WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 |   ...   | 4 | 5 || 7 | 8 |   ...   | 29 |

«УДК 616 ББК 52.5 П14 Издание осуществлено при поддержке Министерства печати, телерадиовещания и массовых коммуникаций РФ П14 Патология Руководство / Под ред. М.А. Пальцева, В.С. Паукова, Э.Г. Улумбекова. ...»

-- [ Страница 6 ] --

Для стресса характерна активация именно не • Пусковыми факторами стадии тревоги являются:

специфических приспособительных и компен † воздействие на организм чрезвычайного фактора, † † † † саторных реакций организма, обусловливающих нарушающего гомеостаз (боль, холод, гипоксия, повышение его устойчивости к стрессорному гипо или гипербария и др.);

фактору. Однако нарастание силы и/или дли † отклонение от нормального диапазона различных † † † † тельности действия последнего может обусло параметров гомеостаза (рО2, рН, рост, АД, объём вить истощение адаптивных механизмов орга циркулирующей крови, температуры тела и др.).

• В ответ на это усиливается поток афферентных сигна лов, изменяющих деятельность корковых и подкор * Автор раздела «Стресс» — П.Ф. Литвицкий.

ковых нервных центров регуляции жизнедеятельнос никовой системе и биологически активным веществам, ти организма. образующимся при её активации. Разрушение или удаление гипоталамуса, гипофиза или надпочечников • В нервных центрах экстренно формируется опреде либо блокада эффектов синтезируемых ими веществ лённая программа эфферентных сигналов.

значительно снижает или даже устраняет способность организма эффективно противостоять воздействию • Реализация этой программы осуществляется с учас стрессорных факторов.

тием нервных и гуморальных механизмов регуляции (рис. 5 5).

• Важно, что уже на стадии тревоги стресс реакции на чинает осуществляться транспорт энергетических, метаболических и пластических ресурсов из неакти вировавшихся при действии данного фактора тканей и органов к тем, которые реализуют специфические адаптивные реакции к так называемым доминирую щим органам.

• Значительно выраженная и/или длительная стадия тревоги стресс реакции, сопровождающаяся гиперка техоламинемией, повышенным уровнем глюко и минералокортикоидов, тиреоидных гормонов и дру гих биологически активных веществ, а также ишеми ей отдельных органов и тканей, может обусловить развитие в них дистрофических изменений, гипотро фии, эрозий, язв и некроза. Такие изменения зако номерно выявляются при различных видах тяжёлого затяжного стресса в органах ЖКТ, почках, сердце, лимфоидной ткани и других.

• Активация обмена веществ, пластических процессов и функционирования тканей, органов и их систем, как правило, обеспечивает генерализованную моби лизацию адаптивных механизмов. Благодаря этому через некоторое время общая устойчивость его к дей ствию стресс факторов начинает повышаться.

. 5-5..

СТАДИЯ ПОВЫШЕННОЙ РЕЗИСТЕНТНОСТИ СТАДИЯ ПОВЫШЕННОЙ РЕЗИСТЕНТНОСТИ СТАДИЯ ПОВЫШЕННОЙ РЕЗИСТЕНТНОСТИ СТАДИЯ ПОВЫШЕННОЙ РЕЗИСТЕНТНОСТИ СТАДИЯ ПОВЫШЕННОЙ РЕЗИСТЕНТНОСТИ • В связи с этим на стадии тревоги стресс реакции за Вторая стадия стресса характеризуется повы кономерно активируются симпатоадреналовая, гипо шением общей резистентности организма к таламо гипофизарно надпочечниковая системы, щи стрессорным воздействиям.

товидная, поджелудочная и другие железы внутренней секреции.

По ходу формирования и реализации второй • Эти и иные изменения ведут к быстрой мобилизации стадии стресса нормализуются функциониро комплекса различных адаптивных механизмов: ком вание органов и их систем, интенсивность об пенсаторных, защитных, восстановительных.

мена веществ, уровни гормонов и субстратов • Указанные механизмы, являясь неспецифическим ком метаболизма (рис. 5 6).

понентом стадии срочного (экстренного) приспособ ления общего адаптационного процесса, обеспечива ют:

† « организма от действия повреждающего фак † « † «уход» † « † « тора или от экстремальных условий существования;

† формирование повышенной устойчивости к альте † † † † рирующему влиянию;

† необходимый уровень функционирования организ † † † † ма даже в условиях продолжающегося воздействия чрезвычайного агента. Это достигается благодаря активирующему эффекту катехоламинов, глюко и минералокортикоидов, глюкагона, тиреоидных и ряда гипофизарных гормонов. Они результируют мобилизацию и ресинтез энергоёмких соединений, субстратов метаболизма, активацию пластических процессов, специфических и неспецифических ме ханизмов защиты.

• Ключевая роль в осуществлении указанных процес. 5-6. сов принадлежит гипоталамо гипофизарно надпочеч.

144 • К указанным на рис. 5 7 отклонениям приводит ком В основе указанных изменений лежит гипер плекс неспецифических патогенных изменений в раз трофия и/или гиперплазия структурных эле личных органах и тканях организма.

ментов тканей и органов, обеспечивающих † Повышенные уровни катехоламинов, глюкокорти † † † † развитие повышенной резистентности орга коидов, АДГ, СТГ прямо или опосредованно избы низма: желёз внутренней секреции (включая точно активируют фосфолипазы, липазы, генерацию гипофиз, надпочечники, щитовидную желе активных форм кислорода и свободнорадикальных зу), сердца, печени, кроветворных органов и перекисных форм липидов. В результате повреж других. Одновременно с этим признаки гипер даются липидсодержащие компоненты клеточных мембран и связанные с ними ферменты и, как след трофии и гиперплазии структур выявляются и ствие — расстраиваются трансмембранные и внут в органах, обеспечивающих специфическое риклеточные процессы.

долговременное приспособление организма к † Высокая концентрация указанных выше гормонов † † † † данному агенту.

обусловливает также чрезмерную мобилизацию глю козы, липидов и белковых соединений в различных Если причина, вызвавшая стресс, продолжает тканях. С одной стороны, это обеспечивает субстра действовать, а интенсивность её сохраняется тами метаболизма доминирующие органы и ткани, либо нарастает, то механизмы общей защиты, интенсивно функционирующие при стресс реакции.

приспособления и компенсации становятся С другой стороны, если реакция мобилизации суб недостаточными, развивается следующая ста стратов метаболизма избыточно длительна или ин тенсивна, это приводит к дефициту веществ, разви дия стресс реакции — стадия истощения.

тию дистрофических процессов и даже некрозу клеток как гиперфункционирующих, так и других СТАДИЯ ИСТОЩЕНИЯ СТАДИЯ ИСТОЩЕНИЯ СТАДИЯ ИСТОЩЕНИЯ СТАДИЯ ИСТОЩЕНИЯ СТАДИЯ ИСТОЩЕНИЯ тканей и органов.

• Чрезмерно выраженная, длительная и/или повторная Третья стадия стресса — истощение — харак стресс реакция сопровождается феноменом перерас теризуется расстройством механизмов нервной пределения кровотока: он усилен в органах, на кото и гуморальной регуляции, доминированием рые выпадает основная нагрузка, обусловленная дей катаболических процессов в тканях и органах, ствием стрессорного фактора, и снижен (нередко значительно и продолжительно) в других органах.

нарушением их функционирования. В конеч Гипоперфузия их вызывает развитие дистрофий, эро ном итоге снижаются общая резистентность и зий и язв. Так, при различных видах избыточно дли приспособляемость организма, нарушается его тельного и/или выраженного, а также повторного жизнедеятельность (рис. 5 7).

стресса, как правило, выявляют эрозии и язвы в же. 5-7.. — ;

— ;

— ;

— ;

—.

лудке и кишечнике, гипотрофию лимфоидных орга • При действии на организм в адаптированном его состо нов и тканей. янии того же самого чрезвычайного фактора, как пра вило, не наблюдается расстройств жизнедеятельности.

• При чрезмерно длительном, выраженном, а также по Более того, повторное воздействие стрессорного агента вторном стрессе снижается эффективность системы им умеренной силы через определённые промежутки вре мунобиологического надзора и облегчается экспрес мени (необходимые для реализации восстановитель сия клеточных генов. В связи с этим активируется ных процессов) формируют устойчивую, длительно синтез нуклеиновых кислот и белков. Сочетание этих повышенную резистентность организма к этому и двух феноменов может создать благоприятные усло другим воздействиям.

вия для экспрессии онкогенов и развития опухолей.

• Неспецифическое адаптирующее свойство повторного действия различных стрессорных факторов умеренной силы (гипоксии, физической нагрузки, охлаждения, перегревания и других) используют для искусствен Характер стресс реакции (динамика развития, ного повышения устойчивости организма к стрессор исходы и значение) определяется сочетанием ным факторам и предупреждения их повреждающего индивидуальных свойств организма и характе действия. С этой же целью проводят курсы так на ристиками стрессорного агента (его интенсив зываемых неспецифических лечебно профилактичес ких процедур: пиротерапии, обливания прохладной ностью, длительностью и периодичностью воз и/или горячей водой, различные варианты душа, действия). Все разновидности стресс реакций аутогемотерапии, физических нагрузок, периодичес можно разделить на адаптивные и патогенные.

ких воздействий умеренной гипобарической гипо ксии (в барокамерах), дыхания гипоксической газо вой смесью и др.

АДАПТИВНАЯ СТРЕСС РЕАКЦИЯ АДАПТИВНАЯ СТРЕСС РЕАКЦИЯ АДАПТИВНАЯ СТРЕСС РЕАКЦИЯ АДАПТИВНАЯ СТРЕСС РЕАКЦИЯ АДАПТИВНАЯ СТРЕСС РЕАКЦИЯ • Если активация функций органов и их систем у дан ПАТОГЕННАЯ СТРЕСС РЕАКЦИЯ ПАТОГЕННАЯ СТРЕСС РЕАКЦИЯ ПАТОГЕННАЯ СТРЕСС РЕАКЦИЯ ПАТОГЕННАЯ СТРЕСС РЕАКЦИЯ ПАТОГЕННАЯ СТРЕСС РЕАКЦИЯ ного индивида в условиях действия стрессорного аген та предотвращает отклонение параметров гомеостаза Чрезмерно длительное и/или частое повтор за пределы нормального диапазона, а чрезвычайный ное воздействие сильного стрессорного аген фактор характеризуется умеренной силой и продол та на организм, не способный предупредить жительностью воздействия, то может сформировать ся состояние повышенной резистентности организма нарушения его гомеостаза, может привести к к нему. В подобных случаях стресс имеет адаптивное значительным расстройствам жизнедеятельно значение и повышает приспособляемость организма сти и развитию экстремального (коллапса, как к определённому — воздействовавшему на него шока, комы) или даже терминального состоя агенту, так и к некоторым другим (феномен перекрё ния. Такую стресс реакцию называют пато стной неспецифической адаптации). Такую стресс реакцию называют адаптивной.

генной.

146 ИММУННАЯ СИСТЕМА В ГЛАВА НОРМЕ И ПАТОЛОГИИ М А. Пальцев М А Пальцев М.А Пальцев М А Пальцев М А Пальцев Иммуноморфология как раздел патологии сформировалась в кон це 1970 х годов, когда возможности биотехнологии позволили предложить для диагностики коммерческие АТ. Наличие широ кого спектра АТ дает возможность выявить множество Аг, важ ных для постановки диагноза или проведения дифференциальной диагностики. Использование иммуноморфологии как диагности ческого метода требует от практического врача элементарных зна ний механизмов иммунного ответа.

Иммунная система развилась у человека в качестве защиты про тив микробных инфекций. Она обеспечивает две формы имму нитета: специфическую и неспецифическую. Специфический им мунный ответ защищает организм от конкретного возбудителя.

Он вступает в действие тогда, когда неспецифический иммунный ответ исчерпывает свои возможности.

Нормальная кожа и всевозможные эпителиальные покровы сли зистых оболочек образуют первый, но простой и весьма эффек тивный барьер на пути инвазии патогенных возбудителей. В боль шинстве случаев в слизистых оболочках используются механизмы, облегчающие изгнание таких возбудителей. К ним относятся дви жение стенок органов, выстланных эпителием, при кашле, чиха нье и рвоте, а также постоянное движение слизи в дыхательных путях (мукоцилиарный конвейер), обеспечиваемое работой рес ничек мерцательного эпителия. Сходная функция осуществляет ся в кишечнике с помощью перистальтики. Наконец, ток сте рильной мочи способствует очищению мочевых путей, а ток слёзной жидкости — очищению глаз.

ГУМОРАЛЬНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ГУМОРАЛЬНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ГУМОРАЛЬНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ГУМОРАЛЬНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ГУМОРАЛЬНЫЕ МЕХАНИЗМЫ Жидкости, вырабатываемые большинством тканей организма, содержат факторы, способные убивать или тормозить рост пато генных возбудителей. Так, пот, выделяемый потовыми железами кожи, обладает противомикробными свойствами, а кровь, слёзная жидкость, слюна и секреторные продукты кишечника богаты ли зоцимом, полиаминами и прочими антибактериальными агента ми. Ряд защитных белков, имеющихся в крови и других жидких средах организма, содержит компоненты комплемента, С реак тивный белок и ИФН. Кроме того, например, в состав кишеч ных секреторных продуктов входят факторы, обладающие неспе Различение «своего и «чужого — важный механизм Различение своего и чужого Различение своего» и чужого» Различение своего и чужого Различение своего и чужого цифическими иммунными свойствами, — же специфического иммунного ответа, выражающийся в рас лудочный сок, панкреатические ферменты и познавании компонентов собственных тканей организма соли жёлчных кислот. Их наличие делает мес и чужеродных продуктов. Состояние стабильной специ тную окружающую среду неприемлемой для фической невосприимчивости к своим тканям — иммуно возбудителей, попавших в кишечник.

логическая толерантность. Если организм воспринимает собственные компоненты как чужеродные, развивается аутоиммунный ответ.

КЛЕТОЧНЫЕ МЕХАНИЗМЫ КЛЕТОЧНЫЕ МЕХАНИЗМЫ КЛЕТОЧНЫЕ МЕХАНИЗМЫ КЛЕТОЧНЫЕ МЕХАНИЗМЫ КЛЕТОЧНЫЕ МЕХАНИЗМЫ Специфические иммунные ответы запускают суб В механизмах неспецифического иммунитета уча станции, обозначаемые как Аг. Эти ответы прояв ствует множество типов клеток: все ПЯЛ (нейтро ляются в гуморальных и клеточных реакциях. Гумо фильные, базофильные и эозинофильные), моно нуклеарные фагоциты, тучные клетки и ральный иммунный ответ выражается в синтезе естественные киллеры. Хорошо известно, насколь специфических АТ, которые нейтрализуют Аг, за ко широко распространены в тканях клетки систе пустивший их синтез. Защита с помощью АТ может мы мононуклеарных фагоцитов. В зависимости от быть создана искусственным путём: после введения органной принадлежности они имеют разные на сыворотки крови от иммунного (т.е. имеющего АТ) звания: в соединительной ткани и лимфоидной индивидуума неиммунному человеку. У последне системе — гистиоциты, в печени — купферовские го в этом случае развивается пассивный иммунитет.

клетки, в лёгких — альвеолярные макрофаги, в го Клеточные иммунные механизмы не зависят от ловном мозгу — клетки микроглии, в почечных выработки АТ. Они реализуются с помощью лим клубочках — мезангиоциты, в других тканях — мак фоцитов.

рофаги. Лейкоциты и макрофаги способны погло щать и уничтожать возбудителей. С помощью не Нормальная защитная реакция на инфекцию вклю специфических механизмов они способны чает обе формы иммунного ответа и является слож уничтожать клетки организма хозяина, инфи ным процессом, в котором происходят взаимодей цированные каким либо возбудителем. Все пе ствия между разными видами лимфоцитов, а также речисленные механизмы действуют быстро и между лимфоцитами, макрофагами и другими клет на ранних этапах инфекции. Подчас они фун кционируют при отсутствии специфического ками.

иммунного ответа. Но многие из них бывают инициированы или усилены компонентами иммунной системы.

Все специфические иммунные ответы обеспечива ются взаимодействием лимфоцитов. АТ вырабаты вают B лимфоциты, а клеточные иммунные реакции Признаками специфического иммунного отве реализуют T лимфоциты. Эти лимфоциты часто та, отличающими его от неспецифических им именуют В и Т клетками соответственно. Развитие мунных реакций, являются: специфичность, Т и B клеточных клонов — сложный процесс про иммунологическая память, различение «свое лиферации и дифференцировки, приводящий к воз го» и «чужого».

