидентальная инволюция развивается при различных заболеваниях как проявление адаптационного синдрома Г.Се лье в ответ на стрессовое воздействие. Теория адаптационного синдрома была разработана в сороковые годы нашего столетия Г.Селье. Согласно этой теории при любом стрессовом состоянии, независимо от качества стрессового воздействия, в организме возникает стереотипный трехфазный ответный процесс, направленный на регулирование гомеостаза. Первая фаза этого процесса обозначается как фаза тревоги и сопровождается альтеративными процессами, вторая фаза — фаза резистентности и третья — фаза истощения (Селье Г., 1960). Основные сдвиги при адаптационном синдроме возникают в эндокринных органах, в первую очередь, в гипофизе, надпочечниках и вилочковой железе.

В годы, когда разрабатывалась теория адаптационного синдрома, еще не было известно значение вилочковой железы как центрального органа иммуногенеза. Сопоставив достижения иммунологии с теорией адаптаци­ онного синдрома, N.Dourov (1986) предложил следующий механизм раз­ вития акцидентальной инволюции вилочковой железы. Ведущее значение автор отвел влиянию глюкокортикостероидов, вызывающих нарастающую альтерацию кортизон-чувствительных лимфоцитов. К последним отно­ сятся, в первую очередь, субпопуляции малых Т-лимфоцитов, незрелых фенотипически и функционально, которые локализуются преимущественно в клетках-«няньках» в субкапсулярной кортикальной зоне, хотя отдель­ ные кортизон-чувствительные лимфоциты встречаются и в других зонах вилочковой железы. Число кортизон-чувствительных лимфоцитов дохо­ дит до 70—80% от количества всех Т-лимфоцитов в железе (Kendall M., 1981;

Janossy G. et al., 1986). Под влиянием глюкокортикостероидов, а именно, кортизона, в таких лимфоцитах активируются определенные фер­ ментные системы, что приводит либо к гибели большей части лимфоци тов путем апоптоза, либо — к быстрой дифференцировке, уменьшению чувствительности к стероидным и тимическим гормонам (Чеботарев В.Ф., 1979;

Петров Р.В. и соавт., 1981;

Глушков В.М. и соавт., 1982;

Janossy G.

et al., 1986). При этом многие авторы указывают, что сущность взаимоот­ ношений между Т-лимфоцитами, их микроокружением и гормонами эн­ докринных желез, особенно при инфекционных заболеваниях, раскрыта далеко не полностью и требует дальнейших исследований.

Известно, что антигенная стимуляция приводит к пролиферации Т-лимфоцитов и увеличению продукции ими интерлейкинов. Некоторые из интерлейкинов непосредственно влияют на нейроэндокринные центры гипоталамуса, обусловливая активацию гипоталамо-гипофизарно-надпо чечниковой системы и, как следствие, возрастание глюкокортикостерои дов в крови (Гринцевич И.И., 1989;

Martin J., 1984;

Besedovsky H. et al., 1984). Под влиянием глюкокортикостероидов уже в острый период ин­ фекционного процесса в вилочковой железе развивается акцидентальная инволюция. Далее изменения железы в целом повторяют фазы стресс реакции Г.Селье. В первой альтеративной фазе, или фазе тревоги по Г.Селье, возникает апоптоз незрелых форм кортизон-чувствительных Т-лимфоцитов и одновременно с ним — миграция в кору макрофагов, осуществляющих фагоцитоз продуктов распада лимфоцитов. Развивается картина «звездного неба» в корковом веществе. В это же время усиливается пролиферация лимфобластов в субкапсулярной зоне коры, эмиграция зрелых Т-лимфо цитов в кровь и, не исключено, что может временно возрастать продукция тимических гормонов эпителиальными клетками (схема 10).

