Добро пожаловать!

Pages:     | 1 |   ...   | 3 | 4 || 6 | 7 |   ...   | 8 |

«USH-Titul.qxd 21.11.2006 16:54 Page 1 Российская академия медицинских наук ГУ Институт ревматологии РАМН Е. Л. НАСОНОВ АНТИФОСФОЛИПИДНЫЙ СИНДРОМ Москва Издательство “Литтерра” 2004 USH-Titul.qxd ...»

-- [ Страница 5 ] --

48: 1004—1010. Distinguising 2 glycoprotein I dependent (sys 16. Musial J, Swadzba J, Motyl A, et al. temic lupus erithematosus type) and independent Clinical significance of antiphospholipid protein (syphilis type) anticardiolipin antibody witch antibodies. Receiver operating characteristics plot tween 20. Br J Haematol 1993;

85: 799—802.

analysis. J Rheumatol 2003;

30: 723—730. 27. Arvieux J, Roussel B. Influence of Tween 17. Reber G, Arvieux J, Comby E, et al. on the detection of 2 glycoprotein I dependent Multicenter evaluation of nine commercial kits for anticardiolipin antibodies. Br J Haematol 1994;

the quantitation of anticardiolipin antibodies. The 87: 443—444.

working group on methodologies in haemostasis 28. Cabral AR, Cabiedes J, Alarcon Segovia from the GEHT (groupe d'Etudes sur le hemosta D. Tween 20 detaches cardiolipin from ELISA sis et la thrombose). Thromb Haemostasis 1995;

plates and maker anticardiolipin antibodies 73: 444—452. undetectable regardless of the presence of 2 gly 18. Andrian MA, Colonna F, Morio F, et al. coprotein I. J Immunol Methods 1994;


Comparison of different kits in the detection of 107—114.

autoantibodies to cardiolipin and beta2 glycoprotein 29. Hunt JE, McNeil HB, Morgan GJ, et al. A 1. Rheumatology (Oxford). 2004;

43:181—185. phospholipid 2 glycoprotein I complex is an 19. McNeil HP, Chesterman CN, Krilis SA, et antigen for anticardiolipin antibodies occurring in al. Immunology and clinical importance of autoimmune disease but not with infection. Lupus antiphospholipid antibodies. Adv Immunol 1991;


1: 75—81.

49:193—280. 30. Arvieux J, Darnige L, Hachulla E, et al.

20. Boffa MC, Berard M, Sugi T, et al. Anti Species specificity of anti 2 glycoprotein I auto phosphatidulethanolamine antibodies as the only antibodies and its relevance to anticardiolipin antiphospholipid antibodies detected by ELISA II antibody quantitation. Thromb Haemostasis Kininigen reactivity. J Rheumatol 1996;

23: 1996;

75: 725—730.

1375—1379. 31. McNeil HP, Simpson RJ, Chesterman CN, 21. Harris EN, Pierangeli SS. "Equivocal" Krilis SA. Antiphospholipid antibodies are direct antiphospholipid syndrome. J Autoimmunity ed against a complex antigen that includes a lipid 2000;

15: 81—85. binding inhibitor of coagulation: 2 glycoprotein 22. Day HM, Thiagarajan P, Ahn C, et al. I (apoliprotein H). Proc Natl Acad Sci USA.

Antibodies to 2 glycoprotein I in systemic lupus 1990;

87: 4120—4124.

erythehematosus and primary antiphospholipid 32. Roubey RA. Antigenic specifities of antiphos syndrome: clinical correlations in comparison with pholipid antibodies implications for clinical labo other antiphospholipid antibody tests. J Rheu ratory testing and diagnosis of the antiphospho matol 1998;

25: 667—674. lipid syndrome. Lupus 1996;

5: 425—430.

23. Matsuura E, Igarashi Y, Fujimoto M, et al. 33. McCarthy JM, Wagenknecht DR., McIntyre Heterogeneity of anticardiolipin antibodies J.A. Activity of antiphospholipid antibody ELISA SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром cofactor in different animal sera. J Clin Lab Anal anti 2 glycoprotein I antibody affinity. J 1994;

8: 167—171. Immunol 1998;

161: 2038—2043.

34. Matsuura E, Igarashi Y, Yasuda T, Triplett 44. Vlachoyiannopoulos PG, Petrovas C, D, Koike T. Anticardiolipin antibodies recognize Tektonidou M, et al. Antibodies to 2 glycopro beta 2 glycoprotein I structure altered by inter tein I: urea resistance binding specificity and acting with an oxygen modified solid phase sur association with thrombosis. J Clin Immunol face. J Exp Med 1994;

179: 457—462. 1999;

18: 380—391.

35. Pengo V, Biasolo A, Brocco T, Tonetto S, 45. Molina JF, Gutierrez Urena S, Molina J, et Ruffatti A. Autoantibodies to phospholipid binding al. Variability of anticardiolipin antibody isotype plasma proteins in patients with thrombosis and distribution in 3 geographic populations of phospholipid reactive antibodies. Thromb patients with systemic lupus erythematosus. J Haemost 1996;

75: 721—724. Rheumatol 1997;

24: 291—296.

36. Roubey RAS, Eisenberg RA., Harper MF, 46. Cucurul E, Gharavi AE, Diri E, et al. IgA Winfield JB. "Anticardiolipin" autoantibodies anticardiolipin and anti 2 glycoprptein I are recognize beta2 glycoprotein I in the absence of the most prevalent isotypes in African American phospholipid. Importance of antigen density and patients with systemic lupus erythematosus. Am J bivalent binding. J Immunol 1995: 154: 954— Med Sci 1999;

418: 55—60.

960. 47. Samarkos M, Asherson RA, Loizou S. The 37. Hunt J, Krilis S. The fifth domain of beta2 clinical significance of IgA antiphospholipid anti glycoprotein I containes a phosphilipid binding bodies. J Rheumatol 2001;



site (cys281 cys288), and region recognised by anti 48. Bizzaro N, Pasini P, Finco B. False positive cardiolipin antibodies. J Immunol 1994;

152: reactions for IgA anti phospholipid and anti 653—659. glycoprotein I antibodies in patients with IgA 38. OhKura N, Magihara Y, Yoshimura T, et monoclonal gammapathy. Clin Chem 1999;


al. Plasmin can reduse the function of human 2 2007—2010.

glycoprotein I by clearity domain V into a nicked 49. Hanly JG, Hong C, James H, Mansour M, form. Blood 1998;

91: 4173—4179. Jones JV. Requirement of 2 glycoprotein I as 39. Arvieux J, Regnault V, Hachulla E, et al. cofactor in the binding for IgM and IgA anticardi Heterogeneity and immunochemical properties of olipin antibodies. J Rheumatol 1995;

22: 1091— anti beta2 glycoprotein I autoantibodies. Thromb 1096.

Haemostasis 1998;

80: 393—398. 50. Gharavi AE, Harris EN, Asherson RA, 40. Guerin J, Feighery C, Sim RB, et al. Hughes GR. Anticardiolipin antibodies: isotype Antibodies to 2 glycoprotein 1 A specific marker distribution and phospholipid stecificity. Ann for the antiphospholipid syndrome. Clin Exp Rheum Dis 1987;

46: 1—6.

Immunol 1997;

109: 304—309. 51. Selva O`Callaghan A, Ordi Ros J, 41. Forastiero RR, Martinuzzo ME, Cerrato Monegal Ferran F, et al. IgA anticardiolipin GS, et al. Relationship of anti 2 glycoprotein I antibodies — relation with other antiphospholipid and antiprothrombin antibodies to thrombosis and antibodies and clinical significance, Thromb pregnancy loss in patients with antiphospholipid Haemost 1998;

79: 282—285.

antibodies. Thromb Haemost 1997;

78:1008— 52. Weidmann CE, Wallace DJ, Peter JB, et al.

1014. IgG, IgM and IgA antiphospholipid antibody iso 42. Koike T, Matsuura E. Anti 2 glycoprotein types in systemic lupus erythematosus. J I antibodie: specificity and clinical significance. Rheumatol 1988;

15: 74—79.

Lupus 1996;

5: 378—380. 53. Hamilton RG. Human IgG subclasss meas 43. Sheng Y, Kandiah DA., Krilis SA. et al. urement in the clinical laboratory. Clin Chem Anti 2 glycoprotein I antibodies from patients 1987;

33: 1707—1725.

with the "antiphospholipid" syndrome bind to 2 54. Gharavi AE, Harris EN, Lockshin MD, et glycoprotein I witch low affinity dimerization of al. IgG subclass and light chain distribution of 2 glycoprotein I induces a significant increase in anticardiolipinn and anti DNA antibodies in sys SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page ГЛАВА 8. Клиническое значение антифосфолипидных антител temic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis 1988;

65. Akimoto T, Akama T, Kono I, Sumida T.

47: 286—290. Relationship between clinical feature and binding 55. Tsutsumi A, Koike T, Ichikawa K, et al. IgG domains of anti prothrombon autoantibodies in subclass distribution of anticardiolipin antibody patients with systemic lupus erythematosus and in patients with systemic lupus erythematosus. J antiphospholipid syndrome. Lupus 1999;


Rheumatology 1988;

15: 1764—1767. 761—766.

56. Loizou S, Cofiner C, Weetman AP, Walport 66. Nojima J, Kuratsune H, Suehisa E, et al.

MJ. Immunoglobulin class and IgG subclass dis Association between the prevalence of antibodies tribution of anticardiolipin antibodies in patients to 2 glycoprotein I, prothrombin, protein C, with systemic lupus erythematosus and associated protein S, and annexin V in patients with systemic disorders. Clin Exp Immunol 1992;

90: 434— lupus erythematosus anr thrombotic and throm 439. bocytopenic complications. Clin Chem 2001;


57. Samaritano LR, Ng S, Sobel R, et al. 1008—1015.

Anticardiolipin IgG subclass. Association of IgG2 67. Love PE, Santoro SA. Antiphospholipid with arterial and/or venous thrombosis. Arthritis antibodies: Anticardiolipin and the lupus antico Rheum 1997;

40: 1998—2006. agulant in systemic lupus erythematosus (SLE) 58. Samarkos M, Davies KA, Gordon C, et al. and non SLE disorders. Ann Intern Med 1990;

IgG subclass distribution of antibodies against 2 112: 682.

GPI and cardiolipin in patients with systemic 68. Abu Shakra, M, Gladman, D, Urowitz, lupus erythematosus and primary antiphospho MB, Farewell, V. Anticardiolipin antibodies in lipid syndrome, and their clinical associations. systemic lupus erythematosus: Clinical and labo Rheumatology 2001;

40: 1026—1032. ratory correlations. Am J Med 1995;

99: 624.

59. Arvieux J, Roussel B, Ponard D, Colomb 69. Sebastiani GD, Galeazzi M, Tincani A, et MG. IgG2 subclass resriction of anti 2 glycopro al. Anticardiolipin and anti beta2GPI antibodies tein I antibodies in autoimmune patients. Clin in a large series of European patients with sys Exp Immunol 1994;

95: 310—315. temic lupus erythematosus. Prevalence and clini 60. Arveux J, Darnige L, Caron C, et al. Deve cal associations. European Concerted Action on lopment of an ELISA for autoantibodies to pro the Immunogenetics of SLE. Scand J Rheumatol thrombin showing their orevalence in patients 1999;

28: 344.

with lupus anticoagulant. Thromb Haemost 1995;

70. Nasonov EL, Kovalev VYu, Alekberova 74: 1120—1125. ZS, Soloviev SK. Prediction of thrombosis in 61. Galli M, Beretta G, Daldossi M, et al. patients with systemic lupus erythematosus: the Different anticoagulant and immunological prop role of antibodies to cardiolipin. Sov Arch Intern erties anf anti prothrombin antibodies in patients Med 1992;

64: 348—353.

with antiphospholipid antibodies. 1997;

77: 486— 71. Neville C, Rauch J, Kassis J, et al.

491. Thrombotic risk in partients with high titre anti 62. Amengual O, Atsuni T, Koike T. Specifi cardiolipin and multiple antibodies. Thromb cities, properties, and clinical significance of Haemost 2003;

90: 108.

antiprothrombin antibodies. Arthritis Rheum 72. Cervera R, Piette JC, Font J, et al.


48: 886—895. Antiphospholipid syndrome: clinical and immu 63. Galli M, Barbui T. Antiprothrombin anti nologic manifestations and patterns of disease bodies: detection and clinical significance. Blood expression in a cohort of 1,000 patients. Arthritis 1999;

93: 2149—2157. Rheum 2002;

46: 1019.

64. Horbach D, van Oort E, Derksen R, de 73. Galli M, Luciani D, Bertolini G, Barbui Groot P. The contribution of anti prothrombin T. Lupus anticoagulant are stronger risk factor antibodies to lupus anticoagulant activity dis for thrombosis than anticatdiolipin antibodies in crimination between functional and non func the antiphospholipid syndrome: a systematic tional anti prothrombin antibodies. Thromb review of the literature. Blood 2003;


Haemost 1998;

79: 790—5. 1827—1832.

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром 74. Александрова ЕН, Новиков АА, Решет the better characterization of the antiphospholipid няк ТМ, Клюквина НГ, Решетняк ДВ, Насо syndrome? Lupus 1999;

8: 430 438.

нов Е.Л. Антитела к 2 ГП1 и антитела к 84. Harris EN, Pierangeli SS, Gharavi AE.

кардиолипину при антифосфолипидном синд Diagnosis of the antiphospholipid syndrome a роме: анализ чувствительности и специфич proposal for use of laboratory tests. Lupus 1998;

ности. Клин. медицина, 2003;

9: 25—31. 7(Suppl);


75. Amengual O, Atsumi T, Khamashta MA, 85. Najmey SS, Keil B, Adib DY, De Bary VA.

Koike T, Huges GRV. Specificity of ELISA for The association of antibodies to 2 glicoprotein I antibody to 2 glicoprotein I in patients with with the antiphospholipid syndrome: A Meta antiphospholipid sindrome. Br J Rheumatol 1996;

analysis. Ann Clin Lab Science 1997;

27: 41— 35: 1239—1243. 86. Cabiedes J, Cabral A, Alarcon Segovia D.

76. Carreras LO, Forastiero RR, Martinuzzo Clinical manifestation of the antiphospholipid ME. Which are the best biological markers of the syndrome in patients with systemic lupus erytem antiphospholipid syndrome? J Autoimmunity atosus associate more strongly with anti 2 glyco 2000;

15: 163—172. protein I than with antiphospholipid antibodies. J 77. Решетняк ТМ, Дерксен РВ, Алекберова Rheumatol 1995;

22: 1899—1906.

ЗС, и др. Антитела к 2 гликопртеину I при 87. Picillo U, Marcilis MR, Italiano G. Anti системной красной волчанке: новый лаборо bodies to 2 glycoprotein I in anticardiolipin neg торный маркер антифосфолипидного синдро ative patients. J Rheumatol 1998;

25: 1440— ма. Клин. медицина, 1998;

3: 36—40. 1442.

78. Martinuzzo ME, Forastiero RR, Carreras 88. Loizou S, Byron MA, Englert HJ, et al.

LO. Anti 2 glycoprotein I antibodies: detection Association of quantitative anticardiolipin anti and association with trombosis Br J Haematol body levels with fetal loss and time of loss in sys 1995;

89: 397—405. temic lupus erythematosus. Q J Med 1988;

79. Gomez Pacheco L, Villa AR, Drencard C, 68: Cabiedes J, Cabral AR, Alarcon Segovia D. 89. Geis W, Branch DW. Obstetric implications Serum anti 2 glycoprotein I and anticardiolipin of antiphospholipid antibodies: pregnancy loss antibodies during trombosis in systemic lupus ery and other complications. Clin Obstet Gynecol tematosus patients. Am J Med 1999;

106: 417— 2001;

44: 2.

423. 90. Lockwood CJ, Schur PH. Clinical manifes 80. Long AA, Ginsberg JS, Brill Edwards P, tations and diagnosis of the antiphospholipid syn Johnston M, Turner C, Deuburg JA, Bensen WG, drome in pregnancy UpToDate 2003;


Cividino A, Andrew M, Hirsh J. The realation 91. Oshiro BT, Silver RM, Scott JR, et al.

ship of antiphospholipid antibodies to throm Antiphospholipid antibodies and fetal death.

boembolic disease in systemic lupus erytematosus: Obstet Gynecol 1996;

87: 489.

a cross sectional study. Thromb Haemost 1991;

92. Kupferminc MJ. Thrombophilia and preg 66: 520—525. nancy. Reproductive Biol Endocrinol 2003;


81. Wahl DG, Guillemin F, de Maistre E, Peret 111.

C., Lecompte T, Thibaut G. Risk for venous 93. Branch DW, Scott JR, Kochenour NK, et thrombosis related to antiphospholipid antibodies al. Obstetric complications associated with the in systemic lupus erythematosus A meta analisis. lupus anticoagulant. N Engl J Med 1985;


Lupus 1997;

6: 464—473. 1322.

