WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 |   ...   | 19 | 20 || 22 | 23 |

«В.Г.Майданник ПЕДИАТРИЯ Учебник для студентов высших медицинских учебных заведений III—IV уровней аккредитации Утверждено Министерством здравоохранения Украины 2-е издание, исправленное и дополненное ...»

-- [ Страница 21 ] --

Для реализации наследственной предрасположенности к развитию ауто иммунного заболевания щитовидной железы необходимы дополнитель но внешние факторы (вирусы, различные инфекции, лекарственные и другие ксенобиотики), которые активируют Т-хелперы, которые в свою очередь вовлекают в своеобразную цепную реакцию тироидспецифи ческих В-лимфоцитов, а также субпопуляцию T- и -клеток, Т-цито токсических лимфоцитов, К-лимфоцитов (киллеров). Перечисленные Т-клетки (в частности, Т-киллеры) в кооперации с антитироидными ан тителами атакуют эпителиальные клетки фолликулов, способствуя их деструкции, что приводит к уменьшению функциональных элементов щитовидной железы. При этом локально образующиеся цитокины и лимфокины также обладают цитотоксичностью и участвуют в процессах деструкции щитовидной железы. Если К-лимфоциты потенцируют де струкцию (гибель, или киллинг) клеток-мишеней после их взаимо действия с антителами, то естественные киллеры (NK) обладают цито токсичностью без предварительной сенситизации. При аутоиммунном тироидите, по данным большинства исследователей (Y. Hidaka и соавт., 1992, и др.), выявляется повышенное количество как К-лимфицитов, так и NK клеток. Их количество имеет прямую корреляцию со степенью деструкции железы при аутоиммунном тироидите. Медиатор NK цито токсичности — фактор некроза опухолей (раньше имел название лим фотоксин) — высвобождается из тироидстимулированных лимфоцитов при аутоиммунном тироидите и играет важную роль в прогрессирова нии заболевания и развитии конечной его стадии — гипотироза. Поми мо этого, тироциты, так же как и лимфоциты, могут продуцировать ин терлейкин-1, обладающий различными воспалительными эффектами, и интерлейкин-6, стимулятор В-лимфоцитов. Оба цитокина, как и интер лейкин-2, участвуют в патогенезе аутоиммунного процесса. Образую щийся в результате взаимодействия Т-лимфоцитов и NK клеток -ин терферон способствует экспрессии генов I и II класса HLA-системы на поверхности тироцитов, которые, поданным Y. Iwatani и соавт. (1989), оказывают ингибирующее действие на аутоиммунный процесс, возмож но, через повышение количества Т-супрессоров и последующее сниже ние активности Т-хелперов.

Патогенетическое значение различных антитироидных антител не одинаково. Антитела ктироглобулину имеют, по всей вероятности, наи меньшее значение в нарушении структуры щитовидной железы и редко проявляют комплементфиксируюшую цитотоксичность. Не исключено, что они способствуют повреждению щитовидной железы «клетками убийцами» (Т-киллерами). Определяются 7 эпитопов тироглобулина, ко торые отличаются друг от друга различными участками молекулы, свя зывающей антитела к тироглобулину. Комплексирование тироглобулина с соответствующими антителами наблюдается на пептидном участке с последовательностью аминокислот 1097—1560. Антитела к тироглобу лину в сыворотке крови здоровых лиц (выявляются у 2—4%) и больных аутоиммунным тироидитом реагируют с разными участками указанной области молекулы.

Антитела к тироидной пероксидазе (раньше называлась микросомаль ным антигеном) обладают способностью индуцировать комплемент зависимую цитотоксичность и вызывать цитотоксические изменения в структурных элементах фолликулов щитовидной железы, играя важную роль в патогенезе данного заболевания. Постоянно выявляется прямая корреляция между титром этих антител и гистологическими изменени ями в щитовидной железе, которые имеются при аутоиммунном тирои дите. Поданным N. Amino и Н. Tada (1995), они выявляются у здоровых женщин в 10%, а у здоровых мужчин — в 6% случаев.

Наряду с образованием перечисленных аутоантител происходит ак тивирование образования антител к рецептору ТТГ. Образуются как ти роидстимулируюшие антитела, выявляемые в значительно меньшем титре и лишь у незначительного количества больных по сравнению с больны ми, страдающими диффузным токсическим зобом, так и ТТГ-блокиру ющие антитела (TSBA's или ТВ11) (J. Konishi и соавт., 1985;

N. Amino и соавт., 1987). Наличие таких антител приводит к развитию атрофиче ского аутоиммунного тироидита и гипотирозу.

При аутоиммунном тироидите, однако не во всех случаях, выявля ются также антитела к тироксину и трийодтиронину, значение которых в патогенезе заболевания пока не установлено. Значение антител ко вто рому коллоидному антигену (СА2) остается неясным.

Описаны антитела, стимулирующие и ингибируюшие рост щитовид ной железы. Так, у больных с гипертрофической формой аутоиммунно го тироидита выявляются иммуноглобулины, стимулирующие рост щи товидной железы, а при атрофической форме аутоиммунного тироидита — антитела, ингибируюшие рост железы (М. Zakaria и J. MacKenzie, 1990).

Эти антитела не комплексируются с рецептором к ТТГ и не повышают активность аденилатциклазы. Кроме перечисленного спектра антител у больных аутоиммунным тироидитом могут выявляться антитела к ком понентам цитозоля клетки — ДНК, тубулину и кальмодулину, что ука зывает на поликлональное активирование образования аутоантител при этом заболевании. Различия в клинических вариантах течения аутоим мунного тироидита, видимо, связаны с наличием и превалированием тех или иных аутоантител.

Изучение генов системы HLA показывает, что аутоиммунный тиро идит сочетается с генами HLA-B8, HLA-DR3 и HLA-DR5. Предполага ется, что ген HLA-DR5 может быть вовлечен в механизм образования зоба, HLA-DR5 является акцептором Т-супрессоров и стимулирует их к высвобождению простагландинов, a HLA-DR3 индуцирует хелперную функцию Т-лимфоцитов. Гипертрофическая форма аутоиммунного тиро идита сочетается с генами HLA-DR5, тогда как атрофическая форма — с генами HLA-DR3 и HLA-B8. Следует отметить, что диффузный ток сический зоб также сочетается с этими генами, тогда как послеродовый тироидит (см. ниже) с HLA-DR5.

Сочетание генов системы HLA с аутоиммунным тироидитом имеет расовое отличие. Так, в китайской популяции у больных, страдающих аутоиммунным тироидитом, преобладают гены HLA-DR9 и HLA-Bw (F-WWang и соавт., 1988), тогда как в японской популяции — HLA-DRw (К. Honda и соавт., 1988) и HLA-B51 (М. Ito и соавт., 1988).

У родственников лиц, страдающих аутоиммунным тироидитом, вы являются другие аутоиммунные заболевания: диффузный токсический зоб, пернициозная анемия, инсулинзависимый сахарный диабет (ИЗД), надпочечниковая недостаточность аутоиммунного генеза, гипопарати роз и другие заболевания.

При аутоиммунном тироидите гистологически обнаруживается диф фузная (иногда очаговая) инфильтрация щитовидной железы лимфоци тами и плазматическими клетками. При этом фолликулы щитовидной железы разрушены, и базальная мембрана таких фолликулов поврежде на. Для этой патологии характерно наличие больших эпителиальных оксифильных клеток, получивших название «клеток Ашкенази», кото рые могут встречаться и при других заболеваниях щитовидной железы.

Наряду с лимфоидной инфильтрацией встречаются очаги фиброза, ко торый по мере длительности заболевания занимает все больший про цент в гистологической структуре щитовидной железы.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА. В течение первых лет заболевания жалобы и симптомы, как правило, отсутствуют. В последующем харак терна различная степень гипотироза, которая может сопровождаться признаками уменьшения размеров щитовидной железы. Тироидит с кли нической картиной тиротоксикоза, как правило, встречается в первые несколько лет развития заболевания и обусловлен наличием тироидсти мулирующих антител при достаточном количестве нормальной структу ры щитовидной железы, способной отвечать повышенной функцией на указанные антитела. Иногда повышенный эндогенный уровень тироид ных гормонов обеспечивается пассивным их выходом из деструктивно пораженных аутоиммунным процессом фолликулов щитовидной желе зы. В том и другом случае тиротоксикоз носит временный характер, в дальнейшем по мере деструкции и уменьшения функционирующей тка ни щитовидной железы он сменяется на некоторое время эутирозом, а затем — гипотирозом.

Основные жалобы больных связаны с увеличением щитовидной же лезы: чувство затруднения при глотании, затруднение дыхания, нередко небольшая болезненность в области щитовидной железы. Увеличение ее симметричное;

железа, как правило, плотной консистенции и при паль пации определяется «неровность» — неодинаковой плотности и элас тичности поверхность («узловатость»). Напряженность и небольшая бо лезненность щитовидной железы появляются при быстром увеличении ее размеров. При гипертрофической форме аутоиммунного тироидита щитовидная железа увеличена, при атрофической форме размеры ее в норме или даже уменьшены. Снижение ее функции характерно для обеих форм аутоиммунного тироидита. Гипертрофическая форма тиро идита в первые годы заболевания может протекать с явлениями тиро токсикоза, который, как правило, бывает легкой или средней тяжести.

Изучая функциональное состояние щитовидной железы у больных ауто иммунным тироидитом, Н.А. Сакаева (1989) выявила клинически выра женный гипотироз различной степени у 36,5% обследованных больных;

субклинический гипотироз, диагностированный с использованием про бы с тиролиберином — у 40,5%;

гиперфункцию щитовидной железы — у 4,1%, и лишь у 18,9% — эутироидное состояние.

Сравнительно редко в литературе приводятся случаи, когда наблю даемое на протяжении нескольких лет гипотироидное состояние при аутоиммунном тироидите сменяется не только на эутироидное, но даже на гипертироидное. Предполагается, что это может быть результатом изменения направленности аутоиммунного процесса — увеличением об разования тироидстимулирующих антител или уменьшением, вплоть до полного исчезновения, антител, блокирующих связывание ТТГ с рецеп тором, образование которых имело место с момента развития аутоим мунного тироидита. Как в первом, так и во втором случае обязательным условием является наличие достаточного количества фолликулярной ткани щитовидной железы, способной продуцировать такое количество тироидных гормонов, которое необходимо для поддержания гипертиро идного состояния.

При лабораторном исследовании выявляется наличие в сыворотке крови антител к различным компонентам (тироглобулину, пероксидазе, второму коллоидному антигену, тироидстимулирующие, тироидингиби рующие, антитела к тироидным гормонам и др.) щитовидной железы.

Частота обнаружения аутоантител зависит от чувствительности приме няемой методики. Обычно антитела определяются методом гемагглюти нации или агглютинации с использованием различных частиц (латекс и др.). С помощью этих методик антитела к тироглобулину у больных с гипертрофической формой аутоиммунного тироидита выявляются в 55— 59% случаев, при его атрофической форме — в 59—62%, у больных с диффузным токсическим зобом — в 27—31%;

антитела к тироидной пе роксидазе — в 92—98%, в 92—97% и 79—87% соответственно. Применяя новый разработанный авторами радиоиммунологический метод, Н. Tamaki и соавт. (1991) показали, что почти у 70% больных с болезнью Хасимото (гипертрофическая форма аутоиммунного тироидита) при отсутствии ан тител, определяемых с помощью методов агглютинации, выявлялись ан титела к тироглобулину и тироидной пероксидазе при исследовании с помощью радиоиммунологического метода. Антитела к тироглобулину и тироидной пероксидазе при помощи радиоиммунологического метода выявляются в 100% случаев при гипертрофической и в 94%—100% при атрофической формах аутоиммунного тироидита (N.Amino и Н. Tada, 1995).

Содержание белковосвязанного йода в сыворотке крови больных ауто иммунным тироидитом может быть повышено при нормальном уров не Т4. Это связано с тем, что при этом заболевании увеличивается коли чество МИТ и ДИТ (некалоригенные йодпротеины) и снижается синтез тироксина. С другой стороны, при аутоиммунном тироидите возрастает количество других йодсодержаших белков (йодальбумин и др.). Дефект органофикации йода подтверждается пробой с перхлоратом калия. Уро вень йодтирозинов в крови повышается;

иногда это сочетается с увели чением содержания Т3 в сыворотке крови при эутироидном или даже гипотироидном клиническом состоянии больных.