никновению популяций эффекторных клеток. В си Специфичность проявляется в том, что инфекция, выз Специфичность Специфичность Специфичность Специфичность стеме B лимфоцитов такими эффекторными ванная каким либо возбудителем, приводит к развитию элементами являются плазматические клетки, а в си защиты только против этого возбудителя или близко родственного агента. стеме T лимфоцитов — цитотоксические Т клетки (цТЛ) и Т клетки, участвующие в реакции гиперчув Память возникает после реализации иммунного ответа Память Память Память Память на какой либо конкретный возбудитель и сохраняется, ствительности. При Т клеточной дифференциров как правило, в течение всей последующей жизни в ка ке также образуются лимфоциты, обладающие регу честве защиты от повторной инфекции, вызываемой ляторными функциями, — хелперные и этим же возбудителем. Такой механизм обеспечивается супрессорные Т клетки. Кроме того, клональная способностью иммунной системы к воспроизведению биохимического состава антигенных детерминант па пролиферация Т и B клеток приводит к возникно тогенного возбудителя. Механизм иммунологической вению популяций антиген специфических клеток памяти обусловливает ускоренный и сильный ответ (вто (клетки памяти). Их функция заключается в быст ричный иммунный ответ) при повторной инфекции. Он является основой развития иммунизации, т.е. естествен ром ответе на будущее воздействие существующего в ной или искусственно созданной иммунологической памяти Аг, иными словами, в обеспечении вторич защиты против такой инфекции.

ного иммунного ответа. Клеточные механизмы, на 148 Доза вводимого Аг В общих чертах: чем выше доза Аг, Доза вводимого Аг Доза вводимого Аг.

Доза вводимого Аг Доза вводимого Аг чинающие свою работу в ходе и после распознава попадающего в организм, тем сильнее иммунный ответ.

ния Аг, реализуются во вторичных лимфоидных орга Однако исключительно низкие или, наоборот, слишком нах: лимфатических узлах, селезёнке, нёбных мин большие дозы Аг могут приводить к иммунологической далинах, пейеровых бляшках тонкой кишки и толерантности, толерантности низкой и высокой дозы соответственно.

лимфатическом аппарате червеобразного отростка слепой кишки.

Роль генетической конституции Разнообразие специ Роль генетической конституции Роль генетической конституции.

Роль генетической конституции Роль генетической конституции фических иммунных ответов, которые могут проявлять Рециркуляция лимфоцитов. Различные отделы ся у индивидуума, зависит от ряда генетически детер Рециркуляция лимфоцитов Рециркуляция лимфоцитов Рециркуляция лимфоцитов Рециркуляция лимфоцитов минированных факторов. Последние включают в себя лимфоидной системы не следует рассматривать различные антигенсвязывающие сайты, имеющиеся и по отдельности и в статическом представле на молекулах АТ, и на рецепторах клеточной поверх нии. Между этими отделами существует посто ности Т лимфоцитов. Иммунитет ко многим патоген янный обмен лимфоидными клетками (рецир ным возбудителям может быть также детерминирован куляция лимфоцитов). Такой обмен повышает генами, контролирующими неспецифические иммун ные факторы, например фагоцитарную и расщепляю возможность контакта небольшого количества щую функции макрофагов. Кроме того, гены специфи антигенспецифических лимфоцитов, находя ческого иммунного ответа (Ir гены), расположенные щихся в любой части организма, с Аг.

внутри главного комплекса гистосовместимости (МНС), хотя и не кодируют связывающие Аг сайты АТ или Пути специализированной рециркуляции Пути специализированной рециркуляции Пути специализированной рециркуляции. Лимфоидные Пути специализированной рециркуляции Пути специализированной рециркуляции Т клеток, но оказывают влияние на представление Аг ткани, расположенные в слизистых оболочках, не этим клеткам.

только образуют самостоятельный отдел иммунной си стемы, но некоторые из них характеризуются свои Главный комплекс гистосовместимости Главный комплекс гистосовместимости Главный комплекс гистосовместимости (МНС) содержит Главный комплекс гистосовместимости Главный комплекс гистосовместимости ми, присущими только им путями рециркуляции лим ряд генов, кодирующих группу высокополиморфных фоцитов. В или Т клетки, претерпевшие активацию гликопротеинов плазмолеммы. У человека эти гены в пейеровых бляшках или брыжеечных лимфатичес называются лейкоцитассоциированными (HLA Аг). Они ких узлах, обладают селективной способностью миг играют центральную роль в иммунном распознавании.

рировать в слизистую оболочку кишечника (хоминг), Комплекс генов HLA из классов I и II кодирует белки, в то время как лимфоциты из других лимфоидных занимающиеся распознаванием Аг, а белки, кодируе органов такой способностью не обладают. Несмотря мые генами класса III, имеют отношение к эффектор на то, что это обстоятельство облегчает размещение ному плечу иммунного ответа и тканевому ответу на IgA детерминированных B клеток в местах их воздей повреждение.

ствия в кишечной стенке, всё же в селективной миг рации также участвуют Т клетки. Поэтому такая миг рация не является IgA детерминированной, как в других слизистых оболочках, а определяется специальными Попадание в организм человека Аг, ранее молекулами адгезии — адрессинами.

неизвестного этому индивидууму, приводит к первичному антительному ответу. Пример ФАКТОРЫ ВОЗДЕЙСТВУЮЩИЕ НА ИММУННЫЙ ОТВЕТ ФАКТОРЫ ВОЗДЕЙСТВУЮЩИЕ НА ИММУННЫЙ ОТВЕТ ФАКТОРЫ, ВОЗДЕЙСТВУЮЩИЕ НА ИММУННЫЙ ОТВЕТ ФАКТОРЫ ВОЗДЕЙСТВУЮЩИЕ НА ИММУННЫЙ ОТВЕТ ФАКТОРЫ ВОЗДЕЙСТВУЮЩИЕ НА ИММУННЫЙ ОТВЕТ но через 7 дней после попадания Аг в крови Форма иммунного ответа зависит от природы появляется небольшое количество специфи Аг, его дозы, пути проникновения в организм, ческих АТ (IgM), а через 2 нед — высокая а также от генетической конституции индиви концентрация АТ, в основном класса IgG дуума.

(рис. 6 1). Повторное попадание того же Аг в организм в более отдалённый срок приво Пути поступления Аг в организм оказывают влияние на Пути поступления Аг в организм Пути поступления Аг в организм Пути поступления Аг в организм Пути поступления Аг в организм иммунный ответ и с качественной, и с количественной сто дит ко вторичному, или анамнестическому, роны. Возможно, это обусловлено различиями между клет ответу (ответу памяти). В этом случае отно ками, встречающими Аг и участвующими в его представле сительно быстро появляются большие коли нии. Подкожный, внутримышечный и внутрикожный пути чества специфического IgG. Такой вторичный поступления, как правило, сопровождаются сильно выра ответ развивается примерно через 3–4 дня и женными иммунными ответами, в то время как внутривен ное попадание (или введение) Аг обычно вызывает слабое может продолжаться в течение нескольких не ответное образование АТ и специфическую иммунологи дель.

ческую толерантность. Небольшие объёмы растворимых Аг, поступающих per os, но избегающих разрушения пище Выработка АТ требует пролиферации и дифферен варительными соками и потому всасываемых, как правило, цировки (т.е. созревания) B клеток. АТ, циркули тоже вызывают иммунологическую толерантность. Одна рующие в кровотоке, вырабатываются в основном ко живые организмы и Аг из плотных частиц стимулируют активные иммунные ответы при попадании на поверхность плазматическими клетками селезёнки, костного слизистых оболочек. Иммунные реакции слизистых обо мозга и лимфатических узлов. Эти клетки обнару лочек обычно ограничены пределами поверхности той сли живаются также в лимфатических образованиях зистой оболочки, которая первой встречает Аг, в то время слизистых оболочек, не говоря уже о том, что их как парентеральный путь попадания Аг редко вызывает раз бывает много и в зонах воспаления. Каждая плаз витие иммунитета слизистых оболочек.

. 6-1. Ig. IgD, IgE, IgG, IgA — -, IgM — [138].

матическая клетка постоянно продуцирует лёгкие тельного ответа, прежде всего макрофагов. Реак цепи — или (но никогда то и другое одновре ции ГЗТ чрезвычайно важны при реализации за менно) — вместе с тяжёлыми цепями лишь одного щитных процессов от всевозможных возбудителей, класса Ig. Характеристика разных классов Ig при склонных к внутриклеточному паразитированию, ведена в статье «Иммуноглобулины». а также при отторжении трансплантатов, при ауто иммунных реакциях.

- РЕГУЛЯТОРНЫЕ T КЛЕТКИ РЕГУЛЯТОРНЫЕ T КЛЕТКИ РЕГУЛЯТОРНЫЕ T КЛЕТКИ РЕГУЛЯТОРНЫЕ T КЛЕТКИ РЕГУЛЯТОРНЫЕ T КЛЕТКИ Различные эффекторные функции, относимые к клеточно опосредованному иммунитету, подчине Имеется по меньшей мере две группы регулятор ны Т клеткам, которые также играют центральную ных Т клеток. Хелперные T лимфоциты (ТH) по роль в регуляции специфического иммунного отве могают в выработке АТ в ответ на воздействия боль та и ответственны за стимуляцию многих неспеци шинства Аг. Супрессорные Т клетки (T ) играют s фических механизмов воспаления. На Т клетки роль в предотвращении аутоиммунных реакций и приходится около 70% лимфоцитов периферичес в регуляции общего уровня и устойчивости защит кой крови, но их популяция существенно разно ных иммунных ответов.

родна.

РАСПОЗНАВАНИЕ АГ Т КЛЕТКАМИ РАСПОЗНАВАНИЕ АГ Т КЛЕТКАМИ РАСПОЗНАВАНИЕ АГ Т КЛЕТКАМИ РАСПОЗНАВАНИЕ АГ Т КЛЕТКАМИ РАСПОЗНАВАНИЕ АГ Т КЛЕТКАМИ ЭФФЕКТОРНЫЕ T КЛЕТКИ ЭФФЕКТОРНЫЕ T КЛЕТКИ ЭФФЕКТОРНЫЕ T КЛЕТКИ ЭФФЕКТОРНЫЕ T КЛЕТКИ ЭФФЕКТОРНЫЕ T КЛЕТКИ Несмотря на то, что распознавание Аг (рис. 6 2) при Существуют две главные группы эффекторных помощи МНС и T клеточного рецептора даёт Т клеток: цитотоксические T лимфоциты (цТЛ), первоначальный стимул для активации непосредственно лизирующие соответствующие T лимфоцитов, этого ещё недостаточно, чтобы клетки мишени, способные к уничтожению не вызвать пролиферацию этих клеток. Размноже которых клеток злокачественных опухолей и ние T лимфоцитов требует наличия определён трансплантатов, а также Т клетки, опосредующие ных неспецифических костимулирующих факто ответы гиперчувствительности замедленного типа ров. Некоторые из таких факторов (цитокинов), (ГЗТ). Ответы ГЗТ осуществляются при помощи в частности ИЛ1, вырабатываются антигенпредстав цитокинов, которые способствуют восполнению ляющими клетками после взаимодействия с и активации клеток неспецифического воспали T лимфоцитами.

150 ции. Наиболее важным из этих цитокинов считает ся ИЛ2 — фактор роста T лимфоцитов. Он необхо дим для репликации и завершения дифференциров ки T лимфоцитов. Другой медиатор Т клеточного происхождения — ИЛ4 — обладает сходными ауто и паракринными воздействиями на некоторые T лимфоциты.

Пролиферацию Т супрессоров также регулирует ИЛ2.

Однако лишь небольшая часть таких клеток выра батывает этот цитокин. Поэтому для пролиферации и дифференцировки указанных клеток требуется наличие CD4+ лимфоцитов, секретирующих ИЛ2.

В иммунном ответе T лимфоциты играют двоякую роль: эффекторную и иммунорегуляторную. Эффек торные Т клетки, определяющие клеточно опосредо ванный иммунный ответ, подразделяются на цито токсические T лимфоциты и T лимфоциты, вырабатывающие цитокины (Т клетки, участвую. 6-2. T-.

щие в ГЗТ).

- -, MHC. ЦИТОТОКСИЧЕСКИЕ Т КЛЕТКИ ЦИТОТОКСИЧЕСКИЕ Т КЛЕТКИ ЦИТОТОКСИЧЕСКИЕ Т КЛЕТКИ ЦИТОТОКСИЧЕСКИЕ Т КЛЕТКИ ЦИТОТОКСИЧЕСКИЕ Т КЛЕТКИ H- () — CD4, MHC. - :

Цитотоксические Т клетки (цТЛ) — популяция пол MHC, () ностью дифференцированных антигенспецифичес -., CD8, - ких T лимфоцитов, функция которых состоит в реа TC- ( T-), лизации антигенспецифического лизиса MHC I [105].

клеток мишеней путём непосредственного межкле точного контакта. Эти цТЛ зачастую содержат не Антигенпредставляющие клетки Антигенпредставляющие клетки Антигенпредставляющие клетки Антигенпредставляющие клетки (рис. 6 3) экспрессируют Антигенпредставляющие клетки Аг МНС класса II и способны поглощать и обрабатывать слож многочисленные цитоплазматические гранулы и, как ные Аг. Среди антигенпредставляющих клеток наилучшим правило, но не всегда, относятся к Т клеткам, огра образом охарактеризованы интердигитирующие дендритичес ниченным типом CD8+ МНС класса I.

кие клетки, выявляемые в Т клеточных зонах лимфоидных органов. Сходные дендритические клетки макрофагальной Благодаря экспрессии МНС класса I на всех клетках, природы можно обнаружить и в других тканях. Одним из наи более изученных типов дендритических элементов является содержащих ядра, и способности МНС связываться с клетка Лангерханса эпидермиса. Дендритические клетки — эндогенно синтезированными пептидами CD8+ ци не единственные антигенпредставляющие элементы, способ тотоксические T лимфоциты выполняют важные за ные к активации Т хелперов. При определённых обстоятель ствах макрофаги сами могут действовать и как антигенпред щитные функции в тканях при вирусных инфекциях.

ставляющие клетки. Поскольку макрофаги экспрессируют Более того, поскольку многие вирусные Аг, распозна молекулы МНС класса II после активации медиаторами Т кле ваемые цТЛ, синтезируются на ранних стадиях ви ток (например, ИФН), представление Аг на их поверхности происходит главным образом в очагах хронического воспале русной репликации, элиминация инфицированных ния.

клеток может происходить до освобождения и выде B клетки тоже способны представлять Аг Т хелперам. ления инфицирующего вируса. Менее изученной, но Это может иметь существенное значение для ин тоже важной представляется роль цТЛ в отторжении дукции большинства первичных иммунных ответов.

трансплантатов и клиренсе бактериальных и парази В результате представление B лимфоцитами специ тарных патогенных возбудителей.

фического Аг CD4+ Т хелперам оценивается как в тысячи раз более эффективное, нежели представле ние других неспецифических Аг.

РЕАКЦИИ ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ ЗАМЕДЛЕННОГО ТИПА РЕАКЦИИ ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ ЗАМЕДЛЕННОГО ТИПА РЕАКЦИИ ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ ЗАМЕДЛЕННОГО ТИПА РЕАКЦИИ ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ ЗАМЕДЛЕННОГО ТИПА РЕАКЦИИ ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ ЗАМЕДЛЕННОГО ТИПА Последующее связывание рецептором CD28 на Реакции гиперчувствительности замедленного типа Т клетках усиливает костимулирующую функ (ГЗТ) и T лимфоциты, принимающие в них участие, цию. У CD4+ Т клеток такая последовательность относят ко второму компоненту клеточно опосре событий быстро вызывает синтез множества дованного иммунитета. Различные виды реакций медиаторов, продолжающих процесс стимуля ГЗТ будут описаны далее в этой главе, а здесь обсуж. 6-3.. - () - (), - II MHC. - — CD4. - -1, - -2, - -2 (-2 -). - Fab- (Ig) ( ). MHC II -, T-, -, [138].

даются важнейшие их механизмы и роль указанных повышает экспрессию молекул МНС класса II и сти лимфоцитов. Типичным примером механизмов та мулирует выработку других воспалительных цитоки ких реакций и работы лимфоцитов ГЗТ является кож нов, включая: ИЛ1, ФНО и / ИФН. В результате ная реакция на введение туберкулина. Ответы ГЗТ ИФН усиливает не только воспалительные и анти характеризуются выраженной инфильтрацией тканей микробные функции макрофагов, но и их способность T лимфоцитами и макрофагами. Как следует из на к обработке и представлению Аг Т клеткам. ИФН звания, реакции развиваются медленно, в течение вызывает также факультативную экспрессию Аг МНС 24–48 ч.

класса II на тканевых клетках и обладает противови русными и антипролиферативными свойствами (рис.

В основе тканевых проявлений ГЗТ лежат значитель 6 4).

но более сложные процессы, нежели изменения при ответах с помощью цТЛ. В большинстве случаев мес Биологическая роль ГЗТ выражается прежде всего в за тная реакция инициируется популяцией щите от устойчивых инфекций и микробов, способ T лимфоцитов, ограниченных типом CD4+ МНС ных размножаться внутри фаголизосом макрофагов.

класса II. Важнейшей функцией этих клеток является Продукция цитокинов лежит в основе способности выделение множества цитокинов, которые дополня небольшого числа антигенспецифических Т клеток ют и активируют функции других клеток воспалитель индуцировать заметный воспалительный ответ, на ного инфильтрата: макрофагов, эозинофилов, базо филов и тучных клеток. Наиболее изученным из правленный против ограниченных количеств Аг, «ус цитокинов является ИФН. Он важен для реализа кользающего» от лизосом. Однако сильная активация ции эффективного клеточно опосредованного им таких неспецифических иммунных механизмов таит в мунного ответа. ИФН активирует макрофаги, сти себе риск нежелательных тканевых повреждений уже в мулируя тем самым их фагоцитарную активность. Он процессе первоначального защитного ответа.

