WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 8 |
-- [ Страница 1 ] --

USH-Titul.qxd 21.11.2006 16:54 Page 1 Российская академия медицинских наук ГУ Институт ревматологии РАМН Е. Л. НАСОНОВ АНТИФОСФОЛИПИДНЫЙ СИНДРОМ Москва Издательство “Литтерра” 2004 USH-Titul.qxd

21.11.2006 16:54 Page 2 УДК 616 008.9 ББК 52.5 Н31 Книга рекомендована к изданию бюро Отделения клинической медицины РАМН Насонов Е. Л.

Н31 Антифосфолипидный синдром. — М.: Литтерра, 2004. — 440 с.

ISBN 5 98216 010 5 В монографии изложены современные представления о причинах, патогенетичес ких механизмах, клинических проявлениях и лечении антифосфолипидного синд рома, характеризующегося развитием венозных и/или артериальных тромбозов на фоне гиперпродукции антифосфолипидных антител. Особое внимание уделяется анализу механизмов развития атеросклеротического поражения сосудов, патогене тически связанного с АФС и возможности использования иммунологических мар керов для оценки риска кардиоваскулярных катастроф. Сведения, изложенные в монографии, в преобладающем большинстве содержат факты, ранее детально не рассматривающиеся в отечественной литературе, и основаны на материалах собст венных многолетних исследований этой проблемы.

Книга предназначена для ревматологов, кардиологов, невропатологов, терапевтов, клинических иммунологов.

УДК 616 008. ББК 52. © Оформление, оригинал макет, ISBN 5 98216 010 5 ООО "Издательство "Литтерра", USH-Titul.qxd 21.11.2006 16:54 Page ОГЛАВЛЕНИЕ Предисловие.................................................... Благодарность за сотрудничество.................................. Список сокращений.............................................. Введение..................................................... Глава 1. Эпидемиология антифосфолипидного синдрома.......... Глава 2. Антифосфолипидный синдром:

этиология и генетическая предрасположенность.......... Глава 3. Морфологическая характеристика антифосфолипидного синдрома Раденска С. Г........................................... Глава 4. Современные представления о системе гемостаза Решетняк Т. М. А....................................... Глава 5. Патогенетические механизмы антифосфолипидного синдрома......................... Глава 6. Иммунные механизмы атеросклероза................... Глава 7. Клинические проявления антифосфолипидного синдрома в соавторстве с Алекберовой З. С., Решетняк Т. М. А........... Глава 8. Клиническое значение антифосфолипидных антител в соавторстве с Александровой Е. Н......................... Глава 9. Критерии диагностики и дифференциальная диагностика антифосфолипидного синдрома............ Глава 10. Антифосфолипидные антитела при системных васкулитах Баранов А. А........................................... USH-Titul.qxd 21.11.2006 16:54 Page Глава 11. Иммунологические маркеры атеросклероза............. Глава 12. Атеросклеротическое поражение сосудов при системной красной волчанке и антифосфолипидном синдроме в соавторстве с Алекберовой З. С., Попковой Т. В., Лисициной Т. А.... Глава 13. Антифосфолипидный синдром:

профилактика, лечение и прогноз в соавторстве с Решетняк Т. М. А......................... Глава 14. Новые подходы к профилактике и лечению антифосфолипидного синдрома........................ USH-Titul.qxd 21.11.2006 16:54 Page ПРЕДИСЛОВИЕ На фоне успехов, достигнутых в лечении классических аутоиммун ных заболеваний человека, — системной красной волчанки и ревма тоидного артрита, в известной мере неожиданностью стало сущест венное увеличение риска сосудистых катастроф (инфаркт миокарда и инсульт), которые являются причиной преждевременной смерти более чем у половины пациентов.

Патогенетические механизмы тромбозов при ревматических заболе ваниях весьма разнообразны, но среди них безусловное внимание привлекает к себе роль антифосфолипидных антител, реагирующих с молекулами, принимающими участие в регуляции свертывания крови.

Антифосфолипидные антитела — серологический маркер (и вероят ный патогенетический медиатор) так называемого "антифосфоли пидного синдрома", основными клиническими признаками которо го являются венозные и/или артериальные тромбозы, акушерская патология, тромбоцитопения, а также разнообразные неврологичес кие, кожные, сердечно сосудистые нарушения, характер и выражен ность которых зависят от локализации тромботической окклюзии в том или ином сосудистом бассейне. Выделение антифосфолипидно го синдрома в качестве самостоятельной нозологической формы стало возможным благодаря созданию стандартизованных чувстви тельных и специфичных методов определения антифосфолипидных антител, а прогресс в изучении механизмов тромбообразования — с расшифровкой антигенных детерминант фосфолипидсвязывающих антикоагулянтных белков, с которыми реагируют эти антитела.

Данная монография подводит итог почти 20 летним исследовани ям антифосфолипидного синдрома, вторичного и первичного (то есть развивающегося в отсутствии ведущего аутоиммунного забо левания) и иммунопатологических механизмов атеротромбоза, проводившихся в первую очередь в Российском Кардиологическом научно производственном комплексе Минздрава России и ГУ Ин ституте ревматологии РАМН, а также многих других научно иссле довательских центрах России. В столь детальной форме данные о распространенности, патогенезе, клинических особенностях и подходах к лечению антифосфолипидного синдрома, а также о ро ли иммунопатологических процессов, приводящих к атеросклеро тическому поражению сосудов, освещены в отечественной литера USH-Titul.qxd 21.11.2006 16:54 Page туре впервые. Представляют особый интерес оригинальные иссле дования авторов, касающиеся "прокоагулянтной" и "проатероген ной" активности антифосфолипидных антител, которая определя ется их способностью перекрестно реагировать с эндотелиальными клетками. Это ведет к дисфункции сосудистого эндотелия, прояв ляющейся в гиперэкспрессии клеточных молекул адгезии, синтезе "провоспалительных" цитокинов, простагландинов, оксида азота, что и составляет основу тромботических нарушений и атероскле ротического поражения сосудов, характерных для антифосфоли пидного синдрома.

Несомненно, что антифосфолипидный синдром относится к числу наиболее актуальных мультидисциплинарных проблем современной медицины и может рассматриваться как уникальная модель аутоим мунной тромботической васкулопатии. Изучение антифосфолипид ного синдрома имеет существенное значение для расшифровки вза имоотношений между такими фундаментальными патологическими процессами, составляющими основу сосудистой патологии при за болеваниях человека, как воспаление, атеросклероз и гиперкоагуля ция. Я уверен, что изложенные в монографии сведения будут исклю чительно полезны для специалистов различных областей медицины — ревматологов, кардиологов, невропатологов, акушеров гинеколо гов, иммунологов.

Академик Е.И. Чазов USH-Titul.qxd 21.11.2006 16:54 Page БЛАГОДАРНОСТЬ ЗА СОТРУДНИЧЕСТВО Автор книги Насонов Евгений Львович чл. корр РАМН, директор ГУ Института ревматологии РАМН выражает глубокую благодарность за сотрудничество в написании книги:

Алекберовой Земфире Садулаевне — д.м.н., профессору ГУ Института ревматологии РАМН;

зав. лабораторией системных ревматических заболеваний с группами гемореологических и метаболических на рушений Александровой Елене Николаевне — к.м.н., ведущему научному сотрудни ку ГУ Института ревматологии РАМН;

Лаборатория клинических исследований Баранову Андрею Анатольевичу — д.м.н., профессору Ярославской госу дарственной медицинской академии Минздрава России;

зав. Кур сом иммунологического лабораторного дела Лисициной Татьяне Андреевне — к.м.н., ведущему научному сотруднику ГУ Института ревматологии РАМН;

Лаборатория системных рев матических заболеваний с группами гемореологических и метабо лических нарушений Попковой Татьяне Валентиновне — к.м.н., ведущему научному сотрудни ку ГУ Института ревматологии РАМН;

Лаборатория системных ревматических заболеваний с группами гемореологических и мета болических нарушений USH-Titul.qxd 21.11.2006 16:54 Page Раденска Стефке Господинове — д.м.н., зав. лабораторией ГУ Института ревматологии РАМН, Лаборатория морфогенеза ревматических бо лезней Решетняк Татьяне Магомед Алиевне — д.м.н., ведущему научному сотруднику ГУ Института ревматологии РАМН;

Лаборатория сис темных ревматических заболеваний с группами гемореологических и метаболических нарушений Выражаем искреннюю признательность за помощь в подготовке книги фармацевтическим фирмам:

"Никомед" "Пфайзер Интернэшнл" "Авентис" "Мерк Шарп и Доум" "Си Эс Си Лтд."

"Ланнахер Хайльмиттель" USH-Titul.qxd 21.11.2006 16:54 Page СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АГ — артериальная гипертензия АД — артериальное давление аКЛ — антитела к кардиолипину аПТ — антитела к протромбину АПФ — ангиотензинпревращающий фермент аФИ — антитела к фосфатидилинозитолу аФЛ — антифосфолипидные антитела АФС — антифосфолипидный синдром аФЭ — антитела к фосфатидилэтаноламину АЧТВ — активированное частичное тромбопластиковое время АЭКА — антиэндотелиальные клеточные антитела Б ЛПРВ — биологическая ложноположительная реакция Вассермана ВА — волчаночный антикоагулянт ГК — глюкокортикоиды ГКГ — главный комплекс гистосовместимости ГМК — гладкомышечные клетки ДВС — синдром диссеминированного внутрисосудистого — свертывания ДИ — доверительный интервал ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота ЖКТ — желудочно кишечный тракт ИБС — ишемическая болезнь сердца ИК — иммунный комплекс ИЛ — интерлейкин ИМ — инфаркт миокарда ИФН — интерферон КИМ — комплекс интима медиа КЛ — кардиолипин КМА — клеточные молекулы адгезии ЛВП — липопротеиды высокой плотности ЛНП — липопротеиды низкой плотности Лп(а) — липопротеин (а) ЛФХ — лизофосфатидилхолин USH-Titul.qxd 21.11.2006 16:54 Page мАТ — моноклональные антитела МТГФР — метилентетрагидрофолатредуктаза МХБ 1 — моноцитарный хемоаттракантный белок НМК — нарушение мозгового кровообращения НПВП — нестероидные противоспалительные препараты оЛНП — окисленный липопротеин низкой плотности ОР — относительный риск ОРЛ — острая ревматическая лихорадка ОСА — общая сонная артерия ПА — плечевая артерия ПОЛ — перекисное окисление липидов ПОН — параоксаназа РАС — ренин ангиотензиновая система САА — сывороточный амилоидный белок А СКВ — системная красная волчанка СОЭ — скорость оседания эритроцитов СПИД — синдром приобретенного дефицита СРБ — C реактивный белок ТИА — транзиторные ишемические атаки ТМ — тромбомодулин ТФ — тканевой фактор ФВ — фактор Виллебранда ФВАг — антиген фактора Виллебранда ФЛ — фосфолипиды ФЛА — фосфолипаза А 2 ФНО — фактор некроза опухоли ФС — фосфатидилсерин ФХ — фосфатидилхолин ФЭ — фосфатидилэтаноламин ЦИК — циркулирующий иммунный комплекс ЦНС — центральная нервная система ЦОГ — циклооксигеназа ЭК — эндотелиальные клетки ЭКГ — электрокардиограмма (графия) ЭЛКТ — электронно лучевая компьютерная томография ЭхоКГ — эхокардиография USH-Titul.qxd 21.11.2006 16:54 Page ГП I — гликопротеин I 2 AT + III — антитромбин III HETE — гидроксиэйкозатетрановые кислоты HPETE — гидропероксиэйкозатетрановые кислоты HSP — "стрессорные" белки теплового шока ICAM 1 — межклеточная молекула адгезии IgA — иммуноглобулины класса А IgG — иммуноглобулины класса G IgM — иммуноглобулины класса М NO — оксид азота PG — простагландины PGI2 — простациклин ТхА — тромбоксан А 2 T — период полуэлиминации 1/ VCAM 1 — сосудистая молекула адгезии USH-Titul.qxd 21.11.2006 16:54 Page USH-Titul.qxd 21.11.2006 16:54 Page Эта книга посвящается моей матери и другу Валентине Александровне Насоновой, выдающемуся врачу и ученому В В Е Д Е Н И Е В В Е Д Е Н И Е Изучение антифосфолипидных антител (аФЛ) фактически нача лось в самом начале 20 века с разработки A.Wassermann лабораторного метода диагностики сифилиса1, 2. Для получения антигена он предло жил использовать солевой экстракт из печени плода с врожденным си филисом. С помощью этого антигена в сыворотке больных сифилисом при реакции связывания комплемента были обнаружены антитела, на званные "реагинами"3, 4. Позднее эта реакция была модифицирована K. Landsteiner и соавт.5, которые показали, что "сифилитический" ан тиген может быть выделен из нормальных тканей человека и других млекопитающих.

В 1941—44 годах M.C. Pangborn6 8 установила, что основным антиген ным компонентом в реакции Вассермана (Venereal Disease Research labo ratory test) является фосфолипид, который она назвала кардиолипином8.

Другие компоненты экстракта (фосфатидилхолин и холестерин) также имели определенное значение для эффективной агглютинации кардио липина соответствующими антителами.

Начиная с 1938 года и особенно во время Второй мировой войны, ког да в США широко проводились скрининговые исследования для выявле ния сифилиса, стало очевидным, что положительную реакцию Вассерма USH-Titul.qxd 21.11.2006 16:54 Page Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром на можно обнаружить у многих людей, не имеющих клинических и эпи демиологических признаков сифилитической инфекции. Этот феномен получил наименование "биологическая ложноположительная реакция Вассермана" (Б ЛПРВ)9. Оказалось, что Б ЛПРВ может встречаться в двух основных вариантах — остром и хроническом. У больных, перенес ших какую либо, но не сифилитическую, инфекцию, Б ЛПРВ исчезает в течение нескольких месяцев после выздоровления. Реже Б ЛПРВ сохра няется в течение многих лет при отсутствии очевидного причинного фактора9. В начале 50 х годов было установлено, что наиболее часто хро ническая Б ЛПРВ выявляется при аутоиммунных заболеваниях, особен но СКВ, при которой ее частота может достигать 30%10 12.

В 1952 году C.L. Conley и R.C. Hartman13, а затем другие авторы14 17 об наружили в сыворотках больных СКВ с хронической Б ЛПРВ фактор, ингибирующий in vitro реакцию свертывания крови. Было также установ лено, что сывороточный ингибитор можно легко абсорбировать из сыво ротки с помощью фосфолипидов15. Несмотря на то что этот ингибитор вскоре был обнаружен не только при СКВ, но и при многих других забо леваниях (но не сифилисе), а его присутствие в сыворотке ассоциирова лось не с кровоточивостью, а с тромбозами, он получил название "волча ночный антикоагулянт" (ВА)16. Это название используется до настояще го времени. Дальнейшие исследования показали, что ВА представляет собой иммуноглобулин, который влияет на комплекс протромбин тром бин путем взаимодействия с фосфолипидной порцией протромбин ак тиваторного комплекса. Активностью ВА обладают IgG и IgM фракции иммуноглобулинов. Развитие у пациентов с ВА ожидаемых геморрагиче ских осложнений обычно связано с сопутствующей тромбоцитопенией или дефицитом протромбина16.

В начале 1963 года E.J.W. Bowie и соавт.18 из клиники Мейо описали больных с ВА, у которых возникли тромбоэмболические осложнения.

В дальнейшем о подобных наблюдениях писали другие авторы19, 20. Кро ме того, появилась серия сообщений о связи между обнаружением ВА и спонтанными абортами и тромбоцитопенией.

В 1983 году E.N. Harris и соавт.21 разработали твердофазный радиоим мунный метод, позволяющий определять антитела, реагирующие с кар USH-Titul.qxd 21.11.2006 16:54 Page ВВЕДЕНИЕ диолипином (аКЛ). Поскольку кардиолипин является основным антиге ном в реакции Вассермана, предполагалось, что метод будет с большей чувствительностью выявлять антитела к фосфолипидам, чем реакция Вассермана. Действительно, чувствительность радиоиммунного метода в 200—400 раз превосходит чувствительность стандартной реакции Вассер мана;

его применение позволило обнаружить антитела к кардиолипину более чем у половины больных СКВ. При этом была выявлена отчетли вая взаимосвязь между присутствием в крови аКЛ, ВА, Б ЛПРВ и разви тием тромботических осложнений и тромбоцитопении. Внедрение это го метода в широкую клиническую практику повысило интерес к изуче нию роли аФЛ в заболеваниях человека.

В 1983 году G.R.V. Hughes впервые обратил внимание на то, что у па циентов с ВА наблюдается определенная закономерность в развитии на первый взгляд не связанных между собой клинических проявлений, в ча стности, цереброваскулярных нарушений (рецидивирующий инсульт) и патологии беременности (спонтанные аборты)22. Автор предположил, что речь идет об особом клинико лабораторном синдроме23, который в 1985 году назвал "антикардиолипиновым"24, 25, а в следующем году — "ан тифосфолипидным синдромом" (АФС)26. Этот термин и используется до настоящего времени. Тогда же были определены основные клинические и лабораторные признаки синдрома, включающие рецидивирующие тромбозы (венозные и артериальные), спонтанные аборты, тромбоцито пению и гиперпродукцию аФЛ (аКЛ и ВА).

Вскоре стало очевидно, что, хотя большинство пациентов с АФС страдают СКВ (реже другими аутоиммунными заболеваниями), класси ческие проявления АФС могут развиваться и при отсутствии ведущего заболевания. Такой вариант синдрома получил название “первичного” АФС27 29. Оказалось также, у что некоторых пациентов АФС протекает очень тяжело, с развитием острого мультиорганного тромбоза. Этот ва риант в настоящее время получил название "катастрофического" АФС30.

