WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 |   ...   | 3 | 4 ||

«Стентон Гланц Медико-биологическая Электронная книга Primer of BIOSTATISTICS FOURTH EDITION Stanton A. Glantz, Ph.D. ...»

-- [ Страница 5 ] --

10.8. Грезя о славе, автор этих строк предложил новый метод оценки эффективности лечения. Преимущество метода — его простота. Он состоит в следующем. Если у больного интересую щий нас показатель увеличивается, ставится оценка +1, если уменьшается — 0 (допустим, случай неизменности показателя исключен). Сумма оценок по всем больным и есть значение кри терия G. Вот пример расчета.

Значение показателя до после Изменение Больной лечения лечения показателя Оценка 1 100 110 +10 + 295 96 +1 + 3 120 100 –20 4 111 123 +12 + Значение критерия G = 1 + 1 + 0 + 1 = 3. Является ли G полно ценным критерием? Постройте распределение G и найдите кри тическое значение для случаев, когда число больных равно 4 и 6.

Глава Анализ выживаемости До сих пор мы имели дело только с полными данными: мы зна ли исход лечения у каждого больного. В гл. 5 мы разобрали ра боту, целью которой было определить влияние аспирина на риск тромбоза шунта у больных на гемодиализе. Мы подсчитали число больных с тромбозом и без тромбоза в группах аспирина и плацебо и свели результаты в таблицу сопряженности (см. табл.

5.1). Затем мы построили вторую таблицу сопряженности, со державшую ожидаемые числа, которые наблюдались бы, если бы в группах аспирина и плацебо частота тромбозов была оди наковой. По двум этим таблицам мы вычислили величину 2.

Полученное значение оказалось достаточно большим, чтобы отклонить гипотезу об отсутствии межгрупповых различий. В этом исследовании срок наблюдения всех больных был одина ковым и никто из них не выбыл из-под наблюдения до заверше ния исследования. То же самое можно сказать об исследовании галотановой и морфиновой анестезии, с которым мы впервые встретились в гл. 2. Тогда, говоря о трудностях, связанных с проспективными исследованиями, мы упомянули о проблеме АНАЛИЗ ВЫЖИВАЕМОСТИ выбывания*, но в рассмотренных примерах мы с ней не сталки вались. Однако ситуация, когда исследование должно быть за вершено до наступления исхода у всех больных, для проспек тивных исследований, в частности клинических испытаний, скорее правило, чем исключение. Понятно, что на этот случай нужны специальные статистические методы.

Наиболее типичный пример исследования такого рода — это изучение выживаемости, когда больных наблюдают от начала болезни до смерти. Обычно больных включают в исследование на всем его протяжении, поэтому оно всегда заканчивается до смерти последнего больного. Истинная продолжительность бо лезни выживших к концу исследования остается неизвестной.

Кроме того, исследователь может потерять больного из виду до завершения исследования, если тот, к примеру, переехал в дру гой город. Наконец, больной может умереть по причине, не свя занной с изучаемым заболеванием, например погибнуть вавто катастрофе. Во всех этих случаях длительность заболевания остается неизвестной, мы знаем только, что она превышает не который срок.

Сейчас мы займемся именно изучением выживаемости, од нако будем иметь в виду, что те методы, которые мы освоим, пригодны и для других исследований, в том числе для контроли руемых испытаний.

ПАССИВНОЕ КУРЕНИЕ НА ПЛУТОНЕ Табачные дельцы, теснимые все дальше от Земли борцами за здо ровый образ жизни, окопались на Плутоне. Они решили превра тить эту девственную планету в оплот табакокурения. Многое наивные плутониане поддались навязчивой рекламе и закурили.

Но это еще полбеды. Как известно, на Плутоне очень холодно, * Здесь мы не говорим о пропусках в данных, причины которых — ошибка измерения, разбитая пробирка с пробой, потерянный анализ и т. п. К дан ным, содержащим пропуски, применяются обычные статистические ме тоды с внесением необходимых вычислительных поправок. Подробнее об анализе данных с пропусками можно прочесть в книге S. Glantz, В. Slinker.

Primer of applied regression and analysis of variance. McGraw-Hill, N.Y., 1990.

374 ГЛАВА поэтому его обитатели редко покидают свои домики. Чрезвы чайно деликатные по природе, плутониане не могут выставить курильщика на улицу и вынуждены дышать табачным дымом, который производит их несознательный соотечественник.

Плутониане вообще живут недолго, что же будет теперь, ко гда Плутон охватила эпидемия пассивного курения! Первое, что мы должны сделать в этой ситуации, — это оценить продолжи тельность жизни плутонианина после начала пассивного куре ния.

Вот как проводилось исследование. Мы попросили всех плу тониан сообщать нам, как только в их домике появится актив ный курильщик. Выявленных таким образом пассивных куриль щиков включали в группу наблюдения и дожидались (увы!) их смерти. Исследование длилось 15 плутонианских часов;

за это время пассивными курильщиками стали 10 плутониан. Первы ми сообщили о начале пассивного курения А и Б. Остальные участники вошли в группу наблюдения уже после начала ис следования (что типично для исследований выживаемости);

их звали В, Г, Д, Е, Ж, 3, И и К. Периоды наблюдения за каждым из них показаны на рис 11.1А в виде горизонтальных отрезков. Из десяти участников к концу исследования умерли семь — А, Б, В, Е, Ж, 3 и К;

в живых остались двое — Г и И. Еще одного участника, Д, местное начальство на 14-м часу исследования послало в командировку на Нептун;

что с ним было дальше, нам неизвестно.

Таким образом, продолжительность жизни после начала пас сивного курения нам известна в 7 случаях. В 3 случаях нам из вестно только, что наблюдаемые прожили не меньше такого-то срока*. Неважно, почему они не прослежены до конца жизни — * В исследованиях выживаемости неполные данные называют также цен зурированными. Данные о трех выбывших плутонианах цензурированы справа — известен момент начала наблюдения, но неизвестно, когда на блюдаемый умер. Если бы в исследовании участвовали плутониане, на чавшие курить до его начала, то мы могли бы получить также данные, цензурированные слева, а также цензурированные с обеих сторон. Эта виды цензурирования и соответствующие методы анализа можно найти в D. Collett. Modelling survival in medical research. Chapman and Hall, London, 1994 и Е. Т. Lee. Statistical methods for survival data analysis. Wiley, 2nd ed..

New York, 1992.

АНАЛИЗ ВЫЖИВАЕМОСТИ Рис. 11.1. Продолжительность жизни плутониан после начала пассивного ку рения. А. Ход исследования показан в обычной шкале времени. Жизнь плуто нианина после начала пассивного курения представлена горизонтальным от резком. Левый конец отрезка—это начало наблюдения. На правом конце от резка — черный или белый кружок. Черный кружок означает, что плутонианин умер и, таким образом, продолжительность его жизни нам известна. Белый кружок означает, что исследование закончилось до его смерти либо он куда-то уехал — словом, выбыл из-под наблюдения. Относительно выбывших нам из вестно только, что они прожили не меньше определенного срока. Б. Ход ис следования показан так, как будто все плутониане начали наблюдаться одно временно. Теперь на шкале времени не астрономические часы, а часы наблю дения. Такое представление данных облегчит нам дальнейшие расчеты.

376 ГЛАВА прекратилось ли исследование, уехали они куда-то, — всех их мы будем называть выбывшими.

На рис. 11.1 Б изображены те же данные, что и на рис. 11.1А.

Теперь отрезки, соответствующие периоду наблюдения за каж дым плутонианином, расположены так, как если бы все наблю дения были начаты в один момент. Это представление данных более удобно. Теперь сразу видно, кто сколько прожил после начала пассивного курения. Кружок на правом конце каждого из отрезков показывает, умер плутонианин за время наблюде ния (кружок закрашен) или выбыл (кружок не закрашен).

Если бы продолжительность наблюдения была одинаковой, мы могли бы рассчитать долю выживших и применить методы, опи санные в гл. 5. Однако поскольку участники входили в группу наблюдения на разных сроках исследования, это условие не вы полняется. Если бы все наблюдаемые умерли, то можно было бы применить методы, изложенные в гл. 2 или 10. Однако и этого не произошло, как это обычно и бывает в исследованиях такого рода.

Для анализа выживаемости нужны новые методы. Прежде чем с ними познакомиться, сформулируем требования, которым долж ны удовлетворять все исследования выживаемости.

• Для всех наблюдаемых известно время начала наблюдения.

• Для всех наблюдаемых известно время окончания наблюде ния, а также — умер он или выбыл.

• Выбор наблюдаемых произведен случайно.

Для начала мы научимся строить кривую выживаемости, а затем перейдем к оценке статистической значимости различий кривых выживаемости.

КРИВАЯ ВЫЖИВАЕМОСТИ Кривая выживаемости задает вероятность пережить любой из моментов времени после некоторого начального события. Эту вероятность обычно называют просто выживаемостью. В при мере, который мы сейчас разбираем, кривая выживаемости при меняется для изучения продолжительности жизни. Однако кри выми такого рода можно описать продолжительность самых раз нообразных процессов. Тогда в качестве исхода будет выступать АНАЛИЗ ВЫЖИВАЕМОСТИ Рис. 11.2. Типичная кривая выживаемости. В начале значение функции выживаемости S(t), естественно, равно 1. В дальнейшем оно уменьшается, постепенно приближаясь к нулю. Время, за которое значение функции выживаемости достигает значения 0,5, на зывается медианой выживаемости.

не смерть, а другое интересующее нас событие, не всегда неже лательное. Например, можно изучать срок лечения какого-либо заболевания (исход — ремиссия), длительность лечения беспло дия или эффективность контрацепции (исход в обоих случаях — наступление беременности), долговечность протеза (исход поломка).

Для начала, как всегда, рассмотрим кривую выживаемости для совокупности. Такая кривая получилась бы, если бы мы про следили судьбу всех плутониан от рождения до смерти. Выжи ваемость к моменту времени t обозначим S(t), Дадим определе ние.

Выживаемость S(t) — это вероятность прожить более t с момента начала наблюдения.

Для совокупности эта вероятность выражается формулой:

Число переживших момент t ( ) S t =.

Объем совокупности Типичная кривая выживаемости изображена на рис. 11.2. По нятно, что в точке 0, соответствующей начальному моменту, на пример моменту рождения, выживаемость равна 1. Затем кривая 378 ГЛАВА постепенно понижается и, начиная с некоторой точки, стано вится равной 0. Возраст, до которого доживает ровно половина совокупности, называется медианой выживаемости.

Наша цель состоит в том, чтобы оценить выживаемость по выборке. Никакого другого способа ее оценки не существует.

Если бы не выбывшие, это было бы очень просто:

Число переживших момент t ( ) t =.

Объем совокупности В тех случаях, когда имеет место выбывание (а это бывает почти всегда), мы не сможем воспользоваться этой формулой.

Вместо этого поступим следующим образом. Для каждого мо мента времени, когда произошла хотя бы одна смерть, оценим вероятность пережить этот момент. Такой оценкой будет отно шение числа переживших этот момент к числу наблюдавшихся к этому моменту. Тогда, согласно правилу умножения вероятно стей, вероятность пережить некоторый момент времени для ка ждого вступившего в исследование будет равна произведению этих оценок от нулевого до данного момента. Рассмотрим эту процедуру более подробно на примере плутонианских пассив ных курильщиков.

Будем считать, что все начали наблюдаться в момент времени t = 0, и от этого момента будем отсчитывать все сроки (рис. 11.1Б).

Расположим плутониан по возрастанию длительности наблюде ния (табл. 11.1) и укажем саму эту длительность во второй колон ке таблицы. Длительность наблюдения выбывших плутониан пометим знаком «+» — это будет означать, что плутонианин про жил более такого-то срока, а на сколько — неизвестно. Первый плутонианин (К) умер через 2 часа, второй (З) — через 6 часов после начала наблюдения. На 7-м часу умерли двое — А и В, на этом же сроке выбыл из-под наблюдения плутонианин И.

Первый плутонианин умер в 2 часа. Наблюдались в это вре мя все 10 плутониан. Значит, вероятность умереть в 2 часа — d2/n2 = 1/10 = 0,1. Соответственно, вероятность не умереть в часа для тех, кто дожил до этого времени:

d2 1 f2 = 1 - = 1 - = = 0, 900.

n2 10 АНАЛИЗ ВЫЖИВАЕМОСТИ Таблица 11.1. Результаты исследования продолжительности жизни плутониан после начала пассивного курения.

Наблюдалось Умерло Время к моменту t в момент t Плутонианин tnt dt К 2 10 З 6 9 А и В 7 8 И 7+ – Е 8 5 Ж 9 4 Д 11+ Б 12 2 Г 12+ – Следующий плутонианин умер в 6 часов. Наблюдалось к это му времени 9 плутониан. Для доживших до 6 часов вероятность умереть в 6 часов — d6/n6 = 1/9 = 0,111, а вероятность не уме реть в 6 часов d6 1 f6 = 1 - = 1 - = = 0,889.

n6 9 Теперь мы можем оценить вероятность, что плутонианин про живет более 6 часов, то есть 6. Прожить более 6 часов — это ( ) значит не умереть в 2 часа и не умереть в 6 часов. То есть, по правилу умножения вероятностей, 6 = f2 f6 = 0, 900 0,889 = 0,800.

( ) Уже рискуя надоесть читателю однообразными рассуждения ми, перейдем к следующему печальному событию. В 7 часов умерло сразу 2 плутонианина, наблюдалось к этому времени 8.

Имеем d7 2 f7 = 1 - = 1 - = = 0, 750, n7 8 (7) = f2 f6 f7 = 0, 900 0,889 0, 750 = 0, 600.

380 ГЛАВА Внимательному читателю может показаться, что мы зря ус ложняем дело. Действительно, приведя сложные выкладки, мы получили то, что и так было очевидно: если через 7 часов умер ло четверо из десяти плутониан, то дольше 7 часов прожило шестеро и выживаемость составляет (7) = 6/10 = 0,600.

Еще терпение! До сих пор у нас не было выбывших, поэто му результаты и совпадают. Посмотрим, что будет в 8 часов. В часов умирает плутонианин Е. Наблюдаются к этому времени плутониан (4 умерли, 1 выбыл: 10 – 4 – 1 = 5).

d8 1 f8 = 1 - = 1 - = = 0, 800, n8 5 8 = f2 f6 f7 f8 = 0,900 0,889 0,750 0, 750 = 0, 480.

( ) Если бы мы считали «долю выживших» старым способом, мы бы получили для 8 оценку 0,5. В дальнейшем, чем боль ( ) ше будет выбывших, тем больше будет и расхождение.

Описанная процедура называется расчетом выживаемости моментным методом, или методом Каплана—Мейера.

Математическое выражение моментного метода:

dt ( ) t = 1 nt, где dt — число умерших в момент t, nt — число наблюдав шихся к моменту t, П (большая греческая буква «пи») — символ произведения. В данном случае она означает, что надо перемножить значения (1 – dt/nt) для всех моментов, когда произошла хотя бы одна смерть. В принципе, мож но перемножать и по остальным моментам, однако, если dt = 0, то (1 – dt/nt) = 1, а умножение на единицу на ре зультате никак не скажется.

В табл. 11.2 расчет выживаемости моментным методом приведен полностью. Теперь мы можем представить ре зультаты исследования выживаемости плутониан после начала пассивного курения в виде графика (рис. 11.3). Точ ки на графике соответствуют моментам, когда умер хотя бы один из наблюдавшихся. Эти точки обычно соединяют ступенчатой линией. В момент времени 0 выживаемость со АНАЛИЗ ВЫЖИВАЕМОСТИ Таблица 11.2. Расчет кривой выживаемости плутониан после начала пассивного курения.