152. 6-4. -. — « »,. —,, -., 2,. 25-, 25-.

, [138].

Естественные киллеры (NK) в ходе клеточно опосре Естественные киллеры Естественные киллеры Естественные киллеры Естественные киллеры действий патогенных возбудителей. Менее извест дованных ответов тоже способны проявлять цито но, что иммунные ответы контролируются с целью токсическую активность. NK клетки являются лим предотвращения продолжающегося и прогрессиру фоцитами среднего размера, содержащими цитоплазматические гранулы. Эти клетки раньше на ющего повреждения тканей. При нарушении ука зывали «большими гранулярными лимфоцитами». Из занного контроля в организме могут начать свою за отсутствия у них наиболее типичных маркёров Т и работу негативные регуляторные механизмы.

B клеток их относят к группе нулевых клеток (или «ни Т, ни B клеточных лимфоцитов», null cells). NK реа В начале этого раздела упоминалось, что стабиль лизуют тот же механизм, что и «классические» цТЛ, но цитотоксичность NK не ограничена МНС и не являет ная специфическая невосприимчивость организма ся антигенспецифической. Предполагается, что кил к собственным тканям относится к иммунологичес лерное воздействие NK зависит от распознавания ими кой толерантности. Неспособность отвечать на группы Аг дифференцировки. Эти Аг могут иметь боль воздействия аутоантигенов лежит в основе пре шое значение в качестве барьера, стоящего «в первой линии» иммунного надзора, направленного против дотвращения аутоиммунных болезней. Напом вирусных инфекций. Они могут служить и как неспе ним, что такая «аутотолерантность» зависит преж цифические регуляторы лимфо и гемопоэза. Таким об де всего от клональной селекции аутореактивных разом, NK явно представляют собой третью популя Т клеток в тимусе плода. «Безответность» ауторе цию лимфоцитов. Но выделяют ещё одну линию киллерных клеток (К), представляющих собой попу активных B клеток тоже может быть частью фено ляцию, родственную NK и тоже относимую к нулевым мена аутотолерантности.

лимфоцитам. К клетки обладают Fc рецепторами и обес печивают своё киллерное действие посредством антите Способность иммунной системы к развитию при лозависимых механизмов.

обретённой толерантности такого типа необходи Кроме механизмов цитотоксичности и реакций ма для предотвращения реакций гиперчувствитель ГЗТ, Т клетки отвечают и за регуляцию других ком ности во время первоначально защитного ответа на понентов иммунного ответа. Благодаря своей спо воздействие патогенного агента. Организму выгод собности непосредственно активировать B клетки нее становиться толерантным к некоторым типам некоторые и нечасто встречающиеся Аг способ чужеродных Аг, нежели проявлять иммунологичес ны индуцировать ответ АТ при отсутствии Т кле кую реактивность к ним. Например, приём через ток. Указанные тимуснезависимые Аг обычно яв рот растворимых белковых Аг вызывает подчас пе ляются полимерными молекулами, содержащими роральную толерантность, поскольку иммунный множество идентичных детерминант. Эти детер ответ на пищевые Аг мог бы спровоцировать неже минанты позволяют им формировать перекрёст лательные реакции гиперчувствительности на по ные связи с поверхностным Ig на B клетках. По вторные контакты с Аг.

скольку тимуснезависимые Аг включают в себя многие бактериальные поверхностные молекулы (эндотоксины, полимеризованный флагеллин, пневмококковый полисахарид и др.), этот тип Т независимого антительного ответа занимает Различают 4 основных типа патологических состо важное место в иммунитете человека.

яний иммунной системы:

1) реакции гиперчувствительности — механизмы иммуно Вместе с тем тимуснезависимые Аг встречаются ред логического повреждения при ряде заболеваний;

ко и, как правило, вызывают лишь продукцию IgM.

2 аутоиммунные болезни — иммунные реакции против 2) Для инициирования продукции IgG АТ и для раз собственного организма;

вития гуморального ответа, а также воздействия на 3 синдромы иммунного дефицита, возникающие вслед 3) другие — уже тимусзависимые Аг нужны антигенс ствие врождённого или приобретённого дефекта нор пецифические CD4+ клетки.

мального иммунного ответа;

4 амилоидоз (рассмотрен в главе 2 «Повреждения»).

4) Для воспроизведения эффективного антительно го ответа необходим тесный контакт между специфическими Т хелперами (ТH) и B клетками.

Общеизвестно, что одной из главных функций им мунной системы является защита от пагубных воз Контакт организма с Аг приводит не только к раз витию защитного иммунного ответа, но и к появ 154 лению реакций, повреждающих ткани. Экзоген юнктивит), сенной лихорадки, бронхиальной аст ные Аг содержатся в пыли, пыльце растений, еде, мы или аллергического гастроэнтерита (пищевая ЛС, микробах, химических веществах, во многих аллергия).

препаратах крови, используемых в клинической Развитие типа I гиперчувствительности у человека практике. Реакции гиперчувствительности могут обеспечивают IgE. Сенсибилизированные быть инициированы взаимодействием Аг с АТ или Fc фрагментом IgE тучные клетки и базофилы ак клеточными иммунными механизмами. Иммун тивируют компоненты комплемента С3а и С5а (ана ные реакции, повреждающие ткани, могут быть филатоксины). Секрецию тучных клеток стимули связаны не только с экзогенными, но и эндоген руют также цитокины макрофагов (ИЛ8), некоторые ными Аг.

ЛС (кодеин и морфин) и физические воздействия Болезни гиперчувствительности классифицируют на (тепло, холод, солнечный свет). Связывание моле основе иммунологических механизмов, их вызыва кул IgE инициирует дегрануляцию тучных клеток ющих. При I типе реакций гиперчувствительности (рис. 6 5) с выбросом первичных медиаторов, а так иммунный ответ сопровождается освобождением ва же синтез de novo и выброс вторичных медиаторов, зоактивных и спазмогенных веществ. При II типе АТ таких как метаболиты арахидоновой кислоты. С эти участвуют в повреждении клеток, делая их воспри ми медиаторами связано появление новых симпто имчивыми к фагоцитозу или лизису. При III типе мов реакции гиперчувствительности типа I.

реакций гиперчувствительности (иммунокомплек ФАЗЫ РЕАКЦИЙ НЕМЕДЛЕННОЙ ФАЗЫ РЕАКЦИЙ НЕМЕДЛЕННОЙ ФАЗЫ РЕАКЦИЙ НЕМЕДЛЕННОЙ ФАЗЫ РЕАКЦИЙ НЕМЕДЛЕННОЙ ФАЗЫ РЕАКЦИЙ НЕМЕДЛЕННОЙ сных болезнях) взаимодействие АТ с Аг приводит к ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ образованию иммунных комплексов, активирующих комплемент. Фракции комплемента привлекают Реакции гиперчувствительности типа I проходят в нейтрофилы, которые вызывают повреждение тка своём развитии две фазы (рис. 6 6). Фаза иници ни. При IV типе реакций гиперчувствительности раз ального ответа развивается через 5–30 мин после вивается клеточный иммунный ответ с участием сен контакта с аллергеном и характеризуется расшире сибилизированных лимфоцитов.

нием сосудов, повышением их проницаемости, а так же спазмом гладкой мускулатуры или секрецией I желёз. Поздняя фаза наблюдается через 2–8 ч без Тип I реакций гиперчувствительности (немедлен дополнительных контактов с Аг и продолжается ный, анафилактический) может развиваться мест несколько дней. Она характеризуется интенсив но и быть системным. Системная реакция разви ной инфильтрацией тканей эозинофилами, нейт вается в ответ на внутривенное введение Аг, к рофилами, базофилами и моноцитами, а также по которому организм хозяина предварительно сен вреждением эпителиальных клеток слизистых сибилизирован. Местные реакции зависят от мес оболочек.

та проникновения Аг и имеют характер отёка кожи Гистамин и лейкотриены быстро выделяются из (кожная аллергия, крапивница), выделений из сенсибилизированных тучных клеток и базофилов, носа и конъюнктив (аллергический ринит и конъ. 6-5.. IgE Fc-. Fab- IgE. [105].

. 6-6. I ().

обеспечивая реакции ГНТ, характеризующиеся отё II ком слизистой оболочки, секрецией слизи, спаз При II типе гиперчувствительности в организме по мом гладкой мускулатуры. Многие другие медиа являются АТ, направленные против компонентов торы (например, фактор активации тромбоцитов собственных тканей, выступающих в роли Аг (рис.

FAT и фактор некроза опухолей ФНО) включают 6 7). Антигенные детерминанты могут быть связа ся в позднюю фазу ответа, увеличивая количество ны с плазмолеммой или представляют собой экзо базофилов, нейтрофилов и эозинофилов. Среди генный Аг, адсорбированный на поверхности клет клеток, которые появляются в позднюю фазу реак ки. В любом случае реакция гиперчувствительности ции, особенно важны эозинофилы. Спектр их ме возникает как следствие связывания АТ с нормаль диаторов так же обширен, как и в тучных клетках ными или повреждёнными структурами клетки.

(см. статью «Эозинофил»). Помимо прочих, они Известны три антителозависимых механизма разви продуцируют главный шелочной белок МВР и ка тия реакции этого типа.

тионный белок ЕСР, которые токсичны для эпите лиальных клеток.

Комплементзависимые реакции • Комплементзависимые реакции. Существует Комплементзависимые реакции Комплементзависимые реакции Комплементзависимые реакции механизма, с помощью которых АТ и комплемент АНАФИЛАКСИЯ АНАФИЛАКСИЯ АНАФИЛАКСИЯ АНАФИЛАКСИЯ АНАФИЛАКСИЯ могут вызывать гиперчувствительность типа II:

прямой лизис и опсонизация. В первом случае Системная анафилаксия • Системная анафилаксия возникает после вве Системная анафилаксия Системная анафилаксия Системная анафилаксия АТ (IgM или IgG) реагирует с Аг на поверхности дения гетерологичных белков: антисывороток, клетки, вызывая активацию системы комплемен гормонов, ферментов, полисахаридов и неко та (рис. 6 8). Это приводит в действие мембрано торых ЛС (например, пенициллина). Тяжесть атакующий комплекс, который нарушает целост состояния зависит от уровня предварительной ность мембраны. Во втором случае (рис. 6 9) сенсибилизации. Шоковая доза Аг, однако, клетки фагоцитируются после фиксации АТ или может быть исключительно мала.

компонента комплемента С3b к поверхности Местная анафилаксия • Местная анафилаксия называется иногда атопи Местная анафилаксия Местная анафилаксия Местная анафилаксия клетки (опсонизация).

ческой аллергией. Около 10% населения страдает Клинически такие реакции возникают: при переливании от местной анафилаксии, возникающей в ответ на крови несовместимого донора и реакции с АТ хозяина;

при попадание в организм аллергенов: пыльцы расте эритробластозе плода и антигенных различиях между ма терью и плодом, когда АТ (IgG) матери проникают сквозь ний, перхоти животных, домашней пыли и т.п. К плаценту и вызывают разрушение эритроцитов плода;

при заболеваниям, в основе которых лежит местная ана аутоиммунной гемолитической анемии (АИГА), агрануло филаксия, относят крапивницу, ангионевротичес цитозе и тромбоцитопении, когда происходит образование кий отёк, аллергический ринит (сенную лихорад АТ против собственных клеток крови, которые затем раз рушаются;

при некоторых реакциях на ЛС, когда образую ку) и некоторые формы астмы. Существует щиеся АТ реагируют с ЛС и формируют комплексы с эрит семейная предрасположенность к этому типу ал роцитарным Аг.

лергии.

156. 6-7.

II ( ).

. 6-8. [138].

. 6-9... C3b-,. [138].

Зависимая от АТ клеточная цитотоксичность • Зависимая от АТ клеточная цитотоксичность типа иммунокомплексных повреждений, которые Зависимая от АТ клеточная цитотоксичность Зависимая от АТ клеточная цитотоксичность не Зависимая от АТ клеточнаяцитотоксичность сопровождается фиксацией комплемента, одна формируются при поступлении в организм экзо ко вызывает кооперацию лейкоцитов. Клетки генного Аг (чужеродный белок, бактерия, вирус) и мишени, покрытые IgG АТ в низких концентра при образовании АТ против собственных Аг. Забо циях, уничтожаются несенсибилизированными левания, обусловленные иммунными комплексами, клетками, обладающими Fc рецепторами. Эти могут быть генерализованными, если иммунные клетки связывают клетки мишени с помощью ре комплексы образуются в крови и оседают во мно цепторов для Fc фрагмента IgG, а лизис клеток гих органах, или связанными с отдельными органа происходит без фагоцитоза. В этом виде цитоток ми, такими как почки (гломерулонефрит), суставы сичности участвуют моноциты, нейтрофилы, эози (артрит) или мелкие кровеносные сосуды кожи (ме нофилы и NK. Этот вид цитотоксичности также стная реакция Артюса).

имеет значение при реакции отторжения транс плантата.

Опосредованная АТ дисфункцияклеток • Опосредованная АТдисфункция клеток Опосредованная АТ дисфункцияклеток. В некото Опосредованная АТдисфункция клеток Опосредованная АТ дисфункцияклеток СИСТЕМНАЯ ИММУНОКОМПЛЕКСНАЯ БОЛЕЗНЬ СИСТЕМНАЯ ИММУНОКОМПЛЕКСНАЯ БОЛЕЗНЬ СИСТЕМНАЯ ИММУНОКОМПЛЕКСНАЯ БОЛЕЗНЬ СИСТЕМНАЯ ИММУНОКОМПЛЕКСНАЯ БОЛЕЗНЬ СИСТЕМНАЯ ИММУНОКОМПЛЕКСНАЯ БОЛЕЗНЬ рых случаях АТ, направленные против рецепторов Одной из её разновидностей является острая сыво на поверхности клеток, нарушают их функциони роточная болезнь, возникающая в результате мно рование, не вызывая повреждения клеток или раз гократного введения больших количеств чужерод вития воспаления. Например, при миастении АТ ной сыворотки крови, используемой для пассивной вступают в реакцию с ацетилхолиновыми рецепто иммунизации.

рами в двигательных концевых пластинках скелет ных мышц, нарушая нервно мышечную передачу и Патогенез системной иммунокомплексной болезни вызывая таким образом мышечную слабость.

складывается из 3 фаз: образования в крови комплек сов «Аг АТ» — осаждения иммунных комплексов в III различных тканях;

воспалительной реакции. Первая фаза начинается с попадания Аг в кровь и образова Развитие реакций гиперчувствительности типа III — ния АТ. Во вторую фазу эти комплексы оседают в раз болезней иммунных комплексов (рис. 6 10) вызыва личных тканях. Дальнейшее течение болезни опре ют комплексы «Аг АТ», образующиеся в результате деляют 2 фактора: размеры иммунных комплексов и связывания Аг с АТ в кровеносном русле (ЦИК) или состояние системы мононуклеарных фагоцитов. При вне сосудов (иммунные комплексы in situ). ЦИК значительном избытке АТ образуются очень крупные вызывают повреждение при попадании в стенку комплексы, которые быстро удаляются из кровотока кровеносных сосудов или в фильтрующие структу мононуклеарными фагоцитами и относительно без ры (гломерулярный фильтр в почках). Известны 158. 6-10. III ( ).

вредны. Наиболее патогенны комплексы мелких и В морфологической картине иммунокомплексного средних размеров, которые образуются при незначи повреждения доминирует острый некротизирующий тельном избытке АТ и долгое время остаются в крово васкулит. Например, поражённые клубочки почки со токе. провождаются гиперклеточностью из за набухания и пролиферации эндотелиальных и мезангиальных кле Как только иммунные комплексы оседают в тканях, ток, а также инфильтрацией нейтрофилами и моно они инициируют острую воспалительную реакцию.

цитами.

В эту фазу (приблизительно через 10 дней после введения Аг) наблюдаются клинические проявле Хроническая сывороточная болезньразвивается при ния болезни, такие как лихорадка, крапивница, повторном или продолжительном контакте (экспо артралгии, увеличение лимфатических узлов и про зиции) с Аг. Постоянная антигенемия необходима теинурия. Вслед за осаждением иммунных комп для развития хронической иммунокомплексной бо лексов происходит активация системы комплемента лезни, так как иммунные комплексы чаще всего осе с образованием её биологически активных компо дают в сосудистом русле. Например, СКВ связана с нентов. Активация комплемента сопровождается долгим сохранением (персистенцией) аутоантиге провоспалительными эффектами: выбросом нов. Часто, однако, несмотря на наличие характер C3b опсонина, способствующего фагоцитозу;

об ных морфологических изменений и других призна разованием хемотаксических факторов, вызываю ков, свидетельствующих о развитии щих миграцию ПЯЛ и моноцитов (С5);

выбросом иммунокомплексной болезни, Аг остаётся неизвес анафилатоксинов (С3а и С5а), которые увеличива тным. Так бывает при ревматоидном артрите, узел ют проницаемость сосудов и вызывают сокращение ковом периартериите, мембранозной нефропатии и гладких мышц;

образованием комплекса (С5b 9), некоторых васкулитах.