Все это вызвало большой интерес к АФС у исследователей различных ме дицинских специальностей: невропатологов, акушеров гинекологов, ге матологов, кардиологов и др.31. В 1987 году Л.А. Калашникова и соавт. впервые установили, что синдром Снеддона (сочетание цереброваску USH-Titul.qxd 21.11.2006 16:54 Page Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром лярной патологии, сетчатого ливедо и лабильной артериальной гиперто нии) фактически является вариантом первичного АФС. В 1994 г. на VI Международном симпозиуме по антифосфолипидным антителам было предложено называть АФС "синдромом Hughes" по имени английского ревматолога, впервые описавшего этот синдром и внесшего наибольший вклад в разработку этой проблемы33. В 1999 году были разработаны пред варительные классификационные критерии АФС, применение которых позволило получить очень важные данные о распространенности и спе ктре клинических проявлений АФС34, 35.

По современным представлениям, аФЛ, основными типами которых являются ВА и аКЛ, — это гетерогенная популяция аутоантител, реаги рующих с широким спектром антигенных детерминант36. К клиническим и лабораторным признакам АФС относятся венозные и/или артериаль ные тромбозы, различные формы акушерской патологии (в первую оче редь привычное невынашивание беременности), тромбоцитопения (ре же другие цитопении), а также широкий спектр неврологических, кож ных, сердечно сосудистых нарушений, характер и выраженность кото рых зависят от локализации тромбозов и окклюзий в соответствующих сосудистых бассейнах.

С морфологической точки зрения, поражение сосудов при АФС оп ределяется как васкулопатия, характеризующаяся тромботическим по ражением сосудов, ведущим к окклюзии37, 38. АФС считается самой час той причиной приобретенной тромбофилии у человека и одной из веду щих причин невынашивания беременности39. Тромбозы развиваются примерно у трети пациентов с аФЛ и часто рецидивируют (в 10—30% случаев) при отсутствии приема антикоагулянтов.

Прогресс в изучении АФС во многом связан с разработкой стандар тизованных чувствительных и специфичных методов определения аКЛ и особенно расшифровкой структуры антигенных детерминант (эпито пов), с которыми реагируют эти антитела40. В 1990 году три группы ис следователей независимо друг от друга представили данные о том, что аКЛ, выявляемые в сыворотках больных с АФС, связываются с кардио липином только в присутствии кофактора, который был идентифици рован как 2 гликопротеин I (2 ГП I)41 43. В дальнейшем было уста USH-Titul.qxd 21.11.2006 16:54 Page ВВЕДЕНИЕ новлено, что, наряду с 2 ГП I, мишенями для аФЛ могут быть другие фосфолипидсвязывающие белки, принимающие участие в свертыва нии крови, в том числе протромбин, белок С, белок S и др.40. Эти дан ные позволили вплотную подойти к расшифровке патогенетических механизмов, лежащих в основе характерной для АФС тромбофилии.

Важным этапом в изучении АФС явились исследования, обнаружив шие тесную патогенетическую взаимосвязь между синтезом аФЛ и раз витием атеротромбоза44, 45.

В России систематическое изучение АФС проводится с 1985 года46 49. В этих исследованиях принимает активное участие большая группа клиници стов и ученых из многих медицинских центров нашей страны, в том числе ГУ "Институт ревматологии" РАМН, РКНПК МЗ РФ, ММА им. И.М. Се ченова, Ярославской государственной медицинской академии, ГУ "Инсти тут неврологии" РАМН, ГУ "Научный центр акушерства, гинекологии и пе ринатологии" РАМН, кафедры пропедевтики внутренних болезней Алтай ского государственного медицинского института МЗ РФ и многих других.

Как отмечалось, уже в 1987 году впервые проведено изучение аФЛ у боль ных синдромом Снеддона и доказана тесная связь между этой патологией и АФС32, 50, 51. Исследования, выполненные в ГУ "Институт ревматологии" РАМН, позволили дать развернутую характеристику спектра клинических проявлений АФС;

при этом особое внимание уделялось проблеме привыч ного невынашивания беременности, неврологическим и гематологичес ким проявлениям АФС, особенностям АФС у мужчин52 55.

Разработаны стандартизованные методы определения аФЛ, включа ющие иммуноферментный метод и функциональные тесты (ГУ "Инсти тут ревматологии" РАМН, РКНПК МЗ РФ);

созданы отечественные тест системы для определения аКЛ с целью подтверждения диагноза АФС (РКНПК МЗ РФ)56. Подтверждена центральная роль фосфолипид связывающих белков (в первую очередь 2 ГП I), обладающих естест венной антикоагулянтной активностью, в реализации патогенного ("протромбогенного") потенциала аФЛ (РКНПК МЗ РФ)57 60. Выявлена перекрестная реактивность аФЛ с ЭК, и на этой основе изучены некото рые патогенетические механизмы АФС. Увеличение сывороточной кон центрации рКМА (ICAM 1, VCAM, P селектин), фактора Виллебранда и USH-Titul.qxd 21.11.2006 16:54 Page Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром "провоспалительных" цитокинов (ФНО ) при АФС свидетельствует о способности аФЛ вызывать активацию/дисфункцию ЭК (РКНПК МЗ РФ, ГУ "Институт ревматологии" РАМН, ЯГМА)61 68.

Серия работ была посвящена изучению особенностей АФС у больных системными васкулитами69 71. С 1990 года в РКНПК МЗ РФ совместно с ГУ "Институт ревматологии" РАМН начато систематическое изучение кардиологических аспектов АФС, в первую очередь поражения клапанов сердца и атеросклероза72 82. Оригинальные работы, посвященные клини ческому и патогенетическому значению аФЛ у больных острой ревмати ческой лихорадкой и бета талассемией, выполнены под руководством академика РАМН В.А. Насоновой83.

ЛИТЕРАТУРА 1. Asherson RA, Cervera R, Piette JC, Shoenfeld 9. Moor JE, Mohr CF. Biologically false positive Y. The antiphospholipid syndrome: hystory, defini serological test for syphilis. Type, incidence, and tion, classification, and differential diagnosis. In: cause. J Am MedAssoc 1952;

150: 467—473.

The antiphospholipid syndrome. RA Asherson, R 10. Rein CR, Kostant GH. Lupus erythemato Cervera, JC Piette, Y Shoenfeld (eds), CRC Press: sus: Serological and chemical aspects. Arch Boca Raton 1996: 3—12. Dermatol Syph 1950;

61: 893—903.

2. Alarcon Segovia D. The antiphospholipid 11. Haserick JR, Long R. Systemic lupus ery story. J Rheumatology 2003;

10: 1893—1896. thematosus preceded by false positive serologic 3. Wassermann A, Neisser A, Bruck C. Eine tests for syphilis: presentation of five cases. Ann serodiagnostiche Reaktion bei Syphilis. Deutsche Intern Med 1952;

37: 559—565.

Med Wochenschr 1906;

32: 745—6. 12. Moore JR, Lutz WB. The natural history 4. Wasserman A. Uber die entwicklung und den of systemic lupus erythematosus: An approach gegenwartigen stand der serodiagnostik gegenuber to its study through chronic biologic false posi syphilis. Berl Klin Wchnschr 1907;

Bd. 44. S. tive reactions J Chronic Dis 1955;

1: 297—316.

1599. 13. Conley CL, Hartmann RC. Haemorragic 5. Landsteiner K, Muller R, Bruck C. Eine disorder caused by ciculating anticoagulant in Serodiagnostiche reaction bei syphilis. Dtsch Med patients with disseminated lupus erythematosus. J Wochenschr 1906;

32: 745. Clin Invest 1952;

31: 621—622.

6. Pangborn MC. A new serologically active 14. Laurel A, Nilsson IM. Hypergammaglo phospholipid from beef heart. Proc. Soc. Exp Biol bulinaemia, circlulating anticoagulant, and bio 1941;

48: 484—486. logic false positive Wasserman reaction. J Lab 7. Pangborn MC. Isolation and purification of a Clin Med 1957;

49: 694—707.

serologically active phospholipid from beef heart. J 15. Lee SL, Sanders MA. A disorder of blood Biol Chem 1942;

143: 247. coagulation in systemic lupus erythematosus. J 8. Pangborn MC. Acid cardiolipin and an Clin Invest 1955;

34: 1814—1822.

improved method for the preparation of cardi 16. Feinstein DI, Rapaport SI. Acquired inhibi olipin from beef heart. J Biol Chem 1944;

153: tors of blood coagulation Prog. Hemostasis Thromb 343. 1972;

1: 75—95.

USH-Titul.qxd 21.11.2006 16:54 Page ВВЕДЕНИЕ 17. Johansson EA, Lassus A. The occurrence of 31. Hughes GRV. The antiphospholipid syn circulating anticoagulant in patients with syphilis drome: ten years on. Lancet 1993;

342: 341— and biologically false positive antilipoidal anti 344.

bodies. Ann Clin Res 1974;

6: 105—108. 32. Kalashnikova LA, Nasonov EL, Kushek 18. Bowie EJW, Thompson JH, Pascuzzi CA, baeva AE, Gracheva LA. Anticardiolipin anti Owen CA. Thrombosis in systemic lupus erythe bodies in Sneddon`s syndrome. Neurology 1990;

matosus despite circulating anticoagulant. 40: 464—467.

Arthritis Rheum 1963;

62: 416—430. 33. Khamashta MA, Asherson RA. Hughes syn 19. Alarcon Segovia D, Osmundson PJ. Peri drome: antiphospholipid antibodies move to pheral vascular syndrome associated with sys thrombosis in 1994. Br J Rheumatol 1995;

34:

temic lupus erythematosus. Ann Intern Med 1965;

493—494.

62: 907—919. 34. Wilson WA, Gharavi AE, Koike T, et al.

20. Boey ML, Colaco CB, Gharavi AE, et al. International consensus statement on preliminary Thrombosis in systemic lupus erythematosus: classification criteria for definite antiphospholipid striking association with the presence of circulat syndrome: report of an international workshop.

ing anticoagulant. Br Med J 1983;

287: 1021— Arthritis Rheum 1999;

42:1309—1311.

1023. 35. Cervera R, Piette JC, Font J, et al. Anti 21. Harris EN, Gharavi AE, Boey ML, et al. phospholipid syndrome: clinical and immunologic Anticardiolipin antibodies: detection by radioim manifestations and patterns of disease expression munoassay and association with thrombosis in in a cohort of 1,000 patients. Arthritis Rheum systemic lupus erythematosus. Lancet 1983;

2: 2002;

46: 1019.

1211—1214. 36. McNeil HP, Chesterman CN, Kliris S.A.

22. Hughes GRV. Thrombosis, abortion, cere Immunology and clinical importance of antiphos bral disease and lupus anticoagulant. Br Med J pholipid antibodies. Adv Immunol 1991;

49:

1983;

187: 1088—1089. 193—280.

23. Hughes GRV. Connective tissue disease and 37. Алекберова ЗС, Решетняк ТМ, Роденска the skin. The Prosser White Oration, 1983. Clin СГ, Александрова ЕН, Калашникова ЛА, На Exp Dermatol 1984;

9: 535—544. сонов ЕЛ, Мач ЭС, Насонова ВА. Васкулопа 24. Hughes GRV. The anticardiolipin syn тия у больных системной красной волчанкой с drome. Clin Exp Heumatol 1985;

3: 285—286. антифосфолипидным синдромом. Терапевт.

25. Hughes GRV, Harris EN, Gharavi AE. The архив, 1995;

5: 41—44.

anticardiolipin syndrome. J Rheumatol 1986;

13: 38. Lie JT. Pathology of the antiphospholipid 486—489. syndrome. In: Asherson RA, Cervera R, Piette J C, 26. Harris EN, Baguley E, Asherson RA, Shoenfeld Y, eds. The antiphospholipid syndrome.

Hughes GRV. Clinical and serological features of Boca Raton, Fla.: CRC Press 1996: 89—104.

the antiphospholipid syndrome (APS). Br J 39. Levine J, Branch DW, Rauch J. The anti Rheumatol 1987;

26 (Suppl 2): 19 (abst). phospholipid syndrome. N Engl J Med 2002;

346:

27. Asherson RAA. A "primary" antiphospho 752—763.

lipid syndrome? J Rheumatol 1988;

15: 1742— 40. Roubey RA. Immunology of the antiphos 1746. pholipid antibody syndrome. Arthritis Rheum 28. Alarcon Segovia D, Sanchez Guerrero J. 1996;

39: 1444—1454.

Primary antiphospholipid syndrome. J Rheuma 41. Galli M, Comfurius H, Hemker M, et al.

tology 1989;

16: 482—488. Anticardiolipin antibodies (FCF) directed not to 29. Aherson RA, Cervera R. The antiphospho cardiolipin but to plasma protein cofactor. Lancet lipid syndrome: a syndrome in evolution. Ann 1990;

335: 952—953.

Rheum Dis 1992;

51: 147—150. 42. Matsuura E, Igarashi M, Fujimoto K, et al.

30. Asherson RA. The catastrophic antiphos Anticardiolipin cofactor(s) and differential diag pholipid syndrome. J Rheumatol 1992;

19: 508— nosis of autoimmune disease. Lancet 1990;

336:

512. 177—178.

USH-Titul.qxd 21.11.2006 16:54 Page Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром 43. McNeil HP, Simpson RJ, Chesterman CN, при системной красной волчанке у мужчин.

Kliris SA. Anti phospholipid antibodies are Клин. медицина, 1996, 4: 18—22.

directed against a complex antigen that induces a 55. Алекберова ЗС, Насонов ЕЛ, Решетняк lipid binding inhibitor of coagulation: beta2 gly ТМ, Раденска Лоповок СГ. Антифосфоли coprotein I (apolipoprotein H). Proc Natl Acad пидный синдром: 15 лет изучения в России. В Sci USA, 1990. кн: Избранные лекции по клинической ревма 44. Atherosclerosis and Autoimmunity. Ed. Y тологии. Москва, Медицина. Под редакцией Shoenfeld, D Harats, G Wick. Elsevier 2001;

370 p. В.А. Насоновой, Н.В. Бунчука 2001;

132—148.

45. Насонов ЕЛ. Атеротромбоз при ревма 56. Насонов ЕЛ, Алекберова ЗС, Александ тических заболеваниях: анализ патогенеза. рова ЛЗ, и соавт. Антитела к кардиолипину:

Терапевт. архив, 1998;

9: 92—95. метод определения и клиническое значение.

46. Алекберова ЗС, Насонов ЕЛ, Пруднико Клин. медицина, 1987;

11, 100—104.

ва ЛЗ, и соавт. Клиническое значение опреде 57. Решетняк ТМ, Дерксен РВ, Алекберова ления волчаночного антикоагулянта и анти ЗС, Хорбат Д, Де Гроот Ф, Насонов ЕЛ, Ка тел к кардиолипину. Терапевт. архив, 1988;

лашникова ЛА, Мач ЭС, Насонова ВА. Анти 84—86. тела к 2 гликопротеину I при системной 47. Насонов ЕЛ. Антифосфолипидный синд красной волчанке: новый лабораторный мар ром: клиническая и иммунологическая харак кер антифосфолипидного синдрома. Клин. ме теристика. Клин. медицина, 1989;

1: 5—13. дицина, 1998;

3: 36—40.

48. Прудникова ЛЗ, Алекберова ЗС, Насонов 58. Кузнецова ТВ, Тищенко ВА, Кобылян ЕЛ, Воробьев ПА, Соколова ВБ, Калашникова ский АГ, Палькеева МЕ, Сидорова МВ, Бес ЛА, Сайковская ТВ. Тромбоэмболические ос палова ЖД, Насонов ЕЛ. Влияние синтети ложнения у больных системной красной вол ческих пептидных фрагментов бета2 глико чанкой. Терапевт. архив, 1989;

7: 98—100. протеина 1 несвязывание антифосфолипид 49. Прудникова ЛЗ Алекберова ЗС, Насонов ных антител с кардиолипином. Бюлл. Эксп.

ЕЛ, и соавт. Роль антител к фосфолипидам Биол. Мед., 1999;

1: 50—53.

в развитии тромботических осложнений и 59. Кузнецова ТВ, Тищенко ВА, Кобылян акушерской патологии. Клин. медицина, ский АГ, Палькеева МЕ, Новиков АА, Решет 1989;

6: 59—64. няк ТМ, Клюквина НГ, Насонов ЕЛ. Зависи 50. Калашникова ЛА, Насонов ЕЛ, Стояно мые от бета2 гликопротеина 1 антитела к вич ЛЗ, и соавт. Синдром Снеддона и первич кардиолипину при антифосфолипидном синд ный антифосфолипидный синдром. Терапевт. роме. Терапевт. архив, 1999;

12: 41—43.

архив, 1993;

3: 64. 60. Бородин АГ, Баранов АА, Клюквина НГ, 51. Kalashnikova LA, Nasonov EL., Stoyno Насонов ЕЛ. Антитела к бета2 гликопроте vich LZ, Kovalyv VU, Kosheleva NM., Reshet ину 1 у больных системной красной волчан nyak TM. Sneddon`s syndrome and the primary кой. Клин. медицина, 2001;

2: 49—51.

antiphospholipid syndrome Cerebrovascular Dis. 61. Калашникова ЛА, Насонов ЕЛ, Баранов 1994;

4: 76—82. АА, Александрова ЕН, Комелькова ЛВ. Синд 52. Травкина ИВ, Иванова ММ, Насонов ром Снеддона и антиген фактора Виллебран ЕЛ. Антитела к кардиолипину при системной да. Клин. медицина, 1994;

3: 29—32.

