WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 | 2 || 4 | 5 |

«V'7-Г' А. В. Папаян, Л. Ю. Жукова АНЕМИИ У ДЕТЕЙ Руководство для врачей Серия «Современная медицина» Главный редактор В. В. Усманов Заведующий редакцией П. В. Алесов Редактор Т. П. Ульянова ...»

-- [ Страница 3 ] --

Генетика анемии Блекфена —Даймонда: более чем 75 % случаев — спорадические, у 25 % больных обнаружена му тация гена, расположенного на хромосомах 19ql3, кодиру ющего рибосомальный протеин S19. Следствием указан ной мутации и является возникновение анемии Блекфена —Даймонда. Мутация гена обнаружена и при спорадических, и при семейных случаях анемии, когда в одной семье наблюдается несколько больных данной ане мией. Семейные случаи включают явное доминантное на следование анемии у пробанда и у одного из родителей или возникновение аномалий у рожденных друг за другом сиблингов;

не исключена возможность аутосомно-рецессив ного и сцепленного с Х-хромосомой типов наследования.

Были обнаружены случайные аномалии у большинства боль ных анемией Блекфена—Даймонда, например, аномалии хромосом 1 и 16.

Классификация апластических анемий В зависимости от того, имеет ли место изолированное угнетение эритроидного ростка или всех ростков, разли чают парциальные и тотальные формы апластических анемий. Они сопровождаются соответственно изолиро ванной анемией или панцитопенией. По классификации В. И. Калиничевой (1983) выделяются следующие вари анты болезни.

I. Наследственные апластические анемии.

1. Наследственные апластические анемии с общим по ражением гемопоэза.

1.1. Наследственная апластическая анемия с общим поражением гемопоэза и врожденными аномалиями развития (анемия Фанкони).

1.2. Наследственная семейная апластическая анемия с общим поражением гемопоэза без врожденных ано малий развития (анемия Эстрена—Дамешека).

1.3. Наследственная парциальная апластическая ане мия с избирательным поражением эритропоэза (ане мия Блекфена — Даймонда).

II. Приобретенные апластические анемии.

1. С общим поражением гемопоэза.

1.1. Острая апластическая анемия.

1.2. Подострая апластическая анемия.

1.3. Хроническая апластическая анемия.

2. С избирательным поражением эритропоэза (парци альная, чистая приобретенная красноклеточная апла стическая анемия).

Современная классификация выделяет следующие фор мы аплазий кроветворения [Масчан А. А. и соавт., 1998]:

Приобретенные анемии.

1. Идиопатические (87%).

2. Вторичные (13%):

а) поствирусные - постгепатитные (вирус ни А, ни В, ни С) — 6 % - инфекция вирусом Эпштейна — Барр -другие (Денге, парвовирус);

б) идиосинкратические (лекарственные):

„ - левомицетин, тиклопидин, НПВС и др.;

в) миелотоксические (акцидентальные): бусульфан, радиационное поражение;

г) на фоне пароксизмальной ночной гемоглобинурии.

д) после трансплантации печени по поводу фулми нантного гепатита.

Врожденные анемии:

1. Анемия Фанкони.

2. Врожденный дискератоз.

3. Синдром Швахмана —Даймонда.

4. Амегакариоцитарная тромбоцитопения.

5. Ретикулярный дисгенез.

6. Неклассифицируемые семейные.

Клиническая картина Врожденные апластические анемии Конституциональная апластическая анемия (анемия Фанкони) Протекает с угнетением всех ростков гемопоэза и врожден ными аномалиями развития. Описано не менее 900 случа ев анемии Фанкони. Наследуется по аутосомно-рецессив ному типу, встречаются семейные формы заболевания — у братьев и сестер. Установлено, что группа больных с ане мией Фанкони неоднородна в генетическом отношении — выделяют как минимум 5 различных групп (так называе мые группы комплементации) — А, В, С, D, Е, для 3 из которых определена локализация генного дефекта и для 2 идентифицирован специфический протеин.

Заболевание чаще всего диагностируется в возрасте 4 12 лет, когда появляется гематологическая симптоматика, од нако у некоторых больных может отмечаться уже при рождении.

Клинически характерны задержка внутриутробного раз вития, снижение массы тела (< 2500 г.) и рост 45-48 см при рождении, в дальнейшем отставание в физическом разви тии сохраняется. Костный возраст отстает на 2-5 лет от паспортного. Наиболее типичны для больных врожденные аномалии развития: микроцефалия, микрофтальмия, косо глазие, эпикант, гипертелоризм, аплазия или гипоплазия большого пальца кисти и I метакарпальной кости, отсут ствие лучевой кости, лучелоктевой синостоз, косорукость, синдактилия, гипоплазия тазобедренных суставов, анома лии развития ребер, врожденные пороки сердца, врожден ные аномалии мочевых путей и почек, снижение слуха.

Около 10-33 % пациентов не имеют врожденных пороков развития. Отмечается бронзовокоричневая пигментация кожи (за счет отложения меланина в клетках базального слоя эпидермиса), диффузная, усиливающаяся в местах ес тественных складок, и пятна «кофе с молоком». Часто на блюдаются трофические нарушения кожи, ногтей, зубов.

Часты «простудные» заболевания. У некоторых больных имеются изменения ЦНС в виде замкнутости, «психичес кой инфантильности», реже дебильности. Родители жалу ются на бледность ребенка с рождения, постоянно снижен ный аппетит, позднее дети отмечают головную боль, слабость, снижение толерантности к физическим нагрузкам. Печень и селезенка не увеличены.

Появление гематологических изменений чаще всего ре гистрируется в возрасте 4-12 лет, у мальчиков появление гематологических изменений обычно регистрируется рань ше, чем у девочек. Средний возраст дебюта панцитопении у мальчиков составляет 7,9 лет (от 0 до 32 лет), у дево чек - 9 лет (0-48 лет) [Young N. S. et al., 1994]. Нередко первым появляется геморрагический синдром, обусловлен ный тромбоцитопенией, в виде спонтанных экхимозов и пе техиальной сыпи, периодических носовых кровотечений, затем присоединяются прогрессирующая анемия и лейко пения. Заболевание может начаться и с изолированной лей копении или анемии либо одновременное начало с анемии и тромбоцитопении.

В периферической крови отмечается панцитопения. Ане мия нормохромная, характерен анизоцитоз с тенденцией к макроцитозу, умеренный пойкилоцитоз. Ретикулоциты исход но достигают 2-2,5 %, по мере прогрессирования заболева ния ретикулоцитоз снижается. Лейкопения стойкая и дос тигает наибольшей выраженности в терминальном периоде (гранулоциты составляют до 0,1 х 109/л). Тромбоцитопения по мере прогрессирования заболевания достигает значитель ной степени (до единичных тромбоцитов в мазке). СОЭ, как правило, увеличена.

При анемии Фанкони имеется стресс-эритропоэз, кото рый характеризуется макроцитозом, высоким уровнем Hb F, высоким уровнем эритропоэтина в сыворотке и наличием i-антигена.

Стернальный пунктат на ранних стадиях заболевания нормо- или гипоклеточный. Количество бластов в преде лах нормы. Содержание клеток эритроидного ростка уве личено с задержкой их созревания и морфологическими нарушениями в виде анизоцитоза, базофильной пунктации в нормобластах, иногда отмечается появление мегалоблас тов. Гранулоцитарный росток «сужен», возможна задерж ка созревания на стадии неитрофильных миелоцитов и ме тамиелоцитов. Мегакариоцитарный росток значительно «сужен» уже на ранних стадиях заболевания. По мере прогрессирования заболевания отмечается выраженная ги поклеточность костного мозга с угнетением всех ростков и разрастанием жировой ткани. В костном мозге увеличено число ретикулярных, плазматических и тучных клеток.

Гипоплазия костного мозга подтверждается результатами трепанобиопсии.

Из биохимических показателей для АА характерно по вышение уровня фетального гемоглобина до 15 % (при норме 2 %) еще до развития цитопении, по мере прогрес сирования аплазии фетальный гемоглобин достигает 45 %.

Установлено, что клетки больных с анемией Фанкони не способны репарировать поперечные сшивки ДНК, вызывае мые так называемыми кластогенами — диэпоксибутаном, митомицином С и др. На этом феномене основана современ ная диагностика анемии Фанкони и у всех больных с подо зрением на анемию Фанкони должен проводиться тест с ди эпоксибутаном.

Течение анемии Фанкони характеризуется наличием пе риодов обострения и ремиссии. Без лечения через 2 года после диагностики панцитопении умирают 80 % больных, а через 4 года - около 100 % [Young N. S. et al., 1994].

Причиной смерти, наряду с тяжелой анемией, являются наи более серьезные проявления геморрагического синдрома — желудочно-кишечные кровотечения, внутричерепные кро воизлияния и присоединение различных инфекций.

У больных анемией Фанкони имеется высокий риск транс формации в миелодиспластический синдром, острый лейкоз (особенно миелобластный или монобластный), злокачествен ные опухоли ЖКТ.

Наследственная апластическая анемия с общим поражением гемопоэза без врожденных аномалий развития (анемия Эстрена—Дамешека) Является тотальной формой наследственной апластической анемии, наследуется аутосомно-рецессивно, протекает с пан цитопенией, не сопровождается врожденными пороками развития. Заболевание встречается крайне редко, гематоло гические нарушения отмечаются в раннем детском возрас те. Прогноз неблагоприятный.

Врожденный дискератоз (синдром Цинссера—Коула—Энгмана) Синдром характеризуется признаками эктодермальной дис плазии (патологическое ороговение отдельные клеток ши поватого слоя эпидермиса кожи и слизистых оболочек) в сочетании с гематологическими изменениями (примерно у 50 % больных развивается АА). В 75 % случаев синдром наследуется рецессивно сцепленно с Х-хромосомой и, со ответственно, встречается у мальчиков;

у 25 % детей боль ных наследуется по аутосомно-доминантному типу (опи сано примерно одинаковое количество больных). Поража ются кожа и ее дериваты, слизистые оболочки. Наблюда ются множественный рассеянный гиперкератоз с преиму щественной локализацией на лице, шее, спине, груди;

а'трофия кожи ладоней и ступней, ладонно-подошвенный гипергидроз;

нарушение роста и дистрофия ногтей;

гипо трихоз ресниц;

закупорка слезных канальцев и слезоте чение;

лейкоплакия слизистых полости рта, в основном языка и десен;

поражение эндокринных желез (нанизм, не доразвитие вторичных половых признаков). Гематологи ческие изменения разнообразны: панцитопения, изолиро ванная анемия, тромбоцитопения, нейтропения. Возраст дебюта АА при данном синдроме может быть весьма ва риабелен, средний возраст дебюта АА составляет 15 лет [Масчан А. А. и соавт., 1997].

В отличие от больных с анемией Фанкони клетки боль ных с врожденным дискератозом не обладают повышенной чувствительностью к антигенам, вызывающим поперечные сшивки, поэтому эти иногда фенотипически похожие синд ромы могут быть дифференцированы на основании теста с диэпоксибутаном.

Синдром Швахмана—Даймонда Характеризуется экзокринной недостаточностью поджелу дочной железы, карликовостью, метафизарной хондродис плазией, нейтропенией, иногда анемией, тромбоцитопенией.

Наследуется аутосомно-доминантно.

Заболевание клинически проявляется в раннем возрас те и характеризуется признаками поражения ЖКТ и гема тологическими изменениями. Отмечаются диарея, стеато рея, замедление весовых прибавок, гипотрофия. Характерны изменения костной системы в виде хондроднсплазии мета физа и формирование ортопедической патологии, задерж ка роста. У части больных возможна галактоземия, что приводит к гепатоспленомегалии, задержке психомоторно го развития. Характерны рецидивирующие респираторные заболевания, отиты, абсцессы, остеомиелит. У некоторых детей наблюдается задержка наступления пубертатного периода.

В анализах крови с раннего возраста отмечается аб солютная нейтропения, число нейтрофилов менее 1 х 109/л.

Для зрелых нейтрофилов характерна гипосегментация ядер, отмечается снижение хемотаксиса нейтрофилов.

Наряду с нейтропенией приблизительно у 50 % больных отмечается анемия с ретикулоцитопенией, у 60-70 % де тей — тромбоцитопения, примерно у 25% больных разви вается АА. В стернальном пунктате число миелокариоци тов может быть нормальным, сниженным или повышенным;

отмечается задержка созревания нейтрофилов на стадии метамиелоцита. Прогноз наиболее неблагоприятный в ран нем детском возрасте, когда около 25% детей погибают от инфекционных осложнений;

летальный исход возможен и от кровоизлияний в жизненно важные органы.

Наследственная апластическая анемия с избирательным поражением эритропоэза (анемия Блекфена—Даймонда) Частота данного заболевания составляет 1:1 000 000 жи вых новорожденных;

5—7:1 000 000 во Франции [Ball S.

et al., 19951, 10:1 000 000 в Скандинавии [Wranne L.,1992], встречается во всех этнических группах, мальчики и де вочки заболевают одинаково часто. Подавляющее большин ство (75 %) составляют спорадические случаи заболевания;

в некоторых случаях возможно аутосомно-доминантное на следование, аутосомно-рецессивное или сцепленное с Х-хро мосомой.

Первые признаки болезни выявляются в первые месяцы или на протяжении первого года жизни — у 35 % больных анемией при рождении, у 65 % в первые 6 месяцев жизни и в 90 % случаев заболевание диагностируется до года. Ди агноз анемии Блекфена — Даймонда у детей старше 2 лет маловероятен. Дети, как правило, рождаются доношенны ми с нормальной массой тела и ростом, психомоторное раз витие нормальное. Бледность кожи и слизистых отмечает ся с первых дней жизни, но явные клинические признаки гипоксии *•« вялость или возбуждение, беспокойство, сон ливость, отказ от еды, диспепсические явления — появля ются при снижении гемоглобина до 60-30 г/л. Врожден ные пороки развития встречаются реже (в 25 % случаев), чем при анемии Фанкони. Некоторые больные имеют ха рактерные фенотипические особенности: волосы цвета пак ли, курносый нос, большая верхняя губа, гипертелоризм.

По мере прогрессирования заболевания кожа приобретает восковидный, а к 5-6 годам, в связи с развитием гемосиде роза, — сероватый оттенок, особенно в области шейных, под мышечных, паховых складок, половых органов. Геморраги ческий синдром отсутствует. Наблюдаются гепатомегалия, спленомегалия, в динамике заболевания селезенка сокра щается, а печень прогрессивно увеличивается. Костный воз раст отстает от паспортного на 4-5 лет, темпы окостенения изменены. Смена молочных зубов запаздывает, часто вы является кариес.

В периферической крови нормохромная макроцитарная гипо- или арегенераторная анемия (ретикулоциты 0-0,1 %), как правило, тяжелой степени. Число лейкоцитов и тром боцитов остается на нормальном уровне в течение первых лет жизни;

иногда отмечается тенденция к тромбоцитозу.

При длительном течении заболевания может развиваться умеренная тромбоцитопения. После первого десятилетия жизни может также появиться умеренная нейтропения, ве роятно, из-за снижения клональной эффективности пред шественников гранулоцитов.

Биохимически отмечается высокий уровень активности эритроцитарной аденозиндезаминазы;

уровень фетального гемоглобина нормальный или умеренно повышен;

повыше но содержание i-антигена в эритроцитах;

увеличено содер жание эритропоэтина в сыворотке.

В стернальном пунктате костный мозг нормоклеточный, по мере прогрессирования заболевания отмечается гипо клеточность. Эритроидный росток резко сужен;

диагности ческим критерием является отсутствие или малое количе ство эритробластов (менее 5 % ядросодержащих клеток) в костном мозге. Миелоидный и мегакариоцитарный ростки не изменены. Число ретикулярных клеток и лимфоцитов увеличено, плазматических клеток не изменено.

Анемия Блекфена—Даймонда протекает хронически, у 80 % больных получают ремиссию при использовании кор тикостероидов;

у 20 % больных описана спонтанная ремис сия. «Постоянная гипоксия, нарушение утилизации железа, необходимость по жизненным показаниям трансфузии эрит роцитарной массы неуклонно ведут к гемосидерозу, кото рый в дальнейшем является "убийцей" больного ребенка» [М. Л. Уиллоуби, 1981]. Возможна трансформация в мие лодиспластический синдром, острый лейкоз (лимфобласт ный, миелобластный, промиелоцитарный, мегакариоцитар ный), солидные опухоли (гепатобластому, рстеосаркому, злокачественную фиброзную гистиоцитому), лимфограну лематоз.

Дифференциальный диагноз Дифференциальный диагноз при анемии Блекфена —Дай монда проводится с другими видами анемий, при которых в периферической крови уменьшается количество ретику лоцитов.