вызывающего разрушение клеточных мембран и МЕСТНАЯ ИММУНОКОМПЛЕКСНАЯ БОЛЕЗНЬ МЕСТНАЯ ИММУНОКОМПЛЕКСНАЯ БОЛЕЗНЬ МЕСТНАЯ ИММУНОКОМПЛЕКСНАЯ БОЛЕЗНЬ МЕСТНАЯ ИММУНОКОМПЛЕКСНАЯ БОЛЕЗНЬ МЕСТНАЯ ИММУНОКОМПЛЕКСНАЯ БОЛЕЗНЬ цитолиз.

Местная иммунокомплексная болезнь (фено Фагоцитоз комплексов «Аг АТ» лейкоцитами мен, или реакция, Артюса) выражается в мест приводит к выбросу или образованию различных ном некрозе ткани, возникающем вследствие дополнительных провоспалительных веществ, острого иммунокомплексного васкулита. Реак включая Пг, сосудорасширяющие белки и хемо ция Артюса развивается в течение нескольких таксические вещества. Повреждение тканей опос часов и достигает пика через 4–10 ч после инъек редуется также свободными радикалами кисло ции, когда появляется зона видимого отёка с кро рода, продуцируемыми активированными воизлияниями. При светооптическом исследова нейтрофилами. Иммунные комплексы вызывают нии описывают фибриноидный некроз сосудов.

агрегацию тромбоцитов и активацию фактора Разрыв сосудов приводит к развитию местных Хагемана, что приводит к усилению воспалитель кровоизлияний, но чаще наблюдается тромбоз, ного процесса и образованию микротромбов. В способствующий развитию местных ишемичес результате развиваются васкулит, гломерулонеф ких повреждений.

рит, артрит и т.п.

IV При персистенции Аг макрофаги трансформируют ся в эпителиоидные клетки, окружённые валом из Клеточно опосредованный тип гиперчувствитель лимфоцитов, — формируется гранулёма. Такой тип ности вызывают специфически сенсибилизирован воспаления характерен для типа IV гиперчувстви ные T лимфоциты (рис. 6 11). Он включает в себя тельности и называется гранулематозным воспале классические ГЗТ, вызываемые CD4+ лимфоцита нием (патогенез этого воспаления см. на рис. 4 9).

ми, и прямую клеточную цитотоксичность, опос редованную CD8+ лимфоцитами. Это основной тип ИФН является одним из наиболее важных меди иммунного ответа на различные внутриклеточные аторов ГЗТ и сильным активатором макрофагов. Ак микробиологические агенты, особенно микобакте тивированные макрофаги, обладающие способно рии туберкулёза, а также на многие вирусы, грибы, стью к фагоцитозу, уничтожают микроорганизмы.

простейшие и паразиты. Описаны 2 варианта реак В то же время макрофаги продуцируют некоторые ций гиперчувствительности типа IV. полипептидные факторы роста (PDGF и ТФРb), стимулирующие пролиферацию фибробластов и ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ ЗАМЕДЛЕННОГО ТИПА ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ ЗАМЕДЛЕННОГО ТИПА ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ ЗАМЕДЛЕННОГО ТИПА ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ ЗАМЕДЛЕННОГО ТИПА ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ ЗАМЕДЛЕННОГО ТИПА усиливающие синтез ими коллагена. Таким обра зом, активированные макрофаги обеспечивают эли Примером гиперчувствительности замедленного минацию Аг, а если активация продолжается, то типа (ГЗТ) служит реакция на внутрикожно введён способствуют развитию фиброза.

ный туберкулин — компонент из стенок микобак терии туберкулёза. У сенсибилизированного паци Цитокины ФНО (кахектин) и ФНО ( лимфо ток ента через 8–12 ч возникают покраснение и син) воздействуют на эндотелиальные клетки, вы уплотнение в месте введения, а пик реакции насту зывая повышение секреции простациклина, что пает через 24–72 ч У сильно сенсибилизированных приводит к увеличению кровотока в результате рас больных в зоне инъекции развивается некроз. ГЗТ ширения сосудов, и усиление экспрессии молеку характеризуется накоплением мононуклеарных лы адгезии — Е селектина (ELAM 1), способству клеток в подкожной ткани и дерме, преимуществен ющей прикреплению пришлых лимфоцитов и но вокруг мелких вен и венул с образованием харак моноцитов. Одновременно происходит усиление терных периваскулярных манжеток. Выход белков секреции низкомолекулярных хемотаксических плазмы за пределы сосудистого русла увеличивает факторов (например, ИЛ8 и разных хемокинов). Все отёк дермы и сопровождается оседанием фибрина эти изменения в эндотелии способствуют выходу в интерстиции. В участках повреждения преобла лимфоцитов и моноцитов за пределы сосудистого дают CD4+ лимфоциты.

русла в зону развития ГЗТ.

. 6-11. IV (-). —, HLA —, T — -.

160 ЦИТОТОКСИЧНОСТЬ ОПОСРЕДОВАННАЯ CD8+ Реакции, обусловленные АТ, могут протекать в двух ва ЦИТОТОКСИЧНОСТЬ ОПОСРЕДОВАННАЯ CD8+ ЦИТОТОКСИЧНОСТЬ, ОПОСРЕДОВАННАЯ CD8+ ЦИТОТОКСИЧНОСТЬ ОПОСРЕДОВАННАЯ CD8+ ЦИТОТОКСИЧНОСТЬ ОПОСРЕДОВАННАЯ CD8+ T ЛИМФОЦИТАМИ риантах. Сверхострое отторжение развивается тогда, T ЛИМФОЦИТАМИ T ЛИМФОЦИТАМИ T ЛИМФОЦИТАМИ T ЛИМФОЦИТАМИ когда в крови реципиента есть АТ против донора. Та При цитотоксичности, опосредованной T лимфо ци кие АТ встречаются, например, у реципиентов, у кото тами, сенсибилизированные CD8+ лимфоциты рых уже было отторжение почечного трансплантата.

уничтожают клетки мишени, которые являются Предшествующие переливания крови от носителями Аг (цитотоксические Т лимфоциты — HLA неидентифицированных доноров также могут цТЛ). T лимфоциты, направленные против Аг привести к сенсибилизации, так как тромбоциты и MHC, фиксированных на поверхности клеток, иг лейкоциты особенно богаты HLA Аг. В таких случаях рают важную роль в отторжении трансплантата. Они отторжение развивается немедленно после трансплан также участвуют в защите от вирусных инфекций. В тации, так как циркулирующие АТ образуют иммун клетках, поражённых вирусом, вирусные пептиды ные комплексы, оседающие в эндотелии сосудов пере связываются с молекулами MHC класса I и в виде саженного органа. Затем происходит фиксация комплексов транспортируются к поверхности клет комплемента и развивается реакция Артюса.

ки. Этот комплекс распознаётся цитотоксически ми CD8+ лимфоцитами. Лизис заражённых клеток У реципиентов, которые не были предварительно завершается до репликации вируса, что приводит к сенсибилизированы к Аг трансплантата, экспозиция уничтожению вирусов. Полагают, что многие опу донорских HLA Аг класса I и II может вызывать об холевые Аг представлены на поверхности клеток, а разование АТ. АТ, образованные реципиентами, вы цТЛ участвуют в противоопухолевом иммунитете. зывают повреждение ткани посредством нескольких механизмов: комплементзависимой цитотоксично сти, АТ зависимого обусловленного клетками цито лиза и отложения комплексов «Аг АТ». Изначаль Реакция отторжения трансплантата связана с рас ной мишенью для этих АТ служат сосуды познаванием хозяином пересаженной ткани как чу трансплантата. Поэтому феномен АТ зависимого от жеродной. Напомним, что Аг, ответственными за торжения в почке гистологически представлен вас такое отторжение у человека, являются Аг HLA. От кулитом.

торжение трансплантата — сложный процесс, во вре мя которого имеют значение как клеточный имму нитет, так и циркулирующие АТ.

Причиной некоторых заболеваний человека явля Инициация реакций, опосредованных T лимфо ется развитие иммунной реакции против собствен цитами, происходит при контакте лимфоцитов ных Аг. В норме аутоантитела могут быть найдены в реципиента с Аг HLA донора. Полагают, что наи сыворотке крови или тканях у многих здоровых более важными иммуногенами являются дендри людей, особенно в старшей возрастной группе. Без тические клетки донорских органов. Т клетки хо вредные АТ образуются после повреждения ткани зяина встречаются с дендритическими клетками в и играют физиологическую роль в удалении её ос пересаженном органе, а затем мигрируют в регио татков. Кроме того, нормальный иммунный ответ нарные лимфатические узлы. Предшественники необходим для распознавания собственных Аг гис CD8+ цТЛ, обладающие рецепторами к классу I тосовместимости.

HLA Аг, дифференцируются в зрелые цТЛ. Зрелые Различают 3 основных признака аутоиммунных за цТЛ лизируют пересаженную ткань. Кроме специ болеваний: 1) наличие аутоиммунной реакции, 2) фических цТЛ, образуются CD4+ лимфоциты, ко наличие клинических и экспериментальных данных торые играют исключительно важную роль в от о том, что такая реакция не вторична к поврежде торжении трансплантата. Как и при ГЗТ, нию ткани, а имеет первичное патогенетическое зна активированные CD4+ лимфоциты выделяют ци чение, 3) отсутствие иных определённых причин токины, вызывающие повышение сосудистой про болезни. Встречаются аутоиммунные болезни, при ницаемости и местное скопление лимфоцитов и которых действие аутоантител направлено против макрофагов. Считают, что ГЗТ, проявляющаяся по единственного органа или ткани, и в результате раз вреждением микрососудов, ишемией и деструкци вивается местное повреждение ткани. Например, ей тканей, является наиболее важным механизмом при тиреоидите Хашимото (зоб Хашимото) АТ аб отторжения трансплантата.

солютно специфичны для щитовидной железы. При СКВ аутоантитела реагируют с составными частями ядер различных клеток. Разнообразие АТ приводит к повреждениям во всём теле. А при синдроме Гуд Иммунодефицит, или иммунологическая недостаточ пасчера, например, АТ против базальной мембраны ность, — состояние, развивающееся при нарушении лёгких и почек вызывают повреждения только в этих иммунных механизмов. Различают первичный имму органах. Очевидно, что аутоиммунитет подразуме нодефицит (дефект самой иммунной системы), вто вает потерю аутотолерантности.

ричный иммунодефицит (связан с развитием другого Иммунологическаятолерантность Иммунологическаятолерантность Иммунологическая толерантность — состояние, при Иммунологическаятолерантность Иммунологическаятолерантность заболевания), специфический иммунодефицит (выз котором иммунный ответ на специфический Аг не раз ван избирательным поражением либо B лимфоцитов, вивается. Состояние толерантности объясняется на либо T лимфоцитов, либо тех и других, т.е. комбини личием 3 механизмов: клональной делеции, клональ рованный иммунодефицит), неспецифический имму ной анергии и периферической супрессии.

нодефицит (вызван сбоем механизмов неспецифичес Напомним, что при клональной делеции отсут кого иммунитета). Необходимо отметить достаточно ствуют саморегулирующие Т и B лимфоциты. При редкую встречаемость врождённой иммунопатологии клональной анергии наблюдается пролонгирован и широкую распространённость приобретённых им ная или необратимая функциональная инактива мунодефицитов (например, около 90% всех вирусных ция лимфоцитов, вызванная контактом с Аг.

инфекций сопровождается транзиторной иммунодеп рессией или модуляцией иммунных реакций на гете Периферическая супрессияT лимфоцитами. Кло Периферическаясупрессия T лимфоцитами Периферическая супрессия T лимфоцитами Периферическая супрессияT лимфоцитами Периферическаясупрессия T лимфоцитами рологичные Аг).

нальные делеция и анергия являются первичными механизмами аутотолерантности, т.е. толерантно Характеристику синдромов иммунного дефицита сти к Аг собственного организма. Существуют и до см. в статье «Иммунодефициты», а классификацию полнительные механизмы. Наибольший интерес ВОЗ в статье «Классификация иммунодефицитов».

представляют супрессорные T лимфоциты. Супрес Синдром приобретённого иммунодефицита сорные клетки могут тормозить аутореактивность, (СПИД) см. в главе 21 «Инфекционные болезни» секретируя цитокины, снижающие интенсивность (раздел «ВИЧ инфекция и СПИД»).

иммунного ответа.

162 ОПУХОЛЕВЫЙ РОСТ ГЛАВА Е А. Коган Е А Коган Е.А Коган Е А Коган Е А Коган Опухолевый рост относится к таким общепатологическим процес сам, понимание которых требует объединения усилий учёных ме диков и биологов различных специальностей. Благодаря успехам молекулярной биологии и генетики в последние годы получены новые данные о молекулярно генетических перестройках в опухо лях, но по прежнему вопросы этиологии, патогенеза, морфогенеза и прогрессии опухолей остаются не решёнными. Как и раньше, здесь больше вопросов, чем ответов.

Несмотря на длительную историю изучения проблемы опухолевого роста, до сих пор не достигнуто единого понимания, что же такое злокачественная опухоль. Уиллис [89] определял злокачественную опухоль как «патологическую массу ткани с чрезмерным, некоор динированным ростом, который сохраняется даже после прекра щения действия факторов, его вызвавших». В то же время подчёр кивается [66], что основным отличительным свойством злокачественной опухоли является «наследственно обусловленный автономный рост». А.И. Струков и В.В. Серов [177] дают такое оп ределение злокачественной опухоли: «патологический процесс, ха рактеризующийся безудерж ным размножением (ростом) клеток.

Автономный, или бесконтрольный, рост — первое основное свой ство опухоли». Процесс развития опухолей под влиянием канцеро генных факторов носит название канцерогенеза.

ДОБРОКАЧЕСТВЕННЫЕ И ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ ОПУХОЛИ ДОБРОКАЧЕСТВЕННЫЕ И ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ ОПУХОЛИ ДОБРОКАЧЕСТВЕННЫЕ И ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ ОПУХОЛИ ДОБРОКАЧЕСТВЕННЫЕ И ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ ОПУХОЛИ ДОБРОКАЧЕСТВЕННЫЕ И ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ ОПУХОЛИ Существует два типа опухолей (в зависимости от степени их зрело сти, темпов роста, характера роста, способности давать метастазы и рецидивировать) — доброкачественные и злокачественные.

Доброкачественные опухоли построены из зрелых, дифференцированных кле Доброкачественные опухоли Доброкачественные опухоли Доброкачественные опухоли Доброкачественные опухоли ток, обладают медленным экспансивным ростом с формированием капсулы из соединительной ткани на границе с окружающей нормальной тканью (рост опухоли самой в себе), не рецидивируют после удаления, не дают метаста зов. Название доброкачественной опухоли формируют из корня названия исходной ткани с прибавлением окончания «ома» (рис. 7 1, 7 2 и 7 3 на вклейке).

Злокачественные опухоли (рис. 7 4 и 7 5 на вклейке, см. также рисунки на Злокачественные опухоли Злокачественные опухоли Злокачественные опухоли Злокачественные опухоли вклейке к главе 19) построены из частично или вовсе недифференцирован ных клеток, растут быстро, прорастая окружающие ткани (инфильтрирую щий рост) и тканевые структуры (инвазивный рост), могут рецидивировать и метастазировать. Злокачественные опухоли из эпителия называют раком, или карциномой, из производных мезенхимальной ткани — саркомой. Для ряда злокачественных опухолей имеются специальные названия.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ОПУХОЛЕЙ млн. регистрируются вновь. В России число больных с ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ОПУХОЛЕЙ ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ОПУХОЛЕЙ ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ОПУХОЛЕЙ ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ОПУХОЛЕЙ впервые в жизни выявленным диагнозом злокачествен Злокачественные опухоли представляют собой серь ного новообразования, учтённых онкологическими уч ёзную проблему для человечества, являясь одной из реждениями в 1999 г., составило 303,3 на 100 000 чело главных причин смерти в современном обществе. Чис век населения (табл. 7 1) при среднем уровне ло новых случаев злокачественных опухолей, регист летальности в течение одного года с момента поста рируемых каждый год, составляет около 5,9 млн. чело новки диагноза в среднем 36,2%.

век, из которых 2 млн. больных погибают ежегодно, а 7-1. ( 100 000 ) [117].