красной волчанке с поражением центральной 62. Алекберова ЗС, Решентняк ТМ, Насо нервной системы. Клин. медицина, 1992;

2. нов ЕЛ, Калашникова ЛА, Мач ЭС, Рудько 53. Алекберова ЗС, Решетняк ТМ, Кошеле ИА, Шушкевич ГИ, Кубатиев АЛ. Уровни ва НМ, и соавт. Антифосфолипидный синд тромбоксана и простациклина у больных сис ром при системной красной волчанке: оценка темной красной волчанкой с антифосфоли диагностических и классификационных кри пидным синдромом. Клин. медицина, 1994;

6:

териев. Клин. медицина, 1996;

6: 39—42. 31—35.

54. Насонов ЕЛ, Алекберова ЗС, Клюквина 63. Le Tonqueze M, Salozhin K, Dueyems M, НГ, и соавт. Антифосфолипидный синдром Nasonov E, Piette J C, Youinou P. Role of b USH-Titul.qxd 21.11.2006 16:54 Page ВВЕДЕНИЕ glycoprote in the antiphospholipid antibody bind 73. Насонов ЕЛ, Карпов ЮА, Алекберова ing to endothelial cells. Lupus 1995;

7: 179—186. ЗС, Вельчинская МЮ, Фомичева ОА. Анти 64. Насонов ЕЛ, Алекберова ЗС, Саложин КВ, фосфолипидный синдром: кардиологические и соавт. Антиэндотелиальные антитела при аспекты. Терапевт. архив, 1993;

11: 80—86.

системной красной волчанке у мужчин: связь с 74. Чазова ИЕ, Самсонов МЮ, Александро поражением почек и антифосфолипидным син ва ЕН, Насонов ЕЛ, Беленков ЮН. Антитела дромом. Терапевт. архив, 1996;

6: 46—49. к фосфолипидам при первичной легочной ги 65. Калашникова ЛА, Саложин КВ, Насонов пертензии. Терапевт. архив, 1994;

12: 20—23.

ЕЛ, Кошелева НМ, Решетняк ТМ, Стояно 75. Карпов ЮА, Насонов ЕЛ, Вильчинская вич ЛЗ. Антитела к эндотелию при синдроме МЮ, Фомичева ОА, Творогова МГ, Алекберо Снеддона. Терапевт. архив, 1996;

1: 54—57. ва ЗС, Александрова ЕН, Павлов ПА, Серга 66. Frances G, Le Tonqueze M, Salozhin K, кова ЛМ, Самойленко ЛЕ, Савельева ИВ, Ре Kalasdhnikova L, Piette J C, Nasonov EL, шетняк ТМ. Проявления ИБС и состояние Godeau P, Youinou P. Prevalence of anti коронарных артерий у больных антифосфо endothelial cell antibodies in patients with липидным синдромом. Терапевт. архив, 1995;

Sneddon`s syndrome. J Amer Acad Dermatol 5: 27—31.

1995;

33: 64—68. 76. Насонов ЕЛ, Карпов ЮА, Алекберова ЗС, 67. Насонов ЕЛ, Саложин КВ, Фомичева Вильчинская МЮ, Фомичева ОА, Александ ОА., Клюквина НГ, Карпов ЮА, Вильчинская рова ЕН, Решетняк ТМ, Клюквина НГ, Анд МЮ, Александрова ЕН, Алекберова ЗС, Ба реев АЯ. Артериальная гипертония и анти ранов АА, Сергакова ЛМ. Антиэндотелиаль фосфолипидный синдром. Терапевт. архив, ные антитела и поражение клапанов сердца 1996;

2: 37—40.

при антифосфолипидном синдроме: анализ 77. Сергакова ЛМ, Фомичева ОА, Вильчин патогенетических механизмов. Клин. меди ская МА, Алекберова ЗС, Александрова ЕН, цина, 1997;

2: 17—21. Карпов ЮА, Насонов ЕЛ, Атьков ОЮ. Осо 68. Александрова ЕН, Новиков АА, Решет бенности поражения клапанов сердца при ан няк ТМ, Клюквина НГ, Решетняк ДВ, Самсо тифосфолипидном синдроме. Клин. медицина, нов МЮ, Насонов ЕЛ. Растворимые молеку 1996;

9: 39—42.

лы адгезии при антифосфолипидном синдро 78. Решетняк ТМ, Котельникова ГП, Фо ме, связанном с системной красной волчанкой мичева ОА, Клюквина НГ, Карпов ЮА, Алек и первичном антифосфолипидном синдроме. сандрова ЕН, Алекберова ЗС, Сергакова ЛМ, Терапевт. архив, 2002;

5: 23—27. Насонова ВА, Насонов ЕЛ. Кардиологические 69. Баранов АА, Шилкина НП, Насонов ЕЛ аспекты антифосфолипидного синдрома.

и соавт. Клиническое значение антител к Часть 1. Клапанные поражения сердца при фосфолипидам при узелковом периартерии первичном и вторичном антифосфолипидном те. Ревматология, 1992;

2 4: 27—32. синдроме и системной красной волчанке. Кар 70. Рытикова МИ, Бунчук НВ, Ковалев диология, 2002;

42(8): 38—43.

ВЮ, Насонов ЕЛ. Антитела к кардиолипину 79. Насонов ЕЛ, Попкова ТВ, Ефремов ЕЕ, при ревматической полимиалгии и болезни и соавт. Антитела к окисленному протеину Хортона. Клин. медицина, 1993;

2: 33—35. низкой плотности при системной красной 71. Насонов ЕЛ, Баранов АА, Шилкина НП, волчанке. Клин. медицина, 1997;

9: 49—52.

Алекберова ЗС. Патология сосудов при анти 80. Попкова ТВ, Покровский СН, Алекберо фосфолипидном синдроме. Москва Ярославль: ва ЗС, и соавт. Липопротеин(а) при систем 1995;

162 с. ной красной волчанке. Клин. медицина, 1998;

72. Насонов ЕЛ, Ноева АЕ, Ковалев ВЮ, 1: 21—24.

Драгнев АА, Лопаева ОВ, Руда МЯ. Антите 81. Калашникова ЛА, Ефремов ЕЕ, Насонов ла к кардиолипину у больных инфарктом мио ЕЛ, Александрова ЕН, Кошелева НМ, Решет карда и нестабильной стенокардией. Кардио няк ТМ. Антитела к окисленному липопроте логия, 1992;

5: 32 34. иду низкой плотности и ишемические нару USH-Titul.qxd 21.11.2006 16:54 Page Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром шения мозгового кровообращения в молодом пидного синдрома. Терапевт. архив, 1999;

5:

возрасте Терапевт. архив, 1998;

5: 48—51. 34—38.

82. Алекберова ЗС, Попкова ТВ, Насонов 83. Джузенова БС, Насонов ЕЛ, Ковалев ЕЛ, Решетняк ТМ, Озерова ИН, Перова ВА, Лопаева ОВ, Сперанский АИ, Насонова НВ. Липид белковые системы транспорта ВА. Антитела к кардиолипину при острой холестерина у больных системной красной ревматической лихорадке. Клин. медицина, волчанкой в зависимости от антифосфоли 1992;

2: 66—71.

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page глава Э П И Д Е М И О Л О Г И Я Э П И Д Е М И О Л О Г И Я А Н Т И Ф О С Ф О Л И П И Д Н О Г О С И Н Д Р О М А А Н Т И Ф О С Ф О Л И П И Д Н О Г О С И Н Д Р О М А Поскольку синтез аФЛ возможен и в норме, низкий уровень антител нередко обнаруживают в крови здоровых людей1 5 (таблица 1.1).

Таблица 1.1. Частота обнаружения аФЛ в популяции Авторы n Характеристика ВА (%) аКЛ (%) популяции Vaarala O. и соавт.6 380 Беременные нд 1 (IgG) и небеременные 1 (IgM Fort J.G. и соавт.7 63 Остеоартроз нд Manoussakis M.N. 267 Доноры нд 2 (IgG и IgM) и соавт. Petri M. и соавт.9 134 Беременные 0 3, и небеременные Sturfelt G. и соавт.10 156 Доноры нд 2,6 (IgG) El Roeiy A., Gleicher N.11 400 50% мужчины нд 1,8 (IgG) 1 (IgM) 2/2 (IgA) Kalunian K.C. и соавт.12 40 Здоровые женщины нд 7, Briley D.P. и соавт.13 800 нд 1, Dekzez M. и соавт.14 43 Здоровые беременные нд SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром Авторы n Характеристика ВА (%) аКЛ (%) популяции Faux J.A. и соавт.15 84 Здоровые доноры нд Fields R.A. и соавт.16 543 нд 2 (IgG и IgM) Lockwood C.J. и соавт.17 737 Здоровые беременные 0,27 2,2 (IgG и IgM) Cervera R. и соавт.18 100 Доноры El Roeiy A. и соавт.19 43 Здоровые беременные 0 нд Kushner M.J. и соавт.20 43 Неврологические нд заболевания Shi W. и соавт.21 499 Доноры 3,6 5, Harris E.N. и соавт.22 1449 Здоровые беременные нд 1,8 (IgG) 4,3 (IgM) Infanie Rivard. C. 993 Здоровые беременные 3,8 1, и соавт. Out H. и соавт.24 102 Здоровые беременные нд Parke A.L. и соавт.25 88 Успешные роды 4,5 0 (IgG) 66 Никогда не имевшие 2,3 (IgM) беременность 1,6 1,6 (IgG) 0 (IgM) Parazzini F. и соавт.26 193 Здоровые женщины 0 Perez M.C. и соавт.27 1200 Здоровые беременные 1,25 (IgG) Soloninka C.A. и соавт.28 25 Небеременные нд 47 Беременные 10, The APASS29 255 нд 4, Edwards T. и соавт.30 299 нд 2,6 (IgG) De Jong A.W. и соавт.31 46 0 7 (IgG) Pattison N.S. и соавт.32 933 Здоровые беременные 1,2 Phadke K.V. и соавт.33 504 нд 4,2 (IgG) 5 (IgM) Stuart R.A. и соавт.34 121 Здоровые беременные нд 9,9 (IgG) Lynch A. и соавт.35 388 Здоровые беременные 13,7 4,6 (IgG) 5,2 (IgM) Muir K.W. и соавт.36 266 нд 8 (IgG) 7 (IgM) 29 (IgA) SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page ГЛАВА 1. Эпидемиология антифосфолипидного синдрома Частота обнаружения аКЛ (но, как правило, в низком титре) увеличи вается с возрастом (таблица 1.2).

Таблица 1.2. Частота обнаружения аКЛ у здоровых лиц пожилого и старческого возраста Авторы N Средний возраст Частота, % Chakravart K.K и соавт.37 100 75,8 0 (аКЛ>5SD) Fields R.A. и соавт.16 300 70 12 (аКЛ IgG и IgM) Manoussakis M.N. и соавт.8 64 80 50 (аКЛ) Candore G. и соавт.38 80 >71 Richaud Patin Y. и соавт.39 44 86 Всего 588 У здоровых детей аКЛ выявляют в 5% случаев, а а ГП I — в 2%40.

У здоровых людей с повышенным уровнем антител при первичном ис следовании он часто нормализуется при повторных анализах5.

Клиническое значение аФЛ у "здоровых" лиц (то есть не имеющих яв ных симптомов заболеваний) не известно. Результаты проспективных эпидемиологических исследований противоречивы1, 4.

По данным одних популяционных проспективных исследований, у здоровых лиц наблюдается связь между увеличением уровня аФЛ и первым венозным тромбозом41, а также первым ИМ (у мужчин средне го возраста)42 и повторным инсультом43. K.S. Ginsburg и соавт.41 обсле довали 22 071 здоровых врачей. Частота обнаружения аКЛ сравнива лась у 90 человек, у которых в дальнейшем развились венозные тром бозы, и у 90 человек без венозных тромбозов. При увеличении уровня IgG аКЛ более 33 GPL риск тромбозов составил 5,3 (доверительный интервал, ДИ, 1,55—18,3). Материалы других авторов свидетельствуют о том, что небольшое повышение уровня IgG аКЛ (менее 23 GPL) не приводит к увеличению риска повторных тромбоокклюзивных ослож нений или летального исхода44, 45. Результаты метаанализа 6 исследова ний (включая цитируемые выше) свидетельствуют о том, что в целом относительный риск венозных тромбозов у пациентов с аКЛ составля ет 1,56 (ДИ 1,01—2,24)46.

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром По данным S.R. Levine и соавт.47, только средне или высокопози тивный уровень IgG аКЛ (>40 GPL) (но не IgM аКЛ) достоверно свя зан с инсультом в анамнезе (p=0,03), повторными тромбоокклюзив ными осложнениями (инсульт, ТИА, венозный тромбоз, тромбоэмбо лия легочной артерии, ИМ), увеличением летальности (p=0,03), а так же сокращением времени до развития повторного инсульта (p=0,05).

У IgG аКЛ позитивных пациентов относительный риск повторных тромбоокклюзивных осложнений составляет 1,9 (ДИ 95% 1,0—3,5, p=0,051) с поправкой на сопутствующие факторы риска (наличие ин сульта в анамнезе, АГ, сахарного диабета, нарушения ритма сердца и курения). Следовательно, именно средне и высокопозитивный уро вень IgG аКЛ следует учитывать при оценке риска развития тромбозов в популяции48, 49. R.L. Brey и соавт.51 в рамках исследования The Honolulu Heart Program определяли аФЛ у 259 мужчин, перенесших инсульт, 374 мужчин после ИМ и у 1360 здоровых мужчин. Установле но, что увеличение уровня IgG а2 ГП I ассоциируется с возрастани ем относительного риска инсульта до 2,2 (ДИ 1,5—3,4), ИМ — до 1, (ДИ 1,2—2,6). Эта тенденция наиболее четко прослеживалась в тече ние первых 5 лет наблюдения. В другом популяционном исследовании (Stroke prevention in Yong Women), в которое вошли 160 женщин, пере несших инсульт, и 360 женщин без инсульта, было установлено, что частота обнаружения аКЛ любого изотипа (26%) и ВА (20,9%) сущест венно выше у первых, чем у вторых (соответственно 18,2 и 12,8%) (p<0,03 для аКЛ и ВА)51. Общая частота обнаружения аФЛ у женщин, перенесших инсульт, составила 42,1%, а у женщин без инсульта — 27,9% (p<0,003). С поправкой на возраст, курение, артериальную ги пертонию, сахарный диабет, ИМТ и уровень ЛВП относительный риск инсульта у лиц с аФЛ составил 1,87 (ДИ 1,24—2,83, p=0,0027).

По данным D. Tanne и соавт.52, у пациентов, перенесших ишемичес кий инсульт, увеличение уровня IgG аКЛ>20 GPL и особенно>40 GPL ассоциируется с увеличением риска смерти в течение двух лет наблюде ния (ОР=1,94 и ОР=5,75 соответственно). Кроме того, выявление аКЛ было связано с возрастанием частоты возникновения злокачественных новообразований. В другом эпидемиологическом исследовании (1014 че SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page ГЛАВА 1. Эпидемиология антифосфолипидного синдрома ловек, средний возраст — 69 лет) увеличение уровня аФЛ отмечено у обследованных, причем у 14 из них выявлены злокачественные новооб разования53.

По данным A. Mosek и соавт.54, которые исследовали связь между аФЛ и деменцией у лиц пожилого возраста, аФЛ были обнаружены у 5 (6%) из 89 больных деменцией и не обнаружены ни у одного из 69 пациентов контрольной группы. У 4 аФЛ позитивных пациентов была диагности рована деменция типа Альцгеймера, у 1 больного — деменция смешан ного типа. Достоверное увеличение концентрации IgG аКЛ отмечено у пациентов пожилого возраста, перенесших ишемический инсульт или страдающих мультиинфарктной деменцией55. Это свидетельствует о по тенциальном участии аФЛ в развитии деменции в популяции.

В проспективном исследовании G.E. Tietjen и соавт.56, которые на блюдали пациентов с транзиторными неврологическими нарушениями, в том числе 518 больных мигренью с аурой, 497 больных мигренью без ау ры и 366 контрольных пациентов, различий в частоте выявления аФЛ не обнаружено. Сходные данные получены A. Verrotti и соавт.57. Таким обра зом, данные проспективных контролируемых исследований не подтвер дили существование достоверной связи между аФЛ и мигренью в попу ляции.

Отмечено увеличение частоты выявления аФЛ у лиц молодого возра ста, страдающих эпилепсией58, 59. По данным R. Cimaz и соавт.58, которые длительно (более 10 лет) наблюдали 142 пациентов с эпилепсией, аФЛ были обнаружены у 40 больных (28,8%), в том числе аКЛ у — 15, а2 ГП I — у 25, аРТ — у 18. Интересно, что обнаружение АФЛ ассоциировалось с более высокой частотой выявления диффузных ишемических наруше ний при КТ/МРТ мозга.

По данным G. Kenet и соавт.60, обследовавших 65 детей с ишемичес ким инсультом в анамнезе и контрольную группу из 145 здоровых детей, обнаружение аФЛ связано с существенным увеличением риска инсульта (ОР=6,08) и наличием гетерозиготной мутации фактора V (лейденский фактор) (ОР=4,82). Сходные данные получены G. De Veber и соавт.61.

Они отметили, что у детей с ишемическим инсультом аФЛ выявляются в 8 раз чаще, чем у здоровых детей. Однако M.D. McColl и соавт.62 не обна SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром ружили связи между аФЛ и развитием инсульта у детей. Примечательно, что, по данным E. Andre и соавт.63, у пожилых развитие венозных тром бозов также в большей степени связано с мутацией фактора V Q506, чем с обнаружением аФЛ.