На какой-то период состояние может стабилизироваться, новые ка­ чественные изменения не происходят и это соответствует фазе резистен ции по Г.Селье. В эту фазу увеличения уровня циркулирующего тимичес кого фактора (суммарного уровня тимических гормонов) в крови больных не наблюдается (Кузьменко Л.Г. и соавт., 1985, 1988;

Зайратьянц О.В. и соавт., 1987,1990), равно как не отмечается увеличения числа циркулиру­ ющих зрелых Т-лимфоцитов (схема 11). В периферической крови нарас­ тает количество так называемых «0»-лимфоцитов. «0»-лимфоциты — это лимфоциты, не несущие отличительных маркеров Т- или В-лимфоцитов или имеющие очень низкую плотность соответствующих структур на сво­ ей поверхности. Неясно, являются ли они особой в функциональном от­ ношении популяцией, предшественниками, которым еще предстоит при­ обрести отличительные признаки Т- или В-клеток, стареющими или ано­ мальными лимфоцитами. Вполне вероятно, что они представляют собой гетерогенную популяцию и большая часть их относиться к незрелым Т лимфоцитам. Считается также, что они способны осуществлять антитело зависимый, не требующий присутствия комплемента, лизис клеток-ми­ шеней.

Если продолжают нарастать апоптоз и эмиграция из вилочковой же­ лезы Т-лимфоцитов, корковое вещество запустевает, гормональная функ­ ция эпителия, как это показано для полипептидов тималина (схема 10), резко падает вплоть до фазы истощения (Зайратьянц О.В. и соавт., 1987, 1990). В работах Л.Г.Кузьменко (1988) и О.В.Зайратьянца (1987, 1990) Схема 10. Зависимость количества тималинсодержащих клеток (ТСК) в ткани вилочковой железы (ВЖ) от степени ее акцидентальной инволюции (АИ) установлен также факт нормализации уровня циркулирующего фактора вилочковой железы после его падения, параллельно с нормализацией количества Т-лимфоцитов в крови больных в период реконвалесценции при острых инфекционных заболеваниях, что убедительно свидетельству­ ет об обратимости акцидентальной инволюции вилочковой железы.

Следует согласиться с теми авторами, которые полагают, что сами тимические гормоны непосредственного участия в иммунном ответе не принимают (Bach J.-F., 1983), а акцидентальная инволюция есть реакция вилочковой железы на стрессовое воздействие, опосредованная через гор­ моны эндокринных желез и, прежде всего, гипоталамо-гипофизарно-над почечниковой системы. Участие вилочковой железы заключается в повы­ шении выброса в кровь функционально зрелых Т-лимфоцитов на фоне нарастающего апоптоза незрелых лимфоцитов в коре органа и сопровож­ дается падением функциональной активности эпителиальных клеток как реакции, в основном, на воздействие стероидных гормонов. Акциденталь­ ная инволюция является нарастающим во времени динамическим про цессом. У детей она носит выраженный фазовый характер, легко просле­ живаемый при гистологическом исследовании (Ивановская Т.Е., 1968— 1986). Оценка степени акцидентальной инволюции у взрослых затруднена и требует морфометрического анализа.

I фазу акцидентальной инволюции вилочковой железы у детей рань­ ше было принято считать как бы контрольной, т.е. соответствующей изна­ чальному состоянию нормальной тимической дольки (Ивановская Т.Е. и соавт., 1968). Однако в дальнейшем было экспериментально доказано, что в условиях антигенной стимуляции у животных в I фазе происходит усиленная пролиферация лимфобластов субкапсулярной зоны, что приводит к увеличению массы органа (Юрина Н.А., Румянцева Л.С, 1986;

Ельцин­ ская М.Н., 1987;

Гринцевич И.И., 1989). Хотя доказать наличие I фазы акцидентальной инволюции у детей очень сложно, так как практически не представляется возможным наблюдать аналогичный процесс в вилочковой железе ребенка в первые часы заболевания, точнее в продромальный период инфекционного процесса, некоторые авторы (Зайратьянц О.В. и соавт., 1985, 1987, 1990) обнаруживали на секции у детей, умерших в первые сутки острых инфекционных заболеваний, увеличение массы ви лочковой железы в пределах 50% от возрастной нормы, главным образом, за счет расширения коры с накоплением в субкапсулярной зоне лимфо бластов. Ранние изменения в виде скоплений макрофагов описываются и в периферических лимфоидных органах. Эти изменения, возможно, сле­ дует трактовать как I фазу акцидентальной инволюции, возникающей имен­ но в условиях антигенной стимуляции. Она начинается с пролиферации в субкапсулярной зоне коры пре-Т-лимфоцитов, благодаря активации фун­ кции эпителия этой зоны усиливается процесс дифференцировки их в зрелые Т-лимфоциты с последующим выходом в кровь (Гринцевич И.И., 1989;

Зайратьянц О.В., 1990, 1992).

