WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 |   ...   | 3 | 4 ||

«А.Е.Черезов ОБЩАЯ ТЕОРИЯ РАКА ТКАНЕВЫЙ ПОДХОД ИЗДАТЕЛЬСТВО МОСКОВСКОГО УНИВЕРСИТЕТА 1997 УДК 616-006 ББК 55.6 4-46 Черезов А. Е. Общая теория рака: тканевый подход. - М. ...»

-- [ Страница 5 ] --

Согласно У.А. Хэзелтайну и Ф. Ванг-Сталю (1988), Т-лимфо циты могут гибнуть вследствие деятельности самой иммунной си стемы. В организме человека, зараженного HIV, вырабатываются антитела к вирусным белкам, в том числе к белку оболочки. Ан титела, связавшиеся с белком оболочки, могут активизировать белки крови системы комплемента, которые вызывают лизис кле ток. Цитотоксические Т-лимфоциты (киллеры) также могут реа гировать на белок оболочки, разрушая зараженные клетки. От зараженных клеток могут отделиться молекулы gp!20, которые связываются с CD4 здоровых клеток, тем самым делая их ми шенью иммунной системы.

Кроме саркомы Капоши при СПИДе наблюдаются различные лимфомы, а также рак прямой кишки и языка. Некоторые лим фомы могут появиться довольно рано. Это говорит в пользу того, что определенную роль в их развитии играет гиперактивность В лпмфоцитов (Редфилд, Берке, 1988). Авторы считают, что при чиной лимфом на более поздних стадиях являются онкогенные вирусы, «воспользовавшиеся» иммунным дефицитом.

Хотя инфекция HIV подавляет многие иммунные механизмы одновременно, она сопровождается гиперактивностью иммунной системы. Присутствие вируса стимулирует B-лимфоциты в лим фотических узлах. Одним из критериев инфекции является хро ническая лимфоаденопатия (увеличение лимфатических узлов).

Стимулированные лимфоциты усиленно секретируют антитела.

Резерв B-лимфоцитов уменьшается, и остается меньше клеток, способных дифференцироваться для производства антител.

Согласно тканевой теории канцерогенеза, к признакам наруше ния дифференцировки клеток относится нарушение дыхания и пе реход на гликолиз, поскольку ферменты, обеспечивающие дыхание у зрелых клеток, исчезают у низкодифференцированных. Ряд авто ров (Друх и др., 1992) отмечают подавление дифференцировки мо ноцитов при инфекции ВИЧ как in vitro, так и in vivo. Исследова ние дыхательного взрыва у моноцитов показало снижение его ин тенсивности в ответ на большинство обычно используемых стиму ляторов. По мере развития инфекции начинается снижение этой функции у моноцитов и макрофагов. Согласно авторам (Друх и др., 1992), причиной нарушения кислородного метаболизма при инфекции ВИЧ, по-видимому, служит действие ВИЧ на инфициро ванную клетку, в которой повреждается синтез белков, повышается их катаболизм и подавляется дифференцировка.

Инфекция ВИЧ вызывает значительные изменения функций нейтрофилов. Частый спутник инфекции ВИЧ — нейтропения.

Описано прогрессивное снижение хемотаксиса и спонтанной мигра ции нейтрофилов. Одной из причин такого снижения служит уменьшение экспрессии на нейтрофилах рецепторов к хемоаттрак тантам. На поздних стадиях болезни, когда снижается количество Т4-лимфоцитов, падает образование ими многих цитокинов, необ ходимых для осуществления нормальной функции нейтрофилов.

Такая картина свидетельствует о возрастании активации нейтрофи лов на фоне развития функциональных дефектов, связанных с на рушением киллерных ферментных систем. По мере развития ин фекции заболевание переходит в длительную персистирующую фа зу, в течение которой ВИЧ медленно приводит к снижению ресур сов как лимфоцитарных, так и макрофагальных факторов защиты и нарушению функции иммунокомпетентных клеток, что способст вует развитию оппортунистических инфекций. Таким образом, кар тина характерных поражений иммунной системы, которая наблю дается при лейкозах, раке иммунной системы и СПИДе, идентична и свидетельствует о неспецифическом характере реакций, ведущих к опухолеобразованию либо стабилизации в предраковом состоя нии. Рассмотрим механизм развития лейкоза с позиции тканевой теории (Черезов, 1990, 1993).

По мнению Л.А. Стрелкова (1992), на сегодня нет полной, окончательной концепции, объясняющей возникновение и разви тие лейкозного процесса. При лейкозе в кровь попадают молодые незрелые или частично недифференцированные лейкоциты, не дифференцированные гранулоциты, моноциты. Считается, что форма лейкоза определяется тем, в каких форменных элементах развивается патология (мутация). Согласно точке зрения Балаж (1987), лейкоз возникает вследствие патологической пролифера ции клеток костного мозга, Хронический лейкоз характеризуется тем, что в крови одновременно появляются клетки почти на всех стадиях созревания. При длительном воздействии радиации и бензола появляются признаки гипопластического состояния кро ветворной ткани, проявляющегося в умеренной цитопении в соче тании с компенсаторным напряжением в крови (Захаров и др., 1990). При хроническом воздействии бензола отмечается умень шение доли зрелых и дозревающих клеток, увеличение молодых форм — миэлобластов, промиэлоцитов, миэлоцитов, проэритро бластов. По мнению В.Н. Захарова и др. (1990), обнаруженные изменения в созревании кроветворных клеток имеют определен ное значение в развитии нарушений кроветворения.

В ряде работ система крови рассматривается как сложный ос циллятор (Егармин, 1982;

Kazarinoff, Drische, 1979), причем пара метры осцилляции — размах и частота — отражают качество регу лирования системы. Согласно Л. Глассу и М. Мэки (1991), подход к заболеваниям кроветворения с позиции циклического функцио нирования позволяет выявить новые аспекты патологии. Заболева ния, в основе которых лежит нарушение ритмического характера, они предложили назвать динамическими болезнями. Незнание при чин заболевания приводит к тому, что «некоторые пациенты умира ют из-за того, что подверглись терапии, гораздо скорее, чем если бы их оставили в покое» (Гласе, Мэки, 1991, с. 196).

Различные клетки крови образуются в различных количест вах, и образование каждого типа регулируется отдельно. Из это го следует, что в гемопоэзе действуют сложные управляющие ме ханизмы. Недостаток эритроцитов после каких-либо поврежде ний побуждает клетки почек к синтезу эритропоэтина, а избыток эритроцитов снижает секрецию гормона. Клетки эритроидного ряда, путь дифференцировки которых определен, должны прой ти несколько последовательных циклов деления, во время кото рых они становятся все более чувствительными к эритропоэтину.

Помимо эритропоэтина существует ряд аналогичных гормонов, вырабатываемых в ответ на возникающую потребность в лейко цитах разного рода. Для производства каждого вида коммитиро ванных клеток предшественнику нужен специфический глико протеиновый фактор, действие которого определяет размножение и дифференцировку потомства (Албертс и др., 1987).

Анализ предлейкозных состояний, проведенный И.Г. Акоевым (1987), позволил автору сделать ряд важных выводов, созвучных тканевой модели канцерогенеза: 1) малигнизации клеток в абсо лютном большинстве случаев предшествует период активной про лиферации;

2) в условиях измененного режима пролиферации клетки приобретают черты эмбриональных клеток вследствие недо статка времени и других причин на полноценную дифференциров ку;

3) появление и закрепление злокачественности происходит не путем генных и хромосомных мутаций, а путем принципиально об ратимого фиксирования на уровне генетической регуляции...

Следует отметить, что представление о том, что механизм лей коза и рака иммунной системы связан с мутациями онкогенов, содержит противоречие, поскольку признается способность лей козных клеток проходить дифференцировку до терминальной стадии, теряя злокачественность. Нормальные стволовые крове творные клетки, так же как и опухолевые лейкозные стволовые клетки, способны давать потомство более дифференцированных клеток при воздействии индуцирующих факторов (Бутенко, 1983) S.L. Sach (1981) показал, что неопластичегкие клетки при хроническом миелоидном лейкозе (ХМЛ) обладают признаком стволовых клеток и способны дифференцироваться как в грану лоциты, так и в В-клетки.

Особое место в ряду онкологических заболеваний крови зани мает острый лейкоз (ОЛ). При ОЛ характерно ослабление и из вращение функции Т-лимфоцитов, появляются незрелые их фор мы (Стрелков, 1992). Специфическими проявлениями ОЛ явля ются гиперклеточные реакции в периферической крови — лейко цитоз, ретикулоцитоз, тромбоцитоз, эритроцитоз. Причина ги перцитозов (Захаров и др., 1990) связана с компенсаторно-при способительной реакцией, которая в условиях уменьшения кле ток в костном мозге поддерживает необходимый уровень. Это до стигается за счет ускорения митоза и регистрируется в виде «омоложения»· состава крови. Повышение пролиферативного пу ла стволовых клеток является ранней компенсаторной реакцией на канцерогенное воздействие. Считается, что гипоплазия обус ловлена чрезмерным хроническим раздражением и гиперфунк цией гемопоэза, что приводит к снижению продукции клеток и истощению кроветворной ткани (Данилов и др., 1969;

Moeshlin, 1958;

Benestad, 1975). Отмечается, что при развитии ОМЛ исче зает активность фактора созревания — лимфокинина, ответствен ного за дифференцировку лейкозных клеток в зрелые моноциты (макрофаги) (Chiao, 1987). Угнетение гемопоэза коррелирует с дисфункцией Т-лимфоцитов, что сопровождается спадом актив ности всех основных лимфокининов. В пользу этого говорят фак ты участия лимфокининов в реакциях иммунитета и гемопоэза, а также то, что обработка лейкозных бластов лимфокининами вы зывает их дифференцировку (Стрелков, 1992).

Таким образом, несмотря на сложность проявлений рака иммун ной системы, лейкоза, СПИДа, в рамках тканевой модели рака уда ется выявить основные закономерности развития стадий опухоле образования. Согласно тканевой теории рака, существует два зве на, или механизма, которые унифицируют онкогенез гематоимму нологической системы и СПИДа. Первый процесс связан с выявле нием механизма «общего знаменателя», который унифицирует дей ствие различных канцерогенных факторов. В рамках тканевой тео рии был открыт механизм с такими свойствами на уровне тканевого гомеостаза, а не генома клетки, как предполагалось ранее. В ответ на повышенную гибель клеток при воздействии вирусных и неви русных канцерогенов тканевый гомеостаз отвечает компенсаторной пролиферацией. В результате развивается прогрессирующая эмб рионализация, которая разрушает структуру, а затем и функцию гомеостаза. При нарушении обратной связи, контролирующей де ление стволовых клоногенных клеток, обладающих активизирован ными онкогенами, они выходят из-под контроля.

Второй фактор унификации этого класса заболеваний иммунной системы объясняет механизм множественного проявления иммун ной недостаточности при СПИДе и других видах рака иммунной системы, лейкоза. Этот фактор связан с блокировкой дифференци ровки. Блокировка дифференцировки рассматривается в ряде кон цепций канцерогенеза в качестве ведущего фактора. В тканевой те ории впервые обосновывается механизм обратимой блокировки дифференцировки, не связанный с мутациями онкогенов. Повы шенный режим пролиферации вызывает прогрессирующую эмбри онализацию клеток. С учетом того, что молодые незрелые клетки не обладают тем набором белков и ферментов, которые в дифференци рованных клетках выполняют специфические функции в организ ме, становится понятным, что нарушение дифференцировки приво дит к множественному нарушению функций клеток иммунной сис темы (иммунодефициту). Развивается иммунодефицит по многим показателям. Таким образом, если при раке других систем и тканей нарушение дифференцировки предшествует неконтролируемому злокачественному росту, то при СПИДе уже предшествующая ста дия блокировки дифференцировки является губительной для орга низма, поскольку иммунитет перестает выполнять свои функции, что позволяет развиваться оппортунистическим инфекциям. Мож но сказать, СПИД — это вирусный рак с укороченной программой развития.

Схематически механизм СПИДа можно изобразить следую щим образом:

ВИЧ- Нарушение Эмбрионали инфекция тканевого эация, гомеостаза в нарушение результате дифференци гибели клеток ровки клеток иммунной иммунной системы и системы повышенной пролиферации Рак иммунной системы (лейкозы) Гибель организма от оппортунистических патогенов (микроорганизмов) в результате низкой дифференцировки и потери функциональных свойств клеток иммунной системы Таким образом, картину развития болезни при СПИДе мож но представить в виде двух частей, или блоков. Первая, специ фическая, характеризует СПИД как вирусную инфекцию, пора ясающую иммунную систему, — эта часть картины патогенеза изучена на сегодня довольно детально. Но оставался ряд основ ных проблем, можно сказать белых пятен, которые не имели объяснения и касались механизма множественного проявления иммунодефицита. И что характерно, оказалось, что точно такие же черты иммунодефицитов проявляются при других канцеро генных воздействиях невирусной природы. Так появилась идея неспецифического ответа иммунной и кроветворной систем на са мые различные канцерогенные факторы. Иначе говоря, несмотря на специфичность ВИЧ-инфекции, иммунная система реагирует неспецифически: появляется неспецифическая типичная картина иммунодефицитов множественного проявления. Эту часть уда лось описать и объяснить ее закономерности в рамках тканевой теории канцерогенеза.