Наблю- Доля пере Плутони- далось к Умерло в живших Выжи анин Время моменту t момент t момент t ваемость dt tnt dt ft = 1 t nt ( ) К 2 10 1 0,900 0, З 6 9 1 0,899 0, А и В 7 8 2 0,750 0, И 7+ – – Е 8 5 1 0,800 0, Ж 9 4 1 0,750 0, Д 11+ – – Б 12 2 1 0,500 0, Г 12+ – – ставляет 1,0, затем постепенно снижается. В данном случае умер ли не все наблюдавшиеся — поэтому нуля линия не достигает.

Медиана выживаемости Наиболее полная характеристика выживаемости — это кривая выживаемости, которую мы только что построили. Хотелось бы, однако, иметь и обобщенный показатель, характеризующий вы живаемость в виде одного числа. Распределение по продолжи тельности жизни, как правило, асимметрично, поэтому лучше всего тут подходит медиана. Определение медианы выживаемо сти для совокупности мы дали выше. Для выборки медиана вы живаемости определяется как наименьшее время, для которого выживаемость меньше 0,5.

Чтобы определить медиану выживаемости, нужно постро ить кривую выживаемости и посмотреть, где она впервые опускается ниже 0,5. Например, на рис. 11.3 это произошло в часов. Аналогично медиане могут быть вычислены другие про центили выживаемости.

Если число умерших меньше половины числа наблюдаемых, медиану определить невозможно.

382 ГЛАВА Рис. 11.3. Эта кривая выживаемости плутониан после начала пассивного курения рас считана по данным с табл. 11.1;

ход вычислений показан в табл. 11.2. Кривая представ ляет собой ступенчатую линию, каждой ступеньке соответствует момент смерти одно го или нескольких плутониан.

Стандартная ошибка и доверительные интервалы выживаемости Как всегда при исследовании выборки, полученная нами кри вая выживаемости на самом деле представляет собой оценку кривой выживаемости. Если бы мы могли определить продол жительность жизни всех плутониан, подвергшихся пассивному курению, мы получили бы гладкую кривую вроде изображен ной на рис. 11.2. Оценку точности приближения дает стандарт ная ошибка выживаемости;

ее можно рассчитать по формуле Гринвуда*:

dt i ( ) s (t) = t, nt nt - dt ( ) i i i где сумма берется по всем моментам ti, от нуля до t включитель но. На примере данных по выживаемости плутониан после на * Вывод этой формулы можно найти в: D. Collett. Modelling survival data in medical research. Chapman and Hall, London, 1994, pp. 22—26.

АНАЛИЗ ВЫЖИВАЕМОСТИ Рис. 11.4. Кривая выживаемости плутониан после начала пассивного курения и ее 95% доверительная область (ход вычислений показан в табл. 11.3). Границы доверительной области показаны пунктиром.

чала пассивного курения рассчитаем стандартную ошибку вы живаемости для 7 часов:

11 s(7) = 0, 600 + = 0,155.

+ 10 10 - 1 9 9 - 1 8 8 - ( ) ( ) ( ) В табл. 11.3 приведены значения стандартной ошибки для вычисленных по табл. 11.1 оценок функции выживаемости.

В гл. 7 было показано, как с помощью стандартной ошибки вычислить доверительные интервалы для долей. Точно также ее используют для вычисления доверительного интервала для вы живаемости. Напомним, что 100(1 – )-процентный доверитель ный интервал для доли р задается неравенством p - s < p < p + s, pp где z — двустороннее критическое значение для стандартного нормального распределения, — уровень значимости, — вы p борочное значение доли, s — стандартная ошибка для этой до p ли. Доверительный интервал для выживаемости в момент t опре деляется аналогично:

384 ГЛАВА ( ) ( ) ( ) t - z s(t) < S t < t + z s(t).

Обычно определяют 95% доверительный интервал. Тогда = 1 – 0,95 = 0,05. Соответствующее значение z = 1,960.

Дальнейшие вычисления показаны в таблице 11.3. Отложив на графике доверительные интервалы (рис. 11.4), мы увидим расширяющийся «рукав» — доверительную область для выжи ваемости. Причина расширения доверительной области понят на: чем меньше остается наблюдаемых, тем больше ошибка.

Как вы помните, при расчете доверительных интервалов для долей существовало ограничение на использование нормального распределения. Аналогичное ограничение существует и при оценке доверительных интервалов для функции выживаемос ти. Дело в том, что нормальное приближение вносит сильные искажения, когда функция выживаемости принимает значение, близкое к граничным — к 0 или 1. В этом случае доверитель ный интервал должен быть несимметричен относительно р.

(См. также рис. 7.4 и соответствующее обсуждение в гл. 7.) При веденная выше формула, напротив, дает симметричную оцен ку, которая может выйти за граничные значения 1 и 0. Простей ший способ подправить такую оценку состоит в том, чтобы зна чения, большие единицы, заменить на единицу, а меньшие нуля — на ноль. Существует и несколько более сложный способ, он позволяет рассчитать доверительный интервал точнее. Возьмем ( ) ( ) двойной логарифм ln[–ln t ]. В отличие от t, эта величи на не должна лежать в пределах от 0 до 1. Затем вычислим для нее стандартную ошибку, после чего вернемся к исходной фун ( ) кции t. Стандартная ошибка для логарифмической формы выживаемости:

1 dt sln- ln (t) =.

nt nt - dt ( ) ln t ( ) Тогда 100(1 – ) процентный доверительный интервал для S(t) определяется неравенством:

( )xp-z sln- ln (t) ( ) ( )xp+z sln- ln (t) S t < S t < S t.

Таблица 11.3. Расчет стандартной ошибки и 95% доверительного интервала кривой выживаемости плутониан после начала пассивного курения 95% доверитель Наблю- Доля пере- ный интервал Плутони- далось в Умерло в живших Выживае- Стандарт- нижняя верхняя анин Время момент t момент t момент t мость ная ошибка граница граница dt dt ft = 1 s t nt dt t (t ) ( ) nt ( ) nt nt - dt К 2 10 1 0,900 0,900 0,011 0,095 0,716 1,000* З 8 9 1 0,899 0,800 0,014 0,126 0,533 1,000* А и В 7 8 2 0,750 0,600 0,042 0,155 0,296 0, И 7+ – – Е 8 5 1 0,800 0,480 0,050 0,164 0,159 0, Ж 9 4 1 0,750 0,360 0,083 0,161 0,044 0, Д 11+ – – Б 12 2 1 0,500 0,180 0,500 0,151 0,000* 0, Г 12+ – – * Вычисленные значения были больше 1 либо меньше 0.

АНАЛИЗ ВЫЖИВАЕМОСТИ 386 ГЛАВА СРАВНЕНИЕ ДВУХ КРИВЫХ ВЫЖИВАЕМОСТИ В клинических исследованиях часто возникает необходимость сравнить выживаемость разных групп больных. Посмотрим, как это делается в случае двух групп*. Нулевая гипотеза состоит в том, что в обеих группах выживаемость одинакова. Если бы не было выбывания и все больные наблюдались равное время, нам бы подошел анализ таблиц сопряженности (см. гл. 5). Если бы все больные наблюдались вплоть до смерти, можно было бы сравнить выживаемость в обеих группах с помощью изложен ных в гл. 10 непараметрических методов, например рангового критерия Манна—Уитни или метода Крускала—Уоллиса. В ре альной жизни подобные ситуации редки, и, как мы уже говори ли, выбывание практически неизбежно. Для сравнения кривых выживаемости нужны специальные методы. Первым мы рас смотрим так называемый логранговый критерий.

Он основан на следующих трех допущениях.

• Две сравниваемые выборки независимы и случайны.

• Выбывание в обеих выборках одинаково.

• Функции выживаемости связаны соотношением: S2(t) = [S1(t)].

Величина («пси») называется отношением смертности. Ес ли = 1, то кривые выживаемости совпадают. Если < 1, люди во 2-й выборке умирают позже, чем в 1-й. И наоборот, если > 1, позже умирают в 1-й выборке.

Трансплантация костного мозга при остром лимфобластном лейкозе взрослых При остром лимфобластном лейкозе мутация предшественника лимфоцитов приводит к появлению клона лейкозных клеток, способных неограниченно делиться. В отличие от обычных лим фоцитов, лейкозные клетки функционально неактивны и не об ладают защитными свойствами. Размножаясь в костном мозге, они подавляют нормальное кроветворение, в результате развива * Существуют методы сравнения и нескольких групп. Останавливаться на них мы не будем: они основаны на тех же принципах, но требуют громоз дких вычислений.

АНАЛИЗ ВЫЖИВАЕМОСТИ ются иммунодефицит, анемия и тромбоцитопения. Без лечения острый лимфобластный лейкоз низбежно приводит к смерти.

Задача лечения — полностью уничтожить лейкозные клет ки. Этого можно достичь с помощью облучения и химиотера пии. Однако при этом уничтожаются и нормальные кроветвор ные клетки. Чтобы компенсировать это побочное действие ле чения, используют трансплантацию костного мозга. Для трансплантации лучше всего подходит костный мозг близкого родственника (аллотрансплантация). К сожалению, не всегда есть у кого его взять. Поэтому применяется и другой способ, так называемая аутотрансплантация, когда костный мозг бе рут у самого больного. Из полученного костного мозга специ альный методами удаляют лейкозные клетки и, по завершении курса лучевой и химиотерапии, его вновь вводят больному. Н.

Вей с соавт. сравнили выживаемость после ауто- и аллотрансп лантации*.

В исследование включали больных старше 15 лет с подтвер жденным диагнозом острого лимфобластного лейкоза после до стижения первой полной ремиссии. Больным, у которых не бы ло подходящих родственников, проводили аутотрансплантацию (1-я группа), остальным — аллотрансплантацию (2-я группа).

Исследование продолжалось 11 лет.

Полученные данные представлены в табл. 11.4. Как и ранее, выбывшие помечены знаком «+». В табл. 11.5 приведен расчет выживаемости для каждой из групп. Соответствующие кривые показаны на рис. 11.5. Выживаемость в 1-й группе хуже, чем во 2-й. Вопрос состоит в том, какова вероятность получить подоб ное различие выживаемости случайно.

Перейдем к построению логрангового критерия. Ход вычис лений показан в табл. 11.6 (выбывших в таблице нет, показаны * N. Vey, D. Blaise, A. Stoppa et al. Bone marrow transplantation in 63 adult patients with acute lymphoblastic leukemia in first complete remission. Bone Marrow Transplantation, 14:383—388, 1994. В этом исследовании выборки не были случайными: в группу аутотрансплантации попадали больные, у которых не нашлось близких родственников. Авторы указывают, однако, что по основным прогностическим признакам группы были сходны. Это лучшее, что можно сделать, когда рандомизация невозможна. Дальней шее обсуждение этой темы вы найдете в гл. 12.

388 ГЛАВА Таблица 11.4. Продолжительность жизни после транспланта ции костного мозга Ауготрансплантация Аллотрансплантация (1-я группа, n = 33) (2-я группа, п = 21) Месяцы Число смертей Месяцы после Число смертей после пересадки или выбытии пересадки или выбытии 1 3 1 2 2 2 3 1 3 4 1 4 5 1 6 6 1 7 7 1 12 8 2 15+ 10 1 20+ 12 2 21+ 14 1 24 17 1 30+ 20+ 1 60+ 27 2 85+ 28 1 86+ 30 2 87+ 36 1 90+ 38+ 1 100+ 40+ 1 119+ 45+ 1 132+ 50 63+ 132+ только моменты наступления смерти). Как видим, спустя месяц после трансплантации в 1-й группе умерли 3 из 33 больных, во второй — 1 из 21 больного. Каким бы было число умерших при условии справедливости нулевой гипотезы? Рассчитаем ожидае мые числа умерших, подобно тому, как мы это делали в гл. 5.

В первый месяц в обеих группах умерло 3 +1 = 4 из 33 + 21 = больных. Таким образом, смертность в обеих группах составила 4/54 = 0,074 = 7,4%. Если бы, согласно нулевой гипотезе, меж АНАЛИЗ ВЫЖИВАЕМОСТИ Рис. 11.5. Выживаемость при остром лимфобластном лейкозе взрослых после транс плантации костного мозга. Костный мозг брали у брата или сестры, совместимых по HLA (аллотрансплантация), либо у самого больного (аутотрано-плантация). Данные приведены в табл. 11.4, ход вычислений — в табл. 11.5.

групповых различий не было, то в первой группе умерло бы 33 0,074 = 2,442 человека. Это число довольно близко к 3 — на блюдаемому числу умерших. Если нулевая гипотеза справедлива, ожидаемые и наблюдаемые числа и дальше будут близки.

Найдем таким же способом ожидаемое число умерших в 1-й группе в каждый из месяцев, когда кто-нибудь умирал хотя бы в одной группе.

n1tdобt E1t =, nобt где Е1t — ожидаемое число умерших в первой группе в момент времени t;

n1t — число наблюдавшихся в 1-й группе к этому мо менту, dоб t — общее число смертей в этот момент в обеих груп пах, nоб t — общее число наблюдавшихся к этому моменту.

Пока что не совсем понятно, как мы учитываем выбывших — ведь в формуле и в табл. 11.6 их число не фигурирует. Вы бывшие учитываются косвенно — влияя на число наблюдав шихся. Например, во 2-й группе на сроке 17 мес никто не умер, однако число наблюдавшихся уменьшилось с 13 до 11 человек.

390 ГЛАВА Таблица 11.5. Вычисление выживаемости по данным из табл. 11. Аутотрансплантация Умерли Наблюдались Доля пере (выбыли) в к началу живших Выжи Месяц месяц t месяца t месяц t ваемость dt t dt nt ft = 1 - t ( ) nt 1 3 33 0,909 0, 2 2 30 0,933 0, 3 1 28 0,964 0, 4 1 27 0,963 0, 5 1 26 0,962 0, 6 1 25 0,960 0, 7 1 24 0,958 0, 8 2 23 0,913 0, 10 1 21 0,952 0, 12 2 20 0,900 0, 14 1 18 0,944 0, 17 1 17 0,941 0, 20+ 1 27 2 15 0,867 0, 28 1 13 0,923 0, 30 2 12 0,833 0, 36 1 10 0,900 0, 38+ 1 40+ 1 45+ 1 50 3 6 0,500 0, 63+ 1 132+ 2 Это произошло потому, что 3 больных на этом сроке выбыли из под наблюдения.

Просуммируем разности наблюдаемого и ожидаемого числа умерших:

UL =- E1t.

) (d1t АНАЛИЗ ВЫЖИВАЕМОСТИ Таблица 11.5. Окончание Аллотрансплантация Умерли Наблюдались Доля пере (выбыли) в к началу живших Выжи Месяц месяц t месяца t месяц t ваемость dt t dt nt ft = 1 - t ( ) nt 1 1 21 0,952 0, 2 1 20 0,950 0, 3 1 19 0,947 0, 4 1 18 0,944 0, 6 1 17 0,941 0, 7 1 16 0,938 0, 12 1 15 0,933 0, 15+ 1 20+ 1 21+ 1 24 1 11 0,909 0, 30+ 1 60+ 1 85+ 2 86+ 1 87+ 1 90+ 1 100+ 1 119+ 1 132+ 1 Сумма берется по всем моментам t, когда хотя бы одна смерть наступала в любой из двух групп. Как видно из табл. 11.6, в нашем примере UL = 6,572. Если UL достаточно велико, гипоте зу об отсутствии различий выживаемости следует отклонить.