82. Roubey RAS, Maldonado MA, Byrd SN. 94. Branch DW, Khamashta MA. Antiphos Comparison of an enzimelinked immunosorbent pholipid syndrome: obstetric diagnosis, manage assay for antibodies to 2 glycoprotein I and a ment, and controversies. Obstet Gynecol 2003;

conventional anticardiolipin immunoassay. 101: 1333.

Arthritis Rheum 1996;

39: 1606—1607. 95. Lynch A, Byers T, Emlen W, et al. Associ 83. Detkova D, Gil Aguado A, Lavilla P et al. ation of antibodies to beta(2) glycoprotein 1 with Do antibodies to 2 glycoprotein I contribute to pregnancy loss and pregnancy induced hyperten SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page ГЛАВА 8. Клиническое значение антифосфолипидных антител sion: A prospective study in low risk pregnancy. 107. Branch DW, Porter TF, Rittenhouse L, et al.

Obstet Gynecol 1999;

93: 193. Antiphospholipid antibodies in women at risk for 96. Lee RM, Emlen, W, Scott, JR, et al. Anti preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 2001;

184: 825.

beta2 glycoprotein I antibodies in women with 108. American College of Obstetricians and recurrent spontaneous abortion, unexplained fetal Gynecologists. Antiphospholipid syndrome.

death, and antiphospholipid syndrome. Am J ACOG educational bulletin 244. ACOG 1998;

Obstet Gynecol 1999;

181: 642. Washington, DC.

97. Yasuda M, Takakuwa, K, Tokunaga, A, 109. Galli M. Should we include anti pro Tanaka, K. Prospective studies of the association thrombin antibodies in the screening for the between anticardiolipin antibody and outcome of antiphospholipid syndrome? J Autoimmun 2000;

pregnancy. Obstet Gynecol 1995;

86: 555. 15: 101—105.

98. Lima F, Khamashta MA, Buchanan, NM, 110. Puurunen M, Vaarala O, Julkunen H, et al. A study of sixty pregnancies in patients with Aho K, Palosuo T. Antibodies to phospholipid the antiphospholipid syndrome. Clin Exp Rheu binding plasma proteins and occurrence of matol 1996;

14:131. thrombosis in patients with systemic lupus ery 99. Branch DW, Silver, RM Blackwell, JL, et thematosus. Clin Immunol Immunopathol 1996;

al. Outcome of treated pregnancies in women with 80: 16—22.

antiphospholipid syndrome: an update of the Utah 111. D'Angelo A, Safa O, Crippa L, Garlando experience. Obstet Gynecol 1992;

80: 614. A, Sabbadini M, Vigano' D'Angelo S.

100. Schei, B, Ostensen, M, Moen, T, et al. Relationship of lupus anticoagulant, anticardi Can maternal antiphospholipid antibodies predict olipin, anti beta2 GPI and anti prothrombin the birth of a small for gestational age child? autoantibodies with history of thrombosis in Acta Obstet Gynecol Scand 1995;

74: 425. patients with the clinical suspicion of APA syn 101. Out HJ, Bruinse HW, Christiaens GC, et drome. Thromb Haemost 1997;

78: 967—8.

al. A prospective, controlled multicenter study on 112. Galli M, Beretta G, Daldossi M, Bevers the obstetric risks of pregnant women with EM, Barbui T. Different anticoagulant and antiphospholipid antibodies. Am J Obstet Gynecol immunological properties of anti prothrombin 1992;

167: 26. antibodies in patients with antiphospholipid anti 102. Montaruli B, Borchiellini A, Tamponi G, bodies. Thromb Haemost 1997;

77: 486—91.

et al. Factor V Arg506 >Gln mutation in patients 113. Swadzba J, De Clerck L, Stevens W, with antiphospholipid antibodies. Lupus 1996;

5: Bridts C, van Cotthem K, Musial J, et al. Anti 303. cardiolipin, anti beta(2) glycoprotein I, antipro 103. Silver RM, Draper ML, Scott JR, et al. thrombin antibodies, and lupus anticoagulant in Clinical consequences of antiphospholipid anti patients with systemic lupus erythematosus with a bodies: An historic cohort study. Obstet Gynecol history of thrombosis. J Rheumatol 1997;



83: 372. 1710—5.

104. Lynch A, Marlar R, Murphy J, et al. Anti 114. Bertolaccini M, Atsumi T, Khamashta M, phospholipid antibodies in predicting adverse Amengual O, Hughes G. Autoantibodies to human pregnancy outcome. A prospective study. Ann prothrombin and clinical manifestations in Intern Med 1994;

120: 470. patients with systemic lupus erythematosus. J 105. Pattison NS, Chamley LW, McKay EJ, et Rheumatol 1998;

25: 1104—8.

al. Antiphospholipid antibodies in pregnancy: 115. Guerin J, Smith O, White B, Sweetman G, prevalence and clinical associations. Br J Obstet Feighery C, Jackson J. Antibodies to prothrombin Gynaecol 1993;

100: 909. in antiphospholipid syndrome and inflammatory 106. Alsulyman OM, Castro, MA, Zuckerman, disorders. Br J Haematol 1998;

102: 896—902.

E, et al. Preeclampsia and liver infarction in 116. Inanc M, Donohoe S, Ravirajan C, early pregnancy associated with the antiphos Radway Bright E, Mackie I, Machin S, et al.

pholipid syndrome. Obstet Gynecol 1996;

88: Anti beta2 glycoprotein I, anti prothrombin and 644. anticardiolipin antibodies in a longitudinal study SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром of patients with systemic lupus erythematosus and anti coagulant activity is an assensial risk factor the antiphospholipid syndrome. Br J Rheumatol for venous thromboembolism in patients with sys 1998;

37: 1089—94. temic lupus erythematosus. Br J Haematol 2001;

117. Sorice M, Pittoni V, Circella A, et al. Anti 114: 647—654.

prothrombin but not pure anticardiolipin antibod 121. Atsumi T, Ieko M, Bertolaccini ML, et al.

ies are associated with the clinical features of the Association of autoantibodies against the phos antiphospholipid antibodies syndrome. Thromb phatidylserine prothrombin complex with mani Haemost 1998;

80: 713—715. festations of the antiphospholipid syndrome and 118. Lakos G, Kiss E, Regeczy N, et al. Anti with the oresence of lupus anticoagulant. Arthritis prothrombin and antiannexin V antibodies imply Rheum 2000;

43: 1982—1983.

risk of thrombosis in patients with systemic 122. Калашникова ЛА, Чапман Н, Насонов autoimmune disease. J Rheumatol 2000;

27: ЕЛ, и соавт. Новые клинические имммуноло 924—929. гические данные о синдроме Снеддона. Клин.

119. Munoz Rodriguez F, Reverter J, Font J, et медицина, 1998;

6: 34—37.

al. Prevalence and clinical significance of 123. Gris JC, Quere I, Sanmarco M, et al.

antiprothrombin antibodies in patients with sys Antiphospholipid and antiprotein syndromes in temic lupus erythematosus or with primary non thrombotic, non autoimmune women with antiphospholipid syndrome. Haematologica unexplained recurrent primary early foetal loss.


85: 632—637. The Nimes Obstretricians and Haematologist 120. Nojima J, Kuratsune H, Suehisa E, et al. Study — NOHA. Thrombo Haemost 2000;


Anti prothrombin antibodies combined with lupus 228—236.

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page глава К Р И Т Е Р И И Д И А Г Н О С Т И К И К Р И Т Е Р И И Д И А Г Н О С Т И К И И Д И Ф Ф Е Р Е Н Ц И А Л Ь Н А Я И Д И Ф Ф Е Р Е Н Ц И А Л Ь Н А Я Д И А Г Н О С Т И К А Д И А Г Н О С Т И К А А Н Т И Ф О С Ф О Л И П И Д Н О Г О А Н Т И Ф О С Ф О Л И П И Д Н О Г О С И Н Д Р О М А С И Н Д Р О М А Разработка диагностических критериев АФС имеет очень большое значение в связи с чрезвычайным разнообразием клинических проявле ний и важностью этой патологии для различных разделов медицины.

В 1989 году G.R.V. Hughes и соавт.1 предложили диагностические крите рии АФС, которые включали классические клинические и лабораторные признаки АФС (таблица 9.1).

Таблица 9.1. Критерии антифосфолипидного синдрома Клинические признаки Лабораторные признаки Венозные тромбозы IgG аКЛ в умеренном/высоком титре Артериальные тромбозы IgM аКЛ в умеренном/высоком титре Повторные выкидыши Положительный тест на ВА Тромбоцитопения Примечание: Диагноз АФС ставят при наличии у больного одного клинического и одного ла бораторного признака, причем аФЛ должен быть обнаружен при двукратном исследовании (второй анализ через 3 месяца после проведения первого) SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром Позднее E.N. Harris2 выделил несколько дополнительных признаков, которые с большой степенью вероятности могут указывать на АФС у лиц моложе 45 лет:

1. более одного эпизода необъяснимого венозного тромбоза;

2. один или более эпизодов нарушения мозгового кровообращения или ИМ, другие артериальные тромбозы при отсутствии каких либо до стоверных причин;

3. один или более случаев невынашивания беременности во II или III триместрах;

4. комбинация любых из вышеперечисленных признаков в сочетании с высоким уровнем IgG аКЛ и/или наличием ВА.

По мере увеличения числа наблюдений оказалось, что АФС включает в себя и многие другие клинические проявления. В 1989—1992 годах группа исследователей во главе с D. Alarcon Segovia модифицировала классификационные критерии АФС3, 4 (таблица 9.2).

Таблица 9.2. Предварительные классификационные критерии АФС А. Клинические критерии:

1. Повторные спонтанные аборты 2. Венозные тромбозы 3. Артериальные тромбозы 4. Язвы голеней 5. Сетчатое ливедо 6. Гемолитическая анемия 7. Тромбоцитопения 8. Легочная гипертензия 9. Поперечный миелит Б. Классификационные группы Уровень IgG аКЛ Число клинических критериев 21 • Высокий Определенный АФС Вероятный АФС Сомнительный АФС • Умеренный Вероятный АФС Сомнительный АФС АФС отсутствует • Низкий Сомнительный АФС АФС отсутствует АФС отсутствует SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page ГЛАВА 9. Критерии диагностики и дифференциальная диагностика антифосфолипидного синдрома Наряду с классическими симптомами АФС авторы включили в пере чень клинических признаков АФС сетчатое ливедо, язвы голеней и гемо литическую анемию, а в качестве серологического критерия предложили использовать определение только IgG аКЛ. Формулировка диагноза пре дусматривает следующие варианты АФС: "определенный", "вероятный" и "сомнительный". По мнению авторов, необходимость выделения этих ва риантов АФС обусловлена, во первых, гетерогенностью АФС, которая от ражена в различном количестве признаков, необходимых для постановки диагноза АФС с разной вероятностью;

во вторых, наличием определенных методических трудностей при определении ВА, в первую очередь связан ных с недостаточной стандартизацией лабораторных методов.

В 1999 году были разработаны международные предварительные кри терии АФС, в создании которых приняли участие наиболее авторитетные ученые, занимающиеся этой проблемой5 (таблица 9.3).

Таблица 9.3. Предварительные критерии АФС Клинические критерии Тромбоз сосудов (а) Один или более эпизодов артериального, венозного тромбоза или тромбоза мелких сосудов, кровоснабжающих любой орган и ткань. За исключением тром боза поверхностных вен, тромбоз должен быть подтвержден с помощью ангио граффии, допплеровского исследования сосудов или морфологически. При морфологическом исследовании признаки тромбоза должны наблюдаться при отсутствии выраженной воспалительной инфильтрации сосудистой стенки Акушерская патология (а) Один или более эпизодов необъяснимой гибели морфологически нормального плода до 10 недель беременности или (б) Один или более эпизодов преждевременной гибели морфологически нормаль ного плода до 34 недель беременности в связи с выраженной преэклампсией или эклапсией или тяжелой плацентарной недостаточностью или (в) Три и более эпизодов необъяснимых, последовательно развивающихся спонтан ных аборта до 10 недель беременности при исключении анатомических и гормо нальных нарушений у матери и хромосомных нарушений у матери и отца Лабораторные критерии • Антитела к кардиолипину классов IgG или IgM в сыворотке в средних или высоких титрах, определенные по крайней мере дважды на протяжении 6 недель с помо щью стандартизованного иммуноферментного метода, позволяющего выявлять 2 гликопротеинзависимые антитела.

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром • Волчаночный антикоагулянт, выявляемый в плазме по крайней мере дважды на протяжении 6 недель стандартизованным методом, включающим следующие этапы:

(а) Удлинение фосфолипидзависимого свертывания крови при использовании скринингового теста (АЧТВ, каолиновый тест, тест с ядом гадюки Рассела, про тромбиновое время, текстариновое время) (б) Отсутствие нормализации времени свертывания крови по данным скрининговых тестов при смешивании с нормальной, лишенной тромбоцитов плазмой (в) Нормализация удлиненного времени свертывания крови при добавлении избыт ка фосфолипидов (г) Исключение других коагулопатий (наличия в крови ингибиторов фактора VIII или гепарина) Примечание: Для постановки диагноза АФС необходимо выявление по крайней мере 1 клинического и 1 лабораторного критериев В первую очередь критерии разрабатывались как инструмент от бора пациентов с достоверным АФС для клинических и научных ис следований. В их число включены только те клинические и лабора торные признаки, которые лучше всего позволяют охарактеризовать пациентов с АФС в процессе проспективного наблюдения и обосно ваны материалами экспериментального моделирования АФС. Они не всегда подходят для постановки диагноза и проведения терапии у конкретных больных6. Лабораторные критерии основаны на мате риалах международных конференций по стандартизации определе ния аКЛ7 и ВА8 (глава 8). Низкопозитивный уровень аКЛ не вклю чен в критерии, поскольку результаты определения низких титров аКЛ существенно варьируют (по данным разных лабораторий) и плохо коррелируют с клиническими проявлениями АФС7, 9. В число критериев АФС также не вошла тромбоцитопения, поскольку оста ется неясным, в каких случаях можно ставить диагноз АФС при на личии только тромбоцитопении у аФЛ позитивных пациентов при отсутствии тромбозов и/или акушерской патологии (глава 7).

Не исключено, что в дальнейшем в число критериев АФС будут вклю чены и другие клинические проявления и лабораторные нарушения. Еще в 1998 г. J.C. Piette и соавт.10 предложили выделять так называемые "ма лые" клинические и лабораторные критерии (в отличие от международ SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page ГЛАВА 9. Критерии диагностики и дифференциальная диагностика антифосфолипидного синдрома ных, или "больших") и провести тщательную оценку их значения в про спективных исследованиях (таблица 9.4).

Таблица 9.4. "Малые" критерии АФС Клинические критерии Лабораторные критерии Сетчатое ливедо Низкопозитивный уровень аКЛ IgG или IgM Поражение клапанов сердца IgA аКЛ (утолщение или вегетации клапанов сердца, не связанные с ревматической болезнью сердца) Синдром, напоминающий а2 ГП I рассеянный склероз Хорея Антитела к протромбину, аннексину, нейтральным фосфолипидам и др.

Судороги Биологическая ложноположительная реакция Вассермана Тромбоцитопения Гемолитическая анемия Транзиторные ишемические атаки Другие: два последовательных эпизода спонтанных абортов до 10 й недели беременности (после исключения других причин), поперечный миелит, язвы ног, двухсторонние кровоизлияния в надпочечники, первичная легочная гипертензия, АФС нефропатия, семейный анамнез по СКВ или АФС По мнению авторов, необходимо оценить целесообразность выделе ния "вероятного АФС" (>1 "большого" клинического + >1 "малого" лабо раторного критериев или/и > 2 "малых" клинических + >1 "большого" ла бораторного критериев) и "возможного" АФС (>1 "малого" клинического + >1 "большого" лабораторного критериев).

По нашим данным11, полученным в процессе многолетнего наблюде ния за большой группой больных, у многих пациентов с аФЛ выявляют ся разнообразные дополнительные признаки АФС (таблица 9.5).

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром Таблица 9.5. Частота клинических и лабораторных проявлений, связанных с аФЛ у 260 пациентов с СКВ Признаки Частота n% Основные • Венозные и артериальные тромбозы 100 38, • Акушерская патология 50/14 59, • Тромбоцитопения 79 30, Дополнительные • Сетчатое ливедо 102 39, • Неврологические нарушения 150 57, (хорея, эпилепсия, мигрень) • Асептический некроз костей 13 5, • Хронические язвы голеней 41 15, • Поражение клапанов сердца 102/180 56, Серологические • IgG аКЛ 78 • IgM аКЛ 75 • аКЛ обоих классов (IgG+IgM) 58 22, • ВА 120 46, • ВА+аКЛ 102 39, Очевидно, что выделение "вероятного" и "возможного" вариантов АФС полезно для более ранней диагностики синдрома (таблица 9.6).