Серия работ была посвящена изучению аФЛ в общей популяции больных ИБС, у которых отсутствовали клинические и серологические признаки СКВ или каких либо других аутоиммунных заболеваний (таб лица 1.3).

Таблица 1.3. Частота обнаружения аФЛ у пациентов с ИБС Авторы Характеристика группы аФЛ, % Комментарий Hamsten A. и соавт.64 62 пациента ИМ в возрасте 21 Увеличение частоты менее 45 лет повторного ИМ Morton K.E. и соавт.65 83 пациента после АКШ 20 Корреляция с поздней окклюзией шунта De Caterina R. и соавт.66 104 пациента с ИБС Conellaro M. и соавт.67 62 пациента, 3, перенесших ИМ<45 лет Sletnes K.E. и соавт.68 697 пациентов с ИБС 6, Edwards T. и соавт.30 159 пациентов, 3, перенесших ИМ 90 пациентов с ИБС 4, 294 контрольных пациента 2, Phadke K.V. и соавт.33 299 пациентов с ИМ 6, Yilmaz E. и соавт.69 76 пациентов с ИБС Raghavan C. и соавт.70 111 пациентов с ИМ Klemp P. и соавт.71 80 пациентов с ИБС A. Hamsten и соавт.64 определяли в динамике аКЛ у 62 больных, пере несших ИМ в возрасте до 45 лет, и обнаружили увеличение концентра ции антител у 21% больных. Больные с аФЛ и без аФЛ не различались по частоте основных факторов риска ИБС, данным коронарографии, одна ко у больных с аФЛ в постинфарктном периоде достоверно чаще разви вались осложнения, связанные с тромбозами. В течение 36—64 месяцев SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page ГЛАВА 1. Эпидемиология антифосфолипидного синдрома наблюдения у 2/3 больных с аФЛ отмечались такие сосудистые ослож нения, как инсульт, тромбоз артерий нижних конечностей, повторный ИМ, тромбоэмболия легочной артерии и тромбоз глубоких вен голени.

K.E. Morton и соавт.65 определяли аКЛ в крови у 83 больных ИБС перед операцией АКШ, через 7—10 дней, затем через 3 и 11—13 месяцев после операции. Отмечена определенная связь между повышением уровня аКЛ и развитием поздней окклюзии шунта. Кроме того, повышенный титр аКЛ определялся у 80% больных после АКШ и особенно у больных, перенесших ИМ. B. Eber и соавт.72 обнаружили достоверную связь меж ду увеличением концентрации IgM аКЛ и развитием рестеноза после чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики. По дан ным P. Klemp и соавт.71, которые определяли аКЛ в группах больных ИБС (стабильная и нестабильная стенокардия, ИМ), общая частота об наружения аКЛ составила 51% при госпитализации и 80% в процессе наблюдения за больными. Однако связи между наличием в крови аФЛ и клиническими особенностями ИБС выявлено не было. Другие авторы, исследовавшие аФЛ в общей популяции больных ИБС, также не обна ружили какой либо связи между повышением титров аФЛ и развитием тромботических осложнений. Так, K.E. Sletnes и соавт.68 при наблюде нии в течение трех лет за 597 больными, перенесшими ИМ, не нашли подтверждения тому, что наличие аФЛ является независимым фактором риска повторных ИМ, инсультов и смерти больных. Сходные результа ты получили M. Conellaro и соавт.67 при наблюдении за 74 больными, пе ренесшими ТИА (12 пациентов) или ИМ (62 пациента). Анализируя данные этих работ, можно отметить, что между ними имеется несколько важных различий методического плана. Так, K.E. Sletnes и соавт.68 изуча ли аФЛ у больных различных возрастных групп (средний возраст соста вил 61,6 года), в то время как A. Hamsten и соавт.64 включали в исследо вание только молодых пациентов. Кроме того, в отличие от других ис следователей68, 70, однократно оценивавших уровень аФЛ, A. Hamsten и соавт.64 определяли аКЛ повторно — через 3, 12 и 36 месяцев после ИМ.

При этом в группу аФЛ положительных были включены только пациен ты, у которых повышение титров аФЛ было выявлено по меньшей мере дважды. Таким образом, однократное исследование аФЛ у больных, пе SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром ренесших ИМ, вероятно, не имеет прогностической значимости, что подтверждается результатами определения аФЛ в общей популяции больных ИБС.

Нами обследовано 22 больных острым ИМ в возрасте от 26 до 76 лет и 9 больных нестабильной стенокардией73. Увеличение концентрации IgG аКЛ отмечено у 41% больных ИМ и у 55% больных нестабильной стено кардией. При клиническом анализе полученных данных выявлена досто верная связь между увеличением уровня IgG аКЛ, наличием у больных инфаркта миокарда в анамнезе и образованием тромба в полости левого желудочка (р=0,0002). Уровень IgG аКЛ был повышен у 7 из 9 больных с инфарктом миокарда в анамнезе и только у 7 из 22 без него (p<0,05).

Значение аФЛ как фактора риска коронарных катастроф изучено A.

Bili и соавт.74 в рамках исследования Thrombo (Thrombotic Factors and Reccurent Coronary Events), включавшего 1159 пациентов. Установлено, что повышение концентрации IgG аКЛ увеличивает риск повторных ко ронарных катастроф (ОР=1,63, p=0,01). Связи между а2 ГП I и коронар ной патологией не прослеживалось. Однако по данным R.L. Brey и соавт.50, увеличение уровня 2 ГП I зависимых аКЛ связано с увеличением риска ИМ (ОР=1,8, доверительный интервал 1,2—2,6). A. Farsi и соавт.75 обнару жили а2 ГП I у 30% (из 37) пациентов с нестабильной стенокардией. Дру гие авторы отметили увеличение титра аФЛ у пациентов с поражением пе риферических сосудов76 и острым ИМ77, однако клинически значимая вза имосвязь между этими событиями отсутствовала.

Поскольку риск тромбозов у пациентов с аФЛ в общей популяции не очень высок, существенное значение могут иметь дополнительные фак торы риска. Представляют интерес данные проспективного исследова ния G. Finazzi и соавт.4, включавшего 360 человек (118 мужчин и 242 жен щины, средний возраст — 39 лет). У 326 человек были обнаружен ВА, а у 185 — IgG аКЛ. В течение периода наблюдения (в среднем 3,9 года) у развились тромботические нарушения (2,5% пациентов в год). С помо щью многофакторного регрессионного анализа было установлено, что у пациентов с аФЛ наличие тромбозов в анамнезе позволяет наиболее точ но предсказать повторные тромбозы. Так, при наличии тромбоза в анам незе повторные тромбозы развивались у 5,4% больных в год, а при отсут SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page ГЛАВА 1. Эпидемиология антифосфолипидного синдрома ствии тромбозов — только у 0,95% пациентов в год. Примечательно, что пол, возраст, акушерская патология, наличие СКВ (и иных заболеваний этой группы), тромбоцитопения и курение не являлись независимыми факторами риска тромбозов, однако наличие акушерской патологии в анамнезе было связано с повторными спонтанными абортами.

Частота обнаружения аФЛ у женщин с нормально протекающей бере менностью колеблется от 0 до 11% и в среднем составляет около 2%78 88.

Проанализированы данные о 14 000 беременных женщинах;

аФЛ были обнаружены у 5% женщин с нормально протекающей беременностью, у 24% женщин после экстракорпорального оплодотворения и у 37% бере менных с СКВ84. По данным других авторов, в популяции женщин с при вычным невынашиванием беременности риск акушерской патологии связан с высокими титрами аКЛ78 80.

Имеются сведения о том, что препараты, вызывающие развитие ле карственной волчанки (например, аминазин, новокаинамид, дифенин гидантоин, пропранолол и хинидин), способны стимулировать и синтез аФЛ. Это прежде всего относится к нейролептикам, особенно производ ным фенотиазина. Появление аФЛ в крови в процессе лечения этими препаратами нередко связано с развитием различных клинических про явлений лекарственной волчанки. аФЛ можно выявить у 40—50% боль ных, получающих аминазин, и у 13 % больных, принимающих другие нейролептики. Аминазин обычно стимулирует синтез аФЛ класса IgM, а другие нейролептики — синтез аФЛ как класса IgG, так и IgM89, 90. Одна ко, несмотря на увеличение уровня аФЛ, тромботические нарушения у этих больных развиваются редко.

ЛИТЕРАТУРА 1. Petri M. Epidemiology of the antiphospho 3. Tanne D, Levine SR, Kittner SJ. Epidemiology lipid syndrome. In: The Antiphospholipid syn of antiphospholipid antibodies and vascular dis drome. Ed by R.A. Asherson, R. Cervera, J C ease. Clinical Approaches to Anti phospholipid Piette, Y Shoenfels. CRC Press. Boca Raton Antibodies. Ed. SR Levine, RL Brey. Butterworth 1996: 13—28. Heineman (Boston): 2000;

1—18.

2. Petri M. Epidemiology of the antiphospholipid 4. Finazzi G. The epidemiology of the antiphos antibody syndrome. J Autoimmun 2000;

15: pholipid syndrome: who is at risk? Curr Epidemiol 145—151. Report 2001;

3: 271—278.

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром 5. Vila P, Hernandez MC, Lopez Fernandez 16. Fields RA, Toubbeh H, Searles RP, MF, Battle J. Prevalence, follow up and clinical Bankhurs A.D. The prevalence of anticardiolipin significance of the anticardiolipin antibodies in antibodies in a healthy elderly population and its normal subjects. Thromb Haemost 1994;

72: association with antinuclear antibodies. J 209—213. Rheumaiol 1989;

16: 623—615.

6. Vaarala. О, Palosuo. T. Kleemola. M. Aho. K. 17. Lockwood. CJ, Romero R, Feinberg R.F, Anticardiolipin response in acute infections. Clin Clyne L.P, Cosier B.S, Bobbins J.C. The preva Immunol Immunopathol 1986;

41: 8—15. lence and biologic significance of lupus anticoag 7. Fort. JG, Cowchock FS, Abruzzo, JL. Smith. ulant and anticardiolipin antibodies in a general J.B. Aniicardiolipin antibodies in patients with obstetric population. Am J Obstet Gynecol 1989;

rheumatic diseases. Arthritis Rheum. 1987: 30: 161: 369—373.

752—760. 18. Cervera R, Font J, Lopez Soto A, Casals F, 8. Manoussakis MN, Tzioufas, AG, Silis MP, Pallares L, Bove A, Ingelmo M, Urbano Mirquez Range PJE, Goudevenos J, Moulsopoulos HM. A. Isotype distribution of anticardiolipin antibod High prevalence of anli cardiolipin and other ies in systemic lupus erylhemaiosus: prospective autoanlibodies in a healthy elderly population. analysis of a series of 100 patients. Ann Rheum.

Clin Exp Immunol 1987;

69: 557—565. Dis 1990;

49: 109—113.

9. Petri M, Rheinschmidi M, Whiiing O'Keefe 19. EI Roeiy A, Myers SA, Gleicher. N. The Q, Hellmann D, Corash L. The frequency of lupus prevalence of autoantibodies and lupus anticoag aniicoagulani in systemic lupus crylhcmalosus: a ulant in healthy pregnant women. Obstel Gynecol study of 60 consecutive patients with activated par 1990;

75: 390.

tial thromboplaslin time. Russell viper venom lime, 20. Kushner MJ. Prospective study of anticardi and aniicardiolipin antibody. Ann Int Med 1987: olipin antibodies in stroke. Stroke 1990;

21:

106:524—531. 295—298.

10. Sturfel G, Nived O, Norberg R, 21. Shi W, Krilis SA, Chong BH, Gordon S, Thorstensson R, Krook K. Anticardiolipin anti Chesterman CN. Prevalence of lupus anticoagulani bodies in patients with systemic lupus erythemato and anticardiolipin antibodies in a healthy popula sus. Arthritis Rheum 1987;

30: 383—388. tion. Aust NZ J Med 1990;

20 (3): 23l—236.

11. EI Roeiy A, Glcicher N. Definition of non 22. Harris E.N, Spinnato. J.A. Should anticar nal autoantibody levels in an apparently healthy diolipin tests be performed in otherwise healthy population. Obstet. Gynecol 1988;

72: 596—602. pregnant women? Am. J. Obstel. Gynecol. 1991;

12. Kalunian KC, Peter JB, Middlekauf HR, 165 (5. pt. I): I272—I277.

Sayre J, Ando DG, Mangotich M, Hahn BH. 23. Infanie Rivard. C, David. M, Gauihier R, Clinical significance of a single test for anti car Rivard. G.E. Lupus anticoagulants, antickardi diolipin antibodies in patients with systemic olipin antibodies, and fetal loss. A case control lupus eryihcmaiosus. Am J Med 1988;

85: study. N. Engl J Med 1991;

325: 1063—1066.

602—608. 24. Out H, Bruinse HW, Chrisiiaens GC. et al.

13. Briley D, Coull BM, Goodnight Jr, SH. Prevalence of antiphospholipid antibodies in Neurological disease associated with antiphospho patients with fetal loss. Ann. Rheum. Dis. 1991;

lipid antibodies. Ann Neural 1989;

25: 221—227. 50: 553—557.

14. Dekzez M, Alarcon Segovia D, Oria CV, 25. Parke AL, Wilson D, Maier D. The preva Sanchez Guerrero. J, Femandez Dominguez L, lence of antiphospholipid antibodies in women Gomez Pacheco L, Ponce de Leon. S. with recurrent spontaneous abortion, women with Hemocytopenia in systemic lupus erylhemaio successful pregnancies, and women who have sus. Relationship to antiphospholipid antibod never been pregnant. Arthritis Rheum. 1991;

ies. J. Rheumaiol. 1989;

16: 926—930. 34(10): 1231—1235.

15. Faux JA, Byron MA, Chapel HM. Clinical 26. Parazzini F, Acaia B, Faden D, et al.

relevance of specific IgG antibodies to cardiolipin. Antiphospholipid antibodies and recurrent abo Lancet 1989;

2: 1457—1458. nion. Obstet Gynecol 1991;

77: 854.

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page ГЛАВА 1. Эпидемиология антифосфолипидного синдрома 27. Perez MC, Wilson WA, Brown HL, 38. Candore G, Di Lorenzo G, Mansueto P, et Scopelitis E. Anticardiolipin antibodies in unse al. Prevalence of organ specific and non organ lected pregnant women in relationship to fetal out specific autoantibodies in healthy centenarians.

come. J Perinatal 1991;

11: 33—36. Mech Ageing Dev 1997;

94: 183—190.

28. Soloninka CA, Laskin CA, Wither J, Wong 39. Richaud Patin Y, Cabiedes J, Jakez D, Bombardier C, Raboud J. Clinical utility and Ocampo J, et al. High prevalence of protein specificity of anticardiolipin antibodies. J dependent and protein independent antiphospho Rheumatol 1991;

18: 1849—1855. lipid and other autoantibodies in healthy elders.

29. The Antiphospholipid Antibodies in Stroke Thromb Res 2000;

99: 129—133.

Study Group (APASS). Clinical, radiological, 40. Caporali R, Ravelli A, De Gennaro F, et al.

and pathological aspects of cerebrovascular dis Prevalence of anticardiolipin antibodies in juve ease associated with antiphospholipid antibod nile chronic arthritis. Ann. Rheum Dis 1991;

50:

ies. Stroke 1993;

24(12 Suppl): 20—ll23. 599—601.

30. Edwards T, Thomas RD, McHugh N J. 41. Ginsburg KS, Liang MH, Newcomer L, et Anticardiolipin antibodies in ischaemic heart disease al. Anticardiolipin antibodies and the risk for (letter, comment). Lancet 1993;

342(8877): 989. ischemic stroke and venous thrombosis. Ann 31. de Jong AW, Han W, Terburg M, Molenaa Intern Med 1992;

117:997—1002.

JL, Herbrink P, Ho. WC. Cardiolipin antibodies 42. Vaarala O, Manttari M, Manninen V, et al.

and lupus anticoagulant in young patients with a Anti cardiolipin antibodies and risk of myocardial cerebrovascular accident in the past. Neth J Med infarction in a prospective cohort of middle aged 1993;

42(3—4): 93—98. men. Circulation 1995;

91:23—27.

32. Pattison NS, Chamley LW, McKay EJ, 43. Levine SR, Brey RL, Joseph CLM, Havstad Liggins CC, Butler W.S. Antiphospholipid anti S. Risk of recurrent thromboembolic events in bodies in pregnancy: prevalence and clinical patients with focal cerebral ischemia and associations. Br J Obster Gynaecol 1993;

100: antiphospholipid antibodies. Stroke 1992;

23:

909—9I3. Suppl I:I—29.