UL приближенно подчиняется нормальному распределению со стандартным отклонением n1tn2tdобt nобt - dобt (), sU = L nобt nобt - ( ) Таблица 11.6. Вычисление логрангового критерия по данным из табл. 11. Аутотрансплантация Аллотрансплантация Объединенная (1-я группа) (2-я группа) группа Ожидае Наблюда- Наблюда- Наблю- мое число лись к лись к дались к смертей Умерли в началу Умерли в началу Умерли в началу в 1-й Слагаемое Слагаемое Месяц месяц t месяца t месяц t месяца t месяц t месяца t группе для UL для sU L dоб t = nоб t = E1t = dоб t = n1t t d1t n1t d2t n2t = d1t + d2t = n1t + n2t d1t – E1t см. текст nоб t 1 3 33 1 21 4 54 2,444 0,556 0, 2 2 30 1 20 3 50 1,800 0,200 0, 3 1 28 1 19 2 47 1,191 –1,191 0, 4 1 27 1 18 2 45 1,200 –0,200 0, 5 1 26 0 17 1 43 0,605 0,395 0, 6 1 25 1 17 2 42 1,190 –0,190 0, 7 1 24 1 16 2 40 1,200 –0,200 0, 8 2 23 0 15 2 38 1,211 0,789 0, 10 1 21 0 15 1 36 0,583 0,417 0, 12 2 20 1 15 3 35 1,714 0,286 0, 14 1 18 0 14 1 32 0,563 0,438 0, ГЛАВА 17 1 17 0 13 1 30 0,567 0,433 0, 24 0 15 1 11 1 26 0,576 –0,577 0, 27 2 15 0 10 2 25 1,200 0,800 0, 28 1 13 0 10 1 23 0,565 0,435 0, 30 2 12 0 10 2 22 1,091 0,909 0, 36 1 10 0 9 1 19 0,526 0,474 0, 50 3 6 0 9 3 15 1,200 1,800 0, UL = 6,572 sU = 7, L АНАЛИЗ ВЫЖИВАЕМОСТИ 394 ГЛАВА где, как и раньше, сумма берется по всем моментам t, когда на блюдалась хотя бы одна смерть*. В последнем столбце табл. 11. приведены слагаемые. Их сумма составляет 7,884, таким об sU L разом, sU = 7, 883 = 2, 808.

L Разделив значение UL на его стандартную ошибку (то есть стандартное отклонение выборочного распределения), получим UL 6, z = = = 2, 341.

sU 2, L Распределение z приблизительно нормально, поэтому срав ним эту величину с критическим значением для стандартного нормального распределения (см. последнюю строку табл. 4.1)**.

Критическое значение для уровня значимости 2% в случае нор мального распределения равно 2,326, то есть меньше полученно го нами. Поэтому мы отклоняем нулевую гипотезу об отсутствии различий в выживаемости.

В заключение заметим, что совершенно неважно, для какой именно из групп вычисляется UL. Для 2-й группы UL равна по абсолютной величине UL для 1-й, но имеет противоположный знак.

Поправка Йейтса для логрангового критерия Мы уже сталкивались с ситуацией, когда дискретное распреде ление приближенно описывается нормальным, которое по сути своей непрерывно. Практически это приводит к излишней «мяг кости» критерия: мы несколько чаще, чем следовало бы, отвер гаем нулевую гипотезу. Чтобы компенсировать влияние дис кретности, применяют поправку Йейтса. В случае логрангово го критерия это делается таким образом:

* Вывод этой формулы приведен в книге D. Collett. Modelling survival data in medical research. Chapman & Hall, London, 1994, pp. 40—42.

2 ** Иногда вместо вычисляют UL sU. Эта величина имеет рас U sU L L L пределение 2 с одной степенью свободы. Оба варианта критерия приво дят к одному результату. Точно так же к обоим вариантам в равной мере применима поправка Йейтса, о чем ниже.

АНАЛИЗ ВЫЖИВАЕМОСТИ UL z =.

sU L Для примера, который мы рассматриваем:

6, 572 - 0, z == 2,162.

2, В результате применения поправки Йейтса величина z умень шилась с 2,342 до 2,162, однако она по-прежнему больше 1, — критического значения для уровня значимости 0,05. В дан ном случае поправка Йейтса не изменила общий вывод — раз личия выживаемости статистически значимы.

КРИТЕРИЙ ГЕХАНА Существует другой метод сравнения выживаемости. Он назы вается критерием Гехана и представляет собой обобщение кри терия Уилкоксона. Он не требует постоянства отношения смер тности, но на его результаты слишком сильно влияет число ран них смертей.

Критерий Гехана вычисляют так. Каждого больного из 1-й группы сравнивают с каждым больным из 2-й группы. Резуль тат сравнения оценивают как +1, если больной из 1-й группы наверняка прожил дольше, –1, если он наверняка прожил мень ше, и 0, если невозможно наверняка сказать, кто из них прожил дольше. Последнее возможно в трех случаях: если оба выбыли, если один выбыл до того, как другой умер, и если время наблю дения одинаково.

Результаты сравнения для каждого больного суммируют;

эту сумму мы обозначим h. В свою очередь сумма всех h дает вели чину UW, стандартная ошибка которой определяется по формуле:

nn2 1 h.

sU = W n1 + n2 n1 + n ( )( - ) И наконец, вычисляют 396 ГЛАВА UW z =.

sU W Полученное значение нужно сравнить с критическим зна чением стандартного нормального распределения (см. послед нюю строку табл. 4.1).

Поправка Йейтса применяется к критерию Гехана точно так же, как к логранговому критерию.

Какой критерий предпочесть? Логранговый критерий пред почтительнее критерия Гехана, если справедливо предположе ние о постоянном отношении смертности: S2(t) = [S1(t)]. Уста новить, выполняется ли это условие, можно, нарисовав графики ( ) ( ) ln[–ln 1 t ] и ln[–ln2 t ] — они должны быть параллельны. Во всяком случае, кривые выживаемости не должны пересекаться.

ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ И ОБЪЕМ ВЫБОРКИ Как вы помните, чувствительность любого критерия зависит от трех величин — величины различия, которую он должен уловить, уровня значимости и численности групп. И наоборот, численность групп, необходимая для того, чтобы уловить различия, не мень шие некоторой величины, определяется уровнем значимости и необходимой чувствительностью. Логранговый критерий не яв ляется исключением. Чем меньшее различие выживаемости нуж но выявить, тем большим должно быть число наблюдений.

Для простоты ограничимся случаем равной численности групп*. Заметим, что, как и всегда, при заданном числе обследо ванных именно равная численность групп обеспечивает макси мальную чувствительность.

Прежде всего следует оценить необходимое число исходов (смертей, рецидивов и т. д.). Имеем + d = z + z1- 1, () 1 - * Вывод формул можно найти в работе L. S. Freedman. Tables of number of patients required in clinical trials using the log-rank test. Statist. Med., 1:121–129, 1982.

АНАЛИЗ ВЫЖИВАЕМОСТИ где — отношение смертности, а z и z1– — соответствующие и 1 – значения стандарного нормального распределения (их можно найти в последней строке табл. 4.1). Как определить ?

Поскольку при всех t соблюдается равенство S2(t) = [S1(t)], этот параметр можно оценить как ( ) ln S =, ( ) ln S где S1() и S2() — выживаемость в 1-й и 2-й группах к концу наблюдения. Теперь мы можем найти п — численность каждой из групп:

d n =.

( ) ( ) 2 - S1 - S Таким образом, по ожидаемым долям доживших до заверше ния эксперимента мы можем найти объем п каждой из выборок.

Рассмотрим пример. Пусть мы предполагаем, что выживае мость должна повыситься с 30 до 60% или более. Эти различия мы хотим выявить с вероятностью 80% (то есть чувствительность 1 – = 0,8). Уровень значимости = 0,05. По табл. 4.1 находим z = z0,05 = 1,960 и z1– = z0,80 = 0,840.

Оценив ( ) ln S2 ln 0, 6 -0, = = = = 0, 425, ( ) ln S1 ln 0, 3 -1, подставим значения в формулу для числа исходов + 1 + 0, d = z + z1- 1 = 1,960 + 0, () () 1 - 1- 0, 425 = 48,1, и рассчитаем численность каждой группы:

d 48, n == = 43, 7.

( ) ( ) 2 - S1 - S2 2 - 0, 3 - 0, Итак, в каждую из групп должно входить по 44 человека.

398 ГЛАВА ЗАКЛЮЧЕНИЕ К анализу выживаемости неприменимы обычные способы оцен ки различий, такие, как сравнение долей и средних величин.

Необходимы методы, учитывающие выбывание, которое неиз бежно имеет место в исследованиях такого рода. Мы рас смотрели простейшие методы сравнения выживаемости, а имен но сравнение выживаемости в двух группах. Соответствующие методы для произвольного числа групп основаны примерно на тех же принципах. Как логранговый критерий, так и критерий Гехана относятся к непараметрическим — они не исходят из предположения об определенной форме кривой выживаемости.

Существуют и параметрические методы анализа выживаемос ти.

Значение анализа выживаемости чрезвычайно велико. В гл.

4 мы говорили о показателях процесса и показателях результа та. Если, например, препарат снижает уровень холестерина, то это еще не значит, что он позволяет продлить жизнь больного или отдалить появление стенокардии, — речь, следовательно, идет о показателе процесса. Напротив, если доказано, что пре парат продлевает жизнь, то речь идет о показателе результата, имеющем несомненную клиническую значимость.

Сегодня, когда требования к доказательствам эффективно сти лечения ужесточаются, изучение выживаемости (и вообще течения заболеваний) приобретает все большее значение. Ис следования такого рода, в отличие от простой регистрации пока зателей процесса, столь же трудны, сколь и необходимы. В сле дующей главе мы подробнее обсудим разные типы исследова ний и их роль в медицине.

ЗАДАЧИ 11.1. Амбулаторное лечение пожилых людей дешевле стацио нарного. Однако позволяет ли амбулаторное наблюдение доста точно надежно выявлять тех, кто нуждается в госпитализации?

Для оценки общего состояния пожилого человека предложена так называемая шкала повседневной работы по дому (IADL, Instrumental Activities of Daily Living). Один из разделов иссле АНАЛИЗ ВЫЖИВАЕМОСТИ дования Б. Келлер и Дж. Поттер (В. Keller, J. Potter. Predictors of mortality in outpatient geriatric evaluation and management clinic patients. J. Gerontology, 49:M246—M251, 1994) был посвящен изучению прогностической ценности этой шкалы.

В исследование были включены люди примерно одного воз раста (средний возраст 78,4 года, стандартное отклонение 7, года), разделенные на 2 группы: с высокой и низкой оценкой по шкале повседневной работы по дому. В результате 4-летнего наблюдения были получены следующие данные:

Высокая оценка Низкая оценка Время, Умерли или Время, Умерли или мес выбыли мес выбыли 14 1 6 20 2 12 24 3 18 25+ 1 24 28 1 26+ 30 2 28 36+ 1 32 37+ 1 34+ 38 2 36 42+ 1 38+ 43+ 1 42 48 2 46+ 48+ 62 47 48 48+ Оцените статистическую значимость различий в выживае мости двух групп.

11.2. Ф. Джирард и соавт. (Р. Girard et al. Surgery for pulmonary metastases: who are the 10 years survivors? Cancer, 74:2791—2797, 1994) изучили выживаемость 34 больных после резекции лег кого по поводу метаетазов. Результаты приведены в таблице на следующей странице. Постройте кривую выживаемости и ее 95% доверительную область.

400 ГЛАВА Выживаемость после резекции легкого по поводу метастазов Месяц после операции Число умерших и выбывших 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10+ 11+ 12 13 15 16 20 21 25+ 28 34 36+ 48+ 56 62 84 11.3. Основная причина детской смертности в Японии — онкологические заболевания. Позволяют ли современные ме тоды лечения продлить жизнь детей? В. Аджики и соавт. (W.

Ajiki et al. Survival rates of childhood cancer patients in Osaka, Japan, 1975–1984. Jpn. J. Cancer Res., 86:13–20, 1995) сравнили выживаемость (с момента постановки диагноза) детей с онко логическими заболеваниями в период 1975—1979 гг. с выжива емостью в период 1980—1984гг.

АНАЛИЗ ВЫЖИВАЕМОСТИ 1975–1979 гг. 1980–1984гг.

Время, Умерли или Время, Умерли или мес выбыли мес выбыли 2 3 2 4 4 4 6 3 6 8 4 8 10+ 1 12 12 2 14 14 3 18+ 16+ 1 20+ 18 2 22 22+ 1 24 24 1 30 30 2 36 36 1 48 52+ 1 54+ 54 1 56 56 1 60 60 1 60+ 60+ (а) Постройте кривые выживаемости и 95% доверитель ные интервалы, (б) Найдите медианы выживаемости, (в) Оце ните статистическую значимость различий выживаемости, (г) Определите чувствительность логрангового критерия с уровнем значимости = 0,05, предполагая, что S() = S(60). (д) Вычис лите общее число смертей и численность групп, при которых чувствительность логрангового критерия составит 0,80 при усло вии, что S() снизилась с 0,40 в период 1975—1979 гг. до 0, или 0,15 в 1980–1984 гг.

Глава Как построить исследование Мы познакомились со многими статистическими методами, уз нали о принципах, лежащих в их основе, и получили некоторый навык в расчетах. Каждый метод основан на собственной мате матической модели, и применение его тем успешнее, чем ближе эта модель к действительности. Чтобы правильно выбрать стати стической метод, необходимо учитывать прежде всего характер интересующего нас признака (количественный, порядковый или качественный) и тип распределения (нормальное или нет). Ниже мы кратко суммируем все, что узнали о выборе статистического метода. Однако существует еще одно обстоятельство, о кото ром мы упоминали лишь вскользь, но которое решающим обра зом влияет на практическую ценность результата исследования.

Это представительность выборки. Любой статистический ме тод исходит из предположения, что выборка извлечена из со вокупности случайно. Если это условие не выполняется (то есть если выборка непредставительна), никакой, даже самый изо щренный статистический метод не даст правильного результата.

КАК ПОСТРОИТЬ ИССЛЕДОВАНИЕ Далее, если выборка представительна, то какую совокупность она представляет? Как мы увидим, больные в крупных медицин ских центрах, где обычно проводятся клинические испытания, мало напоминают тех, с которыми встречается врач общей прак тики. И наконец, мы еще раз напомним об опасности эффекта множественных сравнений. Интересно, что этот многоликий враг исследователей в наибольшей степени угрожает самым лю бознательным из них.

КАКИМ КРИТЕРИЕМ ВОСПОЛЬЗОВАТЬСЯ В этой книге мы не стремились охватить все статистические методы: многие из них остались вне поля зрения. Так, не были рассмотрены многофакторные методы, в которых исследуют ся результаты одновременного использования нескольких спо собов лечения или две группы сравниваются по нескольким показателям.

Однако мы выстроили костяк из статистических методов, во круг которого естественным образом наращиваются более об щие. Охватив широкий круг типов задач, внутри каждого типа мы рассмотрели простейшую модель. Встретившись с более сло жной задачей того же или сходного типа, вы без труда сами под берете подходящий метод. Тем не менее освоенные нами мето ды открывают достаточно большие возможности для решения практических задач.

С помощью табл. 12.1 вы легко найдете, каким критерием сле дует воспользоваться в зависимости от вида исследования и изу чавшегося признака (количественный, порядковый или ка чественный). Виду исследования (применялись ли сравниваемые методы лечения к общей группе больных или каждый испы тывался на отдельной группе, равно ли число сравниваемых ме тодов двум и т. д.) соответствуют столбцы таблицы. Строки таб лицы определяют, какие признаки изучались — числовые, по рядковые или качественные. Данные о выживаемости мы выде лили в отдельный тип, поэтому получилось четыре типа данных.

Выбор статистического критерия в случае числовых признаков требует пояснения. Если известно, что распределение признака Таблица 12.1. Каким критерием воспользоваться Исследование Одна группа, нес Одна группа до и колько видов ле Признак Две группы Более двух групп после лечения чения Связь признаков Количественный Критерий Дисперсионный Парный критерий Дисперсионный Линейная регрес (распределение Стьюдента (гл. 4) анализ (гл. 3) Стьюдента (гл. 9) анализ повторных сия, корреляция нормальное*) измерений (гл. 9) или метод Блэн да–Алтмана (гл. 8) Качественный Критерий 2 Критерий 2 Критерий Мак- Критерий Кок- Коэффициент (гл. 5) (гл. 5) Нимара (гл. 9) рена (в нашем сопряженности (в курсе рассмотрен нашем курсе рас не был) смотрен не был) Порядковый Критерий Критерий Крус- Критерий Критерий Коэффициент Манна– кала–Уоллиса Уилкоксона Фридмана (гл. 10) ранговой корре Уитни (гл. 10) (гл. 10) (гл. 10) ляции Спирмена (гл. 8) Выживаемость Критерий Гехана (гл. 11) * Если совокупность имеет иное распределение, примените аналогичные непараметрические методы.