Началом развернутых инволютивных изменений следует, очевидно, считать II фазу акцидентальной инволюции, которая характеризуется, пре­ жде всего, картиной «звездного неба» в корковом веществе, возникающей в результате увеличения в коре количества макрофагов. В эту фазу наблю­ дается также усиление продукции тимических гормонов эпителиальными клетками, макрофагами — интерлейкина I и других монокинов. Неболь­ шая часть Т-лимфоцитов, по-видимому, зрелого типа, в этот период мигри­ рует из вилочковой железы, проникая через базальные мембраны ВПП, поступает в расположенные здесь капилляры и попадает в кровоток. Счита­ ется, что этот процесс осуществляется преимущественно в области корти ко-медуллярной границы, где ВПП наиболее широкие (Kendall M., 1981;

Janossy G. et al., 1986). Видны зоны умеренного опустошения коры и од­ новременно — очаговые скопления лимфоцитов, очевидно, возникающие от того, что часть лимфоцитов, которая находится как бы на дне ячеек, образованных отростками эпителиальных клеток-«нянек», сохраняется до­ льше. Со стороны тимических телец в этой фазе особых изменений не отмечается.

Приток макрофагов в корковое вещество в этот период зависит от отчетливо выраженного процесса апоптоза Т-лимфоцитов (Зайратьянц О.В., 1987;

Dourov N., 1986). Последний документируется при электронно микроскопическом исследовании наличия в цитоплазме макрофагов фраг­ ментов разрушенных клеток и фаголизосом, а также накоплением в ней PAS-положительных и суданофильных включений. На световом уровне можно отчетливо наблюдать налипание лимфоцитов на поверхность мак­ рофагов.

Масса вилочковой железы во II фазу заметно не падает, а может даже несколько возрастать. Это связано с еще не совсем затухшим процессом пролиферации лимфоцитов, усиленным притоком макрофагов, а также с отеком стромы и выраженным полнокровием органа, иногда наблюдае­ мыми кровоизлияниями. Подобные изменения встречаются у детей, стра­ дающих молниеносной формой менингококкцемии, острой быстро теку­ щей пневмонией, а также сепсисом, погибающих в первые в 24—48 часов заболевания.

Отчетливо выступающая на первый план нарастающая гибель лим­ фоцитов корковой зоны, при сохранности их в мозговой зоне, знаменует наступление III фазы акцидентальной инволюции. Для этой фазы харак­ терна картина инверсии слоев тимических долек. Начинается постепен­ ное коллабирование сети эпителиальных клеток коркового вещества. Сре­ ди клеточного состава долек, в ВПП и в междольковых перегородках на­ блюдается появление большого числа лаброцитов, эозинофильных лей­ коцитов и других ю еток миелоидного ряда, макрофагов, фибробластов.

При электронно-мккроскопическом исследовании отмечено увеличение числа и размеров внутри- и межклеточных кист с микроворсинками, об­ разованных светлыми эпителиальными клетками в медуллярной зоне, в просвете этих кист накапливается PAS-положительный электронно плотный материал. При этом в макрофагах и других клетках мезен химального происхождения идет усиленное накопление липидов. Какие изменения происходят в темных эпителиальных клетках эндодермального генеза, четких данных нет. Отмечено лишь значительное уменьшение со­ держания полипептидов тималина в медуллярных эпителиальных клетках, имеющих, как известно, эндодермальное происхождение, и появление в их вакуолях и в сходных вакуолях светлых эпителиальных клетках эктодер­ мального генеза электронно-плотного вещества и миелиноподобных те­ лец. Эти факты, как полагают, свидетельствует об уменьшении секреции тимических гормонов (Зайратьянц О.В. и соавт., 1987, 1990). Они совпада­ ют с данными о падении уровня тимических гормонов в крови начиная с И—III фаз акцидентальной инволюции (Кузьменко Л.Г. и соавт., 1985;

Зайратьянц О.В. и соавт., 1985, 1990) и позволяют говорить об уменьше­ нии продукции тимических гормонов в эти фазы.