Таблица 9.6. Частота АФС у 169 больных СКВ по классификационным критериям D. Alarcon Segovia Вариант АФС Число больных абс. % Определенный 68 47, Вероятный 61 31, Сомнительный 40 23, По нашему мнению, наличия одного классического признака АФС (повторные тромбозы) в сочетании с высокими титрами IgG аКЛ и ВА достаточно для постановки диагноза "определенный" АФС, особенно у мужчин и детей (глава 7).

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page ГЛАВА 9. Критерии диагностики и дифференциальная диагностика антифосфолипидного синдрома Чувствительность и специфичность критериев АФС оценивали лишь в единичных исследованиях. M.D. Lockshin и соавт.12 ретроспективно проанализировали чувствительность и специфичность критериев у пациентов с первичным АФС и вторичным АФС на фоне СКВ. Они под твердили, что эти критерии обладают высокой чувствительностью, спе цифичностью, а также позитивной и негативной предсказательной цен ностью. В 23 случаях отмечены ложноположительные результаты (диа гноз первичного АФС, установленный авторами). У этих пациентов вы являлись "малые" критерии АФС (по классификации J.C. Piette), напри мер, сетчатое ливедо, тромбоцитопения, низкопозитивные титры IgG и IgM аКЛ, или IgA аКЛ, или а2 ГП I. У части пациентов диагностирован серонегативный синдром Снеддона. По мнению авторов, тромбоцитопе ния, IgA аКЛ, биологическая ложноположительная реакция Вассермана нередко способствовали постановке диагноза АФС, в то время как низ кие титры IgG и IgM аКЛ, гемолитическая анемия, преэклампсия и 1— эпизода выкидышей на ранних сроках беременности не обладали диа гностической ценностью.

Сходные данные получены M. Weber и соавт.13, которые ретроспективно оценивали 108 пациентов с АФС (39 с первичным и 69 со вторичным) и пациентов с СКВ. Авторы показали, что у 22 пациентов (20%) из 108, в том числе у 8 больных (21%) с первичным АФС и 14 больных (20%) со вторич ным АФС, обнаружены симптомы, не вошедшие в критерии диагностики АФС, — сетчатое ливедо и тромбоцитопения. В целом чувствительность критериев для АФС составила 80%, для первичного АФС (при сравнении с СКВ) — 79% и для вторичного АФС (по сравнению с СКВ) — 80%.

По мнению M. Petri и соавт.14, в критерии диагностики АФС следует включить поражение клапанов сердца (утолщение створок, вегетации), в то время как преэклампсия, задержка роста плода, хорея, поперечный миелит и тромбоцитопения не должны входить в критерии диагноза.

В последние годы широко обсуждается существование так называе мого серонегативного АФС15. Это связано с несколькими обстоятельст вами. Во первых, хотя в целом риск развития АФС существенно возра стает у пациентов с высоким уровнем аКЛ (глава 8), связь между титра ми аФЛ и тяжестью АФС прослеживается далеко не во всех случаях.

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром Во вторых, у многих пациентов с достоверным АФС увеличение титров аФЛ наблюдается только эпизодически, и тромбозы могут рецидивиро вать у пациентов с отрицательными результатами определения аФЛ. Са мо понятие "серонегативный" нередко используется в ревматологии для характеристики определенных подтипов ревматических заболеваний, например, серонегативный (по ревматоидному фактору) вариант РА или серонегативный (по антинуклеарному фактору) вариант СКВ. G.R.V.

Hughes и M.A. Khamashta15 описали три возможных ситуации, которые следует учитывать при подозрении на серонегативный АФС. Во первых, это наличие другой коагулопатии, клинические признаки которой напо минают симптомы АФС. Во вторых, невозможность выявлять весь воз можный спектр антител, реагирующих с фосфолипидами и белковыми кофакторами или изотипов антител (глава 8), с помощью стандартных лабораторных методов определения аФЛ. Например, у некоторых паци ентов в крови присутствует только IgA аКЛ. В третьих, при АФС неред ки спонтанные колебания титров аФЛ. Это значит, что пациенты, кото рые в одни периоды заболевания имели высокопозитивные титры анти тел, в другие могут быть стойко аФЛ негативными. По данным авторов, определение антител к другим фосфолипидам или фосфолипидсвязыва ющим белкам16, а также выявление IgA аКЛ17 имеет не очень большое клиническое значение для выявления ложной серонегативности при АФС, и поэтому целесообразно использовать дополнительные тесты (особенно определение а ГП I) (глава 8), а также совершенствовать ла бораторную диагностику АФС в целом. В настоящее время диагноз "серо негативный АФС" ставится с очень большой осторожностью, после ис ключения всех других возможных тромбофилий. Существование сероне гативного подтипа АФС также должно быть подтверждено длительными проспективными исследованиями.

Самой тяжелой формой АФС является катастрофический АФС (глава 7).

Он развивается очень редко, что затрудняет проведение широкомасштаб ных проспективных исследований. Поэтому разработка стандартизован ных классификационных (диагностических) критериев катастрофического АФС представляет очень сложную задачу18. Тем не менее недавно были представлены предварительные классификационные критерии, согласно SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page ГЛАВА 9. Критерии диагностики и дифференциальная диагностика антифосфолипидного синдрома которым выделяют 2 диагностические категории — достоверный катастро фический АФС и вероятный катастрофический АФС (таблица 9.7).

Таблица 9.7. Предварительные классификационные критерии катастрофического АФС 1. Поражение не менее 3 органов, систем и/или тканей* 2. Одномоментное развитие клинико лабораторных нарушений в течение менее 1 недели 3. Гистологическое подтверждение окклюзии мелких сосудов по крайней мере в одном органе/ткани** 4. Лабораторное подтверждение АФС, основанное на обнаружении аФЛ (ВА, и/или аКЛ, и/или а2 ГП I)*** Определенный катастрофический АФС — наличие у больного всех 4 критериев Вероятный катастрофический АФС — все 4 критерия, но поражение только 2 органов, систем и/или тканей — все 4 критерия, но при отсутствии лабораторного подтверждения наличия аФЛ по крайней мере через 6 недель после получения положительных резуль татов первого исследования (вследствие ранней гибели пациентов, которым ранее не проводилось определение аФЛ) — 1, 2 и 4 критерия — 1, 3 и 4 критерия в сочетании с развитием третьего тромбоза за период более 1 недели, но менее 1 месяца, несмотря на антикоагулянтную терапию * Обычно окклюзию сосудов подтверждают с помощью инструментальных методов (ангиография, допп леровское исследование). Подтверждением поражения почек служит повышение уровня креатинина на 50% от исходного, тяжелая системная артериальная гипертония (>180/100 мм рт. ст.) и/или выражен ная протеинурия (>500 мг/24 ч) ** Должен присутствовать тромбоз, хотя не исключаются признаки васкулита *** Если у пациента ранее не был диагностирован АФС, для лабораторного подтверждения необходимо по крайней мере двукратное выявление аФЛ в течение 6 недель (не обязательно во время ярких клиниче ских проявлений) согласно классификационным критериям АФС Дифференциальная диагностика АФС При АФС наблюдаются многочисленные "псевдосиндромы", которые могут имитировать васкулиты, инфекционный эндокардит, опухоли сердца, рассеянный склероз, гепатит, нефрит и др.20, 21 (таблица 9.8).

АФС следует заподозрить при наличии:

• тромботических нарушений (особенно множественных, рецидивиру ющих, с необычной локализацией), тромбоцитопении, акушерской патологии у лиц молодого и среднего возраста при отсутствии факто ров риска возникновения этих патологических состояний;

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром • необъяснимом тромбозе у новорожденных;

• некрозе кожи на фоне лечения непрямыми антикоагулянтами;

• выявление повышенного АЧТВ при скриннинговом исследовании.

Таблица 9.8. Заболевания, с которыми необходимо дифференцировать АФС Заболевания Локализация тромбоза Венозный Венозный Артериальный и артериальный Дефицит или Резистентность к патология факторов активированному свертывания белку С (лейденский фактор V), дефицит белков C и S, АТ III, мутация гена протромбина Нарушение лизиса Дефицит Дисфибриногенемия, сгустка плазминогена дефицит ингибитора и тканевого активатора активатора плазминогена плазминогена типа Метаболические Гипергомоцис нарушения теинемия Дефекты Индуцированная тромбоцитов гепарином тромбоцитопения, миелопролиферативные заболевания, пароксизмальная ночная гемоглобинурия Стаз крови Иммобилизация, хирургические операции, застойная сердечная недостаточность Повышение вязкости Эритроцитоз и крови и эритремия, макроглобулинемия Вальденстрема, серповидно клеточная анемия, острый лейкоз Поражение Васкулит Атеросклероз сосудистой стенки SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page ГЛАВА 9. Критерии диагностики и дифференциальная диагностика антифосфолипидного синдрома Заболевания Локализация тромбоза Венозный Венозный Артериальный и артериальный Другие Злокачественные Артериальная опухоли, гипертензия, контрацептивы, сахарный диабет, беременность и хроническое послеродовой воспаление период, нефротический синдром Определенные проблемы возникают при дифференциальной диа гностике АФС и системных васкулитов. В таблице 9.9 приведены основ ные синдромы, которые встречаются как при васкулитах (а также других патологических состояниях), так и при АФС, и существенно затрудняют постановку диагноза.

Таблица 9.9. Заболевания, с которыми необходимо дифференцировать поражение сосудов при АФС Заболевание Клинические проявления, сходные c васкулопатией при АФС I. Воспалительные заболевания сосудов Узелковый полиартериит Сетчатое ливедо, дистальная гангрена (периартериит) конечностей;

язвы, некрозы кожи, поражение ЦНС, почек Геморрагический васкулит Геморрагические высыпания, язвы, некрозы кожи, поражение почек Болезнь Хортона Тромбоз артерий сетчатки, головные боли Облитерирующий Дистальная гангрена конечностей, язвы, тромбоангиит некрозы кожи, перемежающаяся хромота Болезнь Такаясу Синдром дуги аорты, поражение клапанов сердца Болезнь Мошкович Геморрагии, поражение почек, ЦНС, тромбоцитопения, гемолитическая анемия Гемолитико уремический Поражение почек, гемолитическая анемия, синдром геморрагии Кожный васкулит Язвы, некрозы кожи, ливедо васкулит SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром Заболевание Клинические проявления, сходные c васкулопатией при АФС II. Ревматические заболевания Острая ревматическая Формирование порока сердца лихорадка СКВ Клинические проявления вторичного АФС Системная склеродермия Сетчатое ливедо, язвы, дистальная гангрена конечностей III. Коагулопатии: врожденный или приобретенный дефицит естественных антикоагулянтов;

ДВС синдром Дефицит белка С, Повторные эпизоды тромбозов сосудов, язвы, дефицит белка S, АТ III некрозы кожи ДВС синдром Язвы, некрозы кожи IV. Дегенеративные изменения сосудов, эмболии Атеросклероз магистральных Тромбоз магистральных сосудов, сосудов гангрена конечности Эмболия сосудов при Язвы, некрозы кожи миксоме предсердия Жировая эмболия/эмболия Перемежающаяся хромота, нарушения ритма содержимым атероматозных сердца (мерцательная аритмия), поражение ЦНС бляшек Диабетическая ангиопатия Дистальная гангрена конечностей, поражение сосудов глаз, почек, коронарных артерий Болезнь Дего Дистальная гангрена конечностей, поражение ЦНС V. Другие заболевания Нефриты Артериальная гипертония, протеинурия, ХПН Коарктация аорты Артериальная гипертония СПИД Язвы, некрозы кожи, тромбоцитопения, тромбозы сосудов Болезнь Лайма Поражение кожи, ЦНС, сосудов Саркоидоз Поражение кожи, крупных артерий Волосатоклеточный лейкоз Поражение кожи VI. Побочные эффекты лекарственных препаратов Непрямые антикоагулянты Некрозы кожи Пероральные контрацептивы Тромбозы сосудов SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page ГЛАВА 9. Критерии диагностики и дифференциальная диагностика антифосфолипидного синдрома Дифференциальная диагностика еще больше затрудняется тем, что не редко (примерно в 20—30% случаев) аФЛ выявляют у больных с васкулита ми (глава 10), причем аФЛ могут участвовать в развитии некоторых синдро мов (дистальная гангрена конечностей, сетчатое ливедо, язвенно некроти ческие изменения кожи, поражение почек, ЦНС), наблюдаемых при васку литах. Однако обнаружение аФЛ у пациентов с системными васкулитами не исключает воспалительных изменений в сосудах. Известно, что диагно стика васкулитов основывается на наличии у больного определенных клас сификационных критериев22, включающих как клинические, так и морфо логические признаки. При классических некротизирующих васкулитах ги стологические изменения в сосудистой стенке, как правило, представлены инфильтрацией ее лимфоцитами и развитием некроза. В то же время харак тер патологических изменений, выявляемых при АФС васкулопатии, име ет свои характерные особенности (глава 3).

Практически все основные клинические проявления АФС были впер вые описаны у больных ревматическими заболеваниями, прежде всего СКВ. В настоящее время накоплены убедительные данные о важной ро ли аФЛ в развитии патологии эндокарда при острой ревматической ли хорадке, а также тромбоэмболических осложнений после протезирова ния клапанов сердца у этих больных. Выявлена взаимосвязь между аФЛ и поражением кожи по типу сетчатого ливедо, язв, некрозов конечностей при системной склеродермии. Таким образом, дифференциальная диа гностика вторичного АФС на фоне ревматических заболеваний с первич ным АФС основана на наличии или отсутствии у больного общеприня тых диагностических критериев ревматического заболевания.

Известно, что рецидивирующие тромбозы сосудов (главным образом вен) могут быть обусловлены наследственным дефицитом естественных антикоагулянтов — белков С, S и АТ III. В данном случае трудность диа гностики заключается в том, что патогенетический эффект аФЛ во мно гом реализуется через блокаду синтеза этих веществ эндотелием сосудов.

Тщательно проведенный сбор анамнеза с уточнением семейной предрас положенности к тромбофилии, исследование концентрации белков С и S, а также уровня АТ III и аФЛ в плазме крови служат ключевыми момен тами постановки диагноза у этих больных.

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром Геморрагические высыпания, язвы и некрозы кожи, повторные ве нозные тромбозы, часто наблюдающиеся при АФС, также могут быть проявлениями ДВС синдрома. Однако при данном синдроме синтез аФЛ отсутствует. ДВС синдром является важнейшим компонентом мно гих заболеваний и патологических состояний (шок, сепсис, травмы, ожоги, аборты, эмболия околоплодными водами, внутриутробная гибель плода).

Синтез аФЛ при атеросклерозе связан с развитием различных тром ботических осложнений этого заболевания (ИМ, инсульт, тромбозы ма гистральных сосудов) (глава 11), что усложняет проведение дифференци альной диагностики. Очевидно, что атеросклероз и поражение сосудов, связанное с наличием аФЛ, могут наблюдаться у одного и того же боль ного. Однако даже при тяжелом атеросклерозе, приводящем к полной окклюзии просвета сосуда и гангрене конечности, как правило, отсутст вуют другие клинические проявления, характерные для первичного АФС. Кроме того, в отличие от АФС, при атеросклеротическом пораже нии магистральных сосудов верхних и нижних конечностей атеросклеро тические бляшки образуются в типичных областях ("излюбленная лока лизация" бляшек). Локализацию поражения можно выявить с помощью ангиограффии и дуплексного сканирования сосудов.

При эмболиях сосудов развиваются симптомы, обусловленные нару шением кровоснабжения определенных органов и тканей. Это также тре бует проведения дифференциальной диагностики с АФС. В данном слу чае алгоритм дифференциальной диагностики основан на исключении возможных причин окклюзии сосуда (атеросклероз, травмы, нарушения ритма сердца) и определении аФЛ в крови.

Болезнь Дего (злокачественный атрофический папулез) представляет собой хроническое прогрессирующее сосудистое заболевание неизвест ной этиологии, клиническая картина которого обусловлена множествен ным тромбозом сосудов, особенно кожи, ЦНС и желудочно кишечного тракта. При этом гистологические изменения, выявляемые в поражен ных сегментах сосудов (повреждение эндотелия, тромбоз, облитерация просвета сосуда), напоминают таковые при АФС, а у некоторых больных можно обнаружить аФЛ. Таким образом, отдельные клинические прояв SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page ГЛАВА 9. Критерии диагностики и дифференциальная диагностика антифосфолипидного синдрома ления болезни Дего и данные гистологического исследования не позво лят дифференцировать это заболевание с АФС. Разграничение этих забо леваний, по видимому, основывается на выявлении особенностей кли нической картины болезни Дего.

В некоторых случаях внезапное развитие симптомов коарктации аор ты также требует исследования крови больных на наличие аФЛ.

При дифференциальной диагностике АФС с инфекционными забо леваниями и опухолями необходимо учитывать спектр клинических про явлений и лабораторных нарушений, характерных для соответствующих заболеваний.

Особый интерес представляет дифференциальная диагностика СКВ и АФС. Значимость этой проблемы стала особенно очевидной в послед ние годы, когда на основании длительного наблюдения за большими группами больных СКВ и первичным АФС была обнаружена выражен ная неоднородность этих заболеваний — их течения и клинических про явлений.