В заключение следует отметить ряд отличительных проявле ний картины лейкозов и рака иммунной системы. Особенность поражения этих систем состоит в том, что отдельные ростки сис темы кроветворения представляют собой относительно автоном ные контуры саморегуляции (гомеостазы), поэтому лейкоз может развиваться ступенчато или фрагментарно, для каждого контура отдельно В начальной фазе канцерогенное воздействие может повреждать верхние звенья системы гомеостазов. Какое-то время процесс может остановиться, если контур компенсирует нагруз ку, затем контур разрушается, и нагрузка начнет падать на более глубокие уровни системы кроветворения, доходя до плюрипотен тных стволовых клеток. Различие в клинической картине лейко за будет определяться уровнем и избирательностью поражения тех или иных звеньев иммуногематологической системы. При слабых воздействиях канцерогенного фактора возникает состоя ние стабилизации на новом уровне, когда процесс не идет даль ше. Такое состояние предлейкоза, или доброкачественного рака, объясняется механизмом тканевого гомеостаза, способного выдер живать большие нагрузки за счет постоянного восстановления своей структуры. При снижении канцерогенного профиля про цесс опухолеобразования регрессирует, а ткань нормализуется.

Следовательно, тканевая модель канцерогенеза хорошо описыва ет не только чистые случаи злокачественной формы рака, но и пограничные пролиферативные состояния предрака, предлейкоза и механизм их регрессии.

ГЛАВА IX ТЕОРИЯ АУТОИММУННЫХ НАРУШЕНИЙ 1. Два подхода к механизму аутоиммунной патологии Что является причиной разнообразных аутоиммунных нару шений? Почему иммунная система вступает в борьбу против соб ственных клеток? Какова связь между аутоиммунной патологией и иммунодефицитом? Как связаны между собой гормональные дисбалансы и аутоиммунные расстройства? И, наконец, какую роль играют аутоиммунные процессы в механизме множественно го иммунодефицита, вызванного ВИЧ-инфекцией?

В этой главе мы изложим новый взгляд на причину и меха низм аутоиммунных патологий и их связь с иммунодефицитом, пролиферативными заболеваниями, природой злокачественной трансформации и СПИДом В этой проблематике расширяются рамки подхода к СПИДу, поскольку будут проанализированы сходные проявления патологии иммунной системы, вызванной другими факторами.

Причины аутоиммунных заболеваний, по мнению ведущих иммунологов и аллергологов, сложны и запутанны. По существу, они считают, что механизм и причины аутоиммунитета до конца не известны, а обнаруживаемые корреляции между фактами не удается уложить в стройную концепцию.

Приведем точку зрения на природу аутоиммунных заболева ний двух крупных ученых М. Фишбах и Н. Талал пишут:

«Аутоиммунные заболевания относятся к числу полифакторных, чоскольку их развитие определяется генетическими, вирусными и ормональными факторами, а также факторами внешней среды.

Хронические аутоиммунные и воспалительные заболевания - это, по существу, нарушения иммунологической регуляции, ведущие к ошибкам в иммунном распознавании, к дерепрессии ряда неадек ватных эффекторных механизмов и, в результате этого, к разру шению тех или иных мишеней. Несмотря на огромное количество проведенных исследований, выработать единую концепцию пато генеза аутоиммунных заболеваний не удается» (М. Фишбах, H Талал Аутоиммунные заболевания // Иммуногенетика чело века Т 1.-М· Мир, 1994.- С.250).

Как видим, речь идет о полифакторной причине, а механизм аутоиммунитета связывается с нарушением регуляции иммунной системы. Такая точка зрения является общепризнанной.

Анализируя корреляции между фактами, Р. Хонт пишет:

«Неожиданное осложнение при иммунодефицитах — повышенная частота аутоиммунных нарушений. Трудно представить себе, ка ким образом при отсутствии реакции против инвазивных возбуди телей у страдавших иммунодефицитом индивидов развивается иммунный ответ на собственные антигены... Еще одно проявление иммунодефицита — необычайная частота злокачественных ново образований... наш подход состоит в том, что аутоиммунные за болевания следует рассматривать с точки зрения нарушений им мунной регуляции» (Хонт Р. Иммунодефициты // Иммуногене тика человека. - Т.1.-М.: Мир, 1994.- С 293).

Как будет показано далее, механизм иммунопатологии, со гласно нашей модели, обусловлен тем, что реакция на антигены "чужеродности", если количество их слишком велико и постоянно воспроизводится, приводит к истощению иммунной системы и, как результат, эмбрионализации клеток, проявляющейся в имму нодефицитах. Поэтому к этим клеткам уже вторично вырабаты ваются антитела. Таким образом, иммунодефицит органично свя зан с аутоиммунопатологией.

Приведем позицию А. Ройта, который пишет: «Мы уже обсу ждали механизмы, препятствующие возникновения иммунного от вета на собственные нормальные антигены. Но всегда существует вероятность того, что эти механизмы могут сломаться... Когда это происходит, образуются аутоантитела (т. е. антитела, способные взаимодействовать со "своими" антигенами)... Термин "аутоиммунное заболевание" хотелось бы использовать лишь в тех случаях, когда патология возникает именно в результате ау тоиммунных процессов, а не когда очевидно безвредные аутоанти тела образуются в ответ на разрушение тканей (например, анти тела к компонентам сердечной мышцы, появляющиеся после ин фаркта миокарда) До сих пор четко не показана роль аутоим мунных процессов в патогенезе многих заболеваний и в настоящее время лишь из соображений удобства к аутоиммунным мы отно сим все заболевания, связанные с образованием аутоантител, за исключением тех случаев, когда можно утверждать, что иммун ные явления носят четко выраженный вторичный характер» (Роит А. Основы иммунологии.— М.: Мир, 1991.— С. 268 — 274).

Роит считает, что можно дифференцировать явную патологию, вызванную аутоантителами, от тех случаев, когда аутоантитела вырабатываются в ответ на воспалительные процессы. С нашей точки зрения, это различие носит лишь количественный характер.

А. Роит пишет: «Существует определенный спектр проявлений аутоиммунной патологии. На одном его краю находятся органос пецифические болезни, связанные с образованием органоспецифи ческих аутоантител... Ближе к центру этого спектра располагают ся болезни, при которых имеется тенденция к локальному пора жению одного определенного органа, хотя образующиеся при этом аутоантитела не являются органоспецифическими... На другом конце спектра находятся органонеспецифические болезни, напри мер системная красная волчанка (СКВ), при которой ни пораже ния, ни аутоантитела не обладают органной специфичностью» (Роит, 1991, с.269).

С позиции нашей теории, этот феномен большей или меньшей специфичности объясняется тем, что степень эмбрионализации, степень дедифференцировки тканей в результате хронической по вышенной пролиферации различна. Вспомним, что при^опухоле образовании степень эмбрионализации тканей также различна.

При этом более поздние стадии рака характеризуются клетками, которые уподобляются друг другу независимо от специфики тка ни, из которой происходит опухоль. Этот феномен называют за коном конвергенции опухолевых признаков в процессе опухоле образований. Ясно, что это уподобление касается антигенной структуры клеточной мембраны. Аналогичные процессы являются причиной выработки антител к этим измененным клеткам. Таким образом, новая теория хорошо объясняет сложные, запутанные случаи органоспецифичности аутоантител и их неспецифичности, что зависит от степени эмбрионализации ткани.

Имеющиеся факты, которые приводит сам А. Роит, разбивают его позицию, хотя он ставит под сомнение эти факты. А. Роит пишет: «Известны сообщения о сочетании заболеваний, располо женных на разных краях спектра, однако, как можно судить на основании серологических данных... эти сочетания не имеют ха рактера закономерности... До сих пор нет достаточно удовлетво рительного объяснения довольно редкой частоты гипогаммаглобу линемий и высокой частоты определенных форм рака при ауто иммунных заболеваниях. При органоспецифической иммунопато логии рак несколько чаще возникает именно в пораженном орга не, а при органонеспецифических аутоиммунных заболеваниях необычно часто встречается генерализованная лимфоретикулярная неонлазия. С помощью биопсии щитовидной железы и желудка было показано, что образование аутоантител практически всегда связано с незначительными повреждениями, типичными для тире одита и гастрита» (Роит, 1991, с. 269 — 277).

Приведенные данные с позиции новой модели можно объяс нить так: поскольку органоспецифичность аутоантител зависит от степени эмбрионализации ткани, то при раке внутренних органов степень дифференцировки выше, чем в случае лимфоретикуляр ных неоплазий Факт сочетания разных форм объясняется тем, что зависимость одной системы от другой выражена в разной ме ре, т е потенциал одного органа выше, чем потенциал другого, в смысле способности выдерживать пролиферативные нагрузки, по этому степень поражения ткани в фазе предрака может быть раз личной Следующий факт носит принципиальное значение. А. Роит пишет « Однако в целом, как показывает опыт, введение немо дифицированных экстрактов ткани тех органов, которые поража ются при органоспецифической иммунопатологии, не индуцирует синтез антител» (Роит, 1991, с.277). Следовательно, только мо дифицированная ткань дает реакцию на выработку аутоантител.

Согласно нашей теории, такой модификацией является эмбриона лизация клеток. Следующий факт подтверждает нашу теорию.

Роит пишет: «Аллисон и Вейгл (Allison, Weigl) независимо друг от друга показали, что появление в структуре аутоантигена новых детерминант носителя, к которым отсутствует толерантность, вы зывает образование аутоантител, так как ранее толерантные, не способные к кооперации с B-клетками аутореактивные Т-клетки начинают отвечать на модифицированный носитель в обход го меостатического контроля» (Роит, 1991, с.279). Таким образом, на первом этапе анализа мы пришли к выводу, что сами клетки подвергаются модификации, что является причиной запуска ауто иммунитета. Вопрос следующий — какого рода модификация яв ляется признаком «чужеродности» для иммунитета? Рассмотрим еще один факт. Р. Хонт пишет: «Бренне и др. описали двух боль ных иммунодефицитом, у которых в состав рецепторов большин ства Т-лимфоцитов входили цепи T-Y. Лимфоциты, несущие такие рецепторы, в норме содержатся в Т-клеточной популяции лишь в небольшом количестве, представляя собой, по-видимому, первич ные клетки, играющие важную роль на ранних стадиях онтогене за Т-лимфоцитов» (Хонт, 1994, с.279).

Логика взаимосвязи основных проявлений аутоиммунопатоло гии состоит в следующем. Поскольку факты свидетельствуют о связи аутоиммунной реакции с иммунодефицитом, а иммунодефи цит, как свидетельствуют приведенные данные, связан с низко дифференцированными клетками, которые характерны для ран них стадий созревания Т-клеток, то становится понятным, что мо дификация, вызывающая аутоиммунную реакцию, определяется эмбрионализацией клеток. Приведенные факты подтвердили вы двинутую теорию. Появление новых антигенов у клеток организ ма связано с процессом прогрессирующей эмбрионализации тка ней в режиме повышенной патологической пролиферации. Эти со стояния по-другому называют предраковыми с различной степе нью выраженности патологии.

Анализируя механизм аутоиммунитета, А. Роит пишет: «Пола гакн, что ключевое значение в патогенезе аутоиммунных реакций имеет контроль над аутореактивными Т-индукторами и Т-хелпе рами. Вероятно, в норме либо происходит устранение клонов этих клеток, либо они инактивируются Т-супрессорами, либо исключа ется презентация им аутоантигенов» (Роит, 1991, с.278).

Следует принять во внимание следующий факт, который еще раз подтверждает новую модель. Как известно, процесс опухоле образования сопряжен с выработкой аутоантител. Эти факты приводятся многими исследователями и считаются общепризнан ными. Но эти факты имеют и другое значение, поскольку между начальной стадией патологической пролиферации и ее конечной стадией — опухолеобразованием лишь количественное различие, то антигенная структура клетки с нарушенной дифференцировкой претерпевает аналогичные изменения. Признав первый факт, мы с логической неизбежностью должны признать и следствие из этого факта. Это означает, что «чужеродность» собственных тканей, на которую вырабатываются антитела, связана с эмбрионализацией клеток Противоположную позицию развивает А. Роит, который пишет' «Новая детерминанта может появиться на носителе в ре зультате определенного изменения молекул, например при де фектном синтезе или аномальном гидролизе в лизосомах с появ лением продуктов расщепления, несущих новые группировки. В эксперименте крупные протеолитические фрагменты тиреоглобу лина, введенные без адъюванта, обладали аутогенными свойства ми, однако до сих пор неясно, существует ли подобная аутоимму низация у человека. В действительности ни при одном спонтанно возникшим аутоиммунном расстройстве, несмотря на многочис ленные попытки, не удалось обнаружить какие-либо модифика ции аутоантигена... Удаление щитовидной железы у новорожден ных цыплят линии Obese предотвращает спонтанные образования аутоантител к тиреоглобулину, Однако подобные антитела выяв ляются вскоре после введения линейным цыплятам тиреоглобули на, выделенного из щитовидной железы нормальных цыплят.

Приведенные данные свидетельствуют о том, что аномален, по видимому, не антиген, а иммунный ответ» (Роит, 1991, с.279).

Эту аргументацию в пользу того, что механизм аутоиммуните та связан с нарушением самой иммунной системы, можно опро вергнуть Дело н том, что в процессе эмбрионализации рецепторы действительно не модифицируются, они просто постепенно исче зают. Следовательно, этот факт не является аргументом против нашей теории Низкодифференцированные клетки имеют другие антигены, чем зрелые, дифференцированные клетки.

Причинами аутоиммунных процессов могут быть микробы, вирусные инфекции, травмы, нарушения тканевого обмена, аль терация тканей вследствие ионизирующего облучения и наруше ния кровообращения, введение некоторых лекаре венных препа ратов и вакцин. Часто аутоиммунные расстрожлва выступают в качестве дополнительного патологического звена основного хро нического заболевания Как считает В. А. Труфакин, «этиология многих иммунных заболеваний еще не ясна и, по-видимому, мо жет быть обусловлена рядом факторов... многочисленные концеп ции, теории и гипотезы основаны на единственном предположе нии' иммунная система в норме не способна реагировать на «свои» антигены, доступные для иммунокомпетентных клеток» (Труфакин В. А. Иммуноморфологические аспекты аутоиммун ных процессов. - Новосибирск, 1983.— С.32).

Основной трудностью в выявлении механизма аутоиммунных заболеваний является то, что авторы не могут точно обосновать, является ли выделенный фактор причиной, следствием, либо па раллельно протекающим процессом.