Анемия в период выздоровления после гемолитической болезни новорожденных Иногда может сочетаться со снижением интенсивности эритропоэза. Апластические кризы, характеризующиеся ретикулоцитопенией и уменьшением числа предшествен ников эритроцитов, могут осложнять разные типы гемоли тической болезни. Подобные эпизоды являются тран зиторными, кроме того, обычно выявляются признаки пред шествующей гемолитической болезни. Развитие апластичес ких кризов связывают с В19-парвовирусной инфекцией.

Тактика ведения больных, как правило, выжидательная:

при значительном снижении уровня НЬ проводятся гемо трансфузии.

Транзиторная эритробластопения детского возраста Одна из наиболее частых форм аплазии эритроидного ро стка. Этиология заболевания не известна. У здоровых ра нее детей в возрасте 5 мес — 6 лет, чаще всего в возрасте 2 лет, медленно развивается тяжелая арегенераторная ане мия, обусловленная резким снижением эритроцитов в ко стном мозге.

Развитию анемии за 1—2 мес может предшествовать вирусная инфекция, хотя связь заболевания с определен ным возбудителем не доказана, нередко им является пар вовирус В19. Анамнез и физикальное исследование неин формативны, обращает на себя внимание лишь выраженная бледность кожных покровов и слизистых. В периферичес кой крови уровень НЬ снижен до 30-80 г/л, ретикулоци ты отсутствуют, количество лейкоцитов и тромбоцитов обычно нормальное, однако у 10 % больных имеется ней тропения (<1,0х109/л) и у 5 % — тромбоцитопения (< 100 х 109/л). Лабораторно выявляют нормальные уров ни активности эритроцитарнои аденозиндезаминазы и фе тального гемоглобина;

по ферментативным характеристи кам эритроциты относят к стареющей популяции. Уровень железа в сыворотке повышен. В пользу транзиторной эритробластопении также свидетельствуют нормальные результаты клинического анализа крови до болезни.

В стернальном пунктате отмечается резкое сужение эрит роидного ростка, отсутствуют предшественники, за исклю чением нормоцитов, эритроцитов. Культуральными ис следованиями костного мозга выявлено несколько патоге нетических механизмов: присутствие в сыворотке ингиби торов стволовых клеток или аномалии последних, выра жающиеся либо в их численности, либо в способности к реакции на эритропоэтин. Возможен аутоиммунный генез заболевания с поражением первичных эритроидных предшественников, а не зрелых эритроцитов. Через несколько месяцев после старта заболевания наступает спонтанная ремиссия. До наступления выздоровления Таблица Дифференциальный диагноз транзиторной эритробластопении и анемии Блекфена—Даймонда [Lanskowsky Р., 2000J Признаки Транзиторная эритробластопения Анемия Блекфена—Даймонда Частота встречаемости Довольно часто Редко Возраст диагностики 6 мес - 4 года, реже в более старшем возрасте 90 % случаев до года Этиология Приобретенная (вирусная, идиопатическая) Генетические нарушения Наследственность Отсутствует в 10-20% случаев Предшествующие заболевания За 1-2 мес — вирусные инфекции Отсутствуют Течение Спонтанное вьвдоровление через несколько недель Длительное Гемотрансфузии Не требуются Необходимы MCV < 85 фл (нормоциты) >90 % fl (макроциты) HbF Нормальный Повышен i-антиген эритроцитов Обычно нормальный Повышен Ферменты эритроцитов:

Трансаминаза Низкая Нормальная или повышенная Альдолаза « Тоже Фосфофруктокиназа « Нормальная Глутатионпероксидаза « Нормальная или повышенная Активность аденозиндезаминазы Не увеличена Увеличена Лечение Гемотрансфузии при необходимости Гемотрансфузии, преднизолон 2 мг/кг/сут;

ТКМ о могут потребоваться гемотрансфузии, кортикостероиды не используются.

Дифференциальный диагноз транзиторной эритроблас топении и анемии Блекфена —Даймонда представлен в табл. 30.

Вторичные (приобретенные) аплазии эритроидного ростка Также проявляются анемией, сопровождающейся ретикуло цитопенией и уменьшением количества предшественников эритроцитов в костном мозге. Вторичная аплазия эритро идного ростка может быть вызвана вирусными инфекция ми (паротит, вирус Эпштейна —Барр, парвовирус В19), ати пичными пневмониями и бактериальным сепсисом;

лекарственными средствами (хлорамфеникол, пенициллин, фенобарбитал, дифенилгидантоин);

антиэритроцитарными антителами;

иммунодефицитом;

тимомой;

злокачественны ми опухолями.

Эпизоды острой недостаточности эритропоэза могут со провождать целый ряд вирусных инфекций. При этом зна чительно снижается количество циркулирующих ретикуло цитов (менее 0,1 %) и повышается уровень железа в сыворотке. В костном мозге уменьшено число предшествен ников эритроцитов. Эти эпизоды, как правило, купируются и не оставляют каких-либо последствий. Наиболее часто вто ричная аплазия эритроидного ростка вызывается парвови русом В19.

У всех больных грудного возраста при диагностике эрит робластопении необходимы следующие исследования [ Вил лингТ. Н. и др., 1998]:

1. Содержание сывороточных антител IgM и IgG (мать и ребенок).

2. Вирусной ДНК в сыворотке крови.

3. Вирусной ДНК в костном мозге.

Эти исследования могут помочь в дифференциации эрит робластопении при инфицировании парвовирусом В19 и эритробластопении другого генеза.

В терапии вторичных эритробластопении важно устра нение причины, вызвавшей заболевание — отмена препара та, лечение основного заболевания или тимэктомия. При обнаружении антиэритроидных антител показаны корти костероиды, при их неэффективности — иммунодепрессан ты (циклофосфан или азатиоприн). При иммунодефиците парвовирусная инфекция может быть хронической, тогда применяют иммуноглобулин внутривенно.

Приобретенные апластические анемии Клиника приобретенных АА отличается в зависимости от тотального или избирательного поражения гемопоэза.

У больных приобретенными АА в отличие от наследствен ных форм отсутствуют врожденные аномалии развития, физическое и психическое развитие детей не изменено, костный возраст соответствует паспортному.

Для тотальных форм АА характерно сочетание гемор рагического, анемического и инфекционно-септического син дромов. Геморрагический синдром, обусловленный тромбо цитопенией, выражен резко: множественные экхимозы и петехии на коже и слизистых оболочках, конъюнктивах, ре цидивирующие носовые, десневые, маточные, желудочно-ки шечные и почечные кровотечения, кровоизлияния в местах инъекций. Непосредственной причиной смерти у таких боль ных являются чаще всего кровоизлияния в жизненно важ ные органы. Поражение эритроидного ростка приводит к развитию анемического синдрома, при котором у больного отмечается общая слабость, снижение аппетита, головокру жение, повышенная утомляемость, бледность кожи и слизи стых оболочек, ногтевых фаланг, изменения со стороны сер дечно-сосудистой системы: расширение границ сердца, приглушенность тонов, тахикардия, систолический шум различной интенсивности, возможна экстрасистолия, одыш ка. Наличие лейкогранулоцитопении обусловливает возник новение инфекционно-септического синдрома: легкое присоединение инфекций любой локализации, язвенно-не кротическое поражение кожи, слизистых оболочек. Харак терно тяжелое течение инфекций, вызванных не только па тогенной флорой, но и условно-патогенными и грибковыми возбудителями. Лимфатические узлы, печень, селезенка не увеличены. При избирательном поражении эритроид ного ростка имеются проявления лишь анемического синд рома.

Все симптомы болезни могут проявляться и нарастать более или менее остро.

Гематологические изменения при АА складываются из нейтропении (абсолютное число нейтрофилов менее 1,5 х 109/л), анемии (НЬ < 110 г/л), тромбоцитопении (число тромбоцитов < 100 х 109/л)и ретикулоцитопении, не соответствующей тяжести анемии. В миелограмме отме чается резкое снижение клеточности, редукция миелоидно го и эритроидного ростков, вариабельный лимфоцитоз и отсутствие мегакариоцитов. У больных с медленным раз витием аплазии длительно могут сохраняться участки ак тивного кроветворения — «горячие карманы». В трепано биоптате обнаруживается резкое снижение плацдарма кроветворения — доминирует жировой костный мозг, гемо поэтические элементы представлены резидуальными очага ми эритро- и миелопоэза, мегакариоциты практически не обнаруживаются.

По тяжести приобретенные АА делятся в зависимости от глубины цитопении, ретикулоцитоза и остаточной кле точности костного мозга по данным трепанобиопсии. Ис пользуются критерии тяжести АА, разработанные между народной группой изучения АА — «критерии Камитты» [CamittaB. M. etal., 1976]:

1) число гранулоцитов менее 500 в 1 мкл;

2) число тромбоцитов менее 20 000 в 1 мкл;

3) число ретикулоцитов менее 40 000 в 1 мкл (или менее 1 % после коррекции на нормальный гематок рит).

АА считается тяжелой, если присутствуют любые два ука занных выше показателя крови в сочетании со сниженной клеточностью. Если гематологический синдром соответству ет критериям тяжелой АА, но число гранулоцитов менее в 1 мкл — сверхтяжелая АА. Все остальные случаи харак теризуются как нетяжелая АА.

Дифференциальный диагноз при приобретенных АА про водится преимущественно с острым лейкозом, мегалоблас тными анемиями, синдромом гиперспленизма, метастазами опухолей в костный мозг.

План обследования больных апластическими анемиями 1. Клинический анализ крови, с определением количе ства ретикулоцитов и ДК.

2. Гематокрит.

3. Группа крови и резус-фактор.

4. Миелограммы из 3 анатомически различных точек и трепанобиопсия, определение колониеобразующих свойств и цитогенетический анализ при наследствен ных вариантах болезни.

5. Иммунологическое обследование: определение ан тител к эритроцитам, тромбоцитам, лейкоцитам, оп ределение иммуноглобулинов, типирование по HLA системе, РБТЛ.

6. Биохимический анализ крови с определением АЛТ, ACT, билирубина, общего белка, протеинограммы, мо чевины, креатинина, сахара, гаптоглобина, фетально го гемоглобина.

7. Общеклиническое обследование: анализ мочи, коп рограмма, посев кала, мазки из зева и носа, осмотр ЛОР-врача, стоматолога, ЭКГ, рентгенограмма груд ной клетки (для исключения тимомы, гемосидероза), костей черепа, запястья.

8. Трансфузиологический анамнез: количество и пе риодичность гемотрансфузий, в том числе от род ственников;

посттрансфузионные реакции.

9. По показаниям: УЗИ внутренних органов, внутри венная урография, коагулограмма, «железо-комплекс» крови, функциональные пробы почек и др.

10. У больных анемией Фанкони:

а) для подтверждения диагноза — тест с диэпоксибу таном или митолизином б) у больных с установленным диагнозом 1) оценка эндокринного статуса — оценка полового развития — проба на толерантность к глюкозе — уровень соматотропнна — уровень гормонов щитовидной железы 2) рентгенологическое обследование — исключение пороков развития костной сис темы исключение аномалий урогенитального тракта 3) функциональные печеночные пробы 4) функциональные почечные пробы 5) УЗИ сердца 6) аудиограмма 7) обследование членов семьи больного — исключение анемии-Фанкони у других род ственников — обследование родственников для выявления потенциального донора костного мозга — цитогенетическое обследование родственни ков и больного — исследование комплементарное™ генов боль ного 8) периодически исследование костного мозга для исключения трансформации в миелодиспласти ческий синдром или острый лейкоз.

Лечение больных апластическими анемиями Лечение врожденных форм апластических анемий Анемия Фанкони 1. Трансплантация костного мозга (ТКМ).

Является методом выбора в лечении анемии Фанкони.

Проводится ТКМ от HLA-идентичного сиблинга с исполь зованием смягченного кондиционирования - торакоабдо минального облучения в дозе 6 Гр и циклофосфамида в дозе 20 мг/кг. Такой подход позволяет излечить около 70 75 % больных с анемией Фанкони [Gluckman E. et al., 1994].

2. При отсутствии донора для ТКМ назначают консер вативное лечение — андрогены (стероидные анаболи ки).

Основные препараты, используемые у больных анемией Фанкони, представлены в табл. 31.

Таблица Стероидные анаболики, применяемые у больных анемией Фанкони Название препарата Доза Путь введения Частота мг/кг/сут введения Метандоостенолон 0,2-0,4 Энтерально Ежедневно (неробол, дианабол) Ретаболил (дека- 1-1,5 Внутримышечно 1 раз в дураболин;

нандролон) 7-14 дней Феноболин (дураболин;

0,25-0,4 Внутримышечно 1 раз в нероболил) 7-10 дней Оксиметолон 0,5-2 Энтерально Ежедневно (дигидротестостерон) Тестостерона энантат 4 Внутримышечно 1 раз в 7 дней Тестостерона 1-2 Сублингвально Ежедневно пропионат (оретон) Лечение андрогенами проводят в течение 3-6 мес, в тече ние первых 1,5—2 месяцев дают полную дозу препаратов, а затем переходят на поддерживающую, которая составляет l /f*/i от полной терапевтической дозы. Улучшение гема тологических показателей наступает через 6-8 нед с момен та начала терапии — увеличивается количество ретикуло цитов и гемоглобина, а затем лейкоцитов. Число тромбоцитов не повышается длительно.

Терапию обычно начинают с оксиметолона в дозе 0,5 2 мг/кг/сут энтерально ежедневно. Ответ на терапию от мечается через 4-8 нед от начала лечения. Примерно у 50 % больных отмечается значительное улучшение гемато логических показателен. Ответ на терапию андрогенами имеет прогностическое значение: средняя выживаемость больных, ответивших на андрогены, составляет около 9 лет, не ответивших — 2,5 г [Doney К., 1992].

3. Заместительная гемотрансфузионная терапия.

Показания к заместительной терапии определяются ге матологическими показателями:

— уровень НЬ < 80 г/л;

— абсолютное число нейтрофилов < 1,0 х 109/л;

— число тромбоцитов < 20 х 109/л.

Трансфузии эритроцитной массы и тромбовзвеси начина ют проводить только тогда, когда показатели достигнут ука занного уровня. Для диагностики возможного гемосидероза 1 раз в 6 мес необходимо определять уровень ферритина, чтобы вовремя назначить десфералотерапию.

4. Гемопоэтические ростовые факторы.

Могут быть назначены в качестве пробной терапии при неэффективности обычного лечения и отсутствии совмес тимого донора. Обсуждается использование таких росто вых факторов, как Г-КСФ, ГМ-КСФ. Установлено, что ис пользование эритропоэтина и Г-КСФ у больных анемией Фанкони повышает абсолютное количество нейтрофилов, тромбоцитов, эритроцитов и CD 34+-клеток.

5. В последние годы сообщают о попытках генной те рапии больных анемией Фанкони.

Лечение апластической анемии при врожденном дискератозе Используют ТКМ (кондиционирующий режим исполь зуется такой же, как и для приобретенных АА), но поздняя смертность после ТКМ в этой группе составляет около 90 %. У некоторых больных эффективна терапия андроге нами.

Лечение апластической анемии при синдроме Швахмана Лечении А А при синдроме Швахмана не разработано. Для лечения синдрома мальабсорбции назначают заместитель ную терапию ферментами. При возникновении инфекци онных осложнений обязательна антибактериальная тера пия. У некоторых больных назначение малых доз преднизолона способствует увеличению числа нейтрофи лов.

Анемия Блекфена—Даймонда (АБД) 1. Кортикостероидная терапия — является основным методом лечения АБД, именно с кортикостероидов на чинают терапию на старте заболевания. Назначают пред низолон в дозе 2 мг/кг/сут в 3 приема в течение 4 нед;

затем суточную дозу у больных с положительным отве том (повышение НЬ до 100 г/л) необходимо постепенно снижать до достижения минимальной поддерживающей суточной дозы (ежедневно или через день для сохранения устойчивого ответа). Показатели, характери зующие ответ на лечение детей, больных АБД, представ лены в табл. 32.

Ответ на терапию преднизолоном чаще всего появляет ся в течение 2 нед, но может быть отсроченным. Иногда требуется повышение стартовой дозы. Лечение должно быть прекращено как у неответивших больных, так и у больных с высоким порогом ответа, когда длительно требуется доза более 0,5 мг/кг/сут для поддержания устойчивого отве та. У ответивших детей с АБД длительность применения преднизолона лимитируется развитием тяжелых осложне ний стероидной терапии. У всех больных необходимо кон тролировать физическое развитие (рост) и при появлении его задержки следует временно прекратить стероидную те рапию и проводить регулярные гемотрансфузии. Это мо жет восстановить рост ребенка. Нужно помнить, что наибо лее уязвимыми в этом плане периодами являются первый год жизни и пубертат. Доля больных с хорошим первич ным ответом по литературным данным составляет около 70 %, однако часть больных в течение болезни становятся рефрактерными или прекращают лечение из-за высокого порога ответа и/или тяжелых побочных эффектов.