Годы Всего Пищевода Желудка Прямой Лёгких МЖ Шейки матки Гемобла кишки стозы 1995 279,1 5,6 35,5 12,5 44,7 48,0 15,1 12, 1996 288,0 5,7 35,4 12,9 44,8 50,0 15,1 12, 1997 294,7 5,6 35,0 13,3 44,9 52,0 15,2 12, 1998 302,0 5,5 34,7 13,9 44,4 55,1 15,4 13, 1999 303,3 5,4 33,5 14,3 44,3 57,6 15,8 13, Уровень заболеваемости и смертности от неоплазм варьи Отмечаются некоторая стабилизация уровня заболева рует в разных странах мира, что объясняется различиями емости раком лёгкого и значительный рост заболевае в экологической обстановке, этнических привычках и на мости раком толстой кишки. В структуре заболеваемос следственности. Например, уровень смертности от рака ти женщин первые три места делят между собой рак желудка в Японии в 8 раз выше по сравнению с США, в то МЖ, матки и толстой кишки. В России ситуация не время как смертность от рака МЖ и предстательной же сколько иная. У мужчин наиболее частыми являются лезы в Японии составляет 1/4 и 1/5 от соответствующих рак лёгкого, желудка, кожи;

у женщин — рак МЖ, опу показателей в США. холи кожи и рак желудка.

Различия в частоте развития той или иной опухоли часто В четвёртых, структура заболеваемости и смертности по могут быть связаны с генетическими особенностями оп стоянно меняется в связи с учащением одних опухо ределённых групп населения и с различиями в их социаль лей и снижением заболеваемости другими опухоля ном статусе. Известно, что раком лёгкого болеют чаще ми. В ряде случаев такое снижение заболеваемости люди, работающие и живущие вблизи вредных произ связано с использованием эффективных профилак водств, перенёсшие туберкулёз. Различия могут нивели тических мероприятий. Например, в США в связи с роваться при изменении условий жизни людей. Так, на запретом на курение в общественных местах и стро пример, американцы японского происхождения болеют гим контролем за выбросом бензпирена и других кан раком желудка с той же частотой, что и местное населе церогенных веществ в атмосферу произошла стаби ние. лизация показателей заболеваемости раком лёгкого.

В последние годы в эпидемиологической ситуации по заболеваемости и смертности от опухолей обна руживается ряд тенденций. Различные этиологические факторы способные выз вать развитие опухолей, называются канцерогенны Во первых, наметился рост заболеваемости и смертности ми факторами, или канцерогенами. Выделяют 3 ос во всех странах мира;

50% погибших от онкологических заболеваний проживали в развитых странах. Онкологи новные группы канцерогенных агентов: химические, ческие заболевания многие годы уверенно занимают 2 е физические (радиационные) и вирусные. Полагают, место в структуре причин смерти после сердечно сосу что 80–90% злокачественных опухолей являются ре дистой патологии. Поскольку имеется тенденция к сни зультатом неблагоприятного воздействия окружаю жению смертности от последних, то опухоли имеют яв щей среды. Таким образом, проблема рака может ный шанс стать лидером среди причин смерти в ХХI веке. считаться экологической проблемой. Процесс раз вития опухолей под влиянием канцерогенных фак Во вторых, рост заболеваемости регистрируется во всех торов носит название канцерогенеза. Среди причин возрастных группах, но наибольшее число больных составляют люди старше 50 лет. В этой связи опухоли развития опухолей человека и животных называют превратились в геронтологическую проблему.

различные канцерогенные агенты, что легло в осно ву построения множества теорий канцерогенеза. Ос В третьих, установлены половые различия по частоте и структуре заболеваемости между мужчинами и жен новными теориями являются теория химических щинами. Заболеваемость неоплазиями среди мужчин канцерогенов, физических канцерогенов, вирусно выше в 1,5 раза, чем среди женщин, а в старших воз генетическая, инфекционная и полиэтиологическая.

растных группах — более чем в 2 раза. В структуре Исторический интерес представляет дизонтогене заболеваемости мужчин с 1981 г. лидирующие места занимают рак лёгкого, рак желудка и толстой кишки.

164 собствовать некоторые заболевания, а также хронические тическая теория Ю. Конхайма, или теория «эмбри гипоксические состояния.

ональных зачатков».

• Химический канцерогенез имеет многоступенчатый харак тер и протекает в несколько стадий: инициации, промоции ТЕОРИЯ ХИМИЧЕСКИХ КАНЦЕРОГЕНОВ ТЕОРИЯ ХИМИЧЕСКИХ КАНЦЕРОГЕНОВ ТЕОРИЯ ХИМИЧЕСКИХ КАНЦЕРОГЕНОВ ТЕОРИЯ ХИМИЧЕСКИХ КАНЦЕРОГЕНОВ ТЕОРИЯ ХИМИЧЕСКИХ КАНЦЕРОГЕНОВ и прогрессии опухоли. Каждая из стадий требует специаль ных этиологических факторов и отличается морфологи Вероятно, первое наблюдение химического канце ческими проявлениями. В стадию инициации происходит рогенеза у человека принадлежит сэру Персивалю взаимодействие генотоксического канцерогена с геномом клетки, что вызывает его перестройки. Однако для злока Потту (1775), описавшему рак мошонки у трубочи чественной трансформации этого бывает ещё недостаточ стов. С тех пор список потенциальных химических но. Трансформация обеспечивается действием ещё одного канцерогенов расширился до нескольких тысяч;

из повреждающего агента, вызывающего дополнительные пе рестройки в геноме, — промотора. Клетка малигнизирует них только 20, как было доказано, инициируют опу ся, начинает бесконтрольно делиться. В качестве промо холи человека. Хотя основные исследования в об торов нередко выступают эпигенетические канцерогены, а ласти химического канцерогенеза проводят на ла также вещества, не являющиеся сами по себе канцероге бораторных животных и в клеточных культурах, нами. Эффект химических канцерогенов зависит от дли тельности введения и его дозы, хотя нет той пороговой имеются наблюдения опухолей человека, развитие минимальной дозы, когда канцерогенный агент может счи которых обусловлено воздействием химических таться безопасным. Инициация является необратимым канцерогенов. Яркими примерами могут служить процессом. Кроме того, эффект от действия различных химических канцерогенов может суммироваться.

профессиональные опухоли — рак мочевого пузы ря у работающих с анилиновыми красителями, рак Резюмируя данные по химическому канцерогене лёгкого у лиц, контактирующих с асбестом, рак пе зу, следует подчеркнуть, что для реализации своего чени работников поливинилхлоридного производ действия химические канцерогены должны воздей ства и др.

ствовать на ядерную ДНК и вызвать её поврежде ния.

• Канцерогенные агенты — в зависимости от их способно сти взаимодействовать с ДНК — подразделяют на 2 боль шие группы: генотоксические и эпигенетические. К ге ТЕОРИЯ ФИЗИЧЕСКИХ КАНЦЕРОГЕНОВ ТЕОРИЯ ФИЗИЧЕСКИХ КАНЦЕРОГЕНОВ ТЕОРИЯ ФИЗИЧЕСКИХ КАНЦЕРОГЕНОВ ТЕОРИЯ ФИЗИЧЕСКИХ КАНЦЕРОГЕНОВ ТЕОРИЯ ФИЗИЧЕСКИХ КАНЦЕРОГЕНОВ нотоксическим канцерогенам относятся полициклические ароматические углеводороды, арома К физическим канцерогенам относятся 3 группы фак тические амины, нитрозосоединения и др. Эпигенети торов: солнечная, космическая и УФ радиация;

иони ческие химические канцерогены не дают положитель зирующая радиация;

радиоактивные вещества.

ных результатов в тестах на мутагенность, но их введение вызывает развитие опухолей. Эпигенетические канце • Солнечная, космическая и УФ радиация, пожалуй, яв рогены представлены хлорорганическими соединения ляется самым распространённым канцерогенным ми, иммунодепрессантами и другими.

фактором, с которым приходится контактировать че ловеку. Имеются убедительные экспериментальные • Часть генотоксических канцерогенов может напрямую вза доказательства и клинические наблюдения канцеро имодействовать с ДНК, поэтому они называются прямы генного эффекта солнечной радиации. Известны фак ми. Другие же должны претерпеть химические превраще ты о предрасположенности к развитию меланом жи ния в клетках, в результате которых они становятся телей околоэкваториальных регионов, особенно активными, могут концентрироваться в ядрах клеток и обладающих белой кожей с низким уровнем синтеза взаимодействовать с ДНК. Этот вид генотоксических меланина, который является экраном, защищающим канцерогенов называют непрямыми. Активация непря клетки кожи от мутагенного воздействия УФ. Мута мых генотоксических канцерогенов происходит при генное действие УФ подтверждается также наблюде участии ряда ферментных систем: монооксигеназной фер ниями за больными пигментной ксеродермой, имею ментной системы, основным действующим компонентом щими генетический дефект ферментов, осуществляющих которой является цитохром Р450, эпоксидгидратазы, а репарацию ДНК. В результате не происходит удаления также трансфераз, катализирующих реакции конъюгации повреждённых участков ДНК, что приводит к появле канцерогенных веществ. Активированные метаболиты нию малигнизированных клеток и частому развитию реагируют с различными участками ДНК, вызывая алки у этих больных рака кожи.

лирование её оснований — аденина, гуанина, цитидина и тимидина. Так, образование алкилгуанина может приво • Особого внимания заслуживает вопрос о развитии опухо дить к точковым мутациям в геноме клетки. Названные лей под действием как ионизирующей, так и неионизи ферментные системы обнаружены в клетках печени, рующей радиации. Актуальность этой проблемы стала бронхиального, желудочного, кишечного и почечного особенно высока во второй половине ХХ века в связи с эпителия и др. клетках.

атомной бомбардировкой Хиросимы и Нагасаки, ядер ными испытаниями и авариями на атомных электро • Происхождение химических канцерогенов может быть экзо станциях.

и эндогенным. Известными эндогенными канцерогенами считаются холестерин, жёлчные кислоты, триптофан, не • Эпидемиологические данные, подтверждающие канце которые стероидные гормоны, перекиси липидов. Накоп рогенное воздействие радиации, касаются использова лению эндогенных канцерогенов в организме могут спо ния рентгеновских лучей в медицине, работ с радиоак тивными источниками в промышленности и наблюдений за лицами, пережившими атомную бомбардировку и ава холей у животных реципиентов. Таким способом в рии на атомных электростанциях.

г. впервые удалось вызвать лейкоз у кур. Первый онко • Использование рентгеновских лучей в медицине имело не генный вирус описал в 1911 г. экспериментатор пато только положительные последствия. На заре примене лог Рокфеллеровского института Пэйтон Раус как филь ния рентгеновских лучей врачи не использовали защит трующийся агент, способный вызывать развитие ные средства, а пациентам назначали необоснованно саркомы у кур. В 1930 х гг. были открыты вирус рака высокие дозы облучения. Тогда то и была зарегистриро вана высокая частота развития злокачественных опухолей МЖ мышей и вирус папилломы кроликов. До недав рук у рентгенологов, а затем лейкозов у пациентов, полу него времени вирусный канцерогенез считался прису чавших облучение позвоночника и костей таза по поводу щим только животным. В последние десятилетия по анкилозирующего спондилита. В последние годы описано лучены данные о значении вирусов и в развитии учащение развития злокачественных опухолей у детей, матери которых проходили рентгеновское обследование некоторых опухолей человека: африканской лимфомы таза во время беременности. Хотя эти результаты и вызы Беркитта (ДНК вирус Эпстайна–Барр), лимфомы вают споры, однако хорошо известно, что ткани плода Беркитта (вирус Эпстайна–Барр), назофарингеальной обладают особо высокой чувствительностью к рентгено карциномы (вирус Эпстайна–Барр), папилломы и вскому облучению.

рака кожи гениталий (ДНК вирус папилломы), неко • Профессиональный рак лёгкого, вызванный вдыханием торых видов Т клеточных лейкозов и лимфом (РНК ви радиоактивного газа радона, был впервые описан у шах тёров урановых рудников. Саркома костей у рабочих, рус HLTVI) и др. Онкогенные вирусы отнесены к се разрисовывающих циферблаты часов люминесцирую мействам ДНК и РНК содержащих вирусов.

щими красителями, также связана с накоплением в кос ДНК онковирусы содержат 2 группы генов: первая группа — тях радиоактивных частиц. Имеются противоречивые гены, необходимые для репликации вируса, вторая группа данные о более высокой частоте развития лейкозов у людей, живущих вблизи предприятий, обрабатывающих — гены структурных белков вируса. ДНК онковирусы отходы ядерного топлива. встраиваются полностью или только частично в геном клет ки хозяина и в подавляющем большинстве случаев вызы • Радиационные катастрофы, такие как атомная бомбар вают гибель этой клетки. Основной механизм смерти ин дировка японских городов во время 2 й мировой войны, фицированной клетки связан с разрушением её мембраны ядерные испытания на полигонах в области Семипала в момент выхода вирусных частиц. Высказывается предпо тинска и Маршалловых островов, а также авария 1986 г.

ложение, что при попадании ДНК онковируса в чувстви на Чернобыльской атомной электростанции привели к тельные клетки только в одном из миллиона случаев воз резкому росту онкологических заболеваний среди пост никает злокачественная трансформация клетки. К радавшего населения. Был отмечен рост в несколько ДНК онковирусам относятся аденовирусы, вирусы груп раз развития лейкозов и солидных опухолей (в первую пы герпеса, паповавирусы, вирус ветряной оспы и вирус очередь, щитовидной железы), особенно среди детей.

гепатита В. Вирусы данной группы значительно чаще вы Поражение щитовидной железы связывается с избира зывают различные инфекционные болезни, нежели опу тельным накоплением в её ткани радиоактивного йода, холевый рост.

образующегося в ходе ядерных цепных реакций.

РНК онковирусы относятся к ретровирусам и не приводят • Становится ясным, что канцерогенное действие радиа (за исключением ВИЧ и вируса гепатита С) к развитию ции может суммироваться с другими канцерогенными инфекционных заболеваний. Многие из ретровирусов су агентами — химическими и вирусными. Кроме того, как ществуют в организме хозяина годами, не вызывая при было показано в экспериментах, радиация может акти этом никаких патологических явлений. Все РНК онко вировать вирусы (например, вирус миелоидного лейкоза вирусы подразделяются на быстро и медленнотранс мышей).

формирующие. Геном РНК вирусов содержит 3 группы генов — gag, кодирующие белки вируса, pol — обратную Подводя итог разделу о физических канцерогенных транскриптазу, необходимую для синтеза на РНК вирус агентах, следует подчеркнуть, что — как и химичес ной ДНК, которая полностью или частично встраивается кие канцерогены — они реализуют канцерогенное в геном клетки хозяина, env — белки вирусного капсида.

действие через повреждение ДНК генома клеток.

Инфицированная вирусом клетка не погибает, так как РНК вирусы покидают её в основном путём отпочкова ния без разрушения клеточной мембраны, и это делает ИНФЕКЦИОННАЯ ТЕОРИЯ ВИРУСНЫЙ И МИКРОБНЫЙ ИНФЕКЦИОННАЯ ТЕОРИЯ ВИРУСНЫЙ И МИКРОБНЫЙ ИНФЕКЦИОННАЯ ТЕОРИЯ ВИРУСНЫЙ И МИКРОБНЫЙ ИНФЕКЦИОННАЯ ТЕОРИЯ — ВИРУСНЫЙ И МИКРОБНЫЙ ИНФЕКЦИОННАЯ ТЕОРИЯ ВИРУСНЫЙ И МИКРОБНЫЙ РНК вирусы весьма эффективными в отношении транс КАНЦЕРОГЕНЕЗ КАНЦЕРОГЕНЕЗ КАНЦЕРОГЕНЕЗ КАНЦЕРОГЕНЕЗ КАНЦЕРОГЕНЕЗ формации клеток. Известно множество онкогенных рет ровирусов, вызывающих развитие сарком, лейкозов и со Основоположником теории по праву считается Л.А.

лидных опухолей у животных и людей.

Зильбер [118]. Согласно данной теории, ряд опухолей может развиться под действием особых вирусов, кото В 1976 г. в ретровирусе саркомы Рауса был обнару жен первый ген, ответственный за злокачественную рые называются онкогенными. Первые эксперименты трансформацию клетки, — src онкоген. Экспери по доказательству роли вирусов в развитии опухолей ментально было установлено, что вирусы саркомы ставили с использованием бесклеточных фильтратов Рауса, лишённые src онкогена, не способны вызы из ткани неоплазмы, которые вызывали развитие опу 166 ПОЛИЭТИОЛОГИЧЕСКАЯ ТЕОРИЯ вать развитие опухоли. В настоящее время изве ПОЛИЭТИОЛОГИЧЕСКАЯ ТЕОРИЯ ПОЛИЭТИОЛОГИЧЕСКАЯ ТЕОРИЯ ПОЛИЭТИОЛОГИЧЕСКАЯ ТЕОРИЯ ПОЛИЭТИОЛОГИЧЕСКАЯ ТЕОРИЯ стно более 100 генов вирусов, ответственных за Эта теория объединяет все другие теории, по развитие опухолей. Их называют вирусными он скольку опухоли — множество разных болезней, когенами. Трансфекция вирусных онкогенов в в развитии каждой из которых могут участвовать клетки приводит к злокачественной трансфор разные этиологические факторы. Кроме того, мации.

эффект всех известных канцерогенов может сум мироваться и усиливаться. Достижения экспери Helicobacter pylori — бактерия, обитающая в по ментальной и клинической онкологии ХХ в. по лости желудка в норме и приспособленная к ус зволили установить, что развитие опухолей ловиям жизни в кислой среде, признана этиоло является результатом возникновения мутаций в гическим фактором в развитии лимфом соматических клетках, происходящих при по (мальтом). При этом хроническая инфекция H.