Анализируя различные теории аутоиммунитета, В А. Труфакин пишет:«Оказалось, что аутоиммунный конфликт развивается вследствие уменьшения численности популяции Т лимфоцитов (Kruger E.., 1976), дисбаланса между хелперной и супрессорной субпопуляциями Т-клеток (Moretta e.a., 1977), сни жением активности Т-супрессоров (Waldman e.a., 1977;

Morimoto, 1978) и последующим рассогласованием функций между Т- и В лимфоцитами (Сох, Keast, 1973;

Heer, Edgington, 1976;

Talal, 1976, Cooke e.a., 1978) При этом ключевую позицию занимают Т-клетки супрессоры при их гиперпродукции развиваются гипогаммагло булинемия, анемия, иммунодефицита, при их дефиците отмеча ются аутоиммунные расстройства, аллергии..» (Труфакин, 1983, с 33) Перейдем к обсуждению фактов и установлению между ними логической связи. Теория аутоиммунных патологий может исхо дить из двух изначально равноценных версий. Одна из версий должна погибнуть, а другая победить, либо удастся объединить их в единой теории. Первая версия состоит в том, что аутоиммун ная реакция является нарушением самой иммунной системы, т. е.

наличием ошибок в опознавании, регуляции — свои клетки при нимаются за чужие. Предполагается, что патогенный фактор на рушает регуляцию иммунной системы.

Вторая версия состоит в том, что нормальная иммунная сис тема реагирует на появление «чужеродности» своих клеток. В этом случае необходимо показать, как появляется «чужеродность» клеток организма. И в первой, и во второй версиях необходимо выявить механизм, выступающий «общим знаменателем», или, можно сказать, «узким местом» процесса. Этот механизм должен объяснять, каким образом самые различные по природе факторы способны унифицироваться, в смысле вызывать общий результат аутоиммунную реакцию. Что общего между вирусами, гормо нами, физическими факторами, иммунодефицитом, пролифера Iявными процессами, учитывая, что они вызывают аутоиммунную реакцию?

Рассматривая две версии сквозь призму «общего знаменате ля», можно сказать, что в первой версии такого механизма нет, а это означает, что это ложное представление, ошибочная версия.

Во второй же версии такой механизм легко обнаружить — самые различные факторы при патогенном воздействии на ткань вызы вают повышенную пролиферацию, которая компенсирует гибель клеток. Хроническая патологическая пролиферация вызывает омоложение ткани, т. е ее эмбрионализацию, которая изменяет антигенную структуру клеток. Эта измененная антигенная струк тура и является мишенью для аутоиммунной атаки.

Анализируя динамику воспроизводства лимфоидной ткани, В. А Труфакин пишет: «.. для лимфоидной ткани ведущим ус ловием в осуществлении иммунологической реакции является по сюянное наличие в ней гистогенезов. В ходе последних происхо дит пролиферация предшественников иммунокомпетеитных кле 1ок и дифференцировка их в зрелые клетки... В процессе диффе ренцировки Т-клеток в гимусе выявляются существенные законо мерное и изменения ферментативного профиля тимоцитов» (Труфакин, 1983, с.4-11). Несмотря на особенности и различия лимфоидной ткани, механизм тканевого гомеостаза реагирует на паюгенные воздействия так же, как и другие тканевые гомеоста зы, е. определяет ускоренную пролиферацию и прогрессирую щее омоложение ткани. Этот механизм и является «общим знаме нагелем» Это означает, что аутоиммунитет вызывается наруше нием в самих клетках, т е. появляется «чужеродность», на кото рую реашрует иммунитет Выдвинутая теория хорошо подтверждается фактами. Приве дем точку зрения немецких авторов. Они пишут' «Аутоиммунные процессы в клинике были описаны прежде всего у страдающих иммунопролиферативными заболеваниями, особенно при лейко зах. Кроме того, подобные нарушения встречаются при аутоим мунных гемолитических анемиях, тромбопениях, тиреоидите, СКВ, ревматоидном артрите... наряду с этим известны случаи системного заболевания лимфоретикулярной ткани у лиц, стра дающих СКВ или болезнью Шегрена» (Клиническая иммунология и аллергология. Т. 2 / Под ред. Л. Йегера. М., 1990, с. 273).

Все эти заболевания инициируют патогенную хроническую про лиферацию и эмбрионализацию клеток, которые становятся ми шенью аутоантител.

2. Двойной эффект аутоиммунной патологии Если в первом параграфе мы старались показать, что причи ной аутоиммунитета является развивающаяся «чужеродность» клеток при нормальной реакции иммунитета, то теперь мы пока жем, ч го в этом процессе иммунитет также претерпевает патоло гические изменения, которые принимали за причину аутоиммуни тета Паша теория аутоиммунопатологии состоит как бы из двух частей Первая часть описывает, как возникает «чужеродность» клсгок, инициирующая аутоиммунную реакцию. Во второй части показывается, что в ходе длительной борьбы с антигенами, выра ботки аутоиммунной атки на них постепенно истощается сама иммунная система, что проявляется в эмбрионализации клеток иммунной системы. Такое состояние обнаруживает себя в имму нодефицитах.

Развивается «чужеродность» самих клеток иммунной системы, к которым вырабатываются аутоантитела. Этот процесс приводит к постепенной деградации иммунной системы. Примером может служиih картина множественного иммунодефицита, возникающая и результате ВИЧ-инфекции Приведем один из фактов, иллюстрирующих эту патологию.

Немецкие авюры цитируемой монографии, пишут: «Генез нару шения клеюк-супрессоров еще не ясен. Привлекает внимание фак'1, что при органоснецифических аутоиммунных процессах об наружинают антнлейкоцитарные аутоантитела (при СКВ - в 70 "rr 90% случаев, ревматоидном артрите — в 50-60 %, при Myasthenia gravis — в 50 % и рассеянных склерозах — в 30 % случаев)» (с 274) Таким образом, новая модель аутоиммунопатологии описывает не только связь иммунодефицитных состояний с аутоиммунной патологией, но и описывает вторичную реакцию, когда иммунная система при длительных высоких нагрузках претерпевает анало гичные процессы деградации. Эта деградация иммунитета прохо дит те же стадии. Клетки претерпевают эмбрионализацию, это вызывает иммунодефицит и одновременно к этим клеткам выра батываются аутоантитела.

Прогрессирующая эмбрионализация дает три эффекта: ауто иммунопатологию, иммунодефицит и переход к опухолеобразова нию, т. е. раку лимфоидной ткани. Следовательно, картина на рушения иммунной системы, которую описывали как причину ау тоиммунитета, как механизм на самом деле является второй фазой развития аутоиммунной реакции, т. е. фазы, когда система исчер пывает свои функциональные возможности и начинается ее дегра дация. Это утверждение новой теории можно доказать тем, что аналогичная картина разрушения иммунной системы наблюдается не только при аутоиммунной атаке длительного характера, но и при экзогенном патогене и нормальной иммунной атаке, перехо дящей в фазу исчерпания своего потенциала. Примером может служить вирусная инфекция, в частности картина множественного иммунодефицита при СПИДе. Сходство картины поражения им мунной системы при внешнем агенте и при аутоиммунитете свиде тельствует в пользу того, что данная картина является результа том истощения иммунитета, т. е. второй фазой развития аутоим мунной реакции.

Двухфазность развития событий, описываемых теорией, озна чает, что теория объединила две версии, но они разделены во времени' вначале возникает «чужеродность» собственных клеток, затем, как результат длительной повышенной нагрузки, начинает ся деградация самой иммунной системы. Следовательно, эти две версии, во-первых, взаимосвязаны, и, во-вторых, причинно обу словлены, развиваясь в одной логической цепи событий.

Теперь коснемся проблемы взаимоотношения опухоли и имму нитета. Если допустить, что иммунитет частично способен унич тожать раковые клетки, то это привело бы к стимуляции роста опухоли Это объясняется тем, что тканевый гомеостаз отвечает повышенной пролиферацией на увеличение гибели клеток. В ли тературе встречаются данные о том, что иммунитет способствует росту опухоли. Очевидно, что противостоять опухолеобразованию иммунная система не способна, поскольку источник роста опухоли не всегда уничтожается при уничтожении раковых клеток. Другой аспект состоит в том, что опухоль может быть разной степени дифференцированности, поэтому на дифференцированные клетки иммунитет не реагирует. Получается, что часть клеток недоступна для иммунитета в силу высокой дифференцировки, а та часть, ко торая доступна и может быть уничтожена, в результате этого бу дет стимулировать опухолеобразование.

Перейдем к проблеме СПИДа в связи с новой теорией ауто иммунопатологии. Теперь нам известна причина аутоиммунных реакций при СПИДе. Она является результатом эмбрионализации иммунокомпетентных клеток. Одновременно эффект эмбрионали зации проявляется как множественный иммунодефицит. Он воз никает в результате длительной повышенной нагрузки на иммун ную систему. В литературе неоднократно ставился вопрос: почему исчезают Т-лимфоциты, если вирус поражает одну клетку из ты сячи данной популяции. Дело в том, что при повышенной гибели клеток, тканевый гомеостаз компенсаторно реагирует на увеличе ние гибели. В ответ развивается компенсаторная пролиферация и, как результат, происходит омоложение ткани — зрелые клетки заменяются на низкодифференцированные. В свою очередь, низ кодифференцированные эмбриональные Т-клетки становятся ми шенью аутоиммунитета и могут дополнительно уничтожаться.

Таким образом, теория аутоиммунопатологии вписалась в тео рию канцерогенеза и теорию СПИДа — все три теории работают в рамках одной парадигмы, которая первоначально была разрабо тана применительно к природе канцерогенеза.

Сравнивая теорию аутоиммунопатологии с теорией иммунной системы Ерне (Jerne, 1976), можно сказать, что они взаимодопол няют друг друга, но акцентируют внимание на различных аспек тах. Приведем цитату из книги «Иммунология и старение» (М.:

Мир, 1980, с. 42). У. Хиджеманс и Ц. Хайэндер пишут:

«...Недавно Ерне... внес новое измерение в модель иммунной системы. Он выдвинул концепцию, согласно которой, иммунная система представляет собой сеть, состоящую из молекул и лимфо цитов, которые распознают другие молекулы антител и лимфоци тов и, в свою очередь, распознаются ими. Автор подчеркивает, что эта сеть... функционирующая и ее свойства служат отражени ем важных регуляторных механизмов.. Речь идет о сложной сис теме, построенной из многочисленных взаимозависимых подсис тем с сигналами и механизмом положительной и отрицательной обратной связи».

Но исходя из этой теории мы не получим ответа на вопросы о механизме рака лимфоидной системы, механизме аутоиммунопа тологии, причине множественного иммунодефицита при СПИДе и других патологиях иммунитета Наша теория развивает вторую сторону или составляющую часть общей теории иммунитета. А именно, иммунная система также представляет собой сеть, со стоящую из колец обратной связи, но каждый контур в этой сети определяет воспроизводство данного клона по принципу прямой и обратной связи, т е гомеостаза, и сцеплен с другими клонами Узким местом является «антигенное напряжение», т е. пролифе ративная нагрузка на данный контур, которая связана с «антигенным профилем» и имеет количественное выражение При высоком антигенном профиле, контур входит в режим хрониче ской пролиферации, что приводит к эмбрионализации клеток им мунной системы В результате развивается иммунодефицит Раз витие эмбрионализации клеток приводит к нарушению механизма гомеостаза данного контура и бесконтрольному делению клеток, т е раку, согласно тканевой теории опухолеобразования. Новая теория объясняет широкий класс заболеваний иммунной системы.

В целом можно сказать, что теория Ерне и наша теория дополня roi друг друга в описании общей картины функционирования им мунной системы и ее патологий.

Несмотря на продвинутость теории Ерне, детализацию меха низма функционирования иммунитета, она все же не дает ответа на самые главные проблемы — как возникает злокачественное пе-.

рерождение лимфоидной ткани, каков механизм множественного иммунодефицита при СПИДе, каков механизм аутоиммунопато логии Приведем выдержку из книги «Иммунология», т. 2 (Под ред. Пола M Мир, 1988) «В 1974 г. Ерне разработал теорию, согласно которой иммунная система представляет собой сеть взаимодействующих идиотопов... По теории Ерне, в индивиду альных молекулах иммуноглобулинов (Ig) необходимо различать два основных набора участков, с помощью которых они взаимо действуют с другими компонентами иммунной системы. Основ ной постулат теории сетей состоит в том, что существуют молеку лы Ig, несущие идиотопы, иммунологически сходные с очень мно гими, если не со всеми природными эпитопами... Второй основной постулат теории заключается в том, что для каждого антитела, продуцирующего данный паратоп (р,) и идиотоп (ц), существует комплементарное антитело, несущее паратоп р2, способное связы ваться с i i, такое антитело продуцирует также собственный набор идиотопов (i ). Первое из двух антител обычно называют А 2 Т второе — А (с. 425)... Для нормального животного характерно Т равновесие между клонами, продуцирующими А и А Согласно Т1 Т теории сети, введение антигена нарушает это равновесие, так как он связывается с А и, удаляя их, лишает клоны А стимули Т1 Т рующего действия Ь. В свою очередь это позволяет клонам АТ уйти из под контроля клонов АТ2;

в результате клоны АТ1 при контакте с антигеном пролиферируют и дифференцируют ся...» (с. 437).

Данная теория суммирует современное представление о функ ционировании иммунной системы, но и у нее есть белые пятна.

Она не описывает, что происходит при чрезмерных антигенных нагрузках на сеть. Этот аспект, связанный с «канцерогенным профилем» или, применительно к иммунной системе, «антигенным профилем», описывает тканевая теория рака иммунной системы.

