WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 | 2 || 4 | 5 |   ...   | 8 |

«USH-Titul.qxd 21.11.2006 16:54 Page 1 Российская академия медицинских наук ГУ Институт ревматологии РАМН Е. Л. НАСОНОВ АНТИФОСФОЛИПИДНЫЙ СИНДРОМ Москва Издательство “Литтерра” 2004 USH-Titul.qxd ...»

-- [ Страница 3 ] --

Таблица 6.5. Гены медиаторов воспаления, регулирующиеся NF kB25, Гены цитокинов Гены хемокинов • ФНО • ИЛ • ИЛ 1 • МВБ • ИЛ 6 • МХБ • ИЛ 11 • RANTES • ГМ КСФ• Эотаксин Гены ферментов Гены клеточных молекул адгезии • Индуцируемая синтетаза NO • ICAM • ЦОГ 2 • VCAM • Цитозольная ФЛА2 • Е селектин • 5 липоксигеназа SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром Гены антиапоптозных белков • TRAP 1 и • CIAP1 и • Гомологи Bcl 2, A/BFl 1, Bcl Xl Активность NF kB в свою очередь контролируется многими прово спалительными и противовоспалительными стимулами (таблица 6.6).

Провоспалительные сигналы вызывают фосфорилирование и актива цию IkB киназного комплекса (IKK), который состоит из IKK и IKK гетеродимеров, IKK субъединиц и др. После отделения от ин гибитора димер NF kB транслоцируется из ядра в цитоплазму, где свя зывается с рядом генов мишеней и стимулирует их транскрипцию (ри сунок 6.2).

Таблица 6.6. Медиаторы, активирующие и ингибирующие NF kB Активаторы Ингибиторы Цитокины Цитокины • ФНО • ТФР • ИЛ 1 • ИЛ • ИЛ Липиды Оксиданты • ЛВП?

• Перекись водорода Лекарственные препараты • Озон • Аспирин Активаторы протеинкиназы • Антиоксиданты • Форболовый эфир • Глюкокортикоиды ФАТ • Сульфасалазин • Ингибиторы протеаз Вирусы • Риновирус • Вирус гриппа • Вирус Эпштейна Барр • Цитомегаловирус • Аденовирус Иммунные стимулы • Антигены Аутоантитела • аФЛ Воздействие основных факторов риска атеросклероза (окислительный стресс, дислипидемия АГ, сахарный диабет, гипергомоцистенинемия, ге SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page ГЛАВА 6. Иммунные механизмы атеросклероза Воспалительные сигналы Противовоспалительные цитокины Активаторы протеин киназы С Вирусы Оксиданты Воспалительные белки Рецепторы Хемокины ФНО Молекулы адгезии ИЛ Ферменты Клеточная Цитокины мембрана Амплификация NF B иРНК Цитоплазма Ядро Воспалительные гены Рисунок 6.2. Роль NF B в регуляции воспаления модинамические факторы, инфекция) приводит к активации NF kB в со судистой стенке25, 26. Предполагается, что сосудистая патология при АФС также связана с аФЛ зависимой активацией NF kB (глава 5).

Эйкозаноиды Эйкозаноиды являются естественными медиаторами воспаления и образуются из арахидоновой кислоты27 (рисунок 6.3). Арахидоновая кис лота — С полиненасыщенная органическая жирная кислота, принадле жащая к группе органических кислот с длинными водородными цепоч ками, — входит в состав нескольких классов мембранных фосфолипи дов, в частности фосфатидилхолина. К продуктам метаболизма арахидо новой кислоты относятся простагландины (PG), тромбоксан (ТxА2), простациклин (PGI2), эндопероксиды PG, гидропероксиэйкозатетрано вые кислоты (HPETE), гидроксиэйкозатетрановые кислоты (HETE), лейкотриены и др.

Запасы эйкозаноидов в клетках отсутствуют;

эти вещества быстро синтезируются в ответ на различные стимулы (гормоны, химические Мембранные фосфолипиды Фосфолипаза А Арахидоновая кислота Простагландин G2 ЦОГ Простагландин G Простагландин G/H Простагландин G/H синтеза 1 синтеза (циклооксигеназа 1) (циклооксигеназа 2) Простагландин H2 Простагландин H Тканево специфические изомеразы Простаноиды Простациклин Тромбоксан А2 Простагландин D2 Простагландин Е2 Простагландин F Рецепторы IP TR TR DP1 DP2 EP1 EP2 EP3 EP4 FP FP Эндотелий Тромбоциты, Тучные клетки, Мозг, Матка, почки, СГМК, мозг, почки, дыхательные пути, тромбоциты, макрофаги, дыхательные СГМК, мышечные клетки, мозг почки пути тромбоциты глаза Рис. 6.3. Биосинтез и биологические эффекты простагландинов SHS-OOO4.qxd 21.11. 16: Page Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page ГЛАВА 6. Иммунные механизмы атеросклероза медиаторы, повреждение клеток и др.), превращаются в неактивные продукты и выводятся из организма. Многие клетки в той или иной степени обладают способностью синтезировать эйкозаноиды, однако эти вещества преимущественно образуются в различных специализиро ванных клетках.

Все основные типы клеток, принимающие участие в развитии воспа лительных и иммунных реакций, способны образовывать PG. Однако наиболее важным источником PG является эндотелий сосудов (где про исходит синтез PGЕ2 и PGI2), моноциты/макрофаги (синтезируют все типы PG, включая PGЕ2 и PGI2 и ТхА2, которые выявляются в очаге вос паления, начиная с ранней фазы (острый отек) и кончая стадией хрони ческого воспаления. Тромбоциты являются основным источником ТхА2, а тучные клетки — PGD2. Нейтрофилы синтезируют PG в незначитель ном количестве, однако они активно вырабатывают лейкотриены, осо бенно лейкотриен В4. PG вызывают расширение сосудов, гиперемию, лихорадку, являются синергистами веществ, вызывающими боль за счет повышения чувствительности рецепторов афферентных нервов к дейст вию брадикинина и гистамина.

В отличие от гормонов, которые оказывают разнообразные систем ные эффекты, но синтезируются в определенном эндокринном органе, PG относятся числу важнейших паракринных и аутокринных медиато ров. Описано 2 класса PG рецепторов: рецепторы первого класса, G ци топлазматические рецепторы (EP 4 для PGЕ2), передают сигнал, связы ваясь с соответствующим лигандом;

рецепторы второго класса, ядерные PPAR рецепторы (PPAR, PPAR, PPAR), при связывании с лигандом действуют напрямую как факторы транскрипции.

Существует несколько путей метаболизма арахидоновой кислоты, в каждом из которых участвуют специфические ферменты. Универсаль ную роль играет фосфолипаза A2, которая обеспечивает образование до статочного количества свободной арахидоновой кислоты для действия специфических ферментов арахидонового каскада: циклооксигеназы (ЦОГ) и липоксигеназы (ЛОГ). ЦОГ зависимый путь обеспечивает син тез эндопероксидов PG, самих PG, PGI2 и ТxА2, а ЛОГ зависимый — синтез HPETE, HETE и лейкотриенов.

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром ЦОГ (PG эндопероксидсинтаза) — бифункциональный, связанный с мембраной гемо и гликопротеин, который находится в эндоплазматиче ском ретикулуме и на ядерной мембране PG образующих клеток вблизи места высвобождения арахидоновой кислоты из мембранных фосфоли пидов. ЦОГ представляет собой димер, в каждый мономер которого вхо дит каталитический домен, содержащий гем, и связанный с мембраной домен, соединенный с N терминальным доменом, напоминающим эпи дермальный фактор роста. ЦОГ катализирует окисление арахидоновой кислоты (присоединение молекулы кислорода к арахидоновой кислоте в положении 9, 11 и 15), что приводит к превращению арахидоновой кислоты в PGG2. ЦОГ окисляет PGG2 в PGH2, который является пред шественником всех типов PG и ТхА2.

Выделены две основные изоформы ЦОГ, которые обозначают как ЦОГ 1 и ЦОГ 227. ЦОГ 1 — структурный фермент, присутствующий в большинстве клеток (за исключением эритроцитов), регулирует продук цию PG, участвующих в обеспечении нормальной функциональной ак тивности клеток. Одна из важных функций ЦОГ 1 — регуляция ТхА2 за висимой агрегации тромбоцитов. ЦОГ 2 в норме обнаруживается в боль шинстве тканей (за исключением мозга и коркового слоя почек) лишь в следовых количествах, однако экспрессия ЦОГ 2 существенно (более чем в 50 раз) увеличивается на фоне развития воспаления, зависит от ак тивации фактора транскрипции (NF kB) и подавляется глюкокортикои дами (ГК).

Несмотря на значительное сходство структуры и функции, ЦОГ 1 и ЦОГ 2 представляют собой самостоятельные ферментные системы.

ЦОГ 1 локализуется в эндоплазматическом ретикулуме, а ЦОГ 2 — как в эндоплазматическом ретикулуме, так и на ядерной мембране. Предпола гается, что внутриядерная локализация ЦОГ 2 позволяет ей взаимодей ствовать с ядерными рецепторами и регулировать экспрессию некоторых клеточных генов. Другие отличия между ЦОГ 1 и ЦОГ 2 заключаются в использовании разных источников арахидоновой кислоты, разной ста бильности и трансляционной способности иРНК и в особенностях структуры области генов, кодирующих синтез изоформ ЦОГ. Например, промотерный и усиливающий участки гена ЦОГ 2 содержат несколько SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page ГЛАВА 6. Иммунные механизмы атеросклероза отвечающих элементов, наличие которых, как полагают, и позволяет объяснить способность различных гормонов, медиаторов и факторов роста влиять на экспрессию ЦОГ 2. Кроме того, важным фактором, оп ределяющим способность некоторых физиологических медиаторов (на пример кортизола) регулировать экспрессию ЦОГ 2, являются особен ности иРНК (таблица 6.7).

Таблица 6.7. Структура, локализация и регуляция ЦОГ 1 и ЦОГ ЦОГ 1 ЦОГ КДНК Хромосома 2 Хромосома или 9 (у человека) 8,3 kb 22 kb ИРНК 2,8 kb 4,5 kb Белок 72 кДа, 600—602 72 кДа;

603—604 аминокислоты аминокислоты Гомология Аминокислотная: 90%, идентичность — 60%, сходство — 75% Различия ГК подавляют экспрессию ЦОГ 2, но не ЦОГ 1;

активный центр ЦОГ 2 больше, чем ЦОГ Регуляция Конститутивный Индуцируемый фермент фермент Тканевая Большинство тканей, Под влиянием воспалительных экспрессия особенно тромбоциты, стимулов происходит стимуляция желудок и почки экспрессии в макрофагах, синовиоцитах, хондроцитах, фибробластах, эндотелиальных клетках. Индуцируется гормонами в яичниках и оболочках плода.

Постоянная в ЦНС Расшифровка пространственной структуры ЦОГ 1 и ЦОГ 2 позволи ла понять механизмы действия нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и нового класса НПВП — так называемых ингиби торов ЦОГ 2 (глава 14). Активный центр обоих ферментов локализован в области длинного гидрофобного канала, образующегося в централь ной части ассоциированной с мембраной спирали. Это позволяет ара хидоновой кислоте взаимодействовать с ЦОГ в пределах клеточной мембраны. Связывающий участок содержит молекулу тирозина (Tyr385), SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром которая окисляется на первом этапе ЦОГ реакции, включающей обра зование промежуточных форм PG (PGG2). Аспирин (в отличие от дру гих НПВП) обладает способностью необратимо связываться с серином в положении 530, расположенном в активном центре ЦОГ 1 и ЦОГ 2, и блокировать ферментную активность обоих изоферментов. При этом основным участком связывания обоих изоферментов с НПВП является аминокислота аргинин (Arg120). В то же время связывающий участок ЦОГ 2 несколько больше, чем у ЦОГ 1, более гибок, имеет дополни тельную боковую "полость". Существование этой полости объясняется тем, что вместо крупной молекулы изолейцина в положении 523 в ЦОГ 1 в ЦОГ 2 содержится валин. Кроме того, в верхней части связывающе го участка боковой "полости" ЦОГ 2 содержится СН3 группа. Это, как полагают, позволяет некоторым НПВП, в первую очередь ингибиторам ЦОГ 2, глубже проникать в боковую "полость", что определяет их селек тивность именно к ЦОГ 2.

Наряду с участием в развитии воспаления, PG (TxA2 и PGI2) играют фундаментальную роль в регуляции разнообразных физиологических процессов, протекающих в организме человека, в первую очередь сосу дистого гомеостаза28, 29 (таблица 6.8).

Таблица 6.8. Биологические эффекты PGI2 и TxA Тип эйкозаноида Источник Эффекты PGI2 ЭК Антитромботический ГМК сосудов Противовоспалительный Вызывает вазодилатацию Угнетает высвобождение тромбоцитарных митогенов Подавляет пролиферацию ГМК Угнетает адгезию лейкоцитов ТхА2 Тромбоциты Активация тромбоцитов Моноциты Вызывает вазоконстрикцию Способствует митогенезу Стимулирует пролиферацию ГМК Полагают, что нарушение баланса между синтезом ТхА и PGI вслед 2 ствие аберрантной экспрессии ЦОГ 1 и ЦОГ 2 имеет существенное зна чение для развития атеротромбоза и АФС (таблица 6.9).

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page ГЛАВА 6. Иммунные механизмы атеросклероза Таблица 6.9. Экспрессия ЦОГ 1 и ЦОГ 2 в клетках сосудистой стенки в норме и при атеросклерозе ЦОГ Конститутивная Эффект Индуцируемая Эффект экспрессия гиперэкспрессия при атеросклерозе ЦОГ Тромбоциты ТхА2: активация Макрофагальные Способствует тромбоцитов, пенистые клетки прогрессированию вазоконстрикция Сосудистые атеротромбоза гладкомышечные ЦОГ 1 Эндотелиальные :

PGI клетки клетки вазодилатация Артериальный подавление тромб активации тромбоцитов ЦОГ 2 — — Эндотелиальные Способствует клетки прогрессированию Макрофаги атеросклероза;

ГМК сосудов PGI2: вазодилатация, подавление агрегации тромбоцитов ТхА — основное производное арахидоновой кислоты, вырабатываю щееся тромбоцитами. Увеличение синтеза ТхВ (стабильный метаболит ТхА ) наблюдается в крови коронарного синуса и в моче у пациентов с нестабильной стенокардией и атеросклеротическим поражением сосу дов. Такое увеличение связано с повышением концентрации ХС ЛНП.

Показано, что антагонисты ТхА замедляют образование атеросклероти ческих бляшек у кроликов с гиперхолестеринемией, предотвращают ар териальный тромбоз у крыс и замедляют развитие атеросклероза у мы шей, лишенных функционального гена АпоЕ, для которых характерно выраженное увеличение концентрации ХС ЛНП. Данные, полученные при назначении низких доз аспирина, свидетельствуют о том, что тром боцитарная ЦОГ 1 является основным ферментом, обеспечивающим увеличение биосинтеза ТхА при атеросклерозе.

PGI образуется, главным образом, эндотелием крупных сосудов и ГМК сосудов. Хотя данные, касающиеся связи между уровнем PGI и развитием атеросклероза in vivo, противоречивы;

установлено, что PGI и его более стабильные аналоги подавляют пролиферацию ГМК в атеросклеротической бляшке. Исследования на мышах, лишенных SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром PGI рецепторов, подтверждают участие PGI в подавлении тромбоза 2 и воспаления30.

Основное внимание в настоящее время уделяется изучению вопроса, какой изофермент ЦОГ имеет наибольшее значение для регуляции синте за PGI. Например, имеются данные, что гиперэкспрессия ЦОГ 1 в сосу дистой стенке у мышей (при переносе гена ЦОГ 1) приводит к увеличе нию синтеза PGI, что предохраняет сосудистое русло от тромбообразова ния. Однако у здоровых людей ЦОГ 1, а не ЦОГ 2 является основным ферментом, регулирующим синтез PGI. Более подробно участие изофер ментов ЦОГ в развитии атеротромбоза будет рассмотрено в главе 14.

Ренин ангиотензиновая система (РАС) Согласно традиционным представлениям, РАС — это эндокринная система, участвующая в регуляции артериального давления посредством влияния на периферическое сосудистое сопротивление и электролитное равновесие. АГ — важный фактор риска атеросклероза и его осложне ний. В настоящее время получены многочисленные клинические и экс периментальные данные о важной роли активации РАС в развитии и прогрессировании атеросклеротического поражения сосудов, в том чис ле за счет ее участия в регуляции сосудистого воспаления31 34. Ангиотен зин II обладает способностью стимулировать синтез провоспалительно го и атерогенного цитокина ИЛ 6, принимает участие в экспрессии КМА, усиливает синтез хемокинов и экспрессию хемокиновых рецепто ров, образование активных форм кислорода и окисление ЛНП. Многие иммунокомпетентные клетки (Т лимфоциты, макрофаги, дендритные клетки) обладают способностью синтезировать АТ II. Механизмы прово спалительной активности АТ II напоминают механизмы провоспали тельных цитокинов, например ФНО, и связаны с активацией ядерно го фактора транскрипции NF kB35, 36. При этом атерогенные эффекты АТ II имеют особенно существенное значение в условиях гиперлипидемии.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или селек тивные антагонисты рецепторов АТ II улучшают функцию эндотелия и сдерживают прогрессирование атеросклероза у человека и эксперимен тальных животных.