При аутоиммунном тироидите выявляются также тироидстимули рующие антитела, и у 2—5% больных он сочетается с диффузным ток сическим зобом (хаситоксикоз). В этих случаях гистологическое ис следование щитовидной железы показывает, что наряду с картиной лимфоцитарного тироидита имеются участки гиперплазии щитовидной железы. При сканировании в таких случаях, наряду с низким поглоще нием йода щитовидной железой, имеются участки с высокой его акку муляцией (характерна «пестрая» сканограмма). Пробы с подавлением Т и с тиролиберином могут быть отрицательными. Это свидетельствует о том, что стимуляция щитовидной железы находится под контролем не ТТГ, а тироидстимулирующих иммуноглобулинов. Отсутствие в таких случаях тиротоксикоза объясняется деструкцией большей части функ ционирующей ткани железы. Повышение поглощения радиоактивного йода щитовидной железой, которое встречается на ранних стадиях бо лезни, снижается при прогрессировании аутоиммунного тироидита в связи с разрушением и уменьшением функциональной активности щи товидной железы.

Лабораторная диагностика аутоиммунного тироидита включает так же, помимо определения общих и свободных Т4 и Т3, определение уров ня ТТГ в сыворотке крови. Повышение уровня ТТГ в сыворотке крови является наиболее ранним диагностическим признаком гипотироза, когда еще отсутствуют его клинические симптомы и признаки. Концентрация ТТГ в сыворотке крови свыше 5 мкЕД/мл (норма — 0,4—4,5 мкЕД/мл) при нормальном содержании свободных Т4 свидетельствует о субклини ческом гипотирозе;

наличие клинических признаков повышенного уровня ТТГ при сниженной концентрации свободных Т4 — о манифестном или клиническом гипотирозе.

ДИАГНОЗ. Основывается на клинической картине и данных лабо раторных исследований. Наличие среди других членов семьи аутоим мунных заболеваний подтверждает возможность аутоиммунного тирои дита. Если титр антител к тироглобулину в сыворотке крови 1:100 и выше, а титр антител к тироидной пероксидазе выше 1:32, то без сомне ния можно сказать, что у обследованного имеется аутоиммунный тиро идит. В этом случае нет необходимости в биопсии щитовидной железы.

Для выяснения сомнительного титра антител в крови показана тонко игольная биопсия щитовидной железы, помогающая правильной диаг ностике.

Как правило, титр антител в сыворотке крови коррелирует с актив ностью аутоиммунного ответа. Если имеются клинические данные о возможности злокачественного перерождения щитовидной железы (раз витие узлового образования), то необходима тонкоигольная биопсия подозрительной ее области, несмотря на наличие высокого титра анти тел. Наличие у больного явлений тиротоксикоза также не исключает возможности злокачественного перерождения щитовидной железы. Сле дует отметить, что, как правило, аутоиммунный тироидит не дает злока чественного перерождения, о чем необоснованно утверждалось в лите ратуре 70-х годов, когда, по данным некоторых авторов, сочетание аутоиммунного тироидита с раком щитовидной встречалось от 1,5 до 15—18%. Аутоиммунный тироидит имеет доброкачественное течение. Ис ключительно редко встречаются лимфомы щитовидной железы. Даже в таких случаях локальная лимфоцитарная инфильтрация, характерная для аутоиммунного тироидита, прилегающая к участку злокачественного пе рерождения, оказывает протективное действие и снижает частоту воз можного метастазирования.

Сонография, или ультразвуковое исследование (УЗИ) щитовидной железы, позволяет определить увеличение или уменьшение ее размеров (объема железы в мл), и для аутоиммунного тироидита характерно диф фузное снижение ее эхогенности. Подобная картина имеет место и при диффузном токсическом зобе, поэтому по данным УЗИ нельзя ставить диагноз. Результаты этого исследования являются лишь дополнением к клинической картине и другим показателям лабораторных исследований, помогающих клиницисту в решении вопроса о диагнозе заболевания.

ЛЕЧЕНИЕ. Специфической терапии аутоиммунного тироидита не существует. При тиротоксической фазе аутоиммунного тироидита целе сообразно ограничиться симптоматическими средствами (-блокаторы, фенобарбитал и др.). Некоторые авторы считают целесообразным при менение в таких случаях тиростатиков. По нашему мнению, показаний к их использованию нет. Как отмечалось выше, тиротоксикоз при этом обычно легкой степени тяжести и носит кратковременный характер.

Блокируя антитироидными препаратами синтез тироидных гормонов в таких случаях, мы ускоряем естественную эволюцию аутоиммунного ти роидита в сторону более раннего появления симптомов гипотироза. При диффузном токсическом зобе, как отмечалось выше, эутироидное со стояние развивается не ранее 3-й недели от начала лечения. В случае применения тиростатиков при гипертироидной форме аутоиммунного тироидита, который неправильно трактуется как диффузный токсиче ский зоб (особенно при значительном увеличении щитовидной железы), уже через 7—10 дней у больного полностью исчезают явления тироток сикоза и даже появляются симптомы гипотироза. Наличие таких явле ний должно привести к пересмотру диагноза и изменению тактики ле чения.

При явлениях гипотироза назначают препараты гормонов щитовид ной железы (тироидин, трийодтиронин, L-тироксин). Препаратом вы бора является тироксин, особенно улиц пожилого возраста. Доза у взрос лых составляет 1,4—1,7 мкг на 1 кг массы тела, а у детей — до 4 мкг на 1 кг массы тела в сутки. Таким образом, обычно для взрослого рекоменду ется доза около 100—175 мкг/сут. В некоторых случаях, особенно при атрофической форме аутоиммунного тироидита, доза тироксина меже г быть увеличена до 200—225 мкг/сут. Назначение тироидных препара тов, особенно у лиц пожилого возраста, которые, как правило, имеют ИБС, необходимо начинать с небольших доз (25 мкг), увеличивая через каждые 2,5—3 недели на 25 мкг под контролем клинической симптома тики и содержания ТТГ в сыворотке крови, добиваясь нормализации его уровня. Контроль уровня ТТГ в сыворотке крови проводить не чаще, чем через 1,5—2 мес.

Что касается применения препаратов тироидных гормонов у боль ных аутоиммунным тироидитом на фоне эутироидного состояния, то, по нашему мнению, целесообразно применение тироксина в суточной дозе 50—75 мкг, следя за тем, чтобы у больных, получающих такое лече ние, отсутствовали симптомы даже умеренного тиротоксикоза. Тироид ные гормоны обладают иммуномодулирующим действием, и на фоне их применения снижается титр антител к различным антигенам щитовидной железы. Кроме того, нормализуя секрецию ТТГ, они также благотворно влияют на щитовидную железу, уменьшая высвобождение («утечку») из нее различных антигенов. Блокирование даже умеренной избыточной секреции ТТГ приводит к обратному развитию зоба или предупреждает его развитие.

В попытке повлиять на аутоиммунные процессы (особенно на гумо ральный иммунитет) в щитовидной железе длительное время рекомендо валось назначение при этой патологии глюкокортикоидов в достаточно высоких дозах. В настоящее время четко показана неэффективность ис пользования кортикостероидов при аутоиммунном тироидите. Глюкокор тикоиды (преднизолон, начиная с суточной дозы 40 мг с последующим снижением) назначают только при сочетании аутоиммунного тироидита с подострым тироидитом, что нередко встречается в осенне-зимний пе риод.

Описаны случаи, когда у больных, страдающих аутоиммунным ти роидитом с явлениями гипотироза, в период беременности наблюдалась спонтанная ремиссия. С другой стороны, имеются наблюдения, когда у больной с аутоиммунным тироидитом, у которой до и в течение бере менности отмечалось эутироидное состояние, после родов развивались явления гипотироза.

При гипертрофической форме аутоиммунного тироидита и выражен ном явлении сдавления органов средостения увеличенной щитовидной железой рекомендуется оперативное лечение. Хирургическая операция показана также в тех случаях, когда длительно существовавшее умерен ное увеличение щитовидной железы начинает быстро прогрессировать в объеме (размерах).

ПРОГНОЗ. Заболевание имеет тенденцию к медленному прогресси рованию. В некоторых случаях удовлетворительное самочувствие и ра ботоспособность больных сохраняются в течение 15—18 лет, несмотря на кратковременные обострения. В период обострения тироидита могут наблюдаться явления незначительного тиротоксикоза или гипотироза;

последний чаще встречается после родов. Наличие в щитовидной желе зе участков с низким поглощением радионуклида («холодные» узлы) служат показанием к тироидэктомии.

РАК ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Рак щитовидной железы — это злокачественное моноклональное но вообразование, которое характеризуется инвазивным автономным рос том и метастазированием и берет начало либо из фолликулярного эпи телия, либо из парафолликулярных С-клеток.

Первое упоминание о злокачественном новообразовании щитовид ной железы у ребенка относится к 1880 г. Т. Winship и W.W. Chase (1955) нашли в мировой литературе к 1951 г. описания 138 детей, больных раком щитовидной железы. В 1966 г. Winship и Rosvoll сообщили, что описано более 800 случаев рака щитовидной железы у детей. В отече ственной литературе рак щитовидной железы у детей упоминается впер вые А.А. Омеляшко и Д.Д. Соколовым. В последние годы в литературе, особенно в отечественной, указано довольно много случаев рака щито видной железы у детей. Рост его частоты связан не только с улучшением диагностики, но и с истинным ростом заболеваемости.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ. В настоящее время почти во всех странах мира отмечается увеличение частоты рака щитовидной железы. У взрослых рак щитовидной железы составляет 0,7—1% всех случаев онкологиче ских заболеваний. Частота рака щитовидной железы составляет 37 слу чаев на 1 млн. населения в год. В США количество смертей от рака щитовидной железы составляет 0,4% всех смертей от онкологических заболеваний. У детей его частота составляет 0,19 случаев на 1 млн детей до 14-летнего возраста. Среди всех больных раком щитовидной железы 4—9% приходится на больных детей. Следует отметить, что если в Укра ине в течение 1981 — 1986 гг. было выявлено 25 детей, больных раком щитовидной железы (Е.П. Демидчик и соавт., 1996), то после аварии на Чернобыльской АЭС в течение 1986—1993 гг. их уже было 256 (Р.В. Бо гатырева и соавт., 1997). По данным Киевского НИИ эндокринологии АМН Украины, заболеваемость раком щитовидной железы в Украине в 1981 — 1985 гг. составляла 0,04—0,06 случаев на 100 000 детского населе ния, а в послеаварийный период наблюдается постепенное увеличение заболеваемости (в 1990 г. — 0,23, в 1991 — 0,20, в 1992 — 0,43, в 1993 — 0,39 случаев). Эти данные не вызывают сомнения о радиоиндуцирован ной природе рака щитовидной железы у детей, пострадавших в резуль тате аварии на Чернобыльской АЭС в апреле 1986 года. Рак щитовидной железы встречается в 2 раза чаще у девочек, чем у мальчиков.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ. Причины, приводящие к развитию рака щитовидной железы у детей, точно не установлены, но определен ная роль в этом отводится воздействию ионизирующей радиации (внеш него облучения или приема радиоактивного йода), нарушению иммун но-нейро-эндокринного гомеостаза и йодной недостаточности.

Наибольшее значение в возникновении злокачественной опухоли в детском возрасте имеет, по-видимому, воздействие ионизирующей ра диации (внешнего облучения или приема радиоактивного йода) в до зах, превышающих 0,5 Гр. В качестве убедительного доказательства вли яния ионизирующей радиации на индукцию рака щитовидной железы являются данные об увеличении частоты злокачественного перерожде ния щитовидной железы и у взрослых, и особенно у детей в регионах, подвергшихся радионуклидному загрязнению в результате аварии на Чернобыльской АЭС.

Многие авторы связывают также увеличение заболеваемости с ши роким применением рентгенотерапии в раннем детском возрасте. Мно гочисленные наблюдения показывают, что облучение головы и области шеи в дозе 200—700 рад (по поводу тимомегалии или хронического тон зиллита) у детей увеличивает частоту возникновения рака щитовидной железы, который развивается через 18—20 лет после облучения. В этой связи проведение у детей радиойоддиагностики противопоказано. По данным сборной статистики почти 80% детей, страдающих злокачествен ными новообразованиями щитовидной железы, в раннем возрасте про ходили лучевую терапию по поводу увеличения зобной железы, хрони ческого тонзиллита, родимых пятен, шейных лимфаденитов.

