WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 || 3 | 4 |   ...   | 5 |

«V'7-Г' А. В. Папаян, Л. Ю. Жукова АНЕМИИ У ДЕТЕЙ Руководство для врачей Серия «Современная медицина» Главный редактор В. В. Усманов Заведующий редакцией П. В. Алесов Редактор Т. П. Ульянова ...»

-- [ Страница 2 ] --

• сонливость • головные боли, раздражительность, одышка, обморок, шум в ушах Объективно Объективно • бледность кожи и • сухость кожи, ангулярный стоматит, хейлоз, слизистых;

«заеды» в углах рта;

• тахикардия, • сухость, ломкость, выпадение волос;

лом гипотония;

кость, мягкость, истончение, продольная или • расширение поперечная исчерченность ногтей;

часто границ сердца;

платонихии и койлонихии;

• приглушение • глоссит (ярко-красный, блестящий, отечный, тонов сердца;

болезненный язык, атрофия сосочков);

• систолический • кариес зубов, их крошение, неправильный шум;

рост, дефекты эмали;

• шум «волчка» на • атрофический эзофагит, атрофический гастрит, яремных венах дисфункция ЖКТ, склонность к запорам;

• атрофия слизистой гениталий;

• дисменорея;

• субфебрилитет При ЖДА возникают сдвиги в гормональном статусе и в иммунной системе: вначале повышается уровень АКТГ и ТТГ, что обусловлено, видимо, адаптационно-приспособительной реакцией. С увеличением сроков заболевания формируется функциональная недостаточность глюкокортикоидной фун кции надпочечников. Отмечается повышение уровня IgM, изменения IgG и IgA имеют, по-видимому, компенсаторный характер. Ранним проявлением дефицита железа является недостаточность клеточного иммунитета, абсолютный лим фоцитоз, нарушается дифференцировка популяций лимфо цитов.

Неспецифическая резистентность организма при ЖДА также претерпевает изменения. Отмечают незавершенный фагоцитоз — процесс захвата бактерий протекает нормаль но, а внутриклеточное переваривание нарушено в связи с уменьшением активности миелопероксидазы. Концентрация комплемента изменяется незначительно. При ЖДА снижа ется микробицидная активность по отношению к пероксида зоположительным микроорганизмам — стафилококкам, гри бам рода Candida. Инфекционные заболевания на фоне ЖДА усугубляют течение сидеропении, так как рост и размноже ние микроорганизмов осуществляются с потреблением же леза.

Подводя итог описанию клинической картины ЖДА, мож но указать две патогенетические линии:

1) недостаточное обеспечение тканей кислородом;

2) нарушение активности ферментов тканевого дыха ния, то есть нарушение работы практически всех кле ток организма, что и обусловливает пестроту клини ческих проявлений ЖДА.

Лабораторные данные Диагностика ЖДА основана на установлении лабораторных признаков собственно анемии и дефицита железа в орга низме.

В клиническом анализе крови выявляют гипохромную (ЦП < 0,85) анемию различной степени тяжести. Морфо логически в мазке крови — гипохромные эритроциты, ха рактеризующиеся наличием широкого просветления в цен тре;

эритроцит при этом напоминает бублик или кольцо (анулоцит). Часто встречаются микроциты, в которых со держание гемоглобина меньше, чем в эритроцитах обычно го размера. В мазке периферической крови наряду с мик роцитозом отмечается анизоцитоз и пойкилоцитоз, то есть встречаются эритроциты неодинаковой величины и различ ных форм. Количество сидероцитов (эритроциты с грану лами железа, выявляемыми при специальной окраске) рез ко снижено по сравнению с нормой, вплоть до полного их отсутствия. Содержание ретикулоцитов крови, как прави ло, в пределах нормы, за исключением случаев выраженной кровопотери (например, обильные носовые и маточные кровотечения) или на фоне лечения препаратами железа.

Количество лейкоцитов и тромбоцитов обычно не измене но, иногда отмечается лейкопения. У некоторых детей мо жет быть умеренная нейтропения, исчезающая после кор рекции ЖДА.

Исследование костного мозга для диагностики ЖДА ма лоинформативно и может иметь значение лишь при специ альной окраске на железо и подсчете сидеробластов (эрит роидные клетки костного мозга с гранулами железа), количество которых у больных ЖДА значительно сни жено.

Диагноз Решающим в диагностике является биохимическое иссле дование — определение «железо-комплекса» крови, вклю чающего исследование уровня сывороточного железа, об щей и латентной железосвязывающей способности сыворотки, коэффициента насыщения трансферрина желе зом. Содержание железа в сыворотке крови, взятой до начала терапии препаратами железа, снижено, часто зна чительно. Содержание железа в сыворотке крови в норме представлено в табл. 16.

Таблица Содержание железа в сыворотке крови у здоровых лиц различных возрастных групп Возраст Содержание железа в сыворотке крови, мкмоль/л Новорожденные 18- Грудные дети 9- 2-12 лет 10- Взрослые мужчины 9,5- Взрослые женщины 8,8- Наряду с определением концентрации железа в сыво ротке диагностическое значение имеют оценка общей же лезосвязывающей способности сыворотки (ОЖСС), отра жающей степень «голодания» сыворотки, и насыщения трансферрина железом. Метод заключается в том, что к сыворотке обследуемого добавляют заведомый избыток железа, часть которого связывается с белками, а другая, не связанная часть удаляется посредством абсорбции на ионо обменной смоле. После этого определяют содержание же леза, связанного с белком, и рассчитывают количество железа, которое может связать 1 литр сыворотки. Этот показатель и отражает ОЖСС (в норме 65-94 мкмоль/л). Разница между показателями ОЖСС и сывороточного железа от ражает латентную железосвязывающую способность сыво ротки (в норме 35-65 мкмоль/л), а отношение железа сы воротки к ОЖСС, выраженное в процентах, отражает коэффициент насыщения трансферрина железом (в норме 17-55 %). У больных Ж ДА отмечаются повышение общей и латентной железосвязывающей способности сыворотки и снижение коэффициента насыщения трансферрина желе зом.

Поскольку запасы железа при Ж ДА истощены, отмеча ется снижение содержания в сыворотке ферритина — же лезосодержащего белка, уровень которого отражает наря ду с концентрацией гемосидерина величину запасов же леза в депо. Снижение уровня ферритина в сыворотке является наиболее чувствительным и специфичным лабо раторным признаком дефицита железа и подтверждает же* лезодефицитный характер анемии. Содержание феррити на в норме составляет 15-150 мкг/л (у менструирующих женщин нижняя граница нормы 12 мкг/л). Оценка запа сов железа может быть определена также с помощью дес фераловой пробы. Методика выполнения пробы следую щая: определяют концентрацию железа в суточной моче больного, затем парентерально вводят десферал (комплек сон, связывающий железо и выводящий его с мочой) и вновь определяют концентрацию железа в суточной моче. После внутривенного введения 500 мг десферала в норме выво дится 0,6—1,3 мг железа, в то время как у больных ЖДА или при наличии скрытого дефицита железа количество выделяемого с мочой железа снижается до 0,4-0,2 мг/сут и менее. В то же время, при избыточном содержании желе за в депо при некоторых анемиях, сопровождающихся раз витием гемосидероза, количество железа, выделяемого с мочой, превышает норму. Еще одним способом оценки за пасов железа является окраска мазков крови и костного мозга на железо и подсчет количества сидероцитов и сиде робластов. Число этих клеток при ЖДА значительно сни жено.

План обследования больного ЖДА /. Анализы, подтверждающие наличие ЖДА.

1. Клинический анализ крови с определением числа ретикулоцитов и морфологической характеристикой эритроцитов.

2. «Железо-комплекс» крови, включающий определе ние уровня сывороточного железа, общей железосвя зывающей способности сыворотки, латентной железо связывающей способности своротки, коэффициента насыщения трансферрина железом.

При назначении исследования во избежание ошибок при трактовке результатов необходимо учитывать следующие факторы.

1. Исследование необходимо проводить до начала ле чения препаратами железа;

если исследование про водится после приема препаратов железа даже на протяжении короткого промежутка времени, то по лученные показатели не отражают истинного содер жания железа в сыворотке. Если ребенок начал получать препараты железа, то исследование может проводиться не ранее, чем через 10 дней после их отмены.

2. Трансфузии эритроцитов, нередко проводимые до уточнения природы анемии, например, при выражен ном снижении уровня гемоглобина, также искажа ют оценку истинного содержания железа в сыво ротке.

3. Кровь для исследования нужно брать в утренние часы, так как имеются суточные колебания концен трации железа в сыворотке (в утренние часы уро вень железа выше). Кроме того, на содержание же леза в сыворотке крови влияет фаза менструального цикла (непосредственно перед менструацией и во время нее уровень сывороточного железа выше), ос трые гепатиты и циррозы печени (повышение). Могут наблюдаться случайные вариации исследуемых по казателей.

4. Для исследования сыворотки на содержание желе за должны использоваться специальные пробирки, дважды промытые дистиллированной водой, так как использование для мытья водопроводной воды, со держащей незначительные количества железа, влия ет на результаты исследования. Для высушивания пробирок не следует использовать сушильные шка фы, так как с их стенок при нагревании в посуду попадает незначительное количество железа.

//. Исследования, уточняющие причину ЖДА.

1. Биохимический анализ крови: АЛТ, ACT, ФМФА, билирубин, мочевина, креатинин, сахар, холестерин, об щий белок, протеинограмма.

2. Общий анализ мочи, копрограмма.

3. Анализ кала на яйца гельминтов.

4. Анализ кала на реакцию Грегерсена.

5. Коагулограмма с определением динамических свойств тромбоцитов (по показаниям).

6. РНГА с кишечной группой (по показаниям).

7. УЗИ органов брюшной полости, почек, мочевого пу зыря, малого таза.

8. Эндоскопическое исследование: фиброгастродуоде носкопия, ректороманоскопия, фиброколоноскопия (по показаниям).

9. Рентгеноскопия пищевода и желудка;

ирригография, рентгенограмма грудной клетки (по показаниям).

10. Осмотр ЛОР-врача, эндокринолога, гинеколога, дру гих специалистов (по показаниям).

11. Сщштиграфия для исключения дивертикула Мек келя (по показаниям).

После установления диагноза ЖДА необходимо уточ нить ее причину. Для этого проводится комплексное об следование. В первую очередь исключают патологию же лудочно-кишечного тракта, которая может явиться причиной хронической кровопотери и/или нарушенного усвое ния железа. Проводят фиброгастродуоденоскопию, коло носкопию, ректороманоскопию, реакцию на скрытую кровь, рентгенологическое обследование желудочно-кишечного тракта. Необходимо настойчиво искать глистную инвазию власоглавом, аскаридами, анкилостомами. Девушки и жен щины нуждаются в осмотре гинекологом и исключении па тологии со стороны половых органов, как причины дефици та железа в организме. Кроме того, необходимо уточнить, не страдает ли пациент геморрагическим диатезом: тромбо цитопения, тромбоцитопатия, коагулопатия, телеангиэктазия.

Хотя гематурия редко приводят к развитию ЖДА, следует помнить, что постоянная потеря эритроцитов с мочой не может не приводить к дефициту железа. Это относится к гемоглобинурии. Дефицит железа в организме может быть не только следствием повышенной кровопотери, но и ре зультатом нарушения усвоения железа, то есть надо исклю чить состояния, приводящие к синдрому мальабсорбции.

Причиной ЖДА может быть состояние, при котором кровь попадает в замкнутую полость, откуда железо прак тически не утилизируется. Это возможно при гломусных опухолях, которые происходят из артериовенозных анасто мозов. Гломусные опухоли локализуются в желудке, за брюшинном пространстве, брыжейке тонкой кишки, толще передней брюшной стенки. Хронические инфекции, эндок ринные болезни, опухоли, нарушения транспорта железа в организме также могут быть причиной ЖДА. Таким обра зом, пациент с ЖДА требует углубленного и всестороннего клинико-лабораторного исследования.

Согласно рекомендациям ВОЗ, в случае затруднений при установлении причины недостаточности железа, следует ис пользовать термин «железодефицитная анемия неуточнен ного происхождения».

Дифференциальная диагностика ЖДА Дифференцировать ЖДА необходимо от других состояний, сопровождающихся гипохромией эритроцитов: талассемия, нарушение синтеза протопорфиринов, недостаточность ви тамина В6. Практически при всех этих состояниях повы шен уровень железа в сыворотке крови, следовательно, ис пользование препаратов железа у таких больных противопоказано.

Существуют состояния, при которых имеется избыток железа в организме: повышенная абсорбция пищевого железа;

первичный гемосидероз;

повышенная абсорбция, свя занная с повышенной эритропоэтической активностью кост ного мозга (р-талассемия, сидероахрестическая анемия);

трансфузионная перегрузка железом ((3-талассемия, гемо глобинопатия Н, врожденные апластические анемии и пр.).

Перегрузка организма железом происходит в результате его избыточного образования макрофагами при усиленном рас паде эритроцитов, увеличенном всасывании в кишечни ке, нарушении обмена железосодержащих пигментов, а также при передозировке препаратов железа. Избыток же леза приводит к повышению концентрации железосвязыва ющих белков — ферритина и гемосидерина. «Свободное» железо (токсический пул при перегрузке) может иницииро вать свободнорадикальные реакции, так как оно является катализатором окислительных процессов на уровне биоло гических молекул, включая ДНК, липиды и сахара. Присут ствие избытка железа в тканях приводит к насыщению за щитных процессов и необратимому повреждению молекул и тканей. Избыток железа накапливается в ретикулоэндоте лиальной системе, емкость которой составляет около 10-15 г железа;

далее железо откладывается во всех паренхиматоз ных органах и коже, приводя к развитию цирроза печени, кардиомиопатии, сахарного диабета, гипотиреоза, гипопара тиреоза, отмечаются поражения легких, возможен гипогона дизм. Первичный гемохроматоз — наследственная болезнь с нарушением обмена железосодержащих пигментов, повы шенным всасыванием железа в кишечнике и накоплением его в тканях. Заболевание может проявляться признаками цирроза печени, сахарного диабета, пигментацией кожи.

Встречаются доминантное и рецессивное наследование.

Перегрузка организма железом может быть определена по насыщению трансферрина или уровню сывороточного ферритина, результатам десфераловой пробы. Установле но, что наиболее точным методом оценки накопленного орга низмом железа является прямое измерение количества железа в сухом веществе биоптата печени путем спектро метрии атомарной абсорбции;

в качестве неинвазивных методов определения количества железа в тканях могут быть использованы компьютерная томография печени и маг нитно-резонансное исследование, качественная и коли чественная оценка содержания железа в печени, миокарде, поджелудочной железе и гипофизе [Olivieri N. F. et al., 1990].

ПО Лечение железодефицитной анемии Лечение ЖДА должно быть комплексным. Этиологическое лечение предусматривает устранение причин, приводящих к развитию дефицита железа.

Режим Важными звеньями комплексной терапии являются правиль ная организация режима и питания. Эффективной лечеб но-профилактической мерой является длительное пребыва ние на свежем воздухе.

Дети нуждаются в щадящем режиме: ограничение фи зической нагрузки, дополнительный сон, благоприятный психологический климат, следует освободить их от посеще ния детского учреждения, беречь от простудных заболева ний.

Дети старшего возраста освобождаются от занятий физ культурой до выздоровления, при необходимости им пре доставляют дополнительный день, свободный от занятий в школе.

Диета Особое внимание следует уделить сбалансированному пи танию, нормализации аппетита, желудочной секреции и обмену веществ. Без урегулирования этих процессов нельзя надеяться на эффективность медикаментозной те рапии.

Назначение полноценного питания больным ЖДА имеет большое значение. Необходимо устранить имеющиеся де фекты вскармливания и назначить рациональное питание, по основным пищевым ингредиентам соответствующее воз растным показателям. Содержание железа в продуктах пи тания представлено в табл. 17.