Таблица Показатели, характеризующие ответ на лечение детей, больных анемией Блекфена—Даймонда [ВиллннгТ., 1998] Ответ на Повыше- Незави- Пониженная Регулярная по терапию ние числа симость потребность требность в ге ретикуло- от транс- в гемотранс- мотрансфузиях цитов фузий фузиях (1 раз в 3-6 нед) Полный + + - Частичный + - + Плохой + - + частичный Нет ответа - - + 2. Гемотрапсфузиоипая терапия — заместительная тера пия, это обычная альтернатива у стероидорезистентных боль ных или больных с высоким порогом ответа на терапию преднизолоном.

Трансфузии эритроцитов проводятся каждые 4—5 нед, у грудных детей каждые 2—3 нед, для поддержания уровня гемоглобина, обеспечивающего оптимальный рост ребенка.

Наиболее серьезными осложнениями гемотрансфузионной терапии являются развитие гемосидероза и присоединение вирусных заболеваний.

3. Трансплантация костного мозга. Является важной те рапевтической альтернативой для стероидорезистентных больных АБД, нуждающихся в гемотрансфузиях при нали чии HLA-совместимого донора. Имеются сообщения об ус пешной трансплантации клеток пуповинной крови от HLA совместимого сиблинга, что, вероятно, свидетельствует о целесообразности замораживания пуповинной крови от сиб лингов больных АБД.

4. Терапия высокими дозами метилпреднизолона (ВДМП) — является другой альтернативой для больных АБД.

Рекомендуют назначать метилпреднизолон в дозе мг/кг/сут внутривенно [Ozsoylu S., 1992] или по схеме [Никитин Д. О., 1992]:

1-3-й дни — 30 мг/кг/сут;

4-7-й дни — 20 мг/кг/сут;

8-14-й дни — 10 мг/кг/сут;

15-21-й дни — 5 мг/кг/сут;

22-28-й дни — 2 мг/кг/сут.

Вводится внутривенно, медленно, в 20 мл 0,9 % раствора NaCl.

С 29-го дня в дозе 1 мг/кг/сут в 3 приема энтерально в течение 3-6 мес до повышения гемоглобина более 100 г/л.

Обязателен мониторинг терапии:

1. Стернальный пунктат — до курса и на 30-й день.

2. Клинический анализ крови с ретикулоцитами 1 раз в 5 дней.

3. Фетальный гемоглобин — до курса и на 30-й день.

4. Биохимия — (АЛТ, ACT, ФМФА, сахар, элект ролиты) 1 раз в 7 дней.

5. Анализ мочи 2 раза в неделю (контроль глюко зурии).

6. ЭКГ — до курса, затем 1 раз в 14 дней.

7. Артериальное давление — ежедневно в течение 45 дней.

5. При стероидорезистептности возможно назначе ние андрогенов, 6-меркаптопурина, циклофосфана, циклоспорина А, АТГ/АЛГ.

Лечение приобретенных апластических анемий /. Трансплантация костного мозга (ТКМ) ТКМ от полностью гистосовместимого донора считается терапией выбора при первично диагностированной тяже лой АА и должна быть проведена немедленно, поскольку данный вид лечения именно у детей наиболее результати вен.

Частота долгосрочной выживаемости у детей, перенес ших ТКМ на ранних стадиях болезни от полностью HLA совместимого донора, по литературным данным составляет 65-90 % [Locascilli A. et al., 1996]. Наибольшее распрост ранение получила аллогенная ТКМ, при которой использу ется костный мозг от сиблингов, то есть от родных братьев или сестер, имеющих наибольшую антигенную близость к реципиенту. При невозможности получения костного моз га от снблингов стараются использовать костный мозг от других родственников или HLA-совместимых неродствен ных доноров. К сожалению, только для 20-30 % больных можно найти подходящего донора. Возможна трансплан тация не полностью совместимых стволовых клеток донор ской пуповинной крови.

Проведение ТКМ требует тщательной подготовки для проведения эффективной иммуносупрессии. Подготовка («кондиционирование») перед проведением ТКМ включа ет назначение высоких доз циклофосфамида (200 мг/кг) с антитимоцитарным глобулином (АТГ) или без него, фрак ционное тотальное облучение тела. Возможным осложне нием аллогенной ТКМ является наступление реакции «трансплантат против хозяина», частота которой составляет 25 % при использовании костного мозга родственников и 50 % при ТКМ от неродственных доноров [Gluckman E., 1992].

//. Альтернативные методы лечения Включают назначение иммуносупрессивной терапии (анти лнмфоцитарного/антитнмоцитарного глобулина, циклоспо рина А, высоких доз метилпреднизолона) и гемопоэтичес ких ростовых факторов.

1. Иммуносупрессивная терапия 1. Антилимфоцитарный (антитимоцитарпый) гло булин (АЛГ).

Используется в лечении больных АА при отсутствии HLA-совместимого донора. Применяют АЛГ, выделенный из лимфоцитов грудного протока, и АТГ, выделенный из клеток тимуса человека. В нашей стране наиболее распро странен препарат «Антилимфолин», получаемый при им мунизации кроликов или коз лимфоцитами человека.

АЛГ вводится внутривенно через центральный катетер инфузией за 12 ч, используется в дозе 15 мг/кг/сут в тече ние 10 дней или 40 мг/кг/сут в течение 4 дней. Последний режим легче в использовании и вызывает менее тяжелую сывороточную болезнь. Для снижения аллергических реак ций вместе с АЛГ назначают средние дозы кортикостерои дов.

У ответивших на лечение количество гранулоцитов уве личивается в течение 1-2 мес, а трансфузионная зависимость пропадает через 2—3 мес. Недостаточная эффективность од ного курса АЛГ-терапии является показанием для проведе ния повторных курсов, но препарат назначается в большей дозе.

2. Циклоспорин А (сандиммун).

Циклический полипептид, состоящий из 11 аминокис лот;

синтезируется двумя штаммами грибов. Механизм действия и основные побочные эффекты представлены в табл. 33.

ю Таблица Механизм действия и основные побочные эффекты препаратов, используемых у больных апластической анемией Группа Механизм действия Основные побочные эффекты препаратов Антилимфоци- Лимфоцитотоксическое действие на Химические флебиты при введении в периферическую тарный активированные Т-супрессоры. вену. Аллергические реакции: анафилаксия (в первые глобулин Иммуностимулирующее действие на 1-3 дня), сывороточная болезнь (на 7-10-й день после гранулоцитопоэз (увеличение продукции первой дозы) ГМ-КСФ и ИЛ-3) ЦНС: лихорадка, судороги Влияние на стволовые клетки ССС: гипертензия, сердечная недостаточность, отек легких Инфекционные (бактериальные) осложнения Гематологические осложнения: гемолиз, ДВС-синд ром, усугубление нейтропении, тромбоцитопения Циклоспорин А Подавляет развитие реакций клеточного Нарушение функции почек (увеличение концент (сандиммун) типа и зависимое от Т-лимфоцитов обра- рации мочевины и креатинина в сыворотке).

зование антител. На клеточном уровне ЖКТ: гепатотоксичность, потеря аппетита, тош нота, рвота, диарея, панкреатит.

блокирует лимфоциты G и G] клеточного o ССС: гипертензия.

цикла, подавляет секрецию и продукцию лимфокинов (интерлейкинов 1, 2, 3 и у-ин- ЦНС: головная боль, парестезии, судороги.

Эндокринная система: обратимые дисменорея и терферона) активированными Т-лимфо аменорея, гирсутизм.

цитами Аллергические реакции: анафилактические и ана филактоидные реакции, сыпи, зуд.

Гипертрофия десен.

Инфекционные осложнения Окончание табл. Группа Механизм действия Основные побочные эффекты препаратов Кортикостеро- Иммуносупрессивное действие (снижение со- Эндокринная система: синдром Иценко — Кушинга идные держания Т- и В- лимфоцитов, уменьшение Обмен веществ: нарушение углеводного обмена, препараты титра сывороточных иммуноглобулинов и увеличение веса тела, остеопороз.

(преднизолон, ЖКТ: язвы желудка и кишечника титра специфических антител). Уменьшение метилпредни- количества стволовых клеток, коммитирован- ЦНС: психические расстройства, повышение золон) ных в отношении эритропоэза и гранулоци- внутриглазного давления ССС: гипертензия топоэза. Торможение миграции стволовых Синдром иммунной недостаточности клеток из костного мозга в кровоток.

Гемостатический эффект Анаболические Усиление выработки эритропоэтина поч- Эндокринная система: вирилизация ^преждевре стероиды ками. Действие на стволовые клетки, нахо- менное закрытие зон роста костей, прибавка в весе.

(андрогены) дящиеся в фазе Go - G| и стимуляция ЖКТ: гепатотоксичность с возможным развитием выхода их в митотическую, чувствитель- опухолей печени, холестаз ную к эритропоэтину фазу. Стимуляция гранулоцитопоэза за счет усиления макрофагами костного мозга продукции колониестимулирующего фактора • Препарат выпускается в двух формах: ампулированный для внутривенного введения и для приема внутрь.

Препараты для приема per os:

• Neoral oral solution — раствор, 100 mg/ml • Neoral capsule или Sandimmun capsule no 10, 25, и 100 mg в капсуле Раствор можно смешивать с молоком или апельсиновым соком комнатной температуры.

Циклоспорин назначают в дозе 5 мг/кг/сут ежедневно в течение всего курса лечения или в дозе 8 мг/кг/сут в 1— 14-й дни лечения, далее дозу повышают до 15 мг/кг/сут (в 2 приема) у детей и 12 мг/кг/сут (в 2 приема) у взрослых.

Уровень терапевтической дозы в крови 200-400 нг/мл.

Обязателен мониторинг терапии: артериальное давление ежедневно, биохимия (АЛТ, ACT, ФМФА, билирубин, сахар, мочевина, креатинин, холестерин, электролиты) 1 раз в 7 дней.

Уровень циклоспорина в сыворотке крови определяют ра диоиммунным методом 1 раз в неделю в первые две недели лечения, затем 1 раз в 2 нед.

Важно контролировать креатинин плазмы: повышение уровня креатинина более чем на 30 % от нормы требует уменьшения дозы циклоспорина на 2 мг/кг/сут каждую неделю до тех пор, пока уровень креатинина не нормализу ется. Если уровень циклоспорина > 500 нг/мл — терапию прекращают. После снижения уровня до 200 нг/мл или ниже терапию возобновляют в дозе на 20 % меньше перво начальной.

В табл. 34 представлено взаимодействие циклоспорина с другими лекарственными препаратами.

Максимальный эффект циклоспорина отмечается через 3-6 мес после начала лечения.

3. Кортикостпероидная терапия — высокие дозы ме тилпреднизолоиа (ВДМП). Механизм действия и основные побочные эффекты представлены в табл. 35.

Метилпреднизолон вводят внутривенно в дозе 20 мг/кг/ сут в течение 3 дней с последующим постепенным снижени ем дозы в течение 1 мес.

Таблица Взаимодействие циклоспорина лекарственными препаратами Фармакокинетика Снижают уровень Повышают уровень циклоспорина в сыворотке циклоспорина в сыворотке Карбомазепин Эритромицин Фенобарбитал Флюконазол Рифампин Кетоконазол Триметонрим (внутривенно) Нифедипин Метоклопрамид (реглан) Имипенем-целастин Фенитоин Метилпреднизолон Преднизолон Фармакологическое взаимодействие • Аминогликозиды, амфотерицин В, НПВС, триметоприм - усиливают нефротоксичность • Метилпреднизолон - судороги • Азатиоприн, кортикостероиды, циклофосфан - усиливают иммуно супрессию, повышают риск возникновения инфекции и риск малигнизации.

Возможно назначение метилпреднизолона энтераль но или внутривенно по следующей схеме:

1-9-й дни: 1 мкг/кг/сут 10-11-й дни: 0,66 мг/кг/сут 12-13-й дни: 0,5 мг/кг/сут 14-16-й дни: 0,33 мг/кг/сут 17-18-й дни: 0,16 мг/кг/сут 19-й день: 0,04 мг/кг/сут 20-й день: 0,33 мг/кг/сут 21-й день: не вводится 22-й день: 0,16 мг/кг/сут 23-й день: не вводится 24-й день: 0,08 мг/кг/сут 25-й день: отменить (курс закончен) В дополнение к метилпреднизолону, особенно в дни вве дения АТГ, назначают трансфузии тромбоконцентрата, что бы число тромбоцитов было более 20 х 109/л.

4. Высокие дозы циклофосфапа.

Назначают больным тяжелой АА, не имеющим гистосов местимого донора. Наиболее распространена следующая схема:

1-3-й дни — 45 мг/кг/сут внутривенно;

4-9-й дни— 5 мг/кг/сут внутривенно;

10-20-й дни— 3,75 мг/кг/сут внутривенно;

21—27-й дни— 2,5 мг/кг/сут внутривенно;

28-31-й дни— 1,5 мг/кг/сут внутривенно;

32-й день— 5 мг/кг/сут внутрь;

33—56-й дни - 10 мг/кг/сут внутрь;

57-100-й дни— 7,5 мг/кг/сут внутрь.

2. Гемопоэтические ростовые факторы Рекомбинантные человеческие гемопоэтические ростовые факторы используются только в комплексном лечении боль ных АА, поскольку они вызывают лишь транзиторное уве личение числа лейкоцитов и не влияют на естественное те чение болезни, но уменьшают риск возникновения инфекционных осложнений.

1. Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулиру ющнй фактор (ГМ-КСФ).

При использовании ГМ-КСФ возрастает уровень нейт рофилов, моноцитов, эозинофилов и увеличивается клеточ ность костного мозга. Значимый эффект от лечения появ ляется через 2 нед, обычно лечение более длительное.

Эффект лучше у пациентов с изначально высоким уров нем нейтрофилов. Назначается в дозе 5 мкг/кг/сут с пер вого дня иммуносупрессивной терапии.

2. Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ).

При его использовании увеличивается количество нейт рофилов, эффект от лечения заметен через 2 нед. Дети с изначально низким уровнем нейтрофилов отвечают на ле чение хуже. Доза составляет 5 мкг/кг/сут.

3. Интерлейкин 3 (ИЛ-3).

С 1990 г. появились сообщения об эффективности ИЛ- у пациентов с АА. Учитывая, что ИЛ-3 воздействует на по липотентные клетки, при назначении препарата ожидали би- или трилинейный эффект его применения. Однако ге матологический эффект ограничился миелоидным компо нентом и ИЛ-3 оказался менее эффективным средством в коррекции нейтропении, чем ГМ-КСФ и Г-КСФ. Препарат обладает выраженной токсичностью, наиболее частыми по бочными эффектами являются лихорадка, кровотечение и головная боль. В настоящее время сделан вывод о невысо кой терапевтической ценности ИЛ-3 [Falk S. et al., 1991;

Bargetzi M. etal., 1995].

4. Другие гемопоэтические ростовые факторы.

В литературе имеются сообщения об использовании ин терлейкина 1 (ИЛ-1), однако продемонстрирована высокая токсичность препарата и недостаточный гематологический эффект. Эритропоэтин обычно назначают в комбинации с Г-КСФ, ответ на лечение отмечается через 10 дней и позже [Kurzrock R. et al., 1992]. Клинические исследования тром бопоэтина (мегакариоцитарного ростового фактора) нахо дятся на очень ранних этапах и не включают пациентов с АА.

Основные сведения о гемопоэтических факторах, исполь зуемых у больных АА, представлены в табл. 35.

Совместное использование иммуносупрессивной тера пии и ростовых факторов предотвращает раннюю смерт ность от инфекций при агранулоцитозе. Повышение уровня нейтрофилов уже в начале курса терапии ростовыми фак торами позволяет продлить выживаемость больных дос таточно долго до восстановления костного мозга с помо щью иммуносупрессивных препаратов (или до проведения ТКМ).

В настоящее время наилучшие результаты получены при совместном использовании АТГ, циклоспорина А, Г-КСФ.

Непосредственные результаты комбинированной иммуно эез супрессивной терапии не отличаются от результатов ТКМ, однако отмечено, что после успешной иммуносупрессии вы сок как риск рецидивирования аплазии, так и риск развития (до 32 %) поздний клональных аномалий — миелодисплас тического синдрома и острых миелоидных лейкозов.