33. Phadke KV, Phillips RA, Clarke DT, Jones 44. Runchey SS, Folson AR, Tsai MY et al.

M, Naish P, Carson P. Anticardiolipin antibodies Anticardiolipin antibodies as a risk for venous in ischaemic heart disease: marker or myth? Br thromboembolism in a population based prospec Heart J 1993;

69: 391—394. tive study. Br J Haematol 2002;

119: 1005— 34. Stuart RA, Kornman LH, McHugh NJ. A 1010.

prospective study of pregnancy outcome in women 45. Ahmed E, Stegmayt B, Trifunovic J, et al.

screened at a routine antenatal clinic for anticar Anticardiolipin antibodies are not an independent diolipin antibodies. Br J Obstet Gynaecol 1993;

risk factor for stroke. An incident case reference I00: 599—600. study nested within THE MONICA and 35. Lynch A, Marlar R, Murphy J, Davila G, Vasterbotten Cohort Progecy. Stroke 2000;

31:

Santos M, Rutledge J, Emlen W. Antiphos 1289—1293.

pholipid antibodies in predicting adverse preg 46. Wachl DG, Guillemiv F, de Maistre E, et al.

nancy outcome: a prospective study. Ann Intern Meta analysis of the risk of venous thrombosis in Med 1994;

120: 470—475. individuals with antiphospholipid antibodies 36. Muir KW, Squire IB, Alwan W. Anticar without underlying autoimmine disease or previ diolipin antibodies and cerebral infarction (letter, ous thrombosis. Lupus 1998;

7: comment). J Neural Neurosurg Psychiatry 1994;

47. Levine SR, Salowich Palm L, Sawaya KL, 5: 253—254. et al. IgG anticardiolipin antibody titer>40 GPL 37. Chakravart KK, AI Hillaw AH, Byron MA, and risk of subsequent thrombo occlusive events Durkin CJ. Anticardiolipin antibody associated and death. Stroke 1997;

28: 1660—1665.

ischemic strokes in elderly patients without sys 48. Escalante A, Brey RL, Mitchell BD, temic lupus erythematosus. Age Ageing 1990;

19: Dreiner U. Accuracy of anticardiolipin antibodies 114—118. in identifying a history of thrombosis among SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром patients with systemic lupus erythematosus. Am J 60. Kenet G, Sadetzki S, Murat H, et al. Factor Med 1995;

98: 559—565. V Leiden and antiphospholipid antibodies are sig 49. Finazzi G, Brancaccio V, Moia M, et al. nificant risk factor for ischemic stroke in children Natural history and risk factors for thrombosis in stroke 2000;

31: 1283—1288.

360 patients with antiphospholipid antibodies: a 61. De Veber G, Monagle P, Chan A, et al.

four year prospective study from the Italian Prothrombotic disorders in infants and shildren Registry. Am J Med 1996;

100: 530—536. with cerebral thromboembolism Arch Neurol, 50. Brey RL, Abbott RD, Curb Jd, et al. Beta2 1998;

55: 1539—1543.

glycoprotein dependent anticardiolipin antibod 62. McColl MD, Chalmers EA, Thomas A, et ies and risk of ischemic stroke and myocardial al. Factor V Leiden, prothrombin 20210G, and infarction. The Honolulu Heart Program. Stroke the MTHFR C677T mutations in childhood 2001;

32: 1701—1706. stroke. Thromb Haemost 1999;

81: 690—694.

51. Brey RL, Stallworth CL, McGlasson DL, et 63. Andre E, Siguret V, Alhenc Gelas M, al. Antiphospholipid antibodies and stroke in Saint Jean O, Gausserm P. Venous thrombosis in young women. Stroke 2002;

33: 2396. older people: prevalence of the factor V gene 52. Tanne D, D`Olhaberriague L, Trivedi AM, mutation Q506. J Am Geriart Soc 1998;

46:

et al. Anticardiolipin antibodies and mortality in 2069—2073.

patients with ischemic stroke: a prospective fol 64. Hamsten. A, Norberg R, Bjorkholm M, de low up study. Neuroepidemiology 2002;

21: 93— Fairc. U, Holm. G. Antibodies to cardiolipin in 99. young survivors of myocardial infarction: an asso 53. Schved JE, Dupuy Fons C, Biron C, et al. A ciation with recurrent cardiovascular events.

prospective epidemiological study on the occur Lancet 1986;

1:113—116.

rence of antiphospholipid antibody: the 65. Morton KE, Gavaghan TP, Krilis SA, Montpellier Antiphospholipid (MAP) study. Daggard GE, Baron DW Hiskie JB, Chestcrman.

Haemostasis 1994;

24: 175—182. CN. Coronary artery bypass graft failure — an 54. Mosek A, Yust I, Treves TA, Vardinon N, autoimmune phenomenon? Lancet 1986:11:

Korczyn AD, Chapman J. Dementia and anti 1353—1357.

phospholipid antibodies. Dement Geriatr Cogn 66. De Caterina R, D'Arcanio A, Mazone A, Disord 2000;

11: 36—8. Gazzeiii P, Bernini W, Neri R, Bombardieri S, 55. Juby A, Davis P, Genge T, McEllhaney J. Prevalence of anlicardiolipin antibodies in coro Anticardiolipin antibodies in two eldery subpopu nary artery disease. Am J Cardiol 1990: 65:922— lations. Lupus 1995;

4: 482—485 924.

56. Tietjen GE, Day M, Norris L et al. Role of 67. Conellaro M, Cofrancesco E, Boscheni C.

anticardiolipin antibodies in young persons with Cardiolipin antibodies in survivors of myocardial migraine and transient focal neurologic events: a infarction. Lancet 1993;

342: 192.

prospective study. Neurology 1998;

50:1433— 68. Sletnes KE, Smith P, Abdelnoor M, Amesen 40. H, Wislof. F. Antiphospholipid antibodies after 57. Verrotti A, Cieri F, Pelliccia P, Morgese G, myocardial infarction and their relation to mor Chiarelli F. Lack of association between tality, reinfarction, and non haemorrhagic antiphospholipid antibodies and migraine in chil stroke. Lancet 1992: 339: 451—453.

dren. Int J Clin Lab Res 2000;

30: 109—11. 69. Yilmaz E, Adalet K, Yilmaz G, Badur S, 58. Cimaz R, Romeo A, Scarano A, et al. Erzengin F, Koylan. N, et al. Importance of serum Prevalence of anticardiolipin. anti beta2 glyco anlicardiolipin antibody levels in coronary heart protein I, and anti prothrombin antibodies in disease. Clin Cardiol 1994;

17(3): 117—121.

young patients with epilepsy. Epilepsia 2002;

43: 70. Raghavan C, Dilchncld J, Taylor RJ, 52—59. Haeney M.R, Bames P.C. Influence of anlicardi 59. Schwartz M, Rochas M, Weller B et al. High olipin antibodies on immediate patient outcome association of anticardiolipin antibodies with psy after myocardial infarction. J Clin Pathalol 1993;

chosis. J Clin Psychiatry 1998;

59: 20—3. 46(12): 1;

113—1115.

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page ГЛАВА 1. Эпидемиология антифосфолипидного синдрома 71. Klemp P, Cooper RC, Strauss FJ, Jordaan 82. Polzin WJ, Kopelman JN, Robinson RD, ER, Przybojewski JZ, Neri N. Anticardiolipin et al. The association of antiphospholipid anti antibodies in ischemic heart disease. Clin Exp bodies with pregnancies complicated by fetal Immunol 1988;

74: 254—257. growth restriction. Obstet Gynecol 1991;

72. Eber B, Schumacher M, Auer Grumbach P, 78:1108.

et.al. Increased IgM anticardiolipin antibodies in 83. Harris EN, Spinnato, JA. Should anticardi patients with restenosis after percutaneous trans olipin tests be performed in otherwise healthy luminal coronary angioplasty. Amer J Cardiol pregnant women? Am J Obstet Gynecol 1991;

1992;

69: 1255—1258. 165:1272.

73. Насонов ЕЛ, Ноева ЕА, Ковалев ВЮ, 84. Infante Rivard C, David M, Gauthier, R, Драгнев АА, Лопаева ОВ, Руда МЯ. Антите Rivard, GE. Lupus anticoagulants, anticardi ла к кардиолипину у больных инфарктом мио olipin antibodies, and fetal loss. N Engl J Med карда и нестабильной стенокардией. Кардио 1991;

325:1063.

логия, 1992;

5: 32—34. 85. Lockwood CJ, Romero R, Feinberg RF, et 74. Bili A, Moss AJ, Francis CW et al. al. The prevalence and biologic significance of Anticardiolipin antibodies and reccurent coro lupus anticoagulant and anticardiolipin antibod nary events. A prospecive study of 1150 patients. ies in a general obstetric population. Am J Obstet Circulation 2000;

102: 1258—1263. Gynecol 1989;

161:369.

75. Farsi, A, Domeneghetti, MP, Fedi, S, et al. 86. Parke AL, Wilson D, Maier, D. The preva High prevalence of anti beta2 glycoprotein I anti lence of antiphospholipid antibodies in women bodies in patients with ischemic heart disease. with recurrent spontaneous abortion, women with Autoimmunity 1999;

30: 93. successful pregnancies, and women who have 76. Puisieux F, de Groote P, Masy E, et al. never been pregnant. Arthritis Rheum 1991;

Association between anticardiolipin antibodies 34:1231.

and mortality in patients with peripheral arterial 87. Petri M, Golbus, M, Anderson, R, et al.

disease. Am J Med 2000;

109: 635. Antinuclear antibody, lupus anticoagulant, and 77. Zuckerman E, Toubi E, Shiran A, et al. anticardiolipin antibody in women with idiopath Anticardiolipin antibodies and acute myocardial ic habitual abortion. A controlled, prospective infarction in non SLE patients: A controlled study of forty four women. Arthritis Rheum 1987;

prospective study. Am J Med 1996;

100: 381. 30:601.

78. Aoki K, Hayashi Y, Hirao Y, Yagami Y. 88. Haddow JE, Rote NS, Dostal Johnson, Specific antiphospholipid antibodies as a predic D, et al. Lack of an association between late tive variable in patients with recurrent pregnancy fetal death and antiphospholipid antibody loss. Am J Reprod Immunol 1993;

29: 82—87. measurements in the second trimester. Am J 79. Lockshin MD. Antibody to cardiolipin as a Obstet Gynecol 1991;

165:1308.

predictor of fetal distress or death in pregnant 89. Canosa RT, Sise HS. Chlorpromazine patients with systemic lupus erythematosus. N induced lupus anticoagulant and associated Engl J Med 1985;

313: 152—156. immunologic abnormalities. Am J Hematol 1982;

80. Silver RM. Anticardiolipin antibodies: clin 13: 121—129.

ical consequences of low titer. Obstet Gynecol 90. Zarrabi M, Zucker S, Miller F, et al.

1996;

87: 494—500. Immunologic and coagulation disorders in chlor 81. Kutteh WH. Antiphospholipid antibodies promazine treated patients Ann Intern Med and reproduction. J Reprod Immunol 1997;

1979;

91: 194—199.

35:151.

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page глава А Н Т И Ф О С Ф О Л И П И Д Н Ы Й С И Н Д Р О М :

А Н Т И Ф О С Ф О Л И П И Д Н Ы Й С И Н Д Р О М :

Э Т И О Л О Г И Я И Г Е Н Е Т И Ч Е С К А Я Э Т И О Л О Г И Я И Г Е Н Е Т И Ч Е С К А Я П Р Е Д Р А С П О Л О Ж Е Н Н О С Т Ь П Р Е Д Р А С П О Л О Ж Е Н Н О С Т Ь Причины АФС (а также синтеза аФЛ) до конца не ясны. Вирусные и бактериальные инфекции могут служить этиологическими факторами разнообразной аутоиммунной патологии человека1 3, нельзя исключить их роль и при АФС4, 5.

Увеличение уровня (как правило, транзиторное) аФЛ наблюдается на фоне широкого спектра бактериальных и вирусных инфекций (таб лица 2.1).

Таблица 2.1. Инфекции, при которых обнаружен синтез аФЛ6, 1. Вирусные: гепатит С, инфекции, вызванные вирусом Эпштейна—Барр, ВИЧ, ци томегаловирусом, парвовирусом В19, аденовирусом, вирусами Herpes zoster, кори, краснухи, HTLV 2. Бактериальные: лепра, туберкулез и заболевания, вызванные другими микобак териями, сальмонеллезы, стафилококковые, стрептококковые инфекции, лихо радка Q 3. Инфекции, вызванные спирохетами: сифилис, лептоспироз, болезнь Лайма (воз будитель Borrelia burgdorferi ) 4. Паразитарные: малярия, лейшманиаз, токсоплазмоз SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page ГЛАВА 2. Антифосфолипидный синдром: этиология и генетическая предрасположенность Относительно низкую частоту тромботических осложнений у боль ных с инфекциями связывают с различиями в иммунохимических свой ствах аФЛ у больных АФС и инфекционными заболеваниями (глава 5).

Однако в недавних исследованиях8 обнаружено, что у больных с некото рыми инфекциями (инфекция, вызванная парвовирусом В19, лепра и др.) наблюдается увеличение уровня 2 ГП I зависимых IgG аКЛ, сход ных с теми антителами, которые присутствуют в сыворотках больных АФС. По данным экспериментальных исследований, при иммунизации лабораторных животных компонентами грамположительных и грамот рицательных бактерий (липотейхоевой кислотой и липидов А) также об разуются 2 ГП I зависимые аФЛ9. Кроме того, аКЛ часто относятся к подклассу IgG2. Синтез этого подкласса IgG является Т независимым и запускается под действием углеводсодержащих и полисахаридных анти генов (включая бактериальные капсульные и некоторые вирусные анти гены)10. Все это вместе взятое дает основание предположить, что синтез аФЛ и развитие аФЛ зависимых тромботических осложнений могут быть обусловлены активацией латентной инфекции.

В настоящее время получены весьма убедительные данные о том, что в основе взаимосвязи между инфекцией и синтезом аФЛ лежит феномен "молекулярной мимикрии" антигенных эпитопов инфекционных аген тов и 2 ГП I. По данным A.E. Gharavi и соавт.11, синтетический пептид (CDVK), имеющий сходную структуру с ФЛ связывающим участком (Gly274 Cys288) 2 ГП I, проявляет выраженную гомологию с пептидом (Thr101 Thr129) цитомегаловируса (TIFI). Иммунизация TIFI мышей ли нии NIH/Swiss приводит к синтезу аФЛ и а2 ГП I, однако без развития клинических проявлений АФС. Моноклональные антитела к этому ви русному пептиду обладают активностью ВА, взаимодействуют с ЭК, а при введении нормальным мышам индуцируют тромбообразование in vivo и усиливают прилипание мышиных лейкоцитов к ЭК. Недавно K.

Labat и соавт.12 обнаружили, что у аФЛ позитивных пациентов частота обнаружения и уровень антител к цитомегаловирусному пептиду TIFI, а также антител к самому цитомегаловирусу существенно выше, чем у аФЛ негативных пациентов. По данным L. Zhang и соавт.13, белок Staphyloccocus aureus (Sbi) связывается с 2 ГП I и а2 ГП I. M. Blank и SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром соавт.14 идентифицировали гексапептид (TLRVYK), который специфи чески распознается "патогенными" моноклональными а2 ГП I, вызыва ет активацию ЭК и индуцирует экспериментальный АФС у лаборатор ных животных. Оказалось, что эта последовательность обладает очень выраженной гомологией с пептидными доменами ряда вирусов и бакте рий. Иммунизация мышей различными бактериальными антигенами (Hemophilus influenzae, Neisseria gonorrhoea, столбнячным анатоксином) вызывает синтез антител, реагирующих с этим пептидом, а при иммуни зации мышей антипептидными антителами развиваются клинические проявления, напоминающие АФС у человека (тромбоцитопения, удли нение АЧТВ, спонтанные аборты). Примечательно, что если "непатоген ные" а2 ГП I реагировали с последовательностями, локализующимися в ФЛ связывающем, пятом домене молекулы 2 ГП I, то "патогенные" а2 ГП I реагируют с пептидом (TLRVYK), который локализуется в тре тьем домене, более доступном для взаимодействия с аФЛ. При этом им мунизация мышей именно "патогенными" а2 ГП I вызывает развитие клинических проявлений АФС.

По нашим данным, основанным на обследовании 33 молодых муж чин с острой ревматической лихорадкой (ОРЛ), индуктором синтеза аФЛ может быть гемолитический стрептококк группы А15. Увеличение кон центрации IgG отмечено у 12 (36%) пациентов, IgM аКЛ — у 4 (12%), а у 2 больных наблюдалось повышение уровня обоих изотипов аКЛ. При этом увеличение концентрации аКЛ коррелировало с развитием вальву лита по данным эхокардиографии. Примечательно, что в недавних ис следованиях M. Blank и соавт.16 было установлено, что а2 ГП I обладают способностью перекрестно реагировать с М белком гемолитического стрептококка группы А.

Генетическая предрасположенность Синтез аФЛ, как и многих других аутоантител, имеет несомненную генетическую основу17. По данным семейно генетических исследова ний, отмечено повышение частоты выявления аФЛ в семьях больных АФС. Описаны случаи АФС (чаще первичного) у членов одной се мьи18 20.

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page ГЛАВА 2. Антифосфолипидный синдром: этиология и генетическая предрасположенность Анализу связи между развитием первичного и вторичного (связанно го с СКВ) АФС (или синтезом аФЛ) и антигенами главного комплекса гистосовместимости посвящено очень большое число исследований (таблица 2.2).