В III фазе возникают изменения со стороны тимических телец. Коли­ чество их увеличивается, тимические тельца начинают появляться не только в мозговом веществе, но и в области коры. Хотя окончательно до настоя­ щего времени вопрос о роли тимических телец не решен, по некоторым данным формирование тимических телец — это физиологический про­ цесс старения с завершением функционирования светлого, предположи­ тельно эктодермального генеза, эпителия вилочковой железы (Хлыстова З.С., 1987;

Зайратьянц О.В., 1992;

Агуа S. et al., 1982;

Janossy G. et al., 1986). С такой позиции увеличение количества тимических телец в III фазе акцидентальной инволюции говорит об угасании (инволюции) свет локлеточного компонента эпителиальной сети.

Анализ собственных исследований позволил детально описать цикл изменений тимических телец (схема 12). Серийные срезы не подтвердили предположение о связи тимических телец между собой, хотя нередко они сливаются с образованием одного кистозно расширенного тимического тельца из 2—3-х более мелких, в результате чего могут формироваться разветвленные ходы. Типичным является наличие в одной дольке вилоч­ ковой железы тимических телец, находящихся на разных фазах развития, но преобладают их изменения, соответствующие степени акцидентальной инволюции. Для начальных стадий акцидентальной инволюции, а также, по-видимому, для состояния покоя (судя по данным судебно-медицинс Схема 12. Цикл превращений тимических телец с PAS-положительным содержимым. Среди детрита могут встречаться лимфоциты, макрофаги, лейкоциты, эритроциты. Возможен переход из III в V фазу, минуя IV.

V - Гиалиноз центральной части тельца (возможен переход в VI фазу, минуя V).

VI - Разрыв тельца, выход детрита в паренхиму мозгового вещества, фагоцитоз макрофагами.

VII - Обызвествление детрита.

VIII - Кальцинат, лежащий в паренхиме или в строме, среди жировой клетчатки.

ких вскрытий) характерны I, И, реже — III и IV фазы развития тимичес­ ких телец, для акцидентальной инволюции средней степени — III, IV и V фазы. В условиях антигенной стимуляции особенно часто можно видеть тимические тельца, соответствующие IV фазе, которые могут разрываться (VI фаза). При выраженной акцидентальной инволюции, атрофии вил оч­ ковой железы наблюдаются V и VII фазы изменений тимических телец, причем нередко мелкие кальцинаты (VIII фаза) могут сохраняться, веро­ ятно, всю жизнь, являясь своего рода свидетельством перенесенных забо­ леваний. Таким образом, циклические изменения тимических телец мож­ но разделить на 8 фаз, причем определенные фазы соответствуют стадиям акцидентальной инволюции вилочковой железы. Связи тимических телец с сосудами вилочковой железы обнаружить не удалось, но они располага­ ются очень близко. Остается неясным, каким образом в просвет тимичес­ ких телец могут попадать клетки крови (эритроциты, лейкоциты) и лим­ фоциты. Возможно, это происходит при разрыве стенок тимических телец в IV—VI фазах, не исключено также, что это — артефакт. Клетки тими ческих телец, образующие внешний слой, имеют обычно на цитолемме микроворсинки, формируют внутри- и межклеточные кисты с PAS-поло жительным содержимым. Однако доказательств предположению (Одино кова В.А. и соавт., 1988) о секреции содержимого тимических телец в просвет таких кист и далее, в лимфатические сосуды, нет. Тем более, что PAS-положительный материал межклеточных кист отличается от детрита тимических телец и представляет собой гликопротеид с преобладанием сиаловых кислот, которые необходимы Т-лимфоцитам для формирова­ ния мембранных рецепторов.

Иммуногистохимическое исследование показало, что полипептиды тималина можно часто обнаружить во внешних клетках тимических те­ лец, но по мере превращения медуллярных эпителиальных клеток в клетки тимических телец их гормональная активность утрачивается и основная масса клеток тимических телец гормонов не содержит. Таким образом, к эндокринной активности вилочковой железы эти тельца отношения не имеют: число и объем тимических телец обратно пропорциональны про­ дукции тимических гормонов. Однако имеется тесная связь параметров тимических телец с количеством лимфоцитов и степенью апоптоза лим­ фоцитов коры долек вилочковой железы. Чем больше выражен апоптоз кортикальных лимфоцитов, тем больше число и размеры тимических телец.