Таблица Содержание железа (мг) в продуктах питания (в 100 г) (по Калиничевой В. И. 1983, с изменениями) Бедные железом Умеренно богатые железом Богатые железом S 1 мг Fe в 100 г 1-5 мг Fee 100 г > 5 мг Fee 100 г Продукт Fe Продукт Fe Продукт Fe Огурцы 0,9 Крупа овсяная 4,3 Халва тахинная 50, Тыква 0,8 Кизил Халва подсолн. 33, 4, Морковь 0,8 Персики 4,1 Печень свиная 29, Гранаты 0,78 Крупа пшеничная 3,9 Яблоки сушеные Клубника 0,7 Мука гречневая 3,2 Груша сушеная Грудное молоко 0,7 Баранина Чернослив 3,1 Треска 0,6 Шпинат 3,0 Курага Ревень 0,6 Изюм 3,0 Урюк Салат 0,6 Говядина 2,8 Какао-порошок 11, Виноград 0,6 Абрикосы 2,6 Шиповник Банан 0,6 Яблоки 2,5 Печень говяжья Продолжение табл. Бедные железом Умеренно богатые железом Богатые железом 1-5 мг Fee 100 г > 5 мг Fe в 100 г < 1 мг Fe в 100 г Продукт Fe Продукт Fe Продукт Fe Клюква 0,6 Яйцо куриное 2,5 Черника Лимон 0,6 Груша 2,3 Почки говяжьи Мозги говяжьи б Апельсин 0,4 Слива 2, Толокно Мандарин 0,4 Смородина черная 2, Творог 0,4 Сосиски 1,9 Желток 5, Кабачки 0,4 Икра кетовая 1,8 Язык говяжий Брусника 0,4 Колбаса 1, Ананас 0,3 Свинина 1, Коровье молоко 0,1 Крыжовник 1, Сливки 0,1 Малина 1, Сливочное масло 0,1 Крупа манная 1, Курица 1, Окончание табл. Бедные железом Умеренно богатые железом Богатые железом 1-5 мг Fe в 100 г < 1 мг Fe в 100 г > 5 мг Fe в 100 г Продукт Fe Продукт Продукт Fe Fe Свекла 1, Вишня 1, Рис 1, Картофель 1, Капуста 1, Мёд 1, Дыня 1, Детям раннего возраста, страдающим анемией, находя щимся на естественном вскармливании, прежде всего следу ет отрегулировать питание матери, а в случае необходимос ти провести коррекцию питания ребенка. Детям, страдающим анемией, первый прикорм необходимо вводить на 2-4 нед раньше, чем здоровым (то есть с 3,5—4 мес). Первым при кормом обязательно должны быть блюда, богатые солями железа: картофель, свекла, морковь, капуста, кабачки и др. В рацион питания должны входить фруктово-ягодные соки, тер тые яблоки. Уже с первым прикормом детям, больным ане мией, можно давать телячью или говяжью печень. Печеноч ные блюда необходимо давать в протертом виде, смешивая с овощным пюре. Начиная с б мес, в рацион питания можно вводить мясные блюда в виде фарша. Из рациона следует исключить белые каши (манную, рисовую, толокняную), от давая предпочтение гречневой, ячменной, перловой, из про са. Варить каши следует на воде или, лучше, на овощном отваре.

При построении диеты у детей старшего возраста необхо димо учитывать, что лучше всего всасывается в пищевари тельном тракте гемовое железо, содержащееся в мясных блю дах. Значительно хуже усваивается солевое железо, входящее в состав овощей и фруктов. В пищевом рационе целесооб разно несколько повысить квоту белка (примерно на 10 % от возрастной нормы) за счет увеличения в рационе белко вых продуктов животного происхождения;

количество угле водов в рационе больного должно соответствовать возраст ной норме, количество жиров следует несколько ограничить.

При анемии показано достаточное введение фруктовых и овощных соков и отваров, у детей старшего возраста можно использовать минеральные воды. Целесообразно использо вание вод из источников с типом слабоминерализованных железосульфатно-гидрокарбонатномагниевых вод, в которых железо находится в хорошо ионизированной форме и легко всасывается в кишечнике. К источникам такого типа отно сятся минеральные источники Железноводска, Ужгорода, Марциальных вод в Карелии. Необходимо учитывать, что компенсация дефицита железа и коррекция ЖДА с помо щью пищевого железа не могут быть достигнуты, о чем обя зательно информируют родителей пациента, которые неред ко предпочитают медикаментозным препаратам «пищевую коррекцию».

Для улучшения деятельности ЖКТ назначают фер менты.

Патогенетическая терапия ЖДА Проводится препаратами железа, которые назначаются внутрь или парентерально.

В большинстве случаев, кроме специальных показаний, лечение ЖДА проводится препаратами для внутреннего применения. Наиболее целесообразно применять препара ты, содержащие двухвалентное железо. Эти соединения хорошо всасываются и дают высокий темп прироста гемо глобина. При выборе препарата для детей раннего возрас та необходимо учитывать степень токсичности и форму вы пуска. Предпочтение отдают препаратам в жидкой форме.

При назначении препаратов железа внутрь необходимо учи тывать некоторые общие принципы.

1. Лучше назначать препараты железа между приема ми пищи. Пища ведет к разведению и снижению кон центрации железа, а, кроме того, некоторые элементы пищи (соли, кислоты, щелочи) образуют с железом не растворимые соединения. К ним относятся препараты, содержащие фосфор, фитин. Железо, принятое в вечер ние часы, продолжает всасываться в ночное время.

2. Применять препараты железа следует в сочетании с веществами, улучшающими его всасывание: аскор биновая, лимонная, янтарная кислоты, сорбит. В ле чебный комплекс включают средства, ускоряющие синтез гемоглобина — медь, кобальт;

витамины В(, В2, В6, С, А — для улучшения регенерации эпителия;

витамин Е — для предотвращения чрезмерной акти вации свободнорадикальных реакций. Дозы витами нов В,, В2, С соответствуют суточной потребности, доза витамина В6 превышает суточную потребность в раз. Комплекс витаминов следует принимать через 15-20 мин после еды, а препараты железа — через 20-30 мин после их приема.

I 3. Для предупреждения диспепсических явлений ре комендуется, по показаниям, применять ферменты — панкреатин, фестал.

4. Курс лечения должен быть длительным. Лечебные дозы применяются до достижения нормального уров ня НЬ в крови, то есть 1,5-2 мес, а затем в течение 2— 3 мес возможно назначение профилактических доз для пополнения запасов железа.

5. Необходимо учитывать переносимость препарата.

При плохой переносимости можно заменить препарат, начать лечение с малой дозы, постепенно повышая ее до переносимой и эффективной.

6. Не следует назначать препараты железа одновременно с препаратами, уменьшающими его всасывание: препа раты кальция, антациды, тетрациклины, левомицетин.

7. Необходимо рассчитывать потребность в железе для каждого больного. При расчете длительности лечения следует учитывать содержание элементарного железа в препарате и его всасывание.

Препараты железа, форма выпуска и содержание в них элементарного железа представлены в табл. 18 и 19.

Оптимальная суточная доза элементарного железа со ставляет 4-6 мг/кг. При этом необходимо иметь в виду, что прирост НЬ у больных ЖДА может быть обеспечен поступлением в организм от 30 до 100 мг двухвалентного железа в сутки. Учитывая, что при развитии ЖДА всасы вание железа увеличивается на 25-30 % (при нормальных запасах всасывается 3-7 % железа), необходимо назначать от 100 до 300 мг двухвалентного железа в сутки. Примене ние более высоких суточных доз не имеет смысла, посколь ку объем всасывания при этом не увеличивается. Таким образом, минимальная эффективная суточная доза состав ляет 100 мг элементарного железа, а максимальная — около 300 мг внутрь. Выбор суточной дозы в данном диа пазоне определяется индивидуальной переносимостью пре паратов железа и их доступностью.

Таблица Характеристика основных препаратов железа для энтерального применения Препарат Дополнительная составная Форма выпуска Общее Количество железа часть количество элементарного железа, мг железа, мг Актиферрин D, L-серин Капли (флакон 30 мл) 47,2 мг в 1 мл 9,8 в 1 мл Сироп (флакон 100 мл) 171 мгв 5 мл 34 в 5 мл Капсулы 113,85 34, Актиферрин- D, L-серин, Капсулы композитум Фолиевая кислота 500 мкг Витамин В12 300 мкг Гемостимулин Медь, гематоген, глюкоза Таблетки 246 Гемофер Капли (флакон 10 мл) 157 2,2 мг в 1 капле Мальтофер Полимальтозный комплекс Капли (флакон 30 мл) гидроксида Fe3+ Сироп (флакон 50 в 1 мл 150 мл) 10 в 1 мл Мальтофер-фол Полимальтозный комплекс Таблетки гидроксида Fe3+;

фолиевая кислота 0,35 мг Гемофер Драже 326 пролонгатум Окончание табл. Препарат Дополнительная составная Форма выпуска Общее Количество железа часть количество элементарного железа, мг железа, мг Конферон Янтарная кислота Капсулы 250 Резоферон Янтарная кислота Капсулы 120 Сорбифер- Аскорбиновая кислота 60 мг Таблетки 320 дурулес Тардиферрон Аскорбиновая кислота, муко- Таблетки 256 протеаза Тотема 1,33 мг элементарного мар- Ампулы по 10 мл 50 в 1 ампуле ганца;

0,7 элементарной меди Феррамид Никотинамид Таблетки 100 Ферретаб Фолиевая кислота 500 мкг Капсулы 154 Ферроград С Аскорбиновая кислота 500 мкг Таблетки 325 (ферроград 500) Ферроград Фолиевая кислота 350 мкг Таблетки 325 фолик Ферроградумет Пластическая матрица Таблетки 525 Феррокаль Лецитин, фруктоза Драже 200 Ферронал Таблетки 300 Ферронат Суспензия (флакон 30 мг в 1 мл (3 г 10 мг в 1 мл (1 г во 100 мл) во флаконе) флаконе) Ферроплекс Аскорбиновая кислота 30 мг Таблетки 50 Ферроцерон Карбоксибензоил Таблетки 300 Фитоферролактол Фитин Таблетки 200 36- Хеферол Капсулы 350 Таблица Характеристика комбинированных препаратов железа для энтерального применения В Комбинированный Вс, Желе- Са, Mg, Zn, Мп, Фолиевая РР, I, В > 12> в2, к, с, в„ препарат железа кислота, мг мг мг мкг мг зо, мг мг мг мг мг мкг мг мг мг мг мкг Ви-Фер 75 3,5 3,5 2 30 15 175/57,5 Ировит (капсулы) 75 1,5 15 Иррадиан (драже) 200 1 50 Минеравит 75 5 2,5 4 0,5 0,5 1 40 100 4,5 300 35 37 2 (таблетки) Фенюльс (капсулы) 50 2 2 2,5 1 15 Фефол-вит 50 2 2 1 0,5 10 150 (капсулы) Фесовит (капсулы) 50 2 2 1 10 При передозировке препаратов железа отмечают не желательные эффекты: диспепсические расстройства (тош нота, рвота, понос) прямо пропорциональны количеству не всосавшегося железа в желудочно-кишечном тракте;

инфильтрат на месте внутримышечного введения;

гемолиз эритроцитов из-за активации свободнорадикальных реак ций, повреждения клеточных мембран.

Показания для парентерального применения препаратов железа 1. Необходимость достижения быстрого эффекта при среднетяжелой и тяжелой анемии.

2. Патология желудочно-кишечного тракта, сочетающая ся с нарушением всасывания (энтериты, язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки в фазе обострения;

синдром мальабсорбции, болезнь Крона, неспецифический яз венный колит).

3. Непереносимость оральных препаратов железа с раз витием диспепсических явлений (тошнота, рвота, анорексия, запоры, поносы).

Характеристика препаратов железа для парентерально го введения представлена в табл. 20.

Общая курсовая доза железа для парентерального вве дения рассчитывается по формуле:

Fe (мг) = Р х (78 - 0,35 х НЬ), где Р— вес пациента в килограммах;

НЬ — содержание гемоглобина в г/л у больного.

Парентерально не следует вводить более 100 мг железа в сутки, дающих полное насыщение трансферрина. У детей до 2 лет суточная доза вводимого парентерально железа со ставляет 25-50 мг, у детей старше 2 лет — 50-100 мг.

Парентеральное введение железа значительно сложнее и опаснее перорального вследствие возможного развития ал лергических реакций и инфильтратов (при внутримышеч ном введении), а также токсичности ионизированного желе за и опасности его чрезмерных отложений в тканях при передозировке, поскольку оно при этом практически не выво дится из организма. Железо является капилляротоксическим ядом и при парентеральном введении на фоне пониженного уровня трансферрина в крови увеличивается фракция сво бодного железа, что приводит к снижению тонуса артериол и венул, повышается их проницаемость, уменьшается общее пе риферическое сопротивление и объем циркулирующей крови, падает артериальное давление. При передозировке железа рекомендуется введение антидота — десферала (деферокса мина) в дозе 5-10 г внутрь или 60-80 мг/кг в сутки внутри мышечно или внутривенно капельно.

Таблица Характеристика препаратов железа для парентерального применения (назначаются только после определения железо-комплекса крови и верификации диагноза железодефицитной анемии) Препарат Количество Содержание Путь введения железа в ампуле, мл железа в 1 мл (в ампуле) Феррум лек 2,0 50(100) Внутримышечно 5,0 20 (100) Внутривенно Фербитол 2,0 50(100) Внутримышечно Жектофер 2,0 50(100) Внутримышечно Ферковен 5,0 20(100) Внутривенно Имферон 50 (50) Внутримышечно, 1. внутривенно Феррлецит 5,0 12,5 (62,5) Внутривенно капельно в течение 60 мин, развести в 50-100 мл 0,9 % раствора NaCl Критерии эффективности лечения препаратами железа 1. Появление ретикулоцитарного криза (увеличение ко личества ретикулоцитов в 2 раза по сравнению с исходным) на 7-10-й день лечения.

2. Нарастание уровня Hb на 10 г/л в неделю.

3. Полная нормализация клинико-лабораторных пока зателей к концу курса лечения.

Противопоказания к назначению препаратов железа 1. Отсутствие лабораторного подтверждения дефици та железа.

2. Сидероахрестические анемии.

3. Гемолитические анемии.

4. Гемосидероз и гемохроматоз.

5. Инфекция, вызванная грам-отрицательной флорой (энтеробактерии, синегнойная палочка, клебсиелла являются сидерофильными микроорганизмами и используют железо в процессах роста и размноже ния).

Обычно самочувствие больных улучшается уже через несколько дней после начала терапии препаратами железа.

Значимое увеличение уровня гемоглобина при применении препаратов железа через рот наблюдается в среднем через 3 нед от начала лечения, при парентеральном введении пре паратов железа прирост показателей гемоглобина проис ходит быстрее, чем при назначении препаратов внутрь. Пре паратом выбора для лечения тяжелых форм ЖДА у детей является феррум лек, позволяющий быстро получить кли нико-гематологический эффект. У некоторых больных сроки нормализации содержания гемоглобина при применении препаратов внутрь затягиваются до 6-8 нед, что может быть связано с выраженностью анемии и степенью истощения запасов железа или с тем, что причина ЖДА сохраняется или устранена не полностью. Если спустя 3 нед от начала лечения содержание НЬ не повышается, необходимо выяс нить причину неэффективности лечения.

При ЖДА возможно использование фитотерапии.

Назначают фитосбор: листья крапивы двудомной, череды трехраздельной, земляники лесной и черной смородины;

высушенные листья указанных растений смешивают в равных частях, 1 столовую ложку измельченных листьев заливают стаканом кипятка, настаивают в течение 2 ч, про цеживают и принимают по ' / стакана 3 раза в день нато щак, в течение 1,5 мес ежедневно. Весьма желательно при нимать настой листьев медуницы лекарственной, шпината огородного, одуванчика, плодов шиповника.

Гемотрансфузии при ЖДА Результаты клинических наблюдений свидетельствуют о нецелесообразности заместительной терапии при данной форме анемии. Гемотрансфузия дает одномоментный крат ковременный эффект, обусловленный перелитыми эритро цитами. На костный мозг гемотрансфузии оказывают от рицательное влияние, угнетая эритропоэз и подавляя активность синтеза НЬ в нормоцитах. Поэтому при ЖДА к гемотрансфузиям следует прибегать только по жизнен ным показаниям, причем главным критерием является не количество НЬ, а общее состояние больного. Показаниями для переливания эритроцитной массы являются тяжелая степень анемии (НЬ < 70 г/л) с резко выраженными яв лениями гипоксии, анемическая прекома и кома.

Профилактика железодефицитной анемии Антенатальная профилактика ЖДА Сводится к соблюдению правильного режима и питания беременной женщины, мерам, направленным против недона шивания, устранению токсикозов, своевременному выявле нию и лечению анемий у беременных.

Препараты железа назначают женщинам из групп риска:

• женщины репродуктивного возраста, страдающие обильными и длительными менструальными кровопо терями;

• кадровые доноры;

• беременные, особенно при повторных беременностях, следующих одна за другой с короткими интервалами;

• женщинам с дефицитом железа в период лактации.

Беременным женщинам можно назначать препараты же леза на протяжении всего периода беременности в дозе 40 60 мг элементарного железа в сутки, либо только в III три местре беременности.