Таблица 2.2. Связь между аллелями ГКГ и аФЛ при различных заболеваниях Заболевание Тип аФЛ HLA Частота* Авторы Первичный АФС аКЛ DR4, DRw53, DQw3 — Первичный АФС аКЛ DR4, DRw53 56, 83 Первичный АФС а2 ГП I DRB1*1302—DQA1* DQB1*0604/5/6/7/9 14 Первичный АФС аФС/аФЭ DRB1*04—DQA1*0301/2— 31—31 DQB1*0301/4 — СКВ аКЛ DR7 61 СКВ аКЛ DR4 87 СКВ аКЛ DR4, DR7, DRw53 81 СКВ аКЛ DRB1*0901 41 СКВ аКЛ DR, DQ Ассоциация отсутствует CКВ аКЛ DR Ассоциация отсутствует СКВ аКЛ DPB1*1401, 0301 45 СКВ аКЛ DRB1*0402/3, DRB1*07 75/56, 36 DQA1*0202, DQA1*0301 36, DQB1*0302 5, DPB1*1501, DPB1* а2 ГП I DRB1*0402/3 67/ DQB1*0302 DPB1*0301.DPB1*1901 35, Первичный а2 ГП I DQB1*0302 32 64— АФС+СКВ DR4—DQB1*0302 (DQ8) 36— DRB1* (DQ8)—DQB1*0604/ * % у аФЛ позитивных пациентов SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром Предполагается, что связь между развитием АФС и аллелями HLA в большей степени отражает генетическую предрасположенность к синте зу аФЛ, а не к развитию клинических проявлений собственно АФС17. На пример, некоторые аллели HLA (HLA DR4, D7, DRw53, DQB1*0302) ча ще встречаются как при первичном, так и при вторичном АФС, связан ном с СКВ, для которой характерен другой набор аллелей HLA (DR2, DR3, DRw52). Кроме того, различные типы аФЛ (аПТ, аФС, ФЭ и аКЛ) ассоциируются с теми же самыми аллелями HLA, и эта связь прослежи вается в различных этнических группах. К аллелям HLA, которые наибо лее часто связаны с развитием АФС, относят HLA DRB1*04 (DR4), DRB1*07 (DR7), DRB1*1301 (DR6), DRw53, DQA1*0102, DQA1*0201, DQA1*0301, DQB1*0302 (DQ8), DQB1*0604/5/7/9.

Тем не менее трудно исключить, что перечисленные выше аллели нахо дятся в неравновесном сцеплении с другими более важными генами систе мы HLA. Например, имеются данные, что гиперпродукция аФЛ связана с генетически обусловленными дефектами комплемента (C4A/C4B дефи цит)33, 34. Кроме того, частота аллелей HLA зависит от этнической принад лежности пациентов. Установлено также, что с генетической точки зрения СКВ и АФС являются различными заболеваниями. Действительно, носи тельство DR3 аллеля играет значительную роль в предрасположенности к СКВ35. В то же время при первичном АФС частота этого аллеля снижена, а преобладает носительство DR4, DR7, DRw53, DQB1*0302. Напротив, при СКВ эти аллели встречаются преимущественно у пациентов с АФС.

Очевидно, что аллели HLA вносят только частичный вклад в генети ческую предрасположенность к развитию АФС.

Поскольку даже минимальные генетически обусловленные измене ния белков свертывающей системы крови могут приводить к выражен ному увеличению риска тромбозов, особый интерес представляет изуче ние генетического полиморфизма генов, кодирующих синтез этих бел ков при АФС.

2 ГП I При изучении генетического полиморфизма гена 2 ГП I выявлены точечные мутации аминокислотных последовательностей в положении SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page ГЛАВА 2. Антифосфолипидный синдром: этиология и генетическая предрасположенность 88, 247, 306 и 31636. Особый интерес представляет полиморфизм гена в положении 247, в котором принимают участие валин (Вал) и лейцин (Лей), локализованные между фосфолипидсвязывающей областью пято го домена и четвертым доменом. Полагают, что именно в этом участке молекулы 2 ГП I формируется скрытый эпитоп, который распознается "патогенными" а2 ГП I37. Высказано предположение, что аутоантиген ные свойства 2 ГП I могут быть связаны с отсутствием метиленовой группы (—СН2) в Вал247, что предотвращает образование водородных связей с лизином246 в 4 м домене. Установлено, что уровень а2 ГП I су щественно выше у пациентов с генотипом Вал/Вал, чем Лей/Лей38 40. Это позволяет предположить, что полиморфизм 2 ГП I играет важную роль в патогенезе АФС.

Лейденский фактор V и ген протромбина Врожденная резистентность к активированному белку С, связанная с единичной мутацией фактора V (лейденский фактор V), — самый частый врожденный дефект, ведущий к гиперкоагуляции41. Распространенность этого дефекта в популяции составляет 3—8%, а среди пациентов с тромбо зом глубоких вен — 15—20%. Мутация гена протромбина обнаруживается в популяции с частотой 2—5% и также рассматривается как независимый фактор риска венозных тромбозов41. Кроме того, получены данные, что му тации этих генов предрасполагают к развитию и артериальных тромбозов42.

Однако наличие мутации фактора V (лейденский фактор) приводит к срав нительно небольшому увеличению риска тромбозов у пациентов с АФС43 47.

Например, по данным M. Chopra и соавт.47, несмотря на то что у пациентов с аКЛ частота мутации фактора V была выше, чем у пациентов без тромбо зов (ОР=4,9), другие факторы риска (ВА, мужской пол и артериальная ги пертония) были более существенными для развития тромбозов. Поэтому влияние лейденского фактора V на риск тромбоза оказалось недостовер ным (р=0,13). Мутация гена протромбина вообще не была связана с разви тием тромбозов у пациентов с аФЛ. По нашим данным, гетерозиготная му тация гена фактора V была выявлена только у 2 пациентов с АФС (n=21) и не была выявлена ни у кого из пациентов c CКВ без АФС (n=12). Мутации гена протромбина не были выявлены48.

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром В исследовании Т.Л. Тихоновой и Т.М. Решетняк, включавшем больного (86 больных СКВ, в том числе 63 с АФС и 45 больных пер вичным АФС), лейденская мутация и мутация в гене протромбина были обнаружены у 6% пациентов с АФС. Ни у одного из пациентов с СКВ без АФС они обнаружены не были. Наиболее часто при АФС выявлялась генетическая мутация С 677Т в гене 5,10 метилентетраги дрофолатредуктазы (МТГФР) (таблица 2.3). Напомним, что этот фермент принимает участие в метаболизме гомоцистеина и мутация гена ассоциируется с различными формами сосудистой патологии — венозными и артериальными тромбозами, ИБС, диабетической анги опатией.

Таблица 2.3. Встречаемость мутации МТГФР при СКВ и АФС Вид мутации СКВ СКВ с АФС Первичный АФС Контроль (п=23) (п=63) (п=45) (п=30) Гомозиготная 0* 13 (20,6%) 2 (4,4%)* 2 (6,7%) Гетерозиготная 8 (34,8%) 17 (27,0%) 22 (48,9%) 11 (36,7%) * р<0,05 по сравнению с СКВ с АФС Как видно из таблицы 2.3, гомозиготная мутация МТГФР чаще на блюдалась при СКВ с АФС, чем при первичном АФС.

Совсем недавно Л.А. Калашниковой было проведено изучение пе речисленных выше генетических маркеров у 44 пациентов с первич ным АФС, перенесших ишемический инсульт. Какой либо связи меж ду наличием мутаций и клиническими проявлениями АФС не обнару жено.

Ингибитор активатора плазминогена 1 (ИАП 1) Уровень ИАП 1 в плазме зависит от полиморфизма делеция/вставка гуанозина (4G/5G) в области промотера гена ИАП 149. Аллель 4G ассо циируется с увеличением экспрессии ИАП 1, а полиморфизм 4G/5G — с развитием тромбоза50. В недавних исследованиях обнаружена ассоциа ция между полиморфизмом 4G/5G гена ИАП 1 и развитием артериаль ного тромбоза при АФС51.

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page ГЛАВА 2. Антифосфолипидный синдром: этиология и генетическая предрасположенность Fc рецепторы (FcР IIa) Fc рецепторы (Р) типа IIа экспрессируются на нейтрофилах, моно нуклеарных фагоцитах, тромбоцитах и ЭК. Полиморфизм гена этих ре цепторов связан с интенсивностью иммунного ответа, опосредованного IgG антителами, и может играть определенную роль в развитии аутоим мунных реакций. Описаны 2 аллельные формы рецепторов, отличающи еся единственной аминокислотой в положении 131 (гистидин или арги нин). Н131 аллель ассоциируется с сильным, а R131 аллель — со слабым Fc рецепторным связыванием IgG иммунных комплексов52. Последнее, как считают, может предрасполагать к развитию СКВ. С другой стороны, носительство Н131 связано с более сильной Fc зависимой активацией моноцитов, тромбоцитов и ЭК в рамках IgG иммунного ответа, а также с тенденцией к гиперкоагуляции. Согласно одной из гипотез, аФЛ, свя зываясь с фосфолипид белковым комплексом на мембране тромбоцитов эндотелиальных и других клеток, вызывают их активацию за счет пере крестного связывания Fc рецепторов типа II (FcР IIа)53. Поскольку ау тоиммунные аФЛ относятся к IgG изотипу (глава 5), предполагается, что именно носительство Н131 аллеля предрасполагает к развитию АФС.

Метаанализ результатов определения аллельных форм FcР IIа показал, что в целом у больных АФС преобладает RR генотип. При первичном АФС НН генотип встречается несколько чаще, чем при вторичном. При этом риск развития АФС у гомозигот по НН был выше, чем у гетерози гот. Однако, исходя из теоретических предпосылок, можно предполагать, что RR генотип также может увеличивать риск развития АФС, по край ней мере вторичного. Имеются данные, что подвергнутые апоптозу эн дотелиальные и другие клетки являются основным источником аутоан тигенов, а ослабление их физиологического клиренса способствует раз витию аутоиммунной патологии. В процессе апоптоза анионные фосфо липиды перераспределяются с внутренней на внешнюю сторону мембра ны. Это приводит к увеличению связывания 2 ГП I с биомембраной подвергнутых апоптозу клеток, и тем самым может индуцировать синтез аФЛ. Распознавание ФЛ 2ГП I комплекса аФЛ приводит к опсониза ции апоптозных клеток, которые затем фагоцитируются макрофагами, экспрессирующими FcР. Поскольку аФЛ принадлежат к IgG подклассу, SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром они могут недостаточно эффективно опсонизировать подвергнутые апоптозу клетки у гомозигот по RR аллелю. В свою очередь дефект кли ренса апоптозных клеток вызывает воспалительный ответ в большей сте пени, чем противовоспалительный, что способствует развитию аутоим мунитета. Кроме того, длительное присутствие апоптозных клеток спо собствует экспрессии прокоагулянтных веществ, что обусловливает до полнительный риск образования тромбов. Действительно, при СКВ син тез аФЛ развивается раньше и выражен в большей степени именно у но сителей RR генотипа.

Полиморфизм ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) Имеются данные о связи полиморфизма вставка (I)/делеция (D) гена АПФ (известен также как ген дипептидилкарбоксипептидазы 1) с разви тием тромбозов и стенозов артерий54, 55. У лиц с DD генотипом обнару живают высокий уровень АПФ и повышенный риск ИБС и мозгового инсульта. Полагают, что увеличение продукции АПФ у лиц с D аллелем увеличивает риск артериальных тромбозов за счет гемодинамических эффектов ренин ангиотензиновой системы56, 57. Кроме того, имеются данные о связи D аллеля с эндотелиальной дисфункцией58. Все это вмес те взятое послужило основанием для изучения полиморфизма АПФ при АФС. N.M. Lewis и соавт.59 обследовали 93 пациента (51 больной — с пер вичным АФС, 42 больных — с АФС на фоне СКВ). Многофакторный анализ продемонстрировал связь гиперлипидемии, сахарного диабета, артериальной гипертонии и возраста с развитием артериальных тромбо зов при СКВ (r=0,029), но распределение D аллеля не отличалось от нор мы и не было связано с артериальными тромбозами.

Полиморфизм GPIIa/P1A1/ Имеются данные, что полиморфизм тромбоцитарного GPIIb/P11/ рецептора, относящегося к семейству интегринов, предрасполагает к развитию ИМ и инсульта60, 61. Полагают, что у носителей аллеля P1A2 на блюдается более сильное связывание иммобилизованного фибриногена, что приводит к активации тромбоцитов62 и в свою очередь может служить предпосылкой возникновения сердечно сосудистых заболеваний. Полу SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page ГЛАВА 2. Антифосфолипидный синдром: этиология и генетическая предрасположенность чены данные о том, что у аФЛ позитивных пациентов наблюдается уве личение частоты носительства P1A2 аллеля63, 64. В других исследованиях была установлена связь между развитием артериального тромбоза при АФС и гомозиготным фенотипом другого тромбоцитарного гликопроте нина GPIa/IIa (807 T/T)65.

ЛИТЕРАТУРА 1. Albert LJ, Inman RD. Molecular mimicry 12. Labat K, Pierangeli SS, Cox T, et al. High and autoimmunity. New Engl J Med 1999;

341: levels og antibodies to cytomegalovirus and to 2068—2074. CMV peptide are found in sera of antiphospho 2. Rose NR. Infection, mimics, and autoimmune lipid syndrome patients. ACR/ARHP Annual disease. J Clin Invest 2001;

107: 943—945. Acientific Meeting, Orlando, October 24—28, 3. Wucherfenning KW. Mechanisms for the 2003;

326 (abst).

induction of autoimmunity by infectious agents. J 13. Zhang L. Jacobsson K, Strom K, et al.

Clin Invest 2001;

108: 1097—2002. Stafylococcus aureus expresses a cell surface pro 4. Merril JT. What cause the antiphospholipid tein that bind both IgG and beta2—glycoprotein I.

syndrome? Curr Rheum Rep 2001;

3: 293—300. Microbiology 1999;

145: 177—183.

5. Gharavi AE, Wilson W, Pierangeli S. The 14. Blank M., Krause I., Fridkin M., et al.

molecular basis of antiphospholipid syndrome. Bacterial induction of autoantibodies to beta2— Lupus 2003;

12: 579—583. glycoprotein 1 account for the infectious etiology of 6. Asherson RA, Cervera R. Antiphospholipid antiphospholipid syndrome. J Clin Invest 2002;

antibodies and infections. Ann Rheum Dis 2003;

109: 798—804.

62: 388—393. 15. Джузенова БС, Насонов ЕЛ, Ковалев 7. Dalekos GN, Zachou K, Liaskos C. The ВЮ и соавт. Антитела к кардиолипину при antiphospholipid syndrome and infection. Curr острой ревматической лихорадке. Клин. ме Rheumatology Report 2001;

3: 277—285. дицина, 1992;

2: 66—70.

8. Loizou S, Cazabon JK, Walport MJ, Tait D, So 16. Blank M, Sham A, Goldberg I, et. al.

AK. Similarities of specificity and cofactor depend "Target epitope determination for anti cadiolipin ency in serum antiphospholipid antibodies from in Libman Sacks endocarditis in the antiphos patients with human parvovirus B19 infection and pholipid syndrome. Heart. Rheumatism and from those with systemic lupus erythematosus. autoimunnity February 5—7, Milan, Italy, 2004, Arthritis Rheum 1997;

40: 103—108. 16 (abst).

9. Gotoh M, Matsuda J. Induction of anticardi 17. Sebastiani GD, Minisola G, Galeazzi M.

olipin antibody and/or lupus anticoagulant in HLA class II alleles and genetic predisposition to rabbits by immunisation with lipoteichoic acid, the antiphospholipid syndrome. Autoimmune Rev lipipolysaccharide and lipid A. Lupus 1996;

5: 2003;

2: 387—394.

593—597. 18. Hellan M, Kuhnel E, Speiser W, Lechner K, 10. Schur PH. IgG subclasses: a review. Ann Eichinger S. Familial lupus anticoagulant. a case Allergy 1987;

58: 89—100. report and review of the literature. Blood Coagul 11. Gharavi AE, Pierangeli SS, Espinola RG, et Fibrinolysis 1998;

9: 195—200.

al. Antiphospholipid antibodies induced in mice by 19. May KP, West SG, Moulds J, Kotzin BL.

immunization with a cytomegalovirus—derived Different manifestations of the antiphospholipid peptide cause thrombosis and activation of antibody syndrome in a family with systemic lupus endothelial cells in vitro. Arthritis Rheum 2002;

wrythematosus. Arthritis Rheum 1993;

36: 528— 46: 545—552. 533.

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром 20. Dagenais P, Urowitz MB, Gladman DD, European patients with systemic lupus erythe Norman CS. A family study of the antiphospho matosus. Lupus 2000;

9: 47—55.

lipid syndrome associated with other autoimmune 32. Arnett FC, Thiagarajan P, Ahn C, Reveille JD.

disease. J Rheumatol 1992;

19: 1393—1396. Associations of anti beta2 glycoprotein I autoanti 21. McNeil HP, Gavaghan TP, Krilis SA, et al. bodies with HLA class II alleles in three etnic groups.

HLA DR antigens and anticardiolipin antibodies. Arthritis Rheum 1999;

42: 268—274.

Clin Exp. Rheumatol 1990;

8: 425—426. 33. Wilson WA, Perez MC, Michalski JP, 22. Caliz R, Atsumi T, Kondeatis E, et al. HLA Armatis P.E. Cardiolipin antibodies and null alle class II gene polymorphism in antiphospholipid les of C4 in black Americans with systemic lupus syndrome: haplotype analysis in 83 Caucasoid erythematosus. J Rheumatol 1988;

15: 1768— patients. Rheumatology 2001;

40: 31—36. 1772.

23. Bertolaccini ML, Atsumi T, Caliz AR, et al. 34. Wilson WA, Scopelitis E, Michalski JP, et Association of antiphosphatidylserine/prothrom al. Familial anticardiolipin antibodies and C bin autoantibodies with HLA class II gene. deficiency genotype that coexist with MHC DQB Arthritis Rheum 2000;

43: 683—688. risk factors. J Rheumatol 1995;

22: 227—235.