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page ГЛАВА 6. Иммунные механизмы атеросклероза Окислительный стресс В клетках млекопитающих энергия образуется путем восстановления молекулярного кислорода до воды в процессе аэробного дыхания37 39.

Вследствие этого процесса возникают промежуточные или активные ме таболиты кислорода (АМК), к которым относятся супероксиданион, ги дроксильный радикал, перекись водорода, синглетный кислород, гипо галоиды (НОСl, НОВr, HOI), оксид азота и некоторые другие кислород ные радикалы. В норме они выступают в роли сигнальных молекул, уча ствуют в синтезе ряда биологически активных веществ (арахидоновой кислоты, простагландинов, тромбоксана, лейкотриенов, прогестерона) и не оказывают цитотоксического эффекта благодаря системе антиокси дантной защиты.

В образовании АМК принимают участие несколько ферментных си стем. Основное значение имеет связанный с мембраной никотинамид динуклеотид (фосфат) — окислительный ферментный комплекс, кото рый катализирует восстановление молекулярного кислорода, используя НАД(Ф)Н как донатор электронов, генерируя при этом супероксидани он. Определенную роль играют ферментная система ксантиноксидоре дуктазы, которая катализирует окисление гипоксантина в ксантин и превращения мочевой кислоты в процессе метаболизма пуринов, а так же NO синтаза, дыхательная цепь митохондрий, ЦОГ, ЛОГ и цитохром Р 450 монооксигеназа.

При длительной некомпенсированной избыточной продукции АМК развивается так называемый "окислительный стресс", то есть стойкое на рушение физиологического равновесия между анти и прооксидантны ми процессами в пользу последних, сопровождающийся повреждением клеток.

Окислительный стресс оказывает непосредственное влияние на функ ционирование эндотелия19, способствует эндотелиальной дисфункции и поддерживает провоспалительные, протромботические, пролифератив ные и вазоконстрикторные процессы, приводящие к атеротромбозу (рису нок 6.4). Известно, что одной из причин дисфункция эндотелия является нарушение биодоступности NO. Это может быть связано с выработкой супероксиданиона, который быстро связывает и инактивирует NO. Уста SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром Ангиотензин Тромбин ТФР ФНО Гемодинамическая нагрузка NAD(P)H оксидаза Оксид азота Реактивные кислородные радикалы (O2, H2O2, OH) Дисфункция эндотелия Вазоконстрикция Агрегация Воспаление Синтез матрикса, тромбоцитов Адгезия коллагена, лейкоцитов белка Рисунок 6.4. Роль окислительного стресса в нарушении функции эндотелия новлено, что продукция супероксиданиона сосудистой стенкой повыше на при гиперхолестеринемии, сахарном диабете, АГ и курении. Кроме то го, в результате взаимодействия супероксиданиона и NO образуется высо котоксичный пероксинитрит, который активирует перекисное окисление липидов (ПОЛ), образование альдегидов, тем самым способствуя атеро генной модификации ЛНП. Продукция супероксиданиона эндотелием зависит от активности НАДН/НАД (Ф)Н оксидазы, которая повышается под действием АГТ II, тромбина, ФНО и ТФР.

Окислительный стресс индуцирует экспрессию КМА (VCAM 1 и ICAM 1) а также МХБ 1, которые инициируют ранние стадии атероск лероза. Образование воспалительных сигнальных молекул контролиру ется NF kB, который активируется под влиянием ПОЛ.

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page ГЛАВА 6. Иммунные механизмы атеросклероза Гомоцистеин Хотя увеличение концентрации гомоцистеина — важный фактор рис ка атеросклеротического поражения коронарных, мозговых и перифери ческих артерий, коррелирующий с летальностью пациентов с ИБС, ис тинное значение и характер этой причинно следственной взаимосвязи до конца не ясны40, 41. Вероятнее всего, увеличение уровня гомоцистеина приводит к повышению частоты сердечно сосудистых осложнений толь ко при наличии других факторов риска.

Установлено, что одним из важных механизмов нарушения метабо лизма гомоцистеина является окислительный стресс42. В свою очередь гипергомоцистеинемия приводит к нарушению антикоагулянтных свойств сосудистого эндотелия43. Примечательно, что этот эффект может быть опосредован индукцией синтеза ФНО 44.

Липопротеиды Одним из наиболее мощных индукторов воспаления при атероскле розе являются окисленные липопротеины низкой плотности (оЛНП)45, в то время как липопротеины высокой плотности (ЛВП) (и в первую оче редь их белковые компоненты апоА I и апоА J) предохраняют сосуды от провоспалительного/атерогенного действия ЛНП45. Это связано с тем, что ЛВП, во первых, способствуют выведению ХС из макрофагов атеро склеротической бляшки;

во вторых, предохраняют ЛНП от окисления;

в третьих, обладают противовоспалительным эффектом, подавляя инду цированную цитокинами экспрессию эндотелиальных КМА46. ЛВП со держит в своем составе по крайней мере четыре фермента, подавляющих окисление ЛНП. Среди них особенно важную роль придают параоксаназе, которая предотвращает окисление ЛНП и инактивирует оЛНП. При вос палении под действием острофазовых молекул — сывороточного амило идного белка А (SAA) и фосфолипипазы А (ФЛА ) — ЛВП теряют проти 2 вовоспалительные и приобретает провоспалительные свойства47.

Клеточный иммунитет Ведущую роль в иммунопатогенезе атеросклероза играют клеточные имммунные реакции48, 49.

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром Роль Toll рецепторов Врожденный иммунный ответ — важный компонент защиты от мик роорганизмов50. Фундаментальное значение для регуляции врожденного иммунного ответа имеют так называемые Toll рецепторы, (особенно Toll рецепторы 4 го типа — TLT4). Эти рецепторы экспрессируются на кардиомиоцитах, макрофагах, ЭК и ГМК сосудов и реагируют с иммуно генным липополисахаридом (ЛПС) грамотрицательных бактерий (в том числе Chlamydia pneumoniae и Helicobacter pylori, участие которых в пато генезе атеросклероза в настоящее время является предметом интенсив ных исследований). Кроме того, TLT4 взаимодействуют со многими дру гими атерогенными лигандами, включая некоторые вирусы, белки теп лового шока, фибриноген, фибронектин, гиалуроновую кислоту и др.

Взаимодействие ЛПС с TL вызывает активацию NF kB (см. выше), что в свою очередь приводит к синтезу широкого спектра медиаторов, участ вующих в формировании врожденного иммунитета. Однако многие из них обладают атерогенной активностью50. Получены данные о связи меж ду полиморфизмом гена TLR4 и синтезом медиаторов воспаления51. При мечательно, что полиморфизм Asp299Gly TLR4, с одной стороны, связан со снижением синтеза медиаторов воспаления в ответ на инфекцию гра мотрицательными бактериями, с другой стороны — со снижением риска развития атеросклероза51.

Т клеточный иммунный ответ: роль цитокинов Адаптивный (антигенспецифичный) иммунный ответ вызывается макрофагами (или дендритными клетками макрофагального происхож дения), взаимодействующими с мембранным комплексом, состоящим из процессированного антигенного пептида, связанного с антигенами класса II главного комплекса гистосовместимости (ГКГ), экспрессиру ющимися на Т лимфоцитах. Это приводит к активации Т лимфоцитов, секреции цитокинов, цитотоксичности, синтезу антител и многим дру гим иммунным реакциям. Поскольку атеросклеротическая бляшка со держит иммунные клетки, особенно макрофаги и активированные Т лимфоциты48, очевидно, что развитие атеросклероза тесно связано с ло кальным Т клеточным иммунным ответом. Наибольшая часть Т лим SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page ГЛАВА 6. Иммунные механизмы атеросклероза фоцитов, присутствующих в атеросклеротической бляшке, принадле жит к CD3+CD4+ клеткам, несущим Т клеточные рецепторы /. Это указывает на то, что Т лимфоциты распознают белковый эпитоп, пред ставленный макрофагами после процессинга соответствующих антиге нов. Поскольку Т лимфоциты, присутствующие в атеросклеротической бляшке, секретируют ИФН, ИЛ 1 и ФНО и, то их относят к под типу Th148, 52. Эти цитокины вызывают активацию макрофагов и ЭК, ве дущую к развитию сосудистого воспаления, и классифицируются как провоспалительные и атерогенные.

Установлено по крайней мере 2 важных стимула, обуславливающих дифференцировку Тh1 клеток: ИЛ 12 и остеопонтин (ранний белок ак тивации Т лимфоцитов 1). Кроме того, очень важную роль в дифферен цировке играет ИФН, который обладает способностью "премировать" макрофаги и вызывать иммунный ответ по типу гиперчувствительности замедленного типа. ИФН также является мощным ингибитором роста ЭК, он угнетает сократимость ГКМ и синтез в них коллагена, регулирует экспрессию секреторной формы ФЛА. Активация ФЛА в свою очередь 2 стимулирует образование эйкозаноидов, лизофосфатидилхолина и ФАТ53. Полагают, что именно синтез ИФН Т лимфоцитами играет важную роль в дестабилизации атеросклеротической бляшки за счет раз рушения фиброзной покрышки. Примечательно, что у КО мышей, ли шенных гена ИФН, наблюдается снижение интенсивности атероскле ротического поражения сосудов, а введение этого гена ускоряет развитие атеросклероза.

Провоспалительные цитокины, экспрессирующиеся в зоне атероскле ротического повреждения сосудов (в первую очередь ФНО и ИЛ 1), стимулируют активацию макрофагов, секрецию матриксных металлопро теиназ, а также способствуют экспрессии КМА7, 49 (рисунок 6.5). Для этих цитокинов характерно влияние на обмен липидов, например, подавление липопротеинлипазы (приводит к увеличению уровня ТГ), а также воздей ствие на метаболизм глюкозы и энергетический обмен. Полагают, что в низких концентрациях ФНО может способствовать развитию метабо лического синдрома, вызывать резистентность к инсулину и перераспре деление жировой ткани54.

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром “Противовоспалительные” “Антивовоспалительные” ФНО, ИЛ 1, 6, 8, 12, 18 раИЛ 1, ИЛ 9, 10, Экспрессия цитокинов Эндотелиальные Экспрессия КМА клетки Тромбогенез Гладкомышечные Экспрессия цитокинов клетки Экспрессия КМА Активация ММП Т лимфоциты Активация Th2 Th Макрофаги Экспрессия цитокинов Экспрессия КМА Продукция РФК Моноциты макрофаги Рис. 6.5. Цитокины и атеросклероз Следует более подробно рассмотреть атерогенные эффекты ФНО, поскольку именно этот цитокин может играть ведущую роль в развитии атеротромбоза при СКВ и АФС (главы 5 и 12). ФНО и другие предста вители семейства ФНО (Fas лиганд/Fas, CD40 лиганд/D40, CD27 ли ганд/СВ27, CD30 лиганд/CD30 и др.) играют важную роль в активации клеток и регуляции апоптоза54 57. По своей структуре ФНО гомотри мер, растворимая форма которого образуется из мембранной в результа те расщепления так называемым ФНО конвертирующим ферментом.

ФНО проявляет свою биологическую активность после связывания со специфическими мембранными рецепторами (Р) с молекулярной мас сой 55 кДа (тип I или СD120a) и 75 кДа (тип II или CD120b). Второй тип относится к трансмембранным рецепторам I типа и экспрессируется на многих клетках, включая полиморфоядерные лейкоциты и ЭК. Рецеп SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page ГЛАВА 6. Иммунные механизмы атеросклероза торы I и II типа отличаются по характеру передачи сигнала и аффинно сти к ФНО. Связывание ФНО с ФНО Р приводит к активации фак торов транскрипции NF kB и др. ФНО проявляет многочисленные иммуномодулирующие и провоспалительные эффекты, подавляющее большинство из которых могут иметь фундаментальное значение для развития атеротромбоза. Ряд фактов свидетельствует о важной роли ФНО в развитии атеросклероза. У мышей, лишенных гена ФНО ре цептора, наблюдается ускоренный атерогенез58, а у мышей, лишенных гена ФНО (ФНО—/—), отсутствует гиперплазия интимы артерии по сле ее механического повреждения59. В клинических исследованиях по казано, что увеличение концентрации ФНО (или его рецепторов) коррелирует с развитием атеросклероза и его осложнений у человека60 63.

Интраартериальное введение ФНО здоровым добровольцам вызывает нарушение эндотелийзависимой вазодилатации и увеличение концент рации ИЛ 664. Интересно, что введение моноклональных антител к ФНО (Infliximab) пациентам с РА, для которого характерна гиперпро дукция ФНО, приводит к нормализации нарушенной эндотелийзави симой вазодилатации65.

При атеросклерозе синтез цитокинов Th2 (ИЛ 4, ИЛ 5 и ИЛ 10) вы ражен в меньшей степени, чем синтез цитокинов Th148, 49. У мышей апоЕ КО цитокины Th2 обнаруживают в зоне атеросклеротической бляшки только при очень высокой гиперхолестеринемии66. ИЛ 10 ингибирует синтез цитокинов Th1. У мышей, лишенных гена ИЛ 10, отмечают уско ренное развитие атеросклероза, а у мышей, полученных в результате скрещивания мышей ИЛ 10—/— с мышами апоЕ КО, наблюдают выра женную дестабилизацию бляшки и развитие тромбоза коронарных арте рий. В целом ИЛ 10 рассматривается как наиболее значимый антиатеро генный цитокин67.

Трансэндотелиальная миграция лейкоцитов стимулируется хемотак тическими медиаторами. Некоторые медиаторы, в частности, компонен ты комплемента (например анаффилатоксин С5а), образуются в систем ной циркуляции, синтез других происходит локально в зоне атероскле ротического повреждения сосудистой стенки. Локально образуется мо ноцитарный хемотаксический белок 1 (МХБ 1). Стимуляторами его SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром синтеза служат анафилатоксины и провоспалительные цитокины. Под действием МХБ 1 происходит накопление моноцитов и Т лимфоцитов на всех стадиях атерогенеза. У мышей, полученных путем скрещивания дефицитных по МХБ 1 особей с мышами апоЕ КО или мышами ЛНП рецептор КО, наблюдается существенное замедление развития атероск лероза68. Дифференцировка моноцитов в макрофаги зависит от макрофа гального колониестимулирующего фактора (М КСФ) — цитокина, син тез которого происходит непосредственно в макрофагах, а также в стро мальных и сосудистых клетках. При скрещивании мышей, лишенных ге на М КСФ (ор/ор), с мышами апоЕ КО получают особей, у которых не наблюдается развития атеросклероза. Это подчеркивает важную роль ма крофагов в атерогенезе. Макрофаги захватывают модифицированные (окисленные) ЛП, в первую очередь оЛНП, за счет скавенджер—рецеп торов, активность которых также регулируется цитокинами. Макрофаги "процессируют" или "презентируют" компоненты оЛНП, кроме того, са ми оЛНП обладают способностью напрямую активировать макрофаги.

Вероятно, это происходит при участии компонентов оЛНП, содержащих липидоподобный фактор активации тромбоцитов (ФАТ). Он обладает мощной провоспалительной активностью и активирует макрофаги и ЭК53. Кроме того, оЛНП могут связываться с сигнальными рецепторами (такими как Toll рецептор) и ядерными рецепторами (липидный Х ре цептор), играющими важную роль в функциональной активности макро фагов.

Роль CD40 и CD40 лиганда CD40 и его лиганд (CD40 лиганд или CD152) принадлежат к суперсе мейству ФНО, экспрессируются на В лимфоцитах и CD4+ Т лимфоци тах соответственно. Взаимодействие между CD40 и CD40 лигандом обусловливает Т зависимую активацию и дифференцировку В лимфо цитов, образование В клеток памяти, подавление апоптоза В лимфоци тов, изотипическое переключение синтеза антител и, таким образом, яв ляется основой гуморального иммунного ответа. В сигнальных процес сах, связанных с взаимодействием CD40/CD40 лиганда, принимает уча стие фактор транскрипции NF kB.

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page ГЛАВА 6. Иммунные механизмы атеросклероза Экспрессия CD40 и СВ40 лиганда происходит в разнообразных клет ках (таблица 6.10). Нарушение взаимодействия CD40 CD40 лиганда иг рает важную роль во многих патологических процессах, включающих ау тоиммунитет, атерогенез и тромбообразование69, 70.