В теории делается акцент на тканевом гомеостатическом воспро изводстве всех составляющих элементов иммунной системы, одна ко повышенная длительная нагрузка на клон, продуцирующий иммунокомпетентные клетки или антитела, приводит к повышен ной компенсаторной пролиферации. Длительная пролиферация ускоренного типа становится причиной нарушения дифференци ровки клеток клона, появляются незрелые или частично диффе ренцированные иммунокомпетентные клетки. Нарастающая эм брионализация специализированных клеток приводит к постепен ному снижению, ослаблению их функциональных свойств — раз вивается множественный иммунодефицит. Если антигенная на грузка на клон не снижается, то идет процесс прогрессирующей эмбрионализации, переходящий в злокачественное перерождение лимфоидной ткани. Теория хорошо объясняет основные патологии иммунной системы.

Заключение К настоящему времени накоплен большой экспериментальный и клинический материал, свидетельствующий о способности раковых к неток нормализоваться. Для опухолей m vitro корреляция между норматпзацией и дифференцировкой выявляется со всей опреде ленностью Возникает вопрос: являются ли препятствием для ре версии опухолевых клеток к норме генные, хромосомные и геном ные нарушения? Этот вопрос можно сформулировать иначе: явля ется ли нормализация раковых клеток сугубо фенотипической, не затрагивающей генетические нарушения, или это истинная норма лизация, включающая нормализацию генов?

Как показал в своих работах Л. Сакс (1986), необратимые из менения генома не препятствуют нормализации опухолевых кле ток. Данный факт можно интерпретировать двояко Если исхо дить из предположения, что необратимые изменения генома яви лись причиной трансформации, то дифференцировка и нормали зация раковых клеток были бы невозможны, блокировка диффе ренцировки также была бы необратимой, так как она один из признаков онкогенеза.

Но можно дать иную интерпретацию этого факта Поскольку происходит нормализация опухолевого фенотипа, а предполагае мая причина в виде необратимых изменений генома этого не до пускает, то очевидно, что предположение о причинной связи между нарушением генома и трансформацией ошибочно. Это оз начает, что необратимые генетические нарушения представляют собой параллельно развивающийся процесс, наряду с опухолеоб разованием Трансформация клетки не обусловлена какими-либо деструктивными изменениями онкогенов, генома, хромосом, т е.

не выступает в качестве события клеточного масштаба, а являет ся процессом нарушения тканевого гомеостаза и выходом из-под контроля клоногенных клеток, обладающих активизированными онкогенами Параллельно развиваются два процесса — наруше ние тканевого гомеостаза в результате эмбрионализации клеток и нарушение генома. Генетические нарушения, ускоряя гибель кле ток, влияют на режим пролиферации и тем самым влияют на на рушение тканевого контроля.

Противопоставляя две теории, следует подчеркнуть их преемст венность. Идея активизации онкогенов как причина экспрессии ра кового фенотипа вошла в тканевую теорию, однако в рамках теории онкогена не удалось раскрыть механизм патологической активиза ции онкогенов. Предполагаемые механизмы канцерогенеза, осно ванные на деструктивных, необратимых изменениях онкогенов, оп ровергаются, в частности, фактами по нормализации раковых кле ток Об этом свидетельствуют также данные о трансформации кле ток в результате воздействия трансформирующих факторов роста (ТФР), действующих через специализированные рецепторы на клеточной мембране. Следует подчеркнуть, что ТФР выделяются также из нормальных клеток. Это свидетельствует о том, что в клет ке имеется специфический механизм индукции «трансформации», что отрицает представление, сложившееся в прежних концепциях.

Данный факт отрицает возможность прямого трансформирующего действия неспецифических канцерогенов. Сомнения в такой воз можности высказывались в литературе, но доказать это теоретиче ски в рамках прежних теорий было трудно.

В тканевую теорию вошла основная идея теории онкогена об ак тивизации онкогенов, но в иной, преобразованной форме. Как ока залось, активизация онкогенов не связана с их необратимыми изме нениями — идея, рожденная мутационной концепцией, опроверга ется рядом фактов. Активизированные онкогены присущи проли ферирующим нормальным стволовым клеткам Патологическая ак тивизация онкогенов зависит от блокировки дифференцировки, на ступающей в результате повышенной пролиферации, которая по степенно приводит к эмбрионализации ткани и разрушению ткане вого гомеостаза. Чтобы репрессировать патологическую активиза цию онкогенов, т е. снять блокировку дифференциации и тем са мым нормализовать трансформированную клетку, необходимо ин дуцировать дифференциацию. Следовательно, патологическая ак тивизация онкогенов не является необратимой и, соответственно, она не обусловлена необратимыми изменениями онкогенов.

Можно сказать, в тканевой модели произошла «трансформа ция» теории онкогена — идея активизации онкогенов сохрани лась, но в иной форме, за счет другого механизма, т.е как ре зультат выхода из-под контроля стволовых клеток, обладающих активизированными онкогенами. Иначе говоря, те злокачествен ные признаки, которые идентифицировались у раковых клеток, являются атрибутом нормальных клоногенных, низкодифферен цированных клеток (стволовых, коммитированных), вышедших из-под контроля тканевого гомеостаза. Данное положение дока зывается тем фактом, что при трансплантации нормальных ство ловых клеток в другой организм они проявляют инвазивный зло качественный рост. Следовательно, различие между раковыми клетками и стволовыми не в измененных онкогенах, а в наличии или отсутствии тканевого гомеостаза.

На этапе становления тканевой теории трудно сделать все вы воды и следствия. Пока можно сказать, что они многоплановы и касаются основных проблем теоретической и клинической онко логии. Многие из проблем в монографии получили решения. Ме ханизм трансформации в новой теории базируется на нарушении тканевого контроля в результате прогрессирующей эмбрионали зации и неконтролируемого роста клоногенных клеток. Данный механизм принципиально отличается от доминирующих концеп ций канцерогенеза, в основе которых лежало представление о не обратимых изменениях генов в результате мутаций в отдельной клетке. Эта идея развивалась на протяжении почти столетия с начала появления мутационной концепции рака.

Как показал анализ теории онкогена, в ее основе лежит ста рая мутационная концепция, которая подвергалась критике ря дом авторов, поскольку выявляются несоответствия фактам, С этой позиции новизна теории онкогена относительна — она каса ется выявления конкретных онкогенов, экспрессия которых свя зана с опухолевым фенотипом, что же касается механизма транс формации, то она представляет ту же мутационную концепцию, выдвинутую в начале века.

Такая двойственная оценка теории онкогена делает объясни мыми многие несостыковки теории с экспериментальными данны ми. В определенном смысле клиническая онкология ушла вперед, опираясь на эмпирические данные, поскольку ряд клинических методов и принципы, лежащие в их основе, противоречат теории онкогена. Например, гормонотерапия, а также методы, основан ные на индукции дифференцировки клеток опухолей, противоре чат теории онкогена. С этой точки зрения старая теория сковыва ет, является тормозом на пути дальнейшего развития онкологии.

В чем же состоит противоречивость теории онкогена? Наиболее уязвимым и ошибочным является положение о необратимости трансформации в результате мутационных деструктивных измене ний онкогенов. Из него следует наследование злокачественных признаков при делении раковой клетки, а также необратимость блокировки дифференциации. Однако экспериментальные данные говорят о другом характере трансформации: 1) раковые клетки при индукции дифференцировки созревают, теряя злокачественность;

2) часть клеток в самой опухоли проходит дифференцировку до терминальной стадии, теряя злокачественность;

3) при трансплан тации изолированных стволовых клеток в другой организм они проявляют опухолевый инвазивный рост без канцерогенного воз действия. Эти факты опровергают представление о необходимости генотоксического фактора и мутаций онкогенов.

Таким образом, молекулярно-генетическая теория открыла он когены, но не сумела вскрыть механизм их активизации, т.е. как осуществляется трансформация, оставалось неясно. Этот вопрос удалось решить в тканевой теории рака. Тот факт, что стволовым и коммитированным клеткам присущи свойства, которые ранее идентифицировались как злокачественные, — т.е. клоногенность, аутокринный митоз, наличие активизированных онкогенов, им мортализация — в корне меняет представление о механизме трансформации. В новой теории речь идет об условиях и меха низме, при которых потенциально злокачественные клетки выхо дят из-под контроля тканевого гомеостаза. Следовательно, ми шенью канцерогенного воздействия является не только геном клетки, но и тканевый гомеостаз. Из этих двух мишеней только одна, при ее поражении, приводит к опухолеобразованию.

В этом контексте получает объяснение такой феномен, как трансформация клетки в результате воздействия трансформирую щих факторов роста (ТФР), которые выделяются также из нор мальных клеток. Поскольку ТФР не генотоксичны и действуют че рез рецепторы на мембране, то, по существу, выявляется специали зированный механизм трансформации клетки. Так как ТФР выде ляются из нормальных клеток и трансформируют нормальные клетки, то это говорит об отсутствии различий между митогенным сигналом и эффектом действия ТФР. Секрет трансформации не в ТФР или рецепторах, а в нарушении тканевого контроля и активи зации стволовых клеток. Данный вывод разрушает прежние пред ставления о трансформации в результате мутаций генов: предпола галось, что мутации создают чуждые для организма клетки, кото рые путем эволюционного процесса, селекции создают «новые по роды» клеток. Данные о ТФР говорят о том, что неспецифические канцерогены не могут трансформировать клетки прямым образом, следовательно, они действуют путем разрушения тканевого гоме остаза и выхода из-под контроля клоногенных клеток. Открытие трансформирующих факторов роста конкретизирует механизм трансформации, описанный в тканевой теории. Таким образом, рак — это неконтролируемое размножение стволовых клоногенных клеток в результате нарушения тканевого контроля, что обусловле но прогрессирующей эмбрионализацией ткани в результате дли тельной интенсивной пролиферации.

Опровержение в новой теории мутационного механизма транс формации, лежащего в основе теории онкогена, одновременно раз рушает иммунологическую концепцию рака (Вернет). Поскольку новые данные выявили специфический механизм трансформации за счет трансформирующих факторов роста, действующих через ре цепторы на мембране, то представление о появлении чужеродных для иммунной системы клеток разрушается. Вместе с этим разру шается основание иммунологической концепции рака, так как она исходит из представления о мутационном характере трансформа ции. Исходя из экспериментального материала, такие выводы уже де лались, однако только в новой теории иммунологическая концепция рака окончательно опровергается, поскольку разрушено представ ление о механизме появления «новых пород» клеток в организме.

Одной из центральных проблем теории канцерогенеза остава лась проблема общего знаменателя, т.е. механизма, который уни фицирует, нивелирует разнообразие канцерогенных факторов и приводит к единому результату. Как объединить на основе общего признака химические канцерогены, радиацию, механистические, тепловые воздействия, гормоны, факторы роста, вирусы, микроор ганизмы? Эта проблема в молекулярно-генетической теории и предшествующих концепциях осталась нерешенной. Свести все пе речисленные канцерогенные факторы к генотоксическому дейст вию не удается, механизм же трансформации, предложенный тео рией онкогена, предполагает генотоксический фактор. В связи с не решенностью этой проблемы понятие канцерогенности оставалось нераскрытым и гипотетичным — даже на примере химических кан церогенов не удалось выявить какую-либо общую структуру, обес печивающую трансформацию клетки, на примере вирусов — та же картина: не все трансформирующие вирусы содержат общие онко гены или не содержат их вообще. Рассмотренный механизм транс формации при воздействии трансформирующих ФР еще больше озадачивает. Все это говорит о том, что теория онкогена не сумела ответить на основополагающие проблемы, поставленные экспери ментальной и клинической онкологией. Этот узел связанных между собой проблем можно решить при условии выявления механизма общего знаменателя. Активизация онкогенов в качестве механизма общего знаменателя не объясняет начального этапа действия канце рогенов, так как, согласно теории онкогена, активизация онкогенов выступает в качестве конечного результата 2 — 3 мутаций или иных нарушений генома. Поиск такого механизма на уровне отдельной клетки не увенчался успехом, так как основывался на ошибочном предположении, что механизм рака можно понять на уровне от дельной клетки. Узел противоречий удалось распутать в рамках тканевой концепции опухолеобразования. Проблема механизма об щего знаменателя решается путем перехода на уровень тканевой си стемы контроля пролиферации.

Согласно тканевой концепции, в роли механизма общего знаме нателя выступает тканевый гомеостаз. Суть событий, происходя щих в начальной стадии опухолеобразования, состоит в следую щем, В ответ на различные канцерогенные факторы, вызывающие либо гибель клеток, либо митогенную реакцию, гомеостаз отвечает компенсаторной повышенной пролиферацией, что компенсирует повышенную гибель клеток либо компенсирует функциональную недостаточность. На вход механизма гомеостаза воздействуют раз личные по природе канцерогены, а на выходе его — одна и та же ре акция. Следовательно, тканевый гомеостаз выполняет функцию своеобразного преобразователя разнообразия канцерогенов в еди ный общий результат. Этот результат можно назвать вторичным канцерогенным фактором, в качестве которого выступает повышен ный режим пролиферации. Какой именно режим пролиферации вызывает рак — на этот вопрос отвечает концепция канцерогенного профиля. Согласно данной концепции, канцерогенность того или иного канцерогенного фактора определяется не только его физико химическими свойствами, но и характером или режимом воздейст вия: дозой, частотой нанесения канцерогена, длительностью воз действия. Параметры канцерогенного профиля должны коррелиро вать с параметрами динамической устойчивости тканевого гоме остаза, поскольку он обладает свойством воспроизводства. Если профиль воздействия ниже, то гомеостаз будет компенсировать канцерогенное воздействие, и опухоль не разовьется. При более вы соком уровне воздействия разовьется доброкачественная опухоль, и процесс опухолевой прогрессии стабилизируется на одном уров не. И лишь когда воздействие еще выше, опухолеобразование про ходит все стадии до выхода стволовых клоногенных клеток из-под контроля, что сопровождается инвазивным ростом и метастазиро ванием. Таким образом, в тканевой теории выявлен общий меха низм развития доброкачественных и злокачественных опухолей и показана общая закономерность опухолевой прогрессии.