Таблица Гемопоэтические ростовые факторы Назва- Меха- Форма Фирма- Основные побочные ние фак- низм выпуска произво- эффекты тора дейст- дитель вия Граноцит Г-КСФ Флакон по Рон- Анафилаксия (лено- 33,6 млн Пуленк ЖКТ: анорексия, тош грастим) ME Рорер, нота, рвота, диарея.

(263 мкг) Франция ССС: артериальная гипо Нейпоген Г-КСФ Флакон Хоффман тензия, нарушение ритма (филграс- или ЛяРош, тим) шприц- Швейца- сердца, сердечная недо тюбик по статочность, перикардит.

рия ЗОмлнЕД ЦНС: лихорадка, нару (300 мкг) шение мозгового крово обращения, спутанность и48млн сознания, судороги, по ВД (480 мкг) вышение внутричереп ного давления.

Лейкомакс Флакон по Шеринг- Реакции в точке инъек гм ции (при подкожном вве (молгра- КСФ 150,300, Плау, дении).

мосгим) 400 мкг США «Capillary 1еак»-синдром:

активного увеличение паренхима вещества тозных органов, отеки (при использовании ГМ КСФ в высоких дозах) Приводим несколько схем лечения тяжелой АА.

1. Схема европейской группы по трансплантации ЕВМТ [Bacigalupo A. et al, 1995]:

Препарат Доза Дни лечения Г-КСФ 5 мкг/кг сут 1- АЛГ 15 мг/кг/сут 1- Метилпреднизолон 2 мг/кг/сут 1- Циклоспорин А 5 мг/кг/сут 1- 2. Схема, предложенная Hord J.D., 1995:

Препарат Доза Дни лечения АТГ 15 мг/кг/сут 1- Преднизолон 1 мг/кг/сут 1- Циклоспорин А 10 мг/кг/сут внутрь ГМ-КСФ 5—10 мкг/кг/сут подкожно Циклоспорин и ГМ-КСФ назначают до полного восста новления нейтрофилов и достижения трансфузионной неза висимости.

3. Схема республиканского центра детской гематоло гии Минска [Павлова М. П., 1996]:

Г-КСФ (нейкоген) в дозе 5 мкг/кг/сут подкожно в течение 28 дней, АЛГ в дозе 0,75 мл/кг/сут в 1-8-й дни, циклоспорин А в дозе 5 мг/кг/сут per os в 2 приема, с 1-го дня лечения — метилпреднизолон:

Дни Доза Способ введения (мг/кг/ сут) 1-4 20 Внутривенно капельно за 24 ч 5-8 10 То же 9-10 5 Трехкратно в течение суток в виде короткой инфузии 2,5 Короткая инфузия утром 12- 1 То же 16- /J/. Андрогены Самостоятельно не используются, частично эффектив ны при совместном использовании с АЛГ. Механизм 8 Зл действия и основные побочные эффекты представлены в табл. 35.

IV. Симптоматическая терапия Включает в себя назначение больным АА гемокомпонент ной (заместительной) терапии, антибактериальной тера пии, симптоматической гемостатической терапии, десфе рала.

1. Гемокомпонентная терапия Используется для лечения анемического и геморрагическо го синдромов. Применяют отмытые (ЭМОЛТ) или размо роженные эритроциты, тромбоконцентрат, свежезаморожен ную плазму.

В настоящее время гемотерапия больных АА основыва ется на следующих принципах [Абдулкадыров К. М., Бес смельцев С. С, 1995]:

• отказ от использования консервированной крови;

• строго дифференцированные показания к примене нию компонентов кровн;

• применение эффективных доз компонентов крови;

• максимальное соблюдение иммунологической совме стимости крови донора и реципиента;

• использование компонентов, полученных преимуще ственно от доноров-родственников больного;

• соблюдение положения «один донор — один реци пиент».

Для лечения анемического синдрома используют отмы тые или размороженные эритроциты, которые характеризу ются низким содержанием лейкоцитов, плазменных белко вых антигенов, антител, цитрата натрия и тромбоцитов, что значительно снижает риск посттрансфузионных осложне ний. Частота их введения зависит от состояния больного и степени тяжести анемии. Для купирования выраженного ане мического синдрома (гемоглобин ниже 60 г/л, эритроцитов менее 2,0 х 10| 2/л) проводят трансфузию отмытых или раз мороженных эритроцитов из расчета 10 мл/кг массы тела ежедневно. В дальнейшем при улучшении показателей крас ной крови трансфузии проводятся 2 раза в неделю, чтобы поддержать уровень гемоглобина крови не ниже 90 г/л, который является достаточным для устранения гипоксии тканей.

Трансфузии концентратов тромбоцитов показаны при [Аграненко В. А., 1996]:

• число тромбоцитов < 5,0 х 109/л, независимо от наличия или отсутствия геморрагии;

• число тромбоцитов 5-10 х 109/л даже при мини мальных геморрагиях и/или гипертермии 38 "С и более;

• число тромбоцитов 20 х 10м, л при явлениях спон танной кровоточивости;

• число тромбоцитов < 30 х 109/л при выраженных признаках кровоточивости (кровоточивость из слизи стых полости рта, носа, гениталий;

локальные висце ральные — желудочно-кишечный тракт, мочеполовая система и церебральные геморрагии);

• число тромбоцитов 20-50 х 109/л и менее у детей перед пункциями (стернальная, люмбальная и другие), катетеризацией крупных венозных стволов и другими травматичными процедурами;

• резкое снижение числа тромбоцитов более чем на 50 х 109/л за 1 сутки или 2,5 х 109/л за 1 ч неза висимо от наличия или отсутствия кровотечений.

Для трансфузий используют 1 дозу концентрата тромбо цитов 0,5-0,7 х 10" клеток, полученных из 500 мл консер вированной крови, на каждые 10 кг массы тела или 4 дозы на 1 м2 поверхности тела ребенка.

При проведении трансфузий концентратов тромбоцитов важное значение имеет контроль лечебной эффективности:

купирование геморрагического синдрома, определение ко личества тромбоцитов в периферической крови.

Тройной подсчет числа тромбоцитов — до трансфузии, через 1 ч и 18-24 ч после нее — позволяет врачу рассчи тывать так называемый скорректированный прирост тром боцитов (СПТ-1 и СПТ-2), который дает возможность судить об эффективности трансфузий концентрата тромбо цитов с учетом перелитой дозы и массы тела ребенка.

СПТ рассчитывают по формуле:

Axj с п т = В где А — абсолютный прирост (разность числа тромбо цитов до и после трансфузии);

Б — площадь поверхности тела ребенка (в м2), рассчи тывается по номограмме;

В — число перелитых тромбоцитов (хЮ11).

СПТ-1 (через 1 ч) позволяет судить о непосредственном эффекте трансфузии, является важным критерием диагнос тики аллоиммунизацин и/или рефрактерное™. Трансфу зия считается эффективной, если наряду с купированием или снижением геморрагии определяется адекватный СПТ-1 (7— 10 х 10"/л).

СПТ-2 (через 18-24 ч) характеризует выживаемость (дли тельность циркуляции) перелитых тромбоцитов и позволя ет врачу с известной степенью точности определить безопас ный период для развития кровотечения и необходимость повторной трансфузии концентрата тромбоцитов. Адекват ный СПТ-2 должен быть > 4,5 х 109/л. Отсутствие кли нического эффекта от трансфузий и неадекватный СПТ тре буют изменения трансфузионной тактики — увеличение дозы концентрата тромбоцитов, сокращения времени между транс фузиями. Такая тактика позволяет получить оптимальный эффект от тромбоцитотерапии и снизить число неэффек тивных и неоправданных трансфузий.

Основными показаниями для трансфузии свежезаморо женной плазмы у больных АА являются геморрагические осложнения, обусловленные дефицитом факторов свертыва ния крови, наблюдающихся в случаях ДВС-синдрома, нару шениях функции печени.

2. Антибактериальная терапия Назначается для купирования возникающих инфекцион ных осложнений. Риск инфекции значительно возрастает при уровне нейтрофилов ниже 0,5 х 10э/л и прямо зави 228 * сит от длительности нейтропении. При выраженной нейт ропении признаки инфекции могут быть стертыми, поэто му у таких больных возможно профилактическое назначе ние антибиотиков. Абсолютными показаниями к антибактериальной терапии у больного с АА и нейтропени ей 0,5 х 109/л является появление лихорадки до 38 "С, которую следует расценивать как проявление инфекции.

При физикальном исследовании необходимо попытаться установить очаг инфекции, обращая особое внимание на место введения венозного катетера, параназальные синусы, полость рта, аноректальную область. До начала лечения обязательно проводят посевы крови из периферической вены (из двух разных мест), мочи, кала, мокроты, мазок из зева и носа, а также посевы материала из возможных очагов ин фекции;

выполняют рентгенографию грудной клетки. Эм пирическое лечение антибиотиками начинают сразу после взятия материала на посев. Если источник инфекции выя вить не удалось, назначают антибиотики широкого спектра, действующие на грамотрицательные палочки и грамположи тельные кокки. Назначают комбинированную терапию ами ногликозидами III поколения: амикацин, тобрамицин, сизо мицин, нетилмицпн и цефалоспоринами III поколения цефотаксим (клафоран), цефтриаксон (роцефин), цефтази дим (фортаз, тазидим, тазицеф), цефтизоксим (цефизокс, эпо циллин) и др. или уреидопенициллинамин: азлоциллин, мезлоциллин, пипероциллин, возможна монотерапия цефа лоспоринами III поколения или карбапенемами: тиенам, ими пенем, меропинем. После получения результатов посева или при неэффективности лечения может потребоваться из менение схемы терапии антибиотиками. Если лихорадка продолжается более 72 ч, назначают антимикотические пре параты (амфоторецин В 0,5-1 мг/кг/сут). После прекра щения инфекции лечение антибиотиками продолжается до тех пор, пока количество нейтрофилов не превысит 0,5хЮ9/л.

Для профилактики инфекции у больных АА с нейтро пенией обязательно помещение больного в отдельную па лату, кварцевание палаты, ежедневная смена белья, полос кание зева, селективная деконтаминация кишечника.

3. Симптоматическая гемостатическая терапия Включает назначение адроксона, дицннона, эпсилон-амино капроновой кислоты в возрастных дозах;

использование местных гемостатиков (гемостатическая губка, тромбин).

4. Хелаторная терапия Назначается для уменьшения проявлений гемосидероза, развивающегося у больных с АА. Десферал (деферокса мин) связывает и выводит из тканей с мочой трехвалент ное железо. Препарат отщепляет железо у ферритина, ге мосидерина, трансферрина и не извлекает его из геминовых соединений. Показаниями к назначению десферала явля ются повышения уровня ферритина > 1000 нг/мл и по ложительные результаты десфераловой пробы (повышение экскреции железа с мочой). Десферал назначают в дозе 20 мг/кг/сут внутривенно капельно ежедневно в течение 30 дней. После четырехнедельного перерыва курсы лече ния повторяются.

V. Спленэктомия Ранее довольно часто выполнялась как «терапия отчаяния», в настоящее время самостоятельного значения не имеет, является вспомогательным методом лечения. При наслед ственных АА практически не используется. Показаниями к спленэктомии у больных с приобретенными АА могут быть глубокая рефрактерная тромбоцитопения, выражен ный геморрагический синдром и необходимость в частых переливаниях тромбоцитов, гиперспленизм.

Для оценки результатов лечения больных АА исполь зуют следующие критерии, характеризующие наличие ремиссии.

1. Полная клинико-гематологическая ремиссия.

• Отсутствие клинической симптоматики заболевания и проявлений геморрагического синдрома.

• Содержание гемоглобина в крови более 110 г/л.

• Содержание гранулоцитов более 2 х 109/л.

• Число тромбоцитов более 100 х 109/л.

• Гематокрит выше 0,35.

• Отсутствие риска возникновения инфекционных осложнений.

2. Частичная клинико-гематологическая ремиссия.

• Отсутствие клинической симптоматики заболевания и проявлений геморрагического синдрома.

• Содержание гемоглобина в крови более 80 г/л.

• Содержание гранулоцитов более 0,5 х 109/л.

• Число тромбоцитов более 20 х 109/л.

• Отсутствие инфекционных осложнений.

• Больные не зависят от трансфузий компонентов кро ви.

3. Клинико-гематологическое улучшение.

• Показатели периферической крови позволяют про водить лечение больных амбулаторно.

• Огсутствие выраженных геморрагических проявлений.

• Содержание гранулоцитов более 0,5 х 109/л.

• Число тромбоцитов более 20 х 109/л.

• Сохраняется потребность в гемокомпонентной тера пии.

4. Отсутствие эффекта.

Прогрессировать клинико-гематологической симптома тики, нарастание геморрагических проявлений, возникно вение инфекционных осложнений.

Диспансерное наблюдение Диспансерное наблюдение за больными АА в стадии ре миссии проводится гематологом.

• Клинический анализ крови 1 раз в 10 дней.

• Постоянный медотвод от прививок.

• Освобождение от уроков физкультуры.

• Школьные занятия разрешаются, но, в зависимости от состояния, возможны занятия по индивидуально му плану и на дому.

• Противопоказан прием следующих лекарственных средств: левомицетина, салицилатов и других несте роидных противовоспалительных средств, дезагреган тов (курантил и др.);

противопоказано ФТЛ.

ГЛАВА Гемолитические анемии Удельный вес гемолитических анемий (ГА) среди других заболеваний крови составляет 5,3 %, а среди анемических состояний — 11,5 %. В структуре гемолитических анемий преобладают наследственные формы заболеваний.

Гемолитические анемии представляют собой группу за болеваний, наиболее характерным для которых является повышенное разрушение эритроцитов, обусловленное со кращением продолжительности их жизни. Известно, что нор мальная продолжительность жизни эритроцитов составля ет 100-120 дней;

около 1 % эритроцитов ежедневно удаляются из периферической крови и замещаются рав ным количеством новых клеток, поступающих из костного мозга. Этот процесс создает в нормальных условиях дина мическое равновесие, обеспечивающее постоянное количе ство эритроцитов в крови. При сокращении продолжитель ности жизни эритроцитов их разрушение в периферической крови происходит интенсивнее, чем образование в костном мозге и выброс в периферическую кровь. В ответ на сокра щение продолжительности жизни эритроцитов, активность костного мозга увеличивается в 6-8 раз, что подтверждает ся ретикулоцитозом в периферической крови. Продолжа ющийся ретикулоцитоз в сочетании с той или иной степе нью анемии или даже стабильным уровнем гемоглобина может свидетельствовать о наличии гемолиза.

У больных ГА с компенсаторной гиперплазией эритро идного ростка периодически могут отмечаться так называ емые арегенераторные (апластические) кризы, характери зующиеся выраженной недостаточностью костного мозга с преимущественным поражением эритроидного ростка. При арегенераторном кризе отмечается резкое уменьшение чис ла ретикулоцитов вплоть до их полного исчезновения из периферической крови. Анемия может быстро перейти в тяжелую, угрожающую жизни форму, поскольку невозможна даже частичная компенсация процесса из-за сокращения продолжительности жизни эритроцитов. Кризы являются потенциально опасными, угрожающими жизни осложнени ями при любом гемолитическом процессе.

Гемолизом называют диффузию гемоглобина из эрит роцитов. При разрушении «старых» эритроцитов в селе зенке, печени, костном мозге выделяется гемоглобин, кото рый связывается плазменными белками гаптоглобином, гемопексином, альбумином. Эти комплексные соединения в последующем захватываются гепатоцитами. Гаптогло бин синтезируется в печени, относится к классу сс2-глобу линов. При гемолизе образуется комплексное соединение гемоглобин-гаптоглобин, которое не проникает через гло мерулярный барьер почек, что обеспечивает защиту от по вреждения почечных канальцев и от потери железа. Ком плексы гемоглобин-гаптоглобин удаляются из сосудистого русла клетками ретикулоэндотелиальной системы. Гапто глобин является ценным индикатором гемолитического процесса;

при выраженном гемолизе расход гаптоглобина превышает способность печени синтезировать его, в связи с чем уровень его в сыворотке значительно снижается.