Таблица 6.10. Клетки, экспрессирующие CD40 и CD40 лиганд69, CD40 CD40 лиганд • В лимфоциты • Т лимфоциты (CD4+, CD8+, CD4+/CD8+, ТКР+, Th0, Th1, Th2) • Т лимфоциты • В лимфоциты (CD4+, CD8+, CD4+/CD8+, ТКР) • Полиморфоядерные гранулоциты • Полиморфоядерные гранулоциты • Мононуклеарные фагоциты • Тучные клетки (моноциты/макрофаги) • Дендритные клетки (Лангерганса) • Мононуклеарные фагоциты (моноциты, макрофаги) • Эндотелиальные клетки • Естественные клетки киллеры • Гладкомышечные клетки сосудов • Дендритные клетки (Купфера) • Другие (кератиноциты, фибробласты) • Эпителиальные клетки • Эндотелиальные клетки • Гладкомышечные клетки сосудов • Тромбоциты Стимулы, инициирующие экспрессию CD40/CD40 лиганда на клет ках, участвующих в формировании атеросклеротической бляшки, не из вестны. К возможным кандидатам относят оЛНП, инфекционные аген ты, белки теплового шока. Связывание CD40 лиганда с CD40 на ЭК и клетках гладкой мускулатуры вызывает экспрессию КМА (VCAM 1, ICAM 1, Е селектина), а на макрофагах — обусловливает экспрессию LFA 1 и ICAM 1. Стимуляция CD40 лиганда усиливает адгезию Т лим фоцитов к ЭК, вызывает характерный для атеросклероза иммунный от вет Th1 типа, а также стимулирует синтез медиаторов воспаления (ИЛ 1, ФНО и ИФН ) и хемоаттрактантов (ИЛ 8, МВБ 1 /, RANTES, стромального клеточного фактора 1, МХБ 1) в атероматозной бляшке.

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром Это способствует дальнейшему накоплению Т лимфоцитов и макрофа гов в атероме и поддержанию хронического воспаления. Наконец, взаи модействие CD40/СВ40 лиганда является важным механизмом неовас куляризации атеромы и, что самое важное, дестабилизации атеросклеро тической бляшки. В частности, было показано, что связывание CD40 на ЭК, ГМК сосудов и макрофагах вызывает экспрессию прокоагулянтных ТФ и приводит к снижению экспрессии антикоагулянтов — тромбомоду лина и др. (таблица 6.11).

Таблица 6.11. Роль взаимодействия CD40/CD40 лиганд в атерогенезе КМА Хемокины Цитокины Металло Свертывание Другие протеиназа крови Активация Активация Активация Активация Активация Активация • LFA 1 • ИЛ 8 • ИЛ 1 / • ММП • Тканевой • ЦОГ • ICAM 1 • МВБ 1 / • ИЛ 2 1—13 фактор • NO • VCAM 1 • RANTES • ИЛ 5 Ингибиция • Каспа • Е селектин • МХБ 1 • ИЛ 6 • Тромбомо за • Р селектин • Хемокиновы • ИЛ 10 дулин • Bcl X • VLA 4 рецепторы • ИЛ 12 • Bcl • ИЛ 15 • Fas • ИЛ 18 (CD95) • ФНО / • ИФН Ингибиция • ИЛ • ИЛ 10Р Роль аутоиммунитета В настоящее время накоплено много данных о важной роли аутоимму нитета в развитии атеросклероза71. К ним относятся следующие факты:

• выявлены признаки экспрессии аутоантигенов (ЛНП, HSP 60/65, 2 ГП I) в атеросклеротической бляшке;

• увеличение уровня аутоантител к оЛНП и аФЛ связано с прогрессиро ванием атеросклероза;

• аутореактивные Т лимфоциты, специфичные к оЛНП, выделены из атеросклеротической бляшки человека;

• антитела к комплексу кардиолипин 2 ГП I усиливают захват ЛНП макрофагами;

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page ГЛАВА 6. Иммунные механизмы атеросклероза • иммунизация 2 ГП I стимулирует развитие атеросклероза у мышей с дефицитом ЛНП рецепторов и апоЕ КО;

• иммунизация HSP 65 стимулирует развитие атеросклероза у кроликов с нормальным уровнем холестерина (таблица 6.12).

Данные об аутоантигенах, которые могут принимать участие в разви тии атеросклероза, суммированы в таблице 6.12.

Таблица 6.12. Антигены, которые могут стимулировать развитие атеросклероза Антиген Тип "Процессинг" "Презенти " Распозна Эффект рование вание оЛНП Аутоантиген Эндосо ГКГ II CD4+Т атерома мальный HS 60 Аутоантиген Эндосо ГКГ II CD4 атерома мальный цитозольный ГКГ I CD 2 ГП I Аутоантиген Эндосо ГКГ II CD4 Жировая мальный полоска Сhlamydia Микроб Эндосомальный ГКГ II CD4 ?

pneumoniae Цитомега Вирус Цитозольный ГКГ II CD8 ?

ловирус Роль аутоиммунных реакций в атерогенезе будет более подробно рас смотрена в главе 11.

Иммунные комплексы и система комплемента Имеются данные о том, что ИК способны связываться с C1q рецеп торами на мембране ЭК и индуцировать экспрессию КМА (Е селек тин, ICAM 1, VCAM 1)72, которые, как уже отмечалось, способствуют накоплению Т лимфоцитов и моноцитов/макрофагов в сосудистой стенке.

Кроме того, С1q связывающие ИК могут способствовать развитию атеросклероза за счет влияния на метаболизм холестерина в сосудистой стенке. Известно, что холестерин превращается в 27 гидроксихолесте SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром рин под действием фермента холестерин 27 гидролазы, который присут ствует в ЭК и макрофагах. 27 гидроксихолестерин более растворим, чем ХС и, в отличие от него, может транспортироваться из сосудистой стен ки в печень. Кроме того, 27 гидроксихолестерин снижает экспрессию ЛПН рецепторов, тем самым угнетая ЛНП рецепторный захват ЛНП, а также подавляет пролиферацию ГМК. ИК могут блокировать активность этого фермента, в результате увеличивая риск отложения холестерина в сосудистой стенке73.

ИК активируют систему комплемента с образованием анафилоток сина и других компонентов мембраноатакующего комплекса, играющих важную роль в атерогенезе74. Кроме того, в недавних исследованиях C.

Buono и соавт.75 было показано, что С3 дефицитные мыши относитель но устойчивы к формированию атеросклеротических бляшек.

Значение С реактивного белка (СРБ) СРБ является классическим острофазовым белком, синтезирующимся в ответ на воспаление и повреждение тканей. По структуре СРБ относит ся к семейству пентраксинов и состоит из 5 идентичных негликозилиро ванных полипептидных субъединиц с молекулярной массой 2327 Dа, ко торые за счет нековалентных связей образуют циклическую дискообраз ную пентамерную структуру76. Синтез СРБ кодируется одним геном, ло кализующимся на хромосоме 1. В норме СРБ присутствует в сыворотке в следовых количествах (около 0,8 мкг/мл). У 90% здоровых доноров уро вень СРБ не превышает 3 мкг/мл, и у 99% — он менее 10 мкг/мл. Однако на фоне воспаления концентрация СРБ может увеличиваться в 100 и бо лее раз, удваиваясь каждые 6 часов после активации его синтеза77. Повы шение концентрации СРБ обнаруживают уже через 4—6 часов после по вреждения ткани, а максимальная концентрация достигается через 24— часа. Синтез и секреция СРБ происходит в печени и регулируется прово спалительными цитокинами, в первую очередь интерлейкином ИЛ 6, а также ИЛ 1, ФНО на уровне транскрипции гена СРБ. T1/2 СРБ состав ляет примерно 19 часов и не зависит от уровня в плазме.

Данные, суммированные в главе 11, указывают на несомненную связь между повышением уровня СРБ, прогрессированием атеросклероза и SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page ГЛАВА 6. Иммунные механизмы атеросклероза развитием сосудистых осложнений. Однако остается неясным, принима ет ли СРБ непосредственное участие в патогенезе атеросклероза или яв ляется только неспецифическим лабораторным маркером, отражающим тяжесть атеросклероза, указывающим на наличие других факторов риска (курение, ожирение и др.), хронической инфекции, активацию синтеза провоспалительных цитокинов (ИЛ 6)77. О прямом патогенетическом значении СРБ в атерогенезе свидетельствуют следующие факты:

• СРБ обнаруживают в атеросклеротических бляшках в аорте, в интиме коронарных артерий в зонах раннего атеросклеротического пораже ния и в сердечной мышце при остром ИМ78;

• связываясь с С1q и фактором Н, СРБ активирует систему комплемен та по классическому пути79 82;

• СРБ усиливает опосредованную Т лимфоцитами деструкцию ЭК83, 85.

• СРБ стимулирует выработку тканевого фактора моноцитами84, причем этот эффект потенцируется другими медиаторами воспаления (интер ферон, липополисахарид)85;

• принимает участие в привлечении и накоплении моноцитов в зоне ате росклеротической бляшки посредством связывания со специфически ми рецепторами для СРБ, экспрессирующимися на моноцитах86;

• вызывает экспрессию КМА (ICAM 1, VCAM 1, E селектин) на мемб ране ЭК87;

• принимает участие в образовании пенистых клеток за счет усиления захвата ЛНП макрофагами88;

• снижает синтез NO89, 90;

• усиливает экспрессию ИАП 1 эндотелиальными клетками и повыша ет его активность91.

Совсем недавно было показано, что у трансгенных мышей с гипер экспрессией СРБ человека наблюдается существенное увеличение час тоты тромботической окклюзии сосудов92.

Все эти данные дают основание предполагать, что СРБ реализует свое патогенетическое действие в комплексе с другими медиаторами воспаления, особенно ИЛ 6, который является основным индуктором синтеза СРБ.

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром ЛИТЕРАТУРА 1. Насонов ЕЛ. Современные направления 15. Tailor AN, Granger DG. Role of adhesion иммунологических исследований при хрониче molecules in vascular regulation and damage.

ских воспалительных и аутоиммунных забо Curr. Hypertension Reports 2000;

2: 78—83.

леваниях человека. Терапевт. архив, 2001;

8: 16. Ley K, Huo Y. VCAM 1 is critical in 43—46. atherogenesis. J Clin Invest 2001;

1209—1210.

2. Ross R. Atherosclerosis — an inflammatory 17. De Catarini. Endothelial dysfunction: com disease. N Engl J Med 1999;

340:115—126. mon denominators in vascular disease. Curr Opin 3. Libby P, Ridker PM, Maseri A. Inflam Lipidol 2000;

11: 9—23.

mation ana atherosclerosis. Circulation 2002;

18. Stenvinket P. Endothelial dysfunction and 105: 1135—1143. inflammation — is there a link? Nephrol Dial 4. Libby P. Vascular biology of atherosclerosis: Transplant 2001;

16: 1968—1971.

overview and state of the art. Am J Cardiol 2003;

19. Cai H, Harrison DG. Endothelial dysfunc 91 (Suppl): 3A—6A. tion in cardiovascular disease. The role of oxidant 5. Tousoulis D, Davies G, Stefanadis C, stress. Circ Res 2002;

87: 840—844.

Toutouzas P, Ambrose JA. Inflammatory and 20. Rackley CE. Endothelial dysfunction.

thrombotic mechanisms in coronary atherosclero UpToDates 2002;

10: 2.

sis. Heart 2003;

89: 993—997. 21. Verma S. Fundamentals of endothelial func 6. Altman R. Risk factors in coronary athero tion for the clinical cardiologist. Circulation 2002;

sclerosis athero inflammation: the meeting point. 105: 546—549.

Thrombosis J 2003;

1:4. 22. Al Suwaidi J, Hamasaki S, Higano ST, et 7. Stollberger C, Finsterer J. Role of infectious al. Long term follow up of patients with mild and immune factors in coronary and cerebrovas coronary artery disease and endothelial disfunc cular arteriosclerosis. Clin Diagn Lab Immunol tion. Circulation 2000;

101: 948—954.

2002;

9: 207—215. 23. Batnes PJ, Karin M. Nuclear factor NF kB:

8. Zebrack JS, Anderson JL. The role in a pivotal transcription factor in chronic inflam inflammation and infection in the pathogenesis matory disease. New Engl J Med 1997;

336:

and evaluation of coronary artery disease Curr 1066—1071.

Cardiol Report 2002;

4: 278—288. 24. Baldwin ASJ. The transciption factor NF 9. Malik AB, Lo SK. Vascular endothelial kB and human disease. J Clin Invest 2001;

107:

adhesion molecules and tissue inflammation Lab 3—6.

Invest 1996;

48: 213—229. 25. Valen G, Yan ZQ, Hansson GK: Nuclear 10. Cinez DB, Pollak ES, Buck CA., et al. factor kappa B and the heart. J Am Coll Cardiol Endothelial cells in physiology an in the patho 2001;

38: 307—314.

physiology of vascular disorders. Blood 1998;

91: 26. Collins T, Cybulsky MI. NF kB: pivotal 3527—3561. mediator or innocent bystender in atherogenesis?

11. Salogin KV, Nasonov EL, Belenkov Yu.N. J Clin Invest 2001;

107: 255—264.

The role of endothelial cell in immunopathology. 27. Vane JR, Botting RM. Mechanism of action Sov Arch Int Med 1992;

64, 1, 16—24. of anti inflammatory drugs: an overview. In.

12. Muller WA. Leukocyte endothelial cell Selective COX 2 inhibitors. Pharmacology, clini interactions in the inflammatory response. Lab cal effects and therapeutic potential. Ed. J. Vane, Invest 2002;

82: 521—533. J. Botting. Kluwer Academic Publisher 1997;

1— 13. Tedgui A, Mallat Z. Anti inflammatory 17.

mechanisms in the vascular wall. Circ Res 2001;

28. Davidge ST. Prostaglandin H synthase and 88: 877—887. vascular function. Circ Res 2001;

89: 650—660.

14. Price DT, Loscalzo J. Cellular adhesion 29. Belton O, Fitzgerald DJ. Cycloxygenase iso molecules and atherogenesis. Am J Med 1999;

form and atherosclerosis. Expert reviews in molecu 107: 85—97. lar medicine. http.//www.eexpertrexiews.org/.

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page ГЛАВА 6. Иммунные механизмы атеросклероза 30. Cheng Y, Austin SC, Rocca B, et al. Role of arteries in hyperhomocysteinemia. Role of tumor prostacyclin in the cardiovascular response to necrosis factor, NAD(P)H oxidase, abd thromboxane A2. Science 2002;

296: 539—541. inducible nitric oxide synthase. Atheroscl.

31. Sadoshima J. Cytokine action of Thromb Vasc Biol 2003;

23: 418—424.

angiotensin II. Circ Res 2000;

86: 1187—1189. 45. Glass CK, Witztum JL. Atherosclerosis: the 32. Brasier AR, Recinos A III, Eledsiri MS. road ahead. Cell 2001;

104: 503—516.

Vascular inflammation and the rennin 46. Barter P. Effects of inflammation on high angiotensin system. Arterioscler Thromb Vasc Biol density lipoproteins. Arteriol Thromb Vasc Biol 2002;

22: 1257—1266. 2002;

22:1062—1064.

33. Suzuki Y, Ruiz Ortega M, Gomez Guerrero 47. Navab M, Berliner JA, Subbanagounder G, C, et al. Angiotensin II, the immune system and et al. HDL and inflammatory response induced by renal disease: another road for RAS? Nephrol LDL derived oxidized phospholipids. Arteriol Dial Transplant 2—3;

18: 1423—1426. Thromb Vasc Biol 2001;

21: 481—488.

34. Suzuki Y, Ruiz Ortega M, Lorenzo O, et al. 48. Hansen GK. Immune mechanisms in ather Inflammation and angiotensin II. Int J Biochem osclerosis. Arterioscler Thromm Vasc Biol 2001;

Cell Biol 2003;

35: 881—900. 21: 1876—1890.

35. Luft FC. Angiotensin II, the AT2 receptor, 49. Van der Thusen JH, Kuiper J, van Berrel and nuclear factor kB activation. Kidney Int TJC, Biessen EAI. Interleukins in atherosclero 2002;

61: 2272—2273. sis: molecular pathways and therapeutic poten 36. Ruiz Ortega M. Lorenzo O, Ruperez M, et tial. Pharmacology Rev 2003;

55: 133—166.

al. Angiotensin II activates nuclear transcription 50. Medzhotov R, Janeway C. Innate factor kB through AT1 and AT2 in vascular Immunity. N Engl J Med 2000;

343: 338—344.

smooth muscle cells: molecular mechanisms. Circ 51. Kiechl S, Lorenz E, Reindl M, et al. Toll Res 2000;

86: 1266—1272. like receptor 4 polymorphism and atherogenesis.

37. Wulf D. Free radicals in the Physiological New Engl J Med 2002;

347: 185—192.

Control of Cell Function. Physiol Rew 2002;

82 : 52. Daugherty A, Rateri D. T lymphocytes in 47—95. atherosclerosis. The Yin Yang of Th1 and Th 38. Nedelikovic ZS, Gokce N, Loscalzo J. influence on ledion formation Circ Res 2002;

90:

Mechanisms of oxidative stress and vascular dys 1039—1040.

function. Postgrad Med J 2003;

79: 195—200. 53. Prescott SM, McIntyre TM, Zimmerman 39. Halliwell B, Gutteridge JMC. Free radicals GA, Stafforini DM. Sol Sherry lecture in throm in biology and medicine (third edition), 2000;

bosis. Molecular events in acute inflammation.

Oxford University Press. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002;

22: 727— 40. Welch GN, Koscalzo J. Homocystein and 733.

atherothrombosis. N Engl J Med 1998;

338: 54. Warne JP. Tumor necrosis factor a: a key 1042—1050. regulator of adipose tissue mass J Endocrinol 41. The homocystein studies collaboration. 2003;

377: 351—355.

