WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 ||

«Общая характеристика антибиотиков Лекция 1. Антибиотики как лекарственные средства Антибиотики как лекарственные средства являются одними из представителей химиотерапевтических лекарственных средств. ...»

-- [ Страница 2 ] --

Таблица Химическая структура эритромицинов Эритромицин R1 R2 R3 R B -H -H -H -OCH C -OH -H -H -OH D -H -O- -OH E -OH -O- -H -OCH F -OH -OH -H -OCH O H3C CH H3C R HO H3C HO O H3C CH3 CH O O N H3C CH OH O O R H3C O R3 CH2R HO H3C Углеводом, связанным с 6-м атомом в лактонном цикле, у всех эритромицинов является дезозамин. Углевод, связанный с 4-м атомом, у эритромицинов B, E и F – кладиноза, у эритромицинов С и D – микаро за, содержащая гидроксильную группу вместо метоксильной.

Макролиды Полусинтетические макролиды. Эритромицин А служит исход ным веществом для получения различных полусинтетических макроли дов. Получение полусинтетических производных заключается в пре вращении гидроксильных групп, присутствующих в молекуле эритро мицина, в алкоксильные, модификации 10-го или 3-го положений в структуре эритронолида и др.

Примером простого эфира эритромицина может служить кларит ромицин. При образовании данного полусинтетического макролида происходит метилирование гидроксильной группы, находящейся в 7-м положении макроциклической системы (название кларитритромицина при традиционной нумерации – 6-O-метилэритромицин А).

O H3C CH H3C OH HO H3C O H3CO H3C CH3 CH3 кларитромицин O O N H3C CH OH O O OCH CH H3C O HO H3C Кларитромицин был разработан фармацевтической компанией Abbott Labora tories и стал использоваться в качестве лекарственного средства с 1991 года.

При модификации оксогруппы, находящейся в 10-м положении эритронолида, вначале получают оксим, при превращениях которого за тем образуются различные полусинтетические макролиды:

O H3C CH эритромицин А RNHOH RO алкилирование перегруппировка Бекмана N R'O H3C CH3 CH N N H3C CH H3C CH 10-оксим азитромицин рокситромицин Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии Рокситромицин представляет собой замещённый оксим эритроми цина (эритромицин-9-(O-[2-метоксиэтокси]метил)оксим*).

H3C O O O N H3C CH H3C OH HO H3C HO O H3C CH3 CH3 рокситромицин O O N H3C CH OH O O OCH CH H3C O HO H3C Рокситромицин был выпущен на рынок немецкой фармацевтической компа нией Hoehst Uclaf в 1987 году.

У азитромицина в цикле присутствует дополнительный атом азо та, связанный с метильной группой. Таким образом, азитромицин, имеет в своём составе 15-членный лактонный цикл и относится к азалидам.

Данный антибиотик можно рассматривать как гомолог эритромицина А, у которого карбонильная группа замещена метиламиногруппой (9 дезокси-9a-аза-9a-метил-9a-гомоэритромицин А*).

CH N H3C CH H3C OH HO H3C HO O H3C CH3 CH3 азитромицин O O N H3C CH OH O O OCH CH H3C O HO H3C Азитромицин был разработан группой исследователей в то время югослав ской компании Pliva под руководством Slobodan Dokic в 1980 году и запатентован в 1981 году. В 1986 году Pliva заключила лицензионное соглашение с американской фармацевтической компанией Pfizer о передаче последней эксклюзивных прав на продажу азитромицина в США и Западной Европе. В 1988 году Pliva выпустила азитромицин на рынок Центральной и Восточной Европы под названием Сумамед.

Макролиды Pfizer начала продавать данное лекарственное средство с 1991 года под названием Зитромакс.

Остаток дезозамина является абсолютно необходимым элементом для проявления молекулой макролида антимикробной активности. Ос таток кладинозы может быть удалён. При окислении образующегося 4 гидроксипроизводного до кетона получают антибиотики, называются кетолидами.