Женщинам, страдающим меноррагиями, эффективно еже месячное назначение препаратов железа после каждого мен струального цикла продолжительностью, соответствующей числу его дней.

Женщинам — кадровым донорам крови (кровь сдается регулярно по 450 мл) препараты железа назначаются после сдачи крови в течение 3 нед.

Меры профилактики в постнатальном периоде вклю чают:

1) соблюдение гигиенических условий жизни ребенка, использование природных факторов (воздух, солнце, вода);

2) систематическую физкультуру, начиная с раннего воз раста;

3) грудное вскармливание и своевременное введение прикормов;

4) дети, находящиеся на смешанном и искусственном вскармливании, должны получать только адаптирован ные молочные смеси;

5) предупреждение рахита и гипотрофии.

Препараты железа назначают детям из группы риска:

1. Детям раннего возраста:

1) недоношенным;

2) рожденным от многоплодной беременности, а так же беременности, осложненной токсикозом во 2-й по ловине беременности;

3) крупным детям с высоким темпом прибавки массы и роста;

4) страдающим аллергическим диатезом;

5) находящимся на смешанном или искусственном вскармливании простыми, а не адаптированными сме сями.

2. Детям старшего возраста:

1) после кровопотерь, хирургических вмешательств;

2) девочкам в пубертатном периоде — после менстру аций.

Недоношенным и детям, родившимся от многоплодной или неблагоприятно протекавшей беременности, ферропро филактику необходимо начинать с 2-месячного возраста, продолжая ее до конца первого года жизни;

доношенным детям из группы риска с 4 мес в течение 3-6 мес. Профи лактическая доза препаратов железа составляет 2-3 мг/кг в сутки.

• • :

Диспансерное наблюдение Диспансерное наблюдение осуществляет педиатр по месту жительства, детей наблюдают не менее 6 мес.

Контроль анализов крови 1 раз в месяц и после любого заболевания.

Детей освобождают от профилактических прививок на срок наблюдения, продолжают необходимые коррекции в диете, лечение основного заболевания, если таковое имеется.

В случае рецидива ЖДА дети нуждаются в повторном углубленном обследовании для уточнения причины.

ГЛАВА Анемии, связанные с нарушением синтеза или утилизации порфиринов (сидероахрестические, сидеробластные анемии) Это — гетерогенная группа заболеваний, наследственных и приобретенных, связана с нарушением активности фермен тов, участвующих в синтезе порфиринов и гема. Термин «сидероахрестическая анемия» ввел Heylmeyer (1957). При сидероахрестических анемиях уровень железа в сыворотке крови повышен. В костном мозге обнаруживают кольцевид ные сидеробласты — ядросодержащие эритроциты с около ядерным венчиком, состоящим из грубых гранул гемосиде рина и представляющим собой заполненные железом митохондрии.

Наследственные формы Передаются по рецессивному, сцепленному с Х-хромосомой (болеют мужчины) или аутосомно-доминантному типу (бо леют мужчины и женщины).

Метаболический блок может быть на ступени форми рования дельта-аминолевулиновой кислоты из глицина и сукцинила КоА. Для этой реакции требуется пиридоксаль фосфат — активный кофермент пиридоксина и синтетазы аминолевулиновой кислоты. Лабораторно обнаруживается низкая концентрация в эритроцитах протопорфирина и дру гих порфиринов. В других случаях метаболический блок может располагаться между стадиями образования копро порфириногена и протопорфнрина IX, вероятно, из-за не достаточности декарбокснлазы копропорфириногена. В этом случае происходит повышение копропорфирина при сни женном уровне протопорфирина в эритроцитах. Наруше ние образования протопорфирина и гема обусловливает не возможность использования железа для синтеза гемоглобина, что приводит к накоплению железа в организме и отложе нию его в тканях и органах.

Клинические симптомы заболевания проявляются, как правило, в позднем детском возрасте. У больных возника ют анемический синдром, обусловленный гипоксией, и про явления тканевого гемосидероза вследствие отложения в органах и тканях неиспользованного для нужд гемоцито поэза железа. Проявлениями анемического синдрома яв ляются вялость, слабость, быстрая утомляемость при физи ческих нагрузках. При осмотре отмечают бледность кожи и слизистых оболочек, адекватную степени анемии. Прояв лениями гемосидероза являются гепатоспленомегалия;

сер дечно-сосудистая недостаточность, обусловленная отложе нием железа в миокарде (больные жалуются на сердцебиение, одышку, тахикардию, отеки);

возможно раз витие сахарного диабета, спровоцированного отложением железа в поджелудочной железе;

может быть поражение легких, почек и других органов. У некоторых больных кожа приобретает землистый оттенок.

Приобретенные формы Приобретенные формы анемий, связанных с нарушением синтеза порфиринов, могут быть обусловлены отравлением свинцом.

Бытовые свинцовые интоксикации в педиатрической практике встречаются довольно часто. Они возникают при употреблении в пищу продуктов, хранившихся в луженой или глиняной посуде с глазурью кустарного производства.

Отравления свинцом чаще всего обусловлены поступлени ем внутрь содержащих свинец красок, штукатурки, других материалов, насыщенных свинцовыми красителями (газе ты, гипс, щебень;

содержание свинца превышает 0,06 %), а также домашней пыли и частиц почвы (содержание свинца 500 мг/кг). Из атмосферы свинец поступает не только ин галяционным путем;

чаще всего он осаждается и попадает в организм с пылью и частицами почвы. У грудных детей отравление свинцом возникает при использовании загряз ненной воды для приготовления молочных смесей. К ин токсикации может привести несоблюдение необходимых предосторожностей при выплавке свинца в домашних ус ловиях.

При свинцовой интоксикации нарушается превращение дельта-аминолевулиновой кислоты в порфобилиноген, коп ропорфириногена в протопорфириноген и включение же леза в протопорфирин. Эти три метаболических дефекта в синтезе гема объясняют блокированием свинцом сульфгид рильных групп ферментов, участвующих на данных ступе нях синтеза — главным образом, дегидразы дельта-амино левулиновой кислоты и гемсинтетазы. В результате происходит накопление в эритроидных клетках (и появле ние в большом количестве в моче) дельта-аминолевулино вой кислоты, повышение содержания в них протопорфири на, копропорфириногена и железа. Анемия при свинцовой интоксикации (сатурнизме) также обусловлена повышен ным гемолизом эритроцитов.

Клиническая картина сатурнизма характеризуется сим птомами поражения нервной системы. Больных беспокоит головная боль, головокружение, плохой сон, раздражитель ность. Возможен гиперкинетический синдром, преходящие парезы. При длительных и тяжелых отравлениях свинцом развивается полиневрит, энцефалопатия, возможен судо рожный синдром. Появляется свинцовая колика, симу 5 Зак №941 лирующая «острый живот». При осмотре — бледность кожи, землисто-сероватый оттенок — «свинцовая бледность».

Характерным признаком является свинцовая кайма на дес нах у шеек зубов. Отмечаются диспепсические расстрой ства.

Приобретенные сидеробластные анемии могут быть свя заны с приемом некоторых лекарств: противотуберкулез ных (циклосерин, изониазид), используемых в терапии опу холей (мелфан, азатиоприн), хлорамфеникола, то есть являются вторичными. Возможность развития сидеробласт ной анемии на фоне приема лекарств, указанных выше, объясняется тем, что они являются метаболическими анта гонистами пиридоксина и парциально ингибируют актив ность синтетазы аминолевулиновой кислоты.

Лабораторные данные При наследственных формах в гемограмме выявляют ане мию различной степени тяжести. Как правило, с возрас том анемия усиливается, имеет гипохромный характер (цветовой показатель снижен до 0,4-0,6). В мазках обна руживают гипохромные эритроциты, вместе с тем, среди них встречаются и нормохромные;

также определяют ани зоцитоз со склонностью к микроцитозу, пойкилоцитоз. Ко личество ретикулоцитов в пределах нормальных показа телей. Количество лейкоцитов, тромбоцитов в пределах нормы.

При свинцовой интоксикации в гемограмме выявляют гипохромную анемию, гипохромные эритроциты, мишене видные формы, анизоцитоз со склонностью к микроцитозу.

Постоянным характерным симптомом свинцовой интокси кации является базофильная зернистость эритроцитов.

В костном мозге отмечается гиперплазия эритроидного ростка, изменяется соотношение различных форм нормо цитов: увеличивается количество базофильных клеток и рез ко снижается число гемоглобинизированных оксифильных нормоцитов. Патогномоничным является увеличение (до 70 % при наследственных формах) количества сидеробла стов (выявляют при специальной окраске), имеющих ха рактерную морфологию. Гранулы железа в клетке кольцом окружают ядро — кольцевидные сидеробласты. Такая мор фология обусловлена накоплением железа, не использован ного для синтеза гема в митохондриях клетки.

При биохимическом исследовании при всех формах от мечается повышение уровня железа сыворотки в 2—4 раза и более по сравнению с нормой. Коэффициент насыщения трансферрина железом возрастает до 100 %.

Диагноз Диагноз наследственных форм анемии подтверждается исследованием содержания порфиринов в эритроцитах. Ус тановлено, что при наследственных формах сидероахрести ческих анемий снижено содержание протопорфирина эрит роцитов. Содержание копропорфирина эритроцитов бывает и повышенным, и пониженным. В норме средний уровень протопорфирина эритроцитов в цельной крови — 18 мкг %, а верхняя граница в отсутствие анемии -- 35 мкг %. Для изучения содержания запасов железа и подтверждения ге мосидероза применяется десфераловая проба. После внут римышечного введения 500 мг десферала в норме с мочой выводится 0,6-1,2 мг железа в сутки, а у больных сиде робластной анемией — 5-10 мг/сут.

Для диагностики свинцового отравления определяют уровень свинца в венозной крови;

уровень протопорфири на эритроцитов в цельной крови — уровень выше 100 мкг %, как правило, свидетельствует о токсическом действии свинца.

При хроническом отравлении свинцом на рентгенограм мах коленных суставов обнаруживают расширение и уп лотнение участков кальцификации в дистальных отделах бедренной кости, проксимальных отделах большеберцовой и малоберцовой костей (свинцовые линии). В случае ост рого отравления, обусловленного проглатыванием предме тов, содержащих свинец, их можно обнаружить с помощью обзорной рентгенограммы брюшной полости в переднезад ней проекции. Рентгенограмму коленных суставов у детей до 3 лет интерпретировать сложно, поскольку за свинцовые линии можно принять нормальные изменения костей в пе риод быстрого роста. Характерная локализация изменений костей с большой вероятностью свидетельствует о хрони ческой свинцовой интоксикации. Свинцовые линии, как правило, появляются, когда уровень свинца длительно — более 6 нед — превышает 50 мкг %.

При умеренном повышении уровня свинца в крови (35-45 мкг %), если результаты других исследований про тиворечивы, проводят пробу с ЭДТА. Кальциево-динатри евую соль ЭДТА вводят в дозе 1000 мг/м2/сут или 35 мг/кг/сут внутримышечно или в виде внутривенной инфузни в течение 1 часа. Тест считается положительным, если в моче, собранной в течение суток, содержится 1 мкг свинца в расчете на 1 мг введенной дозы ЭДТА. Нет смыс ла определять концентрацию свинца в моче. Диагности ческое значение имеет только количество свинца, экскрети руемое за определенный промежуток времени, в расчете на введенную дозу ЭДТА. При проведении теста необходимо обеспечить потребление достаточного количества жидко сти и собрать всю мочу. В общем анализе мочи при свин цовой интоксикации можно обнаружить лейкоцитурию, ци линдрурию, глюкозурию или аминоацидурию (как правило, когда концентрация свинца в крови превышает 100 мкг %).

Диагностические клинико-лабораторные критерии отрав ления свинцом представлены в табл. 21.

План обследования больного при сидероахрестических анемиях I. Анализы, подтверждающие наличие сидероахрести ческой анемии.

1. Клинический анализ крови с определением числа ретикулоцнтов и морфологической характеристикой эритроцитов.

Таблица Клинические и лабораторные признаки отравления свинцом [Шеннон М., Греф Дж., 1997] Лёгкое Умеренное Тяжелое Источник свинца Пыль или почва Краски Краски (поедание при извращённом аппетите) Симптомы Отсутствуют Снижение аппетита и Боль в животе, раздражи поведенческие тельность, сонливость, ли расстройства хорадка, гепатоспленомега лия, атаксия, эпилептиче ские припадки, повышение внутричерепного давления, кома, признаки дефицита железа Предрасполагающие факторы Дефицит железа Дефицит железа Дефицит железа Последствия Нарушение по- Поведенческие расстрой- Стойкие неврологические знавательных ства, нарушение познава- нарушения способностей тельных способностей Уровень свинца в цельной крови, мкг % 25-49 49-70 > Уровень протопорфирина эритроцитов, 35-125 125-250 > мкг % Коэффициент насыщения трансферри- < <16 < на железом Уровень сывороточного ферритина, нг/мл <40 <20 < Общий анализ и мазок крови Анемия лёгкой Анемия, базофильная зер степени нистость эритроцитов Окончание табл. to Лёгкое Умеренное Тяжелое Проба с ЭДТА: содержание свинца в су- 1 > точной моче в расчете на 1 мг ЭДТА, ми Анализ мочи Аминоацидурия, глкжозурия Рентгенограммы коленных суставов, Без изменений Изменения коленных Изменения коленных суста почек, мочевого пузыря суставов вов, почек, мочевого пузыря Компьютерная томография головы Признаки повышения внут ричерепного давления Скорость распространения возбужде- Увеличена ния по нерву 2. Миелограмма с обязательным окрашиванием маз ков на берлинскую лазурь для выявления кольцевид ных сидеробластов.

3. Биохимический анализ крови: «железо-комплекс», АЛТ, ACT, ФМФА, билирубин, сахар, мочевина, креа тинин.

II. Анализы, уточняющие форму сидероахрестической анемии.

1. Уровень протопорфирина эритроцитов в цельной крови.

2. Уровень свинца в цельной крови.

3. Десфераловая проба.

4. Проба с ЭДТА.

5. Рентгенограмма коленных суставов.

III. Анамнез жизни ребенка. Обратить особое внима ние на место жительства, домашние условия, обстанов ку, особенности аппетита, питания, поведения, частоту стула. Уточнить, какие лекарственные препараты при нимает ребенок.

IV. Семейный анамнез — наличие сидеробластной ане мии у родственников.

V. Общеклинические обследования: анализ мочи, кала, ЭКГ, осмотр специалистов, УЗИ органов брюшной полости, почек, сердца и другие обследования прово дятся по индивидуальным показаниям.

Лечение сидероахрестических анемий Лечение больных наследственной сидероахрестической анемией 1. Витамин В6 в больших дозах — по 4-8 мл 5 % раствора в сутки внутримышечно. При отсутствии эффекта показа но назначение кофермента витамина Bfi — пиридоксальфос фата. Суточная доза препарата составляет 80-120 мг при приеме внутрь.

2. Десферал (для связывания и выведения из организма железа) - 10 мг/кг/сут месячными курсами по 3-6 раз в год.

Лечение больных приобретенными сидероахрестическими анемиями, обусловленными свинцовой интоксикацией 1. Выявление и устранение источника свинца. До полной ликвидации источника свинца ребенок не должен находить ся в доме. Риск токсического воздействия возрастает даже в том случае, если ребенок только ночует дома. Необходи мо провести влажную уборку и пропылесосить, чтобы уда лить свинцовую пыль.

2. Для восполнения дефицита железа и уменьшения вса сывания свинца назначают препараты железа (6 мг/кг/сут по элементарному железу) внутрь. Длительность курса со ставляет 1 мес или до нормализации уровня протопорфири на эритроцитов.

3. Терапия комплексообразующими средствами — ЭДТА, димеркапрол, пеницилламин и сукцимер.

Цель лечения — снизить содержание свинца до безо пасных величин (уровень в крови менее 15 мкг %), а уровень протопорфирина эритроцитов — до нормы (менее 35 мкг%).

Показания к терапии комплексообразующими средства ми /Шеннон М., Греф Дж., 1997].

Терапия комплексообразующими средствами показана при наличии хотя бы одного из трех условий:

1) уровень свинца в венозной крови 50 мкг % в 2 после довательных пробах;

2) уровень свинца в венозной крови 25-49 мкг %, а уро вень протопорфирина эритроцитов 125 мкг %;

3) положительная проба с ЭДТА.