вреждении молекул ДНК. Это заключение под pylori индуцирует появление реактивных тверждается тремя группами фактов: 1) наличи T лимфоцитов, продуцирующих цитокины, сти ем корреляций определённых хромосомных мулирующие пролиферацию B лимфоцитов. В мутаций с некоторыми типами опухолей;

2) раз пролиферирующих B лимфоцитах со временем витием опухолевого фенотипа в клетках при накапливаются мутации, приводящие к их зло трансфекции в них онкогенных вирусов;

3) об качественной трансформации, когда рост при наружением мутагенных свойств у большинства обретает моноклональный характер и не регули известных канцерогенных агентов.

руется Т клетками. В литературе обсуждается также роль H. pylori в возникновении рака же лудка.

Рассматривая различные теории этиологии опу РОЛЬ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ РОЛЬ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ РОЛЬ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ РОЛЬ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ РОЛЬ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ холей, поражаешься тому факту, что разнообраз Злокачественные новообразования встречаются ные канцерогенные агенты, отличающиеся по с различной частотой среди разных этнических механизмам своего действия, приводят к одно групп, проживающих на одной территории. В му и тому же результату — развитию опухолей США заболеваемость раком лёгкого среди афро (рис. 7 6).

американцев в 2 раза выше, чем среди белого Объяснение этому феномену было дано лишь в населения, что связывают с различиями в наслед последние десятилетия, когда рак стали рассмат ственной предрасположенности. Большая груп ривать как генетическое заболевание. Генетичес па опухолей детей имеет явное наследственное кие перестройки могут происходить под дей происхождение: ретинобластома, опухоль Виль ствием канцерогенных агентов как в мса и гепатобластома. В семьях больных данны соматических, так и в половых клетках. При этом ми опухолями обнаруживают специфические четыре класса генов являются мишенями канце хромосомные аномалии. Так, развитие ретино рогенных агентов:

бластомы коррелирует с обнаружением делеции • протоонкогены, регуляторы пролиферации и диффе хромосомы 13 с потерей гена p53, являющегося ренцировки клеток;

антионкогеном. Другим примером может слу • гены супрессоры опухолей (антионкогены), ингиби жить наследственная пигментная ксеродерма с рующие пролиферацию клеток;

генетическим дефектом репарации ДНК, когда • гены, участвующие в гибели клеток путём апоптоза;

в 1000 раз возрастает риск развития рака кожи.

• гены, отвечающие за репарацию ДНК.

С наследственными факторами связывают воз никновение опухолей при синдроме атаксиите КЛЕТОЧНЫЕ ОНКОГЕНЫ ПРОМОТОРЫ ОПУХОЛЕВОГО КЛЕТОЧНЫЕ ОНКОГЕНЫ ПРОМОТОРЫ ОПУХОЛЕВОГО КЛЕТОЧНЫЕ ОНКОГЕНЫ ПРОМОТОРЫ ОПУХОЛЕВОГО КЛЕТОЧНЫЕ ОНКОГЕНЫ — ПРОМОТОРЫ ОПУХОЛЕВОГО КЛЕТОЧНЫЕ ОНКОГЕНЫ ПРОМОТОРЫ ОПУХОЛЕВОГО леангиэктазии (высокая частота лейкозов и лим РОСТА РОСТА РОСТА РОСТА РОСТА фом), анемии Фанкони (лейкозы), синдроме Представление о канцерогенезе в настоящее вре Блума (лейкозы и другие опухоли), множествен мя связывают с возможностью различных кан ном полиэндокринном аденоматозе. Установле церогенных агентов вызывать такие повреждения но, что рак МЖ, толстой кишки и почек неред генома клеток, которые сопровождаются акти ко регистрируется чаще в определённых семьях, вацией клеточных онкогенов и/или инактиваци хотя наследственных факторов, которые могли ей антионкогенов. Связь канцерогенеза с этими бы участвовать в передаче этих заболеваний, в генами не случайна, так как именно они прини семьях не найдено.

B, c erb A и др.), онкобелки, связанные с работой рецеп мают участие в регуляции клеточного цикла, кон торов, — аналоги G белка (c ras) и протеинкиназные бел тролируют пролиферацию и дифференцировку ки (c src, c fps, c fes, c abl, c met), онкобелки, передаю клеток.

щие ростовые сигналы на ДНК (c fos, c jun, c myc и др.).

Для того чтобы стимулировать пролиферацию кле ток, протоонкогены должны превратиться в клеточ ные онкогены. Известны 4 основных механизма ак тивации протоонкогенов: 1) инсерционная активация — активация под действием встроенных в геном генов (вирусных), 2) активация при транс локации участка хромосомы с встроенным в него протоонкогеном, 3) активация путём амплифика ции (умножении копий) протоонкогена, 4) актива ция при точковых мутациях протоонкогенов (рис.

7 8).

Инсерционная активация происходит при участии РНК и (реже) ДНК вирусов, которые могут встраиваться в геном клетки и своими генами модулировать активность близле жащих клеточных генов, среди которых могут оказаться протоонкогены. Ретровирусы могут быть носителями ви русного онкогена или выполнять роль активаторов онко генов (энхенсеров).

Транслокация участков хромосом в клетках может приво дить к контакту протоонкогенов с сильными энхенсера ми, как это происходит при лимфоме Беркитта и хрони ческом миелолейкозе (ХМЛ) человека.

При лимфоме Беркитта наблюдается реципрокная транс локация участков хромосом 8 и 14. В результате участок хромосомы 8q24, содержащий c myc, транслоцируется на участок хромосомы 14 14q32, в зону действия гена тяжё лых цепей Ig. В 10% случаев происходит другой вариант. 7-6. - реципрокной транслокации с встраиванием участка 8q24,.

несущего c myc, в хромосому 2, вблизи генов лёгких цепей Ig. Активные гены Ig выступают в роли энхенсеров по от В 1976 г. у птиц, а в 1978 г. у млекопитающих [71, 72] ношению к клеточному онкогену c myc.

был обнаружен участок ДНК, гомологичный вирусным Хронический миелоидный лейкоз человека характери онкогенам. В активном состоянии такие участки полу зуется специфическим генетическим дефектом — фила чили название клеточных онкогенов, в неактивном — дельфийской хромосомой, которая образуется в резуль тате реципрокной транслокации между хромосомами протоонкогенов.

и 22. Участок хромосомы 9, несущий протоонкоген Протоонкогены — нормальные гены клеток. В зрелых с abl, оказывается на фрагменте хромосомы 22, где фор тканях они, как правило, неактивны. Активация протоон мируется новый ген гибрид c abl bcr, белковый продукт когенов и превращение их в клеточные онкогены проис которого обладает тирозиназной активностью.

ходят при опухолевом росте, а также в ходе эмбриогенеза.

Амплификация клеточного онкогена проявляется в уве Некоторые из клеточных онкогенов активируются также личении числа его копий и может захватывать как от при пролиферации и дифференцировке клеток в очагах дельные гены, так и целые участки хромосом. При этом репаративной регенерации.

могут появляться добавочные мелкие хромосомы. Ам Клеточные онкогены кодируют синтез белков, которые плификация описана для c myc и с ras при раке лёгко называются онкобелками (онкопротеинами). Многие из го, мочевого пузыря, толстой кишки, поджелудочной вестные к настоящему времени онкопротеины прини железы. Амплификация N myc найдена при нейроблас мают участие в передаче сигналов от клеточной мемб томе в 38% случаев и коррелирует с плохим прогнозом раны до ядра к определённым генам клеток. Это значит, жизни больных. Амплификация c neu, онкобелок ко что большинство факторов роста и других цитокинов в торого гомологичен рецепторам к фактору роста эпи той или иной степени могут взаимодействовать с онко дермиса, является плохим прогностическим критерием белками.

при раке МЖ. Накопление в клетках карциномы он копротеина с neu приводит к усиленному связыванию По функциональной активности и структурному сходству факторов роста, которые синтезируются самими же опу с элементами сигнальной митогенетической цепочки все холевыми клетками (a ТФР), что стимулирует рост опухо онкобелки (рис. 7 7) могут быть подразделены на онко ли по аутокринному механизму.

белки гомологи факторов роста (c sis, int r, k fgt и др.), онкобелки гомологи рецепторов к факторам роста (c erb 168. 7-7..

. 7-8..

ГЕНЫ — СУПРЕССОРЫ РАКА го) гена Rb. При спонтанно развившейся ретиноб ГЕНЫ — СУПРЕССОРЫ РАКА ГЕНЫ — СУПРЕССОРЫ РАКА ГЕНЫ — СУПРЕССОРЫ РАКА ГЕНЫ — СУПРЕССОРЫ РАКА ластоме потеря Rb затрагивает сразу оба аллеля В геноме обнаружены гены, которые тормозят про (рис. 7 9).

лиферацию клеток и обладают антионкогенным Молекулой 1995 г. назван ген супрессор p53. Суще действием. Потеря клеткой таких генов может при ствует 2 формы антионкогена p53: «дикая» (неиз водить к развитию рака. Наиболее изученными ан менённая) и мутированная. В опухолевых клетках тионкогенами являются p53 и Rb. Потеря Rb об при многих типах рака обнаруживается накопление наруживается при ретинобластоме (частота либо мутированной, либо «дикой» формы p53 в из ретинобластомы 1 на 20 000 детей). 60% ретиноб быточном количестве, что оказывает отрицатель ластом развивается спорадически, а 40% относят ное действие на регуляцию клеточного цикла, в свя ся к наследственным опухолям с аутосомно доми зи с чем клетка приобретает способность к нантным типом наследования. При усиленной пролиферации (рис. 7 10).

наследственном дефекте Rb второй аллель норма лен, поэтому опухоль может развиться только при одновременном повреждении второго (нормально. 7-9. Rb —.

. 7-10. - p53.

170 Регуляция пролиферативной активности клетки с помощью p53 осуществляется через усиление или Основными свойствами опухолей являются ав ослабление им апоптоза. Активация p53 на фоне тономный рост, наличие атипизма, способность активации клеточных онкогенов c fos и c myc при к прогрессии и метастазированию.

водит опухолевые клетки к смерти, что и наблюда ется при действии на опухоль химиопрепаратов и АВТОНОМНОСТЬ АВТОНОМНОСТЬ АВТОНОМНОСТЬ АВТОНОМНОСТЬ АВТОНОМНОСТЬ радиации. Мутации p53 или инактивация его дру гими способами на фоне усиления экспрессии Автономный рост опухоли характеризуется от c fos, c myc и bcl2, наоборот, заканчивается уси сутствием контроля за пролиферацией и диффе лением пролиферации клеток и злокачественной ренцировкой клеток со стороны организмаопу трансформацией.

холеносителя. Это вовсе не означает, что опухолевые клетки находятся в каком то проли ГЕНЫ — РЕГУЛЯТОРЫ АПОПТОЗА ГЕНЫ — РЕГУЛЯТОРЫ АПОПТОЗА ГЕНЫ — РЕГУЛЯТОРЫ АПОПТОЗА ГЕНЫ — РЕГУЛЯТОРЫ АПОПТОЗА ГЕНЫ — РЕГУЛЯТОРЫ АПОПТОЗА феративном хаосе. В действительности клетки опухолей переходят на аутокринный или пара Апоптоз — генетически запрограммированная кринный механизм регулирования своего роста.

смерть клеток в живом организме — проис При аутокринной стимуляции роста опухолевая ходит и при опухолевом росте. Апоптоз в клетка сама продуцирует факторы роста или он опухолях может быть спонтанным и инду кобелки — аналоги факторов роста, а также их цированным различными терапевтическими рецепторы или онкобелки — аналоги рецепто воздействиями. Из известных генов регулято ров факторов роста.

ров апоптоза наиболее изученными являются клеточные онкогены семейства bcl2, c myc и Так происходит, например, в мелкоклеточном раке лёг кого, клетки которого продуцируют бомбезин (гаст ген супрессор p53. Гиперэкспрессия bcl2 в опу ринрилизинг гормон GRP) и одновременно рецепто холевых клетках предохраняет их от апоптоза ры к нему. При этом происходит и паракринная и тем самым поддерживает рост опухоли. По стимуляция, поскольку бомбезин может взаимодейство добные изменения зарегистрированы, напри вать и с соседними клетками. Ярким примером пара мер, в В клеточной фолликулярной лимфоме, кринной стимуляции опухоли может быть продукция инсулиноподобного фактора роста 2 (соматомедин) в мелкоклеточном раке лёгкого. При этом ги фибробластами стромы рака лёгкого. При этом сома перэкспрессия bcl2 в В клеточной фолликуляр томедин взаимодействует с рецепторами на раковых ной лимфоме обусловлена транслокацией клетках и стимулирует их пролиферацию. Автономный t(14;

18) в зону локуса активно работающих ге рост опухоли выражается в утрате контактного тормо нов, регулирующих синтез тяжёлых цепей Ig. жения и иммортализации (приобретение бессмертия) опухолевых клеток, что может быть объяснено пере Другим примером может служить гиперэкспрес ходом клеток на аутокринный и паракринный пути ре сия мутантного p53 при раке лёгкого, не спо гулирования своего роста.

собного вызывать апоптоз опухолевых клеток, а напротив, стимулирующего их пролиферацию.

Автономность опухоли носит относительный ха рактер, поскольку опухолевая ткань постоянно ГЕНЫ РЕПАРАЦИИ ДНК ГЕНЫ РЕПАРАЦИИ ДНК ГЕНЫ РЕПАРАЦИИ ДНК ГЕНЫ РЕПАРАЦИИ ДНК ГЕНЫ РЕПАРАЦИИ ДНК получает от организма приносимые с током кро ви различные питательные вещества, кислород, Гены, отвечающие за репарацию повреждён гормоны, цитокины. Кроме того, она испытыва ной ДНК, являются основным фактором ан ет воздействия иммунной системы и прилежа тибластомной защиты, работающим на уровне щей окружающей неопухолевой ткани. Таким генома клетки. Значение их велико, посколь образом, автономность опухоли следует пони ку они регулируют восстановление нормаль мать не как полную независимость опухолевых ной структуры ДНК, повреждённой в ходе клеток от организма, а как приобретение опухо пролиферации клеток или действия канцеро левыми клетками способности к самоуправле генных агентов. Потеря, мутации или наслед нию.

ственный дефект генов репарации ДНК при водят к накоплению мутаций в геноме и В злокачественных опухолях автономный рост злокачественной трансформации клеток. По выражен в значительной степени, и они растут добные ситуации описаны при ряде наслед быстро, прорастая прилежащие нормальные тка ственных заболеваний: неполипозном раке ни. В доброкачественных опухолях он выражен толстой кишки, пигментной ксеродерме, син крайне слабо, некоторые из них поддаются ре дроме Блума, анемии Фанкони и атаксии те гуляторным воздействиям, растут медленно, не леангиэктазии. прорастая соседние ткани.

ПАТОЛОГИЯ МИТОЗА И АПОПТОЗА АТИПИЗМ ПАТОЛОГИЯ МИТОЗА И АПОПТОЗА АТИПИЗМ ПАТОЛОГИЯ МИТОЗА И АПОПТОЗА АТИПИЗМ ПАТОЛОГИЯ МИТОЗА И АПОПТОЗА АТИПИЗМ ПАТОЛОГИЯ МИТОЗА И АПОПТОЗА АТИПИЗМ Для опухолевой ткани характерна патология мито Термин «атипизм» происходит от греч. atypicus — от за, регистрирующаяся в гистологических и цитоло клонение от нормы. Помимо этого термина, гических препаратах, а также при проточной ци используются также такие понятия, как ана тофотометрии. Митотический цикл, как и в плазия (возврат к эмбриональному этапу раз нормальных клетках, состоит из пяти фаз (G0, G1, вития) и катаплазия (уподобление эмбрио S, G2, M). При этом длительность митотического нальной ткани). Последний термин более цикла в опухолевых клетках, как правило, равна или корректен, так как при опухолевом росте ни даже больше по сравнению с гомологичными зре какого возврата к эмбриональной ткани не лыми неопухолевыми клетками, но фракция деля происходит, хотя многие свойства опухоле щихся клеток в опухолевой ткани значительно выше вой ткани сближают её с эмбриональной. В и составляет около 20% клеток. опухолях выделяют 4 вида атипизма: морфо логический, биохимический, антигенный и Нарушение регуляции митоза и апоптоза в опухо функциональный.

левых клетках приводит к возникновению их дис баланса. Для опухолевого роста известно 2 вариан Морфологический атипизм Морфологическийатипизм Морфологический атипизм Морфологический атипизм Морфологическийатипизм та дисбаланса между пролиферацией и спонтанным Морфологический атипизм (атипизм структу апоптозом.

ры опухоли) выражается в том, что ткань опу • Недостаточный апоптоз по отношению к уровню про холи не повторяет строение аналогичной зре лиферативных процессов. Снижение уровня апопто лой ткани, и клетки опухоли могут быть не за способствует выживанию мутированных клеток и похожи на зрелые клетки того же происхожде развитию опухолей, что наблюдается при мутациях p53 и в гормонально зависимых карциномах МЖ, ния. Морфологический атипизм представлен предстательной железы и яичника. Недостаточный двумя вариантами: тканевым и клеточным.