Как уже отмечалось, по ряду клинических проявлений и иммунных нарушений первичный АФС может очень напоминать СКВ. В то же вре мя при СКВ наблюдается тенденция к увеличению числа критериальных признаков болезни по мере увеличения длительности заболевания. В процессе длительного наблюдения за больными первичным АФС было показано, что у части из них развиваются признаки волчаночно подоб ного синдрома и даже достоверной СКВ4, 23, 24. Следовательно, достовер ная дифференциальная диагностика СКВ и первичного АФС возможна только при достаточно длительном наблюдении за больными.

Другой аспект этой проблемы связан с тем, что многие клинические проявления первичного АФС могут имитировать клинические признаки СКВ (таблица 9.10).

Таблица 9.10. Критерии диагностики СКВ (1982, АРА) и клинические проявления АФС, имитирующие СКВ Критерии СКВ Клинические проявления АФС 1. "Бабочка" — 2. Дискоидные высыпания — SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром Критерии СКВ Клинические проявления АФС 3. Фотосенсибилизация — 4. Язвы в полости рта — 5. Артрит — 6. Серозит Может быть связан с тромбоэмболией легочной артерии 7. Поражение почек Тромбоз сосудов почек, ишемическая гломерулопатия 8. Поражение ЦНС Судороги, психоз, хорея 9. Гематологические Тромбоцитопения, гемолитическая нарушения анемия 10. Иммунологические Ложноположительная реакция нарушения Вассермана 11. АНА а н ДНК при ИФМ, АНФ Как видно из таблицы 9.11, у больных первичным АФС можно вы явить по меньшей мере 6 критериев СКВ, в то время как для постановки этого диагноза требуется только 4 критерия.

Кроме того, различные проявления АФС могут имитировать активность СКВ, которую оценивают с помощью следующих признаков (таблица 9.11).

Таблица 9.11. Проявления АФС, имитирующие признаки активности СКВ Признаки активности СКВ Проявления АФС 1. Недомогание, слабость Надпочечниковая недостаточность 2. Поражение кожи Язвы, кожные узелки 3. Поражения мышц и костей Асептический некроз головки бедренной кости 4. Сердечно сосудистая патология Легочная гипертензия, сердечная недостаточность, артериальная гипертония 5. Васкулит Феномен Рейно, сетчатое ливедо, тромбофлебит, тромбоз артерий пальцев 6. Неврологические симптомы Преходящие нарушения мозгового кровообращения, мигрень, хорея, судороги, нарушения зрения 7. Почечные нарушения Тромбоз сосудов почек SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page ГЛАВА 9. Критерии диагностики и дифференциальная диагностика антифосфолипидного синдрома Признаки активности СКВ Проявления АФС 8. Гематологические симптомы Гемолитическая анемия, тромбоцитопения 9. Иммунологические феномены ВА Анализ имеющихся данных показал, что из 17 баллов, отражающих максимальную активность СКВ (по критериям ECLAM), на долю АФС может приходиться до 9 баллов, а при использовании индекса активнос ти SLEDAI — 51 из 105 баллов.

Эти результаты свидетельствуют о необходимости дальнейшего со вершенствования критериев диагностики АФС и оценки активности СКВ, а также подходов к дифференциальной диагностике СКВ и пер вичного АФС.

ЛИТЕРАТУРА 1. Hughes GRV, Asherson RA, Khamashta MA. Kingstone Antiphospholipid Antibody Study Antiphospholipid antibodies: their clinical signifi (KAPS) group. Amer J Pathol 1990;

94: 476— cance. Topical Rev 1990;

16. 484.

2. Harris EN. A reassesment of the antiphos 8. Brandt JT, Triplett Da, Alving B, et al.

holipid syndrome J.Rheumatol. 1990;

17:733— Criteria for diagnosis of lupus anticoagulant: An 735. update. Thromb Haemost 1995;

74: 1185—1190.

3. Alarcon Segovia D, Perez Vazquez ME, 9. Harris EN, Pierangeli SS. "Equivocal" Villa AR, et al. Preliminary classification criteria antiphospholipid syndrome. J Autoimmunity for the antiphospholipid syndrome in systemic 2000;

15: 81—85.

lupus erythematosus. A prospective analysis of 10. Piette JC. Towards improved criteria for the 500 consecutive patients. Medicine 1989;

21: antiphospholipid syndrome. Lupus 1998;

275—286. (Suppl. 2): S149—S157.

4. Alarcon Segovia D, Perez Vazques ME, Villa 11. Алекберова ЗС, Решетняк ТМ, Кошелева AR, t. al. Preliminary classification criteria for the Н.М., и соавт. Антифосфолипидный синдром antiphospholipid syndrome withinsystemic lupus при системной красной волчанке: оценка диа erythematosus Semin Arthr Rheum 1992;

21: гностических и классификационных критери 275—286. ев. Клин. медицина, 1996;

6: 39—42.

5. Wilson WA, Gharavi A, Koike T, et al. 12. Lockshin MD, Sammaritano L, Schwar International consensus statement on preliminary tzman S. Validation of the Sapporo Criteria for classification criteria for definite antiphospholipid antiphospholipid syndrome. Arthritis Rheum syndrome. Arthritis Rheum 1999;

42: 1309— 2000;

43: 440—443.

1311. 13. Weber M, Hayem G, Meyer O. The Sapporo 6. Wilson WA. Classification criteria for anti criteria for antiphospholipid syndrome. Arthritis phospholipid syndrome. Rheum Dis Clin North Rheum 2001;

44: 1965—1966.

Amer 2001;

27: 499—455. 14. Petri M, Akhtar S, Branch DW. Et al.

7. Harris EN. The Second International Evidence based classification criteria for anti Anticardiolipin Standartization Workshop. The phospholipid antibody syndrome (APS).

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром ACR/ARHP Annual Acientific Meeting 2003, fication criteria and treatment guidelines. Lupus October 24—28;

882 (abst). 2003;

12: 530—534.

15. Hughes GRV, Khamashta MA. Seronegative 20. Насонов ЕЛ, Баранов АА, Шилкина НП, antiphospholipid syndrome. Ann Rheum Dis Алекберов ЗС. Патология сосудов при анти 2003;

62: 1127. фосфолипидном синдроме (клиника, диагнос 16. Bertolaccini ML, Roch B, Amengual O, et тика, лечение) 1995, Москва Ярославль: Ти al. Multiple antiphospholipid tests do not increase пография ГТУ Ярославль, 161 с.

the diagnostic yield in antiphospholipid syndrome. 21. Levine J, Branch DW, Rauch J. The Br J Rheumatol 1998;

37: 1229—1232. antiphospholipid syndrome. N Engl J Med 2002;

17. Bertolaccini ML, Atsumi T, Escudero 346: 752—763.

Contreras A, et al. The value of IgA antiphospho 22. Насонов ЕЛ, Баранов АА, Шилкина НП.

lipid testing for the diagnosis of antiphospholipid Васкулиты и васкулопатии. Ярославль: Изда (Hughes) syndrome in systemic lupus erythemato тельство "Нижняя Волга", 1999;

613 с.

sus. J Rheumatol 2001;

28: 2637—2643. 23. Asherson RA, Baguley E, Pal C, Hughes 18. Erkan D, Cervera R, Asherson RA. Cata G.R.V. Antiphospholipid syndrome: five years fol strophic antiphospholipid syndrome: where do low up. Ann Rheum Dis 1991;

50: 805—810.

we stand? Arthritis Rheum 2003;

48: 3320— 24. Piette J C, Wechsler B, Frances C, Godeau 3327. P. Systemic lupus erythematosus and the 19. Asherson RA. Cervera R, deGroot P, et al. antiphospholipid syndrome: reflection about the Catastrophic antiphospholipid syndrome (CAPS): relevance of ARA criteria. J Rheumatol 1992;


International Consensus Statement on Classi 1835—1837.

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page глава А Н Т И Ф О С Ф О Л И П И Д Н Ы Е А Н Т И Ф О С Ф О Л И П И Д Н Ы Е А Н Т И Т Е Л А А Н Т И Т Е Л А П Р И С И С Т Е М Н Ы Х В А С К У Л И Т А Х П Р И С И С Т Е М Н Ы Х В А С К У Л И Т А Х Частота выявления аФЛ при ревматических заболеваниях колеблется в широких пределах и зависит от подбора больных и методических осо бенностей определения антител, в первую очередь критериев их позитив ности и учета неспецифического связывания. (таблица 10.1).

Таблица 10.1. Частота обнаружения аФЛ при ревматических заболеваниях человека1 Заболевание Частота выявления аФЛ (%) • Системная красная волчанка 17— • Системная склеродермия • Синдром Шегрена 25— • Полимиозит/дерматомиозит • Смешанное заболевание соединительной ткани • Ревматоидный артрит 7— • Ювенильный артрит 0— • Псориатический артрит < SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром Заболевание Частота выявления аФЛ (%) • Подагра • Остеоартроз Особый интерес представляет определение аФЛ при системных вас кулитах.

Гигантоклеточный артериит (ГКА) Частота обнаружения аФЛ при ГКА колеблется от 7,5 до 65%12 16. M.T.

Watts и соавт.12 обследовали небольшую группу больных с ГКА и выявили четкую связь между увеличением уровня IgG аКЛ, IgM аКЛ и тромбозом артерий сетчатки. По данным M.C. Cid и соавт.13, при этом заболевании наличие аКЛ связано с поздними тромботическими осложнениями. Ав торы наблюдали трех больных с высокими титрами аКЛ. У двух из них в течение года развился тромбоз сосудов, в одном случае — бедренной ар терии, в другом — артерий сетчатки. L.R. Espinoza и соавт.15 обнаружили сосудистые осложнения (нарушение мозгового кровообращения, ИМ, поражение артерий сетчатки) у 5 из 6 больных ГКА с аКЛ.

В других исследованиях показано, что при ГКА аФЛ чаще выявляются в активную стадию заболевания и у больных с сопутствующей ревматиче ской полимиалгией14. На фоне лечения ГК отмечено постепенное сниже ние их уровня, не связанное, однако, с особенностями течения и активно стью патологического процесса. Имеются данные о более высокой часто те обнаружения аКЛ у больных с ГКА по сравнению с больными РПМ15.

Только в одном исследовании у больных ГКА/РПМ не обнаружено связи между наличием аФЛ и какими либо клиническими особенностями забо левания18. O.C. Meyer и соавт.19 выявили IgG аКЛ у 10 (41%) из 22 больных ГКА, причем у двух пациентов в крови также были найдены а ГП I. На личие аКЛ коррелировало с лабораторными показателями активности (СОЭ, СРБ и фибриноген). У одного больного с аКЛ развился инсульт.

У пациентов РПМ без ГКА (по данным биопсии височных артерий) аКЛ не выявлялись. По мнению авторов, у больных с изолированной РПМ и аКЛ в крови показана биопсия височной артерии для исключения субкли нически протекающего васкулита.

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page ГЛАВА 10. Антифосфолипидные антитела при системных васкулитах Ранее мы также исследовали уровень аКЛ у 29 больных РПМ и больных ГКА12. Увеличение концентрации IgG аКЛ встречалось чаще при ГКА (65%), чем при РПМ (34%) (таблица 10.2).

Таблица 10.2. Частота обнаружения IgG аКЛ у больных гигантоклеточным артериитом и ревматической полимиалгией в зависимости от клинических особенностей болезни Группы больных Число больных Частота обнаружения аКЛ (абс.) (%) С височным артериитом 12 9 75* Без височного артериита 8 1 С ревматической полимиалгией 13 7 Без ревматической полимиалгии 5 3 С нарушениями зрения 7 5 Без нарушений зрения 11 5 * р <0, Уровень IgM аКЛ был повышен при ГКА и РПМ соответственно в 17 и 3% случаев. Как видно из таблицы 10.2, при ГКА аКЛ обычно обнаруживали у больных с клиническими признаками поражения височных артерий. Кро ме того, высокий уровень IgG аКЛ наблюдали преимущественно у пациен тов с острыми нарушениями зрения (71%) вследствие патологии сосудов.

Результаты многоцентрового контролируемого исследования, включав шего 284 больных ГКА и РПМ, свидетельствуют о том, что аКЛ достоверно чаще встречаются при морфологически подтвержденном ГКА, чем при от рицательных данных биопсии височной артерии (соответственно в 31,2 и 16,7% случаев, р=0,04)16. Частота обнаружения аКЛ при морфологически подтвержденном ГКА была достоверно выше, чем при РПМ. Результаты предварительного анализа показали, что наличие аКЛ является фактором риска любого из перечисленных клинических проявлений ГКА, например, набухания и отечности височных артерий, ослабления их пульсации, пре ходящего нарушения зрения, слепоты, болей в нижней челюсти при жева нии или разговоре, а также "перемежающейся хромоты" языка (p=0,001, OR=2,65, 95% CI 1,44—4,9). Однако при проведении многофакторного и регрессионного анализа авторы установили связь симптомов ГКА только с SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром наличием у больных морфологических признаков активного васкулита, но не с аКЛ. Наличие аКЛ в крови, по мнению авторов, следует рассматривать только как лабораторный маркер повреждения эндотелия при ГКА, воз можно, отражающий тяжесть эндотелиальной деструкции. Вместе с тем была обнаружена и значимая связь между болями в нижней челюсти при жевании или разговоре, "перемежающейся хромотой" языка и аКЛ в крови у пациентов с морфологически не подтвержденным ГКА. Известно, что при ГКА клинические проявления зависят от локализации воспалительно го процесса в артериальном русле. Так, при поражении височной артерии пациентов беспокоят постоянные, интенсивные, двусторонние головные боли. При осмотре можно выявить набухание и отечность височных арте рий, ослабление их пульсации. Симптомы вовлечения верхнечелюстной артерии проявляются в виде болей в нижней челюсти при жевании или раз говоре, беспричинной зубной боли или "перемежающейся хромоты" языка (при локализации процесса в язычной артерии). При ГКА воспалительные изменения в сосудах носят сегментарный характер. Поэтому нельзя исклю чить, что даже при отсутствии морфологического подтверждения ГКА вы явление в крови аКЛ может свидетельствовать о повреждении сосудистой стенки других, нежели височных, артерий.

Артериит Такаясу Частота обнаружения аКЛ при артериите Такаясу колеблется от 25 до 41%20 24. По нашим данным, их наличие связано с окклюзирующим ха рактером поражения сосудов, а также развитием артериальной гиперто нии20. У части больных артериитом Такаясу с аКЛ в крови выявляют па тологию клапанного аппарата сердца, в основном аортального клапана, а также тромботические осложнения — тромбоз сосудистых шунтов и ар терий сетчатки (таблица 10.3).

Таблица 10.3. Сравнительная характеристика аКЛ позитивной и аКЛ негативной групп больных артериитом Такаясу Признак Группа с аКЛ Группа без аКЛ р (n=10) (n=30) n % n % Окклюзии артерий 8 80 6 20 <0, SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page ГЛАВА 10. Антифосфолипидные антитела при системных васкулитах Признак Группа с аКЛ Группа без аКЛ р (n=10) (n=30) n % n % Количество пораженных артерий:

>3 9 90 18 60 <0, <3 1 10 12 Поражение клапанов сердца 6 60 12 40 >0, Артериальная гипертония 9 90 13 43 <0, По данным A. Aggrawal и соавт.23, при артериите Такаясу в крови у 41% больных можно обнаружить аКЛ, которые коррелируют с активностью за болевания. S. Nityanand и соавт.24 обнаружили аКЛ и АЭКА у 53,3 и 36,7% больных с артериитом Такаясу соответственно. В 33% случаев в сыворотке крови присутствовали оба типа аутоантител. В активную фазу заболевания аКЛ встречали у 84,6% пациентов, а АЭКА — у 61,5%. В ремиссию частота их выявления была достоверно ниже (29,4 и 17,6%;


Болезнь Бехчета R.G. Hull и соавт.25 обнаружили аКЛ у 13 (19%) из 70 пациентов с бо лезнью Бехчета. У семи из них присутствовали IgG аКЛ, у трех — IgM аКЛ и у трех — аКЛ обоих классов. Увеличение титров аКЛ чаще отмеча ли при тромбозе артерий сетчатки. C. Salvarini и соавт.26 выявили IgG аКЛ у больного с тяжелым поражением ЦНС (эпилепсия, гемиплегия), тром бофлебитом и тромбозом верхней полой вены. C.R. Wang и соавт.27 иссле довали ликвор больных с болезнью Бехчета и поражением ЦНС. Эти ав торы установили взаимосвязь между увеличением уровня IgM аКЛ, ИЛ— 6 и активностью заболевания.

В другом исследовании аКЛ обнаружили у 35% пациентов с болезнью Бехчета28. H. Kang и соавт.29 показали, что при этом заболевании аКЛ присутствовал в крови у 25% из 47 больных. Наличие аКЛ не было связа но с какими либо сосудистыми осложнениями.

Наши результаты и данные других авторов свидетельствуют о редком выявлении аФЛ при болезни Бехчета и отсутствии определенной взаи мосвязи аФЛ с особенностями клинического течения заболевания30 35.