Легкое отравление свинцом (уровень свинца в крови 20—35 мкг %) Назначают пеницилламин в дозе 900 мг/м2/сут в 2 при ема. Пеницилламин нельзя принимать вместе с молочны ми продуктами и препаратами железа, препарат противо показан при аллергии к пенициллинам.

Умеренное отравление свинцом (уровень свинца в крови 35—45 мкг %) Проводят пробу с ЭДТА, при положительных результатах пробы назначают кальциево-динатриевую соль ЭДТА по 1000 мг/м2/сут внутримышечно вместе с прокаином в течение 3-5 сут. Перерыв между курсами лечения должен быть не менее 48-72 ч. Препарат полностью отменяют, когда суточная экскреция свинца с мочой меньше 1 мкг свинца на 1 мг ЭДТА.

Тяжелое отравление свинцом без энцефалопатии (уровень свинца в крови более 45 мкг %) • При уровне свинца менее 80 мкг %:

Сукцимер: 30 мг/кг/сут в 3 приема внутрь в течение 5 сут, затем по 20 мг/кг/сут в 2 приема в течение 14 сут.

• При уровне свинца более 80 мкг %:

Инфузионная терапия в объеме, превышающем в 1,5 раза физиологическую потребность в жидкости Димеркапрол в дозе 300 мг/м2 внутримышечно, дозу раз деляют на 3 введения и вводят в течение 1 -3 сут ЭДТА в дозе 1500 мг/м2/сут внутривенно в виде дли тельной инфузии или внутримышечно (однократно или дозу разделяют и вводят 2 раза в сутки).

Тяжелое отравление свинцом, сопровождающееся энцефалопатией 1. Госпитализация в реанимационное отделение.

2. Инфузионная терапия.

Димеркапрол 600 мг/м2/сут внутримышечно, дозу разделяют и вводят 6 раз в сутки.

ЭДТА 1500 мг/кг/сут в виде внутривенной инфузии, дозу разделяют и вводят 3 раза в сутки.

3. Противосудорожные препараты.

После 5-дневного курса лечения делают перерыв на 48 ч, после чего лечение возобновляют.

Мониторинг при лечении комплексообразующими средствами Для оценки эффективности лечения измеряют суточную экскрецию свинца с мочой, поскольку его концентрация в крови в присутствии комплексообразующих средств может быть низкой. Концентрацию свинца в крови измеряют каж дые 48-72 ч у госпитализированных и каждые 2-4 нед у амбулаторных больных.

При терапии ЭДТА необходим мониторинг уровней мо чевины и кальция в крови, уровня свинца в крови и моче, а также периодические анализы мочи. Если появляются при знаки гипокальциемии или нарушения функции почек, дозу ЭДТА снижают или отменяют препарат, после чего функ ция почек нормализуется.

До и во время терапии сукцимером каждые 5-7 сут ис следуют биохимические показатели функции печени, уров ни мочевины и креатинина в крови.

На 14-е и 28-е сутки после завершения терапии комплек сообразующими средствами измеряют уровень свинца в кро ви.

Последствия отравления свинцом Все дети, подвергшиеся токсическому воздействию свинца, должны пройти обследование в возрасте 5-6 лет, включаю щее оценку слухового и зрительного восприятия, грубых и тонких движений, способности понимать речь и говорить.

Профилактика отравления свинцом Во избежание отравления свинцом при реконструкции ста рых домов следует принимать меры предосторожности, вре менно переселяя детей. Особенно опасно сжигать и зака пывать в землю свинцовые краски, их следует соскабливать или удалять химическими методами. Контроль за состоя нием жилых помещений, ужесточение санитарных и стро ительных норм снижает частоту отравлений.

ГЛАВА Витамин В6-дефицитные анемии Развиваются при дефиците или повышенном потреблении витамина Bfi.

Витамин В6 в больших количествах содержится в свежих овощах, злаках, дрожжах, мясе, яичных желтках и других продуктах. Поэтому истинный гипо- или авитаминоз вита мина В6 встречается очень редко и в основном у детей груд ного возраста. Причинами дефицита витамина Bfi являются одностороннее молочное вскармливание, длительные кишеч ные инфекции, сопровождающиеся дисбактериозом. В6-де фицитная анемия может быть обусловлена повышенным по треблением витамина, что отмечается у некоторых больных, получающих противотуберкулезные препараты группы изо никотиновой кислоты (изотиазид, тубазид, ГИНК, фтивазид, салюзид и другие). Производные изоникотиновой кислоты образуют соединения с пиридоксином, которые выводятся из организма с мочой. Предполагают, что у этих пациентов имеется наследственный дефект в синтезе порфиринов.

Клиническая картина Характеризуется нарушением общего состояния, беспокой ством, нарушением сна. Снижается аппетит, возможны дис пепсические расстройства. Нарастает мышечная гипотония, возможна неврологическая симптоматика по типу гиперки нетического синдрома. Проявления анемического синдрома различной степени выраженности.

Лабораторные данные В гемограмме — гнпохромная анемия, анизоцитоз, пойки лоцитоз.

Уровень железа в сыворотке крови — в пределах нор мы. Характерным биохимическим признаком является ги перксантуренурия.

Лечение 1. Коррекция диеты.

2. Витамин В6внутримышечно, ежедневно до ликвида ции признаков анемии, в дозе в 5 раз превышающей возрастную профилактическую дозу.

ГЛАВА Анемии, связанные с нарушением синтеза ДНК и РНК (мегалобластные анемии) Мегалобластные анемии объединяют группу приобретенных и наследственных анемий, общим признаком которых яв ляется наличие мегалобластов в костном мозге.

Независимо от этиологии у больных выявляют гипер хромную анемию с характерными изменениями морфо логии эритроцитов — эритроциты овальной формы, круп ные (до 12—14 мкм и более). Встречаются эритроциты с базофильной пунктацией цитоплазмы, во многих из них об наруживаются остатки ядра (тельца Жолли — остатки ядер ного хроматина, кольца Кебота — остатки ядерной оболоч ки, имеющие вид колечка;

пылинки Вейденрейха — остатки ядерного вещества). Количество ретикулоцитов снижено.

Наряду с анемией возможны лейконейтро- и тромбоцито пения, типично появление полисигментированных нейтро филов.

В костномозговом пунктате число миелокариоцитов по вышено, выражена гиперплазия эритроидного ростка, лей коцитарно-эритроцитарное соотношение равно 1:1, 1:2 (в норме 3—4:1). Клетки эритроидного ростка в основном пред ставлены мегалобластами, имеющими более крупные раз меры, чем нормальные эритрокариоциты, и своеобразную морфологию ядра. Ядро располагается эксцентрично, име ет нежно-сетчатую структуру. Возможно наличие клеток с дегенеративно-измененными ядрами (в виде трефового туза, тутовой ягоды и других). Отмечается асинхронизм созре вания ядра и цитоплазмы;

для цитоплазмы характерна бо лее ранняя гемоглобинизация, то есть диссоциация между степенью зрелости ядра и цитоплазмы: молодое ядро и от носительно зрелая цитоплазма. Выявляют задержку созревания гранулоцитов, наличие гигантских метамиело цитов с крупным ядром и базофильной цитоплазмой, палочкоядерных и полисегментированых нейтрофилов (с 6-10 сегментами). Число мегакариоцитов нормальное или снижено;

характерно наличие гигантских форм мега кариоцитов, отшнуровывание тромбоцитов менее выра жено.

Анемия у больных обусловлена неэффективным эрит ропоэзом и укорочением длительности жизни эритроцитов, что подтверждается повышенным содержанием эритрока риоцитов в костном мозге при сниженном количестве рети кулоцитов в периферической крови. Типичен экстрамедул лярный гемолиз эритроцитов — длительность жизни эритроцитов снижена в 2-3 раза по сравнению с нормой, билирубинемия. Также имеются неэффективный грануло цитопозз и тромбоцитопоэз. Таким образом, для мегало бластных анемий характерно изменение всех трех ростков кроветворения.

Клинические проявления мегалобластных анемий вклю чают триаду признаков: анемический синдром, признаки по ражения желудочно-кишечного тракта, неврологическую сим птоматику.

Мегалобластные анемии могут встречаться при целом ряде состояний, но у детей в большинстве случаев они обусловле ны наследственным или приобретенным дефицитом витами на В)2 или фолиевой кислоты, возможен сочетанный дефи цит этих факторов. Причины мегалобластоза приведены в табл. 22.

Таблица Причины мегалобластоза [Lanzkowsky P., 2000, с изменениями] I. Дефицит витамина В| Г II. Дефицит фолиевой кислоты.

III. Другие.

1. Врожденные нарушения синтеза ДНК:

1) оротовая ацндурия;

2) тиаминзависнмая мегалобластная анемия;

3) врожденная семейная мегалобластная анемия, требу ющая массивных доз витамина В| 2 и фолиевой кис лоты ;

4) ассоциированная с врожденной дизэритропоэтичес кой анемией ;

5) синдром Леша —Нихена.

2. Приобретенные дефекты синтеза ДНК:

1) заболевания печени;

2) сидероахрестические анемии;

3) лейкоз, особенно острый миелобластный;

4) апластические анемии (конституциональная, приобре тенные);

5) эритролейкоз (синдром Ди Гульельмо);

6) рефрактерная мегалобластная анемия.

3. Мегалобластоз, индуцированный лекарственными средства ми:

1) противосудорожные: фенитоин (дилантин, эпанутин), примидон (мизолин), барбитураты (фенобарбитал, туи нал, фенилметилбарбитуровая кислота);

2) антиметаболиты: азатиоприн, метотрексат, 6-меркапто пурин, тиогуанин, пириметамин (дараприм), гомофолие вая кислота, 5-флюороурацил, антагонисты витамина В)2, цитозин арабинозид, гидроксимочевина, нрокарбазин;

3) противотуберкулезные: парааминосалициловая кислота (ПАСК), пиразинамид, циклосерин;

4) антибактериальные: нитрофурантоин, триметоприм;

5) противовирусные: зидовудин, ацикловир;

6) другие: триамтерен, циклофосфамид, фенилбутазон, мы шьяк, закись азота.

Витамин В12- дефицитные анемии Метаболизм витамина В Витамин В12 (кобаламин) — входит в состав продуктов только животного происхождения: мясо, печень, молоко, яйца, сыр и другие (витамин в тканях животных являет ся производным бактерий). Под влиянием кулинарной об работки и протеолитических ферментов желудка он высвобождается и быстро связывается с «R-binders» (транс кобаламины I и III) — белками с быстрой (rapid) электро форетической подвижностью, по сравнению с внутренним фактором;

в меньшей степени витамин В12 соединяется с внутренним фактором (ВФ, фактор Касла) — гликопроте ином, вырабатываемым париетальными клетками фундаль ной части и тела желудка. Под влиянием протеаз панкре атического сока комплекс R-витамин В,2 разрушается и высвобождается витамин В| 2, который соединяется с внут ренним фактором, образуя комплекс витамин В]2-ВФ. По следний днмеризуется и в подвздошной кишке связывается со специфическими рецепторами. В присутствии ионов каль ция и при рН 7,0 этот комплекс расщепляется и витамин В| 2 проникает в митохондрии клеток слизистой оболочки кишки. Отсюда витамин В)2 проникает в кровь, где соединя ется с транспортным белком транскобаламином II (ТК II), который доставляет витамин к тканям-мишеням — гепато цитам, гемопоэтическим клеткам и другим.

Высвобождение витамина В| 2 из комплекса ТКП-В)2 в клетке происходит в 3 этапа:

1) связывание комплекса с рецепторами клетки;

2) его эндоцитоз;

3) лизосомальный гидролиз с высвобождением вита мина.

Часть витамина В| 2 в сыворотке крови связывается с кобалофилинами («R-binders») — транскобаламинами I и III. Эти В|2-связывающие гликопротеины высвобождают его только в печени. При наличии большого количества вита мина В| 2 около 1 % его может проникать в кровь путем пассивной диффузии. Метаболизм кобаламина представ лен на схеме 4.

Схема 4. Метаболизм кобаламина в цитоплазме и локализация известных врождённых дефектов метаболизма кобаламина (по Rosenblatt D. S., Whitehead V. M., 1999).

АдоМет — S-аденозилметионин;

Коб(Ш)аламин, Коб(И)аламин, Коб(1)аламин — кобаламин с ато мом кобальта в 3+, 2+ или 1+ окисленном состоянии;

Метил-ТГФ — 5-метилтетрагидрофолат.

В скобках указана частота или количество больных с данным за болеванием.

Основным депо витамина В является печень, в 1 г ко р торой содержится 1 мкг витамина В,,. У здоровых доно шенных детей резервы витамина В| 2 в печени составляют 20-25 мкг, депо резко истощается к году. Суточная потреб ность в витамине В| 2 у ребенка грудного возраста состав ляет 0,1 мкг, а у взрослого — 5-7 мкг. В 100 мл женского молока содержится 0,11 мкг витамина В1Г Витамин В| 2 в основном выделяется с желчью, его потеря происходит также с калом;

в сутки теряется 0,1 % от всего депонированного витамина. Доказано существование кишеч но-печеночного кругооборота витамина В)2 — около 3 / вы деленного с желчью витамина вновь реабсорбируется. Этим объясняется развитие мегалобластной анемии через 1 -3 года после полного прекращения поступления витамина В| 2 в орга низм. Физиологические потери витамина с мочой крайне незначительны.

Патогенез В плазме витамин В| 2 присутствует в виде кофермен тов — метилкобаламина и 5'-дезоксиаденозилкобалами на. Метилкобаламин необходим для обеспечения нормаль ного кроветворения, а именно для синтеза тимидинмоно фосфата, входящего в состав ДНК, и образования тетрагидрофолиевой кислоты. Нарушение образования тимидина при дефиците витамина В| 2 приводит к нару шению синтеза ДНК, замедлению нормальных процессов созревания гемопоэтических клеток (удлинение фазы S), что выражается в мегалобластическом кроветворении.

Страдает не только эритропоэз, но также гранулоцито- и тромбоцитопоэз. Таким образом, в основе нарушения ге мопоэза при дефиците витамина В| 2 лежит механизм задержки нормального созревания клеток. 5'-дезоксиаде нозилкобаламин участвует в метаболизме метилмалоно вой кислоты (промежуточного продукта метаболизма жир ных кислот) в янтарную кислоту. При дефиците витамина В)2 содержание в крови метилмалоновой кислоты увели чивается и она появляется в моче.

Дефицит кобаламина вызывает неврологические наруше ния, обусловленные пятнистой демиелинизацией серого ве щества в головном и спинном мозге и периферических не рвах. Причина демиелинизации окончательно не ясна.

Возможно, ингибирование метилмалонил-КоА-мутазы угне тает метаболизм жирных кислот, содержащих нечетное чие ло атомов углерода, в результате чего происходит внедрение аномальных жирных кислот в миелин. Эти аномальные кис лоты были обнаружены при биопсии периферических не рвов у больных дефицитом кобаламина. Появлению невро логических расстройств может способствовать дефицит метионина за счет нарушения продукции холиносодержа щих фосфолипидов.

Клиническая картина Выделяют наследственные и приобретенные формы вита мин В|2-дефицитной анемии.

Наследственные формы витамин В дефицитных анемий Встречаются редко. Основные причины наследственных форм витамин В|2-дефицитной анемии представлены в табл. 23.

Клинически характеризуются типичной картиной мегало бластной анемии с наличием симптоматики поражения желудочно-кишечного тракта и нервной системы.

Таблица Причины врожденных (наследственных) форм витамин В -дефицитной анемии п [Lanzkowsky Р., 2000] I. Нарушение абсорбции витамина В1Г 1. Недостаточная секреция ВФ:

1) врожденный дефицит ВФ — количественный — качественный 2) ювеиильная псриицнозная анемия (аутоиммунная) 3) ювенильная периициозная анемия (антитела против слизистой оболочки желудка) с аутоиммунной поли эндокринопатией 4) ювенильная пернициозная анемия с дефицитом IgA 2. Недостаточное всасывание в тонком кишечнике (селектив ная мальабсорбция витамина В| 2).

1) аномальный ВФ 2) нарушение транспорта кобаламина к энтероцитам (синдром Имерслунд — Гресбека) II. Нарушение транспорта витамина В| 1. Врожденный дефицит транскобаламнна II 2. Транзиторный дефицит транскобаламина II 3. Парциальный дефицит транскобаламина I III. Нарушение метаболизма витамина В| 1. Дефицит аденозилкобаламнна: болезни кобаламина А и В 2. Дефицит метилмалонил-КоА-мутазы (mut°, mut~) 3. Комбинированный дефицит аденозилкобаламина и метил кобаламнна: болезни кобаламина С, D и F 4. Дефицит метилкобаламнна: болезни кобаламина Е и G.