Билирубин является продуктом катаболизма гема. Под влиянием гемоксигеназы, содержащейся в макрофагах се лезенки, печени, костного мозга, в геме происходит разрыв а-метинового мостика тетрапирролового ядра, что приво дит к образованию вердогемоглобина. На последующем этапе отщепляется железо, при этом образуется биливер дин. Под влиянием цитоплазматической биливердинредук тазы биливердин превращается в билирубин. Выделившийся из макрофагов свободный (неконъюгированный) билиру бин при попадании в кровоток связывается с альбумином, который доставляет билирубин к гепатоцитам. В печени альбумин отделяется от билирубина, затем в гепатоците про исходит связывание неконъюгированного билирубина с глю куроновой кислотой, при этом образуется моноглюкуроннд билирубина (МГБ). МГБ выделяется в желчь, где превра щается в диглюкуронид билирубина (ДГБ). ДГБ из желчи выделяется в кишечник, где под влиянием микрофлоры вос станавливается до бесцветного пигмента уробилиногена, и в дальнейшем до пигментированного стеркобилина. При гемолизе резко увеличивается содержание свободного (неконъюгированного, непрямого) билирубина в крови.

Гемолиз способствует усиленной экскреции пигментов гема в желчь. Уже на 4-м году жизни у ребенка могут формиро ваться пигментные камни, состоящие из билирубината каль ция. Во всех случаях пигментного холелитиаза у детей необходимо исключить возможность хронического гемоли тического процесса. Внесосудистый катоболизм гемоглобина представлен на схеме 6.

Если количество свободного гемоглобина в плазме пре вышает резервную гемоглобинсвязывающую емкость гап тоглобина, а поступление гемоглобина из гемолизирован ных в сосудистом русле эритроцитов продолжается, возникает гемоглобинурия. Появление гемоглобина в моче придает ей темную окраску (цвета темного пива или креп кого раствора перманганата калия). Это обусловлено со держанием как гемоглобина, так и образующегося при сто янии мочи метгемоглобина, а также продуктов распада гемоглобина — гемосидерина и уробилина. Внутри сосудистый катаболизм гемоглобина представлен на схе ме 7.

В зависимости от локализации принято выделять внут риклеточный и внутрисосудистый варианты гемолиза. При внутриклеточном гемолизе разрушение эритроцитов про исходит в клетках ретикулоэндотелиальной системы, прежде всего в селезенке, в меньшей степени в печени, костном моз ге. Клинически наблюдаются иктеричность кожи и склер, Схема 6. Внесосудистыи катаболизм гемоглобина (по Lanzkow sky P., 2000).

Схема 7. Внутрисосудистый катаболизм гемоглобина (по Lanzkowsky P., 2000, с изменениями).

спленомегалия, возможна гепатомегалия. Регистрируется значительное повышение уровня непрямого билирубина, сни жается уровень гаптоглобина.

При внутрисосудистом гемолизе разрушение эритроци тов происходит непосредственно в кровеносном русле.

У больных отмечаются лихорадка, ознобы, боли различной локализации. Иктеричность кожи и склер умеренная, на личие спленомегалии не характерно. Резко увеличивается концентрация свободного гемоглобина в плазме (сыворот ка крови при стоянии приобретает коричневый цвет за счет образования метгемоглобина), уровень гаптоглобина зна чительно снижается вплоть до полного его отсутствия, возникает гемоглобинурия, которая может стать причиной развития острой почечной недостаточности (обструкция почечных канальцев детритом), возможно развитие ДВС синдрома. Начиная с 7-х суток от начала гемолитического криза в моче выявляется гемосидерин. Основные причины гемоглобинурии представлены в табл. 36.

Таблица Причины гемоглобинурии [Lanzkowsky Р., 2000J I. Острая гемоглобинурия 1. Переливание несовместимой крови 2. Лекарства и химические агенты 1) Постоянно вызывающие гемолитическую анемию лекарства: фенилгидразин, сульфоны, фенацетин, аце танилид (большие дозы) химические вещества: нитробензол, свинец токсины: укусы змей и пауков 2) Периодически вызывающие гемолитическую анемию Ассоциированные с дефицитом Г-6-ФД: антималя рийные (примахнн);

антипиретики (аспирин, фе нацетин);

сульфаниламиды;

нитрофураны;

вита мин К;

нафталин;

фавизм Окончание табл. Ассоциированные с HbZurich: сульфаниламиды При гиперчувствительности: хинин;

хинидин;

пара аминосалициловая кислота;

фенацетин 3. Инфекции 1) бактериальные: Clostridium Perfringens;

Bartonella bacilliformis 2) паразитарные: малярия 4. Ожоги 5. Механические (например, искусственные клапаны) II. Хроническая гемоглобинурия 1. Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия;

сифилис;

идиопатическая 2. Пароксизмальная ночная гемоглобинурия 3. Маршевая гемоглобинурия 4. При гемолизе, обусловленном Холодовыми агглютинина ми Все гемолитические анемии независимо от причин, не посредственно вызывающих гемолиз, имеют в своем тече нии 3 периода: период гемолитического криза, период суб компенсации гемолиза и период компенсации гемолиза (ремиссии). Гемолитический криз возможен в любом воз расте и провоцируется чаще всего инфекционным заболе ванием, вакцинацией, охлаждением или приемом лекарств, но может возникнуть и без видимых причин. В периоде криза резко усиливается гемолиз и организм не в состоя нии быстро восполнить необходимое количество эритроци тов и перевести образующийся в избытке непрямой били рубин в прямой. Таким образом, гемолитический криз включает билирубиновую интоксикацию и анемический синдром.

Клинически синдром билирубиновой интоксикации характеризуется иктеричностью кожи и слизистых, тош нотой, рвотой, болями в животе, головокружением, голов ными болями, лихорадкой, в некоторых случаях расстрой ствами сознания, судорогами. Анемический синдром представлен бледностью кожи и слизистых, расширением границ сердца, глухостью тонов, тахикардией, систоличес ким шумом на верхушке, одышкой, слабостью, головокру жением. При внутриклеточном гемолизе типична гепато спленомегалия, при внутрисосудистом или смешанном гемолизе характерно изменение окраски мочи за счет ге моглобинурии.

В период гемолитического криза возможны следую щие осложнения заболевания: острая сердечно-сосудис тая недостаточность (анемический шок), ДВС-синдром, аре генераторный криз, острая почечная недостаточность, синдром «сгущения желчи». Период субкомпенсации ге молиза также характеризуется повышенной активностью эритроидного ростка костного мозга и печени, но лишь в той мере, которая не приводит к компенсации основных синдромов. В связи с этим у больного могут сохраняться умеренно выраженные клинические симптомы: бледность, субиктеричность кожи и слизистых, небольшое (или вы раженное в зависимости от формы болезни) увеличение печени и /или селезенки. Возможны колебания числа эрит роцитов от нижней границы нормы до 3,5-3,2 х 10| 2/л и, соответственно, гемоглобина в пределах 120-90 г/л, а так же непрямая гипербилирубинемия до 25-40 мкмоль/л.

В периоде компенсации гемолиза интенсивность разру шения эритроцитов значительно уменьшается, анемичес кий синдром полностью купируется за счет гиперпродук ции эритроцитов в эритроидном ростке костного мозга, при этом всегда повышено содержание ретикулоцитов.

В это же время активная работа печени по переводу не прямого билирубина в прямой обеспечивает понижение уровня билирубина до нормы.

Таким образом, оба основных патогенетических меха низма, обусловливающих тяжесть состояния больного во время гемолитического криза, купируются в периоде ком пенсации за счет повышенной функции костного мозга и печени. У ребенка в это время отсутствуют клинические проявления гемолитической анемии. В периоде компенса ции гемолиза также возможны осложнения в виде гемоси дероза внутренних органов, дискинезии желчных путей, патологии селезенки (инфаркты, подкапсульные разрывы, синдром гиперспленизма).

Структура гемолитических анемий В настоящее время общепринятым является выделение наследственных и приобретенных форм гемолитических ане мий.

Среди наследственных гемолитических анемий в зависи мости от характера поражения эритроцитов выделяют фор мы, связанные с нарушением мембраны.эритроцитов (нару шение структуры белка мембраны или нарушение лнпидов мембраны);

формы, связанные с нарушением активности ферментов эритроцитов (пентозофосфатного цикла, глико лиза, обмена глутатиона и прочих) и формы, связанные с нарушением структуры или синтеза гемоглобина. При на следственных гемолитических анемиях сокращение продол жительности жизни эритроцитов и преждевременный гемо лиз генетически детерминированы: выделяют 16 синдромов с доминантным типом наследования, 29 — с рецессивным и 7 фенотипов, передающихся по наследству, сцепленных с Х-хромосомой. Наследственные формы преобладают в струк туре ГА.

При приобретенных гемолитических анемиях продол жительность жизни эритроцитов уменьшается под воздей ствием различных факторов, поэтому их классифицируют по принципу уточнения факторов, вызывающих гемолиз.

Это анемии, связанные с воздействием антител (иммунные), с механическим или химическим повреждением оболочки эритроцитов, разрушением эритроцитов паразитом (маля рия), недостатком витаминов (дефицит витамина Е), с из менением структуры мембран, обусловленным соматичес кой мутацией (пароксизмальная ночная гемоглобинурия).

Помимо указанных выше признаков, общих для всех ге молитических анемий, имеются симптомы, патогномоничные для конкретной формы заболевания. Каждая наследствен ная форма ГА имеет свои дифференциально-диагностичес кие признаки. Дифференциальный диагноз между различ ными формами ГА следует проводить у детей в возрасте старше года, так как в это время исчезают анатомо-физио логические особенности, свойственные крови детей раннего возраста: физиологический макроцитоз, колебания количе ства ретикулоцитов, преобладание фетального гемоглоби на, сравнительно низкая граница минимальной осмотичес кой стойкости эритроцитов.

Наследственные гемолитические анемии Наследственные гемолитические анемии, связанные с нарушением мембраны эритроцитов (мембранопатии) Мембранопатии характеризуются наследственно обусловлен ным дефектом структуры белка мембраны или нарушением липидов мембраны эритроцитов. Наследуются аутосомно доминантно или аугосомно-рецессивно.

Гемолиз локализуется, как правило, внутриклеточно, то есть деструкция эритроцитов происходит преимущественно в селезенке, в меньшей степени — в печени.

Классификация гемолитических анемий, связанных с на рушением мембраны эритроцитов [Идельсон Л. И., 1975]:

1. Нарушение структуры белка мембраны эритроцитов 1) наследственный микросфероцитоз;

2) наследственный эллиптоцитоз;

3) наследственный стоматоцитоз;

4) наследственный пиропойкилоцитоз.

2. Нарушение липидов мембраны эритроцитов 1) наследственный акантоцитоз;

2) наследственная гемолитическая анемия, обусловлен ная дефицитом активности лецитин-холестерин-ацил трансферазы;

3) наследственная несфероцитарная гемолитическая анемия, обусловленная увеличением в мембране эрит роцитов фосфатидилхолина (лецитина);

4) детский инфантильный пикноцитоз.

Нарушение структуры белка мембраны эритроцитов Наследственный микросфероцитоз (болезнь Минковского—Шоффара) Это гемолитическая анемия, в основе которой лежат струк турные или функциональные нарушения мембранных бел ков, протекающая с внутриклеточным гемолизом.

Заболевание распространено повсеместно, частота встре чаемости составляет 1:5 000 в популяции. Передается по аутосомно-доминантному типу;

около 25 % случаев спора дические, обусловленные возникновением новой мутации.

Патогенез У больных наследственным микросфероцитозом обнару жен генетически детерминированный дефект белков мем браны эритроцитов (спектрина и анкирина): либо дефи цит, либо нарушение функциональных свойств этих белков.

Установлены следующие дефекты белков клеточной мемб раны:

1. Дефицит спектрина — степень анемии и выражен ность сфероцитоза прямо коррелируют со степенью дефицита спектрина. У большинства больных выяв ляют легкий дефицит спектрина — 75-90 % от нор мы. Пациенты с уровнем спектрина 30-50 % от нор мы имеют тяжелую гемолитическую анемию и зависят от гемотрансфузий.

2. Функциональный дефицит спектрина — отсутствие связывающей способности с протеином 4.1 (синтез не стабильного спектрина).

3. Дефицит сегмента 3.

4. Дефицит протеина 4.2 (встречается редко).

5. Дефицит анкирина (протеина 2.1) — обнаружен у 50 % детей с наследственным сфероцитозом, родите ли которых здоровы.

Аномальный белок эритроцитарной мембраны обуслов ливает нарушение транспорта катионов — резко повыша ется проницаемость мембраны для ионов натрия, что содей ствует возрастанию интенсивности гликолиза и усилению метаболизма липидов, изменению объема клетки и форми рованию стадии сфероцита. Местом деформации и гибели эритроцитов является селезенка. Формирующийся сферо цит при движении на уровне селезенки испытывает меха ническое затруднение, поскольку в отличие от нормальных эритроцитов сфероциты менее эластичны, что затрудняет их деконфигурацию при переходе из межсинусовых про странств селезенки в синусы. Потеряв эластичность и спо собность деформироваться, сфероциты застревают в меж синусовых пространствах, где создаются неблагоприятные для них метаболические условия (сниженная концентра ция глюкозы и холестерина), что способствует еще больше му повреждению мембраны, увеличению сферичности клетки и окончательному формированию микросфероцитов. При повторном прохождении селезеночных межсинусовых про странств секвестрация мембраны достигает такого уровня, что эритроциты гибнут, разрушаясь, поглощаются фагоци тами селезенки, участвующими во фрагментации эритроци тов. Фагоцитарная гиперактивность селезенки, в свою оче редь, вызывает прогрессирующую гиперплазию органа и дальнейшее повышение его фагоцитарной активности. После спленэктомии процесс купируется, несмотря на то, что био химические и морфологические изменения остаются.

Клиническая картина Наследственный микросфероцитоз клинически в 50 % слу чаев проявляется уже в неонатальном периоде;

у подавля ющего большинства больных заболевание начинается до подросткового возраста. Установлено, что раннее появление симптомов заболевания предопределяет более тяжелое те чение.

Центральное место в клинической картине занимают три ведущих симптома, обусловленных внутриклеточной лока лизацией гемолиза: желтуха, бледность кожи и слизистых, сп леномегалия.

Интенсивность желтухи может быть различной и опре деляется уровнем непрямого билирубина. У ряда больных нктеричность кожи и склер может быть единственным сим птомом, по поводу которого они обращаются к врачу. Имен но к этим пациентам относится известное выражение Шоф фара: «они более желтушны, чем больны». Отличительной чертой желтухи является ее ахолуричность, то есть отсут ствие желчных пигментов в моче, но отмечается уробили ну рия.

Бледность кожи и слизистых обусловлена наличием ане мии и выраженность ее зависит от степени анемии, вне гемо литического криза бледность менее выражена, в период кри за — резко.

Степень выраженности спленомегалии вариабельна, на высоте криза селезенка увеличена значительно, при пальпа ции плотная, гладкая, болезненная. Имеется увеличение пе чени. В периоде компенсации спленомегалия сохраняется, но выражена в меньшей степени.

У детей в возрасте 4-5 лет нередко имеются желчные камни, однако желчнокаменная болезнь диагностируется чаще всего у подростков. Желчнокаменная болезнь встречается приблизительно у 50 % больных, не подвергнутых спленэк томии.

У пациентов нередко обнаруживаются башенный череп, готическое небо, широкая переносица, аномалии зубов, син дактилия, полидактилия, гетерохромия радужной оболочки.

При тяжелом, прогрессирующем течении заболевания воз можны задержка роста, умственное недоразвитие, гипогени тализм.

В зависимости от тяжести выделяют три формы заболе вания. При легкой форме общее состояние удовлетвори тельное, гемолиз и спленомегалия выражены незначитель но. При среднетяжелой форме отмечается легкая или к;

Таблица Классификация наследственного сфсроцитоза и показания к спленэктомии [EberS.W. etal., 1990] Классификация сфероцитоза Признаки Норма Лёгкий Средней тяжести Тяжелый Гемоглобин (г/л) 110-160 110-150 80-120 60- Количество ретикулоцитов (%) 3,1- <3 >6 > Ретикулоцитарный индекс <1,8 1,8-3 > Содержание спектрина в эрит- 100 80-100 50-80 40- роците (в % от нормы) Осмотическая стойкость Норма Норма или не- Резко снижена Резко снижена значительно снижена Аутогемолиз без глюкозы (%) >60 >60 0-80 в присутствии глюкозы <10 > 10 > > Спленэктомия Обычно нет Необходимо выполнить до Показана, лучше выполнять необходимости наступления пубертата после 3 лет Клинические симптомы Отсутствую г Бледность, арегенераторный Бледность, арегенераторный криз, спленомегалия, ЖКБ криз, спленомегалия, ЖКБ Значения до трансфузии.

Норма (х~± Sx) : 226 + 54 х 10' клеток.

умеренная анемия с некомпенсируемым гемолизом и эпи зодами желтухи, выраженной спленомегалией. При тяже лой форме наблюдается выраженная анемия, при которой необходимы повторные гемотрансфузии, могут возникать арегенераторные кризы, наблюдается замедление роста.