24. Salvi M, Ferraccioli GF, Neri TM, et al. 35. Galeazzi M, Sebatiani GD, Morozzi G, et al.

HLA DR antigens and anticardiolipin antibodies HLA class II DNA typing in a large series of in Northern Italian systemic lupus erythematosus European patients with systemic lupus erythe patients. Arthritis Rheum 1988;

31: 1568—1570. matosus. Correlations with clinical and autoanti 25. McHugh NJ, Maddison PJ. HLA RD anti body subsets. Medicine 2002;

81: 169—178.

gens and anticardiolipin antibodies in patients 36. Sanghera DK, Kristensen T, Hamman RF, with systemic lupus erythematosus. Arthritis et al. Molecular basis of the apolipoprotein H Rheum 1989;

32: 1623—1624. (beta2 glycoprotein 1) polymorphism. Hum Genet 26. Hartung K, Coldewey R, Corvetta A, et al. 1997;

100: 57—62.

MHC gene products and anticardiolipin antibod 37. Koike T, Ichikawa K, Atsumi T, et al.

ies in systemic lupus erythematosus. Results of a Epitopes on 2 GPI recognized by anticardiolipin multicenter study. SLE study group. Autoim antibodies. Lupus 1998;

7: S14—17.

munity 1992;

13: 95—99. 38. Hirose N, Williams R, Alberts AR, et al. A 27. Hashimoto H, Yamanaka K, Tokano Y, et al. role for the polymorphism at position 247 of the HLA DRB1 alleles and beta2 glycoprotein I 2 glycoprotein 1 grene and generation of anti dependent anticardiolipin antibodies in Japanese 2 glycoprotein I antibodies in the antiphospho patients with systemic lupus erythematosus. Clin Exp lipid syndrome. Arthritis Rheum 1999;

42: 1655— Rheumatol 1998;

16: 423—427. 1651.

28. Gulko PS, Reveille JD, Koopman WJ, et al. 39. Atsumi T, Tsutsumi A, Amengual O, et al.

Anticardiolipin antibodies in systemic lupus ery Correlation between 2 glycoprotein I valine/ thematosus: clinical correlates, HLA associations, leucine 247 polymorphism and anti 2 glycopro and impact survival. J Rheumatol 1993;

20: tein I antibodies in patients with primary 1684—1693. antiphospholipid syndrome. Rheumatology 29. Sebastiani GD, Lulli P, Passiu G, et al. (Oxford) 1999;

38: 721—723.

Anticardiolipin antibodies: their relationship with 40. Prieto GA, Cabral AR, Zapata Zuniga M, et HLA DR antigens in systemic lupus erythematoss. al. Valine/valine genotype at position 247 of the Br J Rheumatol 1991;

30: 156—157. beta2 glycoprotein 1 gene in Mexican patients with 30. Galeazzi M, Sebastiani GD, Passiu G, et al. primary antiphosphilipid syndrome: association HLA DP genotyping in patients with systemic with anti beta2 glycoprotein 1 antibodies. Arthritis lupus erythematosus: correlations with autoanti Rheum 2003;

48: 471—474.

body subset. J Rheumatol 1992;

19: 42—46. 41. De Stefano, Chiusolo P, Paciaroni K, Leone 31. Galeazzi M, Sebastiani GD, Tincani A, et G. Epidemiology of factor V Leiden: clinical al. HLA class II associations of anticardiolipin implications. Semin Thromb Hemost 1998;

24:

and anti beta2 GPI antibodies in a large series of 367—379.

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page ГЛАВА 2. Антифосфолипидный синдром: этиология и генетическая предрасположенность 42. Rosendaal FR, Siscovick DS, Schwartz SM, 52. Karassa FB, Bijl M, Davies KA, et al. Role et al. Factor V Leiden (resistense to activated pro of the Fcg receptor IIA polymorphism in the tein C) increases the risk of myocardial infarction antiphospholipid syndrome. Arthritis Rheum in young women. Blood 1997;

89: 2871—2821. 2003;

48: 1930—1938.

43. Pablos JL, Caliz RA, Carreira PE, et al. 53. Arnout J. The pathogenesis of the antiphos Risk of thrombosis in patients with antiphospho pholipid syndrome: a hypothrsis based on parral lipid antibodies and factor V Leiden mutation. J lelism with heparin induced thrombocytopenia.

Rheumatol 1999;

26: 588—590. Thromb Haemost 1996;

75: 563—541.

44. Simantov R, Lo SK, Salmon JE, Sam 54. Kostulas K, Huang WX, Crisby M, et al. An maritano LR, Silverstein RL. Factor V Leiden angiotensin convering enzyme gene polymor increase risk of thrombosis in patients with phism suggests a genetic distinction between antiphospholipid syndrome. Thromb Res 1996;

ischemic stroke and carotid stenosis. Eur J Clin 84: 361—365. Invest 1999;

29: 478—483.

45. Dizon Townson D, Hutchison C, Silver R, 55. Alvarez R, Reguero JR, Batalla A, et al.

Branch DW, Ward K. The factor V Leiden muta Angiotensin converting enzyme andangiotensin II tion which predisposes to thrombosis is not common receptor 1 polymorphisms: association with early in patients with antiphospholipid syndrome. coronary disease. Cardiovasc Res 1998;

40:

Thromb Haemost 1995;

74: 1029—1031. 375—379.

46. Montaruli B, Borchiellini A, Tamponi G, et 56. Rigat B, Hubert C, Alhen Gelas F, et al. An al. Factor V Arg 506 Gln mutation in patients with insertion/deletion polymorphism in the antiphospholipid antibodies. Lupus 1996;

5: angiotensin converting enzyme gene account for 303—306. half the variance of serum enzyme. J Clin Invest 47. Chopra M, Koren S., Greer WL, et al. 1990;

86: 1343—1346.

Factor V Leiden, prothrombin gene mutation, and 57. Danser AH, Schalekamp MA, Box WA, et thrombosis risk in patients with antiphospholipid al. Angiotensin converting enzyme in the human antibodies. J Rheumatology 2002;

29: 1683— heart: effect of the deletion/incertion polymor 1688. phism. Circulation 1995;

99:340—343.

48. Решетняк ТМ, Патрушев ЛИ, Стука 58. Butler R, Morris AD, Burchel B, Struthers чева ЕА, Мирошников АИ, Тихонова ТЛ, На AD. DD angiotensin converting enzyme gene сонов ЕЛ, Алекберова ЗС. Мутация Leiden, polymorphism is associated with endothelial dis G20210A в гене протромбина и антифосфли function in normal humans. Hypertension 1999;

пидные антитела при системной красной 33: 1164—1168.

волчанке и антифосфолипидном синдроме. 59. Lewis NM, Katsumata K, Atsumi T, et al.

Терапевт. архив, 2000;

5: 34—38. An evaluation of angiotensin converting enzyme 49. Dawson SJ, Hamsten A, Wiman B, et al. gene polymorphism and the risk of arterial throm Genetic vriation at the plasminogen activator bosis in patients with antiphospholipid syndrome.

inhibitor 1 locus is associated with altered levels of Arthtitis Rheum 2000;

43: 1655—1565.

plasma plasminogen activator inhibitor 1 activity. 60. Weiss EJ, Bray PF, Tayback M. Polymor Arterioscler Thromb 1991;

11: 183—190. phism of a platelet glycoprotein receptor as an 50. Mansfield MW, Stickland MH, Grant PJ. inheritant risk factor for coronary thrombosis. N Plasminogen activator inhibitor 1 (PAI 1) pro Engl J Med 1996;

334: 1080—1094.

moter polymorphism and coronary artery disease 61. Bray PF. Platelet glycoprotein polymor in non insulin dependent diabetes. Thromb phism as a risk factor for thrombosis. Curr Opin Haemost 1995;

74: 1032—1034. Hematol 2000;

7;

284—289.

51. Tassies D, Espinosa G, Munoz Rodriguez 62. Byzova TV, Plow EF. The P1A2 allele and FJ, et al. The 4G/5G polymorohism of the type 1 cardiovascular disease: the pros and cos. J Clin plasminogen activator inhibitor gene and throm Invest 2000;

105: 697—698.

bosis in patients with antiphospholipid syndrome. 63. Sobel RE, Bray PF, Richardson C, Petri M, Arthritis Rheum 2000;

43: 2349—2358. Salmon JE. The platelet glycoprotein IIIa poly SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром morphism P1A2 and risk of thrombotic events in 65. Font J, Tassies D, Jimenez S, et al.

patients with antiphospholipid antibodies Arthritis Polymorphism of platelet glycoprotein Ib alpha Rheum 1998;

41 (Suppl 9): S172. and Ia/II in the development of early atheroscle 64. Tolusso B, Fabris M, Gremese E, et al. rosis and arterial thrombosis in patients with Platelet GPIIb/IIIa (P1A1/2) polymorphism in antiphoapholipid syndrome or with systemic lupus SLE: clinical and laboratory association. Ann erythematosus. ACR/ARHP Annual Scientific Rheum Dis 2003;

62: 781—785. Meeting 2003;

October 24—28, 319 (abst).

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page глава М О Р Ф О Л О Г И Ч Е С К А Я М О Р Ф О Л О Г И Ч Е С К А Я Х А Р А К Т Е Р И С Т И К А Х А Р А К Т Е Р И С Т И К А А Н Т И Ф О С Ф О Л И П И Д Н О Г О А Н Т И Ф О С Ф О Л И П И Д Н О Г О С И Н Д Р О М А С И Н Д Р О М А Несмотря на очевидное клиническое и патогенетическое своеобразие АФС, изменения в сосудах при первичном и вторичном вариантах синд рома не являются патогномоничными. Тем не менее они отличаются от обнаруживаемых при системных васкулитах или атеросклерозе. Эти из менения получили общее название "васкулопатия".

Под термином "васкулопатия" понимают патологию сосудов, при ко торой отсутствуют четкие морфологические признаки воспалительно клеточной инфильтрации сосудистой стенки и периваскулярного прост ранства1.

V.A. Alegre и R.K. Winkelmann2 суммировали данные гистологических исследований кожи пациентов, в сыворотке которых был обнаружен ВА.

В большинстве случаев они обнаружили невоспалительные тромботиче ские изменения в сосудах кожи и подкожной жировой клетчатки в соче тании с пролиферацией капилляров субпапиллярной области, геморра гиями, отложениями гемосидерина и редко облитерирующим эндарте риитом. Однако, несмотря на сходство гистологических изменений, на блюдаемых у больных с аФЛ, в ряде случаев имелись некоторые отличия.

Так, при дистальной гангрене пальцев конечностей, как правило, отме чался тромбоз мелких сосудов кожи и подкожной жировой клетчатки, SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром а также геморрагии и гиалиновый некроз эпидермиса. При язвах преоб ладал тромбоз мелких папиллярных сосудов и сосудов мышц, иногда от мечались пролиферация капилляров субпапиллярной области и эндарте риит. При этом указанные изменения сочетались с геморрагиями и отло жением гемосидерина в папиллярной области или вокруг сальных желез, а периваскулярная инфильтрация и признаки повреждения сосудистой стенки практически отсутствовали. Патологические изменения при тромбофлебитах наиболее часто включали тромбоз сосудов с инфильтра цией сосудистой стенки мононуклеарами. A. O'Neill и соавт.3 исследова ли биоптаты кожи больной с распространенными геморрагическими вы сыпаниями на лице, туловище и конечностях. Авторы отметили интен сивные геморрагии, тромбоз капилляров, венул и артериол сетчатого слоя кожи, с незначительной нейтрофильной инфильтрацией и без при знаков лейкоцитокластического васкулита. Своеобразную гистологичес кую картину АФС описали E. Reyes и D. Alarcon Segovia4. Они сообщи ли, что в биоптате кожи больной с первичным АФС и гигантской язвой на голени наблюдались пролиферация капилляров и венул в субпапил лярном слое кожи, с образованием узлов, погруженных в фиброзную ткань и напоминающих клубочки. Внутри клубочков отмечалась умерен ная смешанноклеточная инфильтрация, сужение просвета сосудов, вплоть до окклюзии их фибриновыми тромбами. Интересно, что харак тер изменений в сосудах при АФС, по видимому, претерпевает опреде ленные стадии развития. K.J. Smith и соавт.5 исследовали образцы био псий кожи от 7 больных с аФЛ в крови при различных ревматических за болеваниях, СПИДе и первичном АФС. Забор материала проводился из участков некрозов, язвенных дефектов кожи, тромбофлебитов, острых и хронических геморрагий. На ранних стадиях поражения преобладали отек кожи, геморрагии с тромбозом артерий и вен во всех ее слоях, а так же в подкожной жировой клетчатке. Изменения со стороны эндотелия характеризовались пикнозом ядер, коагуляционным некрозом цитоплаз мы и реактивной пролиферацией эндотелиальных клеток. Между по врежденными эндотелиальными клетками располагались тромбы. При мечательно, что в этой стадии признаки повреждения эндотелия наблю дались даже при отсутствии тромбоза сосудов. Не отмечено некроза со SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page ГЛАВА 3. Морфологическая характеристика антифосфолипидного синдрома судистой стенки, а изменения со стороны эпидермиса носили вторич ный характер. Редко встречались периваскулярные лимфо плазмоцитар ные инфильтраты;

деструкция или воспалительная инфильтрация сосу дистой стенки отсутствовала. Практически не выявлялись участки сосу дов, где бы изменения в сосудистой стенке предшествовали поврежде нию эндотелиальных клеток или тромбозу, что подчеркивает вторич ность воспалительных явлений. В более поздние сроки наблюдался тромбоз артерий и вен кожи и подкожной жировой клетчатки, а также незначительные воспалительные изменения без признаков деструкции или инфильтрации стенок сосудов. При этом преобладали реактивная пролиферация сосудов и реканализация тромбов, с диффузными отло жениями гемосидерина и эозинофильными глобулами в пролиферирую щих эндотелиальных клетках. В более крупных артериальных и венозных сосудах обнаруживали тромбы различной степени давности при незна чительной инфильтрации сосудистой стенки.

Большинство работ, посвященных исследованию морфологических особенностей васкулопатии при АФС, основывается на результатах био псии кожно мышечного лоскута. Поэтому большое значение приобретает сопоставление изменений в кожных сосудах с изменениями в сосудах вну тренних органов. В настоящее время убедительно показано, что по своей морфологии изменения в сосудах внутренних органов и ЦНС практичес ки идентичны таковым, наблюдаемым в сосудах кожи. Так, S.B. Ingram и соавт.6 отметили, что тромботическая васкулопатия мелких сосудов кожи сочетается с такими же изменениями в сосудах ЦНС, сетчатки, почек и легких. По данным K.J. Smith и соавт.5, тромбоз сосудов кожи у больных с язвами, тромбофлебитами, сетчатым ливедо сочетался с преходящими на рушениями мозгового кровообращения, тромбозами артерий сетчатки, глубоких вен нижних конечностей и периферической гангреной.

S.G. Greisman и соавт.7 приводят результаты аутопсии 37 летней женщи ны, умершей от острой сердечной недостаточности в результате катастро фического АФС. У этой больной практически отсутствовали атеросклеро тические изменения или некроз коронарных сосудов, однако в них обна ружены мягкие фибриновые тромбы с небольшими нейтрофильными ин фильтратами в сосудистой стенке. Мягкие фибриновые тромбы также SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром найдены в сосудах головного мозга и печени. В почках отмечен диффуз ный пролиферативный гломерулонефрит с фибриновыми тромбами в аф ферентных артериолах. H. Locht и соавт.8 описали пациентку 65 лет с пер вичным АФС, у которой характерные изменения в коже (фибриноидный тромбоз артерий и вен) сочетались с инсультами и периферической ганг реной конечности. Ряд авторов указывает на преобладание у больных с аФЛ и легочной гипертензией тромботических изменений в крупных сосу дах легких (легочный ствол, легочные артерии) над воспалительными9, 10.

В основном наблюдается гиперплазия интимы с обструкцией просвета со суда, признаки плексиформного повреждения, утолщение створок кла панного аппарата. P.L. Meroni и соавт.11 приводят данные гистологическо го исследования у больной СКВ с клиническими проявлениями АФС (4 спонтанных аборта в анамнезе, петехии на коже, гемипарез, ЛПРВ, по ражение ЦНС, почек — мембранозно пролиферативный гломерулонеф рит, эндокарда — недостаточность митрального клапана). При этом наи большие изменения в виде тромбоза и окклюзии были выявлены в мелких сосудах кожи и ЦНС. В почках наблюдалось утолщение интимы и гипер плазия средней мышечной оболочки.

В настоящее время в литературе обсуждается вопрос о взаимосвязи воспалительных и невоспалительных изменений в сосудах больных с аФЛ в крови. Как уже отмечалось, у таких больных при морфологичес ком исследовании кожи, почек, эндокарда и ЦНС в артериях и венах об наруживают пролиферацию эндотелия и соединительно тканных эле ментов сосудистой стенки различной степени выраженности, тромбоз и облитерацию просвета сосуда, как правило, без признаков воспаления или деструкции пораженных сегментов. Полагают, что подобные патоло гические изменения лежат в основе артериопатии при синдроме Снеддо на, одном из вариантов первичного АФС (глава 6). При этом поражение сосудов у больных с первичным и вторичным АФС скорее обусловлено тромбозом, чем васкулитом12. Между тем у больных, имеющих в крови аФЛ, тромбоз сосудов может сочетаться с явлениями облитерирующего эндартериита2.