Homocystein and risk of ischemic heart disease 55. Bazzoni F., Beutler B. Tumor necrosis fac and stroke: a meta analysis. JAMA 2002;

288: tor ligand and receptor families. N. Engl. J. Med., 2015—2022. 1996;

334:1717—1725.

42. Cavalca V, Cighetti G, Bamonti F, et al. 56. Zhang M, Tracey KJ. Tumor necrоsis factor.

Oxidative stress and homocystein in coronary In: Thompson AW, er. The cytokine handbook, 3rd artery disease. Clin Chemistry 2001;

47: 887— ed. New York. Academic press, 1998;

515—548.

892. 57. Dinarello CA, Moldawer LL. Proinflam 43. Key NS, McGlennen RC. Hyperhomo matory and anti inflammatory cytokines in cysteinemia and thrombophilia. Arch Pathol Lab rheumatoid arthritis. A primar for clinicians. Third Med 2002;

126: 1367—1375. edition. 2002;

Amgen Inc. 351 p.

44. Ungvari Z, Csiszar A, Edwards JG, et al. 58. Schreyer SA, Peschon JJ, LeBoeuf RC.

Increased superoxide production in coronart Accelerated atherosclerosis in mice lacking tumor SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром necrosis factor receptor p55. J Biol Chem. 1996;

70. Andre P, Nannizzi Alaimp L, Prasard SK, 271: 26174—26178. Philips DR. Platelet derived CD40L. The switch 59. Zimmerman M, Selzman C, Reznikov LL, hitting player of cardiovascular disease.

et al. Lack of TNF attenuates untimal hyper Circulation 2002;

106: 896—899.

plasia after mouse carotide artery injury. Am J 71. Vaarala O. Immunology of atherosclerosis.

Physiol Reg Integrat Comp Physiol 2002;

283: In Vascular manifestations of systemic autoim R505—R512. mune disease. Ed, RA Asherson, R Cervera. CRC 60. Ridker PM, Rifai N, Pfefer M, et al. 2002;

61—70.

Elevation of tumor necrosis factor and 72. Lozarda C, Levine RI, Hui M, et al.

increased risk of recurrent coronary events after Identification on C1q as the heart stable serum myocardial infarction. Circulation 2000;

101: cofactor required for immune complexes to stimu 2149—2153. late endothelial expression of the adhesion mole 61. Elkind MS, Cheng J, Boden Albata B., et cules E selectin and intercellular and vascular al. Tumor necrosis factor levels are associated cell adhesion molecules I. Proc Natl Acad Sci with carotid atherosclerosis. Stroke 2002;

33: USA 1995;

92: 8378—8382.

31—38. 73. Reiss AB, Malhotra S, Javitt NB, et al.

62. Thrift AG. Association between tumor Occupancy of C1q receptors on endothelial cells necrosis factor receptor levels and carotide ather by immune complexes down regulates mRNA for osclerosis: is the association limited to younger sterol 27 hydroxylase;

the major mediator of individuals? Stroke 2002;

33: 37—38 extra hepatic cholesterol metabolism. Arthritis 63. Blann AD, McCollum CN. Increased levels of Rheum 1998;

(Suppl 9): A281.

tumor necrosis factor receptors in atherosclerosis: no 74. Niculescu F, Rus HG, Vlaicu R. Activation clear relationship with levels of tumor necrosis fac of the human terminal complement pathway in tor. Inflammation 22: 483—491. atherosclerosis. Clin Immunol Immunopathol 64. Chia S, Qadan M, Newton R, et al. Intra 1987;

45: 147—155.

arterial tumor necrosis factor impairs endotheli 75. Buono C, Come CE, Witztum JL, et al.

um dependent vasodilatation and stimulates local Influence of C3 deficiency on atherosclerosis.

tissue plasminogen activator release in humans Circulation 2002;

105: 3025—3031.

Arteriol Thromb Vascular Biol 2003;

23: 659—665. 76. Gewurz H, Zhang XH, Lint TF. Structure 65. Hurlimann D, Forster A, Noll G, et al. Anti and function of the pentraxins. Curr Opin tumor necrosis factor treatment improves Immunol 1995;

7: 54—64.

endothelial function in patients with rheumatoid 77. Pypes MB, Hirschfield GM. C reactive pro arthritis. Circulation 2002;

106: 2184—2187. tein: a critical update. J Clin Invest 2003;

111:

66. Zhou X, Paulsson G, Stemme S, Hansson 1805—1812.

GK. Hypercholesterolemia is associated with a 78. Reynolds GD, Vance RP. C reactive protein Th1/Th2 switch of the autoimmune response in immunohistologically localisation in normal and atherosclerotic apo E knockout mice. J Clin atherosclerotic human aorta. Arch Pathol Lab Invest 1998;

101: 1717—1725. Med 1987;

111: 265—269.

67. Mallat Z, Besnard S, Duriez M, Deleuze V, 79. Torzewski J, Torzewski M, Bowyer D, et al.

Emmanuel F, Bureau MF, Soubrier F, Esposito B, C reactive protein frequently colocalizes with the Duez H, Fievet C, Staels B, Duverger N, Scherman terminal complement complex in the intima of D, Tedgui A. Protective role of interleukin 10 in early atherosclerotic lesions of human coronary atherosclerosis. Circ Res 1999;

85: 17—24. arteries. Arterioscl Thromb Vasc Biol 1998;

68. Terkeltaub R, Boisvert WA, Curtiss LK. 18:1386—1393.

Chemokines and atherosclerosis. Curr Opin 80. Lagrand WK, Niessen HWM., Wolbink Lipidol 1998;

9: 397—405. G J, et al. C reactive protein colocalizes with 69. Schonbeck U, Libby P. CD40 signaling and complement in human heart during acute plaque instability. Circulation Res 2001;

89: myocardial infarction. Circulation 1997;

95:

1092—1103. 97—103.

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page ГЛАВА 6. Иммунные механизмы атеросклероза 81. Wolbink GJ, Brouwer MC, Buysmann S, et 87. Pasceri V, Willerson JT, Yeh ETH. Direct al. CRP mediated activation of complement in proinflammatory effect of C reactive protein on vitro. J Immunol 1996;

157: 473—470. human endothelial cells. Circulation 2000;

102:

82. Mold C, Gerwuz H, Du Clos TW. Regulation 2165—2168.

of complement activation by C reactive protein. 88. Zwaka TP, Hombach V, Torzewski J. C Immunopharmacology 1999;

42: 23—30. reactive protein mediated low density lipoprothein 83. Nakajima T, Schulte S, Warrington KJ, et uptake by macrophages. Circulation 2001;

103:

al. T cell mediated lysis of endothelial cells in 1194—1197.

acute coronary syndrome. Circulation 2002;

105: 89. Verma S, Wang CH, Li SH, et al. A self 570—575. fulfilling propenecy: C reactive protein attenu 84. Cermak J, Key N, Bach R, et al. C reactive ates nitric oxide production and inhibits angio protein induces human peripheral blood monocyte genesis. Circulation 2002;

106: 913— to synthesize tissue factor. Blood 1993;

82: 513— 90. Venugopal SK, Devaraj S, Yuhanna I, et al.

520. Demonstration that C reactive protein decreases 85. Nakagomi A, Freeedman SB, Geczy CL. eNOS expression and bioactivity in human aortic Interferon and lipopolysaccharide potentiate endothelial cells. Circulation 2002;

106: 1439—1441.

monocyte tissue factor induction by C reactive 91. Devaraj S, Xu DY, Jialal I. C reactive pro protein. Relationship with age, sex, and hormone tein increases plasminogen activator inhibitor replacement treatment. Circulation 2000;

expression and activity in human aortic endothe 101:1785—1791. lial cells: implication for the metabolic syndrome 86. Torzewski M, Rist C, Mortensen RF, et al. and atherothrombosis. Circulation 2003;

107:

C reactive protein in the arterial intima. Role 398—404.

of C reactive protein receptor dependent 92. Danenberg HD, Szalai AJ, Swaminathan monocyte recruitment in the atherogenesis. RV, et al. Increased thrombosis after arterial Arterioscl. Thromb Vasc Biol 2000;

20: 2094— injury in human C reactive protein transgenic 2099. mice. Circulation 2003;

108: 512.

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page глава К Л И Н И Ч Е С К И Е П Р О Я В Л Е Н И Я К Л И Н И Ч Е С К И Е П Р О Я В Л Е Н И Я А Н Т И Ф О С Ф О Л И П И Д Н О Г О А Н Т И Ф О С Ф О Л И П И Д Н О Г О С И Н Д Р О М А С И Н Д Р О М А В основе сосудистой патологии при АФС лежит невоспалительная тромботическая васкулопатия, затрагивающая сосуды любого калибра и локализации — от капилляров до крупных сосудов (включая аорту). По этому спектр клинических проявлений АФС чрезвычайно разнообразен1 6.

В картине АФС могут преобладать венозные тромбозы или инсульты;

аку шерская патология, тромбоцитопения7 или острая рецидивирующая коа гулопатия и васкулопатия, сходная по течению с ДВС синдромом или ге молитико уремическим синдромом и получившая название "катастрофи ческого" АФС8.

Самыми частыми и характерными проявлениями АФС являются ве нозные и/или артериальные тромбозы (развиваются примерно у трети пациентов, в сыворотке которых выявлены аФЛ)9 и акушерская патоло гия. Это нашло свое отражение в международных предварительных клас сификационных критериях АФС (глава 9).

Хотя характеристике клинических проявлений АФС посвящено очень большое число исследований, истинная их распространенность до последнего времени оставалась неизвестной. Это было в первую очередь связано с относительно небольшим числом наблюдений в каждом кли ническом центре. Кроме того, оставалось неясным, влияют ли на спектр SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page ГЛАВА 7. Клинические проявления антифосфолипидного синдрома клинических проявлений АФС такие факторы, как наличие сопутствую щей патологии (например СКВ), пол, возраст больных и др.10, 11. В связи с этим особый интерес представляют материалы международного много центрового исследования (Euro Phospholipid Project), в котором участво вала 1000 пациентов с достоверным диагнозом АФС в 20 ведущих клини ческих центрах Европы12. При описании спектра клинических проявле ний АФС мы учитываем данные этого исследования (таблицы 7.1 и 7.2) и наш собственный клинический опыт.

Как и другие аутоиммунные ревматические болезни, АФС чаще встречается у женщин, чем у мужчин (соотношение 5:1). Это заболевание обычно развивается в среднем возрасте (около 35 лет). При вторичном АФС соотношение женщин и мужчин составило 7,5:1, а при первичном АФС оно было 3,5:1. Первичный и вторичный АФС обнаруживают поч ти с одинаковой частотой: у 53,1% обследованных был выявлен первич ный АФС, у 46,9% — вторичный.

Таблица 7.1. Первые клинические проявления АФС у 1000 пациентов Проявления Частота (%) Тромбоз глубоких вен 317 (31,7%) Тромбоцитопения (<100 000/ мкл) 219 (21,9%) Сетчатое ливедо 204 (20,4%) Инсульт 131 (13,1%) Тромбофлебит подкожных вен 91 (9,1%) Тромбоэмболия легочных сосудов 90 (9%) Спонтанные аборты 83 (8,3%) Транзиторные ишемические атаки 70 (7%) Гемолитическая анемия 66 (6,6%) Язвы кожи 39 (3,9%) Эпи синдром 34 (3,4%) Псевдоваскулитное поражение кожи 26 (2,6%) Инфаркт миокарда 28 (2,8%) Потеря зрения 28 (2,8%) Гангрена пальцев рук и ног 19 (1,9%) SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром Таблица 7.2. Основные клинические проявления АФС* Частота более 30% • Тромбоз глубоких вен конечностей • Спонтанные аборты на ранних сроках беременности • Тромбоцитопения Частота более 20% • Сетчатое ливедо • Мигрень • Инсульт Частота более 10% • Тромбоэмболия легочных артерий • Транзиторные ишемические атаки • Спонтанные аборты на поздних сроках беременности • Утолщение/дисфункция клапанов сердца • Гемолитическая анемия Частота более 1% • Преэклампсия • Эпи синдром • Язвы ног • Преходящая слепота (amaurosis fugax) • Инфаркт миокарда • Эклампсия • Тромбоз артерий нижних конечностей • Тромбоз вен верхних конечностей • Тромбоз артерий верхних конечностей • Псевдоваскулитные поражения • Гангрена пальцев рук и ног • Кардиомиопатия • Стенокардия • Вегетации на клапанах • Поражение почек** SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page ГЛАВА 7. Клинические проявления антифосфолипидного синдрома • Мультиинфарктная деменция • Некрозы кожи • Аваскулярный некроз костей • Легочная гипертензия • Тромбоз подключичной вены • Острая энцефалопатия • Рестенозы после АКШ • Поражение ЖКТ*** • Тромбоз артерий сетчатки • Инфаркт селезенки • Легочный микротромбоз • Нейропатия зрительного нерва Частота менее 1% • Транзиторная амнезия • Тромбоз мозговых вен • Церебральная атаксия • Внутрисердечный тромбоз • Инфаркт поджелудочной железы • Синдром Аддисона • Поражение печени**** • Тромбоз вен сетчатки • Кровоизлияния в ногтевое ложе • Послеродовой кардиопульмональный синдром • Другие типы поражения легких***** * Симптомы расположены по частоте ** Тромбоз клубочков, инфаркт почек, тромбоз почечных артерий, тромбоз почечных вен *** Ишемия пищевода и кишечника **** Синдром Бадда Киари, тромбоз мелких почечных вен ***** Острый респираторный дистресс синдром взрослых, легочные геморрагии, тромбоз легочной артерии Сходные данные о частоте и спектре клинических проявлений АФС получены и нами — в результате длительного наблюдения 189 пациентов (таблица 7.3).

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром Таблица 7.3. Клинические признаки АФС у 189 пациентов (собственные данные) Признаки n % Тромбозы 161 85, • Артериальные 29 15, • Венозные 61 32, • Артериальные и венозные 71 37, Спонтанные аборты* 115/81 70, Тромбоцитопения 98 51, Сетчатое ливедо 110 58, Поражение клапанов сердца 48 25, Хорееформные гиперкинезы 33 17, Эпи синдром 48 25, Поперечный миелит 7 3, Мигрень 167 88, Асептические некрозы костей 19 10, * Спонтанные аборты: в числителе — число женщин со спонтанными абортами в анамнезе;

в знаменателе — число женщин, имевших беременности на фоне заболевания Венозные тромбозы Венозный тромбоз, особенно тромбоз глубоких вен нижних ко нечностей — наиболее частое проявление АФС, в том числе в дебюте заболевания. В общей популяции аФЛ выявляются примерно у 10% пациентов с венозными тромбозами (глава 1). При АФС частота ве нозных тромбозов колеблется от 29 до 55% в течение 6 лет наблюде ния13 15. У половины больных развиваются тромбоэмболии легочных артерий13 15.

Тромбы обычно локализуются в глубоких венах нижних конечностей, но нередко — в печеночных, портальных, поверхностных венах и др. Ха рактерны повторные эмболии легочных артерий из глубоких вен нижних конечностей. Иногда это приводит к развитию легочной гипертензии.

АФС (чаще при первичном, чем вторичном) — вторая по частоте причи на синдрома Бадда Киари. Тромбоз центральной вены надпочечников может приводить к надпочечниковой недостаточности.

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page ГЛАВА 7. Клинические проявления антифосфолипидного синдрома Артериальные тромбозы Артериальные тромбозы в целом встречаются реже, чем венозные.

Они проявляются ишемией и/или инфарктами мозга, коронарных арте рий, нарушениями периферического кровообращения. Наиболее частой локализацией тромбоза (в 50% случаев) являются мозговые, реже коро нарные артерии. К редким проявлениям АФС относится тромбоз круп ных артерий16 19, а также восходящего отдела аорты (с развитием синдро ма дуги аорты) и брюшной аорты20 23.

Рецидивы тромбозов Характерной особенностью АФС является высокий риск рецидиви рования венозных и артериальных тромбозов. При этом у больных с пер вым тромбозом в артериальном русле повторные тромбозы также чаще развиваются в артериях. Если же первым тромбозом был венозный, то повторные тромбозы, как правило, происходят в венозном русле24. В ис следовании S. Schulman и соавт.25, которые наблюдали 412 пациентов с первым эпизодом венозного тромбоза, было установлено, что повторные тромбозы развивались в два раза чаще у лиц с позитивными результата ми определения аКЛ (в 29% случаев), по сравнению с аКЛ негативными пациентами (14%). По данным проспективного исследования, включав шего 360 пациентов с АФС, за 4 года повторные тромбозы развились у (9%) больных24. По данным S.R. Levine и соавт.26, наблюдавших 81 паци ента с АФС, повторный ишемический инсульт отмечен у 31% пациентов.

У пациентов с высоким уровнем IgG аКЛ в сыворотке (>100 GPL) по вторные нарушения мозгового кровообращения развивались в более ранние сроки, чем у пациентов с низким уровнем аФЛ.