ГЛАВА КАК ПОСТРОИТЬ ИССЛЕДОВАНИЕ в совокупности нормально, можно использовать параметричес кий метод, указанный в таблице (иногда необходимы дополни тельные условия, например, в случае дисперсионного анализа требуется равенство дисперсий). Если распределение далеко от нормального, или если у вас нет желания использовать парамет рические методы, следует воспользоваться их непараметричес кими аналогами.

Табл. 12.1 — это своего рода путеводитель по статистическим критериям. Но прежде чем им воспользоваться, примите во вни мание три вещи. Во-первых, обнаружив, что нулевая гипотеза об отсутствии эффекта не может быть отвергнута, выясните почему.

Для этого определите чувствительность критерия (гл. 6). Если чувствительность мала, причиной может быть малый объем вы борки. Но если чувствительность велика, то эффект действительно отсутствует. Во-вторых, обнаружив статистически значимый эффект, не забудьте вычислить его величину и доверительные интервалы (гл. 7 и 8), по которым можно судить о его клиничес кой значимости. И, наконец, в-третьих, обязательно попытайтесь понять, в самом ли деле процедура получения данных обеспечи вает их представительность, в противном случае все последующие выкладки потеряют смысл. Тема представительности данных зас луживает более подробного рассмотрения.

РАНДОМИЗАЦИЯ И СЛЕПОЙ МЕТОД Все статистические методы исходят из предположения, что дан ные извлечены из совокупности случайно. Что значит «извле чены случайно»? Это значит, что вероятность оказаться выбран ным одинакова для всех членов совокупности. Например, если групп две (экспериментальная и контрольная) и их размеры рав ны, то любой член совокупности может равновероятно по пасть в любую из групп.

Обеспечить равную вероятность попадания в любую из групп совсем не так просто, как кажется на первый взгляд. (Предна значенные для этого методы называются рандомизацией, с этим понятием мы встречались в гл. 3.) Прежде всего необходимо ис ключить всякое влияние человека, что довольно сложно. Врачи, 406 ГЛАВА участвующие в исследовании, изобретательны и хитроумны.

Любой недочет в системе рандомизации они обязательно используют, чтобы повлиять на формирование групп. При этом они, скорее всего, будут исходить из самых добрых побужде ний;

тем не менее такое вмешательство неизбежно приведет к нарушению сопоставимости групп и к искажению результатов исследования. Следует тщательно продумать, как сделать такое влияние невозможным для всех участников исследования, и прежде всего для себя самого.

Задача рандомизации — обеспечить такой подбор больных, чтобы контрольная группа ни в чем не отличалась от эксперимен тальной, кроме метода лечения. Однако этого мало. На этапе оценки результатов вновь появляется пристрастный исследова тель. Велика и роль больного, его веры в новый способ лечения.

Обоих следует лишить возможности влиять на результаты. Для этого предназначен слепой метод. В идеале это двойной слепой метод: ни больной, ни наблюдающий его врач не знают, какой из способов лечения был применен. Двойной слепой метод не всегда осуществим, поэтому используют также простой слепой (примененный способ лечения известен врачу, но не больному или наоборот) и частично слепой (и врач, и больной располага ют лишь частью информации) методы. В любом случае информа цию, которой располагают участники исследования, следует свести к минимуму.

Строго говоря, применение рандомизации и слепого мето да — две разные проблемы, однако они настолько тесно связаны, что примеры, которые мы рассмотрим, приложимы к обеим.

Перевязка внутренней грудной артерии при стенокардии Идея этой операции возникла еще в 30-е годы. При ишемичес кой болезни сердца сосуды, питающие миокард, частично заку пориваются атеросклеротическими бляшками. Миокард не по лучает достаточно кислорода, и при физической нагрузке, когда потребность в кислороде увеличена, возникает приступ стено кардии. Если перевязать внутренние грудные артерии, то кровь, которая раньше текла по ним, устремится (по крайней мере час тично) в коронарные сосуды — примерно так рассуждали авторы КАК ПОСТРОИТЬ ИССЛЕДОВАНИЕ метода. Кровоснабжение миокарда улучшится, приступы стено кардии прекратятся. Сама же операция достаточно проста, ее можно выполнить под местной анестезией. Идея была осущест влена, и в 1958 г. Р. Митчелл и соавт.* опубликовали результа ты. Операция была проведена 50 больным. Продолжительность послеоперационного наблюдения составляла от 2 до 6 месяцев.

У 34 больных (68% общего числа) состояние улучшилось (у приступы стенокардии прекратились полностью, у 16 стали ре же). У 11 больных (22%) состояние осталось прежним, умерли 5 больных (10%). На первый взгляд, превосходные результаты.

Еще до публикации работы Митчелла на страницах журнала «Ридерс Дайджест» появилась восторженная статья «Хирург спасает сердце», принесшая этому способу лечения больше известности, чем все публикации в медицинских журналах.

Однако в наши дни мало кто слышал о перевязке внутренних грудных артерий. Что стало с этим многообещающим методом лечения? В 1959 г. Л. Кобб и соавт.** опубликовали результаты проверки эффективности двусторонней перевязки внутренних грудных артерий, полученные двойным слепым методом. Ни больной, ни врач, оценивавший результат операции, не знали, были ли перевязаны внутренние грудные артерии или нет. Боль ному делали надрезы и выделяли сосуды. Затем вскрывали кон верт, в котором говорилось, нужно ли выполнить перевязку. К какой группе — экспериментальной или контрольной — при надлежал больной, покинувший операционную, знал только опе рировавший его хирург. По данным послеоперационного на блюдения группы не различались ни по частоте приступов, ни по переносимости физической нагрузки. Чем было обусловле но обнаруженное Митчеллом улучшение состояния — отбором для операции наиболее легких больных, их энтузиазмом в отноше нии разрекламированного метода лечения или пристрастностью * J. Mitchell, R. Glover, R. Kyle. Bilateral internal mammary arteryligation for angina pectoris: preliminary clinical considerations. Am. J. Cardiol;

1:46–50, 1958.

** L. Cobb, G. Thomas, D. Dillard, K. Merendino, R. Bruce. An evaluation of internal-mammary-artery ligation by a double-blind technic. N. Engl.

J. Med., 260:1115–1118, 1959.

408 ГЛАВА оценки результатов — судить трудно. Вывод же прост: результа ты исследования без контрольной группы, без применения сле пого метода несостоятельны.

Портокавальное шунтирование при циррозе печени При алкоголизме часто развивается цирроз печени. Одно из его проявлений — портальная гипертензия: повышение давления в воротной вене из-за затруднения кровотока через печень. Повы шение давления в воротной вене приводит к варикозному рас ширению вен пищевода. Это чрезвычайно опасное состояние: из за разрыва варикозно расширенных вен в любой момент может возникнуть смертельное кровотечение. Для снижения давления в воротной вене применяют портокавальное шунтирование: во ротную и нижнюю полую вены соединяют в обход печени.

Ранние работы по оценке результатов этой операции отно сятся к концу 40-х годов. Типичный план исследования в ту эпоху предусматривал набор определенного числа оперированных и подсчет доли выживших, каковая и рассматривалась в качестве результата. То обстоятельство, что больной мог бы выжить и без операции (а также умереть в результате операции), во вни мание не принималось. Контрольные группы больных, не подвергавшихся портокавальному шунтированию, использова лись редко.

В 1966 г., через двадцать лет после первой операции, Н. Грейс и соавт.* провели анализ полусотни исследований эффективно сти этого метода. Предметом анализа была связь между нали чием контрольной группы и применением рандомизации, с од ной стороны, и оценкой эффективности — с другой. Табл. 12. показывает, как распределились исследования по этим призна кам. Проявилась любопытная закономерность. Если исследова ние выполнялось без контрольной группы или последняя фор мировалась не случайно, метод, как правило, получал высокую оценку. В тех немногих исследованиях, где использовалась кон трольная группа и больные равновероятно распределялись меж ду нею и экспериментальной, метод оценивался невысоко.

* N. Grace, Н. Muench, Т. Chalmers. The present status of shunts for portal hypertension in cirrhosis. Gastroenterohgy, 50:684—691, 1966.

КАК ПОСТРОИТЬ ИССЛЕДОВАНИЕ Таблица 12.2. Оценки эффективности портокавального шун тирования (по результатам 51 исследования) Оценка Исследование высокая средняя низкая Без контрольной группы 24 7 С нерандомизированной контрольной группой 10 3 С рандомизированной контрольной группой 0 1 Причина высоких оценок в исследованиях без контрольной группы ясна, ведь само суждение об эффективности метода здесь совершенно произвольно. Сложнее с оценками, основанными на использовании нерандомизированных групп. Даже при ка жущейся беспристрастности отбора сама возможность влиять на него толкает исследователя на построение неравноценных групп. В результате в одну группу попадают более тяжелые боль ные, в другую — более легкие.

Исследователь редко стремится обмануть других, но легко становится жертвой самообмана. При этом форма самообмана может быть весьма изощрённой. Рассмотрим такой пример:

больных, госпитализированных по нечетным дням месяца, оп ределяют в экспериментальную группу, по четным — в кон трольную. Можно ли считать такую рандомизацию достаточ ной? Разумеется, нет. Врач может влиять на срок госпитализа ции, следовательно, состав групп будет неслучайным.

Если у кого-либо из участников исследования есть возмож ность влиять на построение групп, эта возможность будет использована.

Для рандомизации недостаточно, чтобы выбор не зависел от исследователя. Он должен быть независим и от самих подопыт ных. Приведем пример из области лабораторных исследований.

Двадцать крыс, сидящих в клетке, нужно разделить на две груп пы. Выпустим из клетки десять крыс и назовем их контрольной группой. Представительна ли она? Скорее всего, нет. Вероятно, первыми из клетки выбегут самые сильные и агрессивные особи.

Есть только один способ получить случайную выборку — воспользоваться для этого достоверно случайным процессом, на 410 ГЛАВА пример бросанием игральной кости или таблицей (генератором) случайных чисел.

Мы видели, что среди всех исследований эффективности портокавального шунтирования лишь те, в которых применя лась рандомизация, показали истинную степень его эффектив ности. Остальные приводили к оценкам, смещенным в пользу операции. Общим правилом является следующее.

Чем лучше проведено исследование, тем менее вероятно его результат смещен в пользу исследуемого метода.

Влияние качества рандомизации на результаты клинических испытаний исследовали К. Шульц и соавт*. Рассмотрев 250 кон тролируемых клинических испытаний, они разделили их на хо рошо и плохо рандомизированные. Хорошо рандомизирован ным считалось испытание, в котором распределение по груп пам основывалось на использовании случайных чисел. В осталь ных случаях участники исследования могли влиять на распре деление по группам и испытание считалось плохо рандомизи рованным. Так, плохо рандомизированным считалось распре деление, зависящее от момента включения в исследование.

Шульц обнаружил, что доля методов лечения, признанных по итогам испытания эффективными, оказалась в плохо рандоми зированных испытаниях на 41% выше, чем в хорошо рандоми зированных. Некачественная рандомизация привела к почти полуторному завышению числа эффективных методов!

Этична ли рандомизация?

Итак, только рандомизация позволяет надежно оценить эффек тивность нового метода лечения. Но этична ли она, когда речь идет о жизни и здоровье людей? В гл. 3 мы уже говорили о психо логических трудностях, связанных с рандомизацией. Рандоми зация лишает права выбора и врача-экспериментатора, и само го больного. Простое решение состоит том, что если достовер но не известно, какой метод лучше, то лечить можно любым.

* К. F. Schuiz, I. Chalmers, R. J. Hayes, D. G. Altman. Empirical evidence of bias: dimensions of methodological quality associated with estimates of treatment effects in controlled trials. JAMA, 273:408–412, 1995.

КАК ПОСТРОИТЬ ИССЛЕДОВАНИЕ К сожалению, на деле все не так просто. У любого метода найдутся сторонники и противники (иначе кто бы взялся за проверку.) Не будем говорить о мнении авторов метода. Но свои воззрения есть и у привлеченного к эксперименту врача, чело века обычно просвещенного и не чуждого гуманизма. Почему, нередко спрашивает врач, я должен, подобно язычнику, слепо следовать воле неких случайных чисел, требующих лишить боль ного лучшего лечения? Этично ли в глазах поборников перевяз ки грудных артерий было использование Коббом рандомизиро ванной контрольной группы? Однако, как мы видели, неэтич ной оказалась скорее не рандомизация, а операция. Слыша мне ния о нецелесообразности рандомизированных испытаний, за дайте вопрос: на чем, кроме веры и интуиции, основано убеж дение в достоинствах одного и недостатках другого метода?

Ведь сравнительная проверка еще только предстоит.

Мы привели примеры неэффективных методов, которые ус пели стать достоянием практической медицины, но все же не превратились в общепринятые. К сожалению, опровергнуть уко ренившийся метод почти так же невозможно, как невозможно опровергнуть традицию. Самое тщательное доказательство не эффективности давно прижившегося метода в лучшем случае ускорит его естественное отмирание. Так невозможно доказать отсутствие лечебного действия пиявок, этих священных коров практической медицины.

Мы уже говорили о том, что не следует путать достоверность и статистическую значимость. Именно в совершенно недосто верных работах уровень значимости, как правило, не оставляет желать лучшего. Нередко приходится слышать о «высоко досто верных результатах, Р < 0,01», тогда как речь идет о нерандомизи рованном исследовании, применительно к которому, как мы по казали, вообще бессмысленно говорить о значении Р. И наобо рот, если в результате правильно проведенного исследования мы получили значение Р < 0,1, то это значит, что вероятность оши бочно признать существование различий не превышает 10% — и это утверждение истинно. Какой практический вывод сделать из этого истинного утверждения, каждый может решить сам. Счи тать ли вероятность ошибки 10% слишком большой — это вооб ще не вопрос статистики. Многое тут зависит от того, чем мы 412 ГЛАВА рискуем, признав или отвергнув предлагаемый метод лечения.

Меньше всего следует фетишизировать уровень значимости и придавать ему смысл критерия истинности. В конце концов, различие между 5 и 10% чисто количественное. Гораздо важнее тщательно продумывать, какую совокупность должна представ лять ваша выборка, как обеспечить случайность формирования групп и уберечься от невольного самообмана при оценке резуль татов.

Всегда ли нужна рандомизация?

Следует признать, что великие открытия, изменившие облик медицины в середине XX века, такие, как открытие пеницилли на, не подвергались проверке в рандомизированных исследова ниях.

Порой сами обстоятельства способны натолкнуть на пере оценку общепринятых методов лечения. Так, французский во енный хирург Амбруаз Парэ в полном соответствии с предписа ниями лечил огнестрельные раны кипящим маслом. Однажды, в одну из битв 1536 г., масла на всех раненых не хватило. Части солдат Парэ сделал перевязку, не обработав рану этим целитель ным средством. Утром он с удивлением обнаружил, что солда ты, чьи раны перед перевязкой были обработаны по всем пра вилам, корчатся от боли, тогда как просто перевязанные «пре красно отдохнули и не испытывали болей»*. История умалчи вает, подал ли Парэ рапорт о необходимости проведения рандомизированных клинических испытаний эффективности кипящего масла как средства лечения пулевых ранений. Но нам не кажется, что, соверши он свое открытие в наши дни, ему по требовалось бы детальная проверка.