В нормальной ткани деление стволовых клеток, дифференци ровка их и гибель взаимоуравновешены. При раке эта гармония на рушается — появляется слишком много незрелых, размножающих ся клеток. Суть механизма нарушения контроля пролиферации со стоит в следующем. В норме между пулом дифференцированных клеток, которые синтезируют и выделяют кейлоны (ингибиторы митоза), и пулом клоногенных стволовых клеток, которые синтези руют факторы роста, устанавливается прямая и обратная связь, т.е.

гомеостаз регулируется обратной связью. Равновесие между кейло нами и факторами роста постоянно воспроизводится и коррелирует с соотношением между стволовыми клоногенными клетками и диф ференцированными клетками, т.е. это равновесие связано со струк турой тканевого гомеостаза. Следовательно, нарушение процесса воспроизводства тканевого гомеостаза приведет к нарушению конт роля пролиферации клоногенных клеток, т.е. приведет к неконтро лируемому опухолевому росту. Возникает вопрос, какой из процес сов, наблюдающихся при канцерогенном воздействии, приводит к нарушению воспроизводства тканевого гомеостаза? В тканевой мо дели доказывается, что таким процессом является прогрессирую щая эмбрионализация ткани, которая зависит от режима пролифе рации. При длительных ускоренных режимах пролиферации на ступает обратимая блокировка дифференцировки — клетки не ус певают пройти фазы дифференциации.

Дифференцированные клетки при канцерогенном воздействии гибнут, т.е. наблюдается ускоренная гибель клеток, на смену им приходят в результате репопуляции низкодифференцированные клетки — развивается прогрессирующая эмбрионализация ткани.

Насколько быстро разовьется опухоль, зависит от канцерогенно го профиля. Следовательно, поддержание нормальной тканевой структуры и режима пролиферации определяет нормальный тка невый контроль и, наоборот, при длительных повышенных режи мах пролиферации структура «течет», или «плавится»», что при водит к опухолеобразованию. Тканевая модель хорошо объясняет три встречающихся варианта развития опухолеобразования: про грессию, регрессию и стабилизацию, т.е. доброкачественное со стояние. В молекулярно-генетической теории не удается объяс нить механизм образования доброкачественных опухолей, меха низм регрессии, поскольку она предполагает развитие только в одном направлении, процесс обратного развития — регрессия опухоли — никак не вытекает из теории онкогена. Этим, в част ности, выгодно отличается тканевая модель, с помощью которой удается объяснить сложные клинические случаи опухолеобразо вания, когда опухоль ведет себя «непонятным образом».

В новой теории переосмысливается онкологическое значение генотоксического и промоторного эффекта канцерогенного дейст вия;

доказывается, что истинным канцерогенным значением обла дает не генотоксический фактор, а промоторный. Значение гено токсического фактора проявляется опосредованно, через промо торный, т.е усиливается гибель клеток в результате нарушения генома, что вызывает компенсаторную пролиферацию, и далее процесс развивается по схеме, описываемой тканевой теорией.

Переосмысливание значения промоторного эффекта, выступаю щего в качестве канцерогенного фактора, позволило решить ряд проблем, которые до сих пор не могли быть решены, в частности выявить механизм гормонального рака.

Второй мишенью разрушающего, канцерогенного действия эм брионализации являются межклеточные контакты и рецепторы.

Поскольку молекулы адгезии и рецепюры синтезируются диф ференцированными клетками, а в процессе репопуляции зрелые клетки заменяются на низкодифференцированные, то состав мо лекул адгезии и рецепторов на мембране будет постепенно обед няться вплоть до полного исчезновения ряда из них. Данное объ яснение механизма исчезновения молекул адгезии и рецепторов с мембраны отличается от имеющихся в литературе и подтвержда ется многочисленными данными. В частности, регенераторные процессы не опухолевой природы характеризуются аналогичны ми изменениями, но выраженными в меньшей степени.

В рамках новой концепции канцерогенеза удалось решить группу проблем, связанных с изменением энергетики опухолевых клеток, поставленных еще О. Варбургом. По заявлениям ряда известных онкологов, эти проблемы не получили решения, не смотря на многочисленные попытки объяснения феноменов. Ни одна концепция не давала окончательного, удовлетворительного объяснения. Решение проблемы изменения энергетики в раковых клетках состоит в следующем. Поскольку группа ферментов, осу ществляющих процесс дыхания, синтезируется только зрелыми клетками, а низкодифференцированным клеткам свойственен другой состав ферментов, осуществляющих гликолиз, то увеличе ние степени эмбрионализации в процессе канцерогенного воздей ствия приведет к постепенному изменению типа энергетического обмена, т.е. опухолевая ткань переходит на гликолитический тип энергетического обмена. Следовательно, эффекты, обнаруженные О. Варбургом, получили в тканевой теории рациональное объяс нение. Отметим, что факты о том, что эмбриональные низкодиф ференцированные клетки имеют другой тип энергетики, а в про цессе дифференцировки переходят на дыхание, были зафиксиро ваны самим Варбургом и рядом ученых, работавших в этом на правлении. Однако причину такого изменения искали на уровне патологии отдельной клетки, в ее генетическом и биохимическом необратимом изменении, поэтому они не стали ключом к разгад ке феномена изменения энергетики опухолевых клеток.

С позиции тканевой теории изменение спектра ферментов ды хания на ферменты, осуществляющие гликолиз, является част ным проявлением более глубокого закона опухолеобразования — изменения спектра ферментов и поверхностных молекул на мемб ране, исчезновения их в результате эмбрионализации ткани.

Можно сказать, это побочные проявления прогрессирующей эмб рионализации, ведущей к нарушению тканевого контроля.

С позиции тканевой теории удалось опровергнуть ряд основных положений теории Foulds (1969), в частности правило независимо сти опухолевой прогрессии. В новой теории показано, что многооб разные признаки опухолевой прогрессии имеют общий, единый вектор изменений и закономерное искажение свойств: логика раз вития опухолевых признаков подчинена прогрессирующей эмбрио нализации ткани. Смена дифференцированных клеток на все менее дифференцированные в процессе эмбрионализации лежит в основе изменения отдельных признаков опухолевой прогрессии.

Основной клинический вывод тканевой теории состоит в том, что поскольку трансформация клеток не является необратимой, как считалось раньше, то лечить опухоли можно не только путем уничтожения раковых клеток, но и путем их нормализации в ре зультате индукции дифференцировки и соответственно стабили зации нормальной структуры тканевого гомеостаза. Новая теория доказала, что направление изменения может идти не только в од ну сторону — от нормальной клетки к трансформированной, но и в обратную сторону — от раковой клетки к нормальной. Хотя о такой возможности свидетельствовали многочисленные данные, но не было теории, которая могла бы обосновать данные факты, поэтому их часто не принимали всерьез либо они игнорирова лись. Это означает, что опровергнут основной постулат генетиче ских теорий рака. Фундаментальность данного положения состо ит в его клиническом использовании. Методы лечения, основан ные на нормализации раковых клеток в результате дифференци ровки, а также гормонотерапия оставались долгое время как бы «вне закона»·, поскольку противоречили существующей теории онкогена. Тканевая теория раскрыла механизм, лежащий в осно ве таких методов лечения, а также эффективных методов немеди каментозного лечения восточной медицины древних культур.

Данные методики основываются на коррекции и стабилизации основных гомеостатических систем и тем самым снижении проли феративной нагрузки на тканевый гомеостаз того или иного орга на. Для ряда опухолей этого условия достаточно для регрессии и нормализации системы тканевого гомеостаза.

В свое время был выдвинут принцип идеального противоопу холевого препарата, названного принципом «золотой пули». Он состоит в том, что препарат должен уничтожать все раковые клетки и не повреждать нормальные. С позиции новой теории даже при идеальном воплощении для ряда опухолей это не при несет успеха: либо разовьется вторичный рак, либо ускорится опухолевая' прогрессия. Изъян принципа связан с неверным представлением природы злокачественной трансформации. Мож но сказать, это тот случай, когда теория непосредственно влияет на клиническую практику. Тканевая теория позволяет изменить принцип стратегии борьбы с опухолевыми заболеваниями и по иска эффективных средств лечения рака. Новая стратегия лече ния состоит в индуцировании нормализации раковых клеток пу тем дифференцировки и стабилизации за счет этого структуры тканевого гомеостаза. Вторым направлением этой стратегии явля ется разработка методов блокирования источника повышенной пролиферации ткани. Согласно А.К. Белоусовой (1993), «индук ция дифференцировки опухолевых клеток рассматривается как альтернатива или дополнение к методам цитотоксической химио терапии опухолей». Каков потенциал возможностей новых мето дов лечения рака, еще предстоит выяснить, но уже сейчас видны явные преимущества: препараты, основанные на дифференциров ке и нормализации раковых клеток, не токсичны.

Предложенная концепция механизма СПИДа, базирующаяся на тканевой теории, позволила выявить механизм множественно го иммунодефицита. По мнению ведущих специалистов, множест венные проявления функциональной недостаточности клеток им мунной и кроветворной систем при различных лимфопролифера тивных заболеваниях, лимфомах, лейкозах и СПИДе являются наиболее сложными, труднообъяснимыми проявлениями этих за болеваний.

Согласно новой концепции, СПИД отнесен к вирусному канце рогенезу иммунной системы на основании идентичных проявлений картины поражения иммунитета, характерной также для целого ря да заболеваний иммунной и кроветворной систем: изменение про лиферативного режима, прогрессирующая дедифференцировка ря да клеточных ростков, множественная функциональная недоста точность иммунокомпетентных клеток. Согласно новой концепции, явление множественного иммунодефицита носит сложный харак тер и состоит из двух механизмов. Первый механизм известен — это снижение числа клеток данного ростка в результате их гибели.

Что касается второго механизма — множественного поражения функциональных свойств, — то механизм этого явления вписыва ется в общую закономерность, характеризующую опухолевые и предопухолевые заболевания. Суть явления состоит в следующем.

Чрезмерная функциональная нагрузка на ткань либо повышенная гибель клеток при вирусной инфекции изменяют функционирова ние и воспроизводство тканевого гомеостаза, ускоряя компенсатор ную пролиферацию. В режиме ускоренной пролиферации происхо дит обратимая блокировка дифференцировки клегок, в результате чего ткань воспроизводится за счет малодифференцированных кле ток, развивается прогрессирующая эмбрионализация. Учитывая, что белки, ферменты, определяющие специфические функции кле ток, присущи сугубо зрелым клеткам, снижение дифференцировки приводит к множественному проявлению иммунной недостаточно сти в результате потери функциональных свойств клеток иммунной системы. Результатом становится гибель организма от оппортуни стических инфекций, рака лимфоидной ткани, лейкоза. Согласно ряду данных (Эдельсон, Финк, 1985), кожа выполняет также им мунологическую функцию, поэтому рак Капоши вписывается в эту закономерность.

ЛИТЕРАТУРА А б E л е в Г.И. //Методологические вопросы изучения онкогенеза. — М.: Ме дицина, 1988. - С. 127 - 138.

А в д е е в а Т.Н., В я д p M.M., Ка д а г и д з е З.Г. //Итоги науки и тех ники. Онкология. Т. 14. - М.: ВИНИТИ, 1985. - 220 с.

А к о е в И.Г. Биофизика познает рак. — М.: Наука, 1987. — 159 с.

А л е к с е е в H.A., В о р о н ц о в И.М. Лейкозы у детей. — Л.: Медицина, 1988. - 247 с.

А л е ши н Б.В., Б у ш т е и н Ш.А., Че р н я к Б.И. //Алиметратнотокси ческая алейкия. — Чкалов, 1947. - С. 125 - 144.

Ал о в И.А. Очерки физиологии митотического деления клетки. — М.;

Медици на, 1964. - 302 с.

Ал ь т шт е й н А.Д., Че р е па нце в а Е.Б. //Жури. Всес. хим. об-ва им.

Д.И. Менделеева. - 1986. - Т. 31, № 3. - С. 260 - 365.

А р у ша н о в Л.И. Патоморфология желудка и тонкой кишки при постреэек ционных синдромах: Дис.... доктора мед. наук, — М,, 1971. — 246 с.

А фа н а с ь е в Б.В., А л м а з о в В.А. Родоначальные кроветворные клетки человека. - Л.: Медицина, 1988. - 247 с.

А ш м a p и н И.Н,, М и з л о в а С.Н., С а л я м о н Л.С. //Цитология. — 1972, - Т. 14, № 12. - С. 1538 - 1540.

А л ь б е р т е Б., Бр е й Д., Ль юи с Дж., P е., о б е с К., У о т с о н Дж. Молекулярная биология клетки. — М.: Мир, 1987. — 204 с.

Б а л а ж А. Биология опухолей. — М.: Мир, 1987. — 204 с.

Б а с с а л ы к Л.С. //Рецепторы стероидных гормонов в опухолях челове ка. - М.: Медицина, 1987. - С. 30 - 55.

Б а с с а л ык Л.С., Д я г т я ь В.Г. //Рецепторы стероидных гормонов в опухолях человека. — М.: Медицина, 1987. — С. 6 — 30.

Бе л о у с о в а А.К. Молекулярно-биологические подходы к терапии опухолей.

М., 1993. - 206 с.

Бе р р и д ж М. //В мире науки. - 1985. - № 12. - С. 98 - 110, Бе р е нб л юм И. //Биол. основы злокачественного роста. — М.: ИЛ, 1950. — 216 с.

Бе р е н б л юм И. //Механизмы канцерогенеза. - М.: ИЛ, 1961. - С. 77-94.

Биология маркеров рака и беременности /Под ред. В.Б. Винницкого. — Киев:

Наук, думка, 1990, - 250 с.

Би шо п Дж. //В мире науки. - 1983. - Ли 1. - С. 64 - 75.

Бл и н о в М.Н. //Экспер. онкол. - 1990. - Т. 12, Ns 2. - С. 3 - 9.