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром Недавно S. Tokay и соавт.36 при обследовании 128 больных болезнью Бех чета выявили IgM аКЛ или IgG только в 2,4% случаев.

В целом метаанализ опубликованных работ по этой проблеме пока зал, что при болезни Бехчета аКЛ встречаются у трети пациентов, но их обнаружение не связано с особенностью клинической картины заболева ния, включая тромбозы сосудов37.

Геморрагический васкулит Katayama I. и соавт.38 обнаружили аКЛ у 20% больных, но не отметили какой либо связи между ними и клиническими проявлениями заболева ния. По нашим данным39, аКЛ классов IgG или IgМ встречались у (23,8%) из 21 больного с геморрагическим васкулитом. Увеличение тит ров IgA аКЛ чаще наблюдалось у больных с поражением почек и желу дочно кишечного тракта. Также выявлена достоверная корреляция меж ду титрами аКЛ и индексом клинической активности васкулита.

Узелковый полиартериит Предполагается, что аФЛ могут играть определенную роль в развитии классического узелкового полиартериита39 43. Ряд клинических проявле ний этого заболевания, включающих сетчатое ливедо, язвы кожи, пора жение почек и ЦНС, часто обнаруживают и при АФС. По нашим дан ным, различные изотипы аКЛ были обнаружены у 10 (55,6%) из 18 боль ных с УП44. АКЛ достоверно коррелировали с наличием у больных сетча того ливедо.

Мы наблюдали трех мужчин с узелковым полиартериитом, у которых на фоне высокой воспалительной активности заболевания были выявле ны аКЛ, а также сетчатое ливедо, поражение почек и развитие гангрены пальцев стопы. Сходные клинические примеры приводят и другие авто ры. Так, L. Praderio и соавт.40 описали 63 летнюю женщину с некрозом пальцев левой стопы. В сыворотке пациентки был обнаружен волчаноч ный антикоагулянт. При морфологическом исследовании ампутирован ных пальцев отмечено разрушение сосудистой стенки артерий мелкого и среднего калибра с нейтрофильной воспалительной инфильтрацией.

При МРТ выявляли множественные микроинфаркты в легких и ЦНС.

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page ГЛАВА 10. Антифосфолипидные антитела при системных васкулитах На фоне лечения высокими дозами преднизолона и циклофосфана отме чено исчезновение из крови волчаночного антикоагулянта и исчезнове ние симптомов васкулита. Двух больных с классическим узелковым по лиартериитом, осложненным АФС, наблюдали D. Norden и соавт.42, че тырех больных — C. Perret и соавт.41. Во всех случаях диагноз был под твержден с помощью морфологического исследования и ангиографии. B.

Dasgupta и соавт.43 сообщали о женщине 64 лет, у которой клинические проявления классического узелкового полиартериита, включавшие ане вризмы висцеральных (почки, печень) артерий, сочетались с проявлени ями АФС (тромбоэмболия ветвей легочной артерии, илеофеморальный тромбоз), а также наличием в сыворотке крови волчаночного антикоагу лянта, IgG аКЛ и IgM аКЛ. На фоне пульс терапии (циклофосфамид и преднизолон) отмечено улучшение состояния больной.

Другие формы васкулитов Частота обнаружения аФЛ при болезни Кавасаки варьирует от 25 до 45%45. В большинстве случаев отмечено преобладание IgG изотипа аКЛ над IgM. Увеличение IgG аКЛ наблюдалось чаще при поражении коро нарных артерий.

При смешанной криоглобулинемии аФЛ обнаружили у 20% больных.

Однако синтез аФЛ не был связан с тромботическими осложениями46.

При облитерирующем тромбоангиите аКЛ обнаруживаются в сыворотке крови редко (9,5%), их связь с тромбозами сосудов также отсутствует47.

При гранулематозе Вегенера аКЛ обнаруживают у 15—35% больных, обычно в низком титре. Эти антитела не связаны с какими либо клини ческими и лабораторными особенностями заболевания48, 49. По мнению O. Hergesell и соавт.50, наличие аКЛ более характерно для микроскопиче ского полиартериита, чем для гранулематоза Вегенера, что, однако, не подтверждается другими исследователями, по данным которых частота их обнаружения не превышает 13%.

A. Filipowicz Sosnowska и соавт.51 выявили увеличение концентрации аФЛ у 42% больных с ревматоидным васкулитом, у которых в 11% слу чаев имелись клинические признаки определенного, а в 15% — вероят ного АФС.

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром Суммарный анализ результатов исследования аКЛ у 98 больных раз личными формами системных васкулитов показал отсутствие связи меж ду обнаружением антител и развитием тромботических нарушений, а также патологии беременности. Различные тромботические осложнения встречались с одинаковой частотой как у пациентов с аКЛ, так и у боль ных без аКЛ. а ГП I обнаруживали редко29, 46, 49.

Данные о клиническом значении аФЛ при системных васкулитах суммированы в таблице 10.4.

Таблица 10.4. Частота обнаружения и клиническое значение аКЛ при систем ных васкулитах (данные литературы и результаты собственных исследований) Заболевание Частота Титр 2 ГП I Клиническое обнаружения зависимость значение аКЛ и специфичность Гигантоклеточный 7,5—65% Умеренный, Нет Тромбоз артериит (преимущест низкий артерий венно IgG) сетчатки, воспалительная активность Артериит Такаясу 20—35% Низкий Нет Окклюзии (IgG, IgM) сосудов, артериальная гипертония, патология клапанов сердца, воспалительная активность Классический УП 40—55% Умеренный, Нет Сетчатое (IgG, IgM) низкий ливедо, периферическая гангрена Болезнь Бехчета 5,5—19% Низкий Нет Тромбоз (преимущественно артерий IgG) сетчатки (?) Болезнь Кавасаки 32—45% Низкий, Нет Тромбоз (преимущест умеренный коронарных венно IgG) артерий Геморрагический 20—35% Умеренный, Нет Поражение васкулит (IgG, IgM, IgA) низкий почек (IgA аКЛ) Эссенциальный 20% Низкий Нет ?

криоглобулинемический (IgG, IgM) васкулит SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page ГЛАВА 10. Антифосфолипидные антитела при системных васкулитах Заболевание Частота Титр 2 ГП I Клиническое обнаружения зависимость значение аКЛ и специфичность Облитерирующий 20% Низкий Нет ?

тромбангиит (IgG, IgM, IgA) Гранулематоз 10—20% Низкий Нет Воспалительная Вегенера (IgG,IgM) активность Микроскопический 13% Низкий ? ?

полиангиит (преимущественно IgM) Ревматоидный васкулит 20—42% Низкий ? АФС (?) Кожные васкулиты 5—10% Низкий ? ?

Таким образом, хотя ревматические заболевания нередко сопровож даются развитием клинических проявлений, заставляющих проводить дифференциальную диагностику с АФС, увеличение концентрации аФЛ не всегда связано с развитием АФС (за исключением СКВ), а патогене тическое значение аФЛ требует дальнейшего изучения.

ЛИТЕРАТУРА 1. Cervera R, Asherson RA. Clinical and epi 6. Carreira PE, Montalvo MG, Kaufman LD, et demiological aspects in the antiphospholipid syn al. Antiphospholipid antibodies in patients with drome. Immunobiology 2003;

207: 5. eosinophilia myalgia and toxic oil syndrome. J 2. Picillo U, Migliaresi S, Marcialis MR, et al. Rheumatol 1997;

24: 69.

Clinical significance of anticardiolipin antibodies 7. Vayssairat M, Abuaf N, Baudot N, et al.

in patients with systemic sclerosis. Autoimmunity Abnormal IgG cardiolipin antibody titers in 1995;

20:1. patients with Raynaud's phenomenon and/or 3. Tokay S, Direskeneli H, Yurdakul S, Akoglu T. related disorders: Prevalence and clinical signifi Anticardiolipin antibodies in Behcet's disease: a cance. J Am Acad Dermatol 1998;

38: 555.

reassessment. Rheumatology (Oxford) 2001;

40: 8. Алекберова ЗС, Насонов ЕЛ, Евсикова 192. МД. Антифосфолипидные антитела при рев 4. Chakravarty K, Pountain G, Merry P, et al. A матоидном артрите. Росс. ревматология, longitudinal study of anticardiolipin antibody in 1998;

4: 29—32.

polymyalgia rheumatica and giant cell arteritis. J 9. Fort JG, Cowchock S, Abruzzo J. et al.

Rheumatol 1995;

22: 1694. Anticardiolipin antibodies in patients with 5. Ruffatti A, Veller Fornasa C, Patrassi rheumatic disease. Arthritis Rheum 1987;


GM, et al. Anticardiolipin antibodies and 752—760.

antiphospholipid syndrome in chronic discoid 10. Keane A, Woods R, Dowding V. et al. Anti lupus erythematosus. Clin Rheumatol 1995;

cardiolipin antibodies in rheumatoid artrhitis. Brit 14: 402. J Rheum 1987;

26: 346—350.

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром 11. Seriolo B, Cutolo M, Fasciolo D. et al. 24. Nityanand S, Mishra K, Shrivastava S, et Anticardiolipin antibodies in rheumatoid arthritis. al. Autoantibodies against cardiolipin and Ann Rheum Dis 1992;

51:1100. endothelial cells in Takayasus's arteritis: preva 12. Рытикова МИ, Бунчук НВ, Ковалев lence and isotype distribution. Brit J Rheum 1997;

ВЮ, Насонов ЕЛ. Антитела к кардиолипи 36: 923—924.

ну при ревматической полимиалгии и болез 25. Hull RG, Harris EN, Charavi AE, et al.

ни Хортона. Клин. медицина, 1993;

2:33— Anticardiolipin antibodies. Occurence in Behcet's 35. syndrome. Ann Rheum Dis 1984;

43: 746—751.

13. Cid MC, Cervera R, Font J, et al. Late 26. Salvarini C, Massai G, Macchooni PL, et thrombotic events in patients with temporal arteri al. Anticardiolipin antibodies in a case of neuro tis and anticardiolipin antibodies. Clin Exp Behcet with superior vena caval occlusion. Clin Rheum 1990;

8: 359—363. Rheumatol 1987;

6: 88—91.

14. McHugh NJ, James IE, Plant GT. 27. Wang C R, Chuang C Y, Chen C Y.

Anticadilipin and antineutrophil antibodies in giant Anticardiolipin antibodies and interleukin 6 in cell arteritis. J Rheumatol 1990;

17: 916—922. cerebrospinal fluid and blood of Chinese patients 15. Espinoza LR, Jara LJ, Silveira LH, et al. with neuro Behcet's syndrome. Clin Exp Rheum Anticadiolipin antibodies in polymyalgia rheu 1992;

10: 599—602.

matica giant cell arteritis: association with severe 28. Pereira RM, Goncalves CR, Buengo C. et al.

vascular complications. Amer J Med 1991;

90: Anticardiolipin antibodies in Behcet`s syndrome: a 474—478. predictor of a more severe disease. Clin Rheu 16. Duhaut P, Berruyer M, Pinede L, et al. matol 1989;

8: 289—291.

Anticardiolipin antibodies and giant cell arteritis. 29. Kang HJ, Lee Y W, Han SH, et al.

A prospective, multicenter case control study. Anticardiolipin and anti beta2 glycoprotein anti Arthritis Rheum 1998;

41: 701—709. bodies in Behcet`s disease. Arthritis Rheum 1997;

17. Watts MT, Creaves MD, Cliarkin LG. et al. 40 (Suppl): 105.

Antiphospholipid antibodies and ischaemic optic 30. Алекберова ЗС, Прокаева ТБ, Решетняк neuropathy. Lancet 1990;

335: 613—614. ТМ, Александрова ЕН, Насонов ЕЛ. Антифо 18. Salvarini C, Baricchi R, Mavvhioni P. et al. сфолипидные антитела при болезни Бехчета.

Anticardiolipin antibodies in Northern Italian Клин. медицина, 2000;

5: 37—38.

population with PMR/GCA. Amer J Med 1992;

31. Efthimiou JE, Harris EN, Hughes GRV.

92: 712—713. Negative anticardiolipin antibodies and vascular 19. Meyer OC, Nicaise P, De Brandt M, et al. complications in Behcet's syndrome. Ann Rheum Anticardiolipin and anti beta2 GPI antibodies in Dis 1985;

44: 725—726.

polymyalgia rheumatica and temporal arteritis. 32. Hamza M, Meyer D. Anticardiolipin antibod Arthritis Rheum 1995;

38: 260. ies in Behcet`s disease. Press Med 1986;

l.15: 1281.

20. Насонов ЕЛ, Арабидзе ГГ, Сугралиев АБ 33. Bang D, Ji HG, Choi Y, Lee S. Absence of и др. Антитела к кардиолипину при неспеци lupus anticoagulant in Behcet`s disease. Yonswi фическом аортоартериите. Кардиология, Med J 1991;

3: 326—329.


10: 53—56. 34. Zouboulis CC, Buttner P, Tebbe B, Orfanos 21. Shilkina NP, Baranov AA, Nassonov EL, CE. Anticardiolipin antibodies in Amaniades — Kovalev VU. Anticardiolipin antibodies in the Behcet`s disease. Brit J Dermatol 1993;


patients with systemic vasculitis. Clin Rheumatol 281—284.


13: 339. 35. Ertenli I, Calguneri M, Kiraz S, Karaaslan Y.

22. Misra R, Aggarwal A, Chang M, et al. Anticardiolipin antibodies in Behcet's desease.

Raised anticardiolipin antibodies in Takayasu`s Clin Rheumatology 1994;

13: 389.

arteritis. Lancet 1994;

343: 1644—1645. 36. Tokay S, Direskeneli H, Yurdakul S, Akoglu 23. Aggrawal A, Mistra R, Chang M, et al. T. Anticardiolipin antibodies in Behcet's disease:

Elevated anticardiolipin antibodies in Takayasu`s a reassessment Rheumatol. (Oxford) 2001;


arteritis. Arthritis Rheum 1994;

37 (Suppl): 266. 192—195.

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page ГЛАВА 10. Антифосфолипидные антитела при системных васкулитах 37. Leiba M, Sidi Y, Gur H, et al. Behcet's dis 45. Vaarala O, Salo E, Pelkonen P, et al.

ease and thrombophilia. Ann Rheum Dis 2001;

Anticardiolipin response in Kawasaki disease.

60: 1081—1085. Acta Paediatr Scand 1990;

79: 804—809.

38. Katayama I, Masuzawa M, Nishioka K, 46. Cacoub P, Musset L, Lunel F, et al.

Nishiyama S. Anticardiolipin antibody in Henoch— Anticardiolipin antibodies and mixed cryoglobu Schonlein purpura and related vascular disorders. linemia. Arthritis Rheum 1995;

38 (Suppl): 199.

Arch Dermatol Res 1989;

281: 296—298. 47. Olin JW, Childs MB, Bartholomw JR, et al.

39. Баранов АА, Шилкина НП, Насонов ЕЛ. Anticardiolipin antibodies and homocysteine in и др. Клиническое значение антител к фосфо patients with thromboangiitis obliterans. Arthritis липидам при узелковом периартериите. Рев Rheum 1996;

39: 47.

матология, 1992;

2—4: 27—32 48. Bliel B, Manger B, Winkel TH, et al. The 40. Praderio L, D`Angelo A, Taccagni G, et al. role of antineutrophil cytoplasmatic antibodies, Association of lupus anticoagulant with pol anticardiolipin antibodies and von Willebrand yarteritis nodosa: report of a cases. Haemato factor antigen and fibronectin for the diagnosis of logica 1990;

75: 387—390. systemic vasculitis. J Rheumatol 1991;


41. Perret C, Wahl D, Teil E, et al. Polyarteitis 1199—1206.

nodosa and antiphospholipid syndrome. A report 49. Hansen KE, Moore KD, Ortel TL, Allen of 4 cases. 22 Congr Intern Med Budapest, 1994;

NB. Antiphospholipid antibodies in patients with 629—632. Wegener's granulomatosis and polyarteritis 42. Norden D, Ostrov BE, Shafritz AB, Feldt nodosa. Arthritis Rheum 1999;

42: 2250—2252.

von JM. Vasculitis associated with antiphospho 50. Hergesell O, Egbring R, Andrassy K.

lipid syndrome. Semin Arthritis Rheum 1995;

2: Presence of anticardiolipin antibodies discrimi 273—281. nates between Wegener's granulomatosis and 43. Dasgupta B, Almond MK, Tanqueray A. microscopic polyarteritis. Adv Exp Med Biol Polyarteritis nodosa and the antiphospholipid 1993;

336: 393—396.

syndrome. Brit Rheum 1997;

36: 1210—1212. 51. Filipowicz Sosnowska A, Garwolinska H, 44. Кирдянов СЮ, Баранов АА, Насонов ЕЛ. Stanislawska Biernat E, et al. Clinical, immuno и др. Антитела к фосфолипидам и эндотелию logical, morphological and immunofluorescent сосудов при узелковом полиартериите. Клин. studies in rheumatoid vasculitis patients. Clin медицина, 2001;

5: 32—36. Rheumatol 1994;

13: 372 (abst).