Нарушение абсорбции витамина В Характеристика наследственных форм витамин В]2-дефи цитных анемий, обусловленных нарушением абсорбции витамина, представлена в табл. 24. Заболевания наследу ются аутосомно-рецессивно, часты родственные браки. Ус тановлено, что ген ВФ человек локализован на хромосоме It;

локус синдрома Имерслунд —Гресбека расположен на хромосоме 10. Симптомы заболевания обычно появляют ся постепенно. У детей отмечают вялость или раздражи тельность, беспокойство;

снижение аппетита вплоть до ано рексии;

замедление весовых прибавок, отставание в физическом развитии. Возможны тошнота, рвота, диарея.

Постепенно нарастает бледность кожных покровов и сли зистых, появляется субиктеричность. Характерны афтозный стоматит, глоссит, гепатоспленомегалия. Типичными явля ются неврологические нарушения — гипорефлексия, появ ление патологических рефлексов, атаксия, дефекты речи, па рестезии, возможно развитие клонуса и комы. Лаборатор но у больных снижена концентрация витамина В12 в сы воротке крови, отмечается метилмалоновая ацидурия.

Лечение проводят парентеральным введением больших доз витамина В)2 (1000 мкг внутримышечно ежедневно не ме нее 2 нед);

после нормализации клинической и гематоло гической картины заболевания поддерживающая терапия витамином В проводится на протяжении всей жизни р (1000 мкг внутримышечно 1 раз в месяц). Больным с на следственным дефицитом ВФ помимо парентерального вве дения витамина В,, назначают заместительную терапию внутренним фактором человека.

Нарушение транспорта витамина В Врожденный дефицит транскобаламина II (ТК II) ТК является основным транспортным средством для ви тамина В12, врожденная его недостаточность наследуется аутосомно-рецессивно и сопровождается нарушением аб сорбции и транспорта витамина. Клинические проявления заболевания отмечаются в возрасте 3—5 нед и характери зуются появлением вялости, снижением аппетита, замедле нием весовых прибавок с развитием гипотрофии, могут быть рвота, диарея;

наблюдаются рецидивирующие инфек ции, обусловленные иммунной недостаточностью и клеточ ного, и гуморального типов;

позднее появляется пораже ние нервной системы. В периферической крови отмечается прогрессирующая панцитопения — выраженная мегало бластная анемия с нейтропенией, тромбоцитопенией. Уро вень кобаламина в сыворотке крови обычно нормальный.

Отмечаются гомоцистинурия и метилмалоновая ацидурия.

Для диагностики дефицита ТК II используют ионообмен ную хроматографию или сывороточный электрофорез на по лиакриламидном геле с меченным "Со В)2. Так как ТК II синтезируется амниоцитами, возможна пренатальная диаг ностика дефицита ТК II.

Таблица о Наследственные витамин В)2-дефицитные анемии, обусловленные нарушением абсорбции витамина [Lanzkowsky P., 2000] Признаки Форма заболевания Наследственный де- Ювенильная пер- Ювенильная пернициоз- Синдром Имерслунд фицит внутреннего нициозная анемия ная анемия с аутоим- Гресбека (эссенциальная фактора (врожден- (аутоиммунная) мунной нолиэндокрино- эпителионатии с синдромом ная пернициозная па i ней или селектив- мегалобластной анемии) анемия) ным дефицитом IgA Причина Врожденное отсутст- Наличие антител, Наличие антител, блоки- Нарушение транспорта комп развития вие синтеза ВФ или блокирующих се- рующих секрецию ВФ лекса ВФ-В| к энтероцитам врожденные дефекты в крецию ВФ слизис- слизистой желудка вследствие отсутствия рецеп молекуле ВФ той желудка торов для комплекса ВФ-В Р Сроки Первые 2 года жизни, 9 мес - 5 лет (сроки 10 лет и старше Первые 2 года жизни, иногда появления иногда у подростков и истощения запасов позднее симптомов взрослых витамина В ]2, приоб ретенных плодом внутриутробно) Гистология сли- Слизистая не изме- Атрофия слизистой Атрофия слизистой Слизистая не изменена зистой оболочки нена желудка Продолжение табл. Форма заболевания Признаки Наследственный де- Ювенильная пер- Ювенильная пернициоз- Синдром Имерслунда фицит внутреннего нициозная анемия ная анемия с аутоим- Гресбека (эссенциальная фактора (врожден- (аутоиммунная) мунной полиэндокрино- энителиопатия с синдромом патией или селектив- мегалобластной анемии) ная пернициозная ным дефицитом IgA анемия^ Активность ВФ в Отсутствует или име- Отсутствует Отсутствует Нормальная желудочном соке ется аномальный ВФ («S-binder») Кислотность же- Нормальная Ахлоргидрия Ахлоргидрия Нормальная лудочного сока Окончание табл. Признаки Фор ма заболевания Наследственный де- Ювенильная пер- Ювенильная пернициоз- Синдром Имерслунда фицит внутреннего нициозная анемия ная анемия с аутоим- Гресбека (эссенциальная фактора (врожден- (аутоиммунная) мунной полиэндокриио- эпителиопатия с синдромом ная пернициозная патией или селектив- мегалобластной анемии) анемия) ным дефицитом IgA тест Шшют нга Стандартный Снижение абсорбции Снижение абсорб- Снижение абсорбции Снижение абсорбции сво свободного кобала- ции свободного ко- свободного кобаламина бодного кобаламина мина бал амина Модифицирован- Нормальная абсорб- Нормальная аб- Нормальная абсорбция Снижение абсорбции ный (с добавле- ция комплекса ВФ— сорбция комплекса комплекса ВФ—-В| комплекса ВФ—В, 2 ниями ВФ) ВФ—В, В, Клинические Отставание в умст- Редко развитие Гипотиреоз(хрониче- Селективный дефицит всасы признаки венном развитии СКВ. Дефицит IgA. ский аутоиммунный ти- вания кобаламина, отсутст Миелопатия Монилиаз. реоидит Хашимото). вие признаков генерализо Эндокринопатия у Инсулин—зависимый ванной мальабсорбции.

сиблингов. сахарный диабет. Доброкачественная протеин Недостаточность урия по тубулярному типу яичников. (не купируется системным Миастения гравис. назначением витамина В ).

Гипопаратиреоз. Персистирующая Болезнь Аддисона. аминоацидурия.

Монилиаз. Большинство из известных Гипогаммаглобулинемии. больных описано в Норвегии, Селективный дефицит Финляндии, Саудовской IgA. Аравии и у евреев-сефардов.

Лечение: 1000 мкг витамина В| 2 внутримышечно 2 раза в неделю. После нормализации клинической и гематологичес кой картины заболевания проводится поддерживающая те рапия — по 250-1000 мкг витамина В12 ежемесячно в тече нии всей жизни.

Парциальный дефицит транскобаламина I (TK I) Описан парциальный дефицит ТК I (также известен как «R-binder» или гаптокоррин). Концентрация витамина В| в сыворотке крови у таких больных очень низкая, но кли нико-гематологических признаков дефицита витамина В нет, поскольку у больных отмечается нормальный уровень ТК И. Концентрация ТК I составляет 25—54 % от нормы.

Клинически заболевание проявляется миелопатией, кото рую нельзя объяснить другими причинами.

Нарушения метаболизма витамина В Кобаламин является кофактором двух внутриклеточных ферментов — метилмалонил-КоА-мутазы и гомоцистеин-ме тионинметилтрансферазы (метионинсинтетазы).

Метилмалонил-КоА-мутаза — фермент митохондрий, осуществляет диссимиляцию метионина и других ами нокислот — валина, изолейцина, треонина на стадии изо меризации метилмалонил-КоА в сукцинил-КоА. При недостаточности витамина В)2 снижается активность метил малонил-КоА-мутазы, что приводит к нарушению пропио натного пути обмена аминокислот. Промежуточный мета болит — метилмалонат — экскретируется из организма, не превращаясь в сукцинил-КоА и, следовательно, не посту пая в цикл Кребса, с которым связан обмен аминокислот, углеводов, липидов.

Метионинсинтетаза катализирует перемещение метиль ных групп от N-метилтетрагидрофолата к гомоцистеину с образованием метионина;

одновременно обеспечивает под держание в активном состоянии фолатной системы, осу ществляющей перенос одноуглеродистых соединений в обмене гистидина, биосинтезе пуринов, тимидина и, соответ ственно, в синтезе нуклеиновых кислот. При недостатке витамина В| 2 ресинтез метионина данной системой прекра щается, а фолиевая кислота накапливается в виде неисполь зуемого в других реакциях метилтетрагидрофолата. Дан ный фермент содержится в активно пролиферирующих клетках костного мозга и эпителия.

Уменьшение активности метилмалонил-КоА-мутазы со провождается повышенной экскрецией метилмалоновой кис лоты. Снижение активности метионинсинтетазы приводит к пшергомоцистеинемии и гомоцистеинурии. Метилмалоно вая ацидурия характеризуется тяжелым метаболическим аци дозом с накоплением большого количества кислот в крови, моче, ликворе. Частота составляет 1: 61 000 [Lanzkowsky P., 2000].

Все нарушения метаболизма кобаламина наследуются аутосомно-рецессивно;

различаются по клиническим про явлениям;

возможна их пренатальная диагностика. Дефекты кобаламинов А, В, С, Е и F у плода определяют, используя культуру фибробластов, или биохимически в амниотичес кой жидкости или моче матери. В некоторых случаях бы вает успешным назначение кобаламина in utero.

Дефицит аденозилкобаламина: болезни кобаламина А и В.

В клетках больных не синтезируется аденозилкобаламин, что обусловливает развитие метилмалоновой ацидурии без гомоцистинурии. В первые недели или месяцы жизни у больных развивается тяжелый метаболический ацидоз, при водящий к задержке развития ребенка. Отмечаются гипо гликемия, гиперглицинемия. Концентрация витамина В| 2 в сыворотке крови нормальная, мегалобластная анемия от сутствует.

Лечение: гидроксикобаламин или цианокобаламин по 1 000-2 000 мкг внутримышечно 2 раза в неделю в течение всей жизни.

Дефицит метилмалонил-КоА-мутазы Выделяют 2 типа дефицита фермента:

mut" — активность фермента не определена;

mutr — резидуальная активность фермента, которая может быть стимулирована высокими дозами кобала мина.

Возникает метилмалоновая ацидурия, обусловливающая появление тяжелого метаболического ацидоза. Клинически отмечаются повторные рвоты, приводящие к эксикозу, мы шечная гипотония, апатия, отставание в развитии. Уровень кетонов, глицина, аммония в крови и моче повышен. У мно гих больных отмечается гипогликемия, лейкопения, тромбо цитопения. Лечение: в диете ограничивают количество бел ка (исключить поступление аминокислот — валина, изолейцина, метионина и треонина). Карнитин назначают тем больным, у которых выявляют его дефицит. Для умень шения выработки пропионата в кишечнике анаэробными бак териями назначают линкомицин и метронидазол. Несмотря на терапию, у больных возможно развитие осложнений: ин фарктов базальных ганглиев, тубулоинтерстициального не фрита, острого панкреатита, кардиомиопатии.

Комбинированный дефицит аденозилкобаламина и метил кобаламина: болезни кобаламина С, D и F У больных не синтезируется как метилкобаламин (что приводит к гомоцистинурии и гипометионинемии), так и аденозилкобаламин (что приводит к метилмалоновой аци дурии), что обусловливает дефицит активности метилма лонил-КоА-мутазы и метионинсинтетазы. Заболевание начинается в первые годы жизни. Клинически имеются мегалобластная анемия, отставание в физическом развитии, задержка умственного развития, апатия, возможны судороги, делирий. Отмечаются гидроцефалия, легочное сердце, пе ченочная недостаточность, пигментная ретинопатия. Боль ные с ранним началом заболевания могут погибнуть в первые месяцы жизни, при позднем начале заболевания прогноз более благоприятный. Лечение: большие дозы витамина В(2(1 000-2 000 мкг) внутримышечно 2 раза в неделю постоянно.

Дефицит синтеза метилкобаламина: болезни кобаламина Е и G Нарушение синтеза метилкобаламина приводит к сниже нию активности метионинсинтетазы, что обусловливает раз витие гомоцистинурии и гипометионинемии обычно без ме тилмалоновой ацидурии, хотя при болезни кобаламина Е может наблюдаться транзиторная метилмалоновая ациду рия. Заболевание начинается в первые два года жизни, иногда у взрослых. Клинически отмечается мегалобласт ная анемия, отставание в развитии, неврологические на рушения, нистагм, гипотония или гипертония, инсульт, слепота, атаксия. Лечение: гидроксикобаламин по 1 000 2 000 мкг парентерально 1-2 раза в неделю. Возможна пренатальная диагностика болезни кобаламина Е, при под тверждении диагноза матери со второго триместра бере менности назначают витамин В12 парентерально 2 раза в неделю.

Приобретенные формы витамин В12-дефицитной анемии Встречаются значительно чаще, чем наследственные.

Причины приобретенных витамин В|2-дефицитных ане мий:

I. Неадекватное поступление витамина В12.

1. Дефицит витамина В12 у матери (вегетарианство, пернициозная анемия, спру), приводящий к дефициту витамина Bt2 в грудном молоке — мегалобласт ная анемия у детей на грудном вскармливании раз вивается в 7-24 мес (иногда в более раннем возрас те).

2. Алиментарная недостаточность витамина В(2 (со держание в диете < 2 мг/сут).

1) строгое вегетарианство (полное отсутствие в диете молока, яиц, мясных продуктов);

2)голодание;

3) быстрое питание;

4) у детей раннего возраста при вскармливании козьим молоком или разведенным сухим коро вьим молоком.

II. Нарушение абсорбции витамина В| Г 1. Недостаточность секреции внутреннего фактора:

1) пернициозная анемия (антитела против слизис той оболочки желудка);

2) заболевания слизистой желудка;

3) эрозивные поражения;

4) частичная или тотальная гастрэктомия.

2. Недостаточное всасывание в тонкой кишке:

1) специфическая мальабсорбция витамина В| 2 — употребление хелатов (фитаты, ЭДТА), связы вающих кальций, что приводит к нарушениям всасывания витамина В| 2;

2) заболевания кишечника, протекающие с генера лизованным нарушением всасывания, включая мальабсорбцию витамина В12;

3) заболевания терминального отдела подвздош ной кишки (резекция, шунтирование, болезнь Крона, туберкулез, лимфома);

4) недостаточность поджелудочной железы;

5) синдром Золлингера—Эллисона;

6) целиакия;

7) спру;

8) кишечная склеродермия.

3. Конкурентная борьба за витамин В12:

1) синдром «слепой кишки» — анатомические из менения тонкой кишки (дивертикулы, анастомозы и фистулы, слепые петли и карманы, стрикту ры) приводят к нарушению всасывания вита мина В]2 вследствие изменения бактериальной кишечной флоры;

2) инвазия широким лентецом (Diphyllobothrium latum) — гельминт конкурирует с хозяином из-за витамина В|2, последний может содержать ся в теле гельминта в количествах, необходи мых для достижения терапевтической ремис сии.

III. Приобретенные нарушения метаболизма витамина В.

ц 1. Повышенная утилизации витамина В :

р 1) заболевания печени;

2) злокачественные новообразования;

3) гипотиреоз;

4) белковая недостаточность (квашиОркор, маразм).

2. Прием лекарств, нарушающих абсорбцию и/или утилизацию витамина В| 2 (ПАСК, неомицин, колхи цин, этанол, метформин, циметидин, оральные контра цептивы (?), закись азота.

Симптомы болезни появляются постепенно. Первоначаль но отмечают ухудшение аппетита, отвращение к мясу, воз можны диспепсические явления. Наиболее выражен ане мический синдром — бледность, легкая иктеричность кожи с лимонно-желтым оттенком, субиктеричность склер, сла бость, недомогание, быстрая утомляемость, головокружение, тахикардия, одышка даже при небольшой физической на грузке. Характерны изменения со стороны желудочно-ки шечного тракта — глоссит (появление на языке ярко-крас ных участков воспаления, чувствительных к приему пищи, особенно кислой), сопровождающийся болями и жжением, возможно появление афт на языке. По мере стихания вос палительных явлений сосочки языка атрофируются, язык становится блестящим и гладким — «лакированный язык».