Б о м а н Я.В. Руководство по онкогинекологии. — Л.: Медицина, 1989. — 464 с.

Б у т е н к о З.А. //Вопр. онкол. - 1983. - № 5. - С. 101 - 109.

Б у т е н к о З.А. //Стволовые клетки и опухолевый рост. — Киев: Наук, дум ка, 1985. - С. 5 - 12.

Б ык о в с к а я С.Н., Г р у т е н к о Е.В. Т-лимфоциты в противоопухолевом иммунитете. — Новосибирск: Наука, 1982. — 269 с.

В а й н б е р г P.A. //В мире науки. - 1984. - № 1. - С. 21 - 38.

Ва й н б е р г P.A. //Перспективы биохим. исследований. — М.: Мир, 1987. — С. 27 - 33.

В а с и л ь е в Ю.М. //Журн. Всес. хим. об-ва им. Д.И. Менделеева. - 1986. Т. 31, № 3. - С. 252 - 260.

Б а х т и н Ю.Б., и н ч у к В.Г., Шв е м б е р г е р И.Н., Б у т е н к о З.А. Клонально-селекционная концепция опухолевого роста. — Киев: Наук.

думка, 1987. - 2U с.

В и о в Р. Учение об опухолях. — СПб.: тип. Куколь-Яснопольского, 1866. — Т. 1. - 386 с.

В л а д и м и р с к а я Е.Б., Т о р у б а р о в а H.A. Острые лейкозы и гипо плазии кроветворения у детей. — М.: Медицина, 1985. — 208 с.

Влияние внутренней среды организма на возникновение и развитие опухолей //Общая онкология. - М.: Медицина, 1989. - С. 119 - 143.

В о р о б ь е в А.И., Б р и л л и а н т М.Д. //Пробл. гематол. — 1974. — № 3. - С. 10.

В я д о М.М. //Успехи совр. биол. - Т. 95, № 1. - С. 118 - 129.

Г а р и н A.M. Факты, достижения и неудачи современной онкологии. — Алма Ата: Казахстан, 1980. - 170 с.

Г е й л ь б р у н Л.В. Динамика живой протоплазмы. — М.: ИЛ, 1957. — 346 с.

Г е р и н г В.И. //В мире науки. - 1985. - № 12. - С, 111 - 122.

Г л а с е Л., М э к и М. От часов к хаосу. - М.: Мир, 1991. - 248 с.

Г р е х И.Ф. //Метастазирование злокачественных опухолей. — Л.: Медици на, 1971. - С. 7 - 135.

Да в ыд о в с к и й И.В. //Тр. X сессии АМН СССР. - М., 1959. - С. 7-9.

Да н и л о в И.П., Б у г л о в Е.Д., Г о р л ь ч и к К.И. //Пробл. гематол.

и переливания крови. - 1969. - Me 6. - С. 23 - 27.

Д а н н и н г В. //Генетика рака. - М.: ИЛ, 1961. - С. 384 - 398.

Д и л ь м а н В.М. Старение, климакс и рак. — Л.: Медицина, 1968. — 378 с.

Д и л ь м а н В.М. //Физиол. человека. - 1978. - № 4. - С. 579 - 595.

Д и л ь м а н В.М. Большие биологические часы. — М.: Знание, 1981. — 207 с.

Д и л ь м а н В.М. Эндокринологическая онкология. — Л.: Медицина, 1983. — 407 с.

Д и л ь м а н В.М,, II ы л н н а Е.В., Б е р шт е й н Л.М., Ос т р о у мо в а.., Р а е в с к а я С. Ю. //Общая онкология. — Л.:

Медицина, 1989. - С. 119 - 143.

Д о л л Р., и т о Р. Причины рака. — Киев: Наук, думка, 1984. — 254 с.

Д у к В. М., 3 е м с к о в В.М., Во р о б ь е в A.A. Фагоцитарные клетки и инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) //Успе хи современной биологии. — Т. 112, вып. 3. — М., 1992.

Д ы б а н А.П. Раннее развитие млекопитающих. — Л.: Наука, 1988. — 228 с.

E r a p м и н В.Е. //Биофизика. - 1982. - № 4. - С. 694 - 697.

Е л ь ц и н а Н.В., В е р е с о т с к а я H.A. //Тр. V Междунар. биохим.

конгр. - Т. 2. - М., 1961. - 340 с.

Е п и фа н о в а О.И. Гормоны и размножение клеток. — М.: Наука, 1965. — 243с.

З а в а р з и н A.A. Основы частной цитологии и сравнительной гистологии мно гоклеточных животных. — Л.: Наука, )97б. — 410 с.

З а х а р о в В.Н., Ка р а у л о в A.B., Со к о л о в В.В., а ш В.Н. Из менения системы крови при воздействии радиации и бензола. — Новоси бирск: Наука, 1990. - 238 с.

3 и л ь б е Л.., А б е л е в Г.И. Вирусология и иммунология рака. — М.:

Медгиз, 1962. - 458 с.

3 о т и н А.И. //Изв. АН СССР. Сер. биол. - 1991. - № 6. - С. 805-816.

3 у м о В. //Эндокринная система и рак молочной железы. — М.: Мед гиз, 1984. - С. И - 51.

3 у ф а р о в К.А. Актовая речь: Клеточные механизмы приспособительных про цессов в желудке и кишечнике. — Ташкент, 1974. — 60 с.

И 6 н-С и н а. Канон врачебной науки. - Ташкент: АН Узб. ССР, 1960. - 740 с.

Ив а ще н к о Ю.Д., Б ы к о p e з А.И. Полипептидные факторы роста и кан церогенез. — Киев: Наук, думка, 1990. — 188 с.

Ис т а м а н о в а Т.С., Ал ма з о в В. А., К а н а е в С.В. Функциональная гематология. — Л.: Медицина, 1973. — 331 с.

К а в е ц к и й P.E. //Руководство по патологической физиологии. — Киев:

Наук, думка, 1940. - С. 561 - 787.

Ка в е ц к и й P.E. Взаимодействие организма и опухоли. — Киев: Наук, дум ка, 1977. - 235 с.

Ка з ь ми н С.Д. //Эксперим. онкология. - 1991. - Т. 13, № 1. - С. 24-28.

Ка р а л ь н и к Б.В. Эритроциты, их рецепторы и иммунитет //Успехи совре менной биологии. - Т. 112, вып. 2. - 1992. - С. 52 - 56.

К а р п е н т е р Г., К о э н С. //Перспективы биохим. исслед. — М.: Мир, 1987. - С. 114 - 120.

К а у д p и Е. Раковые клетки. — М.: ИЛ, 1958. — 655 с.

К а ц М.М, Ла в р е ц к а я Э.Ф. //Итоги науки и техники. Биоорг. химия. — Т. 8. - М.: ВИНИТИ, 1986. - 196 с.

Ка л ь д е м а Л.А. //Вест. АМН СССР. - 1978. - № 1. - С. 68 - 71.

Ки с е л е в Л.Л. //Журн. Всес. хим. об-ва им. Д.И. Менделеева. — 1986. — Т. 316, № 3. - С. 242 - 250.

Ки с е л е в Ф.Л., а в л и ш O.A., Т а т о с я н О.Г. Молекулярные основы канцерогенеза у человека. — М.: Медицина, 1990. — 315 с.

К л и ш о в A.A. //Морфоадаптации мышц в норме и патологии. — Саратов:

Мед. ин-т, 1975. - С. 6 - 29.

К л и ш о в A.A. Гистогенез и регенерация тканей. — М.: Медицина, 1984. — 230 с.

Кр а в ц о в В.Ю., Г у жо в а И.В., Ка л и н с к а я Е.В., Ильине - к и H.H., В а х т и н Ю.В. //Генетика. - 1990. - Т. 26, № 9. - С. - 1590.

К р е й т ц и г У., и т т е И., Ш е л л о н г Г. //Гематол. и трансфизи ол. - 1991. - 1. - 16с.

К о ч е K.M., Кл е й н Дж. //В мире науки. - 1985. - № 5. - С. 18 Кр о т к и н а H.A., Пе т р о в H.H. //30 лет деятельности Ин-та онкологии АМН СССР. - Л., 1956. - С. 32 - 36.

Ку з ь м и н а С.В. Малигнизация нормальных клеток в условиях длительного культивирования in vitro. — М.: Наука, 1983. —229 с.

Ку з ь м и н а С.В. //Рецепторы стероидных гормонов в опухолях человека. — М.: Медицина, 1987. - 220 с.

К у л ь б е p г А.Я. Рецепторы клеточных мембран. — М.: Высшая школа, 1987. - 102 с.

Л а б а р д С. Рак. - М.: Атомиздат, 1979. - 64 с.

Л а г у ч е в С.С. Гормональная регуляция пролиферации эпителия матки, вла галища и молочных желез. — М.: Медицина, 1970. — 160 с.

Л о б к о Г.Н., По р у б о в а Г.М. Резистентность опухолей. — Минск: Наука и техника, 1989. - 142 с.

Ма л е н к о в А.Г., Мо д я н о в а Е.А., Я м с к о в а В.П. //Биофизи ка. - 1977. № 1. - С. 156 - 157.

M a p p и Р. Рак, онкогены, факторы роста //Биохимия человека. — М.: Мир, 1993. - С. 352 - 367.

М а т э Ж. Активная иммунотерапия рака, иммунопрофилактика и иммунореа билитация. — М.: Медицина, 1980. — 424 с.

М а т э Ж. Досье рака. - М.: Мир, 1983. - 253 с.

Ми л л е р Дж., Ми л л е р Э. //Успехи в изучении рака. — М.: ИЛ, 1955. - Т. 1. - С. 7 - 9.

Ми х а й л о в В.П., К а т и н а с Г.С. //. анат., 1977. - Т. 73, № 9. С. И - 26.

Му р а в ь е в а Н.И. //Рецепторы стероидных гормонов в опухоли челове ка. - М.: Медицина, 1987. - С. 30 - 55.

ю е и Э.У., К и ш н е М.У. //В мире науки. - 1991, № 5. - С. 24-34.

На п а л к о в Н.П., Б о м а н Я.В. //Общая онкология. — Л.: Медицина, 1989. - С. 156 - 168.

Н е и а х С.А., Ка з а к о в а Т.Б., Ме л ь н и к о в а М.П., Ту ров с к и й B.C. //ДАН СССР. - 1961. - Т. 138, № 1. - С. 227 - 230.

Н е и а х С.А., Мо н а х о в Н.Л. //Вопр. онкологии. - 1967. - Т. 13, № 12. - С. 3.

Ни к о л ь с к и й H.H., С о к и н А.Д., Со р о к ин А.Б. Эпидермальный фактор роста. — Л.: Наука, 1987. — 200 с, Ок у л о в В.Б. //Бюлл. экспер. биол. - 1979. - МЬ 7. - С. 114 - 116.

О л ь ш а н с к и й В.О. //Злокачественные опухоли полости рта, глотки и гортани. - М.: Медицина, 1988. - С. 162 - 281.

Пе т р о в H.H. Общее учение об опухолях. — СПб., 1910. — 373 с.

Пе т р о в H.H. Злокачественные опухоли. — Л.: Медгиз, 1947. — Т. 1, ч. 1.

- 480 с.

Пе т ров H.H. //Вопр. онкол. - 1959. - Т. 5, Mi 10.

Предраковые состояния. / Под ред. Р.Л. Картера. — М.: Медицина, 1987. — 429 с.

Пр и л у ц к и й В.И., Р о м а н о в Ю.А. //Регенерация и клеточное деле ние. - М.: Наука, 1968. - С. 320 - 327.

Ра й т А. Основы иммунологии. — М.: Мир, 1991. — 325 с.

P е д и л д P.P., Б е к с Д.С. Клиническая картина инфекции вирусом СПИДа //В мире науки. 1988. № 17. - С. 60 - 70.

Р о м а н о в Ю.А., Ке т л и н с к и й С.А., А н т о х и н А.И., Ок у л о в В.Б. Кейлоны и регуляция деления клеток. — М.: Медицина, 1984. — 206 с.

Са мо й л о в В.И, //Явления индукции и дифференцировки при опухолевом росте. - М., 1981. - С. 106 - 119.

Са му н д жа н Е.М. Кора надпочечников и опухолевый процесс. — Киев: На ук, думка, 1973. - 202 с.

С а л я м о н Л.С. Рак и дисфункция клетки. — Л.: Наука, 1974. — 320 с.

Са р к и с о в Д.С. Очерки по структурным основам гомеостаза. — М.: Меди цина, 1977. - 348 с.

Са к с Л. //В мире науки. - 1985. - № 3. - С. 14 - 24.

С е и ц И.О. Взаимодействие дыхания и гликолиза в клетках и сопряженное фосфорилирование. — Л.: Медгиз, 1961.

С е и ц И.Ф. //Эксперим. онкология. - 1990. - Т. 12, Mi 6. - С. 14 - 26.

С е и ц И.Ф., К н я з е в П.Г. Молекулярная онкология. — Л.: Медицина, 1986. - Ms 3. - С. 14 - 24, С е и ц И.Ф., Лу г а н о в а И.С. Биохимия клеток крови и костного мозга в норме и при лейкозах. — Л.: Медицина, 1967. — 331 с.

С е л ь е Г. Стресс без дистресса. — М.: Прогресс, 1982. — 127 с.

Со л о в ь е в Ю.М., Тр а п е з н и к о в H.H., Ши н г а р о в Г.Х. //Ме тодол. вопросы изучения онкогенеза. — М.: Медицина, 1988. — С. 3 — 13.

Стволовые клетки и опухолевый рост. — Киев: Наук, думка, 1985. — 255 с.

С т о с е л ь Т.П. Расстройства фагоцитирующих эффекторных клеток //Меха низмы иммунопатологии. — М., 1983. — С. 306 — 325.

С т р е л к о в Л.А. //Успехи соврем, биол. - 1992. - Т. 112, № 5-6. С. 725 - 735.