апоптоз «запрещённых» клонов активированных по каким либо причинам В лимфоцитов, продуцирую • Тканевый атипизм выражается в изменении со щих аутоантитела, может приводить к развитию ауто отношения между паренхимой и стромой опу иммунных болезней.

холи (чаще с преобладанием паренхимы), из • Незавершённый апоптоз в связи с отсутствием фаго менением величины и формы тканевых структур с цитоза апоптозных телец, обнаруженный нами при появлением уродливых тканевых образований раз раке лёгкого [126]. Незавершённый характер апопто личной величины (рис. 7 12 и 7 13 на вклейке, см.

за (без последующего фагоцитоза апоптозных телец) также рис. 7 1, 7 2, 7 3).

можно считать проявлением его патологии при опу холевом росте. Можно предположить, что незавершён • Клеточный атипизм заключается в появлении по ный апоптоз в раке лёгкого с последующим аутоли лиморфизма клеток (как по форме, так и по вели зом апоптозных телец может ещё в большей степени чине), укрупнении в клетках ядер, имеющих час стимулировать рост опухоли (рис. 7 11).

то изрезанные контуры, увеличении ядерно цитоплазматического соотношения в пользу ядра, появлении крупных ядрышек. В ре зультате патологических митозов в опухолевых клетках обнаруживаются клетки с гиперхромны ми ядрами, гигантскими ядрами, многоядерные клетки и фигуры патологических митозов (см.

рис. 7 4 и 7 5).

Злокачественным опухолям присущи оба типа мор фологического атипизма. Имеется определённая положительная корреляция между степенью их вы раженности и злокачественностью опухоли. Доб рокачественным опухолям свойственен только тка. 7-11.. невый атипизм, поскольку они построены из зрелых, дифференцированных клеточных элемен тов.

Таким образом, рост опухолевой ткани обеспечи вается в основном за счёт увеличения фракции де Структурные изменения затрагивают все компонен лящихся клеток, дисбаланса между митозом и апоп ты опухолевой клетки — ядро, цитоплазму, мемб тозом, а также незавершённым характером раны, органеллы и цитоскелет, что называется апоптоза.

172 морфологическим атипизмом опухоли. Клеточ обеспечение её роста и приспособление к отно ный атипизм наиболее полно может быть изучен сительному дефициту кислорода, который возни с помощью ЭМ. кает при быстром росте неоплазмы. В опухоле вых клетках регистрируется усиленный синтез Ядра опухолевых клеток Ядра опухолевых клеток Ядра опухолевых клеток, как правило, увеличенные, по Ядра опухолевых клеток Ядра опухолевых клеток онкобелков, факторов роста и их рецепторов, син лиморфны, их контуры изрезаны, структуру изменена и тез эмбриональных белков и рецепторов к ним, имеет неупорядоченно расположенный хроматин с кон денсацией его в виде глыбок под кариолеммой. При этом превращение опухолевых клеток в факультатив увеличивается относительное содержание гетерохрома ные анаэробы, снижение содержания цАМФ и тина, содержащего неактивную ДНК, по сравнению с гистонов. Биохимический атипизм может изу эухроматином, построенным из активно транскрибиру чаться с помощью морфологических методов — емой ДНК. Уменьшение содержания транскрибируемой гисто и иммуногистохимических, поэтому его ДНК, а следовательно, и активно работающих генов в опухолевой клетке отражает тот факт, что в функцио ещё называют гистохимическим атипизмом.

нальном отношении опухолевая клетка примитивна (тре бует генетического и метаболического обеспечения в Антигенный атипизм Антигенный атипизм Антигенный атипизм Антигенный атипизм Антигенный атипизм основном процессов роста и размножения). Увеличе ние размеров ядра происходит за счёт нарушения про Антигенный атипизм опухоли связан с появле цессов эндоредупликации ДНК, полиплоидии, эндоми нием в ней особых Аг. Г.И. Абелев [92] выделяет в тозов, увеличения хромосом. В ядрах могут опухолях 5 типов Аг: 1) Аг вирусных опухолей — обнаруживаться разнообразные включения: вирусные идентичны для любых опухолей, вызванных дан частицы, внутриядерные тельца, тубулярные структу ры, пузырьки, выросты, карманы ядерной мембраны. ным вирусом;

2) Аг опухолей, вызванных канце рогенами;

3) изоантигены трансплантационного Наблюдаются также изменения ядрышек — увеличе типа — опухолеспецифичные Аг;

4) онкофеталь ние их размеров и количества, появление «персис тирующих» ядрышек, не исчезающих во время ми ные Аг — эмбриональные Аг ( фетопротеин, ра тозов, увеличение размеров ядрышкового ково эмбриональный Аг и др.);

5) гетероорган организатора, в котором сконцентрирована ядрыш ные Аг.

ковая ДНК, кодирующая рибосомальную ДНК.

Наличие опухолеспецифических Аг доказано как экспе Ядерная мембрана опухолевых клеток бедна ядерны риментально, так и клинически. Экспериментально по ми порами, что затрудняет транспортные связи между казана возможность отторжения опухолевого транс ядром и цитоплазмой.

плантата организмом животных реципиентов инбредных линий мышей, что исключает возможность Поверхность опухолевых клеток отличается увеличен Поверхность опухолевых клеток Поверхность опухолевых клеток Поверхность опухолевых клеток Поверхность опухолевых клеток отторжения за счёт конфликта с Аг гистосовместимос ной складчатостью, появлением микровыростов, пу ти. Другим доказательством является обнаружение сре зырьков, а в ряде опухолей и микроворсинок различной ди клеток воспалительного инфильтрата в опухолях ци конфигурации и плотности. Полагают, что в области микроворсинок обычно концентрируются рецепторы, тотоксических T лимфоцитов, которые способны способные воспринимать канцерогенные агенты. взаимодействовать с клеткой мишенью только при на личии комплементарности по системе HLA. Аналогич Эндоплазматический ретикулум в опухолевых клетках Эндоплазматический ретикулум Эндоплазматический ретикулум Эндоплазматический ретикулум Эндоплазматический ретикулум ные Т клеточные инфильтраты были обнаружены в ме может быть развит в разной степени.

ланомах. В опухолях человека опухолеспецифические Аг обнаружены лишь в единичных неоплазмах — мелано Митохондрии Митохондрии Митохондрии. Усиление анаэробного гликолиза сопро Митохондрии Митохондрии ме, нейробластоме, лимфоме Беркитта, остеогенной вождается уменьшенным количеством митохондрий, а саркоме, раке толстой кишки, лейкозах. Идентифика также появлением крупных и гигантских митохондрий с ция этих Аг иммунологическими и иммуногистохими нарушенной ориентацией крист. В то же время имеется ческими методами широко используется в диагностике небольшое количество опухолей с высоким содержани данных опухолей.

ем митохондрий в цитоплазме (онкоцитомы, зернисто клеточный почечно клеточный рак).

Таким образом, антигенный атипизм опухолей Особенности цитоскелета опухолевой клетки обуслов Особенности цитоскелета Особенности цитоскелета Особенности цитоскелета Особенности цитоскелета проявляется в появлении опухолеспецифических лены неупорядоченностью расположения его компо Аг, онкофетальных Аг, а также в утрате некоторы нентов. Микротрубочки образуют перинуклеарную сеть, а микрофиламенты в виде пучков обычно локализуют ми опухолями Аг гистосовместимости, тканеспе ся под цитолеммой. Перестройки цитоскелета наруша цифических Аг, что приводит к развитию антиге ют взаимодействие молекул адгезии (например, интег нонегативных опухолей и формированию к ним ринов и кадгеринов) и разных компонентов толерантности.

межклеточного матрикса, что отражается на изменени ях в межклеточных взаимодействиях и обеспечивает про Функциональный атипизм Функциональный атипизм Функциональный атипизм Функциональный атипизм Функциональный атипизм цессы инвазивного роста и метастазирования.

Биохимический атипизм Функциональный атипизм характеризуется утра Биохимический атипизм Биохимический атипизм Биохимический атипизм Биохимический атипизм той опухолевыми клетками специализированных Биохимический атипизм проявляется в метабо функций, присущих аналогичным зрелым клет лических изменениях опухолевой ткани. Все пе кам и/или появлением новой функции, не свой рестройки метаболизма в опухоли направлены на ственной клеткам данного типа. Например, клет ки низкодифференцированного скиррозного рака Теорию стадийной трансформации при опухолевом росте желудка прекращают продуцировать секрет и на разработал отечественный учёный онколог эксперимен чинают усиленно синтезировать коллаген стромы татор Л.М. Шабад [184], который одним из первых выска опухоли. зывался о решающем значении мутаций соматических кле ток в происхождении злокачественных опухолей. В 1960 х гг., изучая экспериментальный канцерогенез в различных органах, он предложил выделять 4 стадии в морфогенезе Теория прогрессии опухолей разработана в 1969 г.

злокачественных опухолей, 3 из которых относятся к пре [29]. Согласно теории, происходит постоянный ста допухолевым процессам: 1) очаговая гиперплазия, 2) диф дийный прогрессирующий рост опухоли с прохож фузная гиперплазия, 3) доброкачественная опухоль, 4) дением опухолью ряда качественно разных стадий.

злокачественная опухоль.

При этом проявляется автономность не только ро ста, но и всех других признаков опухоли, как пола В настоящее время расшифрованы и уточнены ста гал сам автор теории. С последним утверждением дии морфогенеза злокачественных опухолей, сре трудно согласиться, поскольку злокачественность ди них выделяют: 1) стадию предопухоли — гипер опухоли всегда имеет материальную базу в виде су плазии и предопухолевой дисплазии;

2) стадию ществования активного синтеза определённых он неинвазивной опухоли (рак in situ);

3) стадию ин копротеинов, факторов роста, их рецепторов, что вазивного роста опухоли;

4) стадию метастазирова накладывает отпечаток на проявления морфологи ния.

ческого атипизма опухоли и используется в про ПРЕДРАК И РАК IN SITU гнозировании жизни онкологических больных. ПРЕДРАК И РАК IN SITU ПРЕДРАК И РАК IN SITU ПРЕДРАК И РАК IN SITU ПРЕДРАК И РАК IN SITU Вопрос о взаимоотношении доброкачественных и МОРФОГЕНЕЗ ОПУХОЛЕЙ МОРФОГЕНЕЗ ОПУХОЛЕЙ МОРФОГЕНЕЗ ОПУХОЛЕЙ МОРФОГЕНЕЗ ОПУХОЛЕЙ МОРФОГЕНЕЗ ОПУХОЛЕЙ злокачественных опухолей решается неодно знач Разбирая морфогенез опухолей, необходимо оста но. Бесспорно существуют доброкачественные опу новиться на 4 вопросах.

холи, которые могут трансформироваться в злока чественные. Примером могут служить 1. Возникает ли опухоль без каких либо предшествующих аденоматозные полипы, аденомы и папилломы, в изменений, сразу, «с места в карьер» — de novo — или же которых развиваются фокусы малигнизации и рак.

стадийно?

Но есть также доброкачественные опухоли, прак 2. В случае стадийного развития опухоли: какова сущность тически никогда не трансформирующиеся в злока этих стадий, в том числе и процесса метастазирования?

чественные аналоги.

3. Развивается ли неоплазма из одной трансформирован ПРЕДОПУХОЛЕВАЯ ДИСПЛАЗИЯ ПРЕДОПУХОЛЕВАЯ ДИСПЛАЗИЯ ПРЕДОПУХОЛЕВАЯ ДИСПЛАЗИЯ ПРЕДОПУХОЛЕВАЯ ДИСПЛАЗИЯ ПРЕДОПУХОЛЕВАЯ ДИСПЛАЗИЯ ной клетки (тогда все опухолевые клетки относятся к одному клону) или же опухолевому росту предшествует Развитию большинства злокачественных опухолей трансформация многих клеток?

предшествуют предопухолевые процессы, что наи более детально изучено для эпителиальных опухо 4. Каково взаимодействие опухоли и организма опухоле лей и опухолей системы крови и лимфоидной тка носителя?

ни. В первом случае речь идёт о предраке, во втором ТЕОРИИ ОПУХОЛЕВОЙ ТРАНСФОРМАЦИИ — о предлейкозе и предлимфоме. К предопухоле ТЕОРИИ ОПУХОЛЕВОЙ ТРАНСФОРМАЦИИ ТЕОРИИ ОПУХОЛЕВОЙ ТРАНСФОРМАЦИИ ТЕОРИИ ОПУХОЛЕВОЙ ТРАНСФОРМАЦИИ ТЕОРИИ ОПУХОЛЕВОЙ ТРАНСФОРМАЦИИ вым процессам относят диспластические процес На первые два вопроса о развитии опухолей de novo сы, которые характеризуются развитием изменений или стадийно отвечают две теории — скачкообраз как в паренхиматозных, так и стромальных элемен ной и стадийной трансформации. В соответствии с тах. Основными морфологическими критериями теорией скачкообразной трансформации опухоль диспластических процессов считают появление может развиться без предшествующих изменений признаков клеточного атипизма в паренхиме орга тканей, о чем свидетельствуют данные эксперимен на при сохранной структуре ткани. В строме же оча тального вирусного канцерогенеза, а также разно гов дисплазии регистрируют изменения состава образные клинические наблюдения. Теоретически межклеточного матрикса, появление клеточного возможность скачкообразного развития опухоли инфильтрата, фибробластическую реакцию и др.

подтверждается существованием одноступенчатой При дис плазии эпителия обнаруживаются поли модели вирусного канцерогенеза. В подавляющем морфные эпителиальные клетки с гиперхромными же большинстве экспериментальных моделей опу ядрами и фигуры митозов не только в базальных холей речь идёт о многоступенчатом развитии опу отделах, утолщается базальная мембрана, накапли холей.

ваются определённые типы коллагенов и появля 174 ются лимфоидные инфильтраты. При предлейкозе судов. Причина последнего неизвестна. Выска происходит увеличение относительного содержа зывается предположение, что это связано с ма ния бластных клеток до 9%. Помимо стереотипных лой массой опухоли, что ведёт к недостаточной проявлений дисплазии как предопухолевого про продукции факторов, стимулирующих ангиоге цесса, в разных органах и тканях имеются и специ нез и стромообразование в опухоли. Однако дру гая точка зрения — об отсутствии в неинвазив фические черты.

ной опухоли определённых генных перестроек, В большинстве органов диспластический процесс разви которые необходимы для осуществления инва вается при наличии пролиферации клеточных элементов на фоне предшествующей гиперплазии в связи с хрони зивного роста, — представляется более вероят ческим воспалением и дисрегенерацией. Однако в ряде ной.

случаев дисплазии сочетаются с атрофией ткани, как это бывает при атрофическом гастрите с перестройкой эпите При эпителиальных злокачественных новообразовани лия, а также при циррозе печени. Сочетание дисплазии и ях стадия роста опухоли «самой в себе», без разруше атрофии не случайно, так как и тот, и другой процессы ния базальной мембраны и без образования стромы и имеют общие генетические механизмы, в которых участвует сосудов называется стадией рака на месте — cancer in ряд клеточных онкогенов, ген супрессор p53 и др. В од situ — и выделяется в самостоятельную морфогенети них ситуациях активация данных генов приводит к апоп ческую стадию. Длительность течения данной стадии тозу и атрофии без или в сочетании с дисплазией, в других может достигать 10 лет и более.

— к пролиферации также без или в сочетании с дисплази ей.

Стадия инвазивной опухоли характеризуется Стадия инвазивной опухоли Стадия инвазивной опухоли Стадия инвазивной опухоли Стадия инвазивной опухоли На стадии дисплазии регистрируются перестройки в рабо появлением инфильтрирующего роста. В опухо те онкопротеинов, факторов роста, интегринов и других ли появляется развитая сосудистая сеть, выра молекул адгезии как методами иммуногистохимии, так и молекулярной биологии. Причём генетические перестрой женная в различной степени строма, границы с ки могут значительно опережать морфологические изме прилежащей неопухолевой тканью отсутствуют нения и служить ранними методами диагностики предо за счёт прорастания в неё опухолевых клеток.

пухолевых изменений (рис.7 14).

Инвазия опухоли протекает в 3 фазы и обеспе чивается определёнными генетическими пере стройками.

Первая фаза инвазии опухоли характеризуется ослаб лением связей между клетками, о чём свидетельствуют уменьшение количества межклеточных контактов, сни жение концентрации некоторых молекул адгезии из се мейства CD44 и др. И наоборот — усиление экспрес сии других, обеспечивающих мобильность опухолевых клеток и их контакт с межклеточным матриксом. Уси ливается экспрессия интегринов, обеспечивающих при крепление клетки к компонентам межклеточного мат рикса — ламинину, фибронектину, коллагенам. Во второй фазе опухолевая клетка секретирует протеоли тические ферменты и их активаторы, которые обеспе чивают деградацию межклеточного матрикса, освобож дая тем самым ей путь для инвазии. В то же время продукты деградации фибронектина и ламинина явля ются хемоаттрактантами для опухолевых клеток, ко торые мигрируют в зону деградации в ходе третьей фазы инвазии.