Наконец, рандомизация не всегда возможна. Так, в гл. 11 мы рассмотрели выживаемость после трансплантации костного моз га при остром лимфобластном лейкозе взрослых. Одним боль ным пересаживался костный мозг близких родственников, дру * Пример заимствован из книги Н. R. Wullf. Rational Diagnosis and Treatment, Blackwell, Oxford, 1976. В этой небольшой по объему и блистательно на писанной книге вы найдете многое идей, перекликающихся с нашим об суждением.

КАК ПОСТРОИТЬ ИССЛЕДОВАНИЕ гим — их собственный. Случайно распределить больных по двум этим группам невозможно, поскольку не у каждого найдется родственник-донор. К счастью для экспериментаторов, само по себе наличие или отсутствие близких родственников не влияет на течение заболевания. Ситуация, когда разделить больных случайным образом невозможно, в медицинских исследовани ях возникает довольно часто. В таких случаях надо стремиться сделать группы максимально схожими по всем известным прогностическим факторам.

ДОСТАТОЧНО ЛИ РАНДОМИЗАЦИИ?

Контролируемые рандомизированные клинические испытания сегодня стали эталоном медицинского исследования. Но всегда ли они приводят к верным заключениям? Нет, не всегда. Неред ко в исследовании скрыто присутствует множественное сравне ние. Исследователь не учитывает эту множественность и в ре зультате, сам того не подозревая, многократно занижает вероят ность ошибочно выявить мнимый эффект. Рассмотрим три ти пичных случая.

Проверкой нового метода лечения независимо друг от друга занимаются несколько исследователей. Получив положительный результат, исследователь опубликует его. А получив отрица тельный? Вероятно, воздержится от публикации, но, кроме того, еще и предпримет повторную проверку. В конце концов в одной из многих проверок будет обнаружен желанный «эффект». В гл.

4 мы описали эту ситуацию и привели оценки истинной вероятности ошибиться, многократно превышающей вероят ность ошибки в единичном испытании.

В медицине приняты широкомасштабные исследования раз личных методов лечения, используемых прежде всего при хро нических болезнях, таких, например, как ишемическая болезнь сердца и сахарный диабет. Результатом исследования является описание огромного числа разнообразных признаков. Данные подвергаются различным группировкам с целью выяснения наи более информативных признаков, в наибольшей степени вли яющих на конечный показатель — выживаемость. Понятно, что 414 ГЛАВА при значительном числе возможных группировок не составит труда выделить группы, на которых тот или иной метод лече ния будет наиболее эффективен. Эту плодотворную деятельность мог бы омрачить учет множественности сравнений, например применение поправки Бонферрони. Приведем пример. Админист рация по делам ветеранов провела рандомизированное исследо вание коронарного шунтирования*. Среди наблюдавшихся боль ных в целом не было выявлено статистически значимых различий в выживаемости между оперированными и неоперированными больными. Однако стоило разделить наблюдения на подгруппы, как оказалось, что хирургическое вмешательство обеспечивает более высокую выживаемость среди «больных с поражением ство ла левой коронарной артерии». Интерпретация подобных нахо док требует крайней осторожности.

Сходная картина наблюдается, когда в данных, полученных для анализа одних факторов, обнаруживается связь между дру гими. Возможно, это реально существующая связь, но, возмож но, и злая шутка эффекта множественных сравнений, когда, по парно сравнивая все со всем, исследователь непременно найдет какую-нибудь статистическую зависимость. Поэтому для про верки такой попутно обнаруженной связи нужно выполнить от дельное исследование.

К чему может привести вольная группировка данных, по лученных в безупречно выполненном рандомизированном ис следовании, было убедительно показано Ли и соавт.** Они вос произвели достаточно типичное исследование. Взяв истории бо лезни 1073 больных ишемической болезнью сердца, они случай ным образом разделили их на две группы. Одну группу назвали контрольной, а другую экспериментальной (представим себе, что попавшие в нее получали волшебный препарат «рандоми * М. Murphy, H. Hultgren, К. Detre, J. Thomsen, Т. Takaro. Treatment of chronic stable angina: a preliminary report of survival data of the Ran domized Veterans Administration Cooperative Study. N. Engl. J. Med., 297:621–627, 1977.

** K. Lee, F. McNeer, F. Starmer, P. Harris, R. Rosati. Clinical judgement and statistics: lessons from a simulated randomized trial in coronary artery disease. Circulation, 61:508–515, 1980.

КАК ПОСТРОИТЬ ИССЛЕДОВАНИЕ зин»). Между группами не было обнаружено значимых разли чий по таким признакам, как возраст, пол, число пораженных коронарных артерий и т. д. По одному признаку — сократимос ти левого желудочка — статистически значимое различие наблюдалось. Несомненно, пытливый исследователь не преми нул бы связать это различие с использованием «рандомизина».

Однако, увы, по самому важному признаку — выживаемости — различие было статистически не значимым (см. рис. 12.1А).

В этой ситуации исследователь наверняка продолжил бы по иск различий, разделив больных на более мелкие группы. Так и поступил Ли. Больные были разделены (стратифицированы) по двум признакам: числу пораженных коронарных артерий (1, или 3) и сократимости левого желудочка (нормальной или сни женной). В результате получилось 6 подгрупп. Влияние рандо мизина на выживаемость изучалось в каждой из этих подгрупп.

Но этого мало. Каждая подгруппа была разделена еще на две в зависимости от наличия или отсутствия сердечной недоста точности. В каждой из получившихся 12 подгрупп вновь оцени валась эффективность рандомизина. Упорные усилия были воз награждены. В одной из подгрупп (больные с поражением коронарных артерий и сниженной сократимостью левого же лудочка) рандомизин оказался эффективен: различия выжи ваемости «леченых» и «нелеченых» были статистически зна чимыми, Р < 0,025 (рис. 12.1 Б).

Рандомизин — выдумка. Но многочисленные препараты, эф фективность которых была доказана совершенно таким же спо собом, существуют в действительности. Секрет их «эффектив ности» очень прост — это множественность сравнений. В ис следовании рандомизина бьыо построено 18 пар подгрупп и вы полнено 18 сравнений. Чему равна вероятность получить хотя бы один значимый результат в 18 сравнениях, уровень значимо сти в каждом из которых равен 0,05? Находим: = 1 – (1 – )k = = 1 – (1 – 0,05)18 = 1 – 0,40 = 0,60. Таким образом, истинная вероятность ошибки I рода оказалась в 12 раз выше той, о кото рой доложил бы исследователь.

Как избежать несостоятельных выводов, не отказываясь от возможности группировать данные? Для этого достаточно в уровне значимости каждого отдельного сравнения учесть, что их 416 ГЛАВА Рис. 12.1. А. Больных с ишемической болезнью сердца (1073 человека) случайным об разом разделили на 2 группы. Статистически значимых различий выживаемости не об наружено. Б. Выделив больных с поражением 3 коронарных артерий и сниженной со кратимостью левого желудочка, их вновь случайным образом разделили на 2 группы.

На этот раз различия выживаемости статистически значимы (Р < 0,025). Выделяя все новые подгруппы, мы в конце концов всегда найдем различия там, где их нет.

КАК ПОСТРОИТЬ ИССЛЕДОВАНИЕ более одного. Поправка Бонферрони дает уровень значимости, равный /k, где — выбранный уровень значимости для всего набора из k сравнений. Это чрезмерно жесткая, заниженная оцен ка. Наиболее продуктивный подход состоит в применении мно гофакторных статистических методов*. Помимо прочего, они позволяют обнаружить одновременное влияние более чем двух методов лечения, что в принципе недоступно методам, изложен ным ранее.

КОГО МЫ ИЗУЧАЕМ В лабораторных исследованиях, в исследованиях общественного мнения или потребительского спроса существует достаточная определенность, что представляет собой исследуемая совокуп ность. Понятно и как организовать представительную выборку из нее. Иначе обстоит дело в клинических исследованиях. Здесь нет ясности ни в том, какова изучаемая совокупность, ни в том, как построить представительную выборку из нее.

Чаще всего исследования проводятся в крупных клиниках, куда попадают далеко не все больные. При всей своей условно сти рис. 12.2, тем не менее, отражает реальную картину. Из больных госпитализируется лишь девять и только один попа дает в клинику. Ясно, что сложный путь больного по медицин ским учреждениям далеко не случаен — он определяется преж де всего тяжестью, сложностью случая или редкостью болезни.

Поэтому при всем желании больных в клиниках трудно при знать представительной выборкой. Это несоответствие обяза тельно нужно иметь в виду, решая, на какую совокупность боль ных могут быть (и в какой мере) распространены полученные в исследовании результаты.

Данные, относящиеся к госпитализированным больным, и прежде всего к больным из крупных клиник, не отражают ни об щий спектр болезней и их стадий, ни их взаимосвязь. Исследова тели вынуждены изучать взаимосвязь болезней, опираясь на дан * С ними вы можете познакомиться в нашей книге: S. A. Glantz, В. К. Sliriker. Primer of Applied Regression and Analysis of Variance.

McGraw-Нill, N.Y., 1990.

418 ГЛАВА - Взрослое население - Болели хотя бы 1 раз в месяц - Обращались к врачу Госпитализированы Направлены на консультацию Переведен 1000 750 250 9 6 в специализированное медицинское учреждение Рис. 12.2. В специализированных медицинских учреждениях оказывается лишь очень незначительная доля больных — обычно они лечатся амбулаторно или не лечатся вооб ще. На рисунке показано, сколько человек на 1000 населения болеют, обращаются к врачу и попадают в больницу в течение месяца.

ные, относящиеся к госпитализированным или амбулаторным больным. Но разные заболевания и разные стадии одного забо левания требуют разных форм лечения. В результате связь забо леваний представляется искаженной. Человек, страдающий не сколькими болезнями, имеет больше шансов попасть в больницу, чем человек с одной болезнью. Поэтому наиболее частый вид искажения — это мнимое обнаружение связи заболеваний или преувеличение действительно существующей связи. В задаче 5.10 мы встретились с более сложным видом искажения, когда из-за неравной вероятности госпитализации создается впечат ление о более сильной связи болезни Х с болезью Z, чем с бо лезнью Y. Данные о связи заболеваний, полученные при изу чении госпитализированных больных, следует оценивать с чрез КАК ПОСТРОИТЬ ИССЛЕДОВАНИЕ вычайной осторожностью. Эта проблема названа по имени Бер ксона*, первым обратившего на нее внимание.

КАК УЛУЧШИТЬ ПОЛОЖЕНИЕ Способность применить статистический подход в медицине не сводится к заучиванию нескольких формул и умению отыскать табличное значение. Как и любая творческая деятельность, при менение статистических методов и интерпретация полученных результатов требуют глубокого проникновения в суть дела — понимания как возможностей и ограничений используемых методов, так и существа решаемой клинической задачи. В гл. мы говорили, что значение статистических методов возрастает по мере ужесточения требований к обоснованию эффективнос ти предлагаемых методов лечения. Статистическое обоснова ние зачастую оказывается важнейшим фактором, определяющим решение в пользу предлагаемого лечения.

В то же время сами медики редко занимаются статистичес ким обоснованием своих исследований в силу того, что их по знания в этой области столь же скромны, сколь и оторваны от практики. Обычно вся статистическая сторона дела перепору чается консультантам, нередко действительно разбирающимся в статистике, но имеющим довольно смутное представление о медицинских вопросах. Единственный выход состоит в том, чтобы медики наконец сами занялись статистическим анализом, поскольку именно они знают цели исследования и несут за него ответственность.

* J. Berkson. Limitations of the applications of fourfold table analysis to hospital data. Biometrics, 2:47—53, 1946. Менее формальное обсуждение вы най дете в работе D. Mainland. The risk of fallacious conclusions from autopsy data on the incidence of diseases with application to heart disease. Am. Heart.

J., 45:644—654, 1953. Пример того, сколь различны выводы, полученные в результате наблюдения больных из конкретной клиники, всех госпита лизированных больных и, наконец, всех больных, приведен в коммента рии Мюнча (N. Engl. J. Med. 272:1134, 1965) к работе Н. Binder, A. Clement, W. Thayer, H. Spiro. Rarity of hiatus hernia in achalasia. N. Engl. J. Med., 272:680—682, 1965.

420 ГЛАВА Увы, проблема усугубляется еще и тем, что у немалой части исследователей сбор данных предшествует формулировке во проса, на который они должны бы ответить. На этом пути иссле дователя неизменно подстерегают малоприятные открытия. Вся кий раз исследователь попадает в ситуацию, когда данные собра ны и остается только вычислить значение Р, но тут обнаружива ется, что это значение существует не само по себе, а лишь в связи с проверкой гипотезы. Но самое обескураживающее — чтобы проверить гипотезу, ее, оказывается, нужно иметь.

Не многие исследователи обременяют себя необходимостью еще до начала сбора данных осознать цели исследования и под лежащие проверке гипотезы. Например, лишь 20% протоколов, одобренных комитетом по клиническим исследованиям одного крупного научно-медицинского центра, содержали четко сфор мулированные гипотезы*.

Попытайтесь понять, что вы хотите от исследования, какой вопрос вы хотите решить. И когда у вас будет конкретная гипоте за, станет понятно, каким должен быть тип предстоящего экспе римента и какие потребуются данные. Тогда по табл. 12.1 вы легко определите нужный метод анализа. Придерживаясь этих правил, вы всегда соберете данные, необходимые и достаточ ные для анализа.

Лишь очень немногие поступают таким образом. Поэтому неудивительно, что, когда настает время вычислить значение Р, исследователь обнаруживает, что собранные им данные мало свя заны с проверяемой гипотезой, да к тому же нарушают пред посылки известных ему статистических методов. Но не начинать же все с начала. Поэтому для устранения и сглаживания стати стических несообразностей на этом, завершающем этапе призы вается специалист, который оставляет от Монблана данных не многое, хоть как-то пригодное для анализа, заменяет неприме нимые параметрические методы неприхотливыми, но менее чув * Подробнее об этой проблеме и той роли, которую могли бы сыграть в ее решении комитеты по клиническим исследованиям, говорится в работе М. Giammona, S. Glantz. Poor statistical design in research on humans: the role of Committees on Human Research. Clin. Res., 31:571— 577, 1983.

КАК ПОСТРОИТЬ ИССЛЕДОВАНИЕ ствительными непараметрическими или предлагает вместо од ной гипотезы перейти к нескольким, пригодным для статисти ческой проверки. Отчет об исследовании приобретает приемле мый вид. Однако само исследование не становится более осмыс ленным. Способ избежать этого прост и состоит в том, чтобы задуматься о том, как анализировать данные, в начале, а не в конце исследования.

С примерами несостоятельных работ мы неоднократно встре чались в этой книге. Еще чаще они встречаются в жизни. Поэто му серьезный врач, особенно исследователь, не должен прини мать за чистую монету все, что пишется в журналах.

Знакомясь с материалами очередного исследования, обрати те внимание, названы ли:

• подлежащая проверке гипотеза;

• использованные данные и способ их получения (включая ме тод рандомизации);

• совокупность, которую представляют используемые в иссле довании выборки;

• статистические методы, использованные для оценки гипо тезы.

Очень трудно найти публикацию, которая бы содержала все это. Но чем ближе она к такому идеалу, тем вернее можно поло житься на приведенные в ней выводы. Напротив, очень мало до верия заслуживает статья, в которой использованные методы не указаны вовсе или упоминаются некие «стандартные методы».

Возвращаясь к вопросу об этичности исследований на лю дях, хочется подчеркнуть, что чем менее грамотно и добросове стно исследование, тем менее оно этично, как по отношению к тем больным, которые в нем участвовали, так и ко всем боль ным, лечение которых напрямую зависит от его результатов.

Неэтичен любой вводящий в заблуждение результат. Неэтично подвергать людей страданиям и мучить лабораторных живот ных ради получения данных, на основании которых невозмож но сделать какой-либо вывод. Неэтично выполнять такие исследования, опровержение которых потребует чьих-то сил, здоровья и средств.

