WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

О.Д. ШАПОШНИК, Л.Ф. РЫБАЛОВА АНЕМИЯ У БЕРЕМЕННЫХ (ЭТИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ, КЛИНИКА,ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ) Учебно-методическое пособие для врачей-курсантов Челябинск, 2002 год В практике врача

акушера-гинеколога анемия у беременных женщин встречается как наиболее частая патология, определяющая развитие множества осложнений гестационного периода.

Пособие составлено на основе обобщения данных литературы.

Представлены в краткой форме современные данные об этиологии, патогенезе, клинической картине, диагностики и лечении различных видов анемий у беременных. Особое внимание уделено тактическим подходам (терапевтическая и акушерская тактика) к ведению больных анемиями на различных сроках беременности, в родах и послеродовом периоде.

Включены вопросы для самоконтроля. Пособие рассчитано на врачей-курсантов, интернов, клинических ординаторов, врачей акушеров-гинекологов и терапевтов.

Учебно-методическое пособие разработано и подготовлено к печати на кафедре терапии, функциональной диагностики и профилактической медицины и кафедре акушерства и гинекологии Уральской государственной академии дополнительного образования (ректор академии – доктор медицинских наук, профессор А.А. Фокин) при содействии фармацевтической компании ЭГИС (Венгрия).

Составители:

Ольга Дмитриевна Шапошник, к.м.н., доцент кафедры терапии, ФД и ПМ Лариса Федоровна Рыбалова, к.м.н., доцент кафедры акушерства и гинекологии Рецензенты:

Валентина Федоровна Долгушина, д.м.н., профессор, зав. каф.

акушерства и гинекологии педиатрического факультета ЧелГМА Александр Владимирович Коробкин, к.м.н., главный гематолог ГУЗО Челябинской области Рецензия на учебное пособие для врачей-слушателей, клинических ординаторов, интернов, акушеров-гинекологов и терапевтов О.Д.

Шапошник и Л.Ф. Рыбаловой «Анемии беременных» Проблема анемий и беременности является очень важной на современном этапе для врачей акушеров-гинекологов в связи с широким распространением анемии у женщин. Особенно важно учитывать наличие анемии в период беременности, поскольку нарастающая гипоксемия и гипоксия неблагоприятно сказываются как на состоянии матери, так и плода. В представленном пособии авторы подробно излагают не только особенности диагностики и лечения различных видов анемий, но и, что очень важно, излагают вопросы тактики ведения в период родовой деятельности. Особый интерес представляют вопросы для самоконтроля, на каждый из которых можно легко получить ответ в изложенном материале.

Пособие «Анемии беременных» написано на достаточном методическом уровне. Представлены новейшие данные из области акушерства и гинекологии. Несомненно, помогут улучшить диагностику и тактику ведения беременных при наличии анемии.

Зав. кафедрой акушерства и гинекологии педиатрического факультета ЧелГМА профессор В.Ф. Долгушина Рецензия на учебное пособие для клинических ординаторов, интернов, врачей акушеров-гинекологов и терапевтов О.Д. Шапошник и Л.Ф.

Рыбаловой «Анемии беременных».

Проблема анемий и беременности является очень актуальной как для терапевтов, так и для акушеров-гинекологов. Анемии – это одно из наиболее распространенных заболеваний среди женщин, особенно репродуктивного возраста. Известно, что сочетание беременности и анемии неблагоприятно сказывается на состоянии как матери так и плода.

В рецензируемом пособии авторы подробно излагают особенности течения анемий у беременных. Особый интерес представляют данные об особенностях тактики ведения беременных на фоне различных видов анемий. Очень важно учитывать показания и противопоказания к назначению лекарственных препаратов, необходимых для купирования анемий. Большое практическое значение имеют методы расчета доз железосодержащих препаратов при наличии абсолютных показаний для их применения.

Пособие «Анемии беременных» написано на высоком методическом уровне с использованием современных представлений в гематологии, направлено на улучшение оказания медицинской помощи больным анемиями на фоне беременности.

Главный гематолог ГУЗО Челябинской области, к.м.н.

А.В. Коробкин ПРЕДИСЛОВИЕ Анемии беременных являются наиболее распространенным видом анемий. Они встречаются у 50-90% беременных, независимо от их социального и материального положения. Несмотря на это гематологическим проблемам гестационного процесса уделено очень мало места как в руководствах по акушерству, так и в трудах по гематологии.

Анемии беременных занимают особое, («среднее») место между двумя столь различными дисциплинами – акушерством и гематологией. В этом отношении они представляют собой типичный пример пограничной проблемы, имеющий важное теоретическое и практическое значение, но без определенной принадлежности, так как попадают на «ничью» землю. Эта «ничья» проблема часто становится «яблоком раздора», причем споры касаются всего: термина, содержания, нозологической самостоятельности и даже вообще существования такого вида анемии.

Анемия – это клинико-гематологический синдром, обусловленный снижением концентрации гемоглобина и в большинстве случаев эритроцитов в единице объема крови.

Анемия является распространенным синдромом и поэтому представляет практический интерес для врачей всех специальностей.

По данным ВОЗ, анемия имеется у 1 987 300 000 жителей планеты, т.е. это одна из частых, если не самая частая, группа болезней (Воробьев П.А., 2001).

Таблица 1.Первичная заболеваемость в России анемиями по данным обращаемости.

Годы Взрослые Подростки Дети на 100 тыс. на 100 тыс. на 100 тыс.

1996 106 248 1997 114,9 300 1998 119,4 345 Таблица 2.Общая заболеваемость в Росси анемиями по данным обращаемости Годы Взрослые Подростки Дети на 100 тыс. на 100 тыс. на 100 тыс.

1996 328 518,4 1997 360,8 594,6 1360, 1998 392,8 677,4 1463, Таблица 3. Заболеваемость в России анемиями беременных Годы Процент от числа женщин, у которых беременность закончилась 1985 5, 1990 12, 1995 34, 1998 38, Анемии, развивающиеся во время беременности, не являются едиными ни по патогенезу, ни по клинико-гематологической картине.

От анемии беременных следует отличать физиологическую «псевдоанемию», вернее, гемодилюцию, или гидремию беременных, обусловленную гиперплазмией (И.А. Кассирский, Г.А. Алексеев, 1970).

Физиологическая гиперплазмия отмечается у 40-70% беременных женщин. Показано, что, начиная с VII месяца беременности, происходит увеличение массы плазмы, достигающее апогея на IX лунном месяце (до 150% по сравнению с массой плазмы у небеременной женщины), несколько снижающееся в течение Х месяца (на 15%) и возвращающееся к нормальному состоянию через 1-2 недели после родов.

Наряду с увеличением массы плазмы в процессе беременности увеличиваются, но в меньшей степени (максимум на 20%) общая масса эритроцитов и тотальный гемоглобин. Эти процессы, имеющие место при беременности приводят к физиологической гиперволемии:

увеличению массы крови на 23-24%, происходящему как за счет увеличения массы эритроцитов (достигающей к концу беременности 2000 мл), так и за счет увеличения массы плазмы (достигающей 4000мл). Преимущественное увеличение массы плазмы в последние месяцы беременности вызывает как закономерное явление снижение показателя гематокрита и показателей красной крови, ошибочно обозначаемое некоторыми авторами как «физиологическая анемия беременных».

В отличие от истинной анемии гиперплазмия беременных характеризуется отсутствием морфологических изменений эритроцитов. Последние нормохромны и имеют нормальные размеры.

Допустимыми пределами физиологической гемодилюции при беременности считается снижение показателя гематокрита до 30/70, гемоглобина до 100 г/л и эритроцитов до 3,6х1012. Дальнейшее снижение показателей красной крови следует расценивать как истинную анемию! Компенсаторное значение гемодилюции беременных состоит в том, что облегчается обмен питательных веществ и газов через плаценту, а при родовых кровопотерях истинная убыль красных кровяных телец уменьшается примерно на 20%. Клинически гиперплазмия беременных проходит бессимптомно и лечения не требует!

С окончанием беременности быстро, в течение 1-2 недель, восстанавливается нормальная картина крови.

Развитие истинной анемии в течение беременности связано со многими моментами: исходное состояние беременной, условия питания, интеркуррентные заболевания. Все это накладывает отпечаток на особенности диагностики и тактики ведения больных анемиями на фоне беременности.

Все анемические состояния у беременных сводятся к двум формам (A.Alder, 1927):

1. Anaemia ex graviditate – когда состояние вызвано беременностью и не существует вне ее;

2. Anaemia cum et in graviditate – когда анемия предшествует беременности или же только проявляется во время беременности.

Под названием «анемии беременных» или «гемогестозы» понимают ряд анемических состояний, возникающих во время беременности. Они осложняют ее течение и обычно исчезают вскоре после родов или же после ее прерывания (Димитр Я., Димитров, 1974).

Таблица 4. Средние величины гемопоказателей во время нормальной беременности и вне ее.

Показатели У небеременной У беременной Hb, 145-125 105- г/л Эритроциты 3,7+0,25 3,25+0, х 1012/л Ретикулоциты, 5-10 10- / Гематокрит, 40-42 33- % Лейкоциты 7+3 10+ х 109/л Тромбоциты 300 х 109/л СОЭ 13-26 50- мм/час Причины, механизмы развития анемий весьма многочисленны и разнообразны. В основе их развития может быть как первичное поражение костного мозга (аплазия, лейкозы), так и различные «негематологические» заболевания.