Ионизирующая радиация оказывает влияние на злокачественное перерождение железы двумя путями: 1) первичное нарушение ДНК, что способствует злокачественному росту тканей;

2) снижение вследствие облучения щитовидной железы ее функциональной активности, разви тие различной степени ее недостаточности и хроническая стимуляция ТТГ ведет к автономной гиперплазии, образованию узла и его транс формации в рак.

Ряд авторов указывают на дисгормональное происхождение злока чественных новообразований щитовидной железы. Нарушение гормо нообразования в щитовидной железе сопровождается повышением сек реции ТТГ. Чрезмерная стимуляция щитовидной железы ТТГ может привести к развитию в ней злокачественного новообразования. Экспе рименты подтверждают, что длительное применение ТТГ может способ ствовать злокачественному перерождению щитовидной железы.

Рак щитовидной железы может развиваться на фоне предшествую щих доброкачественных аденом (фолликулярных аденом, имеющих кол лоидную, эмбриональную, макрофолликулярную или структуру из ок сифильных клеток Гюртля), узлового зоба. Есть указания, что в детском возрасте злокачественное перерождение узлового зоба происходит чаще.

По сведениям различных авторов, частота рака щитовидной железы при узловом зобе у детей составляет 22—59%.

Опухоли щитовидной железы имеют некоторые особенности разви тия и своеобразные законы роста. Поскольку они не являются стадиями единого процесса, их возникновение может быть связано с наличием в тироидных фолликулах клеток с высоким ростовым потенциалом, фор мирующих локально-доминантные очаги. Подобные очаги могут иметь папиллярную структуру, либо оставаться бессимптомными в течение всей жизни человека, либо под влиянием определенных факторов трансфор мироваться в опухоль. В последнее время появились сведения о высо кой частоте скрытого рака щитовидной железы.

Общим для формирования опухолей любого органа, в том числе щи товидной железы, является нарушение механизмов нормальной клеточ ной пролиферации. Известно существование эндогенных факторов, вли яющих на ростовую активность тироидных клеток. Так, тиротропный гормон (ТТГ) индуцирует рост тироцитов через аденилатциклазный путь.

Синергистами ТТГ являются инсулин и ИФР-1. В тироидной ткани, полученной при операции больных раком щитовидной железы, обнару живаются значительно большие количества ИФР-1, чем в норме. Эпи телиальные клетки аденом щитовидной железы способны секретировать ИФР-1. Возможно, это связано с тем, что ТТГ усиливает инсулининду цированное аутофосфорилирование рецепторов ИФР-1 в тиронитах, активизируя не только аденилатциклазный, но и фосфорилазный С-путь.

Активация фосфорилазы С приводит к образованию лиацилглицерина и инозитолтрифосфата и, в конечном итоге, — к повышению концентра ции внутриклеточного кальция, стимулируя тем самым клеточную про лиферацию. Неконтролируемый клеточный росте множественной транс формацией приводит к малигнизации, что сопровождается снижением уровня стабильного йода в ткани опухолей щитовидной железы.

В последние годы появились данные об участии онкогенов и опу холь-супрессорных генов в механизмах развития рака. Онкогены явля ются частью генома, но обычно они находятся в «репрессированном», «неактивном» или «безмолвном» состоянии. Их активация может про изойти под влиянием мутации, делеции или хромосомной транслока ции. Такое состояние трансформирует клетки в состояние «неконтроли руемого» роста.

В клетках существуют особые белки, получившие название ras-он когенов (H-ras, или р21, K-ras и N-ras). Точечные мутации генов ras онкогенов также выявляются в злокачественных опухолях щитовидной железы. При раке щитовидной железы точечные мутации ras-гена встре чаются в кодоне 12, 13 или 61. Вследствие такой мутации ген теряет способность прерывать активность ГТФазы, в результате чего происхо дит постоянная стимуляция автономного роста. Частота мутаций ras онкогенов связана с экспрессией ростовых факторов и зависит от йод ной обеспеченности, воздействия канцерогенных веществ, облучения.

Примечательно, что в ткани опухолей щитовидной железы, индуци рованных химическими канцерогенами, обнаруживаются мутации H-ras, тогда как K-ras-онкогены мутируют только в радиационно-стимулиро ванных опухолях. Активация всех трех форм ras-гена (К-, Н-, N-ras) чаще наблюдается при фолликулярном раке, по сравнению с папилляр ным раком щитовидной железы.

Определенный интерес представляют онкоген РТС/RET и NTRK протоонкоген, участвующие в кодировании рецептора тирозинкиназы.

Причем активация указанных генов была достоверно выше в возрастной группе 4—30 лет, что объясняет частоту радиационно-индуцированного папиллярного рака у детей Чернобыльской зоны и ранее выявленное у них активирование (почти в 60% случаев) онкогена RET.

Считают, что в нормальных клетках щитовидной железы под влия нием ТТГ может происходить экспрессия мутированных ядерных белков C-tyc и C-fos, которые вовлечены в ответ клетки на стимулирующее дей ствие факторов роста и ТТГ и которые обнаруживаются в аденомах и кар циномах щитовидной железы. Мутация гена C-tyc сочетается с фоллику лярным и медуллярным раком щитовидной железы. Белок C-fos часто по вышен при раках щитовидной железы, но пока нет данных, указывающих на взаимосвязь этого показателя с прогнозом заболевания.

Существует и противоположный механизм, уравновешивающий эф фект онкогенов, в котором основная роль принадлежит генам-супрессо рам опухолевой прогрессии. В частности, гены Rb (ретинобластомы) и р53 ответственны за контроль над прогрессированием клеточной проли ферации.

Ген Rb расположен на хромосоме 13gl4. Кодируемый им белок с молекулярной массой 110 кДа функционирует как ростовой супрессор.

Снижение и/или исчезновение Rb-белка ведет к развитию опухолей.

Важнейшим антионкогеном является ген, кодирующий белок р (название характеризует молекулярную массу белка в килодальтонах).

Этот ядерный фосфопротеин, локализованный на хромосоме 17, экс прессируется нормальными клетками и принимает участие в регуляции клеточного цикла, репликации ДНК и в регуляторном контроле нор мальной клеточной пролиферации, предохраняя соматические клетки от накопления геномных мутаций. Кроме того, он ингибирует клеточ ный рост и трансформацию, вызванную различными онкогенами, т.е.

полностью проявляет антионкогенные свойства. В случае повреждения ДНК уровень р53 возрастает и останавливает клетки в фазе GO клеточ ного цикла, что позволяет ДНК восстанавливаться, блокируя передачу мутантного гена дочерним клеткам. Клетки же, утратившие нормально функционирующий р53, могут трансформироваться в опухолевые. В том случае, если р53 в норме, система программируемой клеточной смерти резко снижает частоту раковых заболеваний. Мутация этого гена (чаше всего в экзоне 5—8) ведет к нарушению его опухоль-супрессорной функ ции и возможности трансформации ткани в злокачественную. В нор мальной тироидной ткани и при аденомах щитовидной железы мутации р53 не выявляются, тогда как все виды анапластического рака характе ризуются наличием его мутаций. Мутации р53 чаще всего обнаружива ются на поздних стадиях рака щитовидной железы, а сочетание их с активацией ras-онкогенов свидетельствует о повышенной агрессивно сти рака. Частота нарушений функционирования р53 в ткани щитовид ной железы у лиц из различных географических зон неодинакова и мо жет быть связана с наличием или отсутствием йодного дефицита и других факторов среды.

Существует и генетическая предрасположенность к неопластическим процессам в щитовидной железе. Так, при папиллярном раке чаще определяются антигены HLA — Bw62, DR5, В15, В22, а при фоллику лярном — антиген DRw6. Анализ современных данных о патогенезе рака щитовидной железы позволяет представить процесс развития опухолей как результат взаимодействия экзогенных и эндогенных факторов.

КЛАССИФИКАЦИЯ. В литературе нет единой классификации зло качественных опухолей щитовидной железы. Наибольшее распростра нение получила морфологическая классификация, предложенная экс пертами ВОЗ в 1988 году. Эпителиальные опухоли щитовидной железы по гистологическим признакам делятся на доброкачественные (фолли кулярная и папиллярная аденома, тератома) и злокачаственные. Рак щитовидной железы подразделяют на папиллярный, фолликулярный, медуллярный (С-клеточный), недифференцированный (анапластиче ский). Значительно реже встречается неэпителиальные опухоли, злока чественная лимфома, смешанные опухоли, вторичные опухоли и неклас сифицированные опухоли, на долю которых приходится 0,5—1% от всех злокачественных новообразований щитовидной железы.

В клинической практике применяется также Международная клас сификация рака щитовидной железы по системе TNM, предложенная в 1992 году.

Международная классификация рака щитовидной железы по системе TNM (1992) Т — первичная опухоль Тх — недостаточно данных для оценки первичной опухоли ТО — первичная опухоль не определяется Т1 — опухоль единичная, размером до 1 см, локализованная только в щитовидной железе Т2 — опухоль единичная, размером 1—4 см, ограниченная только щитовидной железой ТЗ — опухоль размером более 4 см, локализованная только в щитовидной железе Т4 — опухоль любого размера, распространяющаяся за пределы капсулы щитовидной железы N — регионарные лимфатические узлы — недостаточно данных для оценки регионарных лимфатических узлов N0 — метастазы в регионарные узлы не определяются N1a — метастазы в регионарные узлы на стороне локализации опухоли N2b — метастазы в регионарные лимфатические узлы с обеих сторон, или только с противоположной стороны, или в область средостения — отдаленные метастазы Мх — недостаточно данных для оценки отдаленных метастазов МО — отдаленные метастазы не определяются М1 — имеются отдаленные метастазы КЛИНИКА И ДИАГНОСТИКА. Клиническая картина заболевания зависит от распространенности первичной опухоли, локализации мета стазов и их функциональных особенностей. Опухоль развивается мед ленно. Между появлением первых признаков заболевания и установле нием диагноза в среднем проходит 2 года.

Очень часто рак щитовидной железы представляет собой одиночный безболезненный узел, который расценивается как узловой зоб;

реже в начале заболевания имеется диффузное увеличение щитовидной желе зы. Такой «зоб» склонен к более быстрому росту, чем обычный узловой зоб, приобретая более плотную консистенцию и вызывая чувство давле ния в области щитовидной железы. При обследовании выявляется уве личение регионарных лимфатических узлов, свидетельствующих о зло качественном характере опухоли щитовидной железы.

Опухоль в щитовидной железе обычно мало беспокоит больных. С раз витием опухоли она может достигать больших размеров, прорастая сквозь собственную капсулу и фасииальные покровы железы, а также фиксируя трахею и другие органы средостения (пищевод, возвратный нерв). Поэто му возможны осиплость голоса, кашель, боль, иррадиируюшая в ухо и затылок вследствие механического раздражения нервных сплетений и возвратного нерва. Зоб становится плотным, подвижность железы по от ношению к подлежащим тканям ограничивается. Щитовидная железа при этом становится неподвижной. Симптомы сдавления трахеи или пище вода — у детей наблюдаются значительно реже, чем у взрослых.

В некоторых случаях первые клинические признаки рака щитовид ной железы являются следствием его метастазирования в легкие, кости или реже — в головной мозг и надпочечники.

Картина крови мало изменяется даже при длительно текущем забо левании. Рак щитовидной железы у большинства детей сопровождается явлениями эутироза, и лишь при значительных размерах опухоли могут развиваться явления гипотироза и значительно реже — умеренного ти ротоксикоза.

Следует отметить, что разные гистологические формы рака шито видной железы имеют определенные клинические особенности течения.

У детей чаще бывает папиллярная форма рака щитовидной железы.

Обычно это медленно растущая опухоль, лишенная капсулы. Составля ет 80—98% всех случаев рака щитовидной железы у детей. Характеризу ется «благоприятным» течением, а также поздним метастазированием в шейные лимфатические узлы и легкие.

Второй по частоте формой рака щитовидной железы у детей является фолликулярная карцинома, обычно имеющая капсулу. Фолликулярный рак составляет 1—5% всех случаев рака щитовидной железы у детей.