Несмотря на то что антифосфолипидная васкулопатия обусловлена исключительно тромбозами, J.T. Lie13 считает, что по крайней мере у двух SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page ГЛАВА 3. Морфологическая характеристика антифосфолипидного синдрома категорий больных существует взаимосвязь АФС с васкулитом. Во пер вых, это больные, страдающие одновременно двумя различными заболе ваниями, — АФС и васкулитом. Во вторых, это пациенты, у которых на фоне АФС развиваются воспалительные изменения в сосудах, прежде всего капилляриты, что, однако, встречается крайне редко14. Отсутствие четкой взаимосвязи между наличием в крови аФЛ и симптомами заболе вания, а также редкое развитие классических проявлений АФС при вас кулитах (глава 9) подтверждает эти положения. Однако результаты собст венных наблюдений, а также данные других авторов, исследовавших лиц с аФЛ при узелковом полиартериите, синдроме Кавасаки и болезни Та каясу, свидетельствуют о возможной патогенетической взаимосвязи между васкулитом и выработкой аФЛ и/или реализацией патогенного потенциала аФЛ.

По нашим данным, при АФС имеются изменения сосудов микроцир куляторного русла, которые не укладываются в морфологические крите рии васкулита. Эти признаки включают пролиферацию и отек эндотели альных клеток, отек и пропитывание базальной мембраны плазменными белками, тромбозы, геморрагии и ангиоматоз. Отек и изменения базаль ной мембраны сосудов отмечены в 72% биоптатов кожи и лишь в 14% би оптатов мышц. В половине случаев можно выявить повреждение и про лиферацию эндотелия сосудов. Эти морфологические признаки встреча ются чаще в сосудах мышц. В связи с длительным течением патологиче ского процесса до момента взятия биопсии очаговый ангиоматоз являет ся частым признаком АФС и может встречаться в 65% биоптатов. Опи санные изменения сосудов сочетаются с геморрагиями, которые находят в 46% случаев. В коже описанные признаки более выражены, чем в ске летной мышце. По нашим данным, ангиоматоз выявляется преимущест венно при АФС: у 64,5% больных с вторичным АФС и 77,5% — с первич ным АФС. Отсутствует склероз сосудов15 18. Аналогичные изменения от мечены в сосудах внутренних органов. Сочетание альтеративных и про лиферативных изменений в сосудах различного калибра нередко сопро вождается признаками склероза. Этот факт доказывает рецидивирую щий характер поражения сосудов. При первичном АФС можно выявить множественные тромбозы сосудов и свежие сгустки фибрина. Поража SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром ются не только артерии, но и капилляры клубочков почек, а также сосу ды мозгового слоя. В клетчатке надпочечников обнаруживают свежие тромбы, а также организованные, с признаками реканализации.

Представляет интерес сопоставление морфологических изменений в коже с клиническими проявлениями. Для морфологического исследова ния целесообразно использовать кожно мышечный лоскут, взятый из зо ны поражения кожи, то есть из области ливедо, цианоза, узловатой эрите мы, эритематозных высыпаний, язвенно некротических изменений. Со поставив морфологические изменения сосудов с наиболее часто встреча емыми кожными симптомами, мы выявили, что кожное ливедо достовер но сочетается с васкулопатией, в частности с ангиоматозом. Свидетельст вом распространенного характера сосудистой патологии является нали чие васкулопатии в макроскопически неизмененной коже. Так как при АФС фоновым заболеванием нередко является СКВ, в биоптатах кожи, наряду с признаками АФС, можно обнаружить признаки волчаночного процесса — продуктивные васкулиты и изменения ядер клеток.

Сосудистые изменения сочетаются с патологией стромы и паренхимы различных органов. Расслоение и разрыв сосудов могут приводить к крово излияниям в белое вещество головного мозга, в интерстиций почек и стро му печени. В миокарде, помимо поражения сосудов, возможно развитие ин терстициального миокардита. Изменения сосудов скелетных мышц отмеча ют только в 30% случаев;

они обычно связаны с миалгиями и миозитами.

Примерно у 90% больных обнаруживают дистрофические изменения дер мы, которые включают разволокнение, гомогенизацию и некроз коллагено вых волокон. Лишь у единичных больных морфология дермы не изменена.

Изменения дермы (см. выше) у половины больных сочетаются с воспали тельно клеточными инфильтратами, расположенными между волокнами дермы и вокруг придатков кожи. В печени можно увидеть центрилобуляр ные некрозы, в почках — дистрофические и некротические изменения.

При АФС могут встречаться воспалительно клеточные инфильтраты, проникающие в сосудистую стенку с формированием преимущественно продуктивного васкулита. Следует отметить, что лейкоцитарные инфиль траты отсутствуют. Четкие воспалительные изменения сосудов выявляют при обоих вариантах АФС: в 67% случаев вторичного и в 31% случаев пер SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page ГЛАВА 3. Морфологическая характеристика антифосфолипидного синдрома вичного АФС. Отмечена статистически достоверная взаимосвязь васку литов со вторичным АФС. Интересно, что у больных с первичным АФС на момент морфологического исследования могут отмечаться васкулиты и даже ядерная патология. Эти признаки мы рассматриваем как прогнос тические симптомы развития волчаночного процесса.

При морфологическом исследовании почек у больных АФС выявля ют невоспалительную окклюзию почечных сосудов как на уровне капил ляров, так и на уровне крупных артерий и вен19 24. В просвете сосудов об наруживают тромбы, вызывающие реактивное утолщение интимы, суб эндотелиальный фиброз и гиперплазию среднего слоя сосуда19. Иногда можно видеть очаговую атрофию коркового слоя почек в сочетании с ин терстициальным фиброзом, что, вероятно, является отражением ишемии тканей. Сходные изменения выявляют и при других заболеваниях, для которых характерно развитие микротромбоза почечных клубочков, на пример, при гемолитико уремическом синдроме, тромботической тром боцитопенической пурпуре или склеродермии.

Одним из органов мишеней при АФС является плацента. Ее измене ния приводят к развитию фетоплацентарной недостаточности и связаны, с одной стороны, со сроком беременности, а с другой — с физиологиче скими и патологическими процессами, протекающими при ее созрева нии. Уже при осмотре плаценты видны распространенные инфаркты, че редующиеся с участками некроза и склероза. Морфологически основные изменения связаны с сосудистой патологией, которая обусловливает хроническую гипоксию плода. В препаратах выявляют децидуальные тромбозы, облитерирующую децидуальную васкулопатию и уменьшение общего числа сосудов в плаценте (гиповаскуляризация плаценты). Наря ду с этим отмечается резкое уменьшение количества синцитио васкуляр ных мембран, увеличение числа синцитиальных узелков. Эти признаки значительно чаще встречаются у больных с АФС и одновременным нали чием в крови волчаночного антикоагулянта и антител к фосфолипидам, однако они не являются специфичными25, 26. Полученные нами данные свидетельствуют о широкой распространенности поражения сосудов при АФС и о возможности морфологической диагностики АФС с помощью выявления васкулопатии.

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром В целом для антифосфолипидной васкулопатии характерен широкий спектр морфологических изменений пораженных участков сосудов. Эти изменения включают не только венозные или артериальные тромбозы, но и пролиферацию интимы, средней оболочки, а также адвентицию крупных артерий, приводящую к их окклюзии, в сочетании с пролифера цией капилляров и облитерирующим эндартериитом мелких сосудов.

Существует по крайней мере две особенности морфологии поражения сосудов при АФС: фибриноидный тромбоз мелких сосудов и их проли ферация. Эти особенности свидетельствуют о том, что в основе патогене за антифосфолипидной васкулопатии лежит нарушение коагуляции и/или повреждение эндотелия сосудов.

ЛИТЕРАТУРА 1. Belmont MH, Abramson SB, Lie JT. olipin antibody. Arch Intern Med 1991;

151:

Pathology and pathogenesis of vascular injury in 389—392.

systemic lupus erythematosus. Interactions of 8. Locht H, Lindstrom FD, Herder A. Large inflammotory cells and activated endothelium vessel occlusion, cerebral infarction and thrombo Arthritis Rheum 1996;

39: 9—32. cytopenia in the "primary" antiphospholipid syn 2. Alegre VA, Winkelmann RK Histopathologic drome. Response to anticoagulation Clin exp and immunofluorescence skin lesions associated Rheumatol 1991;

9: 169—172.

with circulating lupus anticoagulant. J Am Acad 9. Miyata M, Kida S, Kanno T, et al. Pulmo Dermatol. 1988;

19: 117—124. nary hypertension in MCTD: Report of two cases 3. O'Neill A, Gatenby PA, McKenzie B, et al. with anticardiolipin antibody. Clin Rheumatol Widespread cutaneous necrosis associated with 1992;

11: 195—201.

cardiolipin antibodies J Am Acad Dermat 1990;

10. Luchi ME, Asherson RA, Lanita RG.?

22: 356—359. Primary idiopatic hypertension complicated by 4. Reyes E, Alacon Segovia D. Leg ulcers in the pulmonary arterial thrombosis. Arthr Rheum primary antiphospholipid syndrome. Report of a 1992;

35: 700—705.

case with a peculiar proliferative small vessel vas 11. Meroni PL, Rivolta R, Ghidoni P.

culopathy. Clin exp Rheumatol 1991;

9: 63—66. Histopathological findings in a case of systemic 5. Smith KJ, Skelton HG, James WD, et al. lupus erythematosus — associated anti phospho Cutaneous histopathologc findings in antiphos lipid syndrome. Clin Rheumatol 1991;

10: 211— pholipid syndrome. Arch Dermatol 1990;

126: 214.

1176—1183. 12. Lie JT. Vasculopathy in the antiphospholipid 6. Ingram SB, Goodniht SH, Bennett R.M. An syndrome: Thrombosis or vasculitis, or both? J unusual syndrome of a devastating noninflamma Rheumatol 1989;

16: 713—715.

tory vasculopaty associated with anticardiolipin 13. Lie JT. Vasculitis in the antiphospholipid antibodies: report of two cases. Arthr Rheum 1987;

syndrome: Calprit or consort? J Rheumatol 1994;

30: 1167—1172. 21: 397—399.

7. Greisman SG, Thayaparan RS, Godwin TA, 14. Gertner E, Lie JT. Pulmonary capillari Lockshin MD. Occlusive vasculopathy in systemic tis, alveolar hemorrhage and recurrent lupus erythematosus. Association with anticardi microvascular thrombosis in primary antiphos SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page ГЛАВА 3. Морфологическая характеристика антифосфолипидного синдрома pholipid syndrome. J Rheumatol 1993;

20:1 21. Asherson RA, Harris EN. Anticardiolipin 224—1228. antibodies clinical associations. Postgrad Med J 15. Алекберова ЗС, Решетняк ТМ, Раден 1986;

62: 1081.

ска Лоповок С.Г. и др. Васкулопатия у боль 22. D'Agati V, Kunis C, Williams G, et al.

ных системной красной волчанкой с антифо Anticardiolipin antibody and renal disease. A сфолипидным синдромом. Терапевт. архив, report of three cases. J Am Soc Nephrol 1990;

1995;

5: 41—44. 1:777.

16. Раденска Лоповок СГ, Насонова ВА. Ва 23. Nochy D, Daugas E, Droz D, et al. The скулиты и васкулопатия — общие признаки и intrarenal vascular lesions associated with pri характерные особенности. Терапевт. архив, mary antiphospholipid syndrome. J Am Soc 1998;

11: 58—59. Nephrol 1999;

10: 507.

17. Раденска Лоповок СГ, Решетняк ТМ, За 24. Griffiths MH, Papadaki L, Neild GH. The бек Я, Войцеховска Б. Морфологические особен renal pathology of primary antiphospholipid syn ности сосудов при антифосфолипидном синдро drome: a distinctive form of endothelial injury.

ме. Арх. патологии, 2001;

6: 8—11. QJM 2000;

93: 457.

18. Раденска Лоповок СГ, Решетняк ТМ. Па 25. Ogishima D, Matsumoto T, Nakamura Y, et тология сосудов при антифосфолипидном синд al. Placental pathology in systemic lupus erythe роме. Арх. патологии, 2002;

1: 54—57. matosus and antiphospholipid antibodies. Pathol 19. Kincaid Smith P, Fairly KF, Kloss M. Int 2000;

50: 3: 224—229.

Lupus anticoagulant associated with renal throm 26. Out HJ, Kooijman CD, Bruinse HW, botic microangiopathy and pregnancy related Derksen RH. Histopathological findings in pla renal failure. Q J Med 1988;

258: 795. centa from patients with intra uterine fetal 20. Nicholls K, Kincaid Smith P. Antipho death and antiphospholipid antibodies Eur. J.

spholipid syndrome and renal thrombotic Obstet. Gynecol. Reprod Biol 1991;

41: 3:

microangiopathy. J Nephrol 1995;

8: 123. 179—186.

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page глава С О В Р Е М Е Н Н Ы Е П Р Е Д С Т А В Л Е Н И Я С О В Р Е М Е Н Н Ы Е П Р Е Д С Т А В Л Е Н И Я О С И С Т Е М Е Г Е М О С Т А З А О С И С Т Е М Е Г Е М О С Т А З А Термином "гемостаз" обозначают процессы, направленные на сохра нение крови в сосудистом русле, предотвращение кровоточивости и вос становление кровотока в случае тромбоза сосуда1, 2. Основными компо нентами системы гемостаза являются:

• тромбоциты и другие клетки крови;

• стенки сосудов (особенно эндотелий и субэндотелий);

• факторы свертывания крови и их ингибиторы;

• факторы фибринолиза и их ингибиторы;

• другие плазменные белки: фактор Виллебранда, клеточные молекулы адгезии, острофазовые белки, иммуноглобулины и др.;

• ионы кальция;

• цитокины;

• гормоны.

Три основных компонента гемостаза — активированные тромбоциты, белки коагуляционного каскада и фибринолиза — функционируют в тес ной взаимосвязи.

Большинство белков плазмы, участвующих в процессах гемостаза, на ходятся в кровяном русле в неактивном состоянии. Их активация опо SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page ГЛАВА 4. Современные представления о системе гемостаза средуется серией (каскадом) ферментных реакций, в которых принима ют участие следующие компоненты1, 2:

• фермент (например, активированный фактор свертывания крови);

• субстрат (проэнзим — подложка);

• активированный кофактор;

• ионы кальция;

• фосфолипиды или специфические рецепторы на клеточной мембране.

Процесс гемостаза можно условно разделить на несколько этапов, ко торые протекают параллельно (рисунок 4.1).

Вначале локальная вазоконстрикция, возникающая в ответ на по вреждение эндотелия сосудов, ограничивает кровопотерю и способству ет накоплению тромбоцитов и факторов свертывающей системы в месте повреждения. Затем в результате адгезии и агрегации тромбоцитов фор мируется тромбоцитарный тромб;

активация свертывающей системы приводит к образованию фибрина, укрепляющего тромбоцитарный тромб. Процесс завершается восстановлением кровотока за счет актива ции механизмов фибринолиза.

Первичный Вторичный Фибринолиз гемостаз гемостаз Локальная Активация Активация Повреж вазоконстрикция свертывающих фибринолиза дение (немедленно) факторов (мин) сосуда Адгезия Формирование Лизис тромбоцитов фибрина сгустка (сек) (мин) (часы) Агрегация тромбоцитов (мин) Рис. 4.1. Стадии гемостаза SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром Образование тромба — финальный этап комплексного процесса, суть которого заключается во взаимодействии между компонентами сосудис той стенки, тромбоцитами, белками свертывающей и противосвертыва ющей системы крови. В норме для сосудистой стенки характерна тром борезистентность, которая обеспечивается следующими факторами3:

• отрицательным зарядом эндотелиальных клеток (ЭК) и тромбоцитов, что способствует их взаимному отталкиванию;

• синтезом простациклина (PGI ) и оксида азота (NO) (называемого еще эндотелиальным релаксирующим фактором);

• активностью фермента АДФазы. Напомним, что АДФаза расщепляет АДФ до АМФ. АДФ является одним из сильных стимуляторов агрега ции тромбоцитов и обеспечивает рост тромбоцитарного тромба.

В свою очередь АМФ, образующийся под действием АДФазы, являет ся ингибитором агрегации и адгезии тромбоцитов3.

На мембране ЭК присутствует гликопротеид тромбомодулин, который связывает тромбин, локализующийся на внутренней поверхности сосудис той стенки. Комплекс тромбомодулин тромбин стимулирует активацию белка С, который обладает сильной антикоагулянтной активностью. Вмес те со своим кофактором, белком S, активированный белок С ускоряет рас щепление до неактивных пептидов трех белков — активных форм факторов свертывания Va, VIIIa и ингибитора тканевого активатора плазминогена.

Таким образом, тромбомодулин в присутствии тромбина, белков С и S уча ствует в инактивации факторов свертывания и способствует фибринолизу.

Наряду с тромбомодулином важными компонентами мембраны ЭК явля ются гепарин (частично синтезируется ЭК) и гепариноиды. Эти вещества связываются с антитромбином III и инактивируют тромбин. Кроме того, ЭК синтезируют активаторы плазминогена двух типов — тканевого и уро киназного, — которые играют важную роль в образовании плазмина, при нимающего участие в растворении фибрина. Прокоагулянтная функция ЭК связана с синтезом липопротеида тканевого тромбопластина — индук тора внешнего пути свертывания крови. Тканевой тромбопластин высво бождается только при повреждении ЭК, поэтому в норме антитромботиче ская активность ЭК преобладает над протромботической2.

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page ГЛАВА 4. Современные представления о системе гемостаза Повреждение ЭК обусловливает взаимодействие сосудистой стенки с клетками крови, в первую очередь тромбоцитами. В месте повреждения начинается образование тромба, вначале тромбоцитарного1, 2.

Выделяют несколько этапов образования тромбоцитарного тромба (рисунок 4.2)3.

Pages:     || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 8 |



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.