В основе развития анемий лежат три основных механизма:

I. Недостаточная продукция эритроцитов вследствие дефицита важнейших гемопоэтических факторов (железа, витамина В12, фолиевой кислоты, белка и т.д.), неэффективного эритропоэза (миелодиспластический синдром - МДС) или угнетения костномозговой функции (гипоплазия, рак);

II. Повышенный распад эритроцитов (гемолиз);

III. Потери эритроцитов (кровотечения).

Среди всех анемий условно можно выделить следующие патогенетические варианты:

1. Железодефицитные анемии;

2. Анемии, связанные с перераспределением железа (железоперераспределительные анемии);

3. Анемии, связанные с нарушением синтеза гема (сидероахрестические анемии);

4. В12 - и фолиеводефицитные анемии;

5. Гемолитические анемии;

6. Анемии, связанные с костномозговой недостаточностью (гипо- и апластические).

Для ориентировочного определения патогенетического варианта анемии необходимо проведение обязательных лабораторных исследований, к которым относятся:

1. Определение содержания гемоглобина;

2. Подсчет количества эритроцитов, ретикулоцитов;

3. Определение цветового показателя;

4. Подсчет количества тромбоцитов;

5. Подсчет количества лейкоцитов и формулы крови;

6. Определение содержания сывороточного железа;

7. Определение общей железосвязывающей способности сыворотки;

8. Исследование костного мозга стернальный пунктат и трепанобиопсия подвздошной кости (по показаниям).

Указанные методы исследования являются практически общедоступными и должны проводиться у каждого больного с анемией.

ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНЫЕ АНЕМИИ (ЖДА) В общей структуре анемий 80-90% приходится на долю железодефицитных анемий (ЖДА). По данным ВОЗ число лиц в мире, имеющих дефицит железа, достигает 200 млн. Частота железодефицитных анемий у женщин в среднем составляет 8–15%, а у мужчин колеблется в пределах 3-8%. Кроме того, у женщин очень высок процент (20-25) латентного дефицита железа. Так, дефицит железа в III триместре беременности обнаруживается почти у 90% женщин и сохраняется после родов и лактации у 55% из них.

Железодефицитная анемия – наиболее часто встречающаяся форма малокровия у беременных женщин.

В относительно развитых странах, где в рационе имеется достаточно мяса, и женщины рожают 1-2 детей, железодефицитная анемия составляет всего 15-20% случаев всех анемий среди женщин детородного возраста, но во время беременности этот уровень повышается (табл. 4,5).

Таблица 5. Частота железодефицитных анемий в различных странах и различных возрастных группах (% больных среди соответствующей группы населения) Дети Женщины 15-49 лет Страны Возраст, годы Мужчины 0-4 5-12 беременные все Развитые 12 7 3 14 Развивающиеся 51 46 26 59 Основной причиной развития является снижение содержания железа в сыворотке крови, костном мозге и депо.

Отношения между ЖДА и гестацией носят взаимоотягощающий характер. Беременность сама по себе предполагает возникновение железодефицитного состояния, поскольку является одной из важнейших причин повышенного потребления железа, необходимого для развития плаценты и плода.

Биологическая значимость железа • Универсальный компонент всякой живой клетки;

• Незаменимый участник фосфорилированного окисления в клетках;

• Участвует в синтезе коллагена;

• Участвует в метаболизме порфирина;

• Участвует в росте тела, нервов;

• Участвует в работе иммунной системы.

Физиологические потери и потребность в железе Среднее содержание железа в организме у человека – 4,5-5 гр.

Таблица 6. Распределение железа у здоровых Белок Общее содержание Функция железа (мг) Гемоглобин 2500 Транспорт кислорода кровью Миоглобин 140 Транспорт кислорода в мышцах Ферритин или 1000 (для мужчин) Железо запасов гемосидерин 100-400 (для женщин) Трансферрин 4 Транспорт Fe Энзимы 1 Утилизация O Физиологические потери железа с мочой, потом, калом, волосами и ногтями, не зависящие от пола, составляют 1 мг/сутки.

За сутки из пищи способно всосаться не более 1,8-2 мг.

В период беременности, родов, лактации суточная потребность возрастает до 3,5 мг.

Во время беременности железо усиленно расходуется вследствие интенсификации обмена веществ (Петров В.Н., 1982):

• В I триместре беременности потребность в железе не превышает ту, что была до беременности, и составляет 0,6-0,8 мг/сут.;

• Во II триместре суточная потребность в железе увеличивается до 2- мг;

•В III триместре– до 10-12 мг/сут. За весь гестационный период на кроветворение расходуется 500 мг железа;

• На потребности плода – 280-290 мг;

• Плаценты – 25-100 мг, Суммарная потребность в железе составляет 1020-1060 мг.

В родах теряется 150-200 мг железа, за 6 мес. лактации потеря железа с молоком составляет 189-250 мг. Происходит обеднение депо железа на 50%.

Усиление процесса всасывания железа на протяжении беременности, составляющее в I триместре 0,6-0,8 мг/сутки и достигающее во II триместре 2,8-3 мг/сут., а в III – 3,5 – 4 мг/сут., не компенсирует повышенный расход этого элемента, особенно в тот период, когда начинается костномозговое кроветворение плода (16- недель беременности) и увеличивается масса крови в материнском организме. Это приводит к снижению уровня депонированного железа у 100% беременных к концу гестационного периода (Розыева Э., Хайдарова Т.М., 1991). Для восстановления запасов железа, потраченного в период беременности, родов и лактации требуется не менее 2-3 лет.

Дефициту железа в этом периоде также способствует нередко наблюдаемая рвота беременных. В свою очередь, ЖДА, прежде всего, догестационная, негативно влияет на беременность, способствуя угрозе выкидыша, невынашиванию, слабости родовой деятельности, послеродовым кровотечениям, инфекционным осложнениям. Анемия негативно влияет на внутриутробное развитие плода, обуславливая у него гипоксию и порою смерть.

Важно подчеркнуть, что этой форме малокровия способствуют эндогенная недостаточность железа, связанная не только с частыми родами и лактацией, но и другая патология (например, язвенная болезнь желудка, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, нарушение процесса усвоения железа в связи с энтеритом, глистными инвазиями, гипотиреозом и т.д.). Отсюда вытекает важный вывод о том, что ведение беременных с ЖДА должно предусматривать и терапию экстрагенитальных заболеваний, способствующих анемии (совместно с терапевтом, гастоэнтерологом, эндокринологом, гематологом и др.).

Детальное изучение причин ЖДА привело к представлению о полиэтиологичности заболевания, основным патогенетическим звеном которого является недостаток железа в организме.

Причины железодефицитной анемии I. Потери крови 1. Легкие:

а) Кровотечение и кровохарканье;

б) Легочный гемосидероз;

2. Желудочно-кишечный тракт:

а) Язвы и эрозии;

б) Раки и полипы;

в) Диафрагмальная грыжа;

г) Дивертикулез;

3. Почки:

а) Макро- и микрогематурии при почечно-каменной болезни;

б) Гломерулонефрит;

в) Геморрагический васкулит;

г) Гипернефроидный рак и др.;

д) Болезнь Маркиафавы-Микели;

4) Ятрогенные (кровопускания);

5) Донорство;

6) Матка: мено- и метроррагии;

II. Недостаток железа в пище;

III. Повышенный расход:

а) Пубертатный период;

б) Беременность;

в) Лактация;

IV. Врожденный дефицит железа;

V. Нарушения всасывания:

1. Анэнтеральное состояние;

2. Хронический энтерит;

3. Болезнь нарушенного всасывания;

В настоящее время условно выделяют две формы железодефицитных состояний:

А. Латентный дефицит железа;

Б. Хроническая железодефицитная анемия.

Таблица 7. Степени тяжести анемии.

Степень тяжести Уровень Нв крови Легкая 110-90г/л Средняя 90-70г/л Тяжелая менее 70г/л Клиника ЖДА.

Клиническая картина ЖДА складывается из общих симптомов анемий, обусловленных гемической гипоксией и признаков тканевого дефицита железа (сидеропенический синдром).

Общеанемический синдром- слабость, повышенная утомляемость, головокружение, головные боли (чаще в вечернее время), одышка при физической нагрузке, ощущение сердцебиения, синкопальные состояния, мелькание «мушек» перед глазами при невысоком уровне АД, сонливость днем и плохое засыпание ночью, раздражительность, нервозность, плаксивость, снижение памяти и внимания, ухудшение аппетита. Выраженность жалоб зависти от адаптации к анемии. Лучшей адаптации способствует медленный темп анемизации, поэтому между результатами лабораторного тестирования и объективным состоянием пациенток не всегда наблюдается соответствующая корреляция, особенно при медленном темпе развития анемии.

Сидеропенический синдром 1. Изменение кожи и ее придатков (сухость, шелушение, легкое образование трещин, бледность). Волосы тусклые, ломкие, «секутся», рано седеют, усиленно выпадают. У 20-25% больных отмечаются изменения ногтей: истончение, ломкость, поперечная исчерченность, иногда ложкообразная вогнутость (койлонихия);

2. Изменения слизистых оболочек (глоссит с атрофией сосочков, трещины в углах рта, ангулярный стоматит);

3. Поражение желудочно-кишечного тракта (атрофический гастрит, атрофия слизистой пищевода, дисфагия). Таким образом, атрофический гастрит является не причиной, а следствием длительного дефицита железа;

4. Мышечная система (вследствие ослабления сфинктеров появляются императивные позывы на мочеиспускание, невозможность удерживать мочу при схеме, кашле, чихании иногда ночное недержание мочи у девочек);

5. Пристрастие к необычным запахам (бензин, керосин, ацетон);

6. Извращение вкуса (наиболее часто у детей, подростков).