Конечно, тщательная проработка статистической стороны ис следования не освобождает исследователя от обязанности тща 422 ГЛАВА тельно продумать эксперимент с врачебной точки зрения, свес ти риск и страдания больных к минимуму. Больше того, она даже не гарантирует, что в исследовании будут получены глубокие и новаторские результаты. Иными словами, статистическая кор ректность — это необходимое, но еще не достаточное условие успеха исследования.

Как же изменить исследовательскую практику к лучшему?

Прежде всего, будьте активны. Если это от вас зависит, не под пускайте к исследованиям людей, несведущих в статистике, как не подпускаете тех, кто не смыслит в медицине. Встретив ста тистические несуразности в журнале, пишите редактору*. Не стесняйтесь задавать вопросы своим коллегам. Не поддавайтесь гипнозу наукообразия — докапывайтесь до сути дела. Когда вас осыпают мудреными терминами, спросите, что в данном слу чае означает Р.

Но самое главное, чтобы ваши собственные исследования были безупречны с точки зрения планирования и применения статистических методов.

* Если редактор не утратил интерес к жизни и профессии, он обяза тельно среагирует. Так, в 1978 г., еще никому неизвестным меди ком, я написал в Circulation Research о случаях неверного использо вания критерия Стьюдента для множественного сравнения (об этом см. гл. 1 и 4). Редакторы получили отзыв на мое письмо у специали ста, после чего пересмотрели требования редакции к изложению в публикуемых статьях статистических методов и методов проведе ния эксперимента. Два года спустя редакция сообщила о «значитель ном улучшении применения методов проверки статистической значи мости публикуемых в журнале результатов». Желающих ознакоми ться с перепиской по этому вопросу отошлем к работам М. Rosen, В. Hoffman. Editorial: statistics, biomedical scientists, and circulation research. Circ. Res., 42:739, 1978 и S. Glantz. Biostatistics: how to detect, correct, and prevent errors in the medical literature. Circulation, 61:1—7, 1980;

S. Wallenstein, С. Zucker, J. Heiss. Some statistical methods useful in circulation research. Circ. Res., 47:1—9, 1980.

Приложение А Формулы для вычислений ДИСПЕРСИЯ X ( ) X n s2 =.

n - ДИСПЕРСИОННЫЙ АНАЛИЗ Расчет по групповым средним и стандартным отклонениям Имеется k групп;

пi — численность i-й группы, Xi — среднее в i-й группе, si — стандартное отклонение в i-й группе.

N = ni.

Sвну = - 1 si2.

) (ni вну = N - k.

Xi ( ) ni Sмеж = Xi2 -.

ni N ПРИЛОЖЕНИЕ А меж = k - 1.

Sмеж меж F =.

Sвну вну Расчет по исходным данным пi — численность i-й группы, Хij — значение признака у j-го больного i-й группы.

Xij i j C =.

N Sобщ = Xij - C.

i j Xij j Sмеж =- C.

ni i Sвну = Sобщ - Sмеж.

Число степеней свободы и величина F вычисляются как при расчете по групповым средним и стандартным отклонениям.

КРИТЕРИЙ СТЬЮДЕНТА Расчет по групповым средним и стандартным отклонениям X1 - X t =, sX - X где n1 + n sX - X2 = n1 - 1 s1 + n2 - 1 s2.

( ) ( ) nn2 n1 + n2 - () = n1 + n2 - 2.

ФОРМУЛЫ ДЛЯ ВЫЧИСЛЕНИЙ Расчет по исходным данным ( ) ( ).

n1 + n2 22 X X + sX -X2 = - X1 X nn2 n1 + n2 - 2 n1 n () Значения t и n вычисляются как при расчете по групповым средним и стандартным отклонениям.

ТАБЛИЦА СОПРЯЖЕННОСТИ Имеется таблица сопряженности A B C D N N AD - BC 2 =, A + B C + D A + C ( )( )( )(B + D) где N = A + B + С + D.

= 1.

Критерий Мак-Нимара Значения двух качественных признаков «есть—нет» определе ны у одних и тех же больных:

Признак + – + А В Признак 2 – С D Тогда ПРИЛОЖЕНИЕ А B ( - C - ) =.

B + C = 1.

Точный критерий Фишера 1. Вычислить R1 ! R2 ! C1 ! C2 !

N !

P =, A! B !C ! D !

где R1 и R2 — суммы по строкам. C1 и C2 — суммы по столбцам.

2. Найти наименьшее из чисел А, В, С и D. Допустим, это число A.

3. Уменьшить A на единицу.

4. Пересчитать числа в остальных клетках так, чтобы суммы по строкам и столбцам остались прежними.

5. Вычислить Р по приведенной формуле.

6. Повторять шаги 3—5, пока А не станет равным 0.

7. Сложить все значения Р, которые не превышают Р для исходной таблицы (включая Р для исходной таблицы).

Полученная сумма представляет собой значение Р для одно стороннего варианта точного критерия Фишера. Чтобы полу чить значение Р для двустороннего варианта, нужно продолжить вычисления в следующем порядке.

8. Вернуться к исходной таблице.

9. Увеличить А на единицу.

10. Пересчитать числа в остальных клетках так, чтобы сум мы по строкам и столбцам остались прежними.

11. Вычислить Р.

12. Повторять шаги 9—11, пока одно из чисел в клетках не станет равным 0.

13. Сложить значения Р, которые не превышают Р для ис ходной таблицы, и прибавить значение Р для одностороннего варианта. Полученная сумма представляет собой значение Р для двустороннего варианта точного критерия Фишера.

ФОРМУЛЫ ДЛЯ ВЫЧИСЛЕНИЙ Факториалы чисел от 0 до пп!

5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 При n > 20 используйте формулу n n n ! 2 n, e где е = 2,71828 (основание натуральных логарифмов), = 3, (число «пи»).

ПРИЛОЖЕНИЕ А КОЭФФИЦИЕНТ КОРРЕЛЯЦИИ ( ) Sобщ = Y Y.

n X Y Sрег = b XY.

n Sрег XY - nXY r = =.

2 2 2 Sобщ X - nX ()() Y - nY ДИСПЕРСИОННЫЙ АНАЛИЗ ПОВТОРНЫХ ИЗМЕРЕНИЙ k — число измерений, п — число больных. Подстрочные индек сы: i — номер измерения, j — номер больного, например Хij — результат i-го измерения у j-го больного.

Xij i j A =.

kn B = Xij.

i j Xij i j C =.

n Xij j i D =.

k Sле = С – A.

Sост = A + B – С – D.

= k – 1.

ле = (n – 1)(k – 1).

ост ФОРМУЛЫ ДЛЯ ВЫЧИСЛЕНИЙ Sле ле F =.

Sост ост КРИТЕРИЙ КРУСКАЛА—УОЛЛИСА 12 Ri H =- 3 N + 1, ( ) N N + 1 ni ( ) r = Ri2 - 3n k + 1, ( ) nk k + ( ) где Ri — сумма рангов i-го измерения.

Приложение Б Диаграммы чувствительности дисперсионного анализа ДИАГРАММЫ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ ПРИЛОЖЕНИЕ Б ДИАГРАММЫ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ ( для = 0,05) 60 20 12 вну 30 60 30 20 15 = меж = ( для = 0,01) 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0,, =, = ь т ос н ь л е т и в т с в Чу 0, меж = 0, 0, вну = 30 10 8 60 20 15 12 10 9 8 6 30 60 20 12 9 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, (для = 0,05) 1 2 (для = 0,01) 1 2 3 ПРИЛОЖЕНИЕ Б Чувствительность,, = = ДИАГРАММЫ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ ( для = 0,05) 60 30 12 вну = меж = ( для = 0,01) 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0,, =, = ь т ос н ь л е т и в т с в Чу 0, меж = 0, 0, 60 20 12 10 вну = 30 15 10 8 6 15 9 8 60 20 12 9 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, (для = 0,05) 1 2 (для = 0,01) 1 2 3 ПРИЛОЖЕНИЕ Б Чувствительность,, = = ДИАГРАММЫ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ 60 ( для = 0,05) ( для = 0,01) вну = меж = 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0,, =, = ть с о н ь л ите тв с в у Ч 0, меж = 0, 0, 15 10 8 вну = 30 6 15 12 10 9 8 60 30 60 20 12 9 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, (для = 0,05) 1 2 (для = 0,01) 1 2 3 ПРИЛОЖЕНИЕ Б Чувствительность,, = = Приложение В Решения задач 2.1. Среднее — 3,09;

стандартное отклонение — 2,89;

медиана — 2;

25-й процентиль — 1;

75-й процентиль — 5. Вряд ли дан ные извлечены из совокупности с нормальным распределени ем: среднее довольно сильно отличается от медианы, медиана гораздо ближе к 25-му процентилю, чем к 75-му, а значит, распределение асимметрично. Поскольку среднее почти равно стандартному отклонению, в случае нормального распределе ния примерно 15% значений было бы меньше нуля. Поэтому отсутствие отрицательных значений также говорит против нор мальности распределения.

2.2. Среднее — 244;

стандартное отклонение — 43;

медиана — 235,5;

25-й процентиль — 211;

75-й процентиль — 246. Вы борка вполне может быть извлечена из совокупности с нормаль ным распределением: медиана близка к среднему и находится примерно посредине между 25-м и 75-м проценталями. Срав ните с предыдущей задачей.

2.3. Среднее — 5,4;

стандартное отклонение — 7,6;

медиана — ПРИЛОЖЕНИЕ В 2,0;

25-й процентиль — 1,6;

75-й процентиль — 2,4. Выборку нельзя считать извлеченной из нормально распределенной сово купности: среднее не только не равно медиане, но даже превы шает 75-й процентиль. Стандартное отклонение превышает сред нее, при этом среди данных нет отрицательных значений (и не может быть по самой природе данных). Высокие значения сред него и стандартного отклонения обусловлены главным образом двумя «выпадающими» значениями — 19,0 и 23,6.

2.4. Это равномерное распределение: все значения от 1 до выпадают с равной вероятностью. Среднее число очков — 3,5.

2.5. Это распределение выборочных средних, вычисленных по выборкам объемом 2, извлеченным из совокупности, описан ной в предыдущей задаче. Среднее этого распределения равно среднему в совокупности, то есть 3,5, а стандартное отклоне ние (примерно 1,2) — это оценка стандартной ошибки средне го, вычисленного по выборке объемом 2.

2.6. Распределение по числу авторов не может быть нормаль ным уже потому, что нормальное распределение непрерывно, а число авторов всегда целое. Кроме того, все 4 средних меньше двух стандартных отклонений. Это значит, что в случае нормаль ного распределения какое-то число статей должно было бы иметь отрицательное число авторов. Следовательно, мы имеем дело с асимметричным распределением наподобие распределения юпи териан по росту. К 1976 г. среднее число авторов резко возрос ло, однако стандартное отклонение возросло еще больше, так что теперь среднее меньше одного стандартного отклонения. Это говорит об увеличении асимметрии. Обратите внимание, что если бы Р. и С. Флетчеры привели не стандартное отклонение, а стандартную ошибку, мы не смогли бы прийти к этим выводам.

3.1. F = 15,74;

= 1;

= 40. Полученное значение F пре меж вну вышает критическое для данного числа степеней свободы и уро вня значимости 0,01 (7,31). Различия статистически значимы.

Можно утверждать, что гель с простагландином Е2 сокращал продолжительность родов.

3.2. F = 64,18;

= 4;

= 995. Различия статистически меж вну значимы (максимальную объемную скорость середины выдоха нельзя считать одинаковой во всех группах, Р < 0,01).

3.3. F = 35,25;

= 2;

= 207;

P < 0,01.

меж вну РЕШЕНИЯ ЗАДАЧ 3.4. F = 60,37;

= 6;

= 245;

P < 0,01.

меж вну 3.5. F = 2,52;

= 1;

= 70;

Р > 0,05.

меж вну 3.6. F = 3,85;

= 5;

= 90;

P < 0,01.

меж вну 3.7. F = 8,19;

= 3;

= 79;

P < 0,01.

меж вну 3.8. F = 0,41;

=4;

=101;

P > 0,05.

меж вну 4.1. Для среднего артериального давления t = –1,97, для обще го периферического сосудистого сопротивления t = –1,29. Чис ло степеней свободы в обоих случаях = 23, при = 0,05 ему соответствует критическое значение t = 2,069. Следовательно, различия обоих гемодинамическйх показателей статистически не значимо.

4.2. t = 3,14;

= 20;

Р < 0,01. Различия статистически значи мы, однако, вопреки первоначальным предположениям, нифе дипин не повышает, а снижает артериальное давление.

4.3. Нет. t = 1,33;

= 20;

Р > 0,05. Нифедипин не влияет на диаметр коронарных артерий.

4.4. Задача 3.1: t = 3,97;

= 40;

P < 0,001. Задача 3.5: t = 1, = 70;

P > 0,05.

4.5. Вот некоторые результаты попарных сравнений. Некуря щие, работающие в помещении, где не курят, и пассивные ку рильщики — t = 6,21, выкуривающие небольшое число сигарет и выкуривающие среднее число сигарет — t = 4,72, выкуриваю щие среднее число сигарет и выкуривающие большое число сига рет — t = 2,39. Применим поправку Бонферрони. Поскольку име ется 5 групп, можно провести 10 попарных сравнений. Чтобы истинный уровень значимости остался равным 0,05, в каж дом из сравнений уровень значимости следует принять рав ным 0,05/10 = 0,005. Число степеней свободы = 995. Таким образом, критическое значение t составляет 2,807. Отличия проходимости дыха тельных путей у некурящих, работающих в помещении, где не курят, и пассивных курильщиков статистически значимы.

4.6. Некурящие, работающие в накуренном помещении (пас сивные курильщики): q = 6,249;

l = 5. Выкуривающие небольшое число сигарет: q = 7,499;

l = 5. Выкуривающие среднее число си гарет: q = 12,220;

l =5. Выкуривающие большое число сигарет: q = 14,580;

l = 5. Критическое значение q при уровне значимости 0,01, числе степеней свободы 995 и l = 5 составляет 3,00. Следова тельно, отличие некурящих, работающих в помещении, где не ПРИЛОЖЕНИЕ В курят, от пассивных курильщиков и от собственно курильщи ков всех степеней злостности статистически значимо.

4.7. Не занимающиеся спортом и бегуны трусцой: t = 5,616.

Не занимающиеся спортом и бегуны-марафонцы: t = 8,214. Бегу ны трусцой и бегуны-марафонцы: t = 2,598. Чтобы истинный уро вень значимости остался равным 0,05, в каждом из сравнений уровень значимости следует принять равным 0,05/3 = 0,017. Чис ло степеней свободы = 207. Критический уровень t составляет 2,42. Все три группы различаются статистически значимо.

4.8. Бегуны трусцой: t = 5,616. Бегуны-марафонцы: t = 8,214.

Поскольку в данном случае возможно только два парных сравне ния, в каждом из них уровень значимости следует принять рав ным 0,05/2 = 0,025. Число степеней свободы = 207. Критичес кий уровень t составляет 2,282. Таким образом, не занимающиеся спортом статистически значимо отличаются как от бегунов трус цой, так и от марафонцев. Обратите внимание, что мы получили те же значения t, что и в предыдущей задаче, но число возмож ных сравнений уменьшилось до 2, благодаря чему критический уровень t снизился. Однако при таком методе анализа мы не мо жем сделать никакого вывода о различиях бегунов трусцой и марафонцев.

4.9. Контрольная группа, 15 и 30 сигарет;

75 сигарет без тет рагидроканнабинолов и 50 сигарет;

75 и 150 сигарет.

4.10. Всего можно провести 6 сравнений. Контроль и дофа мин в низкой дозе: t = 0. Контроль и дофамин в высокой дозе:

t = 3,171. Контроль и нитропруссид натрия: t = 4,228. Дофамин в низкой дозе и дофамин в высокой дозе: t = 2,569. Дофамин в низкой дозе и нитропруссид натрия: t = 3,426. Дофамин в высо кой дозе и нитропруссид натрия: t = 0,964. Уровень значимости в каждом из сравнений 0,05/6 = 0,0083, число степеней свободы = 79, соответствующий критический уровень t составляет 2,72.