Поражение ЦНС Наличие в крови аФЛ связано с чрезвычайно широким спектром па тологии центральной и периферической нервной системы. Поражение нервной системы относится к наиболее частым и тяжелым (потенциаль но смертельным) проявлениям АФС и включает6, 27, 28:

• транзиторные ишемические атаки;

• ишемический инсульт;

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром • острую ишемическую энцефалопатию;

• тромбоз мозговых вен;

• эпи синдром;

• мигрень;

• хорею;

• рассеянный склероз;

• поперечный миелит;

• идиопатическую внутричерепную гипертензию;

• другие неврологические синдромы;

• нейросенсорную тугоухость;

• синдром Гийена Барре;

• транзиторную общую амнезию;

• глазные синдромы;

• паркинсонический гипертонус;

• когнитивные нарушения;

• деменцию;

• другие психиатрические заболевания;

• депрессию;

• психоз.

Более подробно проблемы неврологических нарушений при АФС рассмотрены в монографии Л.А. Калашниковой6.

Инсульт и транзиторные ишемические атаки (ТИА) — вторые по час тоте после венозных тромбозов клинические проявления АФС29, 30.

Ведущей причиной поражения ЦНС является тромбоз мозговых арте рий, который приводит к ишемии мозга, однако выделяют ряд невроло гических и нейропсихических проявлений, связанных с другими меха низмами. Например, у пациентов с хореей очаговые изменения при КТ мозга не выявляются31, 32.

Инсульт Эпизоды ишемии мозга (обычно очаговой) могут быть транзиторны ми и приходящими. Их рецидивирование ведет к мультиинфарктной де менции. Клинически ТИА проявляются потерей зрения33, транзиторны SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page ГЛАВА 7. Клинические проявления антифосфолипидного синдрома ми парестезиями34, двигательной слабостью, головокружением, транзи торной общей амнезией35 и нередко за много недель и даже месяцев предшествуют инсульту.

Ишемический инсульт может быть изолированным, но чаще множе ственным и рецидивирующим36. Чаще в процесс вовлекается средняя мозговая артерия, однако описано поражение любых сосудов мозга37.

Мультиинфарктная деменция проявляется когнитивными нарушени ями, снижением способности к концентрации внимания и памяти и дру гими неспецифичными для АФС симптомами. Поэтому ее нередко труд но дифференцировать от болезни Альцгеймера, сенильной деменции, метаболического (или токсического) поражения мозга.

Иногда ишемия мозга связана с тромбоэмболией, источником кото рой служат клапаны и полости сердца или внутренняя сонная артерия.

В целом частота ишемического инсульта выше у пациентов с поражени ем клапанов сердца (особенно левых отделов)38 40.

При МРТ мозга у пациентов с АФС ассоциированным ишемическим инсультом обычно выявляют кортикальные дефекты, соответствующие поражению крупных артерий. Реже обнаруживают небольшие очаги по вышенной плотности в белом веществе мозга, связанные с поражением мелких артерий. Следует, однако, подчеркнуть, что эти изменения не яв ляются специфичными для АФС. Их иногда трудно дифференцировать от проявлений рассеянного склероза. Поэтому можно предположить, что в основе этих изменений лежит не тромбоз мелких сосудов, а деми елинизация41.

Эпи синдром Связь между аФЛ и развитием эпи синдрома описана очень многими авторами42 45. Развитие эпи синдрома коррелирует с титрами IgG аКЛ (но не IgM). По данным H.H. Liou45, который обследовал 252 пациента с СКВ, относительный риск развития эпи синдрома у пациентов с высоки ми титрами аКЛ составил 3,7. Это дает основание рассматривать эпи син дром как ведущее нейропсихическое проявление АФС при СКВ.

Хотя, в принципе, синтез аФЛ может быть связан с приемом противо эпилептических препаратов, D. Verrot и соавт.46 обследовали 163 пациен SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром та с эпилепсией и выявили аФЛ у 20% — независимо от типа эпилепсии и приема противоэпилептических препаратов. В исследовании J.T.

Peltola и соавт.47 установлено, что частота обнаружения IgG аКЛ выше у пациентов с впервые развившейся эпилепсией (21%) по сравнению с па циентами без эпилепсии (7%). А у пациентов с локализованной формой эпилепсии IgG аКЛ выявляли чаще (в 17% случаев), чем при генерализо ванной эпилепсии (8%). Примечательно, что уровень IgM аКЛ тоже был существенно выше у пациентов с различными вариантами судорожного синдрома (60% — при локализованной, 42% — при генерализованной и 33% — при впервые выявленной эпилепсии), по сравнению с контроль ной группой (7%).

Головные боли Головные боли традиционно рассматриваются как одно из наиболее частых клинических проявлений АФС. При АФС характер головных бо лей варьирует от классических интермитирующих мигренозных болей до постоянных невыносимых болей. Однако данные, касающиеся связи между болями и аФЛ, в популяции противоречивы14, 48, 49. Это связано с тем, что мигренозные боли чрезвычайно широко распространены, а аФЛ обнаруживают достаточно редко. Головные боли не всегда носят истинно "мигренозный" характер и могут предшествовать развитию ТИА или ин сульта50. Полагают, что аФЛ в большей степени связано с "мигреноподоб ными" проявлениями, чем с истинной "мигренозной" головной болью51 53.

По данным G. Sanna и соавт.54, аФЛ (особенно IgG аКЛ) ассоциируются с хроническими головными болями при СКВ, но не с каким либо опре деленным типом головной боли или мигренью.

Когнитивная дисфункция Когнитивные нарушения варьируют от минимального когнитивного дефицита до тяжелой мультиинфарктной деменции. Самая частая жалоба пациентов — нарушение памяти, трудность концентрации внимания.

Распознавание "скрытых" форм когнитивной дисфункции во многом свя зано с широким применением нейрофизиологических опросников в про цессе обследования пациентов с СКВ. Связь между когнитивной дис SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page ГЛАВА 7. Клинические проявления антифосфолипидного синдрома функцией и аФЛ доказана в процессе многочисленных исследований55, 56, в том числе проспективных57, 58. По данным S.D. Denburg и соавт.56, ког нитивная дисфункция встречается у ВА позитивных пациентов в 2— раза чаще, чем у ВА негативных. По данным S. Menon и соавт.58, которые длительно наблюдали 45 пациентов с СКВ, стойкое увеличение концен трации IgG аКЛ (в течение 2—3 лет наблюдения) ассоциируется со зна чительным нарушением когнитивной функции. В своем 5 летнем про спективном исследовании J.G. Hanly и соавт.57 проанализировали связь между когнитивной функцией и аКЛ. Оказалось, что у пациентов со стойким увеличением уровня IgG аКЛ наблюдается замедление психо моторных реакций. При этом не было обнаружено связи между отрица тельной динамикой когнитивной функции и уровнем антител к ДНК.

Следовательно, нарушение когнитивной функции развивается независи мо от активности СКВ.

Деменция При хроническом мультифокальном поражении мозга, связанном с рецидивированием нарушений мозгового кровообращения, нередко раз вивается мультиинфарктная деменция59 61. Деменция обычно проявляет ся потерей когнитивных функций, снижением способности выполнять повседневную работу, нарушением способности к концентрации, ослаб лением памяти и др. Мультиинфарктную деменцию при АФС практиче ски невозможно дифференцировать от болезни Альцгеймера, сенильной деменции, метаболического/токсического поражения мозга. При мор фологическом исследовании ткани мозга обнаруживается тромботичес кая окклюзия сосудов, выраженная гиперплазия эндотелия артериол.

Это свидетельствует не о воспалительном характере васкулопатии, а о ее связи с тромбозом мелких сосудов62. Описан пациент (мужчина 55 лет) с АФС, страдающий прогрессирующей деменцией. При изучении метабо лизма глюкозы и кровотока с помощью ПЭТ у этого больного было вы явлено диффузное нарушение утилизации глюкозы в коре головного мозга в сочетании с нарушениями артериальной перфузии, а при МРТ были обнаружены атрофия мозга и умеренное количество участков с по вышенной интенсивностью сигнала в белом веществе мозга. Эти данные SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром свидетельствуют о том, что АФС ассоциированная деменция сопровож дается потерей нейронов в коре головного мозга, которая преимущест венно связана с тромбозом мелких сосудов.

Другие психиатрические нарушения При АФС описано развитие психозов и депрессии. Однако обнаруже ние аФЛ может быть во многом связано с лекарственными аутоиммун ными реакциями на прием нейролептиков.

Хорея Хорея — хорошо известное проявление СКВ, встречающееся пример но у 1—3% пациентов.

Имеются данные о том, что хорея значительно чаще развивается при СКВ с АФС, чем без АФС63 65. По данным литературы, из 50 пациентов с хо реей и АФС66 у 58% была "классическая" СКВ, у 12% — "волчаночно подоб ный" синдром и у 30% — первичный АФС. У 20% больных хорея развилась сразу после начала приема эстрогенсодержащих пероральных контрацепти вов. У большинства пациентов (66%) был только один эпизод хореи, двусто ронняя хорея отмечена у 55% больных. При КТ признаки перенесенного мозгового инсульта были выявлены только в 35% случаев.

Рассеянный склероз В рамках АФС описано развитие симптомокомплекса, напоминаю щего рассеянный склероз41, 67, 72. Однако данные о связи аФЛ и рассеян ного склероза неоднозначны. Рассеянный склероз — аутоиммунное за болевание, при котором нередко обнаруживают увеличение титров АНФ и аФЛ68. По данным D. Karussis и соавт.69, у 100 пациентов с "атипичны ми" проявлениями рассеянного склероза отмечена необычно высокая частота обнаружения аФЛ. У подавляющего большинства аФЛ позитив ных пациентов наблюдался довольно стереотипный набор клинических проявлений, включающий прогрессирующую миелопатию, спинально мозговые симптомы и оптический нейромиелит, головные боли. Недав но M.J. Cuadrado и соавт.41 проанализировали результаты клинического и инструментального обследования 27 пациентов с предполагаемым диа SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page ГЛАВА 7. Клинические проявления антифосфолипидного синдрома гнозом "рассеянный склероз". Оказалось, что у 8 пациентов имел место первичный АФС, а у 6 — вторичный АФС (в сочетании с СКВ). Пациен ты с АФС и рассеянным склерозом достоверно не различались по лабо раторным показателям и данным МРТ. Примечательно, что у пациентов с первичным АФС наблюдалась очень хорошая положительная динами ка неврологических нарушений на фоне антикоагулянтной терапии, а при вторичном АФС эффект был не столь значительным. Таким образом, неврологические проявления АФС могут практически не отличаться от таковых при рассеянном склерозе. На основании этих результатов опре деление аФЛ было рекомендовано всем пациентам с подозрением на рассеянный склероз, однако в другом исследовании было показано, что аФЛ (аКЛ и/или а2 ГП I) обнаруживают у трети пациентов с предпола гаемым диагнозом "рассеянный склероз"70. При этом частота аФЛ при рассеянном склерозе была существенно выше, чем у пациентов с идио патическим ишемическим инсультом, при котором, как уже отмечалось, также нередко обнаруживают аФЛ. Не отмечено связи между аФЛ и ка кими либо особенностями клинической картины рассеянного склероза.

Это позволило сделать вывод, что определение аФЛ не подходит для дифференциальной диагностики АФС и рассеянного склероза. Сходные выводы сделали J. Sastre Garriga и соавт.71, которые, обследовав 259 па циентов с рассеянным склерозом и 51 здоровых доноров, обнаружили аФЛ (аКЛ, а2 ГП I или аПТ) в 6 случаях. Какие либо отличия между аФЛ позитивными и аФЛ негативными больными не выявлены. По мнению авторов, определять аФЛ целесообразно только при наличии клинических симптомов, позволяющих заподозрить АФС, но не в общей популяции пациентов с рассеянным склерозом. Тем не менее, по мне нию G. Sanna и соавт.27, некоторым пациентам с АФС ставится непра вильный диагноз "рассеянный склероз", что может неблагоприятно вли ять на выбор терапии, а следовательно, и на прогноз болезни. Такие при знаки, как острое начало, быстрая динамика симптомов (особенно поте ря зрения), атипичные неврологические нарушения (головные боли, эпи припадки) должны заставить предположить АФС. Таким образом, в определенной группе пациентов с рассеянным склерозом, по крайней мере у лиц с атипичным его течением, следует определять в крови аФЛ.

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром Поперечный миелит Ассоциация между аФЛ и поперечным миелитом описана очень мно гими авторами73 75. По данным C. Lavalle и соавт.73, аФЛ были обнаруже ны у 10 из 12 пациентов с СКВ, у которых развился поперечный миелит, а у двух — имела место ЛПРВ.

Идиопатическая внутричерепная гипертензия Идиопатическая внутричерепная гипертензия (син. pseudotumor cere bri) характеризуется повышением внутричерепного давления, которое не обусловлено сдавлением опухолью, нарушениями оттока спинномозго вой жидкости или очаговыми изменениями мозга. Термин "идиопатиче ская" подчеркивает необходимость исключения внутричерепного тром боза венозных синусов. Идиопатическое внутричерепное кровоизлияние нередко связано с аФЛ;

в частности, оно может быть первым проявлени ем АФС. Истинная его распространенность неизвестна. J. Sussman и со авт.76 обнаружили аФЛ у 11 (29%) из 38 пациентов с идиопатической вну тричерепной гипертензией, однако только у 4 пациентов не было других проявлений АФС или тромбоза синусов. R.R. Leker и соавт.77 обнаружи ли аКЛ у 6 (43%) из 14 пациентов с идиопатической внутричерепной ги пертензией, однако связи между клиническими проявлениями и наличи ем аФЛ не отмечено. В ретроспективном исследовании A. Kesler и со авт.78 обнаружили более низкую частоту аФЛ (8,1%) при идиопатической внутричерепной гипертензии, чем в других исследованиях.

Нейросенсорная тугоухость Связь нейросенсорной тугоухости с АФС подтверждена во многих исследованиях79 82. E. Toubi и соавт.81 обследовали 30 пациентов, у 11 из которых внезапно развилась глухота, а у 19 — прогрессирующая нейро сенсорная тугоухость. АФЛ были обнаружены у 27% пациентов в низ ком или умеренном титре. Высказано предположение о патогенетичес ком значении аФЛ, по крайней мере у некоторых больных, и о необхо димости проведения антикоагулянтной терапии. По данным M.

Naarendorp и соавт.82, нейросенсорная тугоухость может быть первым проявлением АФС.

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page ГЛАВА 7. Клинические проявления антифосфолипидного синдрома Синдром Гийена—Барре Синдром Гийена—Барре — преходящее неврологическое заболева ние, характеризующееся воспалительной демиелинизацией перифериче ских нервов, которая в ряде случаев может быть связана с синтезом аФЛ45, 83, 84.

Транзиторная общая амнезия Этот синдром, проявляющийся внезапной необъяснимой потерей кратковременной памяти, также может быть связан с аФЛ85.

Нарушение зрения Вено окклюзивное заболевание глаз нередко наблюдается у паци ентов с АФС86. Одной из форм этой патологии является преходящая потеря зрения (amavrosis fugax). Другое проявление АФС — нейропа тия зрительного нерва — относится к числу самых частых причин сле поты при АФС. Она нередко может быть двусторонней и сочетаться с поперечным миелитом87, 88 (синдром Девика). Примечательно, что при СКВ чаще наблюдается двусторонняя нейропатия, а при АФС — одно сторонняя89, 90.

Паркинсонический гипертонус При АФС развивается очень редко. Имеются лишь отдельные клини ческие наблюдения ассоциации аФЛ и этой патологии91.

Поражение сердечно сосудистой системы Поражение сердца занимает особенно важное место в спектре про явлений АФС и характеризуется разнообразными формами патоло гии38 40, 92, 93:

• Инфаркт миокарда:

— тромбоз крупных ветвей коронарных артерий;

— множественный интрамиокардиальный тромбоз;

— рестеноз после аортокоронарного шунтирования;

— рестеноз после чрескожной транслюминальной коронарной ангио пластики.

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром • Поражение клапанов сердца:

— псевдоинфекционный эндокардит с вегетациями;

— недостаточность и/или стеноз митрального, аортального и/или трехстворчатого клапанов;

— утолщение, фиброз и кальциноз створок клапанов.

• Поражение миокарда (хроническая ишемическая кардиомиопатия).

• Внутрисердечный тромбоз.

• Артериальная гипертония.

• Легочная гипертензия.

• Синдром дуги аорты?

• Атеросклероз и дислипопротеидемия (глава 12).

Тромбоз коронарных артерий Тромбоз коронарных артерий является одним из возможных проявлений артериального тромбоза у больных с аФЛ в крови в популяции. ИМ развива ется приблизительно у 5% аФЛ положительных больных (глава 1). R.A.

Asherson и соавт.94 описали 13 больных с АФС (преимущественно женщин), перенесших ИМ;

у 6 из них была СКВ, у остальных — первичный АФС. ИМ развился в молодом возрасте (до 30 лет), при отсутствии в анамнезе известных факторов риска ИБС. У всех больных отмечены различные клинические про явления АФС, например, тромбоз периферических сосудов, тромбоцитопе ния и неврологические нарушения. Мы обнаружили признаки ИБС у 6 из больных АФС (у 4 со вторичным АФС и у двух — с первичным АФС), причем у 4 — имелись клинические и ЭКГ признаки перенесенного ранее ИМ95.