Классификация наследственного сфероцитоза по степени тяжести представлена в табл. 37.

Арегенераторный криз является тяжелым осложнением гемолитического криза, во время которого появляются сим птомы гипоплазии костного мозга с избирательным пораже нием эритроидного ростка. Полагают, что развитие арегене раторного криза, как правило, обусловлено присоединением вирусной инфекции, вызванной парвовирусом В19. Арегене раторные состояния костного мозга длятся от нескольких дней до 2 недель, обусловливают тяжелую анемию и могут явиться основной причиной смерти больного. Клинически наблюдается выраженная бледность кожи и слизистых обо лочек при полном отсутствии иктеричности кожи и склер, увеличение селезенки отсутствует или выражено незначи тельно и не наблюдается соответствия выраженности спле номегалии тяжести анемического криза. Отсутствует рети кулоцитоз, вплоть до полного исчезновения ретикулоцитов из периферической крови. У ряда детей обнаруживается тромбоцитопения. Арегенераторные кризы наблюдаются пре имущественно у детей в возрасте 3-11 лет и, несмотря на свою тяжесть, имеют обратимый характер.

Течение анемии Минковского— Шоффара волнообразное, вслед за развитием криза улучшаются клинико-лаборатор ные показатели и наступает ремиссия, продолжающаяся от нескольких месяцев до нескольких лет.

Диагноз Диагноз подтверждается семейным анамнезом и рядом лабораторных исследований.

Лабораторные данные В гемограмме обнаруживается нормохромная гиперрегене раторная анемия различной степени выраженности. Содер жание ретикулоцитов зависит от тяжести анемии и пери ода заболевания и колеблется от 50-60 до 500-600 %<>;

мо гут появляться нормоциты. При морфологическом иссле довании мазка красной крови обнаруживают характерные морфологические особенности: наряду с нормальными эритроцитами имеются микросфероциты — маленькие, ин тенсивно окрашенные клетки без характерного для нор мальных эритроцитов центрального просветления. Коли чество микросфероцитов может колебаться в пределах от 5-10 % до абсолютного большинства. Установлено, что чем больше количество микросфероцитов, тем интенсивнее гемолиз. В период гемолитического криза может отме чаться лейкоцитоз с нейтрофильным сдвигом, ускорение СОЭ.

Биохимически наблюдается непрямая гипербилирубине мия, степень которой зависит от тяжести гемолитического криза. Уровень гаптоглобина снижается.

В стернальном пунктате имеется гиперплазия эритроид ного ростка, лейкоэритробластнческое соотношение умень шено до 1 : 2, 1 : 3 (против 4 : 1 в норме) за счет клеток эрит роидного ростка.

После выхода больного из гемолитического криза в пе риоде компенсации гемолиза для подтверждения диагноза проводят эритроцитометрию с построением кривой Прайс — Джонса и определяют осмотическую резистентность эрит роцитов. Для больных наследственным микросфероцито зом характерно уменьшение диаметра эритроцитов — средний диаметр эритроцитов менее 6,4 мкм (диаметр нор мальных эритроцитов 7,2-7,9 мкм) и смещение эритроци тометрической кривой Прайс-Джонса влево (см. рис 2).

Патогномоничным признаком является изменение осмоти ческой резистентности эритроцитов. Нормальные показа тели составляют: для минимальной резистентности (нача ло гемолиза) в 0,44 % растворе NaCl и для максимальной (полный гемолиз) — в 0,32-0,36 % растворе NaCl. Типич ным для заболевания является снижение минимальной ре зистентности эритроцитов, то есть гемолиз начинается в 0,6-0,65 % растворе NaCl. Максимальная осмотическая ре зистентность может быть даже несколько повышенной — в 0,3-0,25 % растворе NaCl.

Дифференциальный диагноз Проводят при отсутствии указаний на наследственный ха рактер анемии, а также в атипичных случаях.

У новорожденных исключают гемолитическую болезнь, фетальный гепатит, атрезию желчевыводящих протоков, сим птоматические желтухи при сепсисе, внутриутробных ин фекциях (цитомегалия, токсоплазмоз, герпес).

В грудном и старшем возрасте необходимо исключить вирусный гепатит, несфероцитарную гемолитическую анемию, аутоиммунную гемолитическую анемию.

В старшем возрасте также дифференцируют от наслед ственных конъюгационных желтух (синдром Жильбера и другие), хронического гепатита, билиарного цирроза пече ни.

Редкие формы наследственных анемий, обусловленных нарушением структуры белков мембраны эритроцитов Характеристика более редких форм наследственных гемо литических анемий, обусловленных молекулярными дефек тами структуры белков мембраны эритроцитов, вследствие чего изменяется форма эритроцитов, способствующая раз витию гемолиза, представлена в табл. 38. Гемолиз при дан ных формах анемий происходит внутриклеточно. Анемия имеет разную степень выраженности — от легкой до тяже лой, требующей гемотрансфузий. Отмечается бледность кожи и слизистых, желтуха, спленомегалия, возможно раз витие желчнокаменной болезни.

Нарушение структуры липидов мембраны эритроцитов Характеристика наследственных гемолитических анемий, обусловленных нарушением структуры липидов мембраны эритроцитов, представлена в табл. 39.

Таблица о Характеристика наследственных гемолитических анемий, обусловленных-нарушением структуры белков мембраны эритроцитов Окончание табл. КЗ Таблица C Наследственные гемолитические анемии, обусловленные нарушением структуры липидов мембраны эритроцитов Он Детский инфантильный пикноцитоз К заболеваниям, обусловленным нарушением структуры липидов мембраны эритроцитов, относится также детский инфантильный пикноцитоз, который не является стойкой наследственной патологией и имеет преходящий характер и благоприятный прогноз.

Этиология заболевания неизвестна.

Предполагают, что инфантильный пикноцитоз — синд ром, наблюдаемый при ряде состояний: у недоношенных после гемолитической анемии, почечной недостаточности, у новорожденных с дефицитом Г-6-ФД, при инфекциях, воз можно при дефиците витамина Е.

Пикноцнт — это эритроцит неправильной формы, интен сивно окрашенный, имеющий множество шиловидных отро стков, обычно меньших размеров, чем нормальный эритро цит.

Минимальная степень пикноцитоза наблюдается у детей первых 3 месяцев жизни, причем она наиболее выражена у недоношенных детей. Установлено, что у доношенных ново рожденных содержится 0,3—1,9 % пикноцитов, в то время как у недоношенных — 0,3-5,6 % пикноцитов. У взрослых их число не превышает 0,3 %. После 3-месячного возраста количество пикноцитов резко уменьшается. Если в силу ка ких-либо причин оно не снижается и достигает 30-50 %, возникают клинические признаки заболевания.

Клинически пикноцитоз характеризуется желтухой, ане мией и спленомегалией. Желтуха может отсутствовать вплоть до третьей недели жизни, а явления анемии могут возникать в возрасте 1 мес. Тяжесть гемолитического про цесса параллельна количеству пикноцитов в периферичес кой крови.

Наследственные гемолитические анемии, обусловленные нарушением активности ферментов эритроцитов Ферментопатии или несфероцитарные гемолитические ане мии характеризуются наследственно обусловленным сни жением активности или нестабильностью эритроцитарных ферментов. Наследуется аутосомно-рецессивно или по Х-сцепленному рецессивному типу. Наиболее тяжелые ге молитические проявления отмечаются, как правило, у гомо зиготных носителей с практически полным отсутствием ак тивности ферментов в эритроцитах. При ферментопатиях отсутствуют какие-либо морфологические изменения в эрит роцитах. Осмотическая резистентность эритроцитов не из меняется. Диагноз основывается на определении активнос ти фермента в эритроцитах.

Классификация наследственных гемолитических анемий, связанных с нарушением активности ферментов эритроци тов [Идельсон Л. И., 1975]:

1. Гемолитические анемии, связанные с дефицитом ак тивности ферментов пентозофосфатного цикла:

1) дефицит активности Г-б-ФД (глюкозо-6-фосфатде гидрогеназы);

2) дефицит активности 6-ФГД (6-фосфоглюконатде гидрогеназы).

2. Гемолитические анемии, связанные с дефицитом ак тивности ферментов гликолиза:

1) дефицит активности пируваткиназы;

2) дефицит активности триозофосфатизомеразы;

3) дефицит активности глюкозофосфатизомеразы (ГФИ);

4) дефицит активности 2,3-дифосфоглицератмутазы;

5) дефицит активности гексокиназы;

6) дефицит активности фосфоглицерокиназы;

7) дефицит активности фосфофруктокиназы.

3. Гемолитические анемии, связанные с дефицитом ак тивности ферментов обмена глутатиона:

1) дефицит активности синтетазы глутатиона;

2) дефицит активности редуктазы глутатиона;

3) дефицит активности пероксидазы глутатиона;

4. Гемолитические анемии, связанные с дефицитом ак тивности ферментов, участвующих в использовании АТФ.

1) дефицит активности АТФ-азы;

2) дефицит активности аденилаткиназы.

5. Гемолитические анемии, связанные с нарушением об мена нуклеотидов: дефицит активности рибофосфат пирофосфаткиназы.

6. Гемолитические анемии, обусловленные нарушением активности ферментов, участвующих в синтезе пор фнринов:

1) эритропоэтическая уропорфирия;

2) эритропоэтическая протопорфприя.

Самой распространенной ферментопатией является дефи цит Г-6-ФД — выявлен приблизительно у 300 млн человек;

на втором месте дефицит активности пируваткиназы, обна руженный у нескольких тысяч пациентов в популяции;

ос тальные типы ферментных дефектов эритроцитов встреча ются редко.

Дефицит активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФД) Распространенность Дефицит Г-6-ФД неравномерно распределен среди насе ления разных стран: чаще всего встречается у жителей ев ропейских государств, расположенных на побережье Средиземного моря (Италия, Греция), у евреев-сефардов, а также в Африке и Латинской Америке. Недостаток Г-6-ФД широко регистрируется в бывших малярийных районах Средней Азии и Закавказья, особенно в Азербай джане. Известно, что больные тропической малярией, име ющие дефицит Г-6-ФД, реже погибали, поскольку эритро циты с недостаточностью фермента содержали меньше малярийных плазмодиев, чем нормальные эритроциты.

Среди русского населения дефицит активности Г-б-ФД встречается приблизительно у 2 % людей.

Хотя недостаточность данного фермента встречается по всеместно, степень выраженности дефицита варьирует у раз ных этнических групп. Установлены следующие варианты недостаточности фермента в эритроцитах: А+, А", В+, В" и ва риант Canton.

Вариант Г-б-ФД В+ — нормальный (100 % активность Г-б-ФД), наиболее распространен у европейцев.

Вариант Г-б-ФД В" — средиземноморский;

активность эритроцитов, содержащих этот фермент, крайне низ кая, часто менее 1 % от нормы.

Вариант Г-б-ФД А+- активность ферментов в эритро цитах почти нормальная (90 % активности варианта В+) Вариант Г-б-ФД А" — африканский, активность фер мента в эритроцитах составляет 10-15 % от нор мы.

Вариант Г-б-ФД Canton — у жителей Юговосточной Азии;

активность фермента в эритроцитах снижена значительно.

Интересно отметить, что «патологический» фермент ва рианта А" по электофоретической подвижности и некото рым кинетическим свойствам очень близок с нормальными вариантами Г-б-ФД В+ и А+. Различия между ними заклю чаются в стабильности. Оказалось, что в юных эритроци тах активность фермента варианта А почти не отличается от таковой варианта В. Однако в зрелых эритроцитах кар тина резко меняется. Это связано с тем, что период полу жизни в эритроцитах фермента варианта А приблизитель но в 5 раз (13 дней) меньше, чем ферменты варианта В (62 дня). То есть недостаточная активность Г-б-ФД вари анта А" является результатом значительно более быстрой, чем в норме, денатурации фермента в эритроцитах.

Частота разных типов недостаточности Г-б-ФД колеб лется в различных странах. Поэтому частота лиц, «отве 9 Зак №941 чающих» гемолизом на действие провоцирующих факто ров, варьирует от 0 до 15 %, а в некоторых местностях достигает 30 %.

Недостаточность Г-6-ФД наследуется рецессивно, сцеп лена с Х-хромосомой. Женщины могут быть как гомозигот ными (активность фермента в эритроцитах отсутствует), так и гетерозиготными (активность фермента составляет 50 %) носителями дефекта. У мужчин активность фермента обыч но ниже 10 /о, что обусловливает выраженные клинические проявления болезни.

Патогенез Наиболее важная функция пентозного цикла состоит в обеспечении достаточного образования восстановленного никотинамидадениндинуклеотидфосфата (НАДФ) для пре вращения окисленной формы глутамина в восстановлен ную. Этот процесс необходим для физиологической дезак тивации соединений окислителей, таких как перекись водорода, накапливающихся в эритроците. При снижении уровня восстановленного глутатиона или активности Г-6-ФД, необходимого для поддержания его в восстановленной форме, под влиянием перекиси водорода происходит окис лительное денатурирование гемоглобина и белков мемб раны. Денатурированный и преципитированный гемогло бин находится в эритроците в виде включений — телец Гейнца —Эрлиха. Эритроцит с включениями быстро уда ляется из циркулирующей крови либо путем внутрисосу дистого гемолиза, либо тельца Гейнца с частью мембраны и гемоглобина фагоцитируются клетками ретикулоэндоте лиальной системы и эритроцит приобретает вид «надку санного» (дегмацит).

Клиническая картина Заболевание может обнаруживаться у ребенка любого воз раста. Выявляют пять клинических форм проявления не достаточности Г-6-ФД в эритроцитах.

1. Гемолитическая болезнь новорожденных, не связан ная с серологическим конфликтом (групповой или Rh несовместимостью).

Ассоциируется с вариантами Г-6-ФД В (средиземномор ский) и Canton.

Наиболее часто встречается у новорожденных итальян цев, греков, евреев, китайцев, таджиков, узбеков. Возможны ми провоцирующими факторами заболевания являются при ем матерью и ребенком витамина К;

использование при обработке пупочной ранки антисептиков или красителей;

использование пеленок, обработанных нафталином.

У новорожденных с дефицитом Г-6-ФД в эритроцитах наблюдается гипербилирубинемия с признаками гемолити ческой анемии, но доказательства серологического конф ликта между матерью и ребенком обычно отсутствуют. Вы раженность гииербилирубинемии может быть различной, возможно развитие билирубиновой энцефалопатии.

2. Хроническая несфероцитарная гемолитическая ане мия Встречается преимущественно у жителей Северной Ев ропы.

Наблюдается у детей более старшего возраста PI взрос лых;

усиление гемолиза отмечается под влиянием интеркур рентных инфекций и после приема лекарств. Клинически отмечается постоянная умеренная бледность кожи, легкая иктеричность, незначительная спленомегалия.

3. Острый внутрисосудистый гемолиз.

Возникает у внешне здоровых детей после приема ле карств, реже в связи с вакцинацией, вирусной инфекцией, диабетическим ацидозом.

В настоящее время установлено 59 потенциальных гемолитиков при дефиците Г-6-ФД. К группе лекарст венных средств, обязательно вызывающих гемолиз, отно сятся: противомалярийные препараты, сульфаниламид ные препараты, нитрофураны. Список лекарственных и растительных препаратов, опасных для лиц с недостаточ ной активностью Г-6-ФД в эритроцитах, представлен в табл. 40.

Острый внутрисосудистый гемолиз развивается, как пра вило, через 48-96 ч после приема больным лекарственного препарата, обладающего окислительными свойствами.