Со стороны нервной системы изменения минимальны, у де тей не наблюдается фуникулярного миелоза. Наиболее ча сто отмечаются парестезии — ощущение ползания мура шек, онемение конечностей и прочие. Возможна умеренная гепатоспленомегалия. Иногда при усилении гемолиза от мечается субфебрилитет. Возможны функциональные из менения со стороны ЖКТ, сердца. Нередко у больных от мечают резкое снижение желудочной секреции. Из-за длительной гипоксии возможно развитие функциональной недостаточности миокарда (происходит нарушение пита ния сердечной мышцы, ее жировая инфильтрация).

Фолиеводефицитные анемии Метаболизм фолиевой кислоты Фолиевая кислота важна для нормального процесса кро ветворения. При ее дефиците нарушается эритро-, грану ло- и тромбоцитопоэз.

В организм ребенка фолиевая кислота поступает с пи щей. Фолатами наиболее богата говяжья и куриная печень, салат, шпинат, томаты, спаржа, мясо, дрожжи;

в женском и коровьем молоке фолатов в б раз больше, чем в козьем.

Суточная потребность в фолиевой кислоте составляет 20 50 мкг, что эквивалентно 100-200 мкг пищевых фолатов.

Всасывание фолатов происходит в двенадцатиперстной кишке и в проксимальных отделах тощей кишки. В клетке фолат под действием дигидрофолатредуктазы восстанав ливается в 5-метилтетрагидрофолат, который в плазме кро ви связывается с различными белками (а2-макроглобули ном, альбумином, трансферрином, специфическим белком — переносчиком фолатов);

5-метилтетрагидрофолат отдает ме тиловую группу кобаламину в процессе образования мети онина из цистеина. Соединения фолиевой кислоты также играют большую роль в синтезе ДНК, являясь донорами одного атома углерода при превращении дезоксиуридина в дезокситимидин. Тетрагидрофолат подвергается полиглу таминированию;

по видимому, этот механизм обеспечивает сохранение фолиевой кислоты в клетке. Большая часть фо латов транспортируется в печень, где откладывается в виде полиглутаматов, либо активируется в один из активных кофакторов. Фолаты также транспортируются в костномоз говые клетки, поскольку необходимы для их пролифе рации. Накопление фолатов в клетке является витамин В12-зависимым процессом. Дефицит кобаламина приводит к блокаде метаболизма фолата на этапе образования ме тилтетрагидрофолата, в результате чего фолат расходуется на синтез дезоксиуридина;

при этом полиглутаминирова ние протекает менее эффективно, что вызывает утечку фолиевой кислоты из клетки. Небольшое количество фола тов — около 10 нг в день — экскретируется с мочой. Об щее содержание фолатов в организме составляет 5-10 мг, половина находится в печени.

Патогенез Недостаточность фолиевой кислоты у ребенка может воз никнуть сравнительно легко, так как суточное потребле ние фолатов велико, а поступление резорбируемых фола тов с пищей ограничено. Резервы фолатов в организме малы. Мегалобластная анемия развивается при дефиците фолиевой кислоты через 16-133 дня. При диете без фоли евой кислоты происходит быстрое и значительное сниже ние концентрации фолиевой кислоты в сыворотке крови.

Однако концентрация в эритроцитах в данный момент может быть еще нормальной и снижаться лишь позднее, поэтому для выявления частичного дефицита необходимо определять ее концентрацию в эритроцитах.

Недостаток фолатов приводит к уменьшению образо вания 5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты, необхо димой для синтеза пуриновых предшественников нук леиновых кислот, в результате чего нарушается синтез ДНК.

Причины дефицита фолатов I. Неадекватное поступление фолиевой кислоты (али ментарный дефицит фолатов).

1. Вскармливание козьим молоком.

2. Дефекты термической обработки пищи (продол жительная варка уменьшает содержание фола тов на 40 %).

3. Вегетарианство с исключением из пищевого ра циона мяса, печени, яиц.

4. Необходимость специфической диеты при фенил кетонурии, болезни кленового сиропа без кор рекции фолиевой кислоты.

II. Нарушение всасывания фолиевой кислоты.

1. Врожденная мальабсорбция фолатов.

2. Приобретенная мальабсорбция фолатов:

• идиопатическая стеаторея;

• спру;

• целиакия;

• болезнь Крона;

• болезнь Уиппла;

• дивертикулы тонкой кишки;

• резекция тощей кишки;

• прием лекарственных препаратов, нарушаю щих абсорбцию фолиевой кислоты (дифенин, барбитураты, оральные контрацептивы, цик лосерин, метформин, этанол, аминокислоты — глицин, метионин).

III. Повышенная потребность в фолиевой кислоте.

1. Недоношенные и дети первого года жизни.

2. Пубертатный период.

3. Беременность и лактация.

4. Гемолитические анемии.

5. Дизэритропоэтические анемии.

6. Эритролейкоз.

7. Миелодиспластический синдром.

8. Быстро прогрессирующие злокачественные опу холи.

9. Сепсис, инфекционные заболевания.

10. Распространенные заболевания кожи (герпети формный дерматит, эксфолиативный дерматит).

11. Тиреотоксикоз.

12. Цирроз.

13. После трансплантации костного мозга.

IV. Нарушения метаболизма фолиевой кислоты.

1. Врожденные:

• дефицит активности дигидрофолиевой редук - тазы;

• дефицит активности формиминотрансферазы;

• дефицит активности метилтетрагидрофолие вой редуктазы;

6 3.IK. №941 • первичный дефицит активности метилтетра гидрофолаттрансферазы;

• функциональный дефицит активности метил тетрагид рофол аттрансферазы;

• дефицит активности метилтетрагидрофолие вой циклогидролазы;

• дефицит активности ферментов, участвующих в метаболизме оротовой кислоты;

2. Приобретенные — нарушение утилизации фола тов:

• прием лекарств — антагонистов фолатов (пен тамидин, триметоприм, триамтерен, пиримета мин);

• прием лекарств — ингибиторов дигидрофо латредуктазы (метотрексат);

• дефицит витамина В| 2;

• алкоголизм;

• острые и хронические заболевания печени;

• белковая недостаточность (квашиоркор* ма разм).

V. Повышенная потеря фолатов (экскреция с мочой бо лее 100 мг в сутки).

1. Хроническая почечная недостаточность (особен но у больных, находящихся на гемодиализе).

2. Заболевания печени.

3. Сердечно-сосудистые заболевания.

Обсуждая причины развития фолиеводефицитных ане мий, особо необходимо остановиться на рассмотрении по вышенной потребности в фолатах у недоношенных детей и детей первого года жизни. Концентрация фолатов в сыво ротке крови и эритроцитах у новорожденных в 2-3 раза больше, чем у взрослых. Однако за первые недели жизни она снижается до уровня, наблюдающегося у старших де тей и взрослых. Средние дневные потери фолатов на еди ницу поверхности тела наибольшие у детей первых дней жизни, поэтому покрыть потребности фолатов за счет дие ты не удается. Особенно легко дефицит фолиевой кислоты и мегалобластная анемия развиваются у недоношенных детей 6-10-недельного возраста, рождающихся с малым депо фолатов. Это связано с быстрым истощением депо фолие вой кислоты вследствие интенсивного роста, особенностей питания и интеркуррентных заболеваний.

Во время беременности увеличение потребностей в фо лиевой кислоте обусловлено потребностями в ней плода, которая составляет 100-300 мкг/сут.

При гемолитических анемиях возникающий дефицит фолиевой кислоты связан с повышенной утилизацией фолатов молодыми клетками эритроидного ростка. Осо бенно низкие уровни фолиевой кислоты отмечаются у боль ных серповидно-клеточной анемией, большой талассе мией.

Клиническая картина Клинически дефицит фолиевой кислоты у детей проявля ется нарастающей вялостью, анорексией, низкой прибавкой массы тела, склонностью к желудочно-кишечным расстрой ствам (возможна хроническая диарея). Могут отмечаться глоссит, учащение инфекционных заболеваний, в далеко за шедших случаях — тромбоцитопенические кровотечения.

Неврологических нарушений в отличие от дефицита ви тамина В| 2 нет. Однако отмечено, что при наличии психо неврологических нарушений (эпилепсия, шизофрения) де фицит фолатов усугубляет их течение.

Врожденная мальабсорбция фолатов Встречается редко (описано 13 случаев);

наследуется ауто сомно-рецессивно;

характеризуется селективной мальабсор бцией фолатов. В первые месяцы жизни развивается ме галобластная анемия, также отмечается диарея, стоматит, глоссит, отставание в развитии, прогрессирующие невроло гические нарушения. Лабораторно определяется очень низ кий уровень фолиевой кислоты в сыворотке крови, эрит роцитах и ликворе;

может быть повышена экскреция с мочой формиминоглутамата и оротовой кислоты. Лечение:

фолиевая кислота внутрь в дозе 5-40 мг в сутки, при необходимости доза может быть повышена до 100 мг в сут ки и более;

также возможно назначение фолиевой кисло ты внутримышечно, для профилактики рецидивов фолие вую кислоту вводят внутримышечно по 15 мг каждые 3— недели.

Дефицит активности метилтетрагидрофолатредуктазы Наследуется аутосомно-рецессивно;

в литературе имеют ся описания более 30 случаев заболевания. Первые кли нические проявления заболевания отмечаются либо в пер вые месяцы жизни, либо значительно позднее — в 16 лет и старше. Характерные признаки: задержка психомотор ного развития, микроцефалия, в более старшем возрасте — нарушение походки и моторики, инсульты, психиатричес кие проявления. Мегалобластная анемия отсутствует. Де фицит фермента приводит к повышению в плазме гомо цистеина и гомоцистеинурии и к снижению в плазме уровня метионина. По результатам патоморфологических исследований, проведенных у больных с тяжелым дефи цитом активности метилтетрагидрофолатредуктазы, выяв лены сосудистые изменения, тромбозы церебральных вен и артерий, расширение желудочков мозга, гидроцефалия, микрогирия, периваскулярные изменения, демиелинизация, инфильтрация макрофагами, глиоз, астроцитоз, дегенератив ные изменения спинного мозга. Причиной демиелинизации также может быть дефицит метионина. Для диагностики определяют активность фермента в клетках печени, лей коцитах и культуре фибробластов.

Прогноз: неблагоприятен при раннем начале заболева ния. Лечение: заболевание резистентно к терапии;

назна чают фолиевую кислоту, метилтетрагидрофолат, метионин, пиридоксин, кобаламин, бетаин. Возможна пренатальная ди агностика дефицита фермента (амниоцентез, биопсия хо риона). После установления диагноза назначают бетаин, способствующий снижению уровня гомоцистеина и повы шению уровня метионина.

Характеристика наследственных мегалобластных анемий, обусловленных дефицитом ферментов, участвующих в син тезе пуриновых и пиримидиновых оснований, представлена в табл. 25.

Тиаминзависимая мегалобластная анемия Встречается очень редко;

наследуется аутосомно-рецессив но. У больных отмечается мегалобластная анемия, может быть сидеробластная анемия с кольцевидными сидеробла стами. Имеются лейкопения, тромбоцитопения. Помимо ме галобластной анемии, у больных отмечаются сахарный ди абет, атрофия зрительных нервов, глухота. Содержание кобаламина и фолатов в сыворотке крови нормальное, при знаки дефицита тиамина отсутствуют.

Патогенез болезни не ясен. Полагают, что заболевание может быть обусловлено либо нарушением транспорта тиа мина, либо дефицитом активности тиаминзависимого фер мента пирофосфокиназы.

Лечение: использование витамина В12, фолиевой кисло ты неэффективно. Назначают тиамин по 100 мг в сутки внутрь ежедневно до полной нормализации гематологиче ских показателей, затем проводится поддерживающая терапия тиамином по 25 мг в сутки. При отмене препа рата через несколько месяцев возникает рецидив заболева ния.

Лабораторные данные при мегалобластных анемиях Лабораторные показатели имеют решающее значение в диагностике мегалобластных анемий. Необходимо помнить, что назначение витамина В12, фолиевой кислоты, гемотранс фузий до установления диагноза может существенно за труднить диагностику, так как «стушует» важный диагнос с?.. Таблица Наследственные мегалобластные анемии, обусловленные дефицитом ферментов, участвующих в синтезе пуриновых и пиримидиновых оснований Дефицит Дигидрофолие- Метилтетрагидрофо- Формиминотранс- Ферментов, участву- Гипоксантингуанин активности1 вой редуктазы лат трансферазы феразы ющих в метаболизме фосфорибозил оротовой кислоты трансферазы (синдром Леша-Нихена) Тип насле- Аутосомно- Аутосомно- Аутосомно Аутосомно- Рецессивный, сцеплен дования рецессивный рецессивный рецессивный рецессивный ный с Х-хромосомой Сроки Период ново- Первые месяцы жизни Первый год жизни Первые месяцы жиз- С рождения признаки появления рожденности ни нарушения метаболиз симптомов первые месяцы ма пурина, с 3-4 мес жизни задержка психомотор у ного развития, после 2 лет мегалобластная анемия и неврологиче ские нарушения Мегалобласт- Имеется, отсут- Имеется Отсутствует у не- Имеется Имеется ная анемия ствует гипер- которых больных сегментация нейтрофилов Окончание табл. Задержка психомотор- Задержка психомотор- Задержка физическо- Центральные парали Другие клинические ного развития;

расши- ного развития;

рас- го и умственного раз- чи, хореоатетаз, спас признаки рение желудочков го- ширение желудочков вития. Дегенератив- тические симптомы, ловного мозга. Гепато- и атрофия коры го- ные изменения сетчат- нарушение интеллек спленомегалия, диарея. ловного мозга ки глаза. Спленомега- та, избыточное образо лия. Возможна обст- вание мочевой кисло рукция мочевыводя- ты щих путей Уровень коба- Нормальный Нормальный Нормальный Повышенный ламина в сы воротке крови Уровень фоли- Нормальный Повышенный Повышенный Повышенный Низкий евой кислоты в сыворотке крови Ацидурия Формиминоглу- Отсутствует Формиминоглутами Оротовая Уратурия таминовая (по- новая (после введе сле введения ния гистидина) гистидина) Снижена (14-54% Активность фер- Снижена Снижена ментов в клетках от нормы) печени Фолиновая ки- Фолиевая кислота 5 мг Фолиевая кислота Уридин 1-1,5 г в Аденин 1,5 г в сутки Лечение слота 3 мг в в сутки внутрь внутрь сутки внутрь сутки внутри CTs мышечно -о тический признак — мегалобластные изменения в костном мозге.

В гемограмме обнаруживают гиперхромную (ЦП = 1,2— 1,4) гипорегенераторную анемию различной степени тяже сти. Число эритроцитов непропорционально уменьшено по отношению к гематокриту, поэтому анемия макроцитар ная — диаметр эритроцитов увеличен до 12-14 мкм и бо лее, объем их резко увеличен — MCV — 110-140 П и бо лее (макроовалоциты). Встречаются эритроциты с базо фильной пунктацией цитоплазмы. В них обнаруживаются остатки ядра — тельца Жолли, кольца Кебота, пылинки Вейденрейха. Число ретикулоцитов снижено и составляет 1-2 %о. Могут встречаться мегалобласты. Возможны уме ренная лейконейтропения (лейкоциты 1,5-4,0 х 109/л), тромбоцитопения (50-15 х 109/л), появляются гигантских форм нейтрофилы с гиперсегментацией ядер (в ядре обна руживается более 5 долей). Необходимо помнить, что у большинства больных с одновременным дефицитом желе за, талассемней или анемией на фоне хронического заболе вания признаки мегалобластоза могут быть без макроци тоза.

Мегалобластный тип кроветворения устанавливают только после исследования костного мозга. В стерналь ном пунктате число миелокариоцитов повышено, увели чено содержание клеток эритроидного ростка, клетки в основном представлены мегалобластами — крупными клет ками с нежной структурой ядра не только на ранних, но и на поздних стадиях созревания. «Ядро мегалобласта напоминает песок, испещренный каплями небольшого дождя, тогда как ядро нормоцита напоминает растрескав шуюся землю» [Л. И. Идельсон, 1979]. Характерна ранняя гемоглобинизация цитоплазмы мегалобластов. На-, блюдаются морфологические изменения в клетках миело идного ростка и мегакариоцитах. Отмечается задержка созревания гранулоцитов, обнаруживаются гигантские метамиелоциты, палочкоядерные и сегментоядерные нейт рофилы. Число мегакариоцитов нормальное или сни жено.

Биохимически, как правило, определяется умеренное по вышение уровня непрямого билирубина. Содержание сы вороточного железа нормальное или до лечения несколь ко повышено;

с началом лечения и быстрой утилизацией железа костным мозгом уровень его нормализуется.