O O H2O, H+ [O] O O O HO O O O OCH CH CH CH H3C O кетолиды HO H3C Известны природные кетолиды (пикромицин, нарбомицин), но практического значения они не имеют. Первым полусинтетическим ке толидом, который стал использоваться в медицинской практике (в Ев ропе с 2001 года, в США – с 2004 года), является телитромицин (Кетек), разработанный фармацевтической компанией Hoehst Marion Roussel.

Между 12-м и 13-м атомами макроцикла в молекуле данного вещества находится карбаматная группа, при атоме азота которой находится за меститель, состоящий из четырёхчленной углеродной цепочки, соеди нённой с имидазольным и пиридиновым остатками.

O N CH H3C N N 12 O N H3C H3C HO O CH H3C O O O N H3C H3C CH OH O O CH телитромицин Кроме полусинтетических макролидов известны макролиды пролекарства. К ним относят соли, сложные эфиры и соли эфиров мак ролидов. Например, одной из солей эритромицина, используемой в ка честве лекарственного средства, является эритромицина стеарат. При мером эфира может служить эритромицина этилсукцинат, а солью эфи ра – эритромицина эстолат. Химическим превращениям при получении Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии подобных соединений подвергается остаток дезозамина – образование солей происходит за счёт диметиламиногруппы, сложных эфиров - гид роксильной группы, находящейся во 2-м положении.

H3C O H3C O N эритромицина этилсукцинат H3C O O CH O O H3C O H3C O NH C12H25OSO3 эритромицина эстолат H3C O CH O Макролиды-пролекарства более устойчивы в кислой среде желуд ка и обладают большей биодоступностью, чем эритромицин.

Антибиотики-макролиды обладают бактериостатическим действи ем. Механизм их действия связан с блокадой 50S субъединицы рибосом.

Макролиды связываются с каталитическим пептидилтрансферазным центром (P-site) и вызывают отщепление от него растущей полипептид ной цепи. В результате нарушается последовательное её присоединение к P-site и акцепторному аминоацил-тРНК-центру (A-site) - процесс синтеза полипептидной цепи останавливается.

В зависимости от фармакологических свойств различают три по коления макролидов (табл. 2).

Таблица Фармакологическая классификация макролидов Поколение Представители Особенности первое эритромицин действуют на пенициллинустойчивые штаммы S.

aureus второе кларитромицин активны в отношении атипичных микроорганиз рокситромицин мы, обладают улучшенными фармакокинетиче азитромицин скими свойствами третье кетолиды действуют на микроорганизмы, устойчивые к эритромицину, обладают более высокой активно стью по отношению к грамотрицательным мик роорганизмам, высокоустойчивы в кислой среде Эритромицин и другие макролиды хорошо всасываются в ЖКТ, поэтому применяются, главным образом, перорально. В желудке эрит ромицин частично разрушается. Полусинтетические макролиды, эфиры Макролиды и некоторые соли эритромицина более стабильны в кислой среде же лудка. Для предотвращения разрушения в желудке эритромицин приме няют в виде таблеток с кишечнорастворимым покрытием, капсул, со держащих кишечнорастворимые пеллеты и т.д (табл. 3). Наибольшей устойчивостью в кислой среде обладают кетолиды. Так, если при рН 1 и температуре 37 °С кларитромицин и азитромицин практически полно стью разрушаются за 1 час, то телитромицин остаётся неизменным в те чение 6 часов и более.

В крови макролиды в значительной степени связываются с белка ми. Антибиотики данной группы хорошо проникают в различные орга ны и ткани (например, для азитромицина величина кажущегося объёма распределения равна 31 л/кг). Из-за хорошего проникновения внутрь клеток макролиды используются для лечения заболеваний, вызываемых внутриклеточными паразитами (микоплазмы, хламидии и т.д.). Макро лиды способны создавать очень высокие и длительно сохраняющиеся тканевые концентрации, превышающие концентрации в сыворотке кро ви (эритромицин – в 5-10 раз, азитромицин – в 10-100 раз).

Антибиотики группы макролидов подвергаются метаболизму в печени, у кларитримина при этом образуется активный метаболит. Ме таболиты других макролидов неактивны. Неизмененные антибиотики макролиды и их метаболиты выводятся из организма, главным образом, с желчью и в меньших количествах с мочой. Период полувыведения эритромицина составляет 1-2 часа, у полусинтетических макролидов он значительно больше (например, у азитромицина – 68 часов).

Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии Таблица Важнейшие представители макролидов МНН, структурная формула и Синонимы и химическое название формы выпуска 1 Эритромицин Грюнамицин (Erythromycin) Эрик Таблетки по 0,1;

O 0,125;

0,25;

0,33 и H3C CH 0,25 г;

таблетки по 0, и 0,25 г с кишечно H3C OH растворимым покры HO H3C HO O тием;

гранулы для H3C CH3 CH приготовления сус O O N пензии – 0,125;

0,25 и H3C CH OH O O 0,5 г;

капсулы, со OCH держащие кишечно CH H3C растворимые пелле O HO ты, по 0,25 г;

суппо зитории ректальные H3C детские по 0,05 и 0, (3R, 4S, 5S, 6R, 7R, 9R, 11R, 12R, 13S,14R)- 4-[(2,6-дидезокси-3 г;

мазь 1%;

2%-ный и C-метил-3-O-метил--L-рибо-гексопиранозил)окси]-7,12,13 4%-ный растворы для тригидрокси-3,5,7,9,11,13-гексаметил-6-[(3,4,6-тридезокси-3 наружного примене диметиламино--D-ксило-гексопиранозил)-окси]-14-этил ния оксациклотетрадекан-2,10-дион Кларитромицин Биноклар (Clarithromycin) Клабакс O Клацид Фромилид H3C CH Таблетки, покрытые оболочкой, по 0,25 и H3C OH HO H3C 0,5 г;

таблетки замед O H3CO H3C CH3 CH ленного высвобожде O O ния (ретард) по 0,5 г;

N порошок для инъек H3C CH OH O O ций по 0,5 г;

порошок OCH для приготовления CH H3C O суспензии для внут HO реннего применения - 1,5 и 2,5 г H3C (3R, 4S, 5S, 6R, 7R, 9R, 11R, 12R, 13S,14R)- 4-[(2,6-дидезокси-3 C-метил-3-O-метил--L-рибо-гексопиранозил)окси]-12,13 дигидрокси-3,5,7,9,11,13-гексаметил-7-метокси-6-[(3,4,6 тридезокси-3-диметиламино--D-ксило-гексопиранозил)-окси] 14-этил-оксациклотетрадекан-2,10-дион Макролиды Окончание табл. 1 Рокситромицин Роксибид (Roxithromycin) Роксид Роксимизан H3C O O Рокситерм O N Рулид H3C CH Рулицид Таблетки, покрытые H3C оболочкой, по 0,05;

OH HO H3C 0,1;

0,15 или 0,3 г;

HO O CH3 CH3 таблетки, покрытые H3C O O оболочкой, по 0,05 г N H3C CH3 для приготовления OH O O пероральной суспен OCH зии CH H3C O HO H3C (3R, 4S, 5S, 6R, 7R, 9R, 11R, 12R, 13S,14R)- 4-[(2,6-дидезокси-3 C-метил-3-O-метил--L-рибо-гексопиранозил)окси]-7,12,13 тригидрокси-3,5,7,9,11,13-гексаметил-10-[(E)-[(2 метоксиэтокси)метокси]имино]-6-[(3,4,6-тридезокси-3 диметиламино--D-ксило-гексопиранозил)-окси]-14-этил оксациклотетрадекан-2-он Азитромицин Азивок (Azithromycin) Азитрокс Азитроцин CH Зимакс N H3C CH Зитролид Зитромакс H3C OH Сумазид HO H3C HO O H3C CH3 CH3 Сумамед Таблетки по 0,125 и O O N 0,5 г;

капсулы по 0, H3C CH3 г;

гранулированный OH O O порошок для приго OCH товления суспензии – CH H3C O 0,1 и 0,2 г;

сироп – HO 2% и 4%;

порошок H3C для инъекций 0,5 г;

плёнки (стерильные (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)- 13-[(2,6-дидезокси-3-C салфетки) метил-3-O-метил--L-рибо-гексопиранозил)окси]-3,4,10 тригидрокси-3,5,6,8,10,12,14-гептаметил-11-[(3,4,6-тридезокси 3-диметиламино--D-ксило-гексопиранозил)-окси]-2-этил-1-6 азаоксациклопентадекан-15-он Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии 3. Физико-химические и химико-аналитические свойства 3.1. Внешний вид и растворимость Макролиды представляют собой твёрдые вещества белого или почти белого цвета (эритромицин может быть бледно-жёлтым) (табл. 4).