N Таблица о Лекарственные препараты, вызывающие гемолиз у лиц с недостаточностью активности Г-6-ФД в эритроцитах Препараты, вызывающие клинически Препараты, в некоторых случаях обладающие выраженный гемолиз гемолитическим действием, но не вызывающие клинически выраженного гемолиза в «нормальных» условиях (например, при отсутствии инфекции) 1. Анальгетики и антипиретики Ацетанилид Фенацетин, ацетилсалициловая кислота (большие дозы), антипирин, аминопирин, парааминосалициловая кислота 2. Противомалярийные препараты Пентахин, памахин, примахин, хиноцид Хинакрин (атабрин), хинин, хлорохин (делагил), пириметамин (дараприм), плазмохин 3. Сульфаниламидные препараты Сульфаниламид, сульфапиридин, сульфацетамид, салазо- Сульфадиазин (сульфазин), сульфатиазол, сульфамеразин, сульфапиридин, сульфаметоксипиридазин (сульфапири- сульфазоксазол дазин), сульфацил-натрий, сульфаметоксазол (бактрим) 4. Нитрофураны Фурациллин, фуразолидон, фурадонин, фурагин, фуразолин, нитрофурантоин Окончание табл. Препараты, вызывающие клинически Препараты, в некоторых случаях обладающие выраженный гемолиз гемолитическим действием, но не вызывающие клинически выраженного гемолиза в «нормальных» условиях (например, при отсутствии инфекции) 5. Сульфоны Диаминодифенилсульфон, тиазольфон (промизол) Сульфоксон 6. Антибиотики Левомицетин (хлорамфеникол), новобиоцина натриевая соль, амфотерицин В 7. Туберкулостатические препараты Натрия параамоносалицилат (ПАСК-натрий), гидразид изо никотиновой кислоты, его производные и аналоги (изониазид, римифон, фтивазид, тубазид) 8. Другие лекарственные препараты Нафтолы (нафталин), фенилгидразин, толуидиновый Аскорбиновая кислота, метиленовый синий, димеркапрол, синий, тринитротолуол, неосальварсан, налидоксовая витамин К, колхицин, нитриты кислота (невиграмон) 9. Растительные продукты Конские бобы (Vicia fava), вербена гибридная, горошек полевой, папоротник мужской, голубика, черника Выраженность гемолиза варьирует в зависимости от сте пени недостаточности фермента и дозы принятого препа рата.

Клинически во время острого гемолитического криза об щее состояние ребенка тяжелое, отмечаются сильная голов ная боль, фебрильная лихорадка. Кожные покровы и скле ры бледно-иктеричные. Печень чаще всего увеличенная и болезненная;

селезенка не увеличена. Наблюдаются повтор ная рвота с примесью желчи, интенсивно окрашенный стул.

Типичный симптом острого внутрисосудистого гемолиза появление мочи цвета черного пива или крепкого раствора перманганата калия. При очень интенсивном гемолизе воз можно развитие острой почечной недостаточности и ДВС синдрома, которые могут привести к летальному исходу.

После отмены препаратов, вызывающих криз, гемолиз по степенно прекращается.

4. Фавизм.

Связан с употреблением в пищу конских бобов (Vicia fava) или вдыханием цветочной пыльцы некоторых бобо вых. Фавизм может возникать при первом контакте с бо бами или наблюдаться у лиц, которые ранее употребляли эти бобы, но проявлений болезни не имели. Среди больных преобладают мальчики. Фавизмом чаще заболевают дети в возрасте от 1 до 5 лет, у детей раннего возраста процесс протекает особенно тяжело. Рецидивы заболевания воз можны в любом возрасте. Промежуток времени между упот реблением конских бобов и развитием гемолитического криза составляет от нескольких часов до нескольких дней.

Развитию криза могут предшествовать продромальные при знаки: слабость, озноб, головная боль, сонливость, боли в пояснице, животе, тошнота, рвота. Острый гемолитический криз характеризуется бледностью, желтухой, гемоглобину рией, сохраняющейся до нескольких дней.

5. Бессимптомная форма.

Лабораторные данные В гемограмме больных с дефицитом Г-6-ФД выявляют нормохромную гиперрегенераторную анемию различной тя жести. Ретикулоцитоз может быть значительным, в некото рых случаях достигая 600-800 %о, появляются нормоциты.

Отмечается анизопойкилоцитоз, базофильная пунктация эритроцитов, полихромазия, иногда могут быть видны оскол ки эритроцитов (шизоциты). В самом начале гемолитичес кого криза, а также в периоде компенсации гемолиза после специальной окраски мазка крови, в эритроцитах можно об наружить тельца Гейнца —Эрлиха. В период криза, кроме того, отмечается лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево.

Биохимически наблюдается повышение концентрации билирубина за счет непрямого, резкое увеличение уров ня свободного гемоглобина плазмы, гипогаптоглобинемия.

В костномозговом пунктате выявляется резкая гипер плазия эритроидного ростка, количество эритроидных кле ток может достигать 50-75 % от общего числа миелокари оцитов, обнаруживаются явления эритрофагоцитоза.

Для верификации недостаточности Г-6-ФД в эритроци тах используют методы прямого определения активности фермента в эритроците. Исследование проводят в периоде компенсации гемолиза.

Для подтверждения наследственной природы заболева ния активность Г-6-ФД необходимо определить и у род ственников больного.

Дифференциальный диагноз Проводится с вирусным гепатитом, другими ферментопа тиями, аутоиммунной гемолитической анемией.

Дефицит активности пируваткиназы Дефицит активности пируваткиназы является второй по частоте причиной наследственных гемолитических ане мий после дефицита Г-6-ФД. Наследуется аутосомно рецессивно, проявляется хронической гемолитической (несфероцитарной) анемией, встречается с частотой 1:20 000 в популяции, наблюдается во всех этнических группах.

Патогенез Из-за недостаточности пируваткиназы в эритроците воз никает блок гликолиза, что приводит к недостаточной ге нерации аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ). В ре зультате снижения уровня АТФ в зрелом эритроците нарушается транспорт катионов — потеря ионов калия и отсутствие увеличения концентрации ионов натрия в эритроците, вследствие чего снижается концентрация од новалентных ионов и наступает дегидратация клетки.

Клиника Заболевание может обнаруживаться в любом возрасте, но чаще проявляется в первые годы жизни ребенка. Гемо литические кризы возникают спонтанно или провоциру ются инфекционными заболеваниями, лекарственные пре параты на усиление гемолиза практически не влияют.

Гемолиз локализуется внутриклеточно, происходит рав номерно в различных органах, содержащих ретикулоэн дотелиальные клетки. У больных выявляется бледность кожных покровов, желтуха, спленомегалия. Клинические проявления варьируют от тяжелого гемолитического про цесса до легкой, практически полностью компенсирован ной анемии.

Лабораторные данные В гемограмме обнаруживают нормохромную гиперрегене раторную анемию различной степени, отмечаются анизопой килоцитоз, полихромазия, возможно наличие макроцитов, овалоцитоза, могут обнаруживаться единичные акантоци ты или пикноциты. Сфероцитоз и тельца Гейнца в эрит роцитах отсутствуют.

Диагноз Основывается на определении активности пируваткиназы в эритроцитах, как правило, активность снижена до 5—20 % от нормы. Для подтверждения наследственной природы за болевания необходимо обследовать родителей и родствен ников больных.

Дефицит активности глюкозофосфатизомеразы (ГФИ) Это третья по частоте причина несфероцитарной гемолити ческой анемии.

Заболевание распространено повсеместно. Наследова ние аутосомно-рецессивное;

гемолиз локализуется внутри клеточно.

ГФИ является вторым ключевым ферментом в анаэроб ном пути утилизации глюкозы — фермент превращает глю козо-6-фосфат во фруктозо-б-фосфат (Ф-6-Ф).

Клиника У гетерозиготов активность ГФИ в эритроцитах составля ет 40-60 % от нормы, болезнь протекает бессимптомно.

У гомозиготов активность фермента составляет 14-30 % от нормы, заболевание протекает в виде гемолитической ане мии. Первые проявления болезни могут наблюдаться уже в неонатальном периоде — отмечаются выраженная жел туха, анемия, спленомегалия. В более старшем возрасте ге молитическая анемия выражена различно — от легкой до тяжелой степени. Гемолитические кризы провоцируются ин теркуррентными заболеваниями. Поскольку ГФИ содержит ся и в других тканях, наряду с гемолитической анемией могут наблюдаться мышечная гипотония, задержка умствен ного развития.

Диагноз Диагноз основывается на определении активности ГФИ в эритроцитах. Наследственный характер заболевания под тверждают обследованием родителей и родственников боль ного.

Наследственные гемолитические анемии, связанные с нарушением структуры или синтеза гемоглобина (гемоглобинопатии) Гемоглобинопатии — это наследственно обусловленные аномалии синтеза гемоглобинов человека, проявляющиеся либо изменениями первичной структуры молекулы гемо глобина («качественные» гемоглобинопатии), либо нару шением соотношения или отсутствием синтеза одной из глобиновых цепей с неизмененной первичной структурой («количественные» гемоглобинопатии). Гемоглобинопатии наследуются аутосомно-доминантно, клинические проявле ния чрезвычайно вариабельны — от бессимптомных форм (латентное носительство аномального гемоглобина) до тяжелых, с постоянными признаками гемолитической ане мии.

Клиническая классификация гемоглобинопатии [Токарев Ю. Н., 1983] 1. Гемоглобинопатии, обусловленные аномалией первич ной структуры молекулы гемоглобина (качественные или структурные гемоглобинопатии):

1) серповидно-клеточная болезнь, включающая соб ственно серповидно-клеточную анемию и ее варианты (гемоглобинопатия S-группы);

2) гомозиготные гемоглобинопатии (СС, ЕЕ и др.), характеризующиеся относительно доброкачественным течением;

3) гемоглобинопатии, при которых аномальные моле кулы ведут к нарушению способности эритроцитов переносить кислород (заболевания, обусловленные наличием гемоглобинов М-группы);

4) врожденные (так называемые несфероцитарные) гемолитические анемии, обусловленные присутствием нестабильных гемоглобинов (Цюрих, Кельн);

5) бессимптомные гемоглобинопатии (HbG, Дагестан и другие).

2. Гемоглобинопатии, вызванные снижением синтеза по липептидных цепей, входящих в состав нормальных гемоглобинов (количественные гемоглобинопатии или талассемии):

1) вызванные нарушением синтеза ос-цепи: ос-талас семия и заболевания, обусловленные наличием гемо глобинов Н и Барта;

2) вызванные нарушением синтеза Р-цепи: Р-талассе мия.

3. Гемоглобинопатии, обусловленные двойными гетеро зиготными состояниями (по гену талассемии и гену одной из аномалий структуры гемоглобина) — гемо глобинопатии ETh, CTh и пр.

4. Аномалии гемоглобина, не сопровождающиеся раз витием заболеваний:

1) наследственное персистирование фетального гемо глобина;

2) другие виды (связанные с хромосомными наруше ниями и др.).

Установлено, что на земном шаре насчитывается около 240 млн человек, страдающих гемоглобинопатиями. Ежегодно в мире рождается и умирает 200 тыс. больных детей (ВОЗ, 1983).

Серповидно-клеточные гемоглобинопатии Широко распространены среди жителей тропической Аф рики и в некоторых областях Индии, реже встречаются в странах Средиземноморья, Ближнего и Среднего Вос тока, в Америке. В связи с широкой миграцией населе ния в последнее время стали встречаться и в Западной Европе.

Основной дефект при данной патологии заключается в выработке HbS в результате спонтанной мутации и деле ции гена Р-глобина на хромосоме 11, что приводит к замене валина на глутаминовую кислоту в положении VI Р-поли пептидной цепи (а2, Р2, 6 вал). Дезоксигенация обусловли вает откладывание дезоксигенированных молекул аномаль ного гемоглобина в виде мононитей, которые в результате агрегации превращаются в кристаллы, изменяя тем самым мембрану эритроцитов, что, в конечном итоге, сопровожда ется формированием серповидных клеток. Считается, что наличие в организме гена серповидно-клеточной анемии придает больному определенную степень резистентности к малярии.

Носительство признака серповидно-клеточной анемии (гетерозиготная форма, AS) Наличие у человека гена серповидно-клеточной анемии в гетерозиготном состоянии обычно сопровождается добро качественным течением заболевания. Среди афроамерикан цев примерно 8 % гетерозиготы по HbS. Отдельные эрит роциты носителей аномального признака содержат смесь нормального гемоглобина (НЬА) и серповидного гемо глобина (HbS). Доля HbS составляет от 20 до 45 %. При такой пропорции в физиологических условиях процесс «серпления» не возникает. Состояние носительства при знака серповидно-клеточной анемии не оказывает влияния на продолжительность жизни. Носителям следует избегать ситуаций, которые могут сопровождаться гипоксией (по леты на самолетах, подводное плавание).

Серповидно-клеточная анемия Серповидно-клеточная анемия (СКА) — это тяжелая хро ническая гемолитическая анемия, возникающая у лиц го мозиготных по серповидному гену, сопровождающаяся вы соким уровнем смертности. Чаще всего это заболевание встречается у выходцев из Африки. Частота СКА состав ляет 1 : 625 новорожденных. Гомозиготы не синтезиру ют НЬА, их эритроциты содержат 90-100 % HbS.

Патогенез Замещение глутаминовой кислоты валином приводит к тому, что при рН 8,6 у HbS вместо отрицательного элек трического заряда, характерного для НЬА, появляется ней тральный, а это усиливает связь одной молекулы гемогло бина с другой. Смена заряда приводит к развитию у всей молекулы HbS структурной неустойчивости и к уменьше нию растворимости восстановленной (отдавшей кислород) формы HbS. Установлено, что НЬА, отдавший кислород, растворим в воде меньше НЬА, насыщенного кислородом.

Растворимость HbS, отдавшего кислород, уменьшается в 100 раз. Внутри эритроцита гемоглобин переходит в со стояние геля, а при пониженном парциальном давлении кислорода осаждается в виде тактоидов — веретенообраз ных остроконечных кристаллов. Тактоиды растягивают эритроциты, придавая им серповидную форму и способ ствуя их разрушению. Появление серповидных эритроци тов значительно повышает вязкость крови, что в свою очередь уменьшает скорость кровотока и приводит к за купорке мелких капилляров. Образованию геля внутри эритроцита кроме гипоксии способствует ацидоз (умень шение показателя рН от 8,5 до 6,5 снижает степень срод ства гемоглобина к кислороду) и повышение температуры (до 37,0 °С).

Образование серповидных клеток имеет значение в даль нейшем патогенезе болезни. S-эритроцит теряет пластич ность, подвергаясь гемолизу, повышается вязкость крови, возникают реологические нарушения, поскольку серповид ные эритроциты застревают в капиллярах с последующи ми тромбозами (окклюзией) сосудов. В кровоснабжаемых участках тканей вследствие тромбозов возникают инфарк ты, сопровождаемые гипоксией, которая в свою очередь способствует образованию новых серповидно-клеточных эритроцитов и гемолизу. Патогенез СКА представлен на схеме 8.

Клиническая картина Заболевание протекает в виде эпизодов болевых присту пов (кризов), связанных с окклюзией капилляров в резуль тате спонтанного «серпления» эритроцитов, чередующих ся с периодами ремиссии. Кризы могут провоцироваться интеркуррентными заболеваниями, климатическими усло виями, стрессами, возможно спонтанное возникновение кризов.

Схема 8. Патогенез серповидно-клеточной анемии [Pearson M. А., 1985].

Клинические проявления заболевания обычно появляются к концу первого года жизни. У новорожденных детей пре обладает фетальный гемоглобин (HbF), по мере снижения в постнатальном периоде HbF растет концентрация HbS. Внут рисосудистое «серпление» и признаки гемолиза могут обна руживаться уже в возрасте 6-8 нед, однако клинические проявления заболевания, как правило, не характерны до 5 6-месячного возраста.

Больные СКА имеют типичный только для этого забо левания внешний вид: удлиненный нижний сегмент тела, дорсальный кифоз и люмбальный лордоз, готическое небо, выступающий лоб, башенный череп, значительное удлине ние конечностей, которое зависит от замедления процессов окостенения в эпифизах, общей задержки созревания кос тей. Характерно отставание в физическом и половом раз витии. В возрасте до 2 лет показатели физического разви тия соответствуют норме, затем в возрасте 2—6 лет рост и вес значительно замедляются, причем отставание в весе выражено в большей степени, чем в росте. К концу подро сткового периода больные дети обычно догоняют здоро вых по росту, отставание в весе сохраняется. Отмечается задержка полового созревания, у мальчиков пубертатный возраст наступает в 16-18 лет, у девочек — в 15-17 лет.

Уровень интеллектуального развития у больных нормаль ный.

У всех больных наблюдается бледность кожи и слизис тых, желтушность, усиливающаяся с возрастом. Начиная с 6 мес жизни у больных пальпируется селезенка, в начале заболевания размеры селезенки увеличены значительно, на более поздних этапах, вследствие развития фиброза на фоне повторных инфарктов, селезенка уменьшается в размерах (аутоспленэктомия) и у детей старше 6 лет спленомегалию обнаруживают редко. Хотя размеры селезенки в начале за болевания значительно увеличены, клинически отмечается функциональный гипоспленизм. Лабораторно при функ циональном гипоспленизме в периферической крови воз можен транзиторный тромбоцитоз, в эритроцитах обнару живают тельца Жолли. У больных с аутоспленэктомией появляются мишеневидные клетки и акантоциты. У части детей имеется гепатомегалия. Нередко выявляется кардио мегалия. Характерна аденопатия, инволюция миндалин у таких детей происходит медленно. У больных уже к возра сту 3-4 лет возможно развитие желчнокаменной болезни, частота холелитиаза у больных в возрасте 2-4 лет состав ляет 12 %, в возрасте 15—18 лет — 42 % ;

довольно часто встречается язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки.