Т а р а х о в с к и й A.M., В и н н и ц к и й В.Б. //Биология маркеров рака и беременности. — Киев: Наук, думка, 1990. — С. 86 — 118.

Т е ц и М. Генетика и животная клетка. — М.: Мир, 1977. — 291 с.

Т р и н к а у с Дж. От клеток к органам. — М.: Мир, 1972. — 285 с.

Те ре ще нко И.П., Ка шу лина А.П. Патофизиологические аспекты зло качественного роста. - М.: Медицина, 1983. - 255 с.

Ту р к е в и ч Н.М., Са м у д жа н Е.М. Гормоны и канцерогенез. — Киев:

Наук, думка, 1975. - 166 с.

Уо д д и н г т о н К.Х. Организаторы и гены. — М.: ИЛ, 1947. — 240 с.

У р ы в а е в а И.В, //Клеточная репродукция и процессы дифференциа ции. - Л.: Наука, 1990. - С. 94 - 110.

Фе йе р а б е нд П. Избранные труды по методологии науки. — М,: Прогресс, 1986. - С. 186 - 202.

е л ь В.Я., Шв е мб е р г е р И.Н. Морфологическое и иммунологическое изучение цитодифференцировки экспериментальных опухолей. — Л.: Наука, 1968. - 192 с.

Фе л ь д ма н М., Эйз е нб а х Л. //В мире науки. — 1989. — № 1. — С. 24 - 32.

Фише р- Ва з е ль с В. //Вопр. онкол. (Харьков). - 1929. - Т. 2, № 3. С. 134 - 140.

а ш В.Н. //Вопросы гигиены труда и профессиональной патологии в ме таллургии. - М., 1972. - С. 244 - 257.

Фр о л ь к и с В.В. Старение и увеличение продолжительности жизни. — Л.:

Наука, 1988. - 237 с.

Фу л ь т о н А. Цитоскелет. Архитектура и хореография клеток. — М.: Мир, 1987. - 117 с.

Ха и т о в P.M., Ос ма но в С. К. Иммунопатогенез ВИЧ-инфекции и имму нология СПИДа //Иммунология, - 1991. « 2. - С. 4 - 11.

X а и н с P.O. //В мире науки. - 1986. - № 8. - С. 14 - 26.

X а и с м а н А.Е. Роль морфофункциокалышх особенностей опухолевых клеток в метастазировакии.: Автореф. рж,... канд. мед. наук. — М., 1980. — 25 с.

Ха к о мо р и С.И. //В мире науки. - 1986. - J* 7. - С. 12 - 22.

X а н с о н К.П. //Радиобиология. - 1979. - № 6. - С. 814 - 820.

Ходос ова И. А. Ферменты опухолевых клеток. — Л.: Наука, 1988. — 176 с.

X ь ю з Р. Гликопротеины. — М.: Мир, 1985. — 140 с.

Хэ з е л т о й н У.А., Во н г - Ст а а л ь Ф. Молекулярная биология виру са СПИДа //В мире науки. - 1988. - № 12. - С. 20 - 30.

Цитологические аспекты первичного действия химических канцерогенов. / Под ред. В.Я. Феля. - Л.;

Наука, 1982. - 174 с.

Ч а к л и н A.B. Проблема века. - М.: Знание, 1990. - 239 с.

Ч е е з о в А.Е. //Проблемы научного поиска. — М.: ИФАН, 1987. — С. 152 - 167.

Ч е е з о в А.Е. //Экспериментальная онкология. — 1990. — Т. 12, № 6. — С. 69.

Ч е е з о в А.Е. //рж. Онкология. - 1993. - № 9. - с.1.

Ч у м а к И.М. //Жури, Всес. хим. об-ва им. Д.И. Менделеева. — 1986. — Т. 31, J* 3. - С. 265 - 272.

Ш а б а д Л.М. Очерки экспериментальной онкологии. — Л., 1947.

Ш а б а л и н В.Н., Се р о в а Л.Д. Клиническая иммуногематология. — Л.:

Медицина, 1988. - 310 с.

Ш а п о т В С. //Вест. АМН СССР. - 1968. - № 3. - С. 11.

Ш а п о т B.C. Биохимические аспекты опухолевого роста. — М.: Медицина, 1975. - 304 с.

Ша р о в В.Г. Ультраструктура функциональных желез желудка после его ре зекции по поводу язвенной болезни.: Дис.... канд. мед. наук. Дисс. канд. — М., 1971. - 211 с.

Шв е мб е р г е р И.Н. Рак и дифференцировка клетки. — Л., 1976. — 168 с.

Шв е м б е р г е р И.Н. Нормализация опухолевых клеток. — Л.: Наука, 1987. - 141 с.

Эд е л ь с о н Р.Л., и н к Д.M. Иммунологическая функция кожи //В ми ре науки. - JA 8. - 1965. - С. 16 - 26.

Энг е л ь г а р д т В.А., Соков Н.Е. //Биохим. - 1943. - Т., » 1. С. 9 - 36.

Эндокринная система и рак молочной железы. — М.: Медицина, 1984. — 312 с.

Эд е л ь ма н Дж.М. //В мире науки. - 1984. - № 6. - С. 70 - 84.

Эд е л ь ма н Дж.М. //В мире науки. - 1989. - Mb 7. - С. 24 - 34.

A b e l e v G.I. (А б е л е в Г.И.) //Adv. Cancer Res. - 1971. - Vol. 14. P. 295.

A d a ms o n R., Ba ne r j e e M.R. et al. //J. Nat. Career Inst. - 1971. Vol. 46. - P. 899.

Ai s e n b e r g A.C. The glycolysis an respiration of tumors. — N.Y.: Acad. Press, 1961.

Al l e n B.J, H а у w a r d J.L., M e r i v a l e W.H.H. //Lancet. - 1957. Vol. 1. - P. 496.

A ma t r u d a T.T. et al. //Biochem. et Biophys. Res. Communs. - 1985. Vol. 126. - P. 1189.

A r o u s t a m R., Gr u n b a u m L. //Neurosci. Letters. - 1986. - Vol. 47, № 1. - P. 131.

A t t a 1 a h. A.M., H o u с k J.C. //Chalones /Ed.: J. Houck. - N.Y., 1976. - P. 355 - 380.

Au e r b a c h O., St out A.P., Ha mmo n d E.C., Ga r f i n k e l L. // New Eng]. J. Med. - 1961. - Vol. 265. - P. 253.

A u g u s t o S.F. //Medicina (Bras.). - 1990. - Vol. 23, Ms 2. - P. 107-123.

A u g us t o S.F. //Medicina (Bras,). - 1990. - Vol. 23, JA 2. - P.124-128.

B a mb e r g e r //Handb. der speciellen Pathologie and Therapie. — Erlangen, 1855. - Bd. 6, Abt. 1.

Ba r b a s o n H., Fr i dma n-M a n d u z i o A., B e t z EH. //Experien tia. - Vol. 32, № 1. - P. 106 - 108.

B e n e s t a d H.B. //Acta Med. Scand. - 1975. - Vol. 196, Mi 2. - P. 255-262.

B n e s t a d H.B, Ry t ma a T., K i v i n i e m i K. //Cell Tissue Kinet. 1973. - Vol. 6. - P. 147 - 154.

B e r t s с h S., M a r k s F. //Cancer Res. - 1974. - Vol. 34, № 12. P 3283 - 3288.

Bi s h o p J.M. //Cell. - 1981. - Vol. 23, № 1. - P. 5 - 6.

B j e r k n e s s R., I v e r s e n O.H. //Acta Path. Microbiol. Scand. 1974. - Vol. 248, Suppl. - P. 33 - 48.

B o r r e l A. //Ann. Inst. Pasteur. - 1909. - Vol. 177. - P. 81 - 118, 517-556.

Bo s k F. //Zbl. Bakteriol. - 1903. - Bd. 34 (l Abt., Orig.). - S. 413-420, 666-674.

B o s z e Z c., V e n e t i a n e r A. //Cancer Res. - 1985. - Vol. 45. P. 2165 - 2169.

В о w e n-P e D.F., S e i f e r t R.A. //Cancer Cells /Eds. J. Ferramisco, B.

Ozanne, C. Stiles. - N.Y.: Cold Spring Harbor, 1985. - Vol. 3. - P. 183-188.

В о у l o a d E. //Berliner Symposion ber Fragen der Karzinogenese. — Berlin, I960 — S B r u n i C. //J. Nat, Cancer Inst. - 1973. - Vol. 50. - P. 1513.

B u l l o u g h W.S. //Nature (Lond.). - 1963. - Vol. 111. - P. 859 - 862.

B u l l ough W S, //Cancer Res -1965 - Vol. 25, № 10 - P. 1683-1727.

B u l l o u g h W.S. The evolution of differentiation. - L.: Acad. Press.

B u l l o u g h W.S. //Life Sei. - 1975. - Vol. 16. - P. 323 - 330.

B u l l o u g h W.S., L a u r e n c e E.B. //Pros. Roy. Soc. London, B. 1960. - Vol. 151. - P. 517 - 536.

B u l l o u g h W.S., R у t m a a T. / /Nature. - 1965. - Vol. 205. - P. 573 578.

С a m p i s i J. et al. //Cell. - 1984 ·- Vol 367. - P. 241.

C a r t e r R.L. //Precancerous state? /Ed P.L. Carter. — Oxford: Univ. Press, 1984. - P. 13 - 16.

Ch a n c e B. //J, Biol. Chem. - 1959. - № 234. - P. 3036.

С h ' e n M.-C., H u J.-C., Ch a n g P.-У. et al. //Chinese med. J. - 1965. Vol. 84. - P. 513.

С h i a o J.W. //Blood Cells. - 1987. - Vol. 13. - P. 111.

С h i a o J.W., He i l M., А г l i n Z. //Proc. Nat. Acad. Sei. USA. 1986. - Vol. 83. - P. 3432.

C o h n h e i m I. Vorlesungen ber allgemeine Pathologie. — Berlin: Hirschwald, 1877-1880, Bd. 2. - S. 691.

С o r r e а Р., С u e o C., D u q u e E. //J. Nat. Cancer Inst. - 1970. Vol. 44. - P. 297.

C r a i g R.W. //Bioch. Cancer Res. - 1984. - Vol. 44. - P. 422.

С r e s p i M., M u n o z N'., G r a s s i A. et a!. //Lancet. - 1979. - Vol. 2. P. 217.

D a m j a n o v I. //Period, biol. - 1991. - Vol. 93, № 4. - P. 575 - 582.

D e s с h n e r E.E., L i p k i n M. //Cancer. - 1975. - Vol. 35. - P. 413.

D o e t s c h m a n T.C., E i s t e t t e r H., K a t z M. et al. / /J. Embryol.

exp. Morphol. - 1985. - Vol. 87. - P 27 - 45.

Du c k w o r t h W., Ka me l F., P a v у D., L i e p n i с k s J., Ryan M., F r a n k B., H e r i n e d s o n M. //J. Biol. Chem. - 1988. Vol. 263, № 4. - P. 1826.

D u p s b e r g P.H., P h a r e s W., L e e W.H. //Virology. - 1983. Vol. 131 - P 144 - 158.

Dy k e С., M u l k e у D.A. //Cancer. - 1967. - Vol, 20, № 8. - P. 1343 1349.

E l g j o K., D e v i k F. //Int. J. Radiat. Biol. - 1978. - Vol. 34, Кг 2. P. 119 - 127.

F v a n s N.J., Ka u f ma n M.H. //Cancer Surveys. - 1983. - Vol. 2, » 1. P. 185 - 207.

F a r b e r E. //Cancer Res. - 1976. - Vol 36,.4« 8. - P. 2532 - 2533.

F i d l e r I.J. //J, Nat. Cancer Inst. - 1970. - Vol. 45. - P. 773 - 782.

F idler I.J., K r i p k e M.L. //Seinee. - 1977. - Vol, 197. - P. 893-895.

F i d l e r I.J., P o s t e G. // Semin. Oncol. - 1985. - Vol. 12, № 3. P. 207 - 221.

F i s c h e r B., S a f f e r E.A., F i s c h e r E.R. //Cancer (Philad.). 1974. - Vol. 33, № 1. - P. 271 - 279.

F o u l d s L. //J. Nat. Cancer Inst. - 1956. - Vol. 17. - P. 713.

F o u l d s L. Neoplastic development. - L. - N.Y.·. Acad. Press, 1969. - P. 738.

F o u l d s L. Neoplastic development. - N.Y: Acad. Press, 1976. - Vol. 2.

F r i e n d S., D r у j а Т., W e i n be r g R. //New Engl. J. Med. - 1988. Vol. 318. - P. 618 - 622.

G a l e n o s C. ber die krankhaften Geschwlste. — Leipzig, 1913.

G a l l o-P а у e t N., H u g o n J.S. //Endocrinology. - 1985. - Vol. 116. P. 194 - 201.

G a r b e r s D.L. //J. Biol. Chem. - 1989. - Vol. 264, № 16. - P. 9103.

G h a s t L.L., Na s s a u e r J., F a i f e r m a n J., G h a s h Y.C. //J, Surg.

Oncol. - 1981. - Vol. 17, № 4. - P. 395 - 401.

Go n d a T.J, M e t с a l f //Nature. - 1984. - Vol. 310. - P, 249.

G o n d a T.J., S h e i n e s s D.K., B i s h o p J.M. // Mol. Cell Biol. 1982. - Vol. 2. - P. 617 - 624.

G o r d o n G.N. //Oncogenes and Mol. Origins Cancer. — N.Y/. Cold Spring Havboi, 1989 - P. 67 - 96.

G r a 11 a r o l a R. //Cancer, - 1964. - Vol. 17. - P. 1119.

H a n s e l m a n n R., G e n t o n С. Beziehung zwischen Morphologie und Steroidezeptoren beim Mannkarzinom. — Pathologie, 1983.