Выражается в стремлении есть что-то малосъедобное (мел, глину, известь, сырое тесто, мясной фарш);

7. Сидеропеническая миокардиодистрофия, склонность к тахикардии, гипотонии, одышке;

8. Нарушения в иммунной системе (снижается уровень лизоцима, В-лизинов, комплемента, некоторых иммуноглобулинов, снижение уровня Т- и В-лимфоцитов, что способствует высокой инфекционной заболеваемости при ЖДА);

9. Функциональная недостаточность печени (при длительном и тяжелом течении анемии). На фоне гипоксии возникает гипоальбуминемия, гипопротромбинемия, гипогликемия;

10. Изменения со стороны половой системы (нарушение менструального цикла, причем встречаются как меноррагии, так и олигоменорея);

11. Во время беременности потребление кислорода увеличивается на 15-33%. При сокращении запасов железа в организме это сказывается не только на количестве гемоглобина, но и на процессах тканевого дыхания. В связи с этим даже клинически слабо выраженный дефицит железа у беременных в условиях развившейся фетоплацентарной недостаточности усугубляет гипоксию и вызываемую ею патологию.

Основными лабораторными критериями железодефицитных анемий являются:

1. Низкий цветовой показатель (<0,85);

2. Гипохромия эритроцитов;

3. Снижение средней концентрации гемоглобина в эритроците;

4. Микроцитоз, пойкилоцитоз эритроцитов (в мазке периферической крови);

5. Уменьшение количества сидеробластов в пунктате костного мозга;

6. Уменьшение содержания железа в сыворотке крови (< 12, мкмоль/л);

7. Повышение общей железосвязывающей способности сыворотки ОЖСС > 85 мкмоль/л (показатель «голодания»);

8. Снижение уровня ферритина в сыворотке (<15 мкг/л).

По уровню ферритина судят о запасе железа в организме. Это надежный тест для диагностики дефицита железа.

Латентный дефицит железа - Широко распространен у женщин фертильного возраста;

- Сопровождается теми же клиническими симптомами, что и железодефицитная анемия;

- Он должен диагностироваться и подвергаться лечению!!!

Таблица 8. Критерии диагностики дефицита железа по показателям транспортного и запасного фондов железа Показатели Норма Латентный Анемия дефицит Количество Нв в г/л женщины:

120-150 120 < Вне беременности 110-140 110 < Беременные 130-160 130 < Мужчины Сывороточное железо в 12,5-30,5 12,5 <12, ммоль/л ОЖСС в ммоль/л 44,7-64,4 64,4-84,9 > Ферритин сыворотки 15-150 15 < крови в мкг/л Частота возникновения дефицита железа.

Дефицит железа зависит от пола, а также от возраста.

Практически пустые депо железа следует ожидать (г. Берлин, 1987):

- у 13% 20-50-летних женщин;

- у 5% 20-50-летних мужчин;

- у 16% девушек в возрасте между 12 и 15 годами;

- у 11% юношей в возрасте между 12 и 15 годами;

- у 60% беременных женщин в конце беременности.

У вегетарианцев ситуация еще более обострена. Исследование 1985-1986 г.г. в г. Берлине на вегетарианцах выявило наличие железодефицитной анемии приблизительно у 11% женщин в возрасте между 20 и 39 годами и у 17% женщин в возрасте между 40 и годами.

Группы риска по ЖДА во время беременности:

• Перенесенные заболевания (частые инфекции: острый пиелонефрит, дизентерия, вирусный гепатит);

• Экстрагенитальная фоновая патология (хронический тонзиллит, хронический пиелонефрит, ДБСТ);

• Меноррагии;

•Частые беременности;

• Наступление беременности при лактации;

• Беременность в подростковом периоде;

• Анемия при прошлых беременностях;

• Вегетарианская диета;

• Уровень Нв в первом триместре беременности менее 120 г/л;

• Осложнения беременности (ранний токсикоз);

• Многоплодная беременность;

• Многоводие.

Осложнения гестационного периода при ЖДА:

• Прерывание и недонашивание беременности;

• Хроническая фетоплацентарная недостаточность;

• Синдром задержки внутриутробного развития плода;

• Хроническая гипоксия плода;

• Снижение моторной функции матки (слабость родовой деятельности);

• Кровотечения в III триместре беременности и раннем послеродовом периоде;

• Гипогалактия;

•Гнойно-септические инфекции в послеродовом периоде (снижение иммунитета).

Лечение хронической железодефицитной анемии «В целом лечение железодефицитных анемий – задача легкая и благодарная» Л.И. Идельсон.

Принципы терапии 1. Коррекция причин (заболеваний), лежащих в основе дефицита железа;

2. Возмещение дефицита железа в крови и тканях;

3. Диетотерапии недостаточно;

4. Не прибегать к гемотранфузиям без жизненных показаний (Нв < 40-50 г/л, анемическая, гипоксемическая прекома);

5. Применять только препараты железа (витамины В12, В6, В2, В не показаны);

6. Предпочитать прием препаратов железа внутрь;

7. Парентеральное введение ограничить абсолютными показаниями;

8. Назначать достаточные дозы препаратов железа на длительный срок и устранять не только анемию, но и дефицит железа;

9. В выборе препарата и суточной дозы исходить из знания содержания элементарного железа в препарате и степени дефицита железа у больного;

10. Проводить профилактическое лечение препаратами железа при необходимости.

Диета при ЖДА Одной диетой, даже если пища будет насыщена железом, анемию не вылечить: абсорбция железа лимитирована. Обычный рацион содержит около 18 мг железа. Всасывается же, как было указано выше, только 1-1,5 мг. При дефиците железа в организме всасывание возрастает до 2,3-3 мг, но не более.

Железо пищи разделяется на гемовое (в составе гема) и негемовое. Между этими формами имеются различия (табл.8).

Таблица 9.

Гемовое железо Негемовое железо (соединено с (ионизированное) белком) 1. Доля в обычном 10-15% 85-90% пищевом рационе 2. Содержание в мясных 40% 60% продуктах 3. Содержание в Отсутствует 100% растительных продуктах 4. Всасываемость в ЖКТ До 20-30%! 3-5% 5. Зависимость усвоения от контролирующего влияния Меньше Больше слизистой кишечника 6. Взаимное влияние на Усиливает Не влияет на всасывание усвоение железа всасывание гемового железа негемового железа Основной источник железа– это мясные продукты.

Из говядины, баранины, свинины и мяса кролика усваивается от 15 до 30% гемового железа. Меньше (10-20%)- из куриного мяса и печени. Больше всего гемового железа в телятине, кровяных колбасах и зельцах.

Лечение препаратами железа Из истории известно, что железо стали прописывать больным с малокровием около 1660 года – с целью «укрепления сил», еще ничего не зная о его роли в патогенезе анемии.

В настоящее время общепринята трехэтапная схема терапии препаратами железа (табл. 9).

Таблица 10. Этапы лечения Этап Цель терапии Длительность Средние терапии суточные дозы железа I. Купирование Восстановление анемии нормального 1,5-2 месяца 120-150 мг уровня гемоглобина II. Терапия Восстановление насыщения запасов железа в От 3 до 5-6 месяцев 40-60 мг организме III. Сохранение При невозможности Поддерживающая нормального устранить терапия уровня всех кровотечения любой фондов железа локализации – 40-60 мг первые 7-10 дней каждого месяца (или курсы по 1,5- месяца 2-3 раза в год) Большинство больных ЖДА необходимо лечить пероральными препаратами железа (короткодействующими или пролонгированными). Суточная доза определяется этапом терапии.

Количество таблеток, капсул, капель подбирается с учетом содержания элементарного железа в одной таблетке или капсуле.

Короткодействующие препараты обычно принимаются 3 раза в день, пролонгированные – 1, реже 2 раза в день.

Краткая характеристика некоторых препаратов железа представлена в таблице 10.

Таблица 11. Основные лекарственные препараты железа для приема внутрь Название Вид Содержание Дополнительные Лекарственная Суточное препарата соединения элементарного компоненты форма количество железа железа (Fe++) табл.

Ферроплекс Сульфат 10 мг Аскорбиновая Драже 8- железа кислота Ферроградумент Сульфат 105 мг Пластическая Таблетки с 1- железа субстанция оболочкой (градумет) высвобождает железо в зависимости от потребности организма Тардиферон Сульфат 80 мг Мукопротеоза Таблетки 1- железа (улучшает биодоступность и пререносимость ионов Fe), аскорбиновая кислота Фенюльс Сульфат 45 мг Аскорбиновая Капсулы железа кислота, Витамины гр-пы.

В Никотинамид Сорбифер Сульфат 100 мг Аскорбиновая Таблетки с Дурулес железа кислота оболочкой Пластиковая матрица Гемофер- Сульфат 105 мг Драже 1- пролангатум железа Гемофер Хлорид 44 мг/мл Капли 1-2 мл железа Ферронал Глюконат 35 мг Низкая константа Таблетки с 4- железа ионизации оболочкой Внимание!!!