Заболевание протекает хронически, больные тяжелой фор мой СКА живут около 20 лет. Периодически отмечаются острые состояния — кризы. Различают два типа кризов:

клинические (болевые или вазоокклюзионные), при кото рых показатели состава гемоглобина и ретикулоцитов в ос новном не отличаются от нормы;

гематологические, с резким снижением уровня гемоглобина и ретикулоцитозом. Неред ко кризы сочетаются.

Клинические кризы (болевые, вазоокклюзионные, рев-, матоидные и абдоминальные) являются наиболее частым вариантом заболевания. Могут быть спровоцированы ин фекциями или возникают спонтанно. Болевой синдром свя зан с возникновением инфарктов вследствие окклюзии со судов серповидными эритроцитами. Инфаркты могут быть в костном мозге, костях и надкостнице, периартикуляр ных тканях суставов. Основной признак вазоокклюзион ных кризов — боль различной интенсивности, сопровож дающаяся температурной реакцией, отеком в области поражения, воспалительной реакцией. Первым проявле нием заболевания в грудном возрасте может стать сим метричное болезненное опухание кистей рук и стоп (вслед ствие окклюзии плюсневых и пястных костей) — серповидно-клеточный дактилит. Рентгенологически вы является деструкция костной ткани, сопровождающаяся периостальной реакцией. У больных старшего возраста отмечаются болезненность и опухание крупных суставов и окружающих их тканей. Инфаркты анатомических струк тур, располагающихся в полости живота, приводят к воз никновению абдоминальных болей, напоминающих кли нику острого живота. Серьезную опасность представляют острые неврологические нарушения, отмечающиеся при мерно у 25 % больных, в том числе припадки, тромботи ческие и геморрагические инсульты, транзиторные ише мические приступы. Мозговые инсульты — результат окклюзии крупного сосуда, возникают в основном у детей (примерно у 7 % больных;

частота в среднем составляет 1,7 % в год в течение первых 20 лет жизни, причем часто та инсультов максимальна у детей в возрасте 5-10 лет), могут оставлять после себя необратимые последствия в виде гемиплегий и в 70 % случаев при отсутствии лечения рецидивируют в течение 3 лет. У взрослых больных воз можно возникновение острых геморрагических инсультов в результате неоваскуляризации и образования аневризм сосудов головного мозга. Развиваются инфаркты легких, которые трудно отдифференцировать от пневмонии, у боль ного отмечаются одышка, кровохарканье. У детей острый торакальный синдром отличается более тяжелым течени ем и является самой частой причиной гибели больных.

Смерть наступает в результате прогрессирующей дыха тельной недостаточности и множественных инфарктов внутренних органов. Острый торакальный синдром выз ван появлением в микрососудистом русле легких серпо видных клеток и проявляется нарушениями дыхания, бо лью в грудной клетке или животе, лихорадкой. Данные рентгенографии грудной клетки в момент возникновения синдрома, как правило, нормальные, но впоследствии час то обнаруживают инфильтраты (при тяжелом течении по ражаются несколько долей). В 50 % случаев предраспо лагающими факторами являются инфекции верхних дыхательных путей, вызванные Streptococcus pneumoniae, Mycoplasma, Chlamydia;

в 15 % случаев причиной разви тия ОТС может быть жировая эмболия легких. В костном мозге возникают некрозы, инфаркты, развивается жиро вая эмболия, для которой характерны лихорадка, беспо койство, тревога, расстройство сознания, кома и другие нарушения психоневрологического статуса. Могут отме чаться тромбоцитопения и клиническая картина ДВС-син дрома. Большое значение придается исследованию глаз ного дна — жировые эмболы обнаруживаются в сосудах сетчатки. Проявлением вазоокклюзионного криза являет ся также острая патология мочеполовой системы. Реци дивирующий приапизм наблюдается более чем у 50 % мужчин с СКА. Предрасполагающими к возникновению приапизма факторами являются половой акт, мастурба ция, инфекции, локальная травма. Лечение приапизма дол жно быть начато в течение первых 12 часов, назначают заменные переливания крови с целью уменьшения эрек ции, предотвращения рубцевания и развития импотенции.

Если консервативное лечение неэффективно, прибегают к хирургическому вмешательству, обеспечивающему деком прессию пещеристых тел. Появление серповидных кле ток в мозговом слое почки обусловливает возникновение некроза почечных сосочков и гематурии. Окклюзия сер повидными эритроцитами сосудов печени проявляется бо левым синдромом, симулирующим острый холецистит или вирусный гепатит, выраженной гепатомегалией, резким на растанием билирубина (главным образом, прямого) и ак тивности аминотрансфераз. Возможны фулминантная пе ченочная недостаточность, массивный холестаз, развитие энцефалопатии и шока, что требует заменного перелива ния крови.

У больных СКА выявляют изменения в системе гемоста за. Отмечаются гиперкоагуляция, выраженная внутрисосу дистая активация и агрегация тромбоцитов, повышение уров ня фактора Виллебранда, повышение концентрации фибриногена, дефицит протромбинов С и S, что значительно увеличивает риск возникновения тромбозов. Изменения в системе гемостаза имеют значение в генезе вазоокклюзион ных кризов.

Гематологические кризы встречаются чаще у детей. Вы деляют 4 вида кризов: апластический, гемолитический, мега лобластный и секвестрационный.

Наиболее тяжелый — апластический криз. Может на блюдаться в любом возрасте. Провоцируется инфекцией, выз ванной парвовирусом В19. В результате временного пре кращения образования эритроцитов резко падает уровень гемоглобина (<10 г/л), исчезают ретикулоциты. Наступа ет аплазия только эритроидного ростка. Отмечаются блед ность кожи и слизистых оболочек, лихорадка, боли. Могут быть признаки сердечной недостаточности. Заканчивается спонтанно через 10-14 дней, в периферической крови появ ляются нормоциты и ретикулоциты, количество которых мо ' жет достигать 500-600 %о;

постепенно повышается уровень гемоглобина.

Гемолитический криз развивается в результате резкого гемолиза эритроцитов. Кроме бледности и лихорадки для этого криза характерно нарастание желтушности. Чаще всего возникает у больных, одновременно страдающих дефици том Г-6-ФД, провоцируется приемом лекарств или острыми инфекциями.

Мегалобластный криз — отмечается резкое снижение ге моглобина и ретикулоцитов, в костном мозге выявляется ме галобластная гиперплазия эритроидного ростка. При этом кризе большое значение придается хроническому дефициту фолиевой кислоты.

Секвестрационный криз происходит при захвате сер повидных эритроцитов селезеночными синусами, которые являются местом гибели аномальных эритроцитов;

обус ловлен острым застоем больших количеств крови в селе зенке и печени. Наблюдается у детей в возрасте от 5 мес до 2 лет. Селезенка значительно увеличивается в разме рах, при этом нарастают признаки циркуляторного кол лапса. Данный криз может стать причиной гибели ребен ка. Если быстро начата терапия в виде регидратационных мероприятий и трансфузий эритроцитной массы, большая часть секвестрированной крови подвергается ремобилиза ции.

При СКА за счет повторяющихся вазоокклюзионных кризов и хронического гемолиза отмечаются выраженные хронические изменения во многих органах. Нарушения со стороны сердца проявляются тахикардией, одышкой.

Сердце устойчиво к окклюзионным поражениям вслед ствие того, что сокращение миокарда облегчает прохожде ние дефектных эритроцитов по сосудам, питающим орган, и это предотвращает развитие тромбов. Однако в резуль тате постоянной гипоксии (хроническая анемия) развива ется кардиомегалия, постепенно прогрессируют вторичный фиброз и гемосидероз миокарда. При обследовании по результатам ЭКГ обнаруживают синусовую тахиаритмию, левограмму, гипертрофию левого желудочка, инверсию зубца Т;

рентгенологически отмечается увеличение всех полостей сердца, выбухание легочной артерии;

при эхо кардиографни выявляется дилатация и левого, и правого желудочков. У больных старшего возраста развивается легочная гипертензия и легочное сердце. Рецидивирую щие легочные инфаркты у ряда больных становятся при чиной фиброза легких. Возникновение ацидоза и ги перосмолярности мозгового слоя почек связано с об разованием серповидных клеток, поэтому у всех больных СКА рано возникает хроническая патология почек. Поч ки вследствие ишемии поражаются вторичным гломеру лонефритом, диффузный фиброз канальцев и клубочков почек приводит к прогрессирующему ухудшению функ ции почек (первым проявлением облитерации сосудов мозгового слоя почек является гипостенурия, обнаружи ваемая уже к 10 годам жизни);

нарушение концентраци онной способности почек делает больных с СКА особенно чувствительными к дегидратации. Дефекты канальцев могут проявляться в виде тубулярного ацидоза и гипер калиемии. В некоторых случаях наблюдается нефроти ческий синдром. Поражение печени проявляется хрони ческой гепатомегалией;

зоны некроза в печени в последующем фиброзируются, гепатопатия может перей ти в цирроз. Возможно развитие посттрансфузионного гепатита. Вследствие окклюзии сосудов мозга отмечаются неврологические нарушения: дефекты речи, нарушения по ходки, гемипарезы. Нередки поражения глаз с осложне ниями в виде отслойки сетчатки. Развивающиеся патоло гические процессы зависят от локализации поражения. У младших детей из-за развития анастомозов в подкожной клетчатке поражение кожи (трофические язвы нижних ко нечностей) не встречается, у старших детей и взрослых на рушения кровоснабжения могут вызывать некроз кожи.

Функциональный гипоспленизм при СКА повышает вос приимчивость к бактериальным инфекциям, вызванным пневмококками, менингококками, Н. Influenzae, сальмонел лами и Е. Coli. Во всех возрастных группах нередки тяже лые инфекции — пневмония, менингит, остеомиелит, сепсис, в том числе уросепсис. Периодом максимального риска гибели от тяжелых инфекций являются первые 5 лет жизни.

Лабораторные данные В гемограмме выявляют нормохромную гиперрегенератор ную анемию — концентрация гемоглобина обычно состав ляет 60~80 г/л, число ретикулоцитов 50-150 %о. В мазках периферической крови обычно содержатся эритроциты, под вергшиеся необратимому «серплению» — серповидные эрит роциты;

обнаруживаются также анизо- и пойкилоцитоз, по лихроматофилия, овалоцитоз, микро- и макроцитоз, встречаются кольца Кебота и тельца Жолли. Общее число лейкоцитов повышено до 12-20 х 109/л, наблюдается ней трофилез;

число тромбоцитов повышено, скорость оседания эритроцитов снижена.

Биохимически отмечается гипербилирубинемия, измене ние печеночных проб, гипергаммаглобулинемия, возможно повышение уровня сывороточного железа. Отмечается по вышение осмотической стойкости эритроцитов.

В стернальном пунктате обнаруживается выраженная гиперплазия эритроидного ростка, нередки изменения по мегалобластному типу.

Для постановки диагноза решающее значение имеют ис следования эритроцитов и гемоглобина. Простым и быст ровыполнимым тестом на присутствие HbS является ме тод определения серповидных эритроцитов при их дезоксигенации или воздействии восстановителей (метаби сульфита натрия). Применяя эти методы исследования, можно индуцировать «серпление» практически 100 % эрит роцитов как при СКА, так и при носительстве признака.

Для обнаружения HbS в эритроцитах можно использовать ю Таблица Дифференциальный диагноз серповидно-клеточной анемии с гетерозиготными гемоглобинопатиями [Lanzkowsky P., 2000] Синдром Клиничес- Сплено- Морфология эритроцитов Электро кая мегалия форез тяжесть гемогло анемии бинов AS Бессимп- Нор- Нор- Нор- Нор- Единичные мишеневидные клетки 35-44 % S;

(-) томное ма ма ма ма 55-60% A;

F течение 5_ SS Тяжелая Дети ран- 75 22 85 Серповидные эритроциты (4+);

80-96 % S;

него воз- много мишеневидных клеток;

2-20 %F раста (+) нормоциты старшие(-) SC Легкая/ ПО 33 80 2-6 Серповидные эритроциты (1+);

50-55 % S;

(+) умеренная 45-50% C;

F много мишеневидных эритроцитов Умеренная/ 85 28 65 3- Серповидные эритроциты (3+);

выра- 50-85 % S;

(+) s/p тяжелая 20 женная гипохромия и микроцитоз;

2-30 % F;

талассемия много мишеневидных клеток;

>3.5 % A нормоциты Окончание табл. Морфология эритроцитов Электро Синдром Клиничес- Сплено форез кая мегалия гемогло тяжесть бинов анемии Легкая/ 100 32 72 2-6 Серповидные эритроциты (1+);

50-80 %S;

(+) s/p+ легкий микроцитоз и гипохромия;

10-30% А;

умеренная талассемия много мишеневидных клеток 0-20 %F;

<3,5 % А, SS/a- Легкая/ 100 27 70 5- Серповидные эритроциты (2+);

80-100% S;

(+) умеренная 10 легкие гипохромия и микроцитоз 0-20 % F талассемия- S/НПФГ (на- Бессимп- 140 40 85 1-3 Серповидных эритроцитов нет;

60-80 % S;

(-) следственное томное иногда таргетные клетки 15-35 % F персистирова- течение ние фетально го гемогло бина J « (% ) MCV Средний Ht вень Hb (г/л) Средний уро (% ) MCV Средний Ht вень Hb (г/л) Средний уро тесты на растворимость, основанные на том факте, что ра створимая форма HbS представляет собой нерастворимое вещество, преципитаты которого вызывают помутнение растворов. Окончательный вывод о принадлежности ге моглобина можно сделать при проведении электрофорети ческого исследования. Эритроциты больных СКА в возра сте 1 года и старше содержат около 90 % HbS, 2-10 % HbF и нормальное количество НЬА2. НЬА у этих боль ных вообще отсутствует. Каждый из родителей больного обязательно является носителем или серповидного при знака, или одного из серповидных вариантов, или талассе мии.

Дифференциальный диагноз Проводится с гетерозиготными гемоглобинопатиями (табл. 41).

Прогноз Длительность жизни больных зависит от тяжести клини ческих проявлений болезни и имеющихся осложнений. При современном уровне терапии 85 % больных доживают до 20 лет.

Основные причины гибели больных:

1. Инфекции: сепсис, менингит. Риск развития сепсиса или менингита у детей младше 5 лет составляет бо лее 15 %, летальность в этой группе достигает 30 %.

2. Органная недостаточность: поражение сердца, пече ни, почек.

3. Тромбозы сосудов жизненно-важных органов: прежде всего, легких и мозга.

Факторы, улучшающие прогноз у больных СКА:

1. Уровень Hb F 1) уровень Hb F > 10 % обеспечивает защиту от ин сультов;

2) уровень Hb F > 20 % защищает от болевых кризов и легочных осложнений.

2. Наличие а-талассемии, которая уменьшает интенсив ность гемолиза.

3. Социально-экономические факторы.

Другие виды гемоглобинопатии Гемоглобинопатия С Чаще всего встречается у выходцев из Западной Африки, составляет 2 % от всех гемоглобинопатии. Основной дефект:

замена лизина на глутаминовую кислоту в (3-полипептид ной цепи.

При гетерозиготном состоянии (НЬАС) клинические проявления отсутствуют, но в периферической крови име ется большое количество мишеневидных клеток. У гомози готных лиц (НЬСС) отмечаются легкая гемолитическая ане мия, спленомегалия, часто желчнокаменная болезнь.

В периферической крови обнаруживают большое количе ство мишеневидных эритроцитов, сфероцитоз, иногда — кри сталлы НЬ С в эритроцитах. При электрофорезе НЬ обна руживают НЬС. Лечение симптоматическое.

Гемоглобинопатия D Hb D представлен несколькими вариантами аномальных гемоглобинов. При синдромах Hb D процесс «серпления» отсутствует. Гомозиготные состояния (Hb DD) характери зуются умеренной гемолитической анемией, спленомега лией.

Гемоглобинопатия Е Встречается у жителей Таиланда, Бирмы, Вьетнама, Узбе кистана, Таджикистана, Азербайджана. Гомозиготное состо яние (НЬЕЕ) характеризуется умеренной гемолитической анемией в сочетании со спленомегалией. В периферической крови — большое количество мишеневидных клеток. У ге терозиготов анемия отсутствует, отмечаются мишеневидные клетки с 20-50 % НЬЕ.

Pages:     | 1 | 2 || 4 | 5 |



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.