Итак, группы довольно четко разделились на контроль и дофа мин в низкой дозе, с одной стороны, и дофамин в высокой дозе и нитропруссид натрия, с другой. Картину несколько портит срав нение дофамина в низкой и высокой дозе: значение t не достига ет критического уровня, хотя и близко к нему. В такой ситуации большинство исследователей, вероятно, все же сочтет различие РЕШЕНИЯ ЗАДАЧ этих групп статистически значимым, учитывая «жесткость» по правки Бонферрони, их вряд ли можно за это упрекнуть.

4.11. Результаты попарных сравнений:

Разность Критическое Сравнение средних q l значение q Контроль и нитропруссид 15 – 7 = 8 5,979 4 3, натрия Контроль и дофамин в 15 – 9 = 6 4,485 3 3, высокой дозе Контроль и дофамин в 15 – 15 = 0 0,000 2 2, низкой дозе Дофамин в низкой дозе и 15 – 7 = 8 4,845 3 3, нитропруссид натрия Дофамин в низкой дозе и 15 – 9 = 6 3,634 2 2, дофамин в высокой дозе Дофамин в высокой дозе и 9 – 7 = 2 1,365 2 2, нитропруссид натрия Критические значения q для уровня значимости = 0,05, числа степеней свободы = 79 и соответствующих значений l приведены в правой колонке. Общий вывод тот же, что и в предыдущей задаче, при этом различие дофамина в низкой и высокой дозе теперь статистически значимо.

4.12. Групп слишком много, чтобы применить поправку Бон феррони: она окажется слишком «строгой». Применим поэто му критерий Ньюмена—Кейлса.

Упорядочим группы по убыванию среднего.

Группа 3 2 1 1 2 Отделение Тер. Хир. Тер. Хир. Тер. Хир.

Среднее 65,2 57,3 51,2 49,9 46,4 43, Стандартное отклонение 20,5 14,9 13,4 14,3 14,7 16, Проделаем стягивающие сравнения. Результат приведен в таблице на следующей странице. В правом столбце — критичес кое значение для уровня значимости = 0,05.

Значение q превышает критическое только в первых 4 сравне ниях. Таким образом, все группы можно объединить в две ка ПРИЛОЖЕНИЕ В тегории. К категории высокой опустошенности относятся медсе стры 3-й группы терапевтических отделений и 2-й группы хи рургических отделений, к категории умеренной опустошенности — все остальные. Отнесение медицинских сестер 2-й группы хирургических отделений к категории высокой опустошенности довольно условно — их можно было бы отнести и к категории умеренной опустошенности. При множественных сравнениях подобные ситуации встречаются, к сожалению, нередко.

Сравнение Группа, Группа, Критичес отделе- отделе- Интервал кое зна ние ние Разность средних q сравнения чение q 3, тер. 3, хир. 65,2 – 43,9 = 21,3 5,362 6 4, 3, тер. 2, тер. 65,2 – 46,4 = 18,8 4,733 5 3, 3, тер. 1, хир. 65,2 – 49,9 = 15,3 3,852 4 3, 3, тер. 1, тер. 65,2 – 51,2 = 14,0 3,525 3 3, 3, тер. 2, хир. 65,2 – 57,3 = 7,9 1,989 2 2, 2, хир. 3, хир. 57,3 – 43,9 = 13,4 3,374 5 3, 2, хир. 2, тер, 57,3 – 46,4 = 10,9 2,744 4 3, 2, хир. 1, хир. 57,3 – 49,9 = 7,4 1,863 3 3, 2, хир. 1, тер. 57,3 – 51,2 = 6,1 1,536 2 2, 1, тер. 3, хир. 51,2 – 43,9 = 7,3 1,838 4 3, 1, тер. 2, тер. 51,2 – 46,4 = 4,8 1,208 3 3, 1, тер. 1, хир. 51,2 – 49,9 = 1,3 0,327 2 2, 1, хир. 3, хир. 49,9 – 43,9 = 6,0 1,511 3 3, 1, хир. 2, тер. 49,9 – 46,4 = 3,5 0,881 2 2, 2, тер. 3, хир. 46,4 – 43,9 = 2,5 0,629 2 2, 5.1. Да, позволяют: 2 = 17,878;

= 1;

Р < 0,001.

5.2. Значения 2 для исследованных признаков следующие:

возраст матери — 11,852 (Р < 0,001), время от окончания преды дущей беременности — 10,506 (Р < 0,005), планировалась ли бе ременность — 3,144 (Р > 0,05), повторная беременность — 1, (Р < 0,05), курение во время беременности — 17,002 (Р < 0,001), посещения врача во время беременности — 4,527 (Р < 0,05), самый низкий гемоглобин во время беременности — 0, РЕШЕНИЯ ЗАДАЧ (Р > 0,05), раса — 0,527 (Р > 0,05). (Число степеней свободы для расы — 2, для остальных признаков — 1.) Таким образом, факторы риска: возраст матери меньше 25 лет, время от оконча ния предыдущей беременности менее 1 года, курение во время беременности, возможно также менее 11 посещений врача во время беременности.

5.4. 2 = 7,288;

= 2;

Р < 0,05, различия эффективности стати стически значимы. Сравним ампициллин и цефалексин.

Рецидив есть нет Амлициллин 20 Цефалексин 14 2 = 0,433;

= 1;

Р > 0,05 (с поправкой Бонферрони), различия статистически не значимы. Объединим соответствующие строки и сравним ампициллин или цефалексин с триметопримом/суль фаметоксазолом.

Рецидив есть нет Амлициллин или цефалексин 34 Триметоприм/сульфаметоксазол 24 2 = 5,387;

= 1;

Р < 0,05 (с поправкой Бонферрони), разли чия статистически значимы. Итак, Триметоприм/сульфаметок сазол превосходит как ампициллин, так и цефалексин, которые друг от друга не отличаются.

5.5. 2 = 74,925;

= 2;

Р < 0,001. Связь заболеваемости с ко личеством выпитой воды статистически значима. Сравнив груп пы попарно (используя поправку Бонферрони), можно убедить ся, что заболеваемость растет с количеством выпитой воды.

5.6. 2 = 48,698;

= 3;

Р < 0,001, в целом различие долей статистически значимо. Разбиение таблицы показывает, что не отличаются 1946 от 1956 г. и 1966 от 1976 г. Далее, объединен ная группа 1946 и 1956 гг. отличаются в лучшую сторону от объединенной группы 1966 и 1976 гг. Таким образом, между 1956 и 1966 г. ситуация изменилась к худшему.

ПРИЛОЖЕНИЕ В 5.7. 2 = 5,185;

= 1;

Р < 0,025. Различия (в пользу хирургичес кого лечения) статистически значимы.

5.8. Без антиангинальной терапии: в двух клетках ожидаемые числа меньше 5, поэтому следует применить точный критерий Фишера, он дает Р = 0,151. Различия статистически не значимы.

На фоне антиангинальной терапии: можно было бы применить критерий 2, однако для единообразия применим точный крите рий Фишера: Р = 0,094. Различия статистически не значимы.

5.9. 2 = 2,273;

= 1;

Р > 0,05. Теперь статистически значи мых различий нет.

5.10. 2 = 8,812;

= 1;

Р < 0,005. Различия статистически значимы: в больнице среди страдающих болезнью Z доля боль ных Х выше, чем среди страдающих болезнью Y. Как мы виде ли, эти различия обусловлены исключительно разной вероят ностью госпитализации при этих болезнях.

6.1. / = 1,1;

n = 9, чувствительность — 63% (рис. 6.9).

6.2. / = 0,55, чувствительность — 80%, п = 40 (рис. 6.9).

6.3. Среднее артериальное давление: = 0,25 76,8 = 19,2;

= 17,8 (объединенная оценка);

/ = 1,08;

п = 9 (численность меньшей из групп). По рис. 6.9 находим чувствительность — 63%. Общее периферическое сосудистое сопротивление: / = = 553/1154 = 0,48;

п = 9;

чувствительность примерно 13%.

6.4. Примерно 70%.

6.5. Примерно 50 крыс в каждой группе.

p 6.6. Обозначим истинную долю р, а ее выборочную оценку.

Наименьшее различие долей, которое мы хотим выявить, обо значим р. Объем каждой из выборок равен п.

Если нулевая гипотеза об отсутствии различий верна, то ве личина z = p p подчиняется стандартному нормальному рас пределению. Кроме того, при справедливости нулевой гипоте 1 зы, p и p — это две оценки одной и той же доли. Тогда ее 1 объединенная оценка — p = p + p /2 = (0,3 + 0,9)/2 = 0,6, а ( ) стандартная ошибка разности:

p + =.

p = p 1 - ( ) 1 1 0, n n n РЕШЕНИЯ ЗАДАЧ При уровне значимости = 0,05 критическое значение z со ставляет z = 1,960. Ему соответствует 0, 962 1, p = zp = 1, 960 =.

n n Истинные доли p1 и p2 составляют соответственно 0,3 и 0,9, тогда их разность р = p2 – p1 = 0,9 – 0,3 = 0,6, а ее стандартная ошибка p1 1 - p1 p2 1 - p ( ) ( ) 0, sp =+ =.

nn n z = p Величина ( - p p ) подчиняется стандартному нор мальному распределению. Поскольку необходимая чувствитель ность 90%, найдем по таблице 6.4 значение z правее которого лежит 90% всех значений. Это z = –1,282. Ему соответствует 0, 547 0, p = p + zsp = 0, 6 + 282 = 0, 6 -.

(-1, ) nn Приравняем обе оценки :

p 1,356 0, = 0, 6 -.

nn Тогда п = 11,7, то есть в каждой группе должно быть 12 боль ных.

6.7. 80%.

6.8. На 5 мг% — 36%, на 10 мг% — 95%.

6.9. 183.

6.10. При данной численности групп и ожидаемом эффекте лечения мы получим следующие доли в клетках.

Рецидив Есть Нет Всего Ампициллин 0,205 0,102 0, Триметоприм/сульфаметоксазол 0,341 0,170 0, Цефалексин 0,061 0,121 0, Всего 0,607 0,393 ПРИЛОЖЕНИЕ В = l,4;

= (3 – 1)(2 – 1) = 2;

по рис. 6.10 находим чувстви меж тельность — 58%.

6.11. 135.

7.1. 90% доверительные интервалы: 1,8—2,2;

2,1—2,5;

2,6— 3,0;

3,9—5,9. 95% доверительные интервалы: 1,8—2,2;

2,0—2,6;

2,6—3,0;

3,7—6,1. (С округлением до 1 знака после запятой.) 7.2. Воспользовавшись рис. 7.4, найдем: для контрольной группы 6—42%, для группы, получавшей гель с простагланди ном Е2 — 5—40%. 95% доверительный интервал для разности долей от – 15 до 33% (можно использовать приближение с по мощью нормального распределения). Разность долей статисти чески не значима.

7.3. 95% доверительный интервал разности средней продол жительности родов — от 2,7 до 8,1. Различия статистически зна чимы (Р < 0,05).

7.4. При включенном приборе не чувствовали боли 80%, по рис. 7.4 находим 95% доверительный интервал — от 60 до 90%.

При выключенном приборе доля — 15%, 95% доверительный интервал — примерно от 3 до 40%. Доверительные интервалы не перекрываются, поэтому различия статистически значимы.

7.5. Некурящие, работающие в помещении, где не курят, — 3,07—3,27;

пассивные курильщики — 2,62—2,82;

выкуриваю щие небольшое число сигарет — 2,53—2,73;

выкуривающие сред нее число сигарет — 2,19—2,39;

выкуривающие большое число сигарет — 2,02—2,22. Объединив группы с перекрывающимися доверительными интервалами, получим 3 категории: первая — некурящие, работающие в помещении, где не курят, вторая — пассивные курильщики и выкуривающие небольшое число сига рет, третья — выкуривающие среднее и большое число сигарет.

7.6. 1946 г. — 17–31%;

1956 г. — 22–36%;

1966 г. — 43–59%;

1976 г. — 48–64%.

7.7. Для 90% значений: 121—367, для 95% значений: 108—380.

8.1. а) a = 3,0;

b = 1,3;

r = 0,79;

б) а = 5,1;

b = 1,2;

r = 0,94;

в) а = 5,6;

b = 1,2;

r = 0,97. С увеличением диапазона данных растет и коэф фициент корреляции.

8.2. а) a = 24,3;

b = 0,36;

r = 0,561;

б) а = 0,5;

b = 1,15;

r = 0,599.

Первый пример показывает, сколь большое влияние может иметь единственная точка. Второй пример показывает, как важно на РЕШЕНИЯ ЗАДАЧ нести данные на график, прежде чем приступить в регрес сионному анализу: здесь выборка явно разнородна и может быть описана двумя различными зависимостями. Условия примени мости регрессионного анализа не соблюдены, и попытка выра зить связь единственной линией регрессии несостоятельна.

8.3. Во всех четырех экспериментах а = 3,0;

b = 0,5;

r = 0,82.

Условия применимости регрессионного анализа соблюдены только в первом эксперименте.

8.4. Да. r = –0,68;

Р < 0,05.

8.5. Применим метод Блэнда–Алтмана. Для конечно-диасто лического объема: средняя разность — 3 мл, стандартное от клонение 14 мл. Для конечно-систолического объема: средняя разность 4 мл, стандартное отклонение 10 мл. Это говорит о хорошей согласованности по обоим показателям. При графичес ком анализе видно, что в обоих случаях разность увеличивает ся с ростом среднего показателя.

8.6. При калорийности 37 ккал/кг: а = –44,3;

b = 0,34;

при калорийности 33 ккал/кг: а = –34,8;

b = 0,35. Для разности коэффициентов сдвига t = 1,551;

п = 20;

Р > 0,05, для разности коэффициентов наклона: t = 0,097;

= 20;

P > 0,05. При кало рийности 37 ккал/кг нулевой азотистый баланс достигается при поступлении азота 130 мг/кг.

8.7. Оценки согласованы достаточно хорошо: коэффициент ранговой корреляции Спирмена rs = 0,89;

Р < 0,002. Впрочем, тут можно применить и коэффициент корреляции Пирсона, он даст r = 0,94;

Р < 0,001.

8.8. Коэффициент ранговой корреляции Спирмена rs = 0,899;

Р < 0,001. Визуальная оценка достаточно хорошо соответству ет результатам взвешивания. Однако, если нанести данные на график, можно заметить, что при большом налете визуальная оценка занижает результат. Дополнительный вопрос: нельзя ли в этом случае воспользоваться методом Блэнда—Алтмана?

8.9. Коэффициент ранговой корреляции Спирмена rs = 0,85;

Р < 0,001. Данные подтверждают гипотезу о связи между адге зивностью эритроцитов и тяжестью серповвдноклеточной анемии.

8.10. 0,999.

8.11. 20.

ПРИЛОЖЕНИЕ В 8.12. Для коэффициентов наклона t = –2,137;

= 26;

Р < 0,05.

Для коэффициентов сдвига t = –2,396;

= 26;

Р < 0,05. При сравнении линий регрессии в целом имеем: F = 6,657;

= 2;

меж = 2. Различия линий регрессии статистически значимы.

вну 9.1. Применив парный критерий Сгьюдента, получим: t = 4,69;

= 9;

Р < 0,002. Полоскание с хлоргексидином более эффектив но.

9.2. Антитела к пневмококкам: t = 3,2;

= 19;

Р < 0,01, измене ние статистически значимо. Антитела к стрептококкам: t = 1,849, = 19;

Р > 0,05, изменение статистически не значимо.

9.3. Антитела к пневмококкам: = 306 (средний начальный уровень), = 621 (стандартное отклонение изменения), = 0,49.

По рис. 6.9 находим чувствительность — примерно 50%. Антите ла к стрептококкам: = 0,74;

= 2,85;

= 0,26, чувствитель ность около 20%.