Подбор дозы препаратов железа осуществляют исходя из следующих данных:

• При содержании железа в сыворотке крови в пределах 10- мкмоль/л для восстановления транспортного железа достаточно назначения 23-25 мг элементарного железа в сутки в течение 2-х месяцев, что составляет на курс 1355 мг железа;

• При содержании железа в сыворотке крови 8 мкмоль/л, суточная доза железа должна составлять 46-51 мг, а курсовая – 3100-3200 мг;

• При этом же показателе ниже 8 мкмоль/л требуется назначение в среднем до 70-100 мг элементарного железа в сутки при оптимальной курсовой дозе в 6500-7000 мг на протяжении 3-х месяцев. Лечение по этой схеме обеспечивает восстановление и запасного фонда железа;

• В случаях недостаточной эффективности ферротерапии при устранении источника потери крови в настоящее время применяют антиоксиданты, значительно улучшающие эффект ферротерапии (витамины С, Е);

• При тенденции к снижению показателей транспортного фонда и тем более при рецидиве анемии показано проведение повторного курса лечения в течение 1-2 мес.

Критерии нормального ответа на терапию препаратами железа при хронической железодефицитной анемии.

1. Субъективное улучшение через 48 часов после начала лечения;

2. Максимальный ретикулоцитоз через 9-12 дней;

3. Нормализация гемоглобина через 6-8 недель;

4. Нормализация показателей железа сыворотки крови через 3- месяцев;

5. Рефрактерность железодефицитной анемии обусловлена неадекватностью назначаемой терапии.

Критерии эффективности лечения на 1 этапе 1. Клиническое улучшение (уменьшение мышечной слабости в результате активации дыхательных ферментов) может наступить к 5-6 дню;

2. Повышение уровня ретикулоцитов чаше наблюдается на 8- день;

3. Нарастание уровня гемоглобина у многих больных начинается через 3-3,5 недели терапии;

4. Эффективность лечения считается достаточно высокой, если концентрация гемоглобина еженедельно возрастает в среднем на г/л;

5. Нормализация уровня гемоглобина происходит примерно через 1,5 месяца;

6. Контроль содержания гемоглобина необходимо проводить на фоне лечения каждые 10 дней;

7. Исследование железа сыворотки крови ежемесячно (после 7- дневного перерыва в приеме препаратов железа).

В случае замедленного наступления положительного эффекта:

1. Добавить к терапии антиоксиданты, например, витамин Е в дозе от 100 до 300 мг в сутки;

2. Для улучшения белкового метаболизма подключить так называемую белково-синтетическую терапию (оротат калия, витамин В6);

3. Для лучшего усвоения препараты железа не следует совмещать с приемом пищи: их лучше принимать за час до еды или через 2 часа после еды. Если возникают диспепсические явления, то можно уменьшить дозу или сменить препарат;

4. Целесообразно сочетать прием препаратов железа с аскорбиновой кислотой, которая улучшает его всасывание.

Аскорбиновая кислота включается в состав некоторых препаратов железа;

в других случаях ее можно принимать отдельно в таблетках (по 0,1 три раза в день), лучше совмещая с приемом препаратов железа).

Таблица 12. Факторы, влияющие на всасывание железа.

Усиливают всасывание Тормозят всасывание железа железа 1. Аскорбиновая кислота;

1. Растительные волокна, отруби;

2. Органические кислоты 2. Таннины: не следует употреблять (лимонная, яблочная). Усвоение много крепкого чая;

комплексирование железа из хлеба, овощей таннинов с ионами железа уменьшает их усиливается при добавлении всасывание на 50%;

цитрусовых (полезно пить за едой 3. Жиры (следует ограничить до 70 апельсиновый сок);

80 г/сутки);

3. Животные белки (мясо и 4. Оксалаты и фосфаты;

рыба). 5. Соли кальция, молоко.

ЖДА у беременных является самым частым патогенетическим вариантом анемий, возникающих во время беременности. Чаще всего ЖДА диагностируется во II – III триместре и требует коррекции.

Целесообразно назначать препараты, содержащие аскорбиновую кислоту (ферроплекс, сорбифер дурулес и др.). Содержание аскорбиновой кислоты должно превышать в 2-5 раз количество железа в препарате. С учетом этого оптимальными препаратами могут быть ферроплекс и сорбифер дурулес. Суточные дозы двухвалентного железа у беременных с нетяжелыми формами ЖДА могут не превышать 50 мг, так как при более высоких дозах вероятно возникновение различных диспептических расстройств, к которым и без того склонны беременные. Комбинации препаратов железа (ПЖ) витамином В12 и фолиевой кислотой, а также ПЖ, содержащих фолиевую кислоту (фефол, ирровит, мальтоферфол), не оправданы, так как фолиеводефицитная анемия у беременных возникает редко и имеет специфические клинико-лабораторные признаки.

Парентеральный путь введения ПЖ у большинства беременных без специальных показаний следует считать нецелесообразным. Лечение ПЖ при верификации ЖДА у беременных должно проводиться до конца беременности. Это имеет принципиально важное значение не только для коррекции анемии у беременной, но главным образом, для профилактики дефицита железа у плода.

По рекомендации ВОЗ все беременные на протяжении II-III триместров беременности и в первые 6 месяцев лактации должны получать препараты железа в профилактической дозе (см. табл. 9).

Лечение ЖДА легкой степени проводится в женской консультации, средней и тяжелой степени – в стационаре (совместно с терапевтом, в случае необходимости – с гематологом!). В этом случае возникает необходимость тщательного обследования, углубленного анализа полученных данных, проведения комплексной терапии с динамичным контролем показателей со стороны матери и плода, подготовки беременной к родоразрешению.

Принципы подхода к подготовке и ведению родов.

Составление плана ведения родов с учетом:

• Полного клинического диагноза;

• Пренатальных факторов риска;

• Показателей гемодинамики беременной (ОЦК, МОК, СИ, ОПСС);

• Прогноза акушерских осложнений для матери и плода;

• Допустимой кровопотери в родах (расчет провести с сопоставлением величины ОЦК – до 5% ОЦК).

I период:

• Проведение клинико-лабораторного контроля;

• Оценка гемодинамики плода;

• Лечение ФПН (по общим принципам).

II период:

• Ведение с капельницей;

• Профилактика кровотечения в конце потужного периода (в/в введение утеротоника – окситоцин 5 ЕД).

III период:

• Тщательный контроль за признаками отделения последа и его выделением;

• При ЖДА средней и тяжелой степени ведение в присутствии анестезиолога;

• Точный учет кровопотери.

Ранний послеродовый период:

• Контроль за состоянием родильницы в условиях родблока в течение 4 часов (состояние матки, гемодинамики у матери).

Послеродовый период:

• Профилактика ГСИ ( антибиотикотерапия);

• Лечение гипогалактии при ее установлении;

• Продолжение лечения ЖДА;

• Осмотр терапевтом;

•Согласованная выписка из роддома (терапевт, неонатолог) с соответствующими рекомендациями по реабилитации и контрацепции.

Особого внимания заслуживают родильницы с ЖДА, родоразрешенные оперативным путем – кесаревым сечением.

Снижение иммунологической компетенции и угнетение иммунитета создают высокий риск гнойно-септических осложнений в послеродовом, послеоперационном периодах в этой группе женщин. С целью снижения послеоперационных осложнений, по мнению Ахматовой (1996), целесообразно вводить Т-активин 100 мкг в/м сразу после операции и затем продолжать его введение в течение суток.

Реабилитация женщин с ЖДА после родов • Наблюдение после родов у терапевта в течение года (1 раз в месяц);

• Контроль общего анализа крови (1 раз в неделю в стационаре, 1 раз в месяц амбулаторно при сохраняющейся анемии), железа сыворотки (ежемесячно при снижении показателей);

• Консультация гематолога - по показаниям (недостаточная эффективность лечения);

• Через года – наблюдение в соответствии с группой здоровья;

• Прием железосодержащих препаратов в течение всего периода лактации (поддерживающие дозы при анемии, профилактические – при ее отсутствии – Hb 120 г/л и выше).

ГИПЕРХРОМНЫЕ МАКРОЦИТАРНЫЕ АНЕМИИ БЕРЕМЕННЫХ Причиной гиперхромной анемии беременных является сочетанная недостаточность важнейших факторов кроветворения – фолиевой кислоты и витамина В Известно, что в период беременности и лактации потребность женщины в витамине В12 и фолиевой кислоте повышается в несколько раз, достигая 5-10 в день (вместо 2-3 в день в обычных условиях) для витамина В12 и 5 мг (вместо 2 мг) для фолиевой кислоты.

Исследования многочисленных авторов показали, что в течение беременности содержание витамина В12 прогрессивно снижается, сохраняясь, однако, в пределах нормальных колебаний. Высокая проходимость витамина В12, и фолиевой кислоты через плацентарный барьер обеспечивает плод достаточным количеством витаминов кроветворения.

Согласно исследованиям Rachmilevitz и Izak, содержание витамина В12, фолиевой и фолиновой кислот в крови пупочной вены новорожденного соответственно в 2-4-8 раз выше, чем в материнской крови. Подобные соотношения, обнаруженные у рожениц без анемии, естественно, создают благоприятную предпосылку для развития анемии беременных при соответствующей экзогенной (алиментарной) недостаточности. Это лишний раз подтверждает положение, что беременность – физиологический процесс, подчас протекающий на грани допустимых физиологических норм.