Результаты изучения связи количества и размеров тимических телец с уровнем продукции тимических гормонов и характеристикой лимфоцитов коры представлена на схемах 13, 14. Число и объем тимических телец обратно пропорциональны эндокринной активности вилочковой железы:

по мере падения продукции тимических гормонов указанные параметры тимических телец увеличиваются (Р<0, 03). Исключение составляют слу­ чаи атрофии вилочковой железы, когда глубокий дефицит тимических гормонов сочетается с V—VII фазами изменений тимических телец (еди­ ничные, мелкие, частично обызвествленные). Связь параметров тимичес­ ких телец с количеством лимфоцитов коры сложнее: по мере убыли лим­ фоцитов число и объем тимических телец вначале растут, затем начинают уменьшаться. Наиболее достоверной оказалась зависимость числа и объе­ ма тимических телец от количества фигур апоптоза лимфоцитов коры:

чем больше лимфоцитов погибает в коре, тем больше число и величина тимических телец (Р<0, 003). Эти последние данные особенно интересны, если учесть, что ДНК разрушенных лимфоцитов коры быстро обнаружи­ вается в просвете тимических телец (Blau J., 1973).

Итак, III фаза акцидентальной инволюции уже отчетливо документи­ рует нарастающие процессы инволюции вилочковой железы, причем са­ мой характерной чертой этой фазы является инверсия слоев и увеличение количества тимических телец с появлением их за пределами медуллярной зоны.

В IV фазе акцидентальной инволюции вилочковой железы продолжа­ ющийся процесс гибели лимфоцитов приводит к опустошению уже ме­ дуллярной зоны и потере на светооптическом уровне картины инверсии слоев. Тимические дольки принимают вид однородных образований, со Схема 13. Зависимость объема и числа тимических телец (ТТ) от количества тималинсодержащих клеток (ТСК) в ткани вилочковой железы (ВЖ) стоящих из эпителиальных клеток с выраженным коллабированием их сети. Сохраняются лишь немногочисленные лимфоциты, относящиеся, вероятно, к кортизон-резистентной зрелой популяции мозгового веще­ ства Электронно-микроскопически уменьшается число и размеры вакуо­ лей, содержащих тимические гормоны в светлых и темных эпителиаль­ ных клетках, а отдельные сохранившиеся могут быть кистозно расшире­ ны и содержат миелиноподобные тельца (Зайратьянц О.В., 1987). Имму ногистохимически также отмечаются явные признаки значительного умень­ шения продукции тимических гормонов эпителиальными клетками, по­ липептиды тималина исчезают не только из медуллярных эпителиальных клеток, но уже и из субкапсулярных. Лишь в поверхностном слое субкап сулярных эпителиальных клеток, расположенных непосредственно по ходу базальной мембраны долек остаются еще тимические гормоны.

Тимические тельца гомогенезированные, с резко уплощенными эпи­ телиальными клетками по периферии, некоторые из них обызвествлены.

В пределах ВПП возрастает количество В-лимфоцитов и плазматичес­ ких клеток, особенно это выражено при генерализованных инфекцион­ ных заболеваниях. Соединительнотканные капсула и междольковые септы расширены, с островками жировой клетчатки, сосуды в них с утолщен­ ными стенками.

В V фазе акцидентальной инволюции огрубение и коллагенизация стромы нарастают. От тимических долек местами остаются лишь узкие тяжи клеточных скоплений с включенными в них тимическими тельцами, частично или полностью обызвествленными. Капсула и крупные сосуды, как правило, склерозированы. Среди стромы часто можно видеть остро­ вки жировой клетчатки. Склероз и липоматоз развиваются в междолько вой строме и в ВПП параллельно атрофии паренхимы долек.

В целом, IV и V фазы акцидентальной инволюции близки друг к другу и отличаются лишь степенью склероза стромы вилочковои железы и ее сосудистого русла. Эти фазы представляют собой приобретенную далеко зашедшую атрофию вилочковои железы, а с функциональной сто­ роны — состояние приобретенного иммунодефицитного синдрома. Целе­ сообразность разделения этих фаз можно объяснить тем, что в IV фазе, если снимается влияние фактора, вызвавшего процесс инволюции, еще возможно восстановление органа.