В другом нашем исследовании ИМ наблюдался у 4 (7%) из 56 пациентов с первичным АФС и у 3 (3%) из 88 пациентов со вторичным АФС117.

Другая форма коронарной патологии у больных АФС связана с разви тием мультиорганного микротромбоза, затрагивающего систему коронар ной микроциркуляции при отсутствии признаков воспалительного или атеросклеротического поражения крупных ветвей коронарных артерий ("тромботическая микроваскулопатия"), ведущая к развитию острой96 сердечной недостаточности или хронической кардиомиопатии99 101, ха рактеризующейся регионарными нарушениями желудочковой сократи мости или диастолической дисфункцией.

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page ГЛАВА 7. Клинические проявления антифосфолипидного синдрома Внутрисердечный тромбоз Описаны пациенты с внутрижелудочковым тромбозом102 108, напоми нающим миксому предсердия, и с "цианотическим" врожденным поро ком сердца в сочетании с аФЛ и тромбоцитопенией109.

Поражение клапанов сердца Поражение клапанов сердца выявляют почти у 30—80% больных СКВ с АФС и при первичном АФС38 40, 99, 100, 110 117. Например, по данным M. Hojnk и соавт.111, которые проанализировали результаты 4 наиболее обширных трансторакальных эхокардиографических исследований (168 пациентов с первичным АФС), поражение клапанов сердца выявлялось у 32—38% па циентов, в то время как в контрольной группе — только у 0—5%. При АФС наиболее часто поражаются левые отделы сердца, в первую очередь мит ральный клапан. В другом исследовании при использовании транэзофа гальной эхокардиографии поражение клапанов было обнаружено у (82%) из 40 пациентов с первичным АФС112. При этом наиболее часто вы являлось утолщение створок митрального клапана (63%), которое у 32% пациентов сочеталось с утолщением створок аортального клапана, и у 8% — трикуспидального. Установлено также, что увеличение уровня IgG аКЛ более 40 GPL являлось фактором риска тромбоэмболических осложнений и наблюдалось у 25% пациентов. Установлено, что обнаружение аФЛ поз воляет прогнозировать поражение клапанов у больных СКВ с чувствитель ностью и специфичностью соответственно 78% и 74%. Важно, что при СКВ вовлечение в процесс клапанного аппарата сердца ассоциируется только с наличием аФЛ, но не других серологических маркеров болезни (антител к ДНК, Sm, SS A, SS B, RNP антигенам). Представляет интерес тот факт, что изменения клапанов сердца у больных АФС чаще сочетают ся с развитием артериальных тромбозов по сравнению с венозными тром бозами и акушерской патологией.

Несмотря на очень высокую частоту поражения клапанного аппарата сердца при АФС, клинически значимая патология, ведущая к сердечной недостаточности и требующая оперативного лечения, наблюдается редко (у 5% пациентов)40. Среди 39 пациентов с первичным АФС, которые на блюдались в течение 10 лет, у 13% потребовалось проведение протезиро SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром вания клапанов, а у 5% отмечена инвалидизация в результате сердечной недостаточности.

Наши результаты117, касающиеся поражения клапанов сердца у пациентов с АФС, представлены в таблице 7.4 и в целом соответствуют данным, приведенным в литературе.

Таблица 7.4. Поражение клапанов сердца при АФС Вид поражения клапана n % Митральный клапан • Утолщение створок 47 32, • Регургитация 1, 2, 3 й степени 26/41/7 18/28,5/4/ • Утолщение + регургитация 36 • Стеноз 3 2, • ПМС 15 Аортальный клапан • Утолщение створок 18 12, • Регургитация 1, 2, 3 й степени 4/11/3 3,5/7,6/2, • Утолщение + регургитация 12 8, • Стеноз Трехстворчатый клапан • Утолщение створок 5 3, • Регургитация 1, 2, 3 й степени 35/19/2 24,3/13,2/1, • Утолщение + регургитация 5 3, • Стеноз Вcего с пороками 48 33, У 8 больных с АФС и пороками сердца в процессе динамического на блюдения развились повторные тромботические осложнения, а именно нарушение мозгового кровообращения — у 6 пациентов, тромбоз сетчат ки — у 2 пациентов.

В настоящее время на основании анализа результатов многочис ленных исследований предлагается включить поражение клапанов SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page ГЛАВА 7. Клинические проявления антифосфолипидного синдрома сердца (утолщение и вегетации) в число диагностических критериев АФС118.

Артериальная гипертония Частым осложнением АФС является артериальная гипертония. Она бывает лабильной, нередко сочетается с сетчатым ливедо и поражением церебральных артерий в рамках синдрома Снеддона, но также может быть стабильной, злокачественной, приводящей к гипертонической эн цефалопатии. Развитие артериальной гипертензии при АФС может быть связано со многими причинами, в том числе с тромбозом почечных сосу дов, инфарктом почек, тромбозом брюшного отдела аорты ("псевдоко арктация") или клубочков почки119. Имеются данные о высокой частоте стеноза почечных артерий (26%) у пациентов молодого возраста (<50 лет) с АФС и артериальной гипертонией120. При изучении большой группы пациентов (n=600) с АФС было установлено, что распространенность ар териальной гипертонии при АФС составляет 29%, причем у 86% больных имелось сетчатое ливедо. Примечательно, что артериальная гипертензия чаще выявлялась при первичном (44%), чем при вторичном АФС (27%)121. M.A. Bacon и соавт.122 обнаружили артериальную гипертонию у трети пациентов с первичным АФС.

Поражение почек Поражение почек отмечают примерно у 25% пациентов с первичным АФС123 137. При СКВ поражение почек может быть обусловлено как АФС, так и волчаночным нефритом.

Проявления патологи почек при АФС весьма разнообразны. У боль шинства пациентов наблюдается только бессимптомная умеренная про теинурия (<2 г/с), без нарушения функции почек, но у других может раз виваться острая или подострая почечная недостаточность с выраженной протеинурией (вплоть до нефротического синдрома), активным мочевым осадком и артериальной гипертонией126, 130. При СКВ поражение почек может быть связано как с микротромбозом, так и с иммунокомплексным поражением клубочков, однако изолированный микроангиотромбоз встречается сравнительно редко. По данным биопсии почек, микротром SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром боз клубочков является ведущим морфологическим проявлением пора жения почек только у 10% пациентов с СКВ133. Недавно E. Daugas и со авт.137 представили данные, касающиеся морфологических исследований биоптатов почек у 114 больных СКВ. Установлено, что наличие тромбов в клубочках ассоциируется с увеличением концентрации креатинина, раз витием артериальной гипертензии и коррелирует с обнаружением ВА, но не аКЛ. В целом у пациентов с АФС поражение почек чаще проявляется артериальной гипертонией и умеренной почечной недостаточностью, в то время как при СКВ без АФС — нефротическим синдромом. Развитие тер минальной почечной недостаточности значительно чаще наблюдается при СКВ, чем при первичном или вторичном АФС150.

Тромбоз почечных артерий может приводить к инфаркту почек, кото рый проявляется односторонними или двусторонними болями в поясни це, гематурией, нарушением функции почек, высокой артериальной ги пертонией123, 138 150. Напротив, тромбоз почечных вен обычно протекает бессимптомно и только иногда сопровождается выраженными болями и нарушением функции почек. Описано развитие тромбоза венозного по чечного шунта у пациента с ВА142.

aФЛ обнаруживают примерно у трети пациентов, находящихся на программном гемодиализе. При этом увеличивается частота развития тромботических осложнений, в первую очередь тромбоза артериовеноз ного шунта124, 143 146. Примечательно, что у пациентов с аФЛ окклюзия шунта развивается значительно быстрее, чем у пациентов без аФЛ, а ле чение варфарином замедляет развитие этого осложнения. Наличие аФЛ у пациентов, находящихся на гемодиализе, не зависит от пола, возраста и длительности диализа. У пациентов с ХПН, которым гемодиализ не проводится, или у пациентов, находящихся на перитонеальном диализе, увеличения уровня аФЛ не наблюдается147, 148.

Увеличение уровня аФЛ обнаружено у пациентов после транспланта ции почки. По данным D. Ducloux и соавт.148, которые обследовали пациентов с трансплантированной почкой, антитела к ФЛ выявлены у 28% больных. У пациентов с аФЛ частота артериальных и венозных тромбозов была значительно выше, чем у пациентов без АФЛ (соответст венно 18 и 6%, p<0,001;

8 и 2%, p<0,001). По данным J.H. Stone и соавт.149, SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page ГЛАВА 7. Клинические проявления антифосфолипидного синдрома тромбозы отмечены у 86% пациентов с аФЛ и только у 8% пациентов без аФЛ (p<0,0001).

Поражение легких В рамках АФС описаны следующие формы легочной патологии151:

• Эмболия и инфаркт легких наблюдаются примерно у трети пациентов с рецидивирующим тромбозом глубоких вен голени152, 160 и нередко приводят к легочной гипертензии, а затем правожелудочковой недо статочности153, 154. Иногда легочная гипертензия сочетается с изолиро ванной недостаточностью трехстворчатого клапана161.

• Острый респираторный дистресс синдром взрослых155.

• Внутриальвеолярные легочные кровоизлияния156, 165 16.

• Тромбоз крупных и мелких легочных сосудов157, 158.

• Фиброзирующий альвеолит159, 168.

• Послеродовый кардиопульмональный синдром, характеризующийся высокой лихорадкой, плевритом, одышкой и легочными инфильтрата ми168.

• Рефрактерная невоспалительная легочная васкулопатия169, 170.

Основное легочное проявление АФС — легочная тромбоэмболичес кая болезнь — практически не отличается от "обычной" тромбоэмболии у пациентов без аФЛ и может быть первым проявлением заболевания.

Весьма характерны рецидивы легочных тромбозов. При АФС частота ле гочной гипертензии составляет 1,8—3,5%14, а частота обнаружения аФЛ у пациентов с хронической тромбоэмболической легочной гипертензией колеблется от 10 до 20%162 164.

Поражение надпочечников Недостаточность надпочечников при АФС у взрослых, а также у детей и подростков описана многими авторами170 181. В основе надпочечниковой недостаточности лежит сочетание тромбоза надпочечниковых вен и гемор рагического инфаркта, обычно двустороннего. Факторами риска кровоиз лияния в надпочечники при АФС являются тяжелая сопутствующая пато логия, тромбоэмболии в анамнезе и послеоперационный период.

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром Поражение печени В рамках АФС выделяют следующие формы печеночной патоло гии:

• Синдром Бадда—Киари — связан с обструкцией крупных печеночных вен и развитием некроза печени182 185.

• Портальная гипертензия186 190 — иногда сочетается с легочной гипер тензией.

• Обструкция мелких печеночных вен (печеночная вено окклю зивная болезнь), которая характеризуется нетромботическим концентрическим сужением просвета мелких центрилобулярных вен. Нередко это осложнение ассоциируется с узловой гипер плазией печени191 193. Может возникать после пересадки костно го мозга193.

• Узловая регенераторная гиперплазия194, 195 обычно развивается на фоне вено окклюзивной болезни.

• Инфаркты печени развиваются редко, главным образом у бере менных в рамках HELLP синдрома или в послеродовом перио де194 198.

• Гепатит. Выявлено несколько пациентов, у которых АФС развивался на фоне хронического активного гепатита199 201.

Поражение ЖКТ • У пациентов с АФС возможны ишемия и некроз пищевода202, же лудка203 и кишечника204 213, приводящие к желудочно кишечным кровотечениям, болям в животе (вплоть до симптомов "острого" живота), некрозу и перфорации пищевода, гигантским язвам в желудке и атипичным язвам в 12 перстной кишке. Существуют данные о развитии острого холецистита213 и окклюзии селезеноч ных сосудов, приводящей к инфаркту селезенки214, 215.

Поражение кожи Поражение кожи при АФС характеризуется разнообразными клини ческими проявлениями:

• Сетчатое ливедо — наиболее частое кожное проявление АФС216.

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page ГЛАВА 7. Клинические проявления антифосфолипидного синдрома • Язвы кожи217 227:

— язвы, напоминающие поражение кожи при ливедо васкулите;

— крупные язвы, напоминающие гангренозную пиодермию;

— посттромбофлебитические язвы.

• Псевдоваскулитные и васкулитные поражения228 230:

— пурпура;

— ладонная и подошвенная эритема;

— узелки;

— пустулы.

• Множественные кровоизлияния в ногтевое ложе231, 232.

• Поверхностный некроз кожи.

• Гангрена пальцев рук и ног.

• Тромбофлебит подкожных вен.

• Злокачественные атрофические папулоподобные поражения.

• Множественные геморрагии в ногтевое ложе.

Описано увеличение уровня аФЛ при болезни Дего — редкой систем ной васкулопатии, проявляющейся распространенными тромбозами ко жи, ЦНС и желудочно кишечного тракта.

Поражение глаз У пациентов с АФС возможны потеря зрения, окклюзии артерий и вен сетчатки и ишемический передний неврит глазного нерва12, 233, 234.

Увеличение аФЛ — фактор риска окклюзивных поражений сосудов глаз235. В исследовании "случай—контроль", в котором участвовало 68 па циентов с окклюзией сосудов глаз и 94 пациента из контрольной группы (45 — с воспалительным поражением глаз и 49 — здоровых), отмечено увеличение частоты выявления аФЛ (24,9%) у лиц с окклюзией сосудов глаз по сравнению с контрольной группой (8%) (ОР=3,46)235.

Поражение костей Аваскулярный (или асептический)некроз костей — заболевание, при котором разрушение костной ткани связано с нарушением кровоснабже ния соответствующих участков костной ткани236, 237. Наиболее часто асеп SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром тический некроз развивается в головке бедренной кости, что, вероятно, связано с более ограниченным кровоснабжением этого участка по срав нению с другими зонами костей скелета. Клинические проявления авас кулярного некроза неспецифичны, а патогенетические механизмы весь ма разнообразны, но наибольшее значение придают нарушениям свер тывания крови238, в том числе связанным с гиперпродукцией аФЛ236,. При морфологическом исследовании у пациентов с нетравматичес ким аваскулярным некрозом часто обнаруживают тромбоз терминаль ных артерий субхондрального слоя костей. В недавних исследованиях показана высокая частота аваскулярного некроза у пациентов с ВИЧ ин фекцией, особенно у лиц с аФЛ в крови. При первичном АФС M.G.

Tektonidou и соавт.249 с помощью МРТ обнаружили признаки бессимп томного асептического некроза у 6 (20%) из 30 пациентов, никогда не по лучавших ГК. При этом асептический некроз чаще встречался у пациен тов более молодого возраста при наличии сетчатого ливедо (р=0,041).

L.C. Jones и соавт.248 отметили, что у пациентов с остеонекрозом досто верно чаще встречаются различные нарушения свертывания крови (уве личение уровня ИАП I, снижение ТАП), а также IgG аКЛ по сравнению с пациентами без остеонекроза.

Сходные результаты получены нами при исследовании 293 пациентов с СКВ и 76 — с первичным АФС (Т.М. Решетняк и Т.М. Лисицина). По данным рентгенологического исследования, асептический некроз был обнаружен у 27 пациентов с СКВ (9,2%) и у 5 больных с первичным АФС (6,6%). При этом АФС выявляли у 87,5% больных с асептическим некро зом и только у 61,7% больных без асептического некроза (р=0, 004). На иболее частой локализацией асептического некроза у обследованных на ми больных была головка бедренной кости, хотя отмечены и другие зоны остеонекроза, а также множественное поражение костей (таблица 7.5).

Таблица 7.5. Локализация асептического некроза у 32 больных СКВ и АФС Локализация n* Головка бедренной кости Мыщелки бедренной кости Латеральный мыщелок большеберцовой кости SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page ГЛАВА 7. Клинические проявления антифосфолипидного синдрома Локализация n* Головка малоберцовой кости Медиальная лодыжка большеберцовой кости Латеральная лодыжка большеберцовой кости Кости предплюсны Головка плечевой кости Мыщелки плечевой кости Локтевой отросток локтевой кости Головка локтевой кости Головка лучевой кости Кости запястья * n — число больных;

у одного больного возможно поражение нескольких костей Патология беременности Напомним, что неблагоприятные исходы беременности классифици руются следующим образом:

• Аборт, спонтанный или искусственный, до 20 й недели беременности.

В первом триместре аборт развивается до 13 й недели беременности, во втором триместре — между 14 и 20 й неделями.

• Рецидивирующая потеря плода (спонтанный аборт) определяется как 2 и более развивающихся последовательно спонтанных аборта.

• Преэмбриональная потеря плода развивается от момента зачатия до конца 4 й недели.

• Эмбриональная потеря плода развивается между 5 и 9 й неделями бе ременности.

• Гибель плода — внутриутробная смерть в любое время после 10 недель беременности.

• Преждевременные роды — рождение жизнеспособного или мертво рожденного ребенка после 20 й и до 37 й недели беременности.