Они обладают незначительной растворимостью в воде, но легко раство римы в этаноле, ацетоне и некоторых других органических растворите лях. Растворимость макролидов в воде повышается в кислой среде.

Таблица Физические свойства макролидов Растворимость Вещество Внешний вода этанол другие вид эритромицин белый или бледно- 1:1000 1:5 хлороформ – 1:6, жёлтый порошок (уменьшает- эфир – 1:5, рас либо бесцветные ся при на- творим в мета или бледно-жёлтые гревании) ноле кристаллы кларитромицин белый или почти практически растворим в аце белый кристалличе- нерастворим тоне и метилен ский порошок хлориде, мало растворим в ме таноле рокситромицин белый кристалличе- очень легко легко в ацетоне и ский порошок, об- мало метиленхлориде, ладает полимор- мало растворим в физмом разбавленной хлороводород ной кислоте азитромицин белый или почти практически легко легко в метилен белый порошок нерастворим хлориде 3.2. Спектральные характеристики Поглощение УФ-излучения. Макролиды незначительно погло щают электромагнитное излучение ближнего УФ-диапазона, поэтому не могут быть с достаточной чувствительностью определены методом прямой УФ-спектрофотометрии. Фотометрическое детектирование в ВЭЖХ для данных веществ проводится при длинах волн, близких к нм (обычно 205 – 215 нм).

Макролиды Оптическая активность. Макролиды являются оптически актив ными соединениями и вращают плоскость поляризации света влево. Ве личины удельного вращения данных веществ приведены в табл. 5.

Таблица Величины удельного вращения макролидов Вещество Растворитель [] D (концентрация, г/л) эритромицин безводный этанол (20) от -71° до -78° кларитромицин хлороформ (10) от -89° до -95° рокситромицин ацетон (10) от -93° до -96° азитромицин безводный этанол (20) от -45° до -49° Разные эритромицины, несмотря на незначительное различие в химической структуре, имеют неодинаковые величины удельного вра щения. Например, для эритромицина А его величина составляет 72,3±2,1°, а для эритромицина С – -66,7±2,8°.

3.3. Химические свойства Химические свойства эритромицина и его производных обуслов лены третичной аминогруппой в остатке дезозамина (основные свойст ва);

гидроксильными групппами в агликоне и углеводных остатках (об разование сложных эфиров, кеталей и полукеталей, реакции дегидрата ции);

карбонильной группой (образование полукеталей и кеталей) и лактонной группой (гидролиз).

Макролиды обладают достаточно выраженными основными свой ствами. Например, величина pKBH+ эритромицина равна 8,9;

рокситро мицина – 9,17. Эритромицин и другие макролиды образуют соли с анио нами различных кислот, взаимодействуют с анионными реагентами (общеалкалоидными реактивами, тетрафенилборатом натрия, анионны ми красителями и т.д.). Реакции с анионными реагентами, приводящие к образованию малорастворимых соединений, используются для иденти фикации эритромицина и других антибиотиков данной группы. Так, тетрафенилборат эритромицина практически нерастворим в воде и име ет температуру плавления 183 – 186 °С. Реакции с анионными органи ческими красителями используются при экстракционно фотометрическом (сульфофталеины) и экстракционно-флуориметри ческом (галогенпроизводные флуоресцеина) определении макролидов.

В водных растворах в кислой и щелочной среде макролиды под вергаются различным химическим превращениям: гидролизу, образова нию полукеталей и кеталей, дегидратации и др.

Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии Например, эритромицин образует в кислой среде следующие про дукты:

H3C CH3 H3C CH OH OH H3C H3C O O OH O CH3 CH дезозамин-O O C2H5 дезозамин-O O C2H H3C H3C кладиноза-O O кладиноза-O O CH3 CH эритромицин енол эфир ангидроэритромицин H3C CH H3C O O CH3 эритролозамин дезозамин-O O C2H H3C кладиноза-O O CH При действии на эритромицин концентрированных кислот обра зуются окрашенные продукты. Например, при взаимодействии данного антибиотикас концентрированной серной кислотой появляется красно вато-коричневое окрашивание, с хлороводородной кислотой - жёлтое.

Добавление концентрированной хлороводородной кислоты к ацетоно вому раствору эритромицина приводит к появлению оранжевого окра шивания, переходящего в красное, а затем в интенсивно фиолетово красное. Данные реагенты используют для идентификации эритроми цина.

Одним из продуктов превращения эритромицина в щелочной сре де является псевдоэритромицин (полукеталь и простой эфир енола):

OH H3C CH H3C CH H3C H3C O O OH OH CH CH O O HO C2H HO C2H5 дезозамин-O дезозамин-O H3C H3C кладиноза-O O кладиноза-O O CH CH псевдоэритромицин А псевдоэритромицин А полукеталь эфир енола Макролиды 4. Контроль качества 4.1. Идентификация Для идентификации эритромицина используют ИК-спектро скопию, ТСХ и химические реакции (например, с HCl, ксантгидролом или H2SO4).

Идентификацию эритромицина методом ТСХ проводят на силика геле. Подвижная фаза представляет собой смесь неполярного раствори теля (толуола, этилацетата) с полярным растворителем. Для получения основания эритромицина в подвижную фазу добавляют концентриро ванный раствор аммиака либо аммиачный буфер. Например, согласно Ph. Eur. 4 в качестве подвижной фазы используется смесь (4:8:9) 2 пропанола, 150 г/л раствора ацетата аммония, доведенного до рН 9 ам миаком, и этилацетата. Проявление хроматограмм проводят с помощью реактива, содержащего 4-метоксибензальдегид (анисовый альдегид), этанол и серную кислоту.

Для идентификации полусинтетических макролидов, как правило, применяют ИК-спектроскопию и ВЭЖХ.

4.2. Испытания на чистоту При контроле чистоты субстанций эритромицина и других макро лидов определяют прозрачность и цветность растворов, удельное вра щение, примеси родственных соединений, содержание воды (табл. 6), сульфатной золы и др. Поскольку макролидные антибиотики обладают незначительной растворимостью в воде, рН их растворов обычно не оп ределяют (в Ph. Eur. 4 данный показатель регламентируется только для азитромицина – pH раствора, полученного при растворении 0,100 г ан тибиотика в 25 мл метанола и последующем разбавлении водой до мл, равен 9,0 – 11,0).

Таблица Содержание воды и действующего вещества в субстанциях макролидов (согласно Ph.Eur. 4) Вещество H2O (%) Основное вещество*, % эритромицин до 6,5 суммарное содержание эритромици нов А, B, C - 93,0 – 102,0%;

эритро мицины A и B - максимум по 5,0% кларитромицин до 2,0 96,0 – 102, рокситромицин до 3,0 96,0 – 102, азитромицин 1,8 – 6,5 94,0 – 102, Примечание: *-в расчёте на безводное вещество Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии Определение примесей родственных соединений в субстанциях макролидов проводят методом ВЭЖХ (обычно при таких же условиях, что и количественное определение). В качестве таких примесей могут выступать близкие по структуре антибиотики (например, для эритроми цина это различные эритромицины, кроме A, B и C), а также продукты разрушения (псевоэритромицин, ангидропроизводные и т.д.).

4.3. Количественное определение Количественное определение макролидов проводят, главным об разом, методом ВЭЖХ (табл. 7).

Эритромицин, как было отмечено выше, представляет собой смесь нескольких антибиотиков. Для их разделения в качестве неподвижной фазы используют сополимер стирола и дивинилбензола. Подвижной фа зой является смесь фосфатного буферного раствора (рН 9), трет бутилового спирта и ацетонитрила. Хроматографирование проводится при температуре 70 °С. Условия ВЭЖХ-анализа эритромицина обу словлены следующими причинами: в сильнокислой среде эритромици ны быстро разрушаются;

при использовании химически модифициро ванных силикагелей и слабокислых или нейтральных подвижных фаз невозможно добиться приемлемого разделения различных эритромици нов. В щелочной среде происходит разрушение химически модифици рованных силикагелей. Повышенная температура необходима для уменьшения нахождения времени эритромицинов в колонке.