Дефицит витамина В12 или фолиевой кислоты, развивающийся при беременности, алкоголизме, других состояниях (табл.13), приводит к нарушению синтеза ДНК в костномозговых клетках и образованию больших по размеру эритроидных клеток в костном мозге с нежной структурой ядра и асинхронной дифференциацией ядра и цитоплазмы, т.е. к мегалобластическому кроветворению, имеющему место только в эмбриональном периоде.

Таблица 14. Основные заболевания и синдромы, приводящие к развитию В12 дефицитной или фолиеводефицитной анемии Основные заболевания и Наиболее информативные дополнительные патологические процессы методы исследования Атрофический гастрит Гастроскопия, неврологическое обследование, проба Шиллинга (исследование всасывания витамина В12) Рак желудка Рентгенологическое и гастроскопическое исследование, биопсия Гастрэктомия, синдром Анамнез, рентгенологическое исследование «слепой петли», дивертикулез кишечника, колоноскопия толстого кишечника Хронические энтериты (типа Исследование нейтрального жира в кале спру) Инвазия широким лентецом Гельминтологическое обследование Хронические гепатиты, Функциональные исследования печени, циррозы печени биопсия Хронический алкоголизм, Анамнез, исследование концентрации острые алкогольные витамина В12 и фолиевой кислоты «эксцессы» Прием некоторых Анамнез медикаментов (противосудорожные, триметорим, метотрексат) Беременность у больных Анамнез, исследование концентрации алкоголизмом, фолиевой кислоты гемолитическими анемиями Низкое содержание а рационе, Анамнез, исследование концентрации вегетарианство витамина В12 и фолиевой кислоты Витамин В12 содержится в пище животного происхождения:

печени, почках, мясе, молоке и практически не разрушается при термической обработке продуктов, в отличие от фолиевой кислоты.

Запасы его в депо организма велики, их хватает на 3-5 лет, поэтому у беременных мегалобластная анемия, связанная с дефицитом цианкобаламина встречается редко, только при глистной инвазии, у больных хроническим энтеритом, перенесших резекцию тонкой кишки или тотальное удаление желудка (при резекции 2/3 его внутренний фактор сохраняется).

Значительно чаще у беременных мегалобластная анемия является следствием дефицита фолатов. Фолиевая кислота содержится преимущественно в растительной пище и усваивается при еде только сырых овощей и фруктов, поскольку разрушается при кипячении. Имеется значительное количество фолиевой кислоты также в печени и молоке. Суточная потребность в фолиевой кислоте у небеременных ограничивается 50-100 мкг. У беременных она увеличена до 400 мг, у лактирующих женщин – 300мг (ВОЗ, 1971).

Запасы фолиевой кислоты в организме невелики (5-12мг), их хватает при таком расходе на 3 месяца (при отсутствии поступления).

Наиболее серьезным фактором, приводящим к развитию фолиеводефицитной анемии у беременных, является недостаточное поступление с пищей фолиевой кислоты, несмотря на то, что биосинтез в кишечнике может восполнить 50% всей потребности в ней. Синтез фолиевой кислоты в кишечнике повышается при приеме растительной пищи.

Дефицит фолиевой кислоты может развиться при еде только вареных овощей, хроническом энтерите (болезнь Крона), алкоголизме (нарушается всасывание), использовании противосудорожных, снотворных средств, при наследственной гемолитической анемии, талассемии (резко активирован эритропоэз), при частых беременностях, многоплодии, длительном приеме гормональных контрацептивов. Скрытый дефицит фолиевой кислоты имеется у 4 33% беременных, однако, мегалобластная фолиеводефицитная анемия составляет всего 1% всех анемий беременных.

Мегалобластная фолиеводефицитная анемия чаще всего развивается в III триместре беременности, нередко перед родами и в первую неделю послеродового периода. Анемия редко бывает выраженной (гемоглобин в пределах 80-100 г/л) и не поддается лечению препаратами железа.

Дефицит фолиевой кислоты у беременной не только приводит к развитию мегалобластной анемии, но и сопровождается осложнениями беременности.

Осложнения беременности при фолиеводефицитной анемии:

• Самопроизвольные выкидыши;

• Аномалии развития плода;

• Гестоз;

• Преждевременные роды;

• Патология плаценты (ПОНРП).

Как правило, после родов анемия проходит, но возможно повторение ее при новой беременности, если дефицит, возникший во время беременности и лактации, не был восполнен. Анемия у новорожденных отсутствует, но дефицит фолиевой кислоты приводит к развитию пороков нервной системы у плода.

Общие клинические признаки В12- и фолиеводефицитной анемий неспецифичны: слабость, утомляемость, сердцебиения, одышка при движении, бледность кожи и слизистых, субиктеричность склер, у некоторых больных может быть субфебрилитет. При дефиците витамина В12 у части больных появляются признаки глоссита, малиновый (лаковый) язык, симптомы поражения нервной системы – фуникулярный миелоз (парестезии, полиневриты, расстройства чувствительности и др.). При дефиците фолиевой кислоты глоссита и фуникулярного миелоза не бывает, но может быть жжение языка, геморрагический диатез на коже и слизистых, у 1/ больных увеличена селезенка.

Фуникулярный миелоз развивается только при повторных рецидивах анемии, в случае сохранения беременности состояние больной прогрессивно ухудшается, анемия и сопутствующая гемолитическая желтуха резко усиливаются. В этот период картина костномозгового кроветворения и периферической крови полностью соответствует тяжелой мегалобластной анемии. Нелеченная анемия в подобных случаях приводит беременную к состоянию гипоксемической комы и гибели. При благополучном родоразрешении дальнейшее развитие болезни протекает по-разному: или наступает полное выздоровление (даже без специальной антианемической терапии) и рецидивы могут наблюдаться только при повторных беременностях (особенно, если последние часто повторяются), или же развивается типичная мегалобластная анемия с циклическим течением и обострениями, не связанными с повторными беременностями.

Критериями мегалобластных анемий являются:

1. Высокий цветовой показатель (>1,1);

2. Макроцитоз, мегалоцитоз, тельца Жолли, кольца Кебота;

3. Нормобласты в мазке крови;

4. Ретикулоцитопения (при отсутствии лечения витамином В12)!!!;

5. Лейкопения, тромбоцитопения;

6. Гиперсегментация нейтрофилов;

7. Повышение содержания сывороточного железа, билирубина (непрямая фракция);

8. Снижение концентрации витамина В12;

9. Атрофический гастрит (гентеровский глоссит – «лакированный» язык);

10. Признаки поражения нервной системы (фуникулярный миелоз при тяжелом течении);

11. В костном мозге - мегалобластическое кроветворение (диагностика без стернального пунктата невозможна, часто встречаются маски В12 дефицитных анемий). Исследование костного мозга абсолютно показано до начала лечения!

Раньше считали, что появление мегалобластов – это возврат к эмбриональному кроветворению. Сравнительно недавно было показано и подтверждено в ряде лабораторий при помощи современных радиоизотопных методов, что мегалобласты при В12 дефицитной анемии – это не особая, шунтовая популяция клеток, а клетки, способные в присутствии коферментной формы витамина В дифференцироваться в обычные эритрокариоциты в течение нескольких часов. Это значит, что одна инъекция витамина В может полностью изменить морфологическую картину костного мозга. Стернальная пункция не дает в этом случае возможность установить правильный диагноз, в периферической крови появляются ретикулоциты. С другой стороны, больному с В12-дефицитной анемией необходимо лечиться пожизненно, поэтому диагностика не может быть приблизительной, она должна быть точной.

Наибольшее количество ошибок в диагностике В12-дефицитной анемии связано с тем, что больной перед направлением к гематологу или терапевту, знающему данную патологию, получил одну или несколько инъекций витамина В12.

Лечение мегалобластной анемии.

I. Диета с достаточным содержанием фолиевой кислоты (или витамина В12):

Таблица 15. Продукты питания с высоким содержанием фолиевой кислоты (в мг/100г) Продукты питания животного Растительные продукты питания происхождения Печень (говяжья, свиная, 220-240 Капуста (различные сорта) 80- телячья) Куриная печень 380 Фасоль обыкновенная Пивные дрожжи 1500 Зародыши пшеницы Почки 55-65 Соевая мука Куриное яйцо 65 Фисташки Камамбер 30% (сыр) 65 Грецкий орех Ламбургский сыр 58 Шпинат 50- Куриные окорока 30 Спаржа Орехи 70- Зеленая фасоль 50- Томаты 30- Апельсины Бананы 28- Таблица 16. Продукты с высоким содержанием витамина В12(мг/100г) Продукты питания животного Растительные продукты происхождения питания Говяжья печень 65, Свиная печень 45, Овощи, хлеб и фрукты не содержат Говяжьи почки 33, витамин В Телячьи почки 25, Устрицы 15, Телячья печень 60, Свиные почки 15, Селедка 8, Сыр камамбер 2, Яйца 1, Молоко 0, II. Замещение дефицита витамина В12 (при В12- дефицитной анемии) 1. Этап насыщения (4-6 недель):

- диета в (табл. 15) сочетании с 200-400 мкг витамина В12 в/м или п/к ежедневно;

2. Закрепляющая терапия (4-6 месяцев):

- 500 мкг витамина В12 еженедельно;

3. Поддерживающая терапия (пожизненно):

- 500 мкг витамина В12 ежемесячно;

- 500 мкг витамина В12 2 раза в месяц с 2-х месячным перерывом (всего 20 инъекций);

- 500 мкг витамина В12 ежедневно в течение 2-х недель раза в год.