Потеря плода — неточный термин, который используется для опреде ления аборта или гибели плода в любой произвольно выбранный период SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром беременности. Потеря беременности означает аборт, гибель плода или рождение нежизнеспособного ребенка в любой период беременности.

Использование этих недостаточно стандартизованных терминов при подборе пациентов существенно повлияло на результаты, касающиеся клинического значения определения аФЛ.

Гиперпродукция аФС ассоциируется с развитием нескольких форм акушерской патологии250:

• необъяснимая внутриутробная гибель плода после 10 й недели бере менности;

• ранняя тяжелая преэклампсия и эклампсия;

• внутриутробная задержка роста плода и аритмия у плода;

• три и более необъяснимых последовательно развивающихся cпонтан ных выкидыша до 10 й недели беременности, хотя, по мнению ряда авторов, аФЛ не вызывают потерю эмбриона до 10 й недели беремен ности251, 252;

• венозные и/или артериальные тромбозы у матери.

Хотя, по данным ряда авторов, обнаружение аФЛ ассоциируется и с увеличением частоты неудач при искусственном оплодотворении, мета анализ 7 материалов опубликованных исследований не подтвердил этой связи253.

Гематологические нарушения Тромбоцитопения — типичный гематологический признак АФС, од нако геморрагические осложнения наблюдаются редко и, как правило, связаны с сопутствующим дефектом специфических факторов свертыва ния крови, патологией почек или передозировкой антикоагулянтов. Раз витие кровоточивости может косвенно свидетельствовать о наличии ан тител к протромбину254, 255.

Анализ результатов 13 исследований, в которые в сумме было включе но 869 пациентов с СКВ (или волчаночно подобным синдромом), пока зал, что тромбоцитопения чаще встречается у пациентов с аФЛ (37%), в том числе с ВА (55%) и аКЛ (29%), чем у пациентов без аФЛ256. С другой стороны, в сыворотке пациентов с тромбоцитопенией часто обнаружива SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page ГЛАВА 7. Клинические проявления антифосфолипидного синдрома ются аФЛ. Например, по данным ряда авторов, аФЛ были обнаружены у 70—82% пациентов с СКВ и тромбоцитопенией и у 30—40% больных с идиопатической иммунной тромбоцитопенией (ИИТ)256 258. Полагают, что именно гиперпродукция аФЛ может быть одной из причин развития тром бозов у пациентов с ИИТ. Например, по данным R. Diz—Kucukkaya и со авт.258, которые длительно наблюдали 82 пациента с ИИТ, за 5 лет развитие тромбозов отмечено у 60% пациентов с аФЛ и только у 2—4% лиц без аФЛ.

В течение 38 месяцев наблюдения примерно у половины пациентов разви лись характерные клинические признаки АФС.

Нередко наблюдается Кумбс положительная гемолитическая анемия (10%), реже встречается синдром Эванса (сочетание тромбоцитопении и гемолитической анемии).

Антифосфолипидный синдром у детей Хотя АФС реже встречается у детей, чем у взрослых, он является важной причиной тромбофилии в детском возрасте11, 259, 260. По данным R. Cervera и соавт.12, АФС развился в возрасте моложе 15 лет у 28 (2,8%) из 1000 пациентов с АФС.

У детей с СКВ аФЛ обнаруживают примерно в 65% случаев261 266, что со ответствует частоте их выявления у взрослых с СКВ. E.Y. von Scheven и со авт.266 обследовали 122 ребенка, в том числе 57 детей — с СКВ (из них 14 — также с АФС), 25 — с первичным АФС, 16 — с волчаночно подобным забо леванием, 6 здоровых аФЛ позитивных детей и 6 детей с другими ревмати ческими и неревматическими заболеваниями. a2 ГП I были обнаружены у 48%, аКЛ — у 53%, ВА — у 23% обследованных. В целом у 68% пациентов выявлялся по меньшей мере один тип (или изотип) аФЛ.

Как и у взрослых, у детей описано развитие как вторичного (связан ного с СКВ), так и первичного АФС267. Однако диагностические крите рии АФС (глава 9) у детей пока не разработаны. В целом клиническая картина АФС у детей не отличается от картины у взрослых259, 260. Возмож ны развитие тромбоза мозговых артерий, хорея, тромбоз переднего са гиттального синуса, мигренозные головные боли, судороги, синдром Бадда—Киари, тромбоз глубоких вен голени, артериальные и венозные тромбозы различных органов, включая почки, надпочечники, легкие и SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром сердце, а также тромбоцитопения. Нередко первые проявления АФС развиваются после инфекций, например, ветрянки, гепатита С, инфек ционного мононуклеоза, на фоне ВИЧ инфекции или инфекции парво вирусом В19268. Описано несколько случаев "катастрофического" АФС и неонатального тромбоза, связанного с трансплацентарной передачей аФЛ от матери к плоду. Интересно, что по данным E.Y. von Scheven и со авт.266, обнаружение в крови а2 ГП I ассоциировалось только с инсуль том, но не с другими проявлениями АФС;

а2 ГП I очень редко выявлял ся при первичном АФС. В целом определение а2 ГП I обладало значи тельно более низкой чувствительностью для диагностики АФС по срав нению с определением аКЛ.

Мы изучали клиническое значение аКЛ у 50 детей с СКВ в возрасте от 6 до 15 лет (средний возраст — 12,3 года)269. Контрольную группу со ставили 30 здоровых детей. Увеличение уровня IgG аКЛ отмечено у пациентов (35,2%) (у 16 — средний или высокий уровень), IgM аКЛ вы явлены у 14 детей (27,4%), у 11 (21,5%) — обнаружены оба изотипа аФЛ.

Изолированное увеличение уровня IgG аКЛ отмечено у 8 детей, уровня IgM аКЛ — только у одного ребенка. Как видно из таблицы 7.6, при СКВ обнаружение аКЛ достоверно связано с тромбозами, гемолитической анемией и поражением клапанов сердца.

Таблица 7.6. Частота клинических признаков АФС в зависимости от результатов определения аКЛ Клинический аКЛ положительные аКЛ отрицательные P признак (n=18) (n=33) Тромбозы 9 (50%) 2 (6%) 0, Тромбоцитопения 5 (27,7%) 7 (21,2%) нд* Гемолитическая 7 (38,8%) 1 (3,0%) 0, анемия Поражение 8 (44,4%) 5 (15,1%) 0, клапанов сердца Сетчатое ливедо 8 (33,3%) 5 (15,5%) 0, Легочная 5 (27,7%) 3 (9%) 0, гипертензия * нд — недостоверно SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page ГЛАВА 7. Клинические проявления антифосфолипидного синдрома Только у 3 детей (5,8%) со стойким повышением уровня IgG аКЛ не было признаков АФС. Частота клинических проявлений, характерных для СКВ, не зависела от обнаружения аКЛ. Более подробная характери стика клинических проявлений АФС представлена в таблице 7.7.

Таблица 7.7. Частота клинических проявлений АФС у 18 пациентов Клинический признак Число пациентов % Тромбозы • с некрозами пальцев рук и ног 4 22, • глубоких вен голеней 3 16, • центральной вены сетчатки 1 5, • вен шеи 1 5, Гемолитическая анемия 7 38, Тромбоцитопения 5 27, Анемия в сочетании с тромбоцитопенией 3 16, (синдром Эванса) Хорея 2 11, Поражение клапанов сердца • митрального 6 33, • аортального 2 11, • трехстворчатого 1 5, Легочная гипертензия 5 27, Сетчатое ливедо 6 33, Как видно из таблицы 7.7, наиболее частыми проявлениями АФС бы ли венозные тромбозы, а также "малые" признаки АФС, такие как цито пения, поражение клапанов сердца и сетчатое ливедо. Эти данные свиде тельствуют о необходимости разработки критериев диагностики АФС у детей. Интересно, что у 15% пациентов с СКВ заболевание начиналось с симптомов, характерных для АФС: у 6 — с тромбоцитопении ( у одного — в сочетании с гемолитической анемией), у 2 — с тромбозов глубоких вен голеней. Таким образом, АФС является клинически значимой патологи ей не только у взрослых, но и у детей.

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром Антифосфолипидный синдром у пожилых По данным R. Cervera и соавт.12, у 127 (12,7%) из 1000 пациентов АФС развился в возрасте старше 50 лет. Установлено, что для АФС, развивше гося в пожилом возрасте, характерно преобладание мужчин (34% vs 16%, р<0,001), более высокая частота развития инсульта (30% vs 18%, р<0,005) и ишемической болезни сердца (9% vs 2%, p<0,001), но более редкая встречаемость сетчатого ливедо (13% vs 26%, p<0,005). По частоте других проявлений достоверных различий выявлено не было.

Антифосфолипидный синдром у мужчин Распространенность аФЛ и основные клинические признаки АФС были описаны главным образом у женщин. В то же время имеются дан ные о существовании определенных различий в спектре клинических проявлений и лабораторных нарушений при СКВ у мужчин и жен щин270, 271, что отражает участие половых гормонов в иммунопатогенезе СКВ272. По данным литературы, частота отдельных клинико лаборатор ных нарушений, которые потенциально могут быть связаны с продукци ей аФЛ, при СКВ у мужчин колеблется в широких пределах: частота тромбоцитопении — 8—43%, нейропсихических нарушений — 18—67%, Кумбс положительной гемолитической анемии — 28—33%23 276. Соотно шение женщин и мужчин при первичном АФС, не связанном с СКВ, равно 2:1, что значительно ниже обычного соотношения при СКВ как с АФС, так и без АФС277.

Нами обследовано 75 лиц мужского пола с достоверным диагнозом СКВ278.

Увеличение уровня аКЛ IgG было обнаружено у 33 больных (44%), аКЛ IgM (>27,5 MPL) — у 18 (24%) больных. В целом аКЛ IgG и/или IgM изотипов присутствовали в сыворотке 40 (53,3%) больных. ВА обна ружен у 28 (43,1%) из 65 обследованных больных, а ЛПРВ отмечена толь ко у 3 больных (4%), причем все больные с ЛПРВ имели высокие уровни аКЛ и ВА.

Тромботические осложнения имелись у 19 (25,3%) больных, из них венозные тромбозы — у 12, артериальные тромбозы — у 5, сочетание ве нозных и артериальных тромбозов — у 2 больных (таблица 7.8).

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page ГЛАВА 7. Клинические проявления антифосфолипидного синдрома Таблица 7.8. Частота основных и "малых" признаков АФС у 75 мужчин с СКВ Признак Количество больных СКВ (n=75) абс. % Венозные тромбозы 14 18,7% Артериальные тромбозы 7 9,3% Тромбоцитопения 12 16,0% Поражение центральной нервной системы • мигрень 20 26,7% • эпи синдром 8 10,7% • хорея 3 4,0% • миелит 1 1,3% • деменция 14 18,7% Поражение клапанного аппарата сердца 13/51 25,5% Легочная гипертензия 5 6,7% Сетчатое ливедо 15 20,0% Хронические язвы ног 8 10,7% Асептические некрозы костей 10 13,3% За период наблюдения рецидивы тромбозов отмечены у 10 больных: у 8 это были повторные венозные тромбозы, а у 2 — артериальные. В целом у 19 больных наблюдалось 37 тромботических эпизодов (таблица 7.9).

Таблица 7.9. Локализация тромботических осложнений у мужчин с СКВ Локализация тромбоза Частота (n=37) абс. % Венозные тромбозы 28 75,7% • глубокие вены нижних конечностей 16 43,2% • подкожные вены 3 8,1% • печеночные вены 1 2,7% • мелкие ветви легочных сосудов 8 21,6% Артериальные тромбозы 9 24,3% • коронарные артерии 5 13,5% SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром Локализация тромбоза Частота (n=37) абс. % • мозговые артерии 3 8,1% • артерии конечности 1 2,7% Из них в 28 случаях развивались рецидивирующие венозные тромбо зы с наиболее частой локализацией в глубоких венах нижних конечнос тей (16 случаев), 8 эпизодов тромбоэмболии легочной артерии, 1 тромбоз печеночных вен с развитием синдрома Бадда—Киари и 3 тромбоза по верхностных вен нижних конечностей. Артериальные тромбозы зарегис трированы в 9 случаях, в том числе в 5 случаях развился тромбоз коро нарных артерий с характерными клиническими, лабораторными и элек трокардиографическими признаками инфаркта миокарда, в 3 случаях — тромбоз мозговых сосудов и в 1 случае — тромбоз артерий конечности.

Тромбоцитопения отмечена у 12 (16%) больных, у 8 больных она соче талась с тромбозами. Другими клиническими проявлениями, связанными с аФЛ, были мигренозные головные боли (26,7%), эпилептиформные при ступы (10,7%), хорея (4%), мультиинфарктная деменция (18,7%), пораже ние клапанного аппарата сердца (25,5%) больных, легочная гипертензия (6,7%), сетчатое ливедо (20%), хронические язвы нижних конечностей (10,7%) и асептические некрозы головок бедренных костей (13,3%).

Тромботические осложнения достоверно были связаны с гиперпро дукцией IgG аКЛ, которые выявлены у 17 (89,5%) из 19 больных с тром бозами и только у 16 (28,6%) из 56 больных без тромбозов (p<0,01). Осо бенно существенная связь прослеживалась между тромботическими на рушениями и умеренно/высокопозитивным уровнем АКЛ класса IgG (p<0,01). Увеличение титров IgG аКЛ достоверно ассоциировалось с ве нозными тромбозами (p<0,0001) и тромбоцитопенией (p<0,05). Интерес но, что IgG аКЛ были обнаружены у всех 5 больных с тромбозом коро нарных артерий, причем в 3 случаях наблюдался высокопозитивный уро вень антител, в то время как среди 3 больных с церебральными тромбо зами IgG аКЛ выявлены у одного больного, а у остальных — только IgM аКЛ. Развитие хореи отмечено только в IgG аКЛ позитивной группе больных. Поражение клапанного аппарата сердца также чаще наблюда SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page ГЛАВА 7. Клинические проявления антифосфолипидного синдрома лось у больных с высокопозитивными уровнями IgG аКЛ. Частота обна ружения IgM аКЛ у больных с тромбозами (47,4%) была достоверно вы ше, чем у больных без тромбозов (16,1%), (p<0,05), однако связи между степенью позитивности и частотой тромбозов не прослеживалось. Повы шение уровня IgM аКЛ достоверно коррелировало с развитием мигрени (p<0,05) и асептических некрозов костей (p<0,05). Поражение клапанов сердца чаще наблюдалось у больных с умеренно/высокопозитивным уровнем IgG и IgM аКЛ, чем у больных с отрицательными результатами определения аКЛ (различия приближаются к уровню статистической до стоверности). Одномоментное увеличение концентрации обоих изоти пов аКЛ отмечено у 7 из 19 больных с тромбозами и лишь у 4 из 56 боль ных без тромбозов (p<0,01). Необходимо отметить, что другие клиничес кие проявления, характерные для СКВ, не коррелировали с результатами определения аКЛ.

У больных с положительными результатами определения ВА частота артериальных тромбозов (21,4%), тромбоцитопении (32,1%) и хроничес ких язв ног (21,4%) была достоверно выше, чем у больных без ВА (2,7, 5, и 2,7% соответственно, p<0,05 во всех случаях).

Критериям АФС соответствовало 29 из 75 (38,7%) мужчин. Больные СКВ с АФС не отличались от больных без АФС по возрасту в начале за болевания, однако продолжительность болезни до установления диагно за СКВ в группе больных с АФС (5,6±6,5 года) была несколько больше, чем у больных без АФС (3,3±4,8 лет). По основным клиническим прояв лениям СКВ (фотосенсибилизация, поражение кожи и слизистых, арт рит, полисерозит, нефрит, гематологические нарушения, обнаружение АНФ и антител к ДНК) сравниваемые группы практически не различа лись между собой. Активность болезни по индексу SLAM у больных с АФС была достоверно выше (18,1±6,3 балла), чем у больных без АФС (14,5±6,7 балла).

Тромбозы отмечены только у больных с АФС: венозные тромбозы встречались у 14 из 29 (48,3%) больных, а артериальные — у 7 из (24,1%) больных. В группе без АФС тромботических осложнений не на блюдалось. Частота тромбоцитопении (37,9%) была значительно выше у больных с АФС по сравнению с больными без АФС (2,2%), при этом в SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром группе без АФС тромбоцитопения была зарегистрирована на фоне высо кой активности основного заболевания. Частота таких симптомов, как мигрень (48,3%), эпи припадки (20,7%), хорея (10,3%), поражение кла панного аппарата сердца (52,6%) и легочная гипертензия (17,2%) у боль ных с АФС значительно превышала таковую у больных без АФС.

ЭхоКГ проводили у 51 больного в возрасте от 15 до 47 лет. Больные СКВ были разделены на 2 группы: 1 группу составили 19 мужчин с кли нико лабораторными проявлениями АФС, 2 ю группу — 32 мужчины без симптомов АФС (таблица 7.10).

Частота поражения клапанного аппарата сердца оказалось достовер но выше у больных с АФС — 52,6% по сравнению с частотой у больных без АФС (9,4%, p<0,05).