Характеризуется медленным ростом, но течение фолликулярного рака более агрессивное, чем папиллярного, и часто он дает метастазы в лим фатические узлы шеи и реже — отдаленные метастазы в кости (остеоли тические метастазы), легкие и другие органы. Метастазы фолликуляр ного рака способны захватывать йод (осуществлять синтез тироглобулина и реже тироидных гормонов), что используется как в диагностике, так и влечении их радиоактивным йодом. Как правило, «функционирующая» злокачественная опухоль щитовидной железы является фолликулярным раком. Длительность заболевания короче, а летальность от фолликуляр ного рака выше (почти в 2 раза) по сравнению с папиллярным раком.

Медуллярный рак развивается из парафолликулярных или С-клеток, содержащих большие ядра, характеризуется наличием фиброза и избы точным отложением амилоида, иногда с явлениями кальцификации.

С-клетки являются производными APUD-системы и, помимо кальци тонина, способны секретировать серотонин, простагландины и другие пептиды. Эта гистологическая форма составляет от 0,3 до 1% всех случа ев рака щитовидной железы у детей. Медуллярный рак по течению бо лее агрессивен, по сравнению с папиллярным и фолликулярным раком, дает метастазы в близлежащие лимфатические узлы шеи и может рас пространяться на трахею и мышцы. Сравнительно реже имеют место метастазы в легкие и различные внутренние органы.

Диагностика рака щитовидной железы у детей представляет собой одну из самых актуальных проблем современной детской эндокриноло гии. Наиболее важно, но и трудно диагностировать рак щитовидной железы на его самых ранних стадиях, т.е. тогда, когда опухоль не имеет характерной клинической картины и обнаруживается либо пальпаторно в виде узла, либо случайно при УЗИ щитовидной железы. В ходе клини ческого обследования далеко не всегда удается заподозрить у ребенка рак, так как во многих случаях субъективные ощущения больного в на чале болезни не отличаются от таковых при обычном зобе. Поэтому на основании обследования ребенка врач может поставить только клини ческий диагноз — «узловой (или многоузловой) зоб».

При любом узловом образовании в щитовидной железе необходима онкологическая настороженность. При пальпаторном исследовании необходимо учитывать не только наличие узла (или узлов), но и оцени вать его плотность, смешаемость, болезненность или безболезненность.

Кроме того, нужно пытаться прощупать шейные лимфатические узлы.

При раке «узел» может быть болезненным во время пальпации, плот ным, спаянным с окружающими тканями;

могут быть увеличены и бо лезненны лимфатические узлы.

При УЗИ 95% тироидных раков обладают пониженной эхогенно стью, могут иметь нечеткие контуры, калышфикаты. Тем не менее даже при отсутствиии этих признаков узел не может быть признан доброка чественным.

Нельзя полностью исключить малигнизацию и при наличии «тепло го» очага на сканограмме щитовидной железы. Хотя злокачественные опухоли последней чаще не накапливают изотоп йода и выявляются как «холодные» узлы, совпадение сканографической картины злокачествен ных и доброкачественных новообразований встречается в 65% случаев.

Поэтому метод радиоизотопной диагностики утратил значение «скри нингового», но активно используется для выявления рецидивов или ме тастазов высокодифференцированного рака щитовидной железы.

В настоящее время в практику внедряется неинвазивный метод реит генофлюоресцентного анализа уровня стабильного йода в ткани щито видной железы. При уровне йода в узле ниже 200 мкг/г риск злокаче ственности очень высок, тогда как уровень йода выше 400 мкг/r ткани может служить маркером ее доброкачественности.

Важнейшим диагностическим методом в настоящее время является тонкоигольная пункционная биопсия. Надежность этого метода зависит от техники выполнения пункции, использования УЗИ-контроля за хо дом пункции, количества и качества полученного пунктата. Результат цитологического исследования во многом определяется квалификацией патоморфолога. Однако если три из четырех наиболее распространен ных вариантов рака щитовидной железы (папиллярный, медуллярный, анапластический) могут быть цитологически диагностированы с высо кой достоверностью, то отличить фолликулярные доброкачественные новообразования от злокачественных очень трудно. Ложноположитель ные результаты диагностики фолликулярного рака щитовидной железы могут быть исправлены при экспресс-диагностике во время операции;

ложноотрицательные же результаты — вследствие неспособности тонко игольной пункционной биопсии выявить два важных признака злока чественности — наличие раковых клеток в сосудах и прорастание кап сулы — нередко ведут к ошибочному отказу от хирургического лечения.

Наибольшее число задач в цитологической диагностике новообразова ний щитовидной железы решается с помощью методов иммуногистохи мии. Основными задачами являются идентификация рака и метастазов тироидного происхождения, а также обнаружение эпителиальных кле ток низкодифференцированных опухолей щитовидной железы и макро фагально-гистиоцитарных элементов очагов хронического воспаления.

Злокачественные новообразования щитовидной железы у детей сле дует дифференцировать с узловым зобом, шейным лимфаденитом, хро ническим воспалением щитовидной железы (струма Риделя, Хасимото), аберрантными струмами, метастазами в щитовидную железу опухолей других локализаций.

ЛЕЧЕНИЕ. Выбор метода лечения рака щитовидной железы зависит от морфологического типа опухоли и стадии ее распространения. Для лечения злокачественных новообразований используют хирургический (гемитироидэктомия, субтотальная резекция, тироидэктомия), лучевой и комбинированный методы (сочетание облучения, операции и гормо нотерапии). Химиотерапия применяется очень редко.

При высокодифференцированных формах рака щитовидной железы обычно проводят тироидэктомию (исключение в отдельных случаях составляет папиллярный рак малых размеров). После операции в боль шинстве случаев применяют радиоактивный йод и, поскольку прогрес сирование высокодифференцированного рака щитовидной железы за висит от уровня ТТГ, назначают супрессивное лечение тироидными препаратами. Обычно спустя 3 нсд после тироидэктомии больным на значают L-тироксин в дозе по 0,2—0,3 мг/сут или трийодтиронин — по 60—80 мкг/сут на 8 недель. Уровень ТТГ должен поддерживаться в пре делах от 0,05 до 0,1 мЕД/л.

Через 2—3 нед после отмены тироидных препаратов проводят ска нирование всего тела с использованием радиоактивного йода (5—10 мКи).

При обнаружении функционирующей тироидной ткани назначают 50 мКи радиоактивного йода, а если функционирующие метастазы не определяются и после этого, то дозу увеличивают до 80—150 мКи.

Супрессивную терапию L-тироксином возобновляют спустя 24—48 ч после облучения. Через 1 нед после назначения второй дозы радиоак тивного йода сканирование всего тела повторяют. Если вновь выявля ются метастазы, лечение L-тироксином прерывают и дополнительно назначают 100 мКи радиоактивного йода, а затем возобновляют прием тироидных препаратов. Повторное обследование проводят спустя 6 мес после операции, а затем — каждые полгода в течение нескольких лет.

В ходе этих обследований выполняется нальпаторное исследование и определяется уровень ТТГ в сыворотке крови. Повышение последнего у больных, получающих супрессивную терапию, свидетельствует о ме тастазировании опухоли.

Спустя 6 мес после операции больным, у которых ранее обнаружива лись метастазы, вновь проводят сканирование всего тела. Пациентам, у которых в ходе предыдущего сканирования метастазы не выявлялись, повторное сканирование проводят только через 1 год после операции (за исключением больных с повышенным уровнем ТТГ). При выявле нии метастазов в ходе повторного сканирования проводят повторный курс лечения, а за больными, не имеющими метастазов, осуществляют динамическое наблюдение. Независимо от уровня ТТГ сканирование повторяют всем больным через 3 года после операции. Рецидив заболе вания наиболее вероятен в течение первых 5 лет после операции. Через 5 лет наблюдения при удовлетворительных показателях доза L-тирокси на может быть снижена, и уровень ТТГ допускается в пределах от 0,1 до 0,3 мЕД/л.

Таким образом, лечение папиллярного и фолликулярного рака щито видной железы включает предельно тотальную тироидэктомию, длитель ную супрессивную терапию тироидными препаратами, радиойодтера пию.

ПРОГНОЗ. Десятилетняя выживаемость больных папиллярным ра ком составляет от 80 до 95%, фолликулярным раком — от 80 до 85%.

Лечение анапластического рака в основном является паллиативным, а радиойодтерапия практически не дает позитивных результатов, поскольку эти опухоли не способны концентрировать радиойод, и большинство этих больных умирает в среднем через 6 мес после установления диаг ноза.

Глава БОЛЕЗНИ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ ПЕРВИЧНЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТНЫЕ СОСТОЯНИЯ И ОСОБЕННОСТИ ОНТОГЕНЕЗА ИММУННОЙ СИСТЕМЫ В развитии имунной системы плода можно выделить следующие ос новные особенности. В отличие от формирования других систем организ ма, развитие клеток и органов иммунной системы происходит независи мо, из разных закладок, и вначале функционально они не связаны. Так, недифференцированные мультипотентные стволовые клетки, дающие начало лимфоидным клеткам иммунной системы, впервые проявляются в стенке желточного мешка на 2—3-й неделе внутриутробного развития.

Органы же иммунной системы формируются несколько позже. Образо вание вилочковой железы происходит на 6—7-й неделе внутриутробно го развития, костный мозг начинает свою функциональную активность на 11 — 12-й неделе, а селезенка и лимфатические узлы становятся актив ными органами на 12—15-й неделе внутриутробного развития.

Формирование стволовых клеток — предшественников лимфоцитов — присходит не в специализированных органах иммунной системы, кото рая пока еще не выполняет свою специфическую функцию, а в желточ ном мешке на 3—6-й неделе внутриутробного развития, а затем в эмб риональной печени (на 6—15-й неделе внутриутробного периода). Причем в этот период (на 15-й неделе) фетальная печень является самым бога тым источником лимфоидных клеток, и их число (1,6 · 10 лимфоидных клеток) превышает общее количество лимфоцитов в тимусе, селезенке и костном мозге вместе взятых.

Для иммунной системы в онтогенезе характерна миграция стволо вых клеток в центральные органы иммуногенеза и их изолированное созревание (дифференцировка) в зрелые Т- или В-лимфоциты. В част ности, с 8-й недели внутриутробного развития начинается активная миграция стволовых клеток с кровью в вилочковую железу и формиро вание тимоцитов — предшественников Т-лимфоцитов иммунной систе мы. Уже на 15—20-й неделе внутриутробного развития в тимусе 90% лимфоцитов плода человека являются зрелыми Т-лимфоцитами и несут на поверхности -рецепторы к эритроцитам барана;

в периферической крови их количество достигает 50%. В дальнейшем, на 16—20-й неделе, происходит дифференцировка Т-лимфоцитов — на киллеры, хелперы, супрессоры.

Созревание в плоде В-лимфоцитов из клеток-предшественников на блюдается первоначально в печени. На 8-й неделе внутриутробного пе риода в печени обнаружены В-лимфоциты, несущие на поверхности им муноглобулиновые детерминанты;

в костном мозге и селезенке В-лим фоциты появляются на более поздних стадиях развития (на 11—12-й неделе). Причем вначале (на 9—10-й неделе) обнаруживаются клетки с IgM-рецепторами, затем — с IgG-рецепторами, и несколько позже — на 11 —12-й неделе — лимфоциты с lgA-рецепторами. Это отражает за кономерность переключения синтеза иммуноглобулинов в последова тельности igM — IgG — IgA.

В дальнейшем, на 14-й неделе, при созревании В-лимфоцитов в се лезенке появляются В-лимфоциты, несущие рецепторы к комплементу.

Таким образом, к 20-й неделе, т.е. к концу первой половины бере менности, заканчивается формирование органов иммунной системы, дифференцировка Т- и В-лимфоцитов как основных клеток иммунной системы и их субпопуляций, а также происходит становление функцио нальной активности иммунной системы.

Отмеченные особенности онтогенеза иммунной системы имеют важ ное клиническое значение для понимания сущности возникновения так называемых первичных (врожденных) иммунодефицитных состояний.

Первичные (врожденные или наследственные) иммунодефицитные состояния обусловлены нарушением органогенеза иммунной системы, генетически детерминированым блоком процессов созревания, преоб разования и дифференцировки стволовых клеток в Т- и В-лимфоциты или нарушением их последующей дифференцировки и функции.

В настоящее время выделяют более 50 заболеваний, относящихся к первичным иммунодефицитным состояниям и, вероятно, в ближайшие годы это количество увеличится.