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page глава И М М У Н О Л О Г И Ч Е С К И Е М А Р К Е Р Ы И М М У Н О Л О Г И Ч Е С К И Е М А Р К Е Р Ы А Т Е Р О С К Л Е Р О З А А Т Е Р О С К Л Е Р О З А В последние годы иммунологические маркеры атеросклероза приобрета ют все большее значение и становятся объектом интенсивных исследований в кардиологии. К ним относят белки острой фазы воспаления, показатели активации иммунитета (провоспалительные цитокины, их растворимые ре цепторы, неоптерин) и дисфункции эндотелия (клеточные молекулы адге зии, фактор Виллебранда), органонеспецифичные аутоантитела и иммун ные комплексы1 3. Изучение этих показателей позволило по новому подой ти к оценке факторов риска, прогнозированию осложнений и исходов ате росклеротического процесса. Эта проблема представляется особенно акту альной в свете данных о том, что вклад "классических" факторов риска со ставляет лишь около 50% от общего риска осложнений атеросклероза (ИМ и инсульт)4. Таким образом, у половины пациентов эти осложнения разви ваются при отсутствии "классических" факторов риска5.

Белки острой фазы воспаления Характерным лабораторным признаком воспаления является уве личение синтеза острофазовых белков, к которым прежде всего от SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page ГЛАВА 11. Иммунологические маркеры атеросклероза носятся С реактивный белок (СРБ) и сывороточный амилоидный белок А (САА)6 8. Их синтез регулируется ИЛ 6, который играет осо бенно важную роль в развитии воспалительного компонента атеро склероза9 11, а также другими провоспалительными цитокинами — ФНО и ИЛ 1.

С реактивный белок В сыворотке здоровых людей СРБ обнаруживается в следовых количе ствах, находящихся за пределами чувствительности стандартных лабора торных тестов (<1 мг/л). У 90% здоровых людей концентрация СРБ ниже 3 мг/мл и у 99% — ниже 10 мг/л. Однако на фоне воспаления концентра ция СРБ может увеличиваться в 1000 и более раз6, 7. Полагают, что при от сутствии очевидных причин (инфекция, травма, опухоли, аутоиммунная патология) небольшое увеличение концентрации СРБ отражает именно субклиническое (low grade) воспаление в сосудистой стенке, связанное с атеросклеротическим процессом. Поэтому определение СРБ с помощью высокочувствительных, хорошо стандартизованных методов12 15 рассмат ривается как информативный лабораторный тест для оценки риска разви тия и прогрессирования атеросклероза, а также риска рецидивирования атеротромбоза (и, возможно, определения его тяжести)16 18.

По данным многочисленных проспективных эпидемиологических исследований18 28, оценка уровня СРБ позволяет:

• оценить сердечно сосудистый риск (риск ИМ, мозгового инсульта, за болевания периферических артерий и внезапной смерти) у пациентов без сердечно сосудистых заболеваний в анамнезе19 29;

• прогнозировать рецидивы ишемии и летальный исход у пациентов со стабильной и нестабильной стенокардией30 32, после операций на коро нарных артериях33 и острого ИМ34, 35;

• прогнозировать выживаемость пациентов после первого ишемического инсульта36.

В целом по прогностическому значению определение СРБ как мини мум не уступает стресс тестам. При стабильной и нестабильной стенокар дии повышение СРБ позволяет прогнозировать развитие сосудистых ка SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром тастроф независимо от результатов коронароангиографии и наличия классических факторов риска, таких как возраст, курение, уровень ХС (повышение ЛНП и снижение ЛВП), диабет и др.18. Важно, что влияние повышенного уровня СРБ на прогноз сердечно сосудистых осложнений суммируется с влиянием на прогноз высокой концентрации ЛНП или по казателями риска по данным Фремингемского исследования18, 28. Нако нец, повышение уровня СРБ ассоциируется с развитием метаболическо го синдрома и позволяет прогнозировать развитие сахарного диабета II типа и клинических проявлений поражения периферических артерий37 39.

Американская коллегия кардиологов (CDC AHA) разработала следу ющие показания к определению уровня СРБ для оценки сердечно сосу дистого риска40 (таблица 11.1):

Таблица 11.1. С реактивный белок: клинические рекомендации по определению уровня в крови Следует определять СРБ Не следует (уровень доказанности) определять СРБ АВ С Популяционные Не следует исследования проводить популяционный скрининг для оценки сердечно сосудистого риска Клинические У пациентов с Использовать Не следует исследования умеренным риском в качестве исследовать ССЗ* (10—20% в независимого другие течение 10 лет) маркера для воспалительные для первичной оценки маркеры в профилактики41 общего дополнение коронарного к СРБ риска у пациентов без клинических признаков ССЗ* У пациентов с Для мотивации Проведение необъяснимым пациентов вторичной увеличением уровня изменить профилактики SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page ГЛАВА 11. Иммунологические маркеры атеросклероза Следует определять СРБ Не следует (уровень доказанности) определять СРБ АВ С СРБ (>10 мг/л) стиль не должно следует проводить жизни зависеть от повторное результатов определение для определения исключения СРБ инфекции или хронического воспаления, не связанного с ССЗ* У пациентов со Ведение стабильной или больных нестабильной с острым стенокардией для коронарным оценки риска синдромом повторного ИМ не должно или рестеноза зависеть от после операций результатов на коронарных определения артериях СРБ Не следует использовать серийное определение СРБ для оценки эффективности лечения Лабораторные Уровень Определение исследования СРБ СРБ более следует пригодно для выражать клинической в мг/л практики, чем определение других иммунологических маркеров Следует проводить повторное определение СРБ (учитывать средний результат) через недели (натощак и после еды) SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром Следует определять СРБ Не следует (уровень доказанности) определять СРБ АВ С Если уровень СРБ>10 мг/л, исследование следует повторить и попытаться исключить наличие инфекции или воспаления, не связанного с ССЗ* Категории риска • низкий <1 мг/л • умеренный 1—3 мг/л • высокий> 3 мг/л * ССЗ — сердечно сосудистые заболевания При интерпретации результатов определения СРБ необходимо при нимать во внимание факторы, оказывающие влияние на уровень СРБ (таблица 11.2).

Таблица 11.2. Состояния, при которых возможно изменение концентрации СРБ в сыворотке крови Увеличение Снижение Повышение АД Умеренное потребление алкоголя Увеличение индекса массы тела Физическая активность Курение Похудение Метаболический синдром/сахарный Прием лекарственных препаратов диабет Снижение ЛВП/увеличение ТГ • статинов Использование эстрогенов/гестагенов • фибратов Хроническая инфекция • ниацина Хроническое воспаление • аспирина Сывороточный амилоидный белок А (САА) Хотя механизмы регуляции синтеза СРБ и САА на фоне воспаления сходны, динамика уровня САА и СРБ в сыворотке несколько отличается.

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page ГЛАВА 11. Иммунологические маркеры атеросклероза Полагают, что иногда САА может быть более чувствительным маркером воспаления, чем СРБ42. Однако изучению САА при атеросклерозе посвя щено мало исследований.

В соответствии с результатами исследования TIMI IIA, у больных не стабильной стенокардией или острым ИМ, умерших в первые 14 дней после госпитализации, средний уровень САА был значительно выше (6,28 мг%), чем у выживших (0,75 мг%) (p<0,002)43. Одновременное по вышение уровня САА и TnT оказалось наиболее чувствительным и спе цифичным фактором риска неблагоприятного прогноза у таких больных (ОР=5,6). Однако максимальное увеличение концентрации САА было более чувствительно, чем повышение уровня TnT, в отношении прогноза ранней летальности и сохраняло свое прогностическое значение даже при нормальной концентрации TnT в крови. По данным другого иссле дования, увеличение уровня САА (и СРБ) в период нестабильной стено кардии связано с повышенным риском рецидивов ишемии30.

Результаты эпидемиологических исследований, посвященных зна чению САА для прогноза сосудистых осложнений, были более противо речивы. Оказалось, что у больных ИБС базальный уровень САА (в от личие от уровня СРБ) не отражает риск рецидивов ишемии миокарда31.

У практически здоровых женщин в постменопаузе базальное увеличе ние САА также имело более низкое значение для прогноза сердечно со судистых осложнений (ОР=1,17), чем СРБ (ОР=4,4)21. Таким образом, создается впечатление, что для прогнозирования осложнений атероск леротического поражения сосудов определение САА не имеет преиму ществ перед СРБ.

Интерлейкин Прогностическое значение ИЛ 6 было продемонстрировано в попу ляционных эпидемиологических исследованиях. У мужчин среднего воз раста, у которых в дальнейшем развились сосудистые осложнения, ба зальная концентрация ИЛ 6 (1,81 пг/мл) была достоверно выше, чем у пациентов без осложнений (1,46 пг/мл, p<0,002)27. При максимальном увеличении концентрации ИЛ 6 риск ИМ нарастал более чем в 2 раза (ОР=2,3), а в пределах каждого квартиля — в среднем на 38%, независи SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром мо от наличия классических факторов риска. Хотя, как и ожидалось, уро вень ИЛ 6 достоверно коррелировал с уровнем СРБ (r=0,43, p<0,001), его влияние на прогноз больных напрямую не зависело от концентрации СРБ. В другом исследовании значение базального уровня ИЛ 6 для про гноза пациентов оценивали в течение 3 лет в большой группе женщин старше 65 лет44. Максимальное увеличение концентрации ИЛ 6 ассоци ировалось с риском общей летальности, особенно у пациенток с ИБС (ОР=4,6). При исследовании мужчин и женщин пожилого возраста в рамках программы Iowa65+Rural Health Study в течение более 5 лет уста новлено, что повышение базального уровня ИЛ 6 (>3,19 пг/мл) было связано с двукратным увеличением риска преждевременной смерти не зависимо от наличия традиционных факторов риска45. Высокий уровень СРБ также был маркером неблагоприятного прогноза, но связанный с ним риск (ОР=1,6—1,8) был несколько ниже, чем для ИЛ 6 (ОР=2,1— 2,2). Примечательно, что увеличение ИЛ 6 было связано с неблагоприят ным прогнозом и у пациентов с нормальным уровнем СРБ. При повыше нии концентрации СРБ, но нормальном уровне ИЛ 6 риск смерти не увеличивался, а при одновременном увеличении уровней ИЛ 6 и СРБ риск сосудистых осложнений и смерти пациентов возрастал незначи тельно (ОР=2,6). Эти данные свидетельствуют о том, что у практически здоровых лиц пожилого возраста увеличение ИЛ 6 более адекватно, чем увеличение концентрации СРБ, отражает риск неблагоприятного про гноза. Тем не менее у практически здоровых женщин в постменопаузе с максимальным повышением уровня ИЛ 6 риск сосудистых осложнений был ниже, чем у женщин с максимальным повышением концентрации СРБ (ОР 2,2 и 4,4, соответственно)21.

При нестабильной стенокардии увеличение ИЛ 6 также связано с неблагоприятным прогнозом46, 47. При определении ИЛ 6, СРБ и TnT в динамике у больных нестабильной стенокардией (III функциональ ный класс) отмечено, что у больных с осложненным течением стено кардии отмечалось достоверное повышение концентраций всех трех веществ, но уровень ИЛ 6 нарастал быстрее, чем ТпТ и СРБ48. В целом чувствительность, специфичность и прогностическое значение ИЛ (>8 пг/мл) для оценки риска сосудистых осложнений были несколько SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page ГЛАВА 11. Иммунологические маркеры атеросклероза выше, чем у ТпТ (>0,1 мкг%) и приближались к 100%. Эти данные свидетельствуют о важной роли ИЛ 6 зависимого воспаления в раз витии атеросклероза и его осложнений. Создается впечатление, что одновременное определение ИЛ 6 и СРБ позволяет составить более полное представление о прогнозе больных с атеросклеротическим по ражением сосудов.

Интерлейкин В процессе проспективного наблюдения за 1229 пациентами с под твержденной ИБС выявлена связь между увеличением базального уров ня ИЛ 18 и последующим развитием фатальных сердечно сосудистых осложнений (продолжительность наблюдения в среднем 3,9 лет)49. Так, у пациентов (n=95), у которых в течение этого периода развились фа тальные сердечно сосудистые осложнения, базальный уровень ИЛ (68 пг/мл) был достоверно выше, чем у пациентов без осложнений (58,7 пг/мл) (p<0,001). Установлено также, что риск развития кардио васкулярных катастроф увеличивается параллельно росту концентра ции ИЛ 18 по квартилям: с 1,46 (низкий квартиль) до 1,76 (высокий квартиль) (p<0,001). Достоверное (р=0,01) прогностическое значение повышенной концентрации ИЛ 18 сохранялось и после учета значе ния фракции выброса левого желудочка и концентрации других прово спалительных маркеров (СРБ, ИЛ 6, фибриноген) у пациентов как с нестабильной, так и со стабильной стенокардией.

Неоптерин Весьма информативным лабораторным маркером активации кле точного иммунитета при заболеваниях человека является неоптерин — низкомолекулярное вещество, которое образуется в моноцитах и мак рофагах из гуанозинтрифосфата (ГТФ)50, 51. Основным индуктором син теза неоптерина является Th1 цитокин ИФ, при этом ФНО резко усиливает стимулированный ИФ синтез неоптерина51, 52. Есть данные о том, что у пациентов с острым коронарным синдромом наблюдается увеличение количества циркулирующих лимфоцитов, синтезирующих ИФ, и активация синтеза ФНО 53, 54. Таким образом, динамика уров SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром ня неоптерина может отражать важный клеточный иммунопатогенети ческий механизм, связанный с ИФ зависимой активацией моноци тов/макрофагов и лежащий в основе осложнений атеросклеротическо го процесса (глава 6).

Увеличение концентрации неоптерина в сыворотке обнаружено при атеросклеротическом поражении сонных55, коронарных56 60 и перифериче ских артерий60 и особенно выраженное — при остром коронарном синдро ме61 63. Уровень неоптерина коррелирует с распространенностью атероскле роза54, 57, наличием сложных стенозов коронарных артерий63, концентраци ей гомоцистеина, фибриногена и ИЛ 660.

Таким образом, неоптерин — маркер активации клеточного иммуни тета, который, вероятно, отражает тяжесть атеросклероза и дестабилиза цию атеросклеротической бляшки. Однако прогностическое значение уровня неоптерина пока не изучалось.

рCD40 лиганд Растворимый (р) CD40 лиганд представляет собой биологически ак тивную форму молекулы, циркулирующую в крови (и других биологиче ских жидкостях) (глава 6). В рамках проспективного исследования "слу чай—контроль" (Women`s Health Study) изучено прогностическое значе ние базального уровня рCD40 лиганда. Пациенты были распределены в две группы: в первую вошли 130 исходно здоровых женщин, перенесших в течение 4 лет наблюдения сосудистые катастрофы (нефатальные ИМ или инсульт) или погибших от острых сосудистых осложнений);

во вто рую — 130 женщин без сердечно сосудистых осложнений64. Установлено, что у женщин с сердечно сосудистыми осложнениями средний уровень рCD40 лиганда (2,86 пг/мл) был достоверно выше, чем у женщин без ос ложнений (2,09 пг/мл) (p=0,02). При этом у женщин с повышенным ба зальным уровнем рCD40 лиганда (>3,71 пг/мл) отмечено достоверное увеличение риска последующего развития сердечно сосудистых ослож нений (ОР=3,3, ДИ=1,2—8,6) (p<0,01), даже с поправкой на традицион ные факторы риска этих осложнений (ОР=2,8) (p=0,05).

Данные других авторов указывают на прогностическое значение уров ня рCD40 лиганда у пациентов с острым коронарным синдромом. По SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page ГЛАВА 11. Иммунологические маркеры атеросклероза данным C. Heeshen и соавт.65, обследовавших 221 пациента с острым ко ронарным синдромом, существенное увеличение концентрации рCD лиганда (>5,0 пг/мл) коррелировало с достоверным повышением риска летальности или повторного ИМ в течение 6 месяцев после выписки из стационара (ОР=2,71, p<0,001). Сходные данные получены N. Varo и со авт.66, которые исследовали прогностическое значение уровня рCD лиганда в рамках исследования OPUS TIMI 16. Установлено, что у па циентов, у которых в течение 10 месяцев проспективного наблюдения развились сердечно—сосудистые осложнения (повторный ИМ, застой ная сердечная недостаточность), базальный уровень рCD40 лиганда (0,78 нг/мл) был достоверно выше, чем у пациентов без этих осложнений (0,52 нг/мл) (p<0,002). После учета уровня СРБ и стандартных факторов риска повышенная концентрация рCD40 лиганда сохраняла свое значе ние как фактор риска повторного ИМ (ОР=1,9, p<0,05) и неблагоприят ных исходов в целом, например смерти/ИМ (ОР=1,9, p<0,001) или смер ти/застойной сердечной недостаточности (ОР=1,8, p<0,01). Особенно существенное увеличение риска сосудистых катастроф наблюдалось у пациентов, у которых повышение концентрации рCD40 лиганда сочета лось с увеличением уровня ТрI по сравнению с пациентами с нормаль ным уровнем обоих показателей. Это касалось повторного ИМ (ОР=12,1), комбинированной конечной точки смерть/ИМ (ОР=7,2) и комбинированной конечной точки смерть/застойная сердечная недоста точность (ОР=4,3) (р<0,01 во всех случаях).