«Трудно переоценить клиническое значение ретикулоцитарного криза, обычно наступающего на 4-6 день от начала введения витамина В12. Чтобы не пропустить криз, ретикулоциты в первый период лечения следует подсчитывать ежедневно!» (А.А. Крылов, 1991 г).

III. Замещение дефицита фолиевой кислоты (при фолиеводефицитной анемии).

Лечение и профилактика фолиеводефицитной мегалобластной анемии заключается в полноценном питании, прежде всего включающем свежую зелень, овощи и фрукты в сыром виде (табл.14).

Фолиевая кислота назначается в дозе 5-15мг/сут. до нормализации показателей крови. В дальнейшем, дозу уменьшают до 1 мг/сутки, и эту дозу принимают до окончания лактации. Одновременно назначают аскорбиновую кислоту по 100 мг/сутки.

Больные с постоянно повышенной потребностью в фолиевой кислоте (при гемолитической анемии, лечении ингибиторами фолатов) и при снижении всасывающей способности кишечника должны принимать фолиевую кислоту практически постоянно (пожизненно!).

Применение фолиевой кислоты противопоказано при мегалобластической анемии вследствие дефицита витамина В12 без одновременного лечения витамином В12 (усугубление фуникулярного миелоза).

Следует помнить, что назначение фолатов при В12-дефицитной анемии может вызвать ретикулоцитарный криз, резко ухудшить состояние больного (вплоть до его смерти), но никогда не приведет к коррекции анемии и, тем более, к устранению неврологических нарушений.

Поэтому оценку эффективности терапии при неясной мегалобластной анемии и отсутствии достаточной информации надо начинать с назначения именно витамина В12.

Внимание! Эффективность терапии мегалобластной анемии оценивается по увеличению числа ретикулоцитов в периферической крови с 4-6 дней лечения и купированию всех симптомов анемии в течение 1-2 месяцев лечения (важно знать исходное количество ретикулоцитов!).

IV. Эритроцитарная масса (не более одной-двух доз) может быть использована только по жизненным показаниям, в частности при развитии прекоматозного состояния. Основными критериями последнего при мегалобластной анемии являются белая конъюнктива нижнего века и ортостатические коллапсы.

Лечение анемии нельзя прекращать до наступления полной клинической и гематологической ремиссии. Особенно следует опасаться прерывания лечения до родоразрешения.

Профилактическое лечение мегалобластных анемий необходимо осуществлять до конца беременности и в послеродовом периоде, используя для этого поддерживающие дозы витамина В12 в таблетках по 50 мкг два раза в день или фолиевой кислоты в таблетках по 10 мкг два раза в день.

ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ Основным признаком этой группы анемий является укорочение продолжительности жизни эритроцитов, составляющей в норме около 120 дней. Гемолиз может возникать при разнообразных патологических процессах, протекать перманентно или эпизодически в виде гемолитических кризов.

Следует выделять две группы (табл.17) гемолитических анемий - наследственные и приобретенные, различающиеся между собой по основным нарушениям, лежащим в основе гемолиза, течению заболеваний, методам диагностики и лечения.

Таблица №17 Варианты гемолиза Внутрисосудистый 1.Внешние факторы гемолиза: Приобретенные гемолиз Спленомегалия, иммуногемолитическая анемия, механическая травма, прямое воздействие токсинов (малярия, клостридиальные инфекции);

2.Мембранные аномалии:

шпороклеточная анемия, пароксизмальная ночная гемоглобинурия, наследственный сфероцитоз;

Внутриклеточный 3.Аномалии эритроцитов: Наследственные гемолиз ферментные, гексозомонофосфат шунтирования, гемоглобинопатии, талассемии.

В клинической практике чаще встречаются гемолитические анемии иммунного генеза (см. классификацию).

Классификация иммунных гемолитических анемий I. Изоиммунные а) Анемия новорожденных (несовместимость по Rh или по АВО между матерью и плодом);

б) Анемия посттрансфузионная (несовместимость по Rh, АВО или MN антигенам и др.);

II. а) Лекарственные;

Гетероиммунные б) Вызванные бактериальной или вирусной инфекцией;

III. Аутоиммунные а) С неполными тепловыми агглютининами;

б) С тепловыми гемолизинами;

в) С холодовыми агглютининами;

г) Холодовая гемагглютининовая болезнь;

д) Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия;

е) С антителами против антигена нормобластов костного мозга (ПККА).

Аутоиммунные анемии Под аутоиммунными гемолитическими анемиями следует понимать такие формы анемий, при которых клетки крови или костного мозга разрушаются антителами или сенсибилизированными лимфоцитами, направленными против собственных неизменных антигенов.

Не всякая иммунная гемолитическая анемия является аутоиммунной. Иммунные гемолитические анемии можно разделить на 4 группы:

- Изоиммунные, - Трансиммунные, - Гетероиммунные, - Аутоиммунные.

Об изоиммуной гемолитической анемии можно говорить в тех случаях, когда перелиты несовместимые эритроциты. Клетки крови донора разрушаются антителами, имеющимися у реципиента и направленными против антигена донора, а также в случаях антигенной несовместимости между клетками матери и ребенка. Мать вырабатывает антитела против антигенов клеток ребенка, отсутствующих у матери, и если антитела направлены против антигенов эритроцитов ребенка, развивается гемолитическая анемия у матери.

Под трансиммунными гемолитическими анемиями мы понимаем такие, при которых в кровь плода через плаценту проникают антитела, вырабатываемые в организме матери, страдающей аутоиммунной гемолитической анемией. Эти антитела направлены против антигена матери общего с антигеном ребенка. У ребенка разрушаются эритроциты за счет случайного попадания материнских антител.

Под гетероиммунными гемолитическими анемиями следует понимать такие, при которых антитела направлены против чужого антигена, фиксированного на клетках, разрушаемых под влиянием антител. Так, антитела могут реагировать с лекарствами, фиксированными на поверхности эритроцитов (например, против пенициллина, анальгина). Это может привести к разрушению эритроцитов. Гемолиз идет до тех пор, пока в организм поступает данное лекарство. Разрушение эритроцитов может произойти и в тех случаях, когда антитела направлены против вируса, фиксированного на поверхности эритроцитов во время острой инфекции (например, вирусный гепатит). Под воздействием вируса или каких-либо других факторов происходит изменение структуры антигена и иммунная система делает то, что ей положено: вырабатывает антитела на фактически "чужой" антиген. После прекращения приема лекарства или после выздоровления от инфекции гетероиммунные гемолитические анемии полностью проходят.

Лишь в тех случаях, когда антитела направлены против собственного неизменного антигена, мы вправе говорить об аутоиммунной гемолитической анемии (АИГА). При аутоиммунном процессе имеет место утрата иммунологической толерантности к собственному антигену, т. е. собственный антиген воспринимается иммунной системой как чужой, а против всех чужих антигенов иммунная система должна вырабатывать антитела.

Все аутоиммунные гемолитические анемии независимо от клеточной направленности антител могут быть разделены на идиопатические и симптоматические. Под симптоматическими формами мы понимаем такие, при которых антитела вырабатываются в ответ на какие-либо другие заболевания (гемобластозы:

хронический лимфолейкоз, болезнь Вальденстрема, миеломная болезнь;

лимфосаркома;

системная красная волчанка, ревматоидный артрит, хронический активный гепатит). Аутоиммунные гемолитические анемии, возникающие после гриппа, ангины и других острых инфекций, в период беременности или после родов, не следует относить к симптоматическим формам, так как эти факторы являются не причинными, а провоцирующими клинические проявления скрыто протекающей болезни. В тех случаях, когда аутоиммунные гемолитические анемии возникают без явной причины, их следует относить к идиопатическим формам болезни.

Приобретенные иммунные гемолитические анемии связаны с появлением антител к эритроцитам, реже к клеткам эритропоэза.

Аутоиммунизация развивается в связи со «срывом» иммунологической толерантности, на фоне понижения глюкокортикоидной активности коры надпочечников. В этой группе анемий встречается преимущественно (в 70 – 80% случаев) аутоиммунная гемолитическая анемия с неполными тепловыми агглютининами, которая характеризуется всеми признаками гемолитической анемии с внутриклеточным гемолизом. Решающим в диагностике являются положительный прямой тест Кумбса, увеличение уровня гамма-глобулинов в крови, четкий положительный эффект терапии глюкокортикоидами (эффективная доза преднизолона 1мг/кг/сут.).

Клиническая картина не зависит от того, имеется ли у больного идиопатическая или симптоматическая форма. Начало болезни может быть различным. В некоторых случаях имеет место острейшее начало болезни на фоне полного благополучия: внезапно появляется резкая слабость, иногда неприятные ощущения в пояснице, боли в области сердца, одышка, сердцебиение, часто имеет место лихорадка, быстро развивается желтуха.

В других случаях отмечается более постепенное начало.

Имеются предшественники болезни: артралгии, боли в животе, субфебрильная температура. Нередко болезнь развивается исподволь, самочувствие остается удовлетворительным.

Среди основных признаков болезни можно выделить характерные вообще для анемии (бледность, головокружение, одышка, увеличение размеров сердца, систолический шум на верхушке и в пятой точке, тахикардия), и для гемолиза (желтуха, увеличение размеров печени и селезенки). Спленомегалию удается выявить у 2/3 больных аутоиммунной гемолитической анемией.