V фаза, скорее всего, является необратимой, хотя регенераторные процессы в вилочковои железы изучены недостаточно. В подтверждение сказанному можно привести изменения вилочковои железы, которые мы наблюдали у детей, больных системной красной волчанкой и леченных гормональным препаратом вилочковои железы — тактивином. У детей, длительно страдавших системной красной волчанкой и получавших высо­ кие дозы преднизолона, отмечались IV—V фазы акцидентальной инволю­ ции вилочковои железы. У таких же детей, но при добавлении к терапии тактивина, наблюдались признаки регенерации вилочковои железы — ук­ рупнение долек за счет заселения их лимфоцитами, усиленная пролифе­ рация лимфоцитов. При этом, однако, не восстанавливалась функцио­ нальная активность эпителиальных клеток (Зайратьянц О.В. и соавт., 1990).

В заключение следует отметить, что вышеизложенное носит несколь­ ко упрощенный характер. Акцидентальная инволюция вилочковои желе­ зы — это сложный и еще не в полной мере изученный процесс. Следует подчеркнуть, что деление на фазы имеет лишь то значение, что в схемати­ ческой форме отражает динамику акцидентальной инволюции вилочко­ вои железы. Изменения, как правило, не бывают одинаковыми во всех дольках вилочковои железы. Например, II фаза может наблюдаться не во всех дольках железы, в некоторых из них изменения вовсе могут отсут­ ствовать. Та же закономерность прослеживается и в других фазах процес­ са акцидентальной инволюции. Процессы гибели и миграции Т-лимфо цитов идут неравномерно в разных дольках. Это подтверждает условность деления на фазы, а также то, что морфологические критерии указанных фаз акцидентальной инволюции не должны восприниматься буквально.

Важным является и обстоятельство, что несмотря на то, что процесс этот по существу стандартный, характер стрессора, вызвавшего ответ ви лочковои железы, тем не менее, отражается на течении акцидентальнои инволюции. Так, например, I фаза акцидентальнои инволюции отсутству­ ет при стрессе, не связанном с антигенной стимуляцией, а акциденталь ная инволюция, вызванная рентгеновским облучением, большими доза­ ми цитостатиков или ишемией вилочковой железы, является по сути аль­ терацией железы и имеет свои морфологические особенности (Зайрать янц О.В., 1987), связанные с тем, что при воздействии указанных факто­ ров не наступает пролиферация Т-лимфоцитов и активация клеток мик­ роокружения.

Степень акцидентальнои инволюции вилочковой железы также зави­ сит от тяжести и локализации патологического процесса, исходного со­ стояния иммунной системы. Качество агента, вызвавшего процесс акци­ дентальнои инволюции, влияет, прежде всего, на качество и скорость фа­ зового процесса, каким является акцидентальная инволюция. Можно пред­ положить, что регенераторные процессы тоже зависят от качества агента, вызвавшего акцидентальную инволюцию.

Еще раз считаем необходимым подчеркнуть, что в понятии акциден­ тальнои инволюции случайной может быть лишь причина, которая вызы­ вает стереотипные инволютивные изменения в структуре вилочковой же­ лезы. Сам процесс, как видно из изложенного, является по существу не случайным, а закономерным.

ГЛАВА ВИЛОЧКОВАЯ ЖЕЛЕЗА И АУТОИММУННЫЕ БОЛЕЗНИ 2Л. ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПОНЯТИЙ И СУЩНОСТЬ АУТОИММУНИЗАЦИИ И АУТОИММУННЫХ БОЛЕЗНЕЙ Аутоиммуные болезни объединяют большую группу заболеваний, которые развиваются, как принято считать в настоящее время, вслед­ ствие нарушения регуляции иммунного ответа на неизмененные ауто антигены при сохранении основных функций иммунной системы — распознавания и элиминации антигенов (Серов В.В., Зайратьянц О.В., 1986;

Петров Р.В., Ордатовская И.В., 1988;

Йегер Л., 1990). Однако сущность процессов аутоиммунизации, этиология и патогенез аутоим­ мунных болезней остаются окончательно не выясненными, причем про­ гресс, достигнутый в теоретической иммунологии, и анализ богатого фактического материала, накопленного клинической иммунологией и иммуноморфологией, диктуют необходимость пересмотра многих ас­ пектов этой проблемы (Серов В.В., Зайратьянц О.В., 1986;

Шальнев Б.И.