Согласно Ph. Eur. 4 суммарное содержание эритромицинов А, B и C в субстанции эритромицина должно быть не менее 93,0% и не более 102,0. Согласно USP 24 нижняя граница суммарного содержания дан ных эритромицинов составляет 85,0% Количественное определение полусинтетических макролидов (кларитромицина, рокситромицина) – более кислотоустойчивых по сравнению с эритромицином веществ – методом ВЭЖХ проводят в сла бокислой или нейтральной среде на С18-силикагелях. В качестве под вижных фаз используют смеси фосфатного буферного раствора с ацето нитрилом и (или) метанолом.

Условия хроматографического определения азитромицина отли чаются от условий определения других макролидов. Согласно Ph. Eur. неподвижной фазой при ВЭЖХ-определении данного вещества является синтетический кремнийорганический полимер, содержащий на поверх ности октадецильные группы и практически не содержащий остаточных силанольных групп (для предотвращения возможного взаимодействия с веществами основного характера). Подвижной фазой является смесь Макролиды фосфатного буферного раствора (pH 6,5), ацетонитрила и воды. Опреде ление проводят при температуре 70 °С.

ВЭЖХ-определение азитромицина, согласно USP 24, проводят в сильнощелочной среде. Подвижной фазой является смесь фосфатного буферного раствора (pH 11) и ацетонитрила. В качестве неподвижной фазы используется полимер бутадиена, содержащий оксид алюминия (такой сорбент применяется в USP только для азитромицина);

детекти рование – амперометрическое.

Для количественного определения макролидов используют также микробиологический метод анализа;

фотометрию, основанную на реак циях образования окрашенных соединений, полярографию и т.д.

Таблица Условия количественного определения макролидов методом ВЭЖХ согласно Ph.Eur. Вещество НФ ПФ, скорость Детекция, нм эритромицин сополимер стирола к 50 мл 35 г/л раствора и дивинилбензола K2HPO4, доведенного до (8 мкм) с размером рН 9 разбавленной фос пор 100 нм форной кислотой, добав ляют 400 мл воды, 165 мл 2-метил-2-пропанола, мл ацетонитрила и дово дят водой до 1000 мл (2, мл/мин), 70 °С кларитромицин октадецилсилика- 4,76 г/л раствора KH2PO4, гель (3,5 мкм) доведенного до рН 4, растворами H3PO4 или KOH, и ацетонитрила в различных соотношениях (градиентное элюирова ние) (1,1 мл/мин), 40 °С рокситромицин сферический окта- смесь (397:693) ацето- децилсиликагель нитрила и 49,1 г/л раство (5 мкм) с размером ра NH4H2PO4, доведенно пор 10 нм (не со- го до рН 5,3 раствором держащий оста- NaOH (1,5 мл/мин), 15 °С точных силаноль ных групп) азитромицин кремнийорганиче- смесь (10:35:55) 34,84 г/л ский полимер с раствора K2HPO4, дове привитыми окта- денного до рН 6,5 фос децильными груп- форной кислотой, ацето пами (5 мкм) нитрила и воды (1, мл/мин), 70 °С Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии Литература 1. Макролиды / Под ред. А.М. Попковой, А.Л. Вёрткина, С.В. Колобова. – М.: Диалог-МГУ, 2000.

2. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Макролиды в современной клинической практике. – Смоленск: Русич, 1998.

3. Kanfer I., Skinner M.F., Walker R.B. Analysis of macrolide antibiotics // J.

Chromatogr. – 1998. – Vol. 812. – P. 255 – 286.

4. Separation of erythromycin and related substances on base-deactivated re versed-phase silica gels columns / H.K. Chepkwony, I. Vanderriest, J.M. Nguyo et al. // J.

Chromatogr. – 1998. – Vol. 812. – P. 255 – 286.

Как это выглядит

Pages:     | 1 ||



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.