В соответствии с классификацией определяют следующие три груп пы специфических первичных иммунодефицитных заболеваний:

I. Недостаточность (анатомическая, метаболическая, функциональ ная) клеточного звена иммунной системы — синдром Ди Джорджа, синд ром Незелофа и др.

II. Недостаточность гуморального звена иммунной системы — бо лезнь Брутона, селективный иммунодефицит иммуноглобулинов и др.

III. Комбинированные иммунодефицитные состояния — ретикуляр ная дисгенезия, лимфоцитофтиз, синдром Луи-Бар, синдром Вискот та—Олдрича и др.

Вкратце рассмотрим семиотику некоторых заболеваний из группы первичных иммунодефицитов.

СИНДРОМ ДИ ДЖОРДЖА (1965) представляет собой множествен ные аномалии дериватов III и IV жаберных дуг, а именно: тимуса, лица, сердца и паращитовидных желез. Иммунодефицит обусловлен аномаль ным развитием вилочковой железы, что приводит к ее аплазии или ги поплазии. Это значительно сужает плацдарм для созревания Т-лимфо цитов. Синдром не является генетическим заболеванием, а связан с нарушением эмбриогенеза в первые 8 недель беременности. В 80—90% случаев при данном синдроме выявляется делеция 22qll хромосомы, хотя встречаются парциальная трисомия 20, моносомия 22, делеция Юр хромосом.

Клиническая картина заболевания характеризуется следующим:

1) иммунологическими нарушениями, которые проявляются длитель ными бактериальными и вирусными инфекциями дыхательных и моче вых путей, кандидомикозом, упорными расстройствами пищеварения в виде диареи. Отмечено снижение общего количества лимфоцитов в пе риферической крови (до 1500—2000) в основном за счет Т-лимфоцитов, поскольку нарушена их дифферениировка;

практически отсутствует про лиферация Т-лимфоцитов в ответ на ФГА. Однако синтез антибактери альных антител и уровень иммуноглобулинов в сыворотке крови не из менен;

2) судорожный синдром, тетания, обусловленные гипокальциемией за счет поражения околощитовидных желез;

3) врожденными пороками крупных сосудов и сердца (общий арте риальный ствол, неправильное отхождение вен и др.), поскольку дуга аорты формируется из тех же эмбриональных закладок, что и вилочко вая иоколощитовидные железы;

4) иногда отмечается гипоплазия нижней челюсти.

По данным японского регистра первичных иммунодефицитных за болеваний, синдром Ди Джорджа составляет 4,3% всех заболеваний.

СИНДРОМ НЕЗЕЛОФА (1964) является проявлением генетически детерминированного отсутствия клеток Гассаля вилочковой железы. За болевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу и обнаружива ется в первые недели и месяцы жизни ребенка по следующим клиниче ским проявлениям:

1. Иммунологические проявления — повышенная восприимчивость к вирусным, бактериальным и протозойным инфекциям, наличие гной ных очагов в коже, легких и других органах, септические состояния.

В периферической крови значительно снижено содержание лимфоци тов (ниже 1000), Т-лимфоцитов, резко угнетена их пролиферативная спо собность на ФГА. Содержание иммуноглобулинов в сыворотке крови находится в пределах нормы. Однако нередко в сыворотке крови отме чается разная степень дисиммуноглобулинемии со снижением уровня отдельных классов иммуноглобулинов. Нарушения гуморального звена иммунной системы, по-видимому, вторичны и обусловлены нарушени ем взаимодействия Т- и В-лимфоцитов.

2. Характерна задержка роста и развития ребенка.

Среди первичных иммунодефицитов гуморального типа наиболее часто встречается агамма-глобулинемия (болезнь Брутона), которая на блюдается в 12% всех случаев первичных иммунодефицитов.

БОЛЕЗНЬ БРУТОНА (1952) является классическим описанием пер вичного иммунодефицита. В 1952 году было описано течение заболева ния 8-летнего мальчика, у которого были рецидивирующие пиогенные инфекции и отсутствовала гамма-фракция глобулинов в сыворотке крови.

Агамма-глобулинемия встречается с частотой 1:1 000 000 детей.

В основе заболевания лежит сцепленная с Х-хромосомой агамма глобулинемия. Это генетически обусловленный дефект, за который от ветствен ген, расположенный в длинном плече Х-хромосомы (Xq 21.3—22).

В результате происходит блок на уровне формирования ранних В-лим фоцитов. При этом в периферической крови отсутствуют В-лимфоциты.

В костном мозге, селезенке и лимфатических узлах отсутствуют плазма тические клетки, способные вырабатывать иммуноглобулины.

Заболевание проявляется чаше на втором году жизни ребенка и очень редко — раньше 8 месяцев, поскольку в сыворотке крови ребенка цир кулируют материнские иммуноглобулины.

Клинически болезнь Брутона характеризуется следующим:

1) постоянно рецидивирующими бактериальными инфекциями, вы зываемыми стафилококками, пневмококками, менингококками, стреп тококками, синегнойной палочкой и др. различной локализации (пио дермия, воспаление среднего уха, пневмония, менингит и др.);

2) уровень иммуноглобулинов значительно снижен и составляет ме нее 2 г/л;

3) количество Т-лимфоцитов в периферической крови нормальное (50—70%), но снижено количество В-лимфоцитов, несущих рецепторы к иммуноглобулинам, и они не способны синтезировать иммуноглобу лины in vitro под воздействием митогена лаконоса.

Большая группа первичных иммунодефицитов гуморального типа связана с избирательным (селективным) дефицитом различных классов иммуноглобулинов. Среди них наиболее часто встречается селективный дефицит иммуноглобулина А, который составляет, согласно японскому регистру, 14,1% всех случаев первичных иммунодефицитов.

Частота селективного дефицита IgA, по данным литературы, колеблет ся от 1:500 до 1:3000, в среднем — около 1 на 700 человек.

Селективный дефицит IgA может быть обусловлен тем, что снижено количество В-лимфоцитов с мембранными IgA или IgA, которые проду цируются В-лимфоцитами, но не способны отщепляться от мембран.

При этом также не исключают нарушения функции Т-лимфоцитов-хел перов, которые не выполняют хелперной функции в отношении ответа на антиген IgA-несущих В-лимфоцитов.

Клинически селективный дефицит IgA характеризуется следующим:

1) рецидивирующими инфекциями дыхательной и пищеварительной систем, что проявляется частыми ОРВИ, бронхитами, пневмониями, диареей и др.;

2) диагностический уровень IgA в сыворотке крови ниже 0,1 г/л (в норме — 0,5—1,3 г/л). Сывороточные уровни иммуноглобулинов G и в норме или несколько повышены.

Прогноз сравнительно хороший, большинство больных доживают до взрослого возраста.

Комбинированные первичные иммунодефицита являются наиболее тяжелыми формами иммунодефицитов.

РЕТИКУЛЯРНАЯ ДИСГЕНЕЗИЯ - очень тяжелая форма иммуно дефицита, связана с нарушением пролиферации и дифференцировки лимфоидных и миелоидных клеток. В связи с этим у больных наблюда ется отсутствие не только Т- и В-лимфоцитов, но и гранулоцитов (нейт рофилов, эозинофилов). При этом эритроцитарный и мегакариоцитар ный ростки не затронуты.

Клинически данный ^вид иммунодефицита проявляется с первых дней жизни ребенка рвотой, диареей, инфекциями, обшим тяжелым состоя нием и задержкой развития ребенка.

Дети с этим типом первичного иммунодефицита погибают в первые месяцы после рождения от тяжелого септического процесса, чаще — стафилококковой этиологии.

ЛИМФОЦИТОФТИЗ (ШВЕЙЦАРСКИЙ ТИП ИММУНОДЕФИ ЦИТА) также является тяжелым комбинированным иммунодефицитом, который проявляется на 2—3-м месяце жизни и характеризуется злока чественным течением, что обусловливает летальный исход в первые ме сяцы после рождения.

Этот иммунодефицит встречается в двух формах с разным типом наследования: связанный с Х-хромосомой и аутосомно-рецессивный.

Заболевание развивается в результате расстройства дифференциров ки стволовых клеток-предшественников лимфоцитов с последующим нарушением нормального развития Т- и В-лимфоцитов.

Клинические проявления заболевания:

1) иммунологические нарушения — тяжелые рецидивирующие ин фекции слизистых оболочек и кожи, бронхолегочной системы и желу дочно-кишечного тракта (диарея);

2) характерна лимфопения, вплоть до алимфоцитоза, снижение уровня иммуноглобулинов всех классов;

3) задержка или полная остановка роста и развития ребенка с прояв лениями непропорциональности (карликовость, укорочение конечно стей).

СИНДРОМ ЛУИ-БАР составляет 7,2% всех случаев первичных им мунодефицитов (Kobayashi, 1980). Это аутосомно-рецессивное заболе вание, которое начинается постепенно, и только к 5—10 годам его диаг ностика не вызывает сомнения.

В основе заболевания лежит дефектный ген, который назван atm (атаксия-тегеангиэктазия mutated), продуктом которого является белок, вовлеченный в контроль клеточного роста.

Клиническая картина довольно полиморфна и проявляется следую щим образом:

1) неврологическими нарушениями — в виде неуверенной походки, уменьшения объема и замедленности произвольных движений, мозжеч ковой атаксии, непроизвольных движений (гиперкинезов). В основе этих нарушений лежит перерождение клеток Пуркинье;

2) сосудистыми нарушениями, которые проявляются расширением (телеангиэктазией) сосудов конъюнктивы, кожи лица и других участков;

3) иммунологическими нарушениями, которые характеризуются вя лотекущими рецидивирующими инфекциями дыхательной системы, что приводит к развитию бронхоэктазов, ателектазов и пневмосклероза. Это приводит к снижению количества Т-лимфоцитов и их пролиферативной активности на ФГА. У большинства больных (70%) отмечен низкий уро вень или отсутствие сывороточного и секреторного lgA, а также дефи цит IgE.

Пока не удалось установить механизм взаимосвязи между этими груп пами нарушений. Полагают, что первичными являются нарушения в иммунной системе, а неврологические и сосудистые изменения являют ся вторичными — в результате вирусной инфекции с аутоиммунными механизмами деструкции. В последнее время удалось установить, что моз говые факторы, необходимые для поддержания жизнедеятельности клеток Пуркинье в мозжечке, действуют через сигнальную систему белка atm.

СИНДРОМ ВИСКОТГА—ОЛДРИЧА относится к комбинированным первичным иммунодефицитам, в основе которого лежит дефект гена, локализованного в Xpl 1.22—11.23, ответственного за синтез белка, на званного WASP (Wiskott-Aldrich syndrome protein). Считают, что этот белок отвечает за формирование цитоскелета лимфоцитов, поскольку при данном заболевании выявляется снижение плотности микроворси нок на лимфоцитах.

Заболевание характеризуется признаками иммунной недостаточно сти, тромбоцитопении и экземы. Составляет около 6% всех видов пер вичных иммунодефицитов и встречается с частотой 5:1 000 000.

Заболевание проявляется во втором полугодии жизни ребенка. Боль шинство детей погибают в раннем детском возрасте.

Клинически заболевание характеризуется иммунологическими на рушениями, которые проявляются вирусными, бактериальными, гриб ковыми инфекциями, поражают кожу, верхние дыхательные пути, вы зывают отит и др. При исследовании иммунного статуса отмечен низкий уровень IgA за счет его гиперкатаболизма (распада), и высокий уровень IgE (который ответствен за аллергические реакции). Содержание имму ноглобулинов G и А — в пределах нормы.

Первоначально клеточный иммунитет не нарушен, но со временем снижается общее количество лимфоцитов и Т-лимфоцитов, пролифера ция на ФГА. Прогрессируют гистологические изменения в лимфатиче ских узлах.

Помимо иммунологических нарушений, характерно наличие тром боцитопении, что приводит к кровотечениям. Кроме того, характерно поражение кожи в виде экземы.

СИНДРОМ «ГОЛЫХ» (ЛЫСЫХ) ЛИМФОЦИТОВ. Представляет со бой первичный иммунодефицит с полным отсутствием экспрессии всех молекул HLA II класса (HLA-DP, HLA-DQ и HLA-DR). Это приводит к дефектам презентации антигенов Т-клеткам в процессе первичного рас познавания.