. 7-14..

МЕТАСТАЗИРОВАНИЕ МЕТАСТАЗИРОВАНИЕ МЕТАСТАЗИРОВАНИЕ МЕТАСТАЗИРОВАНИЕ МЕТАСТАЗИРОВАНИЕ ИНВАЗИЯ ИНВАЗИЯ ИНВАЗИЯ ИНВАЗИЯ ИНВАЗИЯ Стадия метастазирования — заключительная Стадия неинвазивной опухоли Стадия неинвазивной опухоли Стадия неинвазивной опухоли. Прогрессирова Стадия неинвазивной опухоли Стадия неинвазивной опухоли стадия морфогенеза опухоли, сопровождающая ние дисплазии связывают с дополнительными ся определёнными гено и фенотипическими воздействиями, ведущими к последующим гене перестройками опухоли. Процесс метастазиро тическим перестройкам и злокачественной вания связан с распространением опухолевых трансформации. В результате возникает малиг клеток из первичной опухоли в другие органы низированная клетка, которая некоторое время по лимфатическим, кровеносным сосудам, пе пролиферирует, формируя узел (клон) из себе риневрально, имплантационно, что легло в ос подобных клеток, питаясь за счёт диффузии ве нову выделения видов метастазирования.

ществ из тканевой жидкости прилежащих нор Процесс метастазирования объясняет теория метаста мальных тканей и не прорастая в них. На этой тического каскада, в соответствии с которой опухоле стадии опухолевый узел ещё не имеет своих со вая клетка претерпевает цепь (каскад) перестроек, обес печивающих распространение в отдалённые органы. В холей следует выделить несколько основных аспек процессе метастазирования опухолевая клетка должна тов.

обладать определёнными качествами, позволяющими ей проникать в прилежащие ткани и просветы сосудов • Трансформации может подвергаться только пролифери (мелких вен и лимфатических сосудов), отделяться от рующая соматическая клетка, т.е. поли или унипотент опухолевого пласта в ток крови (лимфы) в виде отдель ная клетка предшественница.

ных клеток или небольших групп клеток, сохранять • Опухолевая клетка способна повторять в извращённой жизнеспособность после контакта в токе крови (лим форме признаки дифференцировки (т.е. фенотип), за фы) со специфическими и неспецифическими факто ложенные в клетке предшественнице, из которой она рами иммунной защиты;

мигрировать в венулы (лим возникла.

фатические сосуды) и прикрепляться к их эндотелию в определённых органах, осуществлять инвазию микросо • В опухолевых клетках извращение дифференцировки свя судов и расти на новом месте в новом окружении.

зано с наличием блока дифференцировки. При наличии такого блока на уровне унипотентных клеток опухоле Метастатический каскад условно может быть разделён на вые клетки обладают минимальной фенотипической ге 4 этапа: 1) формирование метастатического опухолевого терогенностью. При наличии блока дифференцировки субклона, 2) инвазия в просвет сосуда, 3) циркуляция на уровне полипотентных клеток в неоплазме выраже опухолевого эмбола в кровотоке (лимфотоке), 4) оседа на фенотипическая гетерогенность опухолевых клеток ние на новом месте с формированием вторичной опухоли.

и появляются клетки химеры с множественной диффе Процесс метастазирования начинается с появления мета ренцировкой.

статического субклона опухолевых клеток с изме • Дифференцировка опухолевых клеток зависит как от нённой плазмолеммой, в результате чего происходит уровня малигнизации клетки предшественницы, так и потеря межклеточных контактов и появляется способ от уровня блока дифференцировки. Доброкачествен ность к передвижению. Затем опухолевые клетки миг ные опухоли развиваются при трансформации уни рируют через межклеточный матрикс, прикрепляясь при потентных клеток с низким блоком дифференциров помощи интегринов к ламинину, фибронектину, кол ки, поэтому они построены из зрелых клеточных лагеновым молекулам базальной мембраны сосуда, осу элементов. Злокачественные опухоли характеризуют ществляют её протеолиз за счёт выделения коллагеназ, ся меньшим уровнем дифференцировки их клеток по катепсина, эластазы, гликозаминогидролазы, плазмина сравнению с доброкачественными, что связывается с и др. Это позволяет опухолевым клеткам инвазировать их развитием из полипотентных клеток и наличием базальную мембрану сосуда, прикрепляться к его эндо высокого блока дифференцировки. Чем выше уровень телию, а затем, изменяя свои адгезивные свойства (суп малигнизации и уровень блока дифференцировки, тем рессия адгезивных молекул), отделяться как от опухо менее дифференцированная злокачественная опухоль левого пласта, так и от эндотелия сосуда. На следующем возникает.

этапе формируются опухолевые эмболы, которые мо гут состоять только из опухолевых клеток (или же в сочетании с тромбоцитами и лимфоцитами). Фибри СТРОМА ОПУХОЛИ СТРОМА ОПУХОЛИ СТРОМА ОПУХОЛИ СТРОМА ОПУХОЛИ СТРОМА ОПУХОЛИ новое покрытие таких эмболов может защищать опухо левые клетки от элиминации клетками иммунной сис Опухоли построены из паренхимы и стромы.

темы и действия неспецифических факторов защиты.

Паренхима опухоли — собственно опухолевые На заключительном этапе происходят взаимодействие клетки, образовавшиеся в результате злокаче опухолевых клеток с эндотелием венул за счёт хоминга ственной трансформации исходной клетки и рецепторов и молекул CD44, прикрепление и протео лиз базальной мембраны, инвазия в периваскулярную её клональной пролиферации. Второй важный ткань и рост вторичной опухоли.

структурный компонент опухоли — её строма.

Строма в опухоли, как и строма в нормальной ткани, в основном выполняет трофическую, модулирующую и опорную функции. Стро Гистогенез и цитогенез опухолей. Термин «гис Гистогенез и цитогенез опухолей Гистогенез и цитогенез опухолей Гистогенез и цитогенез опухолей Гистогенез и цитогенез опухолей мальные элементы опухоли представлены клет тогенез опухолей» означает их тканевое проис ками и межклеточным матриксом соединитель хождение, что не совсем точно, так как сейчас ной ткани, сосудами и нервными окончаниями.

мы нередко можем определять не только тка невое, но и клеточное происхождение неоплазмы, Межклеточный матрикс складывается из двух структур Межклеточный матрикс Межклеточный матрикс Межклеточный матрикс Межклеточный матрикс ных компонентов: базальных мембран и собственно со т.е. её цитогенез. Особенно хорошо изучен цитоге единительнотканного матрикса. В состав базальных мем нез опухолей кроветворной и лимфоидной ткани — бран входят коллагены типов IV, VI и VII, гликопротеины гемобластозов. В основу теории цитогенеза гемоб (ламинин, фибронектин, витронектин), протеогликаны ластозов положено учение о стволовых и полуство (гепарансульфат и др.). Собственно соединительноткан ловых клетках — предшественницах конкретных ли ный матрикс содержит коллагены типов I и III, фибронек тин, протеогликаны и гликозаминогликаны.

ний дифференцировок. Многие вопросы происхождения солидных опухолей пока остаются опухоли В зависимости от развитости стромы различают опухоли опухоли опухоли опухоли спорными, поскольку имеется мало данных о клет органоидные и гистиоидные В органоидных опухолях органоидные и гистиоидные органоидные и гистиоидные.

органоидные и гистиоидные органоидные и гистиоидные имеются паренхима и развитая строма. Примером органо ках предшественницах многих тканей. Предлагают идных опухолей могут служить различные опухоли из эпи ся гипотетические схемы цитогенеза рака лёгкого, телия. При этом степень развитости стромы может также желудка, МЖ и др. В теории гисто и цитогенеза опу 176 варьировать от узких редких фиброзных прослоек и сосу олитические ферменты, приводящие к деградации меж дов капиллярного типа в медуллярном раке до мощных клеточный матрикс.

полей фиброзной ткани, в которой эпителиальные опухо • Опухолевые клетки активно участвуют в образова левые цепочки едва различимы (в фиброзном раке или нии стромы. Во первых, трансформированные скирре). В гистиоидных опухолях доминирует паренхима, клетки стимулируют пролиферацию соединитель строма практически отсутствует, так как представлена лишь нотканных клеток по паракринному регулятор тонкостенными капиллярами, необходимыми для пита ному механизму, продуцируют факторы роста и ния. По гистиоидному типу построены опухоли из соб онкопротеины. Во вторых, они способны стиму ственной соединительной ткани и некоторые другие нео лировать синтез и секрецию соединительноткан плазмы.

ными клетками компонентов межклеточного мат Роль стромы Роль стромы Роль стромы Роль стромы для опухоли не ограничивается только тро Роль стромы рикса. В третьих, сами опухолевые клетки способны фическими и опорными функциями. Строма оказывает секретировать определённые компоненты межкле модифицирующее влияние на поведение опухолевых точного матрикса. Такие компоненты имеют ха клеток, т.е. влияет на пролиферацию и дифференциров рактерный состав в некоторых опухолях, что можно ку опухолевых клеток, возможности инвазивного роста и использовать при их дифференциальной диагнос метастазирования. Модифицирующее воздействие стро тике. В четвёртых, опухолевые клетки продуци мы на опухоль осуществляется благодаря наличию на руют ферменты (коллагеназы и др.), их ингибито клеточных мембранах опухолевых клеток интегринов (см.

ры и активаторы, способствующие или, напротив, статью «Интегрины»), принимающих участие в передаче препятствующие инфильтрирующему и инвазивно сигналов на элементы цитоскелета и далее — в ядро опу му росту злокачественных опухолей. Динамическое холевой клетки. Интегрины обеспечивают межклеточ равновесие между коллагеназами, их активаторами ные взаимодействия между опухолевыми клетками, а так и ингибиторами обеспечивает стабильное состоя же с клетками и межклеточным матриксом стромы и — в ние опухоли и препятствует прорастанию в приле конечном итоге — определяют способность опухоли к жащие ткани. В момент роста опухолевые клетки инвазивному росту и метастазированию.

активно синтезируют коллагеназы, эластазы и их ингибиторы.

Молекулы адгезии (см. статью «Молекулы адгезии») — Молекулы адгезии Молекулы адгезии Молекулы адгезии Молекулы адгезии другой важный компонент клеточных мембран опухо • Злокачественные опухоли часто формируют строму, левых клеток, обеспечивающий их взаимодействие в которой доминирует тип коллагена стромы соот между собой и со стромальными компонентами. При ветствующего органа в эмбриональном развитии.

опухолевой трансформации происходит изменение Например, в строме рака лёгкого преобладающим структуры и экспрессии молекул адгезии, входящих в типом коллагена является коллаген типа III, харак состав клеточных мембран, что приводит к нарушению терный для эмбрионального лёгкого. Разные опу взаимосвязи между опухолевыми клетками, а следова холи могут отличаться по составу коллагенов стро тельно к инвазивному росту и метастазированию.

мы. В карциномах, как правило, доминируют коллагены типа III (рак лёгкого), IV (почечно клеточный рак и Происхождение стромы опухоли Происхождение стромы опухоли Происхождение стромы опухоли. В настоящее время по Происхождение стромы опухоли Происхождение стромы опухоли нефробластомы). В саркомах — интерстициальные лучены убедительные экспериментальные данные о коллагены, но в хондросаркоме — коллаген II, в сино возникновении клеточных элементов стромы опухо виальной саркоме — достаточно много коллагена IV.

лей из предсуществующих нормальных соединитель Описанные различия в композиции стромы особенно нотканных предшественников окружающей опухоль важно учитывать при дифференциальной диагностике тканей. В 1971 г. было показано [27], что клетки зло сарком.

качественных опухолей продуцируют некий фактор, стимулирующий пролиферацию элементов сосудистой • Таким образом, образование стромы в опухоли являет стенки и рост сосудов. Это вещество белковой приро ся сложным многостадийным процессом, основными ды позднее было названо фактором Фолькмана. Как ступенями которого можно считать:

было установлено позднее, фактор Фолькмана пред ставляет собой группу факторов роста фибробластов † † † секрецию опухолевыми клетками митогенных цито † † (ФРФ, FGF). Фолькман первым убедительно показал, кинов — различных факторов роста и онкопротеи что стромообразование в опухоли является результа нов, стимулирующих пролиферацию соединитель том сложных взаимодействий между опухолевой клет нотканных клеток, прежде всего эндотелия, кой и клетками соединительной ткани.

фибробластов, миофибробластов и ГМК;

• Важную роль в стромообразовании в неоплазме † † † синтез опухолевыми клетками некоторых компонен † † выполняют соединительнотканные клетки как ме тов межклеточного матрикса — коллагенов, лами стного (гистиогенного), так и гематогенного про нина, фибронектина и др.;

исхождения. Стромальные клетки продуцируют раз † † пролиферацию и дифференцировку клеток предше † † нообразные факторы роста, стимулирующие † пролиферацию клеток мезенхимального происхож ственниц соединительнотканного происхождения, дения (ФРФ, PDGF, ФНО, фибронектин, инсу секрецию ими компонентов межклеточного матрик линоподобные факторы роста — соматомедины и са и формирование тонкостенных сосудов капилляр др.), некоторые онкобелки (c sis, c myc), одновре ного типа, что в совокупности и является стромой менно экспрессируют рецепторы, связывающие опухоли;

факторы роста и онкобелки, что позволяет стиму † миграцию в строму опухоли клеток гематогенного † † † † лировать их пролиферацию как по аутокринному, происхождения — моноцитов, плазмоцитов, лим так и по паракринному пути. Кроме того, сами клет фоидных элементов, тучных клеток и др.

ки стромы способны выделять разнообразные проте назы. Ген этого фермента расположен в хромосоме Х, АНГИОГЕНЕЗ В ОПУХОЛИ АНГИОГЕНЕЗ В ОПУХОЛИ АНГИОГЕНЕЗ В ОПУХОЛИ АНГИОГЕНЕЗ В ОПУХОЛИ АНГИОГЕНЕЗ В ОПУХОЛИ одна из которых получена от матери, а другая от отца.

Одна из Х хромосом случайным образом инактивиру Рост опухолей зависит от степени развитости в них ется ещё на стадии бластоцисты (лайонизация), и в со сосудистой сети. В новообразованиях диаметром матических клетках организма экспрессируются гены менее 1–2 мм питательные вещества и кислород по единственной активной Х хромосомы с конкретной ступают из тканевой жидкости окружающих тканей изоформой фермента. Установлено, что опухоли, раз вивающиеся у женщин, экспрессируют только одну путём диффузии. Для питания же более крупных изоформу, т.е. имеют моноклоновое происхождение.

новообразований необходима их васкуляризация.

Ангиогенез в опухоли обеспечивает группа ангиоген Поликлоновое происхождение опухолей встречает ных факторов роста, некоторые из которых могут ге ся значительно реже и характерно для опухолей с нерироваться также активированными клетками в оча мультицентричным характером роста, таких как гах хронического воспаления и регенерации. Группа ангиогенных факторов включает ФРФ, ангиогенин, полипоз толстой кишки, мультицентрический рак ангиопоэтины и ряд других факторов роста (см. статью МЖ и печени и др. Но мультицентричный харак «Факторы ангиогенеза»).

тер роста может приводить и к формированию еди Наряду с факторами роста для ангиогенеза большое ного узла опухоли при близком расположении и значение имеет состав межклеточного матрикса стро слиянии нескольких очагов роста, что впервые сфор мы. Благоприятным является содержание в нём ком понентов базальных мембран — ламинина, фибронек мулировал Уиллис в своей теории опухолевого поля тина и коллагена типа IV. Формирование сосудов в [89]. Согласно данной теории, возможно образова опухолях происходит на фоне извращённой митогене ние одновременно нескольких очагов пролифера тической стимуляции и изменённого межклеточного ции клеток с их последующей трансформацией. По матрикса. Это приводит к развитию неполноценных сосудов преимущественно капиллярного типа, имею мере роста опухолевые очаги сливаются. При этом щих нередко прерывистую базальную мембрану и на опухолевые клетки принадлежат к разным клонам.

рушенную эндотелиальную выстилку. Эндотелий мо жет замещаться опухолевыми клетками, а иногда и вовсе В ходе прогрессии опухоли может происходить её кло отсутствовать.

нальная эволюция [59], т.е. могут появляться новые клоны опухолевых клеток, возникающие в результате вторичных мутаций, что приводит к поликлоновости ХАРАКТЕР РОСТА ХАРАКТЕР РОСТА ХАРАКТЕР РОСТА ХАРАКТЕР РОСТА ХАРАКТЕР РОСТА опухоли и доминированию наиболее агрессивных кло нов — как итог клональной селекции. Доброкачествен Важнейшим вопросом онкогенеза является вопрос ные опухоли характеризуются доминированием опу о том, развивается ли злокачественная опухоль при холевых клеток одного клона на протяжении всего малигнизации из одной клетки или нескольких.

Pages:     | 1 |   ...   | 4 | 5 || 7 | 8 |   ...   | 29 |



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.