Уровень витамина В12 и фолиевой кислоты в сыворотке крови измеряют с помощью радиоактивных или микроби ологических методов. Концентрация витамина В| 2 в сыворот ке крови в норме составляет 200-800 пг/мл (при недоста точности ниже 100 пг/мл), фолиевой кислоты 5-20 нг/мл (при ее недостаточности уровень становится ниже 3 нг/мл).

Уровень фолата в эритроцитах в норме равен 74-640 нг/мл, при дефиците фолатов составляет менее 70 нг/мл. Так как уровень фолата в сыворотке отражает недавнее по ступление последнего с пищей, то он будет низким уже че рез 24-48 ч после прекращения приема фолневой кисло ты. Наоборот, у больных с дефицитом фолата его уровень нормализуется через несколько часов после принятия пищи, содержащей фолат. Гемолизированные эритроциты выде ляют фолиевую кислоту в сыворотку, ложно повышая сы вороточный уровень даже при внутриклеточном дефиците фолата. Дефицит кобаламина, ухудшающий полиглутами нирование фолата, может вызвать его утечку из клеток, что приводит к снижению уровня фолата в эритроцитах при нормальном уровне в сыворотке.

При снижении концентрации витамина В12 в сыворотке крови отмечаются метилмалоновая ацидурия, гомоцистину рия. В норме за 24 ч с мочой экскретируется 0-3,5 мг метилмалоната, а при дефиците витамина В| 2 его экскре ция увеличивается в несколько десятков раз. При низком уровне фолатов в сыворотке крови наблюдается экскреция с мочой формиминглутаминовой кислоты.

Для дифференциальной диагностики между дефицитом витамина В12 и фолиевой кислоты применяют ализерин крас ный. При окраске мазков костного мозга окрашиваются ме галобласты, образовавшиеся вследствие дефицита витамина В| 2, а не фолиевой кислоты.

Всасывание витамина В12 оценивают с помощью теста Шиллинга, при котором используется радиоактивный ви тамин. Больной получает внутрь небольшое количество ви тамина В| 2, меченного 57Со;

в организме он соединяется с внутренним фактором желудочного секрета и поступает в терминальный отдел подвздошной кишки, в котором всасы вается. Поскольку всосавшийся витамин переходит в свя занное с белками крови и тканей состояние, в норме он не выводится мочой. Затем парентерально вводят большую дозу (1000 мкг внутримышечно) нерадиоактивного вита мина для насыщения циркулирующих кобаламинсвязыва ющих белков (транскобаламинов I и II) и обеспечения максимальной экскреции абсорбированного из кишечника радиоактивного витамина с мочой. В норме в суточной пор ции мочи появляется 10—35 % ранее всосавшегося витами на, у больных с дефицитом кобаламина экскретируется менее 3 % от введенной дозы. Связь нарушения всасывания ви тамина с отсутствием внутреннего фактора может быть подтверждена с помощью модифицированного теста Шил линга: радиоактивный витамин вводят вместе с 30 мг внутреннего фактора. Если нарушение всасывания вита мина В| 2 вызвано отсутствием внутреннего фактора, то ра диоактивный витамин абсорбируется в адекватных коли чествах, выделяемых с мочой. С другой стороны, если нарушение всасывания витамина обусловлено аномалией рецепторных зон в подвздошной кишке или другими при чинами, связанными с кишечником, то после введения внут реннего фактора процессы абсорбции витамина не норма лизуются. Если нарушение абсорбции не компенсируется, пробу можно повторить после назначения курса антибио тиков широкого спектра действия (подавление избыточно го бактериального роста) и последующего применения пан креатических ферментов (устранение панкреатической недостаточности). Проба Шиллинга показательна лишь при тщательном сборе мочи. Тест Шиллинга для выявления мальабсорбции витамина В,, у детей не применяется, по скольку он связан с введением в организм радиоактивного препарата.

Для исключения мальабсорбции фолатов проводят сле дующую пробу: больной получает внутрь 5 мг птероилглу таминовой кислоты, что приводит к повышению уровня фо лиевой кислоты до 100 нг/мл в течение часа. Если уровень фолиевой кислоты в сыворотке крови не повышается, маль абсорбция фолата считается доказанной.

План обследования больного мегалобластной анемией I. Анализы, подтверждающие наличие мегалобластной ане мии.

1. Клинический анализ крови с определением числа ретикулоцитов и морфологической характеристикой эритроцитов.

2. Биохимический анализ крови, включающий опреде ление билирубина и его фракций, сывороточного же леза.

3. Миелограмма.

II. Анализы, уточняющие варианты мегалобластной ане мии.

1. Морфологическое исследование мазков костного мозга при окраске ализерином красным.

2. Специальные методы:

1) определение концентрации витамина В| 2 в сы воротке крови;

2) определение концентрации фолиевой кислоты в сыворотке крови и эритроцитах;

3) уровень экскреции с мочой метилмалоновой кис лоты;

4) уровень экскреции с мочой формиминглутами новой кислоты.

III. Общеклиническое обследование для уточнения при чины анемии: анализы мочи, кала, эндоскопическое обследо вание, определение секреции желудочного сока, рентгеноло гическое и морфологическое (по показаниям) исследование желудочно-кишечного тракта, осмотры специалистов, все об следования по индивидуальным показаниям.

Таблица Причины мегалобластных анемий и сроки их появления [Lanzkowsky P., 2000] Причины Сроки появления, месяцы жизни 2-6 7-24 > Дефицит фолиевой кислоты Неадекватное поступление Недоношенность + Алиментарная недостаточность (например, вскармливание козьим молоком) Хронический гемолиз + Нарушение всасывания Целиакия/спру + Прием противосудорожных препаратов + Врожденное + Дефицит витамина Bi Неадекватное поступление Дефицит витамина В12 у матери + Алиментарная недостаточность + Наруи/ение всасывания Ювенильная пернициозная анемия + Врожденная мальабсорбция + + Врожденное отсутствие внутреннего фактора + ± Нарушение метаболизма Дефицит транскобаламина II + Нарушение утилизации + Другие Тиаминзависимая мегалобластная анемия + Оротовая ацидурия + Синдром Леша—Нихена + Определенную помощь в определении причины мегало бластной анемии у детей могут оказать сроки появления ане мии (табл. 26).

Лечение приобретенных форм мегалобластных анемий Обязательно устранение причины, вызывающей недостаточ ность витамина В| 2 или фолиевой кислоты (нерациональное вскармливание, глистная инвазия, прием лекарств, инфекции и пр.).

При дефиците витамина Bf При дефиците витамина В12 назначают его препараты — цианокобаламин или оксикобаламин. Лечебная доза (доза насыщения) составляет 5 мкг/кг/сут у детей до года;

100-200 мкг в сутки — в возрасте после года, 200-400 мкг в сутки — в подростковом возрасте. Препарат вводят внут римышечно 1 раз в день в течение 5-10 дней до получе ния регикулоцитарного криза, а затем через день — до по лучения гематологической ремиссии. Продолжительность курса составляет 2-4 нед. При наличии неврологических проявлений витамин вводят в дозе 1000 мкг в сутки внут римышечно в течение не менее 2 нед.

Критерии эффективности лечения 1. Ретикулоцитарный криз (повышение количества ре тику лоцитов с 3-4-го дня;

максимальный подъем чис ла ретикулоцитов на 6-10-й день лечения;

нормали зация количества ретикулоцитов к 20-му дню;

степень ретикулоцитоза пропорциональна степени анемии).

2. Нормализация костномозгового кроветворения (к 4-му дню лечения).

3. Нормализация картины периферической крови (улуч шение показателей красной крови отмечается с кон ца первой недели терапии).

4. Уменьшение неврологических симптомов с. 3-го дня лечения;

полная нормализация через несколько ме сяцев.

Закрепляют терапию введением препарата в суточной дозе 1 раз в неделю в течение двух месяцев, затем два раза в месяц в течение полугода и один раз в шесть месяцев в тече ние нескольких лет.

Если причина развития В)2-дефицитной анемии устра нена, то необходимости в дальнейшей терапии нет. Если причина развития анемии сохраняется или устранена не полностью, ежегодно проводится поддерживающая тера пия профилактическими курсами витамина В| 2 в суточной дозе через день в течение 3 нед. Прерывание терапии через 10-18 мес приведет к рецидиву анемии, ранним призна ком которого является гиперсегментация ядер нейтрофи лов.

При наличии изолированного дефицита витамина В12 на значение фолиевой кислоты нецелесообразно, так как она не оказывает эффекта при неврологических симптомах и даже может ускорить их развитие.

На фоне лечения кобаламином возможно развитие де фицита железа и фолиевой кислоты, так как они потребля ются пролиферирующими тканями. В связи с этим через 7-10 дней от начала лечения витамин В| 2 можно дополнить фолиевой кислотой;

препараты железа назначают после снижения ЦП до 0,8. При наличии у больного полидефи цитной анемии (например, железо-витамин В12-дефицитная анемия у вегетарианца, больного с синдромом «слепой киш ки» и так далее) терапию начинают с назначения препа рата железа, а витамин В)2 подключают с 3-4-й недели лечения и позднее. При тяжелой анемии коррекция дефи цита витамина В)2 может привести к острой гипокалиемии, гипофосфатемии и гиперурикемии в связи с резкой акти вацией клеточной пролиферации и метаболизма ДНК и белков.

Гемотрансфузии используют только при гемодинамичес ких расстройствах, коме.

Дефицит фолиевой кислоты При дефиците фолиевой кислоты назначают 1-5 мг фо лиевой кислоты внутрь ежедневно в течение 3-4 нед либо нескольких месяцев, то есть до тех пор, пока не образует ся новая популяция эритроцитов. Доза фолиевой кислоты у детей первого года жизни составляет 0,25-0,5 мг/сут.

При наличии синдрома мальабсорбции доза составляет 5 15 мг/сут.

Количество ретикулоцитов начинает увеличиваться на 2-4-й день лечения, максимальный подъем отмечается на 4—7-й день терапии. Нормализация уровня гемоглобина происходит на 2-6-й неделе. Количество лейкоцитов и тром боцитов повышается параллельно с ретикулоцитозом.

Нормализация костномозгового кроветворения происхо дит в течение 24-48 ч, но гигантские миелоциты и мета миелоциты могут наблюдаться в течение нескольких дней.

Профилактика мегалобластных анемий Рациональное питание — диета с обязательным употреб лением мяса, молока, печени, сыра, овощей (томаты, салат, шпинат, спаржа).

Назначение фолиевой кислоты в дозе 5-10 мг/сут в пос леднем триместре беременности, по 1-5 мг в сут недоношен ным детям и детям с синдромом мальабсорбции курсами по 14 дней.

Диспансерное наблюдение в периоде ремиссии • Осмотр гематолога 1 раз в месяц, на протяжении первых 6 месяцев наблюдения;

затем 1 раз в 3 месяца в течение 1,5 лет;

общий срок наблюдения при приобретенных фор мах не менее 2 лет.

• Клинический анализ крови с определением количест ва ретикулоцитов перед каждым осмотром гемато лога.

Курсы поддерживающей терапии витамина В12 (по схеме).

Коррекция диеты.

Продолжение терапии основного заболевания, привед шего к развитию мегалобластной анемии.

ГЛАВА Наследственные дизэритропоэтические анемии Под дизэритропоэзом понимают патологически изменен ное соотношение процессов пролиферации и созревания эритроидных клеток в костном мозге. Наследственные (врожденные) дизэритропоэтические анемии (ВДА) — это редкие формы анемий, при которых характерные мор фологические аномалии обнаруживаются в костном моз ге, а не в периферической крови, хотя имеются также неспецифические морфологические изменения циркули рующих эритроцитов.

Основными особенностями костномозгового кроветворе ния при дизэритропоэтических анемиях являются:

1) выраженный неэффективный эритропоэз (то есть преждевременное внутрикостномозговое разрушение клеток эритроидного ряда);

2) резкое раздражение эритроидного ростка при неболь шом ретикулоцитозе, соотношение лейкоциты/эрит роциты равно или менее 1 : 3 (при норме 4: 1);

3) внутрикостномозговой гемолиз эритроидных клеток;

4) наличие характерных многоядерных форм эритро кариоцитов.

Клинические признаки дизэритропоэтических анемий воз никают обычно в раннем возрасте — периоде новорожден ности, на первом году жизни, реже — в более позднем пери оде — до 15 лет.

Клиническая картина напоминает таковую при наслед ственных гемолитических анемиях — умеренная бледность кожи, легкая желтушность, иктеричность склер. Возможны признаки диспластичности: высокое небо, башенный череп, искривление мизинца и другие. Наследственные дизэрит ропоэтическне анемии сопровождаются нарушением обме на железа, что приводит к развитию гемосидероза. Разви тие гемосидероза сопровождается умеренным увеличением размеров печени и селезенки. В периферической крови — анемия легкой или средней степени тяжести, количество ре тикулоцитов умеренно повышено до 20-40 %о. Количество тромбоцитов, лейкоцитов, лейкоцитарная формула в пре делах нормальных величин. Биохимически определяется умеренная гипербилирубинемия, уровень сывороточного же леза умеренно повышен.

Heimpel и Wendt (1968) первоначально разделяли врож денные дизэритропоэтические анемии на три типа, позднее были описаны IV-VI типы ВДА. Особенности различных типов ВДА представлены в табл. 27 и 28.

ВДА I типа. Клинические проявления заболевания мо гут отмечаться уже в первые дни жизни ребенка в виде желтухи, позднее присоединяется анемия или оба эти сим птома могут развиваться одновременно. Характерна низ кая масса тела при рождении, у части больных может в дальнейшем наблюдаться задержка физического и психо моторного развития. Характерен макроцитоз, полихрома зия, наличие базофильной пунктации в эритроцитах, может быть овалоцнтоз. При исследовании костного мозга отме чается гиперплазия эритроидного ростка;

морфологически эритробласты не отличаются от нормальных;

морфологи ческие изменения отмечаются в базофильных и особенно в полихроматофильных и оксифильных нормоцитах, кото рые напоминают мегалобласты, часть клеток содержит по 2 ядра, между разъединившимися нормоцитами остают ся тонкие хроматиновые мостики, соединяющие ядра кле ток.

Таблица Клинико-лабораторные особенности врождённых дизэритропоэтических анемий, типы IV—VI [WickramasingheS.N., 1997] Признаки Тип IV ТипУ Тип VI Клинические черты Незначительная или уме- Селезенка пальпируется у части Селезенка не пальпируется ренная спленомегалия больных. Непрямая гипербили рубинемия Гемоглобин Очень низкий, необходимы Нормальный или субнормаль- Нормальный или субнор гемотрансфузии ный мальный MCV Нормальный или несколько Нормальный или несколько Резко увеличен (119-125 fl) увеличен увеличен Эритропоэз Нормобластический или Нормобластический Выраженный мегалоблас умеренный тический мегалобластический Неспецифическая дис- Имеется Отсутствует или выражена ми- Имеется гшазия эритробластов нимально «о Таблица ex о Клинико-лабораторные особенности врождённых дизэритропоэтических анемий, типы I—III [WickramasinghcS.N., 1997] Окончание табл. ВДА II типа (HEMPAS — по первым буквам английс ких слов, означающих: наследственная многоядерность эрнт робластных клеток с положительным тестом на подкис ленную сыворотку). Анемический синдром является ранним признаком болезни. Анемия нормохромная, нормоцитарная;

содержание ретикулоцитов нормальное, иногда незначитель но повышено. Характерны серологические особенности:

положительный кислотно-сывороточный тест Хема, эрит роциты интенсивно агглютинируются anti-i-антителами в отличие от нормальных постнатальных эритроцитов и ли зируются антителами анти-i и анти-I. При исследовании костного мозга выявляют гиперплазию эритроидного рост ка, морфология эритробластов соответствует норме, изме нения выявляют в полихроматофильных и оксифнльных нормоцитах — клетки содержат 2 и более ядер различной формы (округлые, в виде трилистника, тутовой ягоды).

Выражен кариорексис или пикноз ядер.

ВДА III типа встречается редко. Анемия макроцитарная, встречаются фрагментированные эритроциты. В костном мозге, наряду с гиперплазией эритроидного ростка, харак терно наличие многоядерных (10-12 ядер и более) гигант ских (диаметр 50-60 мкм и более) эритроцитов.

ВДА IV типа — описаны единичные больные, тип насле дования не установлен. По клинико-гематологическим при знакам напоминают ВДА II типа, но при IV типе отсутству ют серологические изменения.

Диагноз ВДА Может быть установлен только после исключения других причин врожденного дизэритропоэза, таких как талассеми ческие синдромы и наследственные сидеробластные анемии.

План обследования больного при ВДА I. Анализы, подтверждающие наличие ВДА.