Однако при этом заболевании первичный дефект лежит не в локусе HLA-II, а связан с дефектами регуляторных факторов. Описано два мо лекулярных варианта болезни. Первый связан с белком СИТА (class II transactivator), участвующим в передаче активирующего сигнала, напри мер интерферона-гамма, второй — с одним из промотерных белков, RF-X. В результате экспрессия продуктов локуса HLA-II становится принципиально невозможной, а у больных с этими дефектами не обна руживается ни мембранных молекул — продуктов HLA-II, ни соответ ствующей mRNA.

По не совсем ясным причинам у части больных одновременно стра дает экспрессия HLA I класса. Это до сих пор вызывает определенную терминологическую путаницу, так как первые больные, у которых был обнаружен этот дефект, не экспрессировали MHC-I (HLA-A, HLA-B и HLA-C), однако экспрессия молекул MHC-II у них не определялась.

Тогда болезнь была названа синдромом «голых» лимфоцитов («bare lymphocyte syndrome»), и только сравнительно недавно был обнаружен ее молекулярный механизм.

Начальные клинические проявления синдрома «голых» лимфоцитов появляются в возрасте 3—6 мес. Наблюдаются частые респираторные инфекции, интерстициальные пневмонии, грибковые и вирусные ин фекции (аденовирус, цитомегаловирус, герпес). Выявляется синдром мальабсорбции, происходит задержка роста и развития ребенка.

Иммунологические нарушения характеризуются снижением уровня иммуноглобулинов в крови, отсутствием образования антител, но при этом наблюдается нормальное количество Т- и В-лимфоцитов в пери ферической крови. Реакция бластной трансформации лимфоцитов на митогены отсутствует, также нет реакций гиперчувствительности замед ленного типа.

Таким образом, как следует из приведенных выше данных, нормаль ное становление и развитие иммунной системы имеет важное клини ческое значение в связи с возможностью развития тяжелых иммуноде фицитных состояний.

СИСТЕМА КОМПЛЕМЕНТА И ДРУГИЕ ( НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ ЗАЩИТЫ Становление важнейших функций КОМПЛЕМЕНТА (очищение крови от иммунных комплексов, литическое действие на клетки, нейт рализация вирусов, иммунорегуляторное действие) происходит позднее, чем развитие Т- и В-лимфоцитов. Через плацентарный барьер белко вые структуры комплемента не проникают, и плод не может получить их от матери.

Способность плода синтезировать белки системы комплемента до казывается следующими фактами: обнаружением его компонентов в куль турах фетальных клеток, расхождениями фенотипов полиморфных ком понентов у матери и плода (С2, СЗ, С4), идентификацией тех компонентов комплемента в крови плода, которые отсутствуют у матери (наследствен ный дефицит).

Белки системы комплемента не переходят через плацентарный барь ер. Отдельные компоненты комплемента зарегистрированы в тканях плода уже на 6-й неделе внутриутробной жизни, в крови — на 10-й неделе.

Одним из первых синтезируется ключевой компонент классического пути — СЗ;

компоненты С2, С4, С5 синтезируются на 8-й неделе, С7 и С9 — на 16-й неделе. К 19-й неделе внутриутробной жизни кровь плода содержит все компоненты комплемента. Содержание компонентов СЗ и С4 в крови плода к моменту родов достигает 50—75% уровня, определя емого у матери. То же самое установлено в отношении гемолитической активности СН50 и содержания фактора В. Наряду с этим уровень ком понентов мембраноатакующего комплекса С8 и С9 едва достигает у но ворожденного 10% нормальных показателей такового у взрослых. Низ кое содержание факторов СЗ и В крови новорожденных определяет недостаточную опсоническую активность плазмы, что служит одним из существенных условий чувствительности организма новорожденного по отношению к инфекции.

Примерно к 3-му месяцу постнаталыюй жизни содержание основ ных компонентов классического пути активации комплемента достигает величин, определяемых у взрослых. При развитии воспалительных про цессов у новорожденных в защитные реакции включается альтернатив ный каскад реакций комплемента (не вовлекающий специфические ан титела), а позднее активируется классический путь. Однако к моменту рождения система активации комплемента по альтернативному пути остается незрелой.

Изучение развития системы молекулярных медиаторов иммунного ответа (интерферона, интерлейкинов, многочисленных факторов актива ции отдельных клеточных типов и клонов) фактически находится на на чальных этапах, поэтому сведения об этих процессах крайне ограничены.

Установлено, что во внутриутробном периоде во всех тканях, пла центе, амниотической жидкости альфа-интерферон определяется в значительных количествах (до 10 ел. на 1 г ткани): эмбрион буквально пропитан альфа-интерфероном. Уровень такого эндогенного альфа-ин терферона в крови значительно выше у недоношенных новорожденных по сравнению с доношенными детьми. По-видимому, на ранних этапах онтогенеза функции системы интерферона направлены на регуляцию развития, а не на противоинфекционную защиту или на активацию ес тественных киллеров. Только способность клеток к продукции иммун ного гамма-интерферона отражает противоинфекционную резистент ность. В периоде новорожденное™ и грудного возраста продукция гамма-интерферона крайне ограничена. Переход с раннего на зрелый тип функционирования системы интерферона происходит после перво го года жизни (до 3 лет), при этом уровень эндогенного интерферона снижается в 8,8 раза. Но и в этот период образование зрелого альфа- и гамма-интерферона существенно ниже, чем у взрослых.

ФАГОЦИТИРУЮЩИЕ КЛЕТКИ (гранулоциты, моноциты, макро фаги). Во внутриутробном периоде гранулоциты появляются в печени плода на 2-м месяце беременности, а к 5-му месяцу главным их проду центом становится костный мозг. Внутриутробные инфекции ведут к быстрому истощению пула нейтрофилов. В функциональном отношении гранулоциты плода (по данным исследований пуповинной крови и крови недоношенных) отличаются низким хемотаксисом, а также ограничен ной способностью к адгеренции (прилипанию). Весьма недостаточны миграция и необходимая для нее деформобильность клетки, что обуслов лено более жесткой, чем у взрослых, мембраной клеток.

Последнее обстоятельство связывается с повышенным содержанием насыщенных жирных кислот в мембранных липидах новорожденных и более низким количеством ненасыщенных жирных кислот, которые при дают мембранам свойство текучести. К конце беременности нейтрофилы способны генерировать токсические радикалы кислорода, т.е. генериро вать дыхательный «взрыв» фагоцитов. Однако образуемый лейкоцитами супероксид-анион слабо преобразуется в энергичные бактерицидные формы — перекись водорода, гидроксильный радикал, синглетный кис лород. Цепные реакции перекисного окисления быстро угасают, а недо статочная реакция высвобождения лизосомных ферментов и катионных белков раскрывает причину незавершенности фагоцитоза.

Одной из принципиальных проблем внутриутробного развития им мунокомпетентной ткани и органов является вопрос о стимулах их раз вития. Тот факт, что развитие тимуса у плода, а также постоянное зако номерное увеличение количества Т- и В-лимфоцитов в его крови и лимфоидных органах происходит при отсутствии внешней антигенной стимуляции, дает основание некоторым исследователям поставить под сомнение необходимость любой антигенной стимуляции для нормаль ного развития и функционирования иммунной системы. Однако следу ет иметь в виду, что смена антигенно различающихся клеточных поко лений и фетальных белковых компонентов в результате закономерно развивающейся дифференцировки и гистогенеза может служить особым антигенным стимулом для иммунокомпетентных клеток. По-видимому, развитие и становление иммунной системы — результат реализации ге нетической программы онтогенеза, для полноценного завершения ко торой необходима внешняя или внутренняя антигенная стимуляция.

НЕДОСТАТОЧНОСТЬ СИСТЕМЫ КОМПЛЕМЕНТА Система комплемента обеспечивает усиление специфической защи ты при иммунных (и неиммунных) реакциях организма: ее активация приводит к прямому лизису клетки и к стимуляции фагоцитарной активности. Процесс активации обусловлен ферментными системами ограниченного протеолиза.

Классический путь активации комплемента обеспечивает его учас тие в формировании иммунных комплексов, в состав которых могут вхо дить иммуноглобулины М, Gl, G2, G3, фрагмент фактора Хагемана, белок А микроорганизмов, комплексы СРБ (например, с молекулой ДНК), некоторые вирусы и пораженные вирусом клетки. В целом этот путь направлен на усиление иммунного цитолиза.

Активация альтернативного пути в кровотоке осуществляется под влиянием многих агентов — вирусов, бактерий, грибов, паразитов, лим фобластоидных клеток, агрегированных белков и иммуноглобулинов, полианионов, полисахаридов, зимозана, инсулина, кристаллов солей, бактериальных липополисахаридов, продуктов деградации коллагена I и II типов, некротизированных ворсинок хориона и др. Запуск альтерна тивного каскада реакций комплемента не зависит от наличия антител.

НЕДОСТАТОЧНОСТЬ ОТДЕЛЬНЫХ КОМПОНЕНТОВ СИСТЕМЫ КОМПЛЕМЕНТА Недостаточность системы комплемента открыта в 1919 году. Это был первый аутосомно-наследуемый дефект плазматических белков. Однако интенсивное изучение наследственной патологии системы комплемента началось лишь во второй половине XX столетия. Это привело к измене нию взглядов на частоту наследственных дефектов данной системы, ко торые теперь рассматриваются как самые частые наследственные ано малии белков человека.

Все известные дефекты комплемента подразделяют на три типа:

1) истощение системы как результат потребления С-активируюши ми агентами, например иммунными комплексами (системная красная волчанка, ревматоидный артрит);

2) функциональная неполноценность отдельных компонентов (на пример в силу вариаций, присущих полиморфным системам);

3) наследственные дефекты синтеза отдельных компонентов.

В связи с тем, что система комплемента включает более 20 различ ных белков, существуют ее многообразные наследственные дефекты, связанные с выпадением функции одного или нескольких компонентов классического (CI— C9) и альтернативного пути (пропердин, фактор В, фактор и др.). Эти дефекты являются следствием отсутствия синтеза белковых молекул (делеция генов) или такого изменения их структуры, которое не проявляет активности (мутации соответствующих генов).

В подавляющем большинстве случаев дефекты синтеза компонентов клас сического пути наследуются кодоминантным путем. Недостаточность ингибитора С1-эстеразы отличается доминантным типом наследования, и дефицит пропердина наследуется в сцеплении с полом.

До недавнего времени наследственные дефекты системы комплемента считались исключительно редкими, однако появились данные, которые позволяют рассматривать их как самые частые аномалии белков челове ка. Так, ген недостаточности C2-C2QO встречается у 1% популяции, про являясь в гомозиготном состоянии с частотой 1:10 000. Имеются два ло куса гена С4 (А и В). Частота гена составляет в кавказской популяции 14%, a C4BQO—C4AQO — 18%. Полный дефицит С4 в отличие от частичного наблюдается при мутации всех генных локусов, что происходит редко.

Частота мутации гена ингибитора С1 эстеразы C1-INH-QO составляет 0,0005%, но этот доминантно наследуемый ген фенотипически проявля ется не только у гомозигот, но и у гетерозигот. Частота аллелей QO пока не установлена для компонентов С6—С7—С8, но сообщалось об относи тельно большой распространенности дефекта С9 в:Японии.

В зависимости от клинико-функииональных проявлений наследствен ные дефекты системы комплемента подразделяются на 5 категорий:

1) дефекты начальных этапов активации комплемента по классиче скому пути;

2) дефицит СЗ- и СЗЬ-ингибитора;

3) дефекты терминальных компонентов;

4) дефекты компонентов альтернативного пути.

Дефекты начальных этапов активации по классическому пути вклю чают отсутствие компонентов Clq, Clr, Cls, С2 и С4. При этом наи более тяжелые клинические проявления связаны с отсутствием Clq и С4. Дефицит Clq сочетается с недостаточностью клеточного иммуни тета и гипогамма-глобулинемией. С недостаточностью Clq связывают развитие системного васкулита, а также симптомокомплекса, который включает поражение кожи, алопецию, феномен Рейно, язвенный сто матит, поражение почек с отложениями в мезангиуме IgM и СЗЬ, СЗа, СЗ и С5 — в стенках периферических артерий.

Дефицит Clr проявляется микробно-воспалительными заболевани ями дыхательных путей, артралгиями, артритами.