Маркеры дисфункции эндотелия Растворимые клеточные молекулы адгезии Наряду с инструментальными методами, для оценки состояния эндо телия широко используются лабораторные тесты. Полагают, что уровень растворимых (р) форм КМА в кровяном русле, например, межклеточной молекулы адгезии 1 (рICAM 1), сосудистой молекулы адгезии (рVCAМ 1), рЕ селектина и рР селектина67, а также фактора Виллебран да68, 69 в определенной степени может отражать дисфункцию эндотелия.

Увеличение уровня рКМА в сыворотке наблюдается при многих воспали тельных заболеваниях человека, в том числе при атеросклеротическом SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром поражении сосудов70 76, а также при СКВ и АФС (глава 6), однако данные о клиническом значении рКМА довольно противоречивы.

По данным эпидемиологического наблюдения длительностью более 9 лет, у практически здоровых мужчин среднего возраста увеличение ба зального уровня рICAM 1 (260 нг/мл) связано с высоким риском разви тия ИМ (повышение риска ИМ на 80%, ОР=1,8)77. Уровень рICAM 1 не зависел от классических факторов риска (за исключением курения) и умеренно коррелировал с концентрацией СРБ (r=0,23, p<0,0001). По данным исследования, проведенного в рамках программы ARIC (The Atherosclerosis Risk in Communities study), при максимальном повыше нии базального уровня рICAM 1 наблюдается существенное увеличение риска ИБС и атеросклеротического поражения сонных артерий (ОР=5,5), а повышение уровня другой рКМА — рЕ селектина было свя зано с повышенным риском атеросклероза сонных артерий (ОР=2,03)78.

У больных ИБС повышение базального уровня рVCAM 1 (а также рICAM 1) имело прогностическое значение, указывая на увеличение ри ска ИМ. Максимальное увеличение концентрации рVCAM 1 ассоцииро валось с более высоким риском ИМ (ОР=2,0), чем увеличение концент рации рICAM 1 (ОР=1,6)79. По данным других исследований, у пациен тов с атеросклеротическим поражением периферических артерий увели чение концентрации рVCAM 1 (но не рЕ селектина, Р селектина и рICAM 1) коррелировало с распространенностью сосудистого процесса и поражением сонных артерий80 82. При сравнительной оценке прогнос тического значения рКМА у практически здоровых мужчин (п=5661), на блюдавшихся в рамках программы British Regional Heart Study, повыше ние базального уровня рICAM 1, рVCAM 1, рЕ селектина и рР селекти на умеренно (но достоверно) коррелировало с риском сосудистых ослож нений (фатальный и нефатальный ИМ) (ОР=1,3—1,6)83. Однако прогно стическое значение рКМА уменьшалось при исключении вклада класси ческих факторов риска. Эти данные не вполне согласуются с результата ми других авторов, которые обнаружили, что у практически здоровых женщин увеличение базального уровня рР селектина приводит к линей ному росту риска сосудистых осложнений (примерно на 28%) (р=0,02), который достигает максимальных значений (ОР=2,2) при уровне рР се SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page ГЛАВА 11. Иммунологические маркеры атеросклероза лектина в пределах высокого квартиля (>137,3 мг/мл) (p=0,01) и не зави сит от классических факторов риска84.

У пациентов с нестабильной стенокардией и ИМ уровень всех четырех типов рКМА существенно увеличивался в первые 72 часа и сохранялся повышенным 3—6 месяцев. К концу 12 го месяца он постепенно снижал ся85. Концентрация рVCAM 1 (но не других рКМА) при поступлении бы ла существенно выше у пациентов, у которых в течение последующих месяцев развились сосудистые осложнения (возобновление приступов стенокардии, ИМ или летальный исход) (p<0,001). Увеличение концент рации рVCAM при нестабильной стенокардии отмечено и другими иссле дователями86, 87. В то же время имеются данные об отсутствии динамики уровня рVCAM 1 при вариантной стенокардии88 и ишемической болезни сердца89. Значение рVCAM 1 для оценки прогноза больных и риска сер дечно сосудистых осложнений не установлено90. Также противоречивы результаты, касающиеся клинического значения Е селектина. Хотя в ря де исследований выявлено увеличение концентрации Е селектина при стенокардии88 и ИБС91, не выявлено связи между уровнем Е селектина и прогнозом у пациентов, перенесших ИМ92.

В то же время у пациентов с нестабильной стенокардией только уве личение концентрации рР селектина (но не рVCAM, рICAM 1, рЕ се лектин и СРБ) в острый период достоверно (p<0,001) ассоциировалось с тяжелыми сосудистыми осложнениями в последующие 3 месяца93.

Хотя прогностическое значение TnT было несколько выше, чем значе ние рР селектина, оба показателя превосходили стандартные клинико инструментальные параметры, использующиеся для оценки прогноза нестабильной стенокардии. Сходные данные об увеличении уровня рР селектина при нестабильной стенокардии и остром ИМ получены и другими авторами93 98.

В серии исследований продемонстрирована связь между увеличением КМА и поражением сонных артерий (утолщение КИМ и наличие бля шек)78, 80, 81, 99. Например, по данным I.M. van de Meer и соавт.99 (The Rotterdam Study), увеличение рICAM 1 (но не рVCAM 1) достоверно коррелировало с наличием бляшек (и кальцификатов) в сонных артери ях, а также с концентрацией СРБ и ИЛ 6.

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром Изучению клинического значения рКМА при остром инсульте (уро вень определяли через 12—24 часа) посвящено 9 исследований75, 76, резуль таты которых весьма противоречивы. Получены данные об увеличении уровня рICAM, рVCAM 1, pЕ селектина и pP селектина75, 76.

Вероятно, противоречивость результатов может быть связана с при менением препаратов, влияющих на уровень рКМА (аспирин, ГК, стати ны), и наличием сопутствующих заболеваний. Таким образом, значение рКМА как маркера тяжести атеросклеротического поражения сосудов и риска сердечно сосудистых катастроф требует дальнейшего изучения.

Фактор Виллебранда Фактор Виллебранда (ФВ) — мультимерный гликопротеин с молеку лярной массой 229 kDa, который присутствует в мегакариоцитах, гра нулах тромбоцитов и тельцах Weibel Palade эндотелиоцитов68, 69. В плазме здоровых людей антиген фактора Виллебранда (ФВАг) обнаруживается в концентрации <2 МЕ/мл (10 мкг/мл). ФВ высвобождается из ЭК под дей ствием различных провоспалительных стимулов (механическая травма, ИЛ 1, ИФН, окислительный стресс и др.), поэтому полагают, что уро вень ФВ в биологических жидкостях отражает дисфункцию сосудистого эндотелия. Повышение базального уровня ФВАг связано с увеличением риска сосудистых осложнений у пациентов с нарушениями липидного обмена100. При увеличении концентрации ФВАг (>141 МЕ%) относитель ный риск сосудистых осложнений составил 9,5, а с поправкой на возраст и классические факторы риска — 5,4. Кроме того, увеличение базальной концентрации ФВАг было связано с повышенным риском повторного ИМ101 104 и ростом летальности105. Так, у мужчин и женщин, перенесших ИМ, при увеличении концентрации ФВАг > 1,5 МЕ/мл риск повторного ИМ (ОР=2,14 и 4,41 соответственно), был выше, чем при повышении уровня других показателей гемостаза, включая фибриноген (соответст венно ОР=1,74 и 2,16), ингибитор активатора плазминогена 1 (ИАП 1) (ОР=1,64 и 0,61), тканевой активатор плазминогена (тПА) (ОР=1,56 и 1,37) и комплекс тАП/ИАП 1 (ОР=1,49 и 2,55)101. У пациентов с сахарным диабетом II типа и без сахарного диабета увеличение уровня ФВАг более 1,56 МЕ/мл было связано с большим риском смерти в течение 5 лет SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page ГЛАВА 11. Иммунологические маркеры атеросклероза (ОР=3,0), чем увеличение концентрации СРБ (1,3)104. У пациентов с не стабильной стенокардией и ИМ раннее (в первые 48 часов) повышение ФВАг оказалось сильным независимым фактором риска неблагоприят ных исходов в последующий месяц105.

Аутоантитела и иммунные комплексы Определенную роль в развитии атеросклероза и его осложнений иг рают аутоиммунные нарушения, лабораторным признаком которых яв ляется гиперпродукция аутоантител и циркулирующих иммунных ком плексов (ЦИК)106. Среди аутоантител основное значение имеют антите ла к фосфолипидам (аФЛ), антитела к окисленному липопротеиду низ кой плотности (анти оЛНП), антиэндотелиальные клеточные антитела (АЭКА) и антитела к стрессорным белкам (теплового шока) микобакте рии (HSP60)106, 107.

Антитела к фосфолипидам Данные о связи аФЛ с атеросклеротическим поражением сосудов рас смотрены в главе 12.

О ЛНП и антитела к оЛНП Недавно был разработан чувствительный и специфичный метод опре деления уровня оЛНП в периферической крови108. Установлено, что уро вень оЛНП был достоверно выше у пациентов с ИБС по сравнению с ли цами без ИБС109, и коррелировал с уровнем тропонина I и С реактивно го белка. Имеются данные о том, что уровень оЛНП коррелирует с тол щиной КИМ, увеличением уровня СРБ и ФНО.

Увеличение уровня анти оЛНП — фактор риска прогрессирования атеросклероза сонных артерий110 и развития ИМ111 113. Синтез анти оЛНП часто сочетается с образованием аФЛ, причем аФЛ и анти оЛНП обладают перекрестной иммунологической реактивностью114. При одно временном увеличении уровней аФЛ и анти оЛНП риск повторного ИМ несколько выше, чем при повышении концентрации только одного типа антител113, 114. У мужчин среднего возраста с дислипидемией (Helsinki Heart Study) увеличение уровня аКЛ, анти оЛНП, а также ПТ115 было SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром связано с риском ИМ независимо от уровня СРБ. Однако при одновре менном увеличении концентрации СРБ и указанных антител связанные с ними риски повторного ИМ суммируются115.

Антиэндотелиальные клеточные антитела (АЭКА) АЭКА реагируют с антигенами на мембране ЭК и, как и анти оЛНП, обладают частичной перекрестной реактивностью с аФЛ (глава 12). Изу чению АЭКА при атеросклеротическом поражении сосудов посвящено недостаточное число исследований. Эти антитела чаще выявляют у боль ных нестабильной стенокардией (21,6%) по сравнению с больными ста бильной стенокардией (2,4%) (p<0,01). Выявление АЭКА перед ЧТКА связано с высоким риском рестеноза (ОР=10,1), который не зависит от наличия классических факторов риска116.

Антитела к стрессорным белкам теплового шока Предварительные результаты свидетельствуют о том, что для боль ных ИБС характерно увеличение титров антител к HSP60, коррелирую щее с распространенностью поражения коронарных артерий, по дан ным коронароангиографии117. Однако, по данным других авторов, уве личение титров антител к HSP60 коррелирует не столько с распростра ненностью, сколько с прогрессированием атеросклероза коронарных артерий, по данным коронароангиографических исследований в дина мике118.

Циркулирующие иммунные комплексы У трети пациентов после ИМ наблюдают стойкое увеличение концен трации ЦИК119, в образовании которых, вероятно, принимают участие аКЛ и анти оЛНП120 122. По данным проспективного исследования, уве личение концентрации ЦИК у мужчин среднего возраста ассоциируется с риском ИМ, независимо от наличия классических факторов риска (p<0,0001)123. Среди пациентов, гомозиготных по С4 bull аллелю (маркер дефицита комплемента, приводящего к нарушению клиренса ИК), у ко торых в дальнейшем развился ИМ, уровень ЦИК был выше, чем пациен тов без ИМ.

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page ГЛАВА 11. Иммунологические маркеры атеросклероза Таким образом, внедрение иммунологических методов в кардиологию позволило получить новые чрезвычайно важные данные, подтверждаю щие роль воспаления и аутоиммунных реакций в развитии атеросклеро тического поражения сосудов и его осложнений. Это создает реальные предпосылки для более точной оценки прогноза при атеросклерозе, а также для разработки новых подходов к его профилактике и лечению.

ЛИТЕРАТУРА 1. Ridker PM. Evaluating novel cardiovascular intewrleukin 6 in human disease. Ann Intern Med risk factor can we better predict heart attack? Ann 1998;


Intern Med 1999;

130: 933—937. 11. Ershler WB, Sun WH, Binkley N. The role 2. Blake GJ, Ridker PM. Novel Clinical Markers of interleukin 6 in certain age related disease.

of vascular wall inflammation. Circ Res 2001;

89: Drug Aging 1994;

5: 358—365.

763—771. 12. Rifai N, Tracy RP, Ridker PM. Clinical ef 3. Насонов ЕЛ. Иммунологические маркеры ficacy of an automated high sensitivity C reactive атеросклероза. Терапевт. архив, 2002;

5: protein assay. Clin Chem 1999;

45: 2136—2141.

80—85. 13. Roberts WL, Sedrick R, Moulton L, et al.

4. Greenland P, Abrams J, Aurigemma GP, et Evaluation of four automated high sensitive C al. Prevention conference V: beyond second pre reactive protein methods;

implications for clinical vention: identifying the high risk patients for pri and epidemiological applications. Clin Chem mary prevention: noninvasive test of atheroscle 2000;

46: 461—468.

rotic burden: writing group III. Circulation 2000;

14. Александрова ЕН, Новиков АА, Насонов 101: E16—E22. ЕЛ. Высокочувствительные методы опреде 5. Braumvald E. Shattuck lecture — cardiovas ления С реактивного белка (обзор). Принята cular medicine at the turn of millennium: triumph, к печати.

concerns, and opportunities. N Engl J Med 1997;

15. Ockene IS, Mathews CD, Rifai N, et al.

337:1360—1369. Validity and classification accuracy of serial high 6. Pepys MB, Hirscfield GM. C reactive pro sensitive C reactive protein measurements in tein: a critical uptodate. J Clin Invest 2003;

111: healthy adults. Clin Chem 2001;

47: 444—450.

1805—1808. 16. Насонов ЕЛ. Маркеры воспаления и ате 7. Gabay C, Kushnewr I. Acute phase proteins росклероз: значение С реактивного белка.

and other systemic responses to inflammation. N Кардиология, 1999;

2: 81—85.

Engl J Med 1999;

340: 448—454. 17. Насонов ЕЛ, Панюкова Е.В, Александро 8. Steel DM, Whitehead AS. The major acute ва ЕН. С реактивный белок — маркер воспа phase reactants: C reactive protein, serum amyloid ления при атеросклерозе (новые данные). Кар P component and serum amyloid. A Immunology диология, 2002;

42: 53—60.

Today 1994;

15:1—10. 18. Ridker PM. Clinical application of C reac 9. Woods A, Brull DJ, Humphries SE, Mon tive protein for cardiovascular disease detection tgomery HE. Genetics of inflammation and risk of and prevention. Circulation 2003;

107: 363— coronary artery disease: the central role of inter 369.

leukin 6. Eur Heart J 2000;

21:1574—1583. 19. Mendall MA, Strachman DP, Butland BK, 10. Papanicolaou DA, Wilder RL, Manolagos et al. C reactive protein: relation to total mortal SC, Chrousos GP. The pathophysiologic roles of ity, cardiovascular mortality and cardiovascular SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром risk factors in man. Eur Heart J 2000;

21: (PRINCE): a randomized trial and cohort study.

1584—1590. JAMA 2001;

286: 64—70.

20. Koening W, Sund M, Frohlich M, et al. C 29. Kuller LH, Tracy RP, Shaten J, et al. for reactive protein, a sensitive marker of inflamma MRFIT research group. Relationship of C reac tion, predict future risk of coronary heart disease tive protein and coronary heart disease in the in initially healthy middle aged men. Results from MRFIT nested case control study. Am J MONICA (Monitoring Trends and Determinants Epidemiol 1996;


in Cardiovascular Disease) Ausburg Cohort study, 30. Biasucci L., Liuzzo G., Grillo R., et al.

1984 to 1992. Circulation 1999;

99: 237—242. Elevated levels of C reactive protein at discharge 21. Ridker P, Hennekens C, Buring JE, Rifai in patients with unstable angina predict recurrent N. C reactive protein and other markers of instability. Circulation 1999;

99: 855—860.

inflammation in the prediction of cardiovascular 31. Haverkate F, Thompson SG., Pyke SDM, et disease in women. N Engl J Med 2000;

342: al. Production of C reactive protein and risk of 836—843. coronary events in stable and unstable angina.

22. Ridker P, Rifai N, Clearfield M et al. Lancet 1997;

349: 462—466.