Размеры селезенки бывают различными: значительное увеличение размеров отмечается при хроническом течении заболевания. У половины больных имеет место увеличение размеров печени.

При острых гемолитических кризах наблюдается падение гемоглобина до исключительно низких цифр, однако, в большинстве случаев содержание гемоглобина снижается не так резко (до 60- г/л). У ряда больных с хроническим течением аутоиммунной гемолитической анемии наблюдается небольшое снижение гемоглобина (до 90 г/л). Анемия чаще всего бывает нормохромной или умеренно гиперхромной. Содержание ретикулоцитов повышено у большей части больных.

Гематологические критерии гемолитических анемий:

1. Анемия нормохромная;

2. Резкое снижение гемоглобина в период гемолитических кризов;

3. Полихроматофилия эритроцитов 4. Повышено содержание ретикулоцитов (более 30-50‰);

5. Появление в крови ядерных эритоцитов – нормоцитов;

6. Значительный нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом до промиелоцитов при кризах;

7. Умеренная тромбоцитопения;

8. Снижение осмотической резистентности эритроцитов;

9. Положительная гемагглютинационная проба на наличие антител к эритроцитам (прямая проба Кумбса, АГП);

10. Увеличение содержания непрямого билирубина;

11. Повышение содержания железа сыворотки крови;

12. Свободный гемоглобин в сыворотке и в моче (темная моча);

13. Гиперплазия эритроидного ростка кроветворения;

14. Спленомегалия;

15. Желтушность кожных покровов и иктеричность склер.

Сочетание беременности и аутоиммунной гемолитической анемии встречается нечасто. Заболевание во время беременности у многих женщин протекает с тяжелыми гемолитическими кризами и прогрессирующей анемией. Нередко наблюдается угроза прерывания беременности. Прогноз для матери благоприятный. Предпочтительна консервативная тактика ведения родов. Искусственное прерывание беременности большинству женщин не показано, однако, имеются наблюдения повторяющейся аутоиммунной гемолитической анемии при каждой новой беременности. В подобных случаях рекомендуется прерывание беременности и производство стерилизации.

Лечение аутоиммунных гемолитических анемий должно начинаться с применения преднизолона в дозах, достаточных для купирования острого гемолиза (от 30 до 100 мг в сутки). Первым показателем эффективности глюкокортикоидной терапии является снижение температуры. Повышение гемоглобина идет постепенно.

При тяжелом состоянии больного показано переливание эритроцитов, желательно отмытых, обязательно индивидуально подобранных по непрямой пробе Кумбса. Трансфузии эритроцитов проводят лишь до тех пор, пока больному угрожает кома. После нормализации уровня гемоглобина дозу преднизолона снижают постепенно: с больших доз снижают сравнительно быстро, а с малых - значительно медленнее (по 1/4 таблетки каждые 2–3 дня). При отсутствии стойкого эффекта от лечения преднизолоном и в случае рецидивов заболевания (через 4– месяцев) показана спленэктомия.

Особенностью послеоперационного ведения больных с гемолизиновой формой аутоиммунной гемолитической анемии является необходимость профилактики тромботических осложнений, свойственных этим больным (гепарин по 5000 ед. 3–4 раза в день под кожу живота, на 4–5 день гепарин может быть заменен курантилом по 75 мг 3-4 раза в день).

АПЛАСТИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ (АА) Заболевание кроветворной системы, характеризующееся истощением кроветворения и жировым перерождением костного мозга. Вопрос о причинах апластической анемии в настоящее время остается открытым… Этиология (наиболее частые факторы, ассоциирующиеся с АА).

А. Идиопатические формы;

Б. Конституциональные (анемия Фанкони);

В. Приобретенные, вызываемые следующими физическими и химическими агентами:

а. Бензол;

б. Ионизирующая радиация;

в. Алкилирующие агенты;

г. Антиметаболиты (антагонисты фолиевой кислоты, пурина и пиримидина);

Г. Аплазии, развивающиеся по механизму идиосинкразии (прием ряда лекарств у повышенно чувствительных лиц);

Лекарства и вещества, вызывающие аплазию кроветворения по этому механизму:

а. Хлорамфеникол (левомицетин);

б. Фенилбутазон;

в. Нестероидные противовоспалительные препараты;

г. Препараты золота;

д. Инсектициды;

Д. Гепатит. Вероятность развития аплазии кроветворения не коррелирует с тяжестью хронического гепатита. Может развиваться и по выздоровлению от гепатита;

Е. Беременность!

Апластическая анемия, развивающаяся во время беременности, может развиться после рождения плода.

Ж. Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ);

З. Разное: милиарный туберкулез, цитомегаловирусный сепсис, зоб Хашимото, тимома и др.

Патофизиология Недостаток стволовых клеток или патология микроокружения (в результате угнетения, истощения). Более чем у 50% больных предполагается аутоиммуный механизм поражения костного мозга.

Клиническое течение По течению выделяют мягкие и тяжелые формы. Возможны случаи спонтанного выздоровления. В тяжелых случаях исход летален.

Заболевание может начаться остро и быстро прогрессировать, но возможно и постепенное развитие. В клинической картине преобладают три основных синдрома: анемический, геморрагический и септико-некротический.

Больные бледны, иногда несколько желтушны. На коже видны геморрагические элементы от мелкой сыпи до крупных экстравазатов:

петехии, мелкоточечные кровоизлияния, кровоподтеки. Пациентки жалуются на сердцебиение, одышку, кровоточивость десен, чаще носовые и маточные кровотечения. На верхушке сердца выслушивается систолический шум. Вследствие лейкопении (нейтропении) возникают инфекционные процессы (в мочевых путях, органах дыхания). Селезенка и печень не увеличены.

Лабораторные показатели:

• Анемия нормохромная (средняя концентрация гемоглобина в эритроците 33-36%) и макроцитарная (средний эритроцитарный объем больше 95 мкм3);

• Гемоглобин, как правило, снижен до 30-50 г/л;

• Число ретикулоцитов снижено;

• Лейкопения – количество лейкоцитов падает до 0,2х109/л, (нейтропения с относительным лимфоцитозом);

• Тромбоцитопенией, иногда с полным исчезновением тромбоцитов.

Удлиняется время кровотечения, развивается геморрагический синдром;

• СОЭ резко увеличена;

• Сывороточное железо нормальное или повышенное;

• Характерна картина костного мозга (миелоидная ткань почти полностью замещена жировой, имеются лишь небольшие очажки кроветворения).

Во многих случаях заболевание бурно прогрессирует, несмотря на лечение и быстро заканчивается смертью. Возможно и более спокойное течение болезни со сменой периодов обострений и ремиссий. Сочетание апластической анемии и беременности наблюдается нечасто, но прогноз для матери в этом случае плохой, летальность достигает 45%.

Чаще апластическая анемия выявляется во второй половине беременности. Быстро ухудшаются гематологические показатели, развивается геморрагический диатез, присоединяются инфекционные осложнения. Прерывание беременности не останавливает прогрессирование болезни. Лечение мало эффективно.

Продолжительность болезни от начала до смерти в среднем составляет 3-11 месяцев.

Беременность, возникшая на фоне гипопластической анемии, как правило, вызывает обострение болезни. Поэтому тактика, по существу, одинакова в обоих случаях. Требуется срочное уточнение диагноза, и, если выявлена апластическая или гипопластическая анемия, в ранние сроки показано прерывание беременности с последующей спленэктомией, так как болезнь сопряжена с риском для жизни матери и плода. В случае категорического отказа женщины от прерывания беременности, необходим тщательный гематологический контроль не реже 2 раз в месяц.

Неблагоприятными признаками являются:

• Уменьшение уровня гемоглобина ниже 60 г/л;

• Количество лейкоцитов менее 1,5х109/л;

• Нейтрофилы – менее 20%;

• Стойкий относительный лимфоцитоз (более 60%);

• Геморрагический синдром;

• Тяжелые инфекционные осложнения.

В этих случаях показано прерывание беременности.

При выявлении гипопластической анемии в поздние сроки беременности должен быть индивидуальный подход к вопросу о родоразрешении путем кесарева сечения в сочетании со спленэктомией. При наличии адаптации организма беременной к состоянию гемопоэза возможно сохранение беременности до самопроизвольного родоразрешения.

Описаны единичные наблюдения беременности у женщин, страдающих гипопластической анемией с благоприятным ближайшим исходом. У потомства в первые месяцы жизни диагностируется железодефицитная анемия.

Критерии тяжести заболевания.

1. Мягкое течение:

а. Гематокрит >32%;

б. Сегментоядерные < 2000/мкл;

в. Тромбоциты > 20х109/л;

г. Костный мозг: умеренное снижение клеточности.

2. Тяжелое течение:

а. Число ретикулоцитов < 10/00;

б. Сегментоядерные <500/мкл;

в. Тромбоциты <20х109/л;

г. Костный мозг: выраженная гипоплазия или аплазия.

Терапия апластических анемий проводится под контролем гематолога.

«Терапевтическая тактика в каждом отдельном случае является испытанием для клинициста» Г.А. Алексеев, 1970г В лечении больных апластической анемией важная роль принадлежит заместительной терапии: переливанию фракций крови – эритроцитарной, тромбоцитарной и лейкоцитарной. Разовая доза эритроцитарной массы – 100-125мл. Переливают отмытые эритроциты. Концентрат тромбоцитов, концентрат гранулоцитов требуют подбора по системе HLA. Трансфузия компонентов крови производится на фоне преднизолона и гепарина. При инфекционных осложнениях назначают антибиотики широкого спектра действия.