Дефицит С1-эстеразы (ингибитора Clq), наследуемый по аутосом но-доминантному типу, — одна из наиболее частых аномалий системы комплемента. Она проявляется кризами ангионевротических отеков, чаше — в области гортани (ларингостеноз), или спазмами кишечника (возможны даже оперативные вмешательства). Резистентность по отно шению к инфекции при дефиците С1-эстеразы не изменена. В плазме больных находят кининоподобный пептид, вызывающий секрецию гис тамина, спазм гладкой мускулатуры. Продукцию этого пептида подав ляют соевый ингибитор трипсина, гепарин, но не антигистаминные пре параты. Склонность к отекам исчезает при приеме синтетических андрогенов эпсилон-аминокапроновой кислоты.

Дефицит компонента С2 у 1/3 лиц не проявлялся клинически;

две трети — больные женского пола, страдающие системной красной вол чанкой (СКВ) и кожными проявлениями (дерматозы и фоточувстви тельность). Описаны также геморрагический васкулит, полимиозит. Титр антинуклеарных антител у больных, как правило, низкий. Больные склон ны к повторным микробно-воспалительным процессам (в легких, коже), к формированию циркулирующих иммунных комплексов, гломеруло нефрита.

У детей с дефицитом факторов СЗ, СЗЬ инактиватора снижена со противляемость к вирусным или бактериальным инфекциям. При де фиците СЗ отмечены повторные пневмококковые пневмонии, пораже ния суставов, васкулит. У всех имелась недостаточность опсонизации, хотя в крови было повышенное содержание ИК. Дефект опсонизации обнаруживается по неспособности полинуклеаров фагоцитировать гри бы кандида.

•'·*' Как правило, наследственный дефицит СЗ проявляется синдромом иммунодефицита или как иммунокомплексная патология (системная красная волчанка, гломерулонефрит). Поражение почек наблюдается даже у гетерозигот. Отсутствие СЗ всегда ведет к нарушениям опсонизации, хемотаксиса и фагоцитоза, что лежит в основе повышенной чувстви тельности больных к инфекционным агентам.

Отсутствие СЗ может быть связано с его ускоренным катаболизмом при недостаточности ингибитора C3-INA. Рецидивирующие микробно воспалительные заболевания и в этом случае могут быть ведущими про явлениями дефекта.

Дефицит четвертого компонента С4 имеет более сложную природу.

Синтез кодируется двумя генами, С4А и С4В, тесно связанными с гена ми главного комплекса тканевой совместимости — HLA-B и HLAD/DR (6-я хромосома);

полное выпадение синтеза (или функции) С4 выявля ется примерно у 1% популяции и преимущественно у девочек. При не достаточности С4 развивается симптомокомплекс системной красной волчанки, гиперкератоз ладоней и стоп с инфильтрацией и атрофией кожных покровов на конечностях.

Недостаточность терминальных компонентов комплемента обнару живается редко. Пока в литературе описаны немногочисленные наблю дения дефицита С5, С6, С7, С8, С9. Однако это объясняется не редко стью данных состояний, а ограниченными возможностями лабораторий по их выявлению. Общими чертами этих дефектов служат подвер женность заболеваниям, вызванным диплококками (менингит, гонорея), низкая бактерицидная активность крови. Сцепления с фенотипами (гап лотипами) HLA не прослеживаются. Иногда отсутствие отдельных тер минальных компонентов комплемента выявляется случайно у здоровых лиц. При отсутствии С5 развиваются системная красная волчанка и ин фекции, вызванные нейссериями (гонококковый артрит, менингокок ковый менингит). Функциональная недостаточность С5 выявлена у детей с синдромом, имевшим сходство с болезнью Лейнера. Это заболевание наблюдается у детей первых недель жизни, проявляясь эритемой, се борейным дерматитом, нарушениями пищеварения и питания (задержка роста). Однако дефицит С5 не является единственной причиной болез ни. Так, у многих детей отмечены гипогамма-глобулинемия, дефекты фагоцитоза. В связи с этим болезнь Лейнера можно рассматривать как полигенное заболевание, связанное с влиянием главного гена недоста точности С5.

Дефицит фактора С6 установлен у 15% больных мембрано-пролифе ративным гломерулонефритом, тогда как при других формах гломеруло нефрита он обнаружен у 2,9% больных. Однако пока неясно, имеется ли в данном случае врожденный дефект системы комплемента, предраспо лагающий к развитию мембрано-пролиферативного гломерулонефрита, или речь идет о поглощении комплемента иммунными комплексами.

Дефицит терминальных компонентов комплемента С5—С8 опреде ляет особую подверженность инфекциям, вызванным грамотрицатель ными микробами — нейссериями (менингиты, менингококкемия, гоно кокковая инфекция), часто рецидивирующими. Отмечены также частые случаи токсоплазмоза, хронического пиелонефрита, аутоиммунных заболеваний. Фагоцитарная система может компенсировать недоста точность комплемента. Ослабление резистентности к инфекции наблю дается также при дефиците С9, но только у 20% людей с этой недос таточностью. По-видимому, это один из часто встречающихся видов недостаточности системы комплемента и в большинстве случаев — безобидный (молчащий).

Существуют аномалии защиты, связанные с дефектами альтернатив ного пути активации комплемента.

В целом система комплемента представляет собой жизненно важ ный комплекс компонентов, обеспечивающих защиту организма от ин фекции.

Дефекты отдельных компонентов комплемента приводят к повыше нию восприимчивости организма к патогенным микроорганизмам.

Итак, недостаточность системы комплемента следует предполагать в следующих клинических ситуациях:

1) аутоаллергические заболевания — системная красная волчанка, анафилактоидная пурпура, дерматомиозит, хронический гломерулонеф рит, когда клинические и лабораторные данные не типичны. Эти забо левания связаны с дефектами компонентов Clq, С1г, Cls, С4, С2, СЗ;

2) рецидивирующие пиогенные инфекции могут возникать при де фиците различных факторов классического и альтернативного пути ак тивации комплемента. Они сходны с клиническими проявлениями син дрома иммунного дефицита;

3) рецидивирующие менингококковые и гонококковые инфекции (менингиты, артриты), как правило, связаны с дефектами терминаль ных компонентов системы комплемента.

КРИТИЧЕСКИЕ ПЕРИОДЫ ИММУНОГЕНЕЗА И ВТОРИЧНАЯ (ПРИОБРЕТЕННАЯ) НЕДОСТАТОЧНОСТЬ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ ПЕРВЫМ критическим периодом после рождения является период новорожденное™, когда организм внезапно встречается с огромным количеством антигенов. Иммунная система подвержена сильным су прессорным влияниям, пассивный гуморальный иммунитет обеспечи вается материнскими антителами. Отмечаются функциональный дисба ланс Т-лимфоцитов, несоответствие эпитопов CD или ОКТ супрессорной или хелперной функции клеток. Определяется расхождение фенотипа и функций Т-лимфоцитов, которое можно объяснить следующим обра зом: 1) супрессорную функцию осуществляют не только СО8-лимфоци ты, но и другие клетки: незрелые тимоциты, СО4-индукторы супрессии, лимфоциты с двойными маркерами CD4:CD8, нулевые супрессоры. При этом все Т-лимфоциты новорожденных несут маркер незрелости CDla (ОКТ6), исчезающий в зрелых клетках. На В-лимфоцитах экспрессиро ваны типичные антигены CD 19, CD20, CD23, CD25, но лишь ограни ченное их число способно к синтезу и секреции иммуноглобулинов, и только класса IgM. Нейтрофилез в крови сменяется абсолютным лим фоцитозом. Процессинг антигенов снижен и в силу функциональной слабости фагоцитов. Низкая активность естественных киллеров сочета ется с ограниченным синтезом гамма-интерферона. Для этого периода характерны низкая резистентность по отношению к условно-патоген ной, гноеродной, грамотрицательной флоре, некоторым вирусам (гер пес, цитомегаловирус, Коксаки В). Отмечается склонность к генерали зации микробно-воспалительных процессов (септические состояния).

ВТОРОЙ критический период (3—6 месяцев) характеризуется ослаб лением пассивного гуморального иммунитета в связи с катаболизмом материнских антител. В этот период сохраняется супрессорная направ ленность иммунных реакций при выраженном лимфоцитозе. На боль шинство антигенов (инфекции) развивается первичный иммунный от вет с преимущественным синтезом IgM-антител, не оставляющим иммунологической памяти. Такой тип иммунного ответа наступает так же при вакцинации против столбняка, дифтерии, коклюша, полиомие лита, кори, и только после 2—3-й ревакцинации развивается вторичный иммунный ответ с образованием IgG-антител и стойкой иммунологи ческой памяти. Вакцинация может не повлечь иммунного ответа, если в крови детей еще циркулируют материнские антитела или если дети по лучали, по показаниям, препараты крови, гамма-глобулина, плазмы. Дети сохраняют очень высокую чувствительность к PC-вирусу, вирусам пара гриппа, аденовирусам (пневмонии, бронхиолиты). Вирус гепатита В редко вызывает желтушные формы болезни, чаще — акродерматит (синдром Джанотти—Крести). Атипично протекают коклюш, корь, не оставляя иммунитета. Проявляются недостаточность системы местного иммуни тета (повторные ОРВИ), многие наследственные иммунодефициты, на растает частота пищевой аллергии.

ТРЕТИЙ критический период — 2-й год жизни. В это время значи тельно расширяются контакты ребенка, получившего навыки свободно го передвижения, с внешним миром. Сохраняется первичный характер иммунного ответа на многие антигены, однако синтез IgM антител уже переключается на образование антител класса G. В этот период диффе ренцируются клоны В-лимфоцитов, синтезирующие субклассы IgGl и IgG3. Однако синтез субклассов IgG2 и IgG4 запаздывает. Содержание лимфоцитов в крови достигает максимальных значений. Супрессорная направленность иммунной системы сменяется преобладанием хелпер ной функции по отношению к клонам В-лимфоцитов, синтезирующих IgM, IgGl, IgG3. Система местного иммунитета остается неразвитой, дети чувствительны к респираторным вирусным инфекциям. Полисаха ридные антигены отдельных серотипов пневмококка вообще не инду цируют гуморального иммунитета, он отсутствует по отношению к па лочке инфлюэнцы у 30% детей данного возраста. В этот период начинают проявляться многие минорные аномалии иммунитета, иммунокомплекс ные, аутоиммунные болезни. Проявления иммунопатологического диа теза (атопия, аутоиммунный диатез) четко не дифференцируются. Дети особенно склонны к повторным вирусным и микробновоспалительным заболеваниям органов дыхания.

ЧЕТВЕРТЫЙ критический период — 4—6-й годы жизни. В этом, возрасте отмечается второй перекрест в содержании форменных эле ментов крови. Средняя концентрация IgG и IgM в крови соответствует уровню таковой у взрослых, уровень IgA в плазме еще не достигает окон чательных значений, содержание IgE в крови повышается до максималь ных величин. Система местного иммунитета у большинства детей завер шает свое развитие. Данный период характеризуется высокой частотой атопических, паразитарных, иммунокомплексных заболеваний, прояв лением поздних иммунодефицитов. Формируются многие хронические заболевания полигенной природы.

ПЯТЫЙ критический период — подростковый возраст (у девочек — с 12—13 лет, у мальчиков — с 14—15 лет). Пубертатный скачок роста сочетается с уменьшением массы лимфоидных органов. Повышение секреции половых гормонов (прежде всего — андрогенов) ведет к по давлению клеточного звена иммунитета и стимуляции его гуморального звена.

Половые гормоны у мальчиков-подростков оказывают более выра женное влияние на количество клеток, экспрессирующих HLA-DR, и на число циркулирующих CD19 (В-лимфоцитов), а у девушек — на бо лее высокое соотношение CD4:CD8 клеток. Тяжесть атопических забо леваний у многих подростков ослабевает. Окончательно формируются сильный и слабый типы иммунного ответа. Усиливается воздействие экзогенных факторов на иммунную систему. Отмечается новый подъем хронических воспалительных, аутоиммунных, лимфопролиферативных и некоторых вирусных заболеваний.