He i d e l b e r g e r C. //Ann. Rev, Biochem. - 1975. - Vol. 44. - P. 79-121.

H i g g i n s P.J. //Cell Struct. Funct. - 1981. - Vol. 6. - P. 295 - 300.

H i g g i n s P.J. //Pharmacology. - 1982. - Vol. 25. - P. 170 - 176.

H i g g i n s P.J., O'D o n n e l P.V. //Oncology. - 1982. - Vol. 34. P. 325 - 330.

H o u с k J.C. //Nat. Cancer Inst. Monogr, - Vol. 38. - P. l - 4.

H u e p e r W., С o n w а у W. Chemical carclonogenesis and cancer. — Springfield, 1964.

I s a a c s o n P., Le V a n n H.P. //Cancer. - 1976. - Vol. 38. - P. 1348.

I v e r s e n O.H. //Acta path, microbiol. scand. - 1960. — Suppl., 148. P. 91 - 96.

I w a s a k i T., D e m p o K. //Gann. - 1972. - Vol. 637. - P. 21 - 30.

J a c o b F., Mo n o d J. //J. Molec. Biol. - 1961. - Vol. 3. - P. 318-356.

J a c o b F., Mo n o d J. //Cytodifferentiation and macromolecular synthesis / Ed. M. Locke. - N.Y.: Acad. Press, 1961. - P. 30 - 64.

J e n e у A., L a p i s K. //Regulation ans control of cell proliferation /Ed.

К. Lapis., A. Jeney. - Budapest: Akad. Kiado, 1984. - P. 306 - 316.

K a r p a s C.M., L e i s H.P., Op p e n h e i m A., Me r s c he i ne r W.L. // Ann. Surg., 1965. - Vol. 162, № 1.

K a z a r i n o f f N.D., V a n de r Dr e i s s c h e P. //Science. - 1979. Vol. 203. - P. 1348 - 1349.

K e l l n e r B. Die Ausbreitung des Krebses. Invasion und Metastasierung. — Budapest: Akad. Kiado, 1971.

Kl e i n G. //Science. - 1987. - Vol. 238. - P. 1539 - 1545.

L a j t h a L.G., S с h o f i e l d R..//Differentiation. - 1974. - Vol. 2. P. 313 - 320.

L a c a s s a g n e A. Etde de la cancerisation par les substances chimiques exogenes. — Paris: Hermann, 1947.

L i a v a g I. //Acta Path. Microbiol. Scand. - 1968. - Vol. 73. - P. 338.

L у n e n F. //Ztschr. Physiol. Chem. - 1940,- Bd. 264. - S. 146.

L у n e n F., H e n n i n g U. et al. //Biochem. Ztschr. - 1958. - Bd. 330, № 4. - S. 269.

M а с k e у M.С. //Blood. - 1978. - Vol. 51. - P. 941 - 956.

M a n n i A. //New Engl. J. Med. - 1983. - Vol. 309. - P. 1383 - 1385.

M a r k e r C.L. //Cancer Res. - 1968. - Vol. 28, № 9. - P. 1908 - 1917.

M a s s a q u e J. //Trends Biochem. Sei. - 1985. - Vol. 10. - P. 237 - 243.

M a t h e G. Dossier cancer. - P., Stock, 1977.

M a t s u c h i t a H. //Nagoya med. sei. - 1966. - Vol. 28, Ms 3-4. P. 204-243.

Me s s i n g E., R e z n i k o f f С. //J. Urol. - 1987. - Vol. 137. - P. 111A - 114A.

M i n t z B. //Harvey Lect. - 1978. - Vol. 71. - P. 193 - 246.

M o e s с h l i n S. //Acta haematol. - 1957. - Bd. 20, Hf. 2. - S. 167 - 168.

M o l l e r G., M o l l e r E. //Transplant. Rev. - 1976. - Vol. 28. - P. 3-16.

Mo o n R.С,, G r u b b s C.J., S p o r n M.B., Go o d ma n D.C. //Na ture. - 1977. - Vol. 267. - P. 620 - 621.

M o r l e у., K i n g-S m i t h E.A., St ohl ma n F. //Haemopoetic cellular proliferation. - N.Y.: Grne Stratton, 1970. - P. 314.

M u l r C.S. //Accomplishments in cancer research /Ed. J.G. Fortner, J.E. Rhads. - Philadelphia, 1986. - P. 108 - 121.

M u l l e r R. //Biochim. biophys. Acta. - 1986. - Vol. 823. - P. 207 - 225.

M u r a k a m y H. //Jap. j. nation'shealth. - 1959a. - Vol. 28, № 4. P. 724 - 731.

Mu r p h y J.B. // Acta Un. int. Cancer. - 1936. - Vol. 1. - P. 352 - 357.

Na k a g a wa T., Nakap Y., Ma t s ui Т., Ko i z u mi T., Mat s uda S., M a e d a S., F u J i t a T. //Brit. J. Cancer. 1985. - Vol. 51. - P. 357-363.

N a n n e у L.B., M с K a n n a J/A., Stoscheck C.M. et al. //J. luvest.

Dermatol. - 1984. - Vol. 82. - P. 165 - 169.

No mu r a J., Y a ma g a t a Y., T a k e n a k a K., Ta c h i r o H.// Cancer. - 1980. - Vol. 46. - P. 2880 - 2883.

O e h l e r t W. //Cell Tissue Kinet. - 1973. - Vol. 6. - P. 325 - 335.

O g a w a K., K a n e k., M i n a s e T., O n o e T. // Gann. - 1974a. Vol. 65, № 2. - P. 109 - 117.

O g a w a K., M l n a s e T., O n o e T, //Cancer Res. - 1974b. - Vol. 34, № 12. - P. 3379 - 3386.

O l d L.J., В о у s e E.A., Cl a r k e D.A., С a r s w e l l E.A. //Ann.

N.Y. Acad. Sei. - 1962. - Vol. 101. - P. 80 - 106.

Pa g e D.L., Va n de Zwa g g R., Ro g e r s L.W. et al. //J. Nat. Cancer Inst. - 1978 - Vol. 61. - P. 1055.

Pa r a n M., I с h i k a w a Y., Sa c hs L. //Proc. Nat. Acad. Sei. (Wash.) 1969. - Vol. 62. - P. 81 - 87.

P а г k i n D.M. //Bull. WHO. - 1984. - Vol. 62, № 2. - P. 163 - 182.

P e d e r s e n B. //Scand. J. Haematol. - 1975. - Vol. 14. - P. 108 - 113.

Ph i p p s M., Phi pps J., Wh i t f i e l d J.E., Al l y., S o m o r j a 1 R.L., N a r o n g S.A. //Med. Hypotheses. - 1990. - Vol. 3, № 4. - P. 289 301.

P i e r c e G.B. //Fed. Proc. - 1970. - Vol. 29. - P. 1248 - 1254.

P i e r c e G.B. //Developmental aspects of carcinogenesis and immunity. —.., 1974. - P. 3 - 22.

Pi e r c e G.B., S p e e r s-W e n d e l 1 С. //Cancer Res. - 1988. - Vol. 48, № 8. - P. 1996 - 2004.

P i e r c e G.B., Wa l l a c e C. //Cancer Res. - 1971. - Vol. 31. - P. 127 P o s t e G., G r e i g R. //Invasion and Metastasis. - 1982. - Vol. 2. P, 137 - 176.

P r e h n R.T. //Science. - 1972. - Vo]. 176. - P. 170 - 171.

P r e h n R.T. //Transplant. Rev. - 1976. - Vol. 28. - P. 34 - 43.

P r e h n R.T., Lappe M.A. //Transplant. Rev. - 1971. - Vol. 7. - P. 26-59.

R e i t s m a P.H. et al. //Nature. - 1983. - Vol. 306. - P. 492.

R i b b e r t H. Geschwulstlehre. - Bonn-Leipzig, 1914.

R o b i n s o n W., K u r n l k J., P i k e B. //Blood. - 1971. - Vol. 38, Ns 5. - P. 500 - 508.

Ro h r b a c h R. Zur Steuerung der Zellproliferation durch Chalone. — Stuttgart:

G. Fischer, 1975.

R o h r b a c h R., E l g J o K., I v e r s e n O.H., S a n d r i t t e r W. // Beitr. path. Anat. - 1972. - Bd. 147. - S. 21 - 27.

Ro h r b a c h R., I v e r s e n O.H., El g j o K., S a n d r i t t e r W. // Beitr. path. Anat. - 1976. - Bd. 158. - S. 145 - 158.

Ro h r b a c h R., I v e r s e n O.H., Ri ede U.N., S a n d r i 11 e r W. // Beirt. path. Anat. - 1977. - Bd. 110. - S. 175 - 186.

Ro h r b a c h R., L a e r u m O.D. //Cell Tissoe Kinet. - 1974. - Vol. 7. P. 251 - 257.

R o o m i M.W., H o R.K., S a r m a D.S.R., F a r b e r E. //Cancer Res. 1985. - Vol. 45. - P.

R y g a a r d J., Po v l s e n CJ. //Transplant. Rev. - 1976. - Vol. 28. P. 43 - 61.

Sa c hs L. //Nature. - 1978. - Vol. 274. - P. 535 - 539.

Sa c hs L. //Blood Cells. - 1981. - Vol. 7. - P. 31 - 44.

S c h w a r t z T.W. //Scand. J. Gastroenterol. - 1979. - Vol. 14, Suppl., № 63. - P. 93 - 100.

She i ne s s D., Ga r d i ne r M. //Mol. and Cell Biol. - 1984. - Vol. 4. P. 1206.

S h e r ma n B.M., K o r e n m a n S.G. //Cancer. - 1974. - Vol. 33. -;

P. 1306.

S i i t e г i P.K., S c h w a r t z B.E., Ma c D o n a l d P.C. //Gynecol.

Oncol. - 1974. - Vol. 2. - P. 228.

S k i n n e r J.M., Wh l t e h e a d R. //Cancer. 1981. - Vol. 47. - P. 1241.

Smi t h J.A., Ma r t i n L. //Proc. Nat. Acad. Sei. USA. - 1973. - Vol. 70. P. 1263 - 1267.

S p e m a n H. //Arch. Entw. Mech. - 1942. - Bd. 141. - S. 693 - 769.

S p e r mu l l i E., De x t e r D. //J. Clin. Oncol. - 1983. - Vol. 1. P. 496 - 509.

S p o r n M.B., R o b e r t s A.B. //J. Clin. Invest. - 1986. - Vol. 78. P. 329-332.

S t o b o J.D. Inflammation: Basic principles and clinical correlates. — N..:

Raven Press, 1988. - 599 p.

S t u t ma n O. //Adv. Cancer Res. - 1975. - Vol. 22. - P. 261 - 322.

S t u t m a n O. //Proc 1st Int. Workshop on Nude Mice. - Stuttgart:

G. Fischer, 1974. - P. 257.

S u g i mu r a Т., Ma t s u s h i ma Т., Ka wa c h i T. etal. //Collect. Pap.

Nat. Cancer Cent. Res. Inst. Tokyo. - 1971. - Vol. 3, № 8. - P. 352 - 354.

S g i o K., K u r a t a Sh., S a s a k i M., S o e j i m a J., S a s a z u k i T. // Cancer Res. - 1988. - Vol. 48, JA 17. - P. 4855 - 4861.

T e mp l e t o n A.C. / /Persons at high risk of cancer /Ed. J.F.Fraumeni. — N.Y.: Acad. Press, 1975. - P. 69 - 83.

T o p a 1 M.D. //Carcinogenesis. - 1988. - Vol. 9, X« 5. - P. 691 - 696.

T o p t o k l i s N. //Eur. J. Cancer. - 1969. - Vol. 5. - P. 445 - 457.

T r u mp B.F., Mc Do w e l l E.M., G l a v i n E. et al. //J. Nat, Cancer Inst. - 1978. - Vol. 61, № 2. - P. 563.

V o l m M., K i n z e l V., M o h r U., S u s s R. //Experientia (Basel). 1969. - Vol. 25. - P. 68 - 69.

Wa r b u r g O. ber den Stoffwechsel der Tumoren. - Berlin, 1926.

W a s i l e n k o W.J., S h a w v e r L.K., We be r M.J. //J. Cell Physiol. 1987. - Vol. 131. - P. 450 - 457.

We i s s R. //RNA tumor viruses /Cold Spring Harbor Lab. - N.Y., 1982. P. 1205 - 1281.

Wei s s P., Ka v a n a u J.L. //J. Gen Physiol. - 1957. - Vol. 41. - P. 1-47.

Wh i t e h e a d R., Co s g r o v e C. //Pathology. - 1979. - Vol. 11. P. 473.

WHO. Cancer incidence in developed countries //Weekly EpidemioL Rec, — 1985. - № 17. - P. 125 - 129.

Wi n k e l h a k e J.L., N i с о l s o n G.L. //J. Nat. Cancer Inst. (Wash.). 1976. - Vol. 56, >й 2. - P. 285 - 291.

W o l f f J. Die Lehre von der Krebskrankheit von den ltesten Zeiten bis zur Gegenwart. - Bd. 1. - Jena, 1907.

Ya n a g i S., S a k a mo t o M., Ni n o mi y a Y., Ka mi y a T. //J. Nat.

Cancer Inst. - 1984. - Vol. 73, N9 4. - P. 887 - 894.

Научное издание Черезов Александр Евгеньевич Общая теория рака:

тканевый подход Изд. лиц. № 040414 от 18.04.97.

Подписано в печать 19.11.97. Формат 60x90/16.

Бумага офс. № 1. Офсетная печать.

Усл. печ. л. 16,0. Уч.-изд. л. 15, Тираж 1000 экз. Заказ 4130.Изд. № 6554.

Ордена "Знак Почета" издательство Московского университета.

103009, Москва, ул. Б. Никитская, 5/7.

Отпечатано с оригинал-макета заказчика в 12 ЦТ МО.

Pages:     | 1 |   ...   | 3 | 4 ||



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.