и соавт., 1988).

Частота аутоиммунных болезней в популяции неуклонно возраста­ ет, что вызвано ухудшением экологической обстановки, массивными антигенными воздействиями на организм (медикаменты, различные другие химические вещества), большими нервно-эмоциональными на­ грузками на человека в условиях современной цивилизации (Пет­ ров Р.В., Ордатовская И.В., 1988;

Шальнев Б.И. и соавт., 1988, 1989).

Важно отметить также социальный аспект проблемы: страдают в основном, лица молодого возраста и дети, а прогноз для большей части аутоиммун­ ных болезней остается неблагоприятным.

Необходимо различать понятия «аутоиммуные процессы» и «ауто­ иммунные болезни». Под аутоиммунными процессами (аутоиммуниза цией) следует понимать не только патологическое нарушение деятельно­ сти иммунной системы, эти процесссы представляют собой один из ме­ ханизмов регуляции нормальной деятельности организма. Аутоиммуни зация — это реагирование иммунной системы на нормальные (неизме­ ненные) антигены собственных тканей — аутоантигены (Петров Р.В., Ордатовская И.В., 1988;

Йегер Л., 1990). Аутоантитела к ним (обычно IgM в низких титрах) и ауто-Т- и В-лимфоциты являются нормальными и постоянными компонентами иммунной системы, их активность конт­ ролируется регуляторными субпопуляциями Т-лимфоцитов и другими ме­ ханизмами (Чернушенко Е.Ф., Когосова Л.С, 1985;

Йегер Л., 1990;

Weker le H., Ketelson V., 1980). В норме не выявляются лишь цитотоксические аутоантитела и лимфоциты. Только выход аутоимунных процессов за пре­ делы физиологических границ приводит к развитию заболеваний.

В настоящее время имеется достаточно оснований для утверждения принципиально важного положения о гетерогенности аутоиммунных про­ цессов, которые можно разделить на физиологические (гомеостатичес кие) и патологические.

К физиологическим аутоиммунным процессам относится антиген зависимое взаимодействие клеток иммунной системы между собой и с клетками и межклеточными структурами других систем, обеспечиваю­ щее поддержание постоянства внутренней среды организма. Следует выделять санитарные и регуляторные физиологические аутоиммунные процессы. Санитарные аутоиммунные процессы направлены на элими­ нацию и утилизацию отмирающих, естествено разрушающихся клеток (Мовэт Ш., 1975). У большинства здоровых индивидуумов в крови об­ наруживаются малые концентрации антител против различных нормаль­ ных антигенных субстанций тех или иных тканей. Титры «санитарных» аутоантител повышаются при повреждении тканей в ходе различных болезней (Чернушенко Е.Ф., КогосоваЛ.С, 1985;

Йегер Л., 1990;

Cohen J., 1986). Регуляторные аутоиммунные процессы осуществляют антигенза висимое межклеточное взаимодействие в самой иммунной системе и обеспечивают естественную иммунологическую толерантность (Пол У., 1987;

Йегер Л., 1990). Это, в первую очередь, распознавание Т- и В лимфоцитами аутоантигенов 1-го и 2-го классов системы HLA, идиотипов и других антигенов на собственных клетках организма, продукция бло­ кирующих, антиидиотипических антител. К регуляторным аутоиммун­ ным процессам относится также взаимодействие клеток иммунной и нейро-эндокринной систем. Информационный обмен между этими си­ стемами осуществляется посредством гормонов, нейроиммунотрансмит теров и нейроиммунопептидов, а главную роль в этом взаимодействии играют аутоантитела к гормонам, медиаторам и их рецепторам (Куз ник Б.И. и соавт., 1987;

Корнева Е.А., Шхинек Э.К., 1988;

Cumming I.

et al., 1980;

Pages:     || 2 | 3 | 4 |



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.