1. Клинический анализ крови с определением MCV, RDW, числа ретикулоцитов и морфологической характеристикой эритроцитов.

2. Биохимический анализ крови: железокомплекс, ферритин, билирубин.

3. Миелограмма с определением количества сиде робластов.

4. Определение концентрации витамина В]2 в сы воротке крови и концентрации фолиевой кисло ты в эритроцитах.

5. Электрофорез гемоглобинов: HbA2, HbF.

6. Определение ферментов эритроцитов: пируват киназа, глюкозо-6-фосфатдегндрогеназа.

7. Десфераловая проба.

II. Анализы, уточняющие тип ВДА.

1. Электронная микроскопия и цитогенетическое исследование клеток костного мозга.

2. Кислотно-сывороточный тест Хема.

3. Электрофорез белков эритроцитарной мембра ны в полиакриламидном геле с добавлением до децил-сульфата натрия.

4. Исследования синтеза глобиновых цепей.

Лечение При легком течении ВДА терапия не требуется. При вы раженном гемолитическом компоненте и значительном уве личении селезенки возможно выполнение спленэктомии, ко торая дает частичный гематологический эффект. Трансфузии эритроцитной массы проводят с осторожностью, так как, с одной стороны, они угнетают эритропоэз, с другой — уси ливают гемосидероз.

При гемосидерозе проводят курсы десферала;

назначе ние десферала показано при повышении уровня сывороточ ного ферритина до 1500 мг/л и более.

Возможно назначение фолиевой кислоты по 1 мг ежене дельно.

При ВДА I типа используют рекомбинантный а-интер ферон 2а, под влиянием которого повышается концентра ция гемоглобина, уменьшается MCV, снижается уровень би лирубина и лактатдегидрогеназы в сыворотке, улучшается морфология эритроцитов, неэффективный эритропоэз ста новится менее интенсивным.

При ВДА II типа назначают витамин Е для увеличения продолжительности жизни эритроцитов, снижения уровня билирубина и уменьшения ретикулоцитоза.

ГЛАВА Апластические анемии Апластические анемии (АА)— это сборная группа заболе ваний, основным признаком которых является депрессия костномозгового кроветворения по данным аспирата и био птата костного мозга и периферическая панцитопения (ане мия разной степени выраженности, тромбоцитопения, лей когранулоцитопения и ретикулоцитопения) при отсутствии диагностических признаков лейкоза, миелодиспластическо го синдрома, миелофнброза и метастазов опухоли. При АА имеется утрата всех ростков гемопоэза (эритроидного, ми елоидного, мегакариоцитарного) и замещение кроветворно го костного мозга жировой тканью.

В настоящее время общепринятым является термин <<ап ластическая анемия», который включает в себя все формы или стадии гипо- и апластических анемий, выделяемых ра нее различными авторами. Частота у детей составляет 6- случаев на 1 000 000 детского населения в год, что для Рос сии соответствует 300-500 вновь диагностированным слу чаям АА в год [Масчан А. А. и соавт., 1998].

Этиология Этиология АА до сих пор до конца не выяснена. Выделя ют экзогенные и эндогенные этиологические факторы раз вития АА. Экзогенным факторам отводится приоритетная роль в развитии заболевания, к их числу относятся физи ческие воздействия, химические вещества (прежде всего, ле карственные препараты), инфекционные агенты (вирусы, бак терии, грибы). Из числа эндогенных факторов, угнетающих гемопоэз, наиболее значимы наследственные и генетические нарушения, изменение гормонального статуса при патоло гии щитовидной железы, яичников, тимуса, системные забо левания соединительной ткани, стрессы, травмы. Однако у подавляющего большинства больных (до 80 %) этиология заболевания остается неизвестной. Возможные этиологичес кие факторы при АА представлены в табл. 29. Из таблицы видно, что А А являются полиэтиологичным заболеванием.

Определенное значение в развитии АА, возможно, имеют также экологические изменения (выбросы токсичных ве ществ в атмосферу, недостаточные мощности очистительных сооружений и т. д.).

Таблица Этиологические факторы при апластических анемиях [Абдулкадыров К. М., Бессмельцев С. С, 1995, с изменениями] Экзогенные факторы Эндогенные факторы I. Физические. I. Наследственные и 1. Ионизирующая радиация генетические нарушения 2. Токи высокой частоты II. Нарушение функции 3. Вибрация желез внутренний секреции:

IL Химические щитовидной железы 1. Миелотоксические вещества: яичников Бензил, бензол и их производные вилочковой железы Пары ртути, азотной кислоты III. Системные заболевания Сернистый газ соединительной ткани:;

Краски, лаки, нитроэмали системная красная волчанка Пестициды, угольная и цинковая ревматоидный артрит пыль синдром Шегрена 2. Медикаменты: IV. Беременность Антибиотики (левомицетин, пени- V. Стрессы циллин, тетрациклин, макролиды) VI. Травмы Производные пиразолона VII. Пароксизмальная (анальгин, амидопирин, бутадион) ночная гемоглобинурия Сульфаниламиды VIII. Нарушения питания:

Органические препараты квашиоркор мышьяка (новарсенол) маразм Окончание табл. Экзогенные факторы Эндогенные факторы Противотуберкулезные препараты (стрептомицин, ПАСК, фтивазид) Противомалярийные препараты (акрихин) Антитиреоидные препараты Противосудорожные препараты Противоглистные препараты Соли золота Дифенин Антигистаминные препараты Антидиабетические препараты Противоопухолевые препараты III. Инфекционные 1. Вирусы Гепатита А, В, С Гриппа, парагриппа Краснухи, кори Эпидемического паротита Инфекционного мононуклеоза Иммунодефицита человека Цитомегаловирус (у новорожденных) Вирус герпеса Хронический парвовирус 2. Бактерии Микобактерия туберкулеза 3. Грибы Патогенез Согласно современным представлениям, основанным на многочисленных культуральных, электронно-микроскопи ческих, гистологических, биохимических, ферментативных методах исследования, в патогенезе АЛ имеют значение три основных механизма: непосредственное повреждение по липотентных стволовых клеток (ПСК), изменение микро окружения стволовой клетки и вследствие этого торможе ние или нарушение ее функции;

иммунопатологическое состояние. Патогенез приобретенных АА представлен на схеме 5.

Схема 5. Патогенез приобретенных апластических анемий.

По современным представлениям, причиной панцнтопе нии на клеточном и кинетическом уровне является значи тельное снижение количества ПСК и более зрелых комми тированных предшественников эритро-, миело- и тромбоцитопоэза. Определенную роль играет и качествен ный дефект резидуальных стволовых клеток, выражающий ся в их неспособности продуцировать адекватное количе ство зрелых потомков. Дефект ПСК является первичным расстройством, который проявляется или усиливается при воздействии различных этиологических факторов. Первич ность дефекта ПСК, как ведущего фактора патогенеза АА, основывается на выявлении у больных резкого снижения колониеобразующей способности клеток костного мозга, со храняющегося даже в период клинико-гематологической ремиссии, и обнаружении морфологически дефектных кле ток гемопоэза, свидетельствующих о функциональной непол ноценности ПСК. Установлено, что при снижении уровня ПСК более чем на 10 % от нормы возникает дисбаланс про цессов дифференциации и пролиферации с преобладанием дифференциации, чем, вероятнее всего, и объясняется сниже ние колониеобразующей способности костного мозга. Пер вичность дефекта ПСК при АА подтверждается следующи ми фактами:

• развитие АА возможно на фоне приема хлорамфени кола (левомицетнна), необратимо ингибирующего включение аминокислот в белки митохондрий и син тез РНК в клетках-предшественниках костного моз га, что приводит к нарушению их пролиферации и дифференциации;

• лучевые воздействия вызывают гибель части ПСК и развившиеся в стволовой системе облученных изме нения могут быть причиной АА;

• доказана эффективность аллогенной трансплантации костного мозга при АА;

• подтверждена связь АА с клональными заболевани ями — возможна трансформация АА в пароксизмаль ную ночную гемоглобинурию, миелодиспластический синдром, острый миелобластный лейкоз.

В настоящее время полагают, что редукция пула гемато поэтических предшественников опосредована механизмом запрограммированной клеточной смерти (апоптозом). При чиной развития аплазий кроветворения, вероятно, является повышенный апоптоз стволовых клеток. Повышенная склон ность стволовых.клеток к апоптозу может быть врожденной (такой механизм постулирован для врожденных аплазий) или индуцированной гиперэкспрессией проапоптотических генов активированными участниками иммунного ответа (иди опатические аплазии, аплазии после инфузий донорских лим фоцитов) или миелотоксическими воздействиями (у-излуче ние) [Young N. S. et al., 1997]. Установлено, что темпы сокращения пула предшественников и конкретные эффек торные механизмы апоптоза отличаются при различных ва риантах А А.

Важным аспектом патогенеза АА является патология кро ветворного микроокружения. Возможен первичный дефект клеток кроветворного микроокружения, о чем свидетель ствует уменьшение колониеобразующей функции фибро бластов костного мозга и изменение ультраструктурных и ультрацитохимических показателей костномозговых клеток стромального микроокружения. Так, у больных АА наря ду с тотальным жировым перерождением отмечаются об щие для всех стромальных клеток изменения, независимо от их локализации в паренхиме костного мозга. Кроме того, обнаружено увеличение содержания митохондрий, рибосом и полисом в цитоплазме клеток. Возможен дефект функ ции стромы костного мозга, что приводит к уменьшению способности стромальных клеток выделять гемопоэтичес кие ростовые факторы. Существенная роль в изменении кроветворного микроокружения отводится вирусам. Изве стно, что имеется группа вирусов, способных воздейство вать на клетки костного мозга — это вирус гепатита С, вирус Денге, вирус Эпштейна —Барр, цитомегаловирус, пар вовирус В19, вирус иммунодефицита человека. Вирусы могут воздействовать на гемопоэтические клетки как непосред ственно, так и через изменение кроветворного микроокру жения, о чем свидетельствует обнаружение множественных патологических включении в ядрах практически всех кле ток стромы по данным электронной микроскопии. Персис тирующие вирусные частицы способны воздействовать на генетический аппарат клеток, тем самым извращая адек ватность передачи генетической информации другим клет кам и нарушая межклеточное взаимодействие, что может передаваться по наследству.

Значимы иммунологические механизмы развития АА.

Описаны различные иммунные феномены, мишенью кото рых может быть гемопоэтическая ткань: усиление активно сти Т-лимфоцитов (главным образом, с фенотипом CD 8) с увеличением выработки интерлейкина-2 и угнетением ин терлейкина-1, депрессия активности естественных киллеров, нарушение созревания моноцитов в макрофаги, повышение продукции уинтерферона, возможно, наличие антител, инги бирующих активность колониеобразующих клеток. Сообща ется об усилении экспрессии антигенов гистосовместимости DR 2 и о повышенном уровне фактора некроза опухоли, который является потенциальным ингибитором гемопоэза.

Указанные иммунологические сдвиги приводят к ингибиро ванию гемопоэза и способствуют развитию аплазии крове творения.

Таким образом, в основе развития АА лежат мультифак торные патологические механизмы.

В результате повреждающего воздействия костный мозг больных АА претерпевает ряд существенных изменений.

Неизбежным является уменьшение содержания в нем про лиферирующих кроветворных клеток, которое приводит к выраженному в разной мере уменьшению клеточности (ядер ности) костного мозга, а также к замещению костного мозга жировой тканью (жировая инфильтрация), увеличению чис ла лимфоидных элементов и клеток стромы. В тяжелых слу чаях происходит практически полное исчезновение крове творной ткани. Известно, что длительность жизни эритроцитов при АА укорочена, что, как правило, обусловле но снижением активности отдельных эритроидных фермен тов, одновременно с этим в периоде обострения болезни от мечается повышение уровня фетального гемоглобина. Кроме того, установлено, что происходит внутрикостномозговое раз рушение эритроидных клеток.

Патология лейкопоэза проявляется уменьшением числа гранулоцитов и нарушением их функции, имеются струк турные изменения лимфоидного пула в сочетании с нару шением кинетики лимфоцитов. Сниженные показатели гу морального иммунитета (концентрация иммуноглобинов G и А) и неспецифических факторов защиты (8-лизины, лизо цим). Нарушение тромбоцитопоэза выражается в тромбо цитопенни, резком уменьшении числа мегакариоцитов в ко стном мозге, различных морфологических изменениях.

Продолжительность жизни тромбоцитов умеренно укороче на.

В патогенезе наследственных АА большое значение при дается генетическим дефектам и влиянию неблагоприят ных воздействий на ранних этапах эмбриогенеза. В насто ящее время установлено, что возникновение наследственных АА связано с повышенной врожденной склонностью ПСК к апоптозу. Возможно наследование анемии Фанкони по аутосомно-рецессивному типу;

около 10-20 % больных рож дены от близкородственных браков. Цитогенетические ис следования, проведенные у детей с анемией Фанкони, выя вили отчетливые изменения в структуре хромосом в виде различных хромосомных аберраций (хроматидные разры вы, бреши, перестройки, обмены, эндоредупликации), обус ловленных изменениями в хромосомах 1 и 7 (полная или частичная делеция или трансформация). Ранее считалось, что в основе патогенеза анемии Фанкони лежит дефект репарации ДНК, поскольку многие агенты, называемые кла стогенами, применяются для диагностики анемии Фанкони, указывая на вышеупомянутый механизм. Эти агенты (ми томицин С, диэпоксибутан, азотистый иприт) повреждают ДНК, вызывая сшивки между ее цепочками, внутри цепо чек и их разрывы. В настоящее время альтернативной ги потезой может считаться предположение, что повышенная чувствительность клеток больных анемией Фанкони к ми томицину С связана с повреждениями, вызываемыми ради калами кислорода, а не нарушениями в перекрестных свя зях нитей ДНК. Свободные радикалы кислорода включа ют супероксидный анион, пероксид водорода и гидроксиль ный радикал. Они являются мутагенами, а гидроксильный ион, в частности, может вызывать хромосомные нарушения и разрывы ДНК. Существуют различные детоксикацион ные механизмы для удаления свободных радикалов кисло рода и защиты клеток от повреждения.

К ним относятся ферментативные системы супероксиддис мутазы (СОД) и каталазы. Добавление СОД или каталазы к лимфоцитам больных анемией Фанкони уменьшает по вреждение хромосом. Клинические исследования с исполь зованием рекомбинантной СОД показали, что при ее назна чении в ряде случаев происходит уменьшение числа поломок. Полученные данные послужили основанием для пересмотра роли свободных радикалов кислорода в суще ствовании повышенной чувствительности клеток больных анемией Фанкони к митомицину С и для изучения роли апоптоза в данной ситуации. Митомицин С существует в инактивированном состоянии и в виде оксида. Множество ферментов в клетке может катализировать потерю одного электрона в молекуле митомицина С, которая становится высокоактивной. При низкой концентрации кислорода, ко торая существует в клетках гипоксированных клеточных линий, митомицин С реагирует с ДНК и приводит к обра зованию перекрестных сшивок. Однако при высокой кон центрации кислорода, которая типична для обычной кле точной культуры, митомицин С переокисляется кислородом с образованием свободных радикалов кислорода, и его спо собность образовывать сшивки с ДНК значительно реду цируется. Изучение апоптоза, проведенное с помощью спе циальных исследовательских систем, показало, что при низкой (5 %) концентрации кислорода различия в выра женности апоптоза в нормальных клетках и клетках боль ных анемией Фанкони отсутствуют. Однако при высокой концентрации кислорода (20 %), способствующей образо ванию свободных радикалов под влиянием митомицина С, апоптоз в клетках больных анемией Фанкони более выра жен и качественно иной, чем в нормальных клетках.

7 Зак №941 При анемии Блекфена — Даймонда установлено, что за болевание не связано ни с утратой способности микроок ружения к поддержанию эритропоэза, ни с реакцией им мунной системы против эритроидных предшественников (исследования, поддерживающие эту гипотезу, показали трансфузионно-зависимую аллоиммунизацию). Наиболее вероятная гипотеза возникновения анемии Блекфена—Дай монда — внутриклеточный дефект механизмов сигнальной трансдукции или факторов транскрипции на этапе раннего гемопоэза (самый ранний эритроидный предшественник или полипотентная стволовая клетка). Такие изменения могут привести к усилению чувствительности эритроидных кле ток к апоптозу: при культивировании in vitro без эритро поэтина такие клетки входят в запрограммированную кле точную гибель быстрее, чем нормальные клетки от лиц контрольной группы [Perdahl E. В. et al., 1994].

Pages:     | 1 || 3 | 4 |   ...   | 5 |



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.