Таблица 7.10. Распространенность эхокардиографических изменений у мужчин с СКВ Признак СКВ с АФС СКВ без АФС (n=19) (n=32) абс. % абс. % Дилатация левого желудочка 6* 31,6% 4 12,5% Гипокинез и/или акинез стенок 3** 15,8% 0 0% левого желудочка Утолщение створок • митрального клапана 7** 36,8% 1 3,1% • аортального клапана 1 5,3% 0 0% • трехстворчатого клапана 1 5,3% 0 0% * Различия приближаются к уровню статистической достоверности ** Достоверные различия между группами больных с и без АФС Кроме того, у больных с АФС ЭхоКГ изменения были более выра женными: чаще отмечалось утолщение митральных створок с развитием митральной регургитации 2—3 й степени;

только в этой группе наблюда лись признаки поражения аортального и трехстворчатого клапанов, со провождающиеся значительной регургитацией. У 3 больных АФС, пере несших инфаркт миокарда, выявлены зоны гипо и акинеза левого желу дочка, в этой группе больных также чаще обнаруживали дилатацию лево SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page ГЛАВА 7. Клинические проявления антифосфолипидного синдрома го желудочка. У больных СКВ без АФС изменения митральных створок были в основном в виде небольшого пролапса с незначительной мит ральной регургитацией.

При анализе последовательности возникновения симптомов в группе больных с АФС установлено, что у 10 (группа 1) из 29 больных признаки АФС имели место в дебюте заболевания и предшествовали появлению характерных клинических симптомов СКВ. Так, у 6 больных заболевание началось с тромбозов глубоких вен голеней, у одного — с эпи синдрома, у 2 — с гематологических нарушений (гемолитическая анемия и тромбо цитопения), у одного — с тяжелых мигренозных головных болей. Симп томы СКВ развились в среднем через 2,6±1,8 года от момента появления признаков АФС. До постановки правильного диагноза СКВ со вторич ным АФС 3 больных наблюдались по поводу рецидивирующих венозных тромбозов, 2 больных лечились у гематологов с диагнозом "идиопатиче ская тромбоцитопеническая пурпура и аутоиммунная гемолитическая анемия" (произведена спленэктомия), у одного больного предполагали сифилис, а у 4 больных диагноз отсутствовал.

У 19 больных (группа 2) признаки АФС развились через 0,5—10 лет (в среднем через 4,8±2,7 года) после начала СКВ на фоне обострения ос новного заболевания. У больных первой группы по сравнению с больны ми второй группы чаще наблюдались венозные тромбозы со склоннос тью к рецидивам и эпи синдром;

а у больных второй группы, напротив, преобладали артериальные тромбозы, поражение клапанного аппарата сердца и хорея (таблица 7.11).

Таблица 7.11. Частота (%) клинических и лабораторных признаков АФС у мужчин (%) с СКВ в зависимости от дебюта заболевания Признак Группа 1 Группа (n=10) (n=19) Тромбозы • венозные 80% 31,6% • артериальные 0% 36,8% Рецидивирование тромбозов 50% 26,3% Тромбоцитопения 40% 36,8% SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром Признак Группа 1 Группа (n=10) (n=19) Поражение ЦНС • мигрень 40% 52,6% • эпи синдром 40% 10,5% • хорея 0% 15,8% Поражение клапанного аппарата сердца 14,3% 75% Легочная гипертензия 20% 15,8% Сетчатое ливедо 20% 26,3% Хронические язвы ног 30,0% 10,5% Асептические некрозы костей 10,0% 15,8% Позитивность по аФЛ • IgG аКЛ 100% 68,4% • IgM аКЛ 40% 57,9% • ВА 66,7% 83,3% • ЛПРВ 20% 5,3% Таким образом, АФС является частым клинико лабораторным симп томокомплексом при СКВ у мужчин, может наблюдаться в дебюте забо левания и характеризуется относительно высокой частотой коронарного тромбоза.

ПЕРВИЧНЫЙ АНТИФОСФОЛИПИДНЫЙ СИНДРОМ Возможность развития разнообразных клинических проявлений АФС при отсутствии СКВ или каких либо других ведущих заболеваний впер вые была отмечена R.A. Asherson279 в 1988 году и в дальнейшем подтверж дена в работах других исследователей280, 281.

В процессе наблюдения за больными с предполагаемым диагнозом АФС отмечено, что у многих из них отсутствует достаточное число кли нических проявлений и лабораторных нарушений, необходимых для по SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page ГЛАВА 7. Клинические проявления антифосфолипидного синдрома становки достоверного диагноза СКВ. Эти больные подразделялись на категории. У одних наблюдался определенный спектр системных ("вол чаночно подобных") симптомов, входящих в состав диагностических критериев СКВ (васкулитная кожная сыпь, артрит, серозит, поражение почек, конституциональные симптомы и др.), количество которых, од нако, было менее 4. У других эти клинические проявления вообще от сутствовали. Для характеристики заболевания у этой группы больных был предложен термин "первичный АФС". В настоящее время считает ся, что примерно половина больных АФС страдает первичной формой заболевания.

Отдельные клинические проявления или их сочетания встречаются у больных первичным АФС с неодинаковой частотой, что, вероятно, свя зано с гетерогенностью самого синдрома. Обращает на себя внимание высокая частота развития первичного АФС среди мужчин. Так, по дан ным R.A. Asherson и соавт.13, соотношение мужчин к женщинам состав ляет 2:1, что отличает первичный АФС от других аутоиммунных ревма тических заболеваний, которыми страдают преимущественно женщи ны. Согласно R.A. Asherson и соавт.13, по спектру клинических проявле ний можно условно выделить 3 основных группы больных первичным АФС:

1. Больные с идиопатическим тромбозом глубоких вен голени, кото рый часто осложняется тромбоэмболиями, прежде всего в систему ле гочной артерии, приводя к развитию легочной гипертензии. Известно, что тромбоз глубоких вен голени не является характерным признаком какой либо формы аутоиммунной патологии, за исключением АФС, при котором он рассматривается как наиболее частое проявление этого синдрома.

2. Больные молодого возраста (до 45 лет) с идиопатическим инсуль том, транзиторными ишемическими атаками, реже окклюзией других артерий, в том числе коронарных. При этом артериальный тромбоз мо жет предшествовать развитию венозного тромбоза. Наиболее ярким при мером этого варианта первичного АФС является синдром Снеддона (см.

ниже).

3. Женщины с акушерской патологией (повторные спонтанные аборты).

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром По нашему мнению, существуют и другие клинические варианты пер вичного АФС: например, проявляющиеся длительной тромбоцитопени ей (с или без гемолитической анемии) или "ревматизмом" (хорея в соче тании с аускультативными и эхокардиографическими признаками пора жения клапанов при отсутствии ревматического анамнеза).

В целом, у пациентов с первичным и вторичным АФС наблюдаются сход ные клинические проявления и лабораторные нарушения, за исключением более высокой частоты аутоиммунной гемолитической анемии, поражения клапанов сердца и нейтропении при вторичном АФС (таблица 7.1210).

Таблица 7.12. Сравнительная характеристика пациентов с первичным и вторичным АФС на фоне СКВ Проявления Вторичный АФС Первичный АФС (в сочетании с СКВ) Возраст (годы) 37 Женщины: мужчины 7:1 4,2: Семейный анамнез 30% 22% Венозный тромбоз 61% 50% Тромбоэмболия легочной артерии 21% 24% Артериальный тромбоз 36% 36% Спонтанный аборт 48% 53% Сетчатое ливедо 20% 24% Тромбоцитопения 41% 40% Хорея 6% 4% Гемолитическая анемия* 21% 7% Нейтропения* 11% Поражение клапанов сердца* 63% 37% Артериальная гипертония 34% 24% Гиперлипидемия 7% 4% * Отличия статистически достоверны Интересно, что у родственников больных в обеих группах наблюда лась сходная частота аутоиммунных заболеваний или нарушений сверты SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page ГЛАВА 7. Клинические проявления антифосфолипидного синдрома вания крови, а также одинаковая частота и титр аФЛ (аКЛ и ВА). Как и ожидалось, у больных со вторичным АФС часто обнаруживался АНФ (89%), который, однако, встречался и у 41% больных с первичным АФС (как правило, в низком титре). Существенным лабораторным отличием явилась высокая частота гипокомплементемии (С4 компонента компле мента) — у 39% больных вторичным АФС по сравнению с 5% больных первичным АФС. Интересно, что наблюдение за сравниваемыми группа ми больных не выявило отличий по частоте осложнений АФС (тромбоз, тромбоцитопения, акушерская патология).

Мы (Т.М. Решетняк) длительно наблюдали 74 пациента с первичным АФС, общая характеристика больных представлена в таблице 7.13117.

Таблица 7.13. Характеристика 74 больных с первичным АФС Параметры М± Возраст на момент исследования (годы) 35,4±10, Возраст на момент заболевания (годы) 23,9±8, Время установления диагноза от момента заболевания (годы) 8,1±6, Длительность заболевания 11,8±8, Среднее время наблюдения 3,0±1, Мужчины: женщины 1:4, Как следует из таблицы 7.13, соотношение мужчины: женщины у боль ных с первичным АФС составило 1:4,3 (14 мужчин и 60 женщин). Пример но половина больных была моложе 40 лет. Возраст в начале заболевания у большинства — 84% (62 из 74) больных был от 16 до 40 лет. 10 человек (13%) заболели в возрасте до 15 лет и только 2 (3%) — в возрасте от 41 до 50 лет.

У 31 (42%) из 74 больных были обнаружены IgG аКЛ в сочетании с ВА, у 25 (34%) — оба изотипа аКЛ в сочетании с ВА, у 7 (9,5%) — только IgG аКЛ, у 7 (9,5%) — только ВА. В целом IgG аКЛ были обнаружены у 66 па циентов (89%) из 74. Антитела к КЛ класса IgM выявлялись у 29 пациен тов (39%), в подавляющем большинстве случаев в сочетании с IgG аКЛ.

67 (91%) из 74 больных имели в анамнезе тромботические осложне ния: только артериальные тромбозы отмечались у 5 (7%) из 67 больных с SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром тромбозами, только венозные — у 13 (20%). У 49 (73%) больных обнару жены и артериальные, и венозные тромбозы. Среднее количество тром бозов у больных составило 2,7±1,4 (пределы от 0 до 6), что отражает ре цидивирующий характер этих осложнений.

Наиболее часто при первичном АФС развивались тромбозы глубоких вен ног, среди артериальных тромбозов чаще наблюдались поражения церебральных артерий (таблица 7.14).

Таблица 7.14. Локализация артериальных тромбозов у больных первичным АФС Локализация n % Венозные тромбозы • Глубокие вены 34 • Илеофеморальные вены 9 • Подключичные вены 5 • Вены сетчатки 3 • Печеночные вены 2 • Селезеночные вены 2 • Синусы мозга 1 Артериальные тромбозы • Церебральные артерии 28 • Подвздошно бедренные артерии 9 • Артерии верхних конечностей 5 • Артерии сетчатки 3 • Коронарные артерии 4 • Селезеночные артерии 2 • Печеночные артерии 2 • Мезентериальные артерии 2 • Надпочечниковые артерии 1 У 32 из 40 (80%) женщин с беременностью в анамнезе отмечены са мопроизвольные аборты на разных сроках. Общее количество самопро извольных абортов у 32 женщин равнялось 143, при этом у 2 женщин SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page ГЛАВА 7. Клинические проявления антифосфолипидного синдрома было по одному аборту, у 4 — по 2 аборта, у остальных 26 (81%) женщин — 3 и более самопроизвольных абортов. Чаще всего прерывание бере менности происходило в I триместре — в 44% случаев (63 из 143 абор тов), во II и III триместрах произошло 48 (34%) и 32 (22%) аборта соот ветственно.

Все 26 женщин, имевших более 3 выкидышей, были позитивны как по аКЛ, так и по ВА, 12 из них имели в крови и IgM аКЛ. У 25 из 26 жен щин в анамнезе были тромботические осложнения: у одной — артери альные, у 15 — артериальные и венозные и у 9 — только венозные. При этом первым проявлением заболевания у всех пациенток были только са мопроизвольные аборты. У двух больных с высокими уровнями IgG аКЛ и положительным ВА диагностировано первичное бесплодие. При этом одной из них проводилась имплантация яйцеклетки, что не привело к положительным результатам.

Тромбоцитопения выявлена у 29 (39%) из 74 больных, при этом у пациенток ей сопутствовала гемолитическая анемия.

Таким образом, у 11 (15%) больных выявлялись все три основных при знака АФС, у 32 (43%) — два (у 16 тромбозы и акушерская патология, у — рецидивирующие тромбозы и тромбоцитопения, у 3 — акушерская па тология и тромбоцитопения), у 31 (42%) больной был один признак (у — рецидивирующие тромбозы, у 2 — тромбоцитопения и акушерская па тология).

Частота клапанных изменений по данным ЭхоКГ в обследованных группах больных представлена в таблице 7.15.

Таблица 7.15. Частота клапанных изменений у 56 обследованных больных Вид поражения клапана n % Митральный клапан • Утолщение створок 18 • Регургитация 1, 2, 3 й степени 9/17/2 16/30/ • Утолщение + регургитация 17 • Стеноз 2 • ПМС 3 Всего 28 SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром Вид поражения клапана n % Аортальный клапан • Утолщение створок 11 • Регургитация 1, 2, 3 й степени нет/6/2 11/ • Утолщение + регургитация 9 • Стеноз — — Всего 11 Трехстворчатый клапан • Утолщение створок 3 • Регургитация 1, 2, 3 й степени 9/7/нет 16/ • Утолщение + регургитация 3 • Стеноз 1 Всего 7 Вcего с пороками сердца 24 Легочная гипертензия 5 Таким образом, нами выявлена высокая частота (43%) клапанных по роков при первичном АФС. Только 9 из 56 больных не имели какой ли бо патологии сердца по данным ЭхоКГ.

Выявление в крови IgG аКЛ и ВА коррелировало с клапанными по ражениями. Так, 18 из 22 IgG аКЛ позитивных больных с пороками сердца имели в крови высокие уровни аКЛ, тогда как среди 9 больных без патологии сердца ни у кого не было выявлено высоко позитивного уровня аКЛ.

Характеристика неврологических нарушений у больных первичным АФС представлена в таблице 7.16.

Таблица 7.16. Частота неврологических нарушений у 74 больных с первичным АФС Признаки n % НМК 39 ТИА 45 Сосудистые головные боли по типу мигрени 69 SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page ГЛАВА 7. Клинические проявления антифосфолипидного синдрома Признаки n % Хорея 16 Эпи синдром 16 Энцефалопатия 41 Поперечный миелит 1 1, Снижение интеллекта 8 Как видно из таблицы 7.16, спектр неврологических нарушений у больных первичным АФС соответствует спектру при вторичном АФС.

Вопрос о том, является ли первичный АФС самостоятельной нозоло гической формой или вариантом СКВ, до конца не решен. Имеются дан ные о том, что в ряде случаев (хотя и крайне редко) первичный АФС ино гда может быть вариантом начала СКВ282.

Синдром Снеддона Сочетание цереброваскулярных нарушений и сетчатого ливедо без признаков ведущего заболевания (обычно СКВ) получило название "синдром Снеддона"283. В 1989 году нами впервые было показано, что в сыворотке пациентов с синдромом Снеддона обнаруживаются аФЛ, что позволило рассматривать его как подтип первичного АФС284.

Мы наблюдали 46 пациентов (33 женщины и 13 мужчин) с клиниче ским диагнозом "синдром Снеддона"281. Синдромом Снеддона женщи ны страдали чаще, чем мужчины (соотношение 2,5:1). Длительность за болевания колебалась от 1 года до 35 лет (в среднем 11,9 года до появле ния ливедо и 7,1 года до возникновения цереброваскулярных расст ройств). Цереброваскулярные нарушения у подавляющего большинства пациентов были представлены ишемическими инсультами (97%), более чем у половины больных (67%) инсульты развивались повторно. У 2/ больных отмечены транзиторные ишемические атаки. Острая очаговая неврологическая симптоматика была разнообразной и зависела от во влечения сосудистого бассейна. Самым частым из прочих неврологиче ских нарушений была головная боль. У 27 пациентов была стабильная, а у 12 — лабильная артериальная гипертония. 18 пациентов страдали ише мической болезнью сердца, причем двое больных перенесли ИМ. Ве SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром нозные тромбозы (тромбоз подключичных вен, плечевых, вен голени) развивались у 12 пациентов. У 20 (69%) из 29 женщин с беременностью в анамнезе произошли самопроизвольные аборты. Представляет инте рес последовательность появления основных симптомов заболевания: у 28 пациентов сетчатое ливедо предшествовало цереброваскулярным расстройствам (на 1—25 лет ранее), у 8 пациентов оно появилось после развития цереброваскулярных осложнений (через 1—8 лет, в среднем че рез 3,1 года), у остальных — одновременно с неврологической патологи ей. Важно, что 30 (65%) пациентов, наряду с цереброваскулярными на рушениями и ливедо, имели хотя бы одно из основных проявлений АФС. При этом у 16 (53%) "неневрологические" проявления АФС пред шествовали появлению ливедо (за 1—14 лет), а у 24 пациентов (80%) — поражению ЦНС.

Pages:     | 1 | 2 || 4 | 5 |   ...   | 8 |



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.