9.4. Антитела к пневмококкам: F = 10,073. Антитела к стреп тококкам: F = 3,422. В общем случае F = t2.

9.5. Дисперсионный анализ повторных наблюдений дает F = = 184,50;

= 3;

= 33. Различия статистически значимы.

меж вну Попарные сравнения с помощью критерия Стьюдента и поправ ки Бонферрони показывают, что результаты до курения и вды хания окиси углерода статистически значимо не отличаются друг от друга, но отличаются от результатов после курения и вдыха ния окиси углерода;

те, в свою очередь, статистически значимо отличаются друг от друга.

9.6. Применив дисперсионный анализ повторных наблюде ний, получим F = 5,04. Критический уровень F при = 0,05 и числе степеней свободы = 2 и = 6 составляет 5,14, то меж вну есть несколько превышает полученное.

9.7. Дисперсионный анализ повторных измерений дает F = = 4,56;

= 2;

= 12. Различия статистически значимы. Кри меж вну терий Стьюдента с поправкой Бонферрони показывает, что объем пищи при исходном давлении в поясе 20 мм рт. ст. меньше, чем при давлении 0 и 10 мм рт. ст. Результаты при 0 и 10 мм рт. ст.

друг от друга статистически значимо не отличаются.

9.8. = 100, в качестве возьмем квадратный корень из оста точной дисперсии, равный 74. Тогда = 1,35, чувствительность примерно 50%.

РЕШЕНИЯ ЗАДАЧ 9.9. Применим критерий Мак-Нимара: 2 = 4,225;

= l, Р < 0,05. Индометацин эффективен.

9.10. Теперь данные представлены в виде обычной таблицы сопряженности;

2 = 2,402;

= l, Р > 0,05. Игнорируя парность наблюдений, мы теряем часть информации, в результате чувст вительность снижается.

10.1. Изменение расходов на обследование: W = –72, п = (одно нулевое изменение), Р < 0,02. Изменение расходов на ле чение: W = –28, п = 13, Р > 0,048. Расходы на обследование снизились, на лечение остались прежними. Статистически зна чимой связи между расходами на обследование и лечение нет:

rs = 0,201, Р > 0,05.

10.2. Критерий Стьюдента дает t = 1,908, = 22, Р > 0,05.

Статистически значимых различий нет. Применим критерий Манна—Уитни. Т = 203, п = 12. Можно применить приближе ние нормальным распределением: z = 3,041, Р < 0,005. Разли чия статистически значимы. Распределение далеко от нормаль ного, noэтому параметрический критерий проигрывает в чувствительности непараметрическому.

10.3. Н = 20,66;

= 2, Р < 0,001. Различия статистически значимы.

10.4. Задача 9.5: 2 = 32,4 ;

= 3;

Р < 0,001. Задача 9.6: 2 = 6,5;

r r k = 3;

n = 4;

Р = 0,042. Различия статистически значимы.

10.5. Т = 54;

nб = 6;

nб = 22;

zT = –1,848;

Р > 0,05.

10.6. Применим критерий Манна—Уитни с поправкой Йейт са: zT = 3,425;

Р < 0,001. Различия статистически значимы.

10.7. Н = 18,36;

n = 2;

Р < 0,001. Различия групп статистичес ки значимы. Попарное сравнение с помощью критерия Данна показывает следующее:

Сравнение групп QP < 0, 3 и 1 4,112 Да 3 и 2 2,229 Нет 2 и 1 0,975 Нет Группы не распадаются на различающиеся категории, кроме того, различия 2-й 1руппы (поражение только правой коронар ной артерии) и 3-й (поражение левой или обеих коронарных ПРИЛОЖЕНИЕ В артерий) статистически не значимы. Предполагавшееся диаг ностическое значение исследуемого показателя не доказано.

10.8. Да, критерий G ничем не хуже прочих (если не считать проблемы: что делать, если показатель не изменился).

Для п = 4 распределение его значений таково:

G Вероятность 0 1/ 1 4/ 2 6/ 3 4/ 4 1/ Для случая п = 6:

G Вероятность 0 1/ 1 6/ 2 15/ 3 20/ 4 15/ 5 6/ 6 1/ При п = 4 вероятность получить даже самые маловероятные значения — 0 или 64 составляет 1/16 + 1/16 = 1/8 = 0,125. В этом случае мы не можем указать критическое значение для 5% уров ня значимости (обратите внимание, что при этой численности группы критерий Уилкоксона тоже не даст результата). При п = критические значения — 0 и 6, соответствующий уровень зна чимости 1/64 + 1/64 = 1/32 = 0,31.

11.1. Воспользуемся логранговым критерием. Сумма разнос тей ожидаемого и наблюдаемого числа смертей UL = –13,243, ее стандартная ошибка = 3,090. Таким образом, z = –4,285 (с sU L поправкой Йейтса z = –4,124). Различия выживаемости статисти чески значимы (Р < 0,001). Выживаемость приведена в таблице.

РЕШЕНИЯ ЗАДАЧ Высокие оценки Низкие оценки активности Месяцы Выживаемость Месяцы Выживаемость 14 0,988 6 0, 20 0,963 12 0, 24 0,925 18 0, 28 0,912 24 0, 30 0,887 28 0, 38 0,861 32 0, 48 0,834 36 0, 42 0, 47 0, 48 0, 11.2. Выживаемость представлена в таблице.

95% доверительный интервал Время, Выжива- Стандартная нижняя верхняя месяцы емость ошибка граница граница 1 0,971 0,029 0,914 1, 2 0,941 0,040 0,862 1, 3 0,853 0,061 0,734 0, 4 0,824 0,065 0,695 0, 5 0,794 0,069 0,658 0, 6 0,765 0,073 0,622 0, 7 0,706 0,078 0,553 0, 8 0,676 0,080 0,519 0, 9 0,647 0,082 0,486 0, 12 0,579 0,086 0,410 0, 13 0,545 0,088 0,373 0, 15 0,511 0,089 0,337 0, 16 0,409 0,088 0,235 0, 20 0,307 0,084 0,143 0, 21 0,272 0,081 0,114 0, 28 0,234 0,078 0,080 0, 34 0,195 0,074 0,049 0, 56 0,130 0,072 0,000 0, 62 0,065 0,058 0,000 0, 84 0,000 0,000 0,000 0, ПРИЛОЖЕНИЕ В 11.3. (а) Выживаемость и 95% доверительные интервалы представлены в таблице.

95% доверительный интервал Месяцы Выживаемость нижняя граница верхняя граница 1975–1979 гг.

2 0,940 0,873 1, 4 0,860 0,764 0, 6 0,800 0,688 0, 8 0,720 0,597 0, 12 0,679 0,550 0, 14 0,617 0,482 0, 18 0,574 0,435 0, 24 0,552 0,413 0, 30 0,508 0,367 0, 36 0,486 0,345 0, 54 0,463 0,322 0, 56 0,440 0,299 0, 60 0,417 0,276 0, 1980–1984 гг.

2 0,920 0,846 0, 4 0,900 0,818 0, 6 0,840 0,738 0, 8 0,640 0,507 0, 12 0,560 0,423 0, 14 0,500 0,361 0, 18 0,457 0,318 0, 22 0,435 0,296 0, 24 0,391 0,254 0, 30 0,326 0,193 0, 36 0,283 0,156 0, 48 0,236 0,114 0, 60 0,212 0,094 0, (б) Медиана выживаемости составила 36 мес в 1975—1979 гг.

и 14 мес в 1980—1984 гг. (в) Логранговый критерий дает z = –1, (с поправкой Йейтса z = –1,648), что ниже критического значе РЕШЕНИЯ ЗАДАЧ ния для = 0,05;

различия выживаемости статистически не зна чимы. (г) Чувствительность составляет 0,62. (д) Число смертей 104, суммарная численность групп 149 (для снижения S() до 0,20);

число смертей 65, суммарная численность групп 89 (для снижения S() до 0,15).

Предметный указатель -ошибка — см. Ошибки I и II Выживаемость 372— рода, см. также Уро- доверительный интервал вень значимости 382— Берксона эффект 419 логранговый критерий Блэнда—Алтмана метод 386— 270—274 медиана 377, Бонферрони неравенство 105 критерий Гехана 395— Бонферрони поправка стандартная ошибка 105—107 382— для повторных измерений чувствительность 396— 312—314 Гехана критерий 395— Вариация 295 Гринвуда формула Внутригрупповая дисперсия Даннета критерий 116— 54 Двойной слепой метод 137» Выборочное среднее 37 406— Выборочное стандартное от- Дисперсионный анализ 47— клонение 37 условия применимости Выбывание 373—376 58— ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ чувствительность 181—184, для критерия Уилкоксона 430—438 Дисперсионный анализ по- для логрангового критерия вторных измерений 394— 305—312 Качественные признаки чувствительность 314 Количественные признаки Дисперсия 30—31 Контролируемое испытание объединенная оценка 88,96 68—69, 405— Доверительная область Корреляция 250— для значений 243—244 и регрессия 255— для линии регрессии коэффициент 250— 241—243 порядковых признаков — Доверительный интервал см. Спирмена коэф 193—219 фициент ранговой для доли 211—216 корреляции при малой численности Крускала—Уоллиса критерий групп 213—216 346— для значений 216—219 Линии регрессии, сравнение использование для оценки 244— статистической Логранговый критерий значимости раз- 386— личий 202—205 Мак-Нимара критерий для разности долей 206—207 314— для разности средних Манна—Уитни критерий 194—200 327— для среднего 205—206 Медиана 32— и чувствительность 209—211 выживаемости 377, Доля 123—124 Межгрупповая дисперсия сравнение 132—134 Множественные сравнения, стандартное отклонение см. также Эффект мно 125—127 жественных сравнений стандартная ошибка методы 105— 129—131 с контрольной группой Исследования: типы 64 113— Йейтса поправка 144—145 Мощность — см. Чувствитель для критерия Гехана 396 ность для критерия Непараметрические критерии Манна-Уитни 333 141, 323— ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ для множественных сравне- Р, определение 117— ний 350—352 Ранг чувствительность 325—326 Рандомизация 68, 405— Неравенство Бонферрони 105 Регрессии уравнение 225— Нормальное распределение расчет параметров 227— 31—36 Ретроспективное исследование проверка на соответствие данным 326 Слепой метод 137,293—294, стандартное 133,191-192 406— Нулевая гипотеза 47,117—119 Спирмена коэффициент ранго Ньюмена—Кейлса критерий вой корреляции 108—112 261— повторные измерения 314 Среднее 29— Обсервационное исследование Стандартное нормальное рас 64 пределение Ожидаемое число 139—142 Стандартное отклонение Остаточная дисперсия 235 30— Остаточное стандартное от- доли 125— клонение 235 и стандартная ошибка сред Ошибки I и II рода 119, него 42— 166—167 разности и суммы 85— Параметр нецентральности Степени свободы 174, 181, 185 Стандартная ошибка Параметры распределения 29 доли 128— выборочные оценки 36—37 среднего 37— Плацебо эффект 19,293 Стьюдента критерий 81— Повторные измерения и дисперсионный анализ 305—317 99— Показатели процесса и резуль- ошибки в использовании тата 136, 398 101— Поправка Йейтса 134 парный 286— Порядковые признаки 123 Таблицы сопряженности Признаки: количественные, преобразование 147— качественные и поряд- чувствительность 184— ковые 122—123 Тьюки критерий 112— Проспективное исследование для повторных измерений 64 Процентили 32—36 Уилкоксона критерий 338— ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ Уровень значимости 57 Центральная предельная теоре Факториал 151, 427 ма 41— Фишера точный критерий Чувствительность 161— 150—154 величина различий 170— Формула Гринвуда 382 дисперсионного анализа Фридмана критерий 354—357 181— — см. Параметр нецентраль- дисперсионного анализа по ности вторных измерений F критерий 55 критическое значение объем выборки 174— 56—62 разброс значений 173— 2 критерий 141—147 таблицы сопряженности критическое значение 143, 184— 148—149 уровень значимости поправка Йейтса 144—145 168— Цензурирование — см. Выбы- Эффект множественных срав вание нений 101—103, 413— п р о г р а м м а д л я I B M P C Уважаемый читатель!

Программа БИОСТАТ позволит вам применить на практике все статистические критерии, о которых Вы прочли в этой книге.

Программа написана автором книги Стентоном Гланцем и переведена на русский язык в издательском доме «Практика» с полным сохранением принятой в книге терминологии.

Программа поставляется на одной дискете в двух версиях (для DOS и Windows), нетребовательна к памяти и быстродействию, работает на любом IBM-совместимом компьютере. Работать с про граммой очень просто — не сложнее, чем на калькуляторе.

С программой чтение книги будет более интересным: вы смо жете лучше следить за изложением, разбирая приводимые в книге примеры, легче решать задачи.

Программа поможет вам и в исследовательской работе.

Достаточно скопировать данные из электронной или просто тек стовой таблицы и нажать кнопку «Результат».

Программа стоит не многим дороже книги.

Заказывайте программу по телефонам (095) 112-85-36, 203-66-50, 203-61-02, 203-60-35.

Книги издательства «Практика» Зарубежные практические руководства Вудли, Уэлан. Терапевтический справочник Вашингтонского университета (пер. с англ., 832с.). 1995.

Фрид, Кардиология в таблицах и схемах (пер. с англ., 736 с.). 1996.

Самуэльс. Неврология (пер. с англ., 640 с.). 1997.

Греф. Педиатрия (пер. с англ., 912 с.). 1997.

Конден и др. Клиническая хирургия (пер. с англ., 716 с.). 1998.

Шайдер. Психиатрия (пер. с англ., 600 с.). 1998.

Лавин и др. Эндокринология (пер. с англ., 1000 с.). 1998.

Лолор. Клиническая иммунология (пер. с англ., 900 с.). 1998.

Нисвандер. Акушерство (пер. с англ., 800 с.). 1998.

Семейная медицина Мёрта. Справочник врача общей практики (пер. с англ., 1230 с., 500 илл.). 1998.

Цветные медицинские атласы Затурофф. Симптомы внутренних болезней. Цветной атлас (439 с., 836 цв. илл.). 1997.

Эмонд и др. Инфекционные болезни. Цветной атлас (440 с., 513 цв. илл.). 1998.

Тейлор, Раффлз. Симптомы детских болезней. Цветной атлас (400 с., 700 цв. илл.).

1998.

Фицпатрик и др. Дерматология. Атлас-справочник (пер. с англ., 1030 с., 614 цв. илл.).

1999.

Карманные справочники Сэнфорд. Антимикробная терапия (пер. с англ., 224 с.). 1996. $ Гроер, Кавалларо. Сердечно-легочная реанимация (пер. с англ., 128 с.). 1996. $ Диагностика Шиллер, Осипов. Клиническая эхокардиография (347 с., 215 илл.). Козлова и др. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование.

Атлас-справочник (416 с., 400 илл.). 1996.

Врачебная логика Ригельман. Как избежать врачебных ошибок (пер. с англ., 204 с.). 1994.

Статистика Гланц. Медико-биологическая статистика (пер. с англ., 500 с.). 1998.

Гланц. Программа BIOSTAT 3.03 (для IBM PC). 1998.

Первая помощь Эйнциг. Помоги своему ребенку. Первая помощь в домашних условиях (пер. с англ., 96 с.. 212 илл.). 1994.

Философия, психология Ясперс. Общая психопатология (пер. с нем., 1056 с.). 1997.

Карл Густав Юнг дух и жизнь. Сборник (пер. с нем., 560 с.). 1996.

Он между нами жил... Воспоминания о Сахарове.Сборник (944 с.). 1996.

Марьянин. Судьбе вдогонку. Сборник (696 с.). 1996.

Дополнительную информацию можно получить по почте: 119048 Москва, а/я 421, «Практика»;

по телефону или факсу: (095) 112-85-36. 246-32-39, 246-82-07. 246-42-28;

no E-Mail: practica@practica.ru;

через Internet: www.practica.ru.

Pages:     | 1 |   ...   | 3 | 4 ||



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.