Measurement of C reactive protein for the targer 32. Heescheh C, Hamm CW, Bruemmer J, et al.

ing of statin therapy in the primary prevention of Predictive value of C reactive protein and tro acute coronary events. N Engl J Med 2001;

344: ponin T in patients with unstable angina: a com 1959—1965. parative analysis. CAPTURE Investigators.

23. Ridker PM, Stampfer MJ, Rifai N. Novel Chimeriv c7E3 AntiPlatelet Therapy in Unstable risk factors for systemic atherosclerosis: a compar angina Refractory to standart treatment trial. J ison of C reactive protein, fibrinogen, homocys Am Coll Cardiol 2000;

35: 1535—1542.

tein, lipoprotein(a), and standart cholesterol 33. Mueller C, Buettner HJ, Hodgson KM, et al.

screening as predictors of peripheral arterial dis Inflammation and long term mortality after non ease. JAMA 2001;

285: 2481—2485. ST elevation acute coronary syndrome treated 24. Tracy RP, Lemaitre RN, Psaty BM, et al. with a very early invasive strategy in 1042 consec Relationship of C reactive protein to risk of car utive patients. Circulation 2002;

105: 1412— diovascular disease in the elderly: results from the 1415.

Cardiovascular Health Study and the Rural 34. Sakkinen P, Abbott RD, Curd JD, et al. C Health Promotion Project. Atheroscler Thromb reactive protein and myocardial infarction. J Clin Vasc Biol 1997;

17: 1121—1127. Epidemiol 2002;

55: 445—451.

25. Danesh J, Whincup PM, Walker M, et al. 35. Zebrak JS, Anderson JL, Maycock CA, et Low grade inflammation and coronary heart dis al. Usefulness of high sensitive C reactive protein ease: prospective study and updated meta analy in predictive long term risk of death or acute sis. Br Med J 2000;

321: 199—204. myocardial infarction in patients with unstable or 26. Pradhan AD, Manson JE, Rossouw JE, et stable angina pectoris or acute myocardial infarc al. Inflammatory biomarkers, hormone replace tion. Am J Cardiol 2002;

89: 145—149.

ment therapy, and incident coronary heart dis 36. Winbeck K, Popper H, Etgen T, et al.

ease: prospective analysis from the Women`s Prognostic relevance of early serial C reactive Health Initiative observational study. JAMA protein measurement after first ischemic stroke.


336: 973—979. Stroke 2002;

33: 2459—2464.

27. Ridker PM, Rifai N, Stampfer MJ, 37. Ridker PM, Buring JE, Cook NR, et al. C Hennekens CH. Plasma concentration of inter reactive protein, the methabolic syndrome, and leukin 6 and the risk of future myocardial infarc risk of incident cardiovascular events: an 8 years tion among apparently healthy men. Circulation follow up of 14719 initially healthy American 2000;

101: 1767—1772. women. Circulation 2003;

107: 391—397.

28. Albert MA, Danielson E, Rifai N, et al. 38. Devaraj S, Xu DY, Jialal I. C reactive pro Effects of statin therapy on C reactive protein lev tein increases plasminogen activator inhibitor els: the pravastatin inflammation/CRP evaluation expression and activity in human aortic endothe SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page ГЛАВА 11. Иммунологические маркеры атеросклероза lial cells: implications for the metabolic syndrome rately predict short term outcome in patients with and atherothrombosis. Circulation 2003;

107: unstable coronary syndrome? J Amer Coll Cardiol 398—404. 2001;

37 (Suppl.A): 359A.

39. Ridker PM, Buring JE, Cook NR, et al. C 49. Blankenberg S, Tiret L, Bickel C, et al.

reactive protein, the metabolic syndrome, anf risk Interleukin 18 is a strong predictor of cardiovas of incident cardiovascular events: an 8 year fol cular death in stable and unstable angina.

low up of 14719 initially healthy American Circulation 2002;

106: 24—30.

women. Circulation 2003;

107: 391—397. 50. Фукс Д, Самсонов МЮ, Насонов ЕЛ, 40. Pearson TA, Mensah GA, Alexander RW, et Беленков ЮН. Клиническое значение неопте al. Markers of inflammation and cardiovascular рина при заболеваниях человека. Терапевт.

disease: application to clinical and public health архив, 1993;

5: 80—87.

practice: a statement for healthcare professionals 51. Fuchs D. Neopterin. A massage from the from the Centers for Disease Control and immune system. 1998. BRAHMS Diagnostic Prevention and the American Heart Association. GmbH.

Circulation 2003;

107: 499—511. 52. Насонов ЕЛ, Самсонов М.Ю, Тилз Г, 41. Executive Summary of The Third Report of Фукс Д. Неоптерин: новый иммунологический THE National Cholesterol Education Program маркер аутоиммунных ревматических забо (NCEP) Expert Panel on detection, evaluation, леваний. Клин. медицина, 2000;

8: 43—46.

and treatment of high blood cholesterol in adults 53. Koglin J, Methe H, Brunner S. et al.

(Adult Treatment Panel III). JAMA 2001;

285: Expression of interferon gamma producing Th 2486—2497. lymphocytes as a mechanism of progression in 42. Malle E, De Beer FC. Human serum amy acute coronary syndrome. Am J Cardiol 2001;


loid A ptotein: a promising acute phase reactant 317A—318A.

for clinical practice. Eur J Clin Invest 1996;

26: 54. Liuzo G, Kopecky SL, Frye RL, et al.

427—435. Perturbation of the T cell repertuar in patients 43. Morrow DL, Rifai N, Antman EM, et al. with unstable angina. Circulation 1999;


Serum amyloid A predictive early mortality in 2135—2139.

acute coronary syndrome: a TIMI 11A substudy. 55. Weiss G, Willei J, Kiechl S, et al. Increased J Am Coll Cardiol 2000;

35: 358—362. concentrations of neopterin in carotid atheroscle 44. Volpato S, Guralnik JM, Ferrucci L, et al. rosis. Atherosclerosis 1994;

106: 263—271.

Cardiovascular disease, interleukin 6, and risk of 56. Schumacher M, Halwachs G, Tatzber F, et mortality in older women. The Women`s Health al. Increased neopterin in patients with chronic and aging Study. Circulation 2001;

103: 947— and acute coronary syndrome. J Amer Coll 953. Cardiol 1997;

30: 703—707.

45. Harris TB, Ferrucci I, Traxy RP, et al. 57. Garcia Moll N, Coccolo, Cole D, et al.

Associations of elevated interleukin 6 and C Serum neopterin and complex stenosis morpholo reactive protein levels with mortality in the elder gy in patients with unstable angina. J Amer Coll ly. Am J Med 1999;

106: 506—512. Cardiol 2000;

35: 956—962.

46. Biasucci LM, Vielli A, Liuzzo G. Elevated 58. Tatzler F, Rabl H, Koriska K, et al.

levels of IL 6 in unstable anginaю. Circulation Elevated serum neopterin levels in atherosclero 1996;

94: 874—877. sis. Atherosclerosis 1991;

89: 203—208.

47. Biasucci LM, Liuzzo G, Fantuzzi G, et al. 59. Schuacher M, Eber B, Tatzber F, et al.

Increasing levels of interleukin (IL) Ra and Neopterin levels in patients with coronary artery interleukin 6 during first 2 days of hospitalization disease. Atherosclerosis 1992;

94: 87—88.

in unstable angina are associated with increased 60. Erren M, Reinecke H, Junker, et al.

risk of in hospital coronary events. Circulation Systemic inflammatory parameters in patients 1999;

98: 2079—2084. with atherosclerosis of the coronary and peripher 48. Cusack M, Odemuyiwa S, Kamalvand K, et al arteries. Arterioscler Thromb Biol 1999;


al. Can systemic markers of inflammation accu 2355—2363.

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром 61. Melichar B, Gregor J, Solochova D, et al. 74. Hillis GS, Flapan AD. Cell adhesion mole Increased urinary neopterin in acute myocardial cules in cardiovascular disease: a clinical per infarction. Clin Chem 1994;

40: 38—339. spectives. Heart 1998;

79: 429—431.

62. Gupta S, Fredericks S, Schwartzman RA, et 75. Frijns CJM. Kapppelle LJ. Inflammatory al. Serum neopterin in acute coronary syndrome. cell adhesion molecules in ischemic cerebrovascu Lancet 1997;

349: 1252—1253. lar disease. Stroke 2002;

33: 2115—2122.

63. Gurfinkel EP, Scirica BM. Borovich G, et 76. Price CJS, Warburton EA, Menon DK.

al. Serum neopterin levels and the angiographic Human cellular inflammation in the pathology of extent of coronary arterial narrowing in instable acute cerebral ischemia. J Neurol Neurosurg angina pectoris and in non Q wave acute Psychiatry 2003;

74: 1476—1484.

myocardial infarction. Am J Cardiol 1999;

83: 77. Ridker PM, Hennekers C, Roitman 515—518. Johnson B, Stampfer MJ, Allen J. Plasma con 64. Sshonbeck U, Varo N, Libby P, Buring J, centration of soluble intercellular adhesion mol Ridler PM. Soluble CD40L and cardiovascular ecule 1 and risk of future myocardial infarction risk in women. Circulation 2001;

104: 2266— in apparently healthy men. Lancet 1998;


2268. 88—92.

65. Heescher C, Dimmeler S, Hamm CW, et al. 78. Hwang S J, Ballantyne CB, Sharrett AR, et Soluble CD40 ligand in acure coronary syn al. Circulating adhesion molecules VACM 1, drome. New Engl J Med 2003;

348: 1104—1111. ICAM 1, and E selectin in carotid atherosclero 66. Varo N, de Lemos JA, Libby P, et al. So sis and incidental coronary heart disease cases.

luble CD40L. Risl prediction after acute coronary The Atherosclerosis risk in communities (ARIC) syndrome. Circulation 2003;

108: 1049—1052. study. Circulation 1997;

96: 4219—4225.

67. Gearing A, Newman W. Circulating adhe 79. Blankenberg S, Rupprecht H J, Bickel C, et sion molecules in disease. Immunol Today 1993;

al. Level of vascular cell adhesion molecule 14: 506—512. (sVCAM) and soluble intercellular adhesion mol 68. Насонов ЕЛ, Баранов АА, Шилкина ecule (sICAM) predicr future cardiovascular mor НП. Маркеры активации эндотелия (тром tality and myocardial infarction in patients with бомодулин, антиген фактора Виллебранда и angina pectoris. Circulation 2000;

102 (Supp l):

ангиотензинпревращающий фермент): кли II—777.

ническое значение. Клин. медицина, 1998;

11: 80. Peter K, Nawroth P, Conradt C, et al.

4—10. Circulating vascular adhesion molecule 1 corre 69. Mannucci PM. Von Willebrand factor. A lated with the extent of human atherosclerosis in marker of endothelial damage? Arteriolscler contrast to circulating intercellular adhesion mol Thromb Vasc Biol 1998;

18: 1359—1362. ecule 1, E selectin, Р selectin, and trombomod 70. Jang Y, Lincoff A, Plow E, Topol E. Cell ulin. Arteriosclscler Thromb Vasc Biol 1997;


adhesion molecules in coronary artery disease. J 505—512.

Am Coll Cardiol 1994;

24: 1591—1601. 81. Rohde LE, Lee RT, Rivero J, et al.

71. Price DT, Loscalzo J. Cellular adhesion Circulating cell adhesion molecules are correlated molecules and atherogenesis. Am J Med 1999;

with ultrasound based assessment of carotid ath 107: 85—97. erosclerosis. Arteriosccl Thomb Vasc Biol 1998;


72. Blann AD, Lip GYH. Cell adhesion mole 1765—1770.

cules in cardiovascular disease and its risk factors 82. de Caterina R, Basta G, Lazzerini G, et — what can soluble levels tell us? J Clin al. Soluble vascular cell adhesion molecule 1 as Endocrinol Metab 2000;

85: 1745—1747. a biohumoral correlate of atherosclerosis.

73. Virmani R, Kolodgie FD, Burke AP, et al. Arteriolsckler Thromb Vasc Biol 1997;


Inflammation and coronary arthery disease. In: 2646—2654.

Inflammation and cardiac disease. Ed. Feuer 83. Malik IC, Danesh J, Papacosta O, et al.

stein GZ, Kibby P, Mann DL. 2003. Birkhauser Prognostic value of soluble adhesion molecules in Verlag, 21—56. predicting future CHD events: prospective data SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page ГЛАВА 11. Иммунологические маркеры атеросклероза from British Regional Heart Study. Circulation 95. Sakurai S, Inoue A, Koh CS, et al. Soluble 2000;

102 (Suppl). II—865. form of selectins in blood of patients with acute 84. Ridker PM, Buring JE, Rifai N. Soluble P myocardial infarction and coronary intervention.

selectin and the risk of future cardiovascular Vasc Med 1997;


events. Circulation 2001;

103: 491—495. 96. Shimomura H, Ogawa H, Arai H, et al.

85. Mulvhill NT, Foley JB, Murphy R et al. Serial changes in plasma levels of soluble P Evidence of prolonged inflammation in unstable selectin in patients with acute myocardial infarc angina and non Q wave myocardial infarction. J tion. Am J Cardiol 1998;


Am Coll Cardiol 2000;

36: 1210—1216. 97. Chong BH, Murray B, Berndt MC, et al.

86. Ghaisas NK, Shahi CN, Foley B, et al. Plasma P selectin is increased in thrombotic con Elevated levels of circulating soluble adhesion mol sumptive disorders. Blood 1994;

83: 1535—1541.

ecules in peripheral blood of patients with unstable 98. Blann AD, Faragher EB, McCollum CN.

angina. Amer J Cardiol 1997;

80: 617—619. Increased soluble P selectin in ischemic heart 87. Gurbel P, Serebruany VL. Soluble vascular disease: a new marker for the progression of ath cell adhesion molecule 1 and E selectin in erosclerosis. Blood Coagul Fibrinolysis 1997;


patients with acute myocardial infarction treated 383—390.

with thrombolitic agents. Am J Cardiol 1998;

81: 99. van der Meer IM, de Maat MPM, Bots ML, 772—775. et al. Inflammatory mediators and cell adhesion 88. Miva K, Igawa A, Inoue H. Soluble E molecules as indicator of severity of atherosclero selectin, ICAM 1 and VCAM 1 in systemic coro sis, The Rotterdam stury. Arteriolscler Thromb nary circulation in patients with variant angina. Vasc Biol 2002;

22: 838—842.

Cardiovasc Res 1997;

36: 37—44. 100. Blann AD, Miller JP, McCollum CN. von 89. Blann AD. McCollum CN. Increased levels Willebrand factor and soluble E selectin in the of soluble adhesion molecules in atherosclerosis. predictor of cardiovascular disease progression in Thromb Haemostas 1994;

72: 151—154. hyperlipidemia. Atherosclerosis 1997;

132: 151— 90. Blann AD, Seigneur M, Steiner M, et al. 156.

Circulating ICAM 1 and VCAM 1 in peripheral 101. Wiman B, Andersson T, Hallqvist J, et al.

artery disease and hypercholesterinemia: rela Plasma levels of tissue plasminogen activator/ tionship to the location of atherosclerosic disease, plasminogen activator inhibitor1 complex and von smoking, and in the prediction of adverse events. Willebrand factor are significant risk markers for Thromb Haemost 1998;

79: 1080—1085. recurrent myocardial infarction in the Stockholm 91. Blann AD, Arniral J, McCollum CN. Heart Epidemiology Program (SHEEP) study.

Soluble endothelial cell markers and adhesion Arteriolscler Thromb Vasc Biol 2000;

20: 2019— molecules in ischaemic heart disease. Br J 2025.

Haematol 1996;

95: 263—265. 102. Jansson JH, Nilsson TK, Johnson O. von 92. Blann AD, Arniral J, McCollum CN. Willebrand factor in plasma: a novel risk factor Increased soluble thrombomodulin and soluble E for recurrent myocardial infarction and death. Br selectin as predictors of disease following myocar Heart J 1991;

66: 351—355.

dial infarction. Eur J Haematol 1997;

58: 15— 103. Rumley A, Lowe GDO, Sweetman PM, et al.

120. Factor VIII, von Willebrand factor and risk of 93. Hillis GS, Terregino CA, Taggart P, et al. P major ischemic heart disease in the Caerphilly selectin is a powefull predictor of early events in Heart Study. Br J Haematol 1999;

105: 110—116.

patients with chest pain resume due to myocardial 104. Jager A, van Hinsberg VWM, Kostense PJ, ischemia. Circulation 2000;

102 (Suppl): II— et al. von Willebrand factor, C reactive protein, 499. and 5 year mortality in diabetic and nondiabetic 94. Ikeda H, Takajo Y, Ichiki K, et al. subjects. The Hoorn study. Artheriolscler Thromb Increased soluble form of P selectins in blood of Vasc Biol 1999;

19: 3071—3078.

patients with unstable angina. Circulation 1995;

105. Montalescot G, Philippe F, Ankri A, et al.

Pages:     | 1 |   ...   | 3 | 4 || 6 | 7 |   ...   | 8 |

© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.