Глюкокортикоидные гормоны обладают стимулирующим влиянием на кроветворение и тормозят иммунологические реакции.

Преднизолон назначают в дозах 60-80 мг/сутки, при отсутствии эффекта – в меньших дозах с гемостатической целью – по 20-40 мг в день на протяжении 4-6 недель.

Если указанная терапия не оказывает эффекта, производят спленэктомию. Она показана при менее тяжелых формах болезни:

отсутствии большой кровоточивости и признаков сепсиса. Эффект наступает через 2-5 месяцев после операции, но кровоточивость прекращается сразу.

Применяется также антилимфоцитарный глобулин, обычно после спленэктомии по 120-160 мг в вену до 10-25 раз.

Наилучший эффект в лечении апластической анемии дает трансплантация аллогенного костного мозга (Козловская Л.В., 1993), особенно при тяжелых формах болезни:

• Уровень тромбоцитов ниже 2х109/л;

• Нейтрофилов менее 0,5х108/л;

• Количество ретикулоцитов после коррекции менее 1%;

• Число клеток костного мозга менее 25% от общего объема.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ Анемия – самый распространенный гематологический синдром.

В 80% случаев анемии являются маской (симптомом) другого патологического процесса. Условно можно выделить:

1. «Анемии хронических заболеваний»:

- инфекционно – воспалительного генеза;

- неинфекционно – воспалительного генеза (СКВ, ревматоидный артрит и др.);

- злокачественные новообразования (первичные и метастатические опухоли);

2. Гемобластозы (хронический лимфолейкоз, парапротеинемические лейкозы);

3. Хронические интоксикации (ХПН, алкоголизм, наркомания, печеночная недостаточность и др.).

Для развития анемии чаще требуется длительный промежуток времени. Организм адаптируется к постепенному снижению гемоглобина (количества эритроцитов), поэтому заболевание приобретает стертую клинику и, обычно, выявляется случайно.

«Анализ крови может быть громом среди ясного неба» Л.И. Дворецкий, 1998 г.

ОБЯЗАТЕЛЬНЫЕ ЛАБОРАТОРНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ПРИ АНЕМИИ 1. Определение содержания гемоглобина;

2. Подсчет количества эритроцитов;

3. Определение цветового показателя;

4. Подсчет количества ретикулоцитов;

5. Подсчет количества лейкоцитов и формулы;

6. Подсчет количества тромбоцитов;

7. Определение содержания железа в сыворотке (ОЖСС, ферритин);

8. Исследование костно-мозгового пунктата.

НЕОБХОДИМО ПОМНИТЬ!

1. Все лабораторные исследования выполнять до назначения лекарственных препаратов (витамины В6, В12, С, рутин, поливитаминные комплексы, железосодержащие препараты, фолиевая кислота, глюкокортикостероиды, оральные контрацептивы и т.д.) и гемотрансфузий;

2. Забор крови проводить утром натощак;

3. Пробирки должны обрабатываться дистиллированной водой дважды;

4. Сгущение крови (дегидратация, рвота, диарея, мочегонные препараты, гипертонические растворы, глюкокортикостероиды), гемодилюция (регидратация, отечный синдром) извращают показатели периферической крови;

5. Одна инъекция витамина В12 (достаточно 5-10 !!!, в ампуле не < 2 раз) может изменить картину костного мозга в течение нескольких часов;

6. После назначения препаратов, содержащих железо истинные показатели железа сыворотки крови можно установить только после их отмены на 7-10 дней;

7. Гемотрансфузии вызывают извращение показателей гемоглобина и эритроцитов в течение 2-3 суток.

Эффект от лечения может отсутствовать при:

1. Неадекватно подобранной терапии;

2. Бессистемной терапии;

3. Неправильно установленном диагнозе.

Анемии неясного (невыясненного происхождения) – это случаи малокровия, при которых высказаться о причинах на первых порах не представляется возможным (неустановленный источник кровотечения, сочетанные анемии, депрессия кроветворения на фоне тяжелого сопутствующего заболевания).

Проведение диагностических, лечебных и профилактических мероприятий при анемиях у беременных, рожениц и родильниц способствует улучшению исходов беременности и родов для матери и ребенка.

Список литературы.

Альперин П.М., Митерев Ю.Г. К вопросу о классификации железодефицитных анемий // Гематол. и трансфуз.-1983.-№9. С.11-14.

Берлинер Г.Б. Вопросы диагностики и лечения наиболее распространенных хронических гемолитических анемий // Клин.

мед.–1990.-№10, С.91-95.

Берлинер Г.Б., Хейфец Л.М. Вопросы ведения больных анемиями в практике терапевта // Клин. мед.-1996.-№2, С. 60-62.

Бокарев И.Н., Кабаева Е.В., Пасхина О.Е. Лечение и профилактика железодефицитной анемии в амбулаторной практике // Тер. арх. 1998.-№4.-С.70-74.

Воробьев П.А. Анемический синдром в клинической практике. -М.:

«Ньюдиамед».-2001.-165с.

Воробьев П.А., Герасимов В.Б., Авксентьева М.В. Клинико экономический анализ железосодержащих препаратов // Рос.

аптеки.-2001.-№4.

Дворецкий Л.И. Железодефицитные анемии // Рус. мед. жур.-1997. №19.-С.1234-1242.

Дворецкий Л.И. Лечение железодефицитной анемии // Рус. мед.

журнал.-1998.- №20,-С. 1312-1316.

Дворецкий Л.И. Железодефицитные анемии. -М.: «Ньюдиамед - АО». 1998.-40с.

Дворецкий Л.И., Воробьев П.А. Дифференциальный диагноз и лечение при анемическом синдроме. М.: «Ньюдиамед АО». 1994.-37с.

Демидова А.В. Анемии: учебно-практическое пособие. М.:-1993.-88с.

Демидова А.В., Сысоев Н.А. Вопросы диагностики и терапии В12 дефицитной анемии // Клин. мед.-1996.-№1.-С.59-60.

Димитров, Димитр Я. Анемии беременных (гемогестозы). София. 1980.- С.112-118.

Зейгарник М. Препараты железа в пересчете на чистый металл // Ремедиум.-2000.-№3.

Идельсон Л.И. Аутоиммуные гемолитические анемии. М.:«Каппа». 1993.-17с.

Идельсон Л.И., Дидковский Н.А., Ермильченко Г.В. Гемолитические анемии. М.: Медицина.-1975.-288с.

Идельсон Л.И. Гипохромные анемии. М.: Медицина.-1981.-192с.

Казюкова Т.В., Самсыгин Г.А., Калашникова Г.В. и др. Новые возможности ферротерапии железодефицитной анемии // Клин.

фарм. и тер.-2000.-№9.-С.2.

Кассирский И.А. Клиническая гематология. М.-1970.-800с.

Коцев И., Павлов Св., Желева Д., Генчева Т. Синие склеры при железодефицитных состояниях // Клин. мед.-1991.-№8.-С.85-86.

Крякунов К.Н. Диагностика и лечение железодефицитной анемии //Нов. Санкт-Птб. Ведомости.-1997.-№1.-С.84-94.

Лечение железодефицитной анемии. Международные рекомендации // Клин. фарм. и тер.-2001.-№1.-С.40-41.

Мартынов А.И., Гороховская Г.Н., Соболева В.В., Куликова А.А.

Лечение железодефицитных анемий с использованием препарата сорбифер дурулес // В мире лекарств.-2000.-№4.

Назаретян М.К., Осипова Э.Н., Африкян О.Б., Навасардян А.М.

Эпидемиология и профилактика железодефицитных анемий у женщин фертильного возраста // Гематол. и трансфуз.-1983. №6.-С.16-20.

Павлов Э.А., Еременко М.А. Значение комплексного гематологического обследования для ранней диагностики дефицита железа и ЖДА // Гематол. и трансфуз.-1991.-№6.

Поморцев А.В., Гудков Г.В., Поморцева И.В. и др. Влияние сорбифера на состояние фетоплацентарного комплекса и перинатальные исходы у беременных с синдромом задержки развития плода. // Вест. Рос. ассоциации акушеров – гинекологов.- 2001.- №1.

Руководство по гематологии / Под ред. Воробьева А.И., Лорие Д.И.

Том 1. М.-1985.-446с.

Современные методы лечения больных апластическими анемиями.

(Методические рекомендации).-Л.-1991.-28с.

Сучков А.В., Митирев Ю.Г. Анемия // Клин. мед.-1997.-№7.-С.71-75.

Тихомиров А.Л. Железо для будущей мамы // Здоровье.-2000.-№10.

Тихомиров А.Л., Сарсания С.И., Ночевкин Е.В. Современные принципы лечения железодефицитных анемий в гинекологической практике // Рус. мед. жур.-2000.-№9.

Ферро-Фольгамма ® Терапия железом, фолиевой кислотой и витамином В12.Научный обзор. WORWAY PHARMA.-39c.

Харрисон Г.Р. Внутренние болезни. М.: Медицина.-1996.-т.7.-С.572 587.

Шардин С.А., Шардина Л.А. Внутренняя патология у беременных:

фармакотерапия и вопросы тактики. Екатеринбург.: Изд-во Уральского университета.-2000.-161с.

Шехтман М.М., Бурдули Г.М. Болезни органов пищеварения и крови у беременных М.:«Триада-х».-1997.-С.183-302.




© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.