Процессы становления иммунной системы могут замедляться под вли янием многих факторов, которые в раннем возрасте обусловливают «позд ний иммунологический старт» или (в любом возрасте) ведут к иммуноде фициту. Такими факторами могут быть воздействие ксенобиотиков на иммунную систему в период закладки и дифференцировки ее органов и клеток;

внутриутробные инфекции, в особенности лимфотропными ДНК вирусами (цитомегалия, вирусы герпеса, Эпштейна— Барра), а также виру сом краснухи и ВИЧ;

иммунодефициты в результате повторных РНК-ви русных инфекций органов дыхания или пищеварительного тракта;

полигенно наследуемые иммунодиатезы;

малые (компенсированные) аномалии им мунной системы;

классические иммунодефициты (в том числе гетерози готность по отдельным рецессивным мутантным генам);

ятрогенные и эко патогенные влияния на иммунную систему в критические периоды развития.

Функциональная незрелость иммунной системы у детей предраспо лагает к развитию у них вторичной (приобретенной) иммунологической недостаточ ности.

Под вторичной иммунологической недостаточностью понимают вы званное возбудителем или каким-либо экзогенным фактором угнетение (или разрушение) того или иного звена иммунной системы, в результате чего снижается ответ иммунной системы на широкий спектр антигенов различных возбудителей.

Вторичная иммунологическая недостаточность представляет собой конечный результат функциональных расстройств и патологических из менений иммунной системы на органном уровне. Необратимые пора жения иммунной системы возникают редко, только в терминальном со стоянии больных.

В отличие от первичной иммунной недостаточности, вторичная им мунологическая недостаточность не связана с генетически опосредован ным блоком какого-либо звена иммуногенеза, а развивается под влия нием самых разнообразных поражающих факторов, действующих на первоначально неизменную иммунную систему.

Группой экспертов ВОЗ опубликован перечень основных заболева ний и факторов, воздействие которых может привести к развитию вто ричной иммунологической недостаточности. Среди них выделяют сле дующие:

1) протозойные и глистые болезни — малярия, трипаносомоз, токсо плазмоз, лейшманиоз, шистозоматоз, трихинеллез и др.;

2) бактериальные инфекции — лепра, туберкулез, сифилис, пневмо кокковые и менингококковые инфекции и др.;

3) вирусные инфекции:

а) острые вирусные инфекции — корь, краснуха, грипп, эпидеми т ческий паротит, ветряная оспа, острый гепатит;

б) персистирующие вирусные инфекции — хронический гепатит В, цитомегаловирус и др.;

4) нарушения питания — несбалансированное, нерациональное пи тание, гипотрофия, кахексия, нарушение кишечного всасывания, поте ря белка через почки;

5) другие патологические состояния — злокачественные заболевания, заболевания почек с ХПН, нефротический синдром, хронические заболе вания печени, эндокринные заболевания и др.;

6) физические, химические и другие факторы — ионизирующая ра диация, электромагнитные поля, СВЧ, лекарственные препараты и др.

В отличие от первичных иммунодефицитов, вторичная иммунологи ческая недостаточность встречается в любом возрасте у детей, имеет благоприятный прогноз, нередко достигается полное излечение и вос становление иммунной системы.

При вторичных иммунодефицитах преобладают поражения Т-систе мы иммунитета, которые, как правило, предшествуют во времени изме нению В-системы. При этом В-система иммунитета поражается только при развитии инфекционного процесса.

Механизмы развития вторичного иммунодефицита заключаются в том, что различные бактериальные, вирусные, лекарственные агенты или фи зико-биологические факторы воздействуют на клетки и органы иммун ной системы, изменяя их метаболическую активность, поверхностные рецепторы, активируя и угнетая отдельные субпопуляции иммунокомп лементных клеток.

ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ У ДЕТЕЙ Среди заболеваний, сопровождающихся вторичным иммунодефици том, в последнее время большой интерес представляет заболевание, о котором впервые в 1981 году сообщил Центр по контролю болезней США, под названием синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД, в английском языке — Aequired Immune Deficiency Syndrom). Это было сообщение о заболевании пневмонией пяти молодых, ранее здоровых мужчин, проживающих в Нью-Йорке и Лос-Анджелесе, которое было названо Pneumocystis carini, неспособных вызывать заболевание у лю дей с полноценной иммунной системой.

В дальнейшем сообщения о новом заболевании появлялись с неве роятной быстротой. К ноябрю 1984 года в США было зарегистрировано 6921 случай СПИДа, в Европе на 31 декабря 1984 года — 762 больных, причем 417 из них впервые зарегистрировано в 1984 году. На конец сентября 1985 года в мире было зарегистрировано более 15 000 случаев СПИДа, а уже к июню 1986 года - 21 517 случаев СПИДа.

Заболевание было выявлено более чем в 40 странах мира, но частота его обнаружения в разных странах различна. Так, в Заире примерно 250 случаев на 1 млн населения, США — 16, в Бельгии и Дании — 7, в Швейцарии — 6, во Франции — 5, в Нидерландах — 3, в Германии и Великобритании — 2.

В последнее время в США ежедневно выявляются 5—10 больных со СПИДом.

Почему СПИД привлек внимание врачей-педиатров? Потому, что к ноябрю 1984 года в США было зарегистрировано 72 случая СПИДа у детей, а к декабрю 1985 года — уже 217. В настоящее время считают, что среди всех заболевших ВИЧ-инфекцией дети составляют около 1%.

Таким образом, заболевание приобрело международное значение, привлекло внимание врачей разных специальностей, имеет выражен ный эпидемический характер и значительные социальные последствия, поскольку смертность от СПИДа в настоящее время составляет 50—80%.

СПИД — это инфекционное заболевание вирусной природы. Возбу дитель заболевания — вирус, названный человеческим Т-лимфотропным вирусом (ВИЧ). Вирус относится к группе ретровирусов и передается через жидкости тела (кровь, сперма) при половом контакте, при повтор ном использовании нестерильных игл (особенно это относится к нарко манам), а также трансплацеитарно. Причем трансплацентарная переда ча вируса HTLV-I11 может осуществляться уже к 15-й неделе гестации.

Именно этот путь передачи является основным для инфицирования детей.

Установлено, что 35—65% HTLV-I1I позитивных женщин рожают инфи цированных детей. Лишь в Нью-Йорке в 1986 году ожидалось 2000 бере менностей у HTLV-I1I инфицированных женщин.

По данным Центра контроля заболеваний США, вирусоноситель ство СПИДа выявлено у 1,5 млн человек.

Таким образом, в зоне особого риска развития СПИДа у детей нахо дятся: а) дети, больные гемофилией, которые для лечения получают кон центрат фактора крови УШ, готовящийся более чем из сотен образцов донорской крови;

б) дети, которые получали гемотрансфузии от доно ров с развившимися у них позднее СПИДом;

в) дети, у которых один из родителей имеет СПИД и находится в тесном контакте;

г) дети, родив шиеся от родителей, имеющих СПИД.

Инкубационный период при СПИДе (т.е. время между инфициро ванием и клиническими проявлениями иммунодефицита) колеблется от 4 месяцев до 4—5 лет.

ВИЧ-инфекция возникает потому, что вирус иммунодефицита чело века обладает избирательной способностью поражать Т-лимфоциты-хел перы, количество которых падает ниже 0,4 · 109/л. При этом возникает снижение общего количества Т-лимфоцитов, угнетен или отсутствует пролиферативный ответ Т-клеток на ФГА и антигены. Наиболее типич но резкое снижение отношения Т-хелперы:Т-супрессоры — до 0,6 и менее (в норме — 2—3,5). Снижена функциональная активность В-лимфоци тов, но наблюдается увеличение уровня иммуноглобулинов в сыворотке крови всех или отдельных классов, а также высокий уровень циркулиру ющих иммунных комплексов «антиген—антитело». Установлено резкое снижение функции естественных клеток киллеров, угнетается выработ ка гамма-интерферона.

Клинические симптомы ВИЧ-инфекции у большинства детей про являются в возрасте до двух лет. Заболевание у детей характеризуется следующими основными признаками:

1) недостаточная прибавка ребенка в массе, задержка и отставание физического развития;

2) повторные бактериальные инфекции респираторного тракта, воз можны сепсис, менингит, а также интерстициальная пневмония с лим фоцитарной инфильтрацией легочной ткани неясной этиологии у детей раннего и преддошкольного возраста;

3) увеличение околоушных слюнных желез, генерализованная лим фоаденопатия, гепатоспленомегалия;

4) упорная рецидивирующая молочница полости рта, хроническая рецидивирующая диарея.

Были предложены следующие критерии диагностики ВИЧ-инфек ции у детей;

1) первичные клинические критерии:

— интерстициальная пневмония;

— резистентная к терапии молочница;

— увеличение слюнных желез;

— сепсис или менингит;

— мать или сибсы с подтвержденной ВИЧ-инфекцией;

2) вторичные клинические критерии:

— рецидивирующие бактериальные инфекции;

— генерализованная лимфоаденопатия;

— гепато- и спленомегалия;

— хроническая диарея;

— задержка развития;

3) лабораторные критерии:

— обнаружение антител к ВИЧ, идентификация его антигенов;

•**Hi_ повышенный уровень IgG или IgA;

— снижение соотношения CD4:CD8 (вплоть до исчезновения CD4);

а: — увеличение В-лимфоцитов;

— анергия при кожных тестах.

ЛЕЧЕНИЕ. В настоящее время интенсивно разрабатывается проблема специфического лечения ВИЧ-инфекции. К сожалению, в настоящее время весь комплекс используемых лечебных мероприятий не обеспе чивает выздоровления. Удается только облегчить состояние больных и в какой-то мере ослабить выраженность клинических проявлений, про длить жизнь. Основным направлением борьбы с ВИЧ-инфекцией сле дует считать ее предупреждение, но не лечение.

Комплексное лечение ВИЧ-инфекции должно учитывать патоген ное воздействие самого вируса, весь комплекс тяжелых иммунологиче ских расстройств, возникающих на этом фоне многочисленных оппор тунистических инфекций и неопластических процессов. Поэтому объем терапевтических мероприятий должен включать этиотропные препара ты противовирусного действия, патогенетические средства — иммуно корригирующие препараты, лечение оппортунистических инфекций и неопластических процессов.

Противовирусные препараты, направленные на подавление репро дукции ВИЧ, могут иметь разные точки приложения: ингибировать об ратную транскриптазу, блокировать рецепторы на мембране клетки, что приводит к нарушению адсорбции и пенетрации вируса. Учитывая, что ВИЧ поражает ЦНС и локализуется в нервной ткани, необходимым свой ством противовирусных препаратов должна быть их способность пре одолевать гематоэнцефалический барьер.

В настоящее время наиболее перспективным и эффективным явля ется зидовудин (азидотимидин, AZT, ретровир). Зидовудин применяют при бессимптомном носительстве ВИЧ (если число Т-лимфоцитов CD менее 500 в 1 мкл) и при симптомах ВИЧ-инфекции (вне зависимости от числа Т-лимфоцитов CD4). В качестве монотерапии зидовудин при меняют новорожденным от ВИЧ-позитивных матерей. Для лечения ВИЧ-инфекции для монотерапии в настоящее время препарат не ис пользуется. Новорожденным зидовудин назначают внутрь по 8 мг на 1 кг в сутки через каждые 6 часов или внутривенно по 6 мг на 1 кг в сутки через каждые 6 часов в течение 6 недель. Детям старше года его назначают внутрь в суточной дозе 360—720 мг на I кв. м поверхности тела (максимально 200 мг), разделяя ее на 2—4 приема. При внутри венном введении суточная доза зидовудина составляет 480 мг на 1 кв. м поверхности тела, разделяя ее на 4 приема через каждые 6 часов.

Зидовудин оказывает вирусостатический эффект при добавлении в культуру Т-лимфоцитов, инфицированных ВИЧ. По своей структуре AZT является аналогом тимидина, отличаясь от него единственным призна ком — наличием в 3-м положении ОН-группы вместо N3. При попада нии в клетку аналог нуклеотида включается в ДНК, которая синтезиру ется при помощи вируса, прекращая тем самым удлинение цепи ДНК, так как присоединение следующего нуклеотида становится невозмож ным. Укороченная вирусная ДНК неспособна встраиваться в хромосом ную ДНК. Препарат хорошо проникает в спинномозговую жидкость, оказывает безусловный эффект через 2—4 нед применения, но не изле чивает полностью от болезни. Лечебный эффект выражается в улучше нии самочувствия, в улучшении объективных клинических и иммуноло гических данных, в продлении жизни больных. Безусловным показанием для назначения AZT считают наличие пневмоцистной пневмонии. По бочные действия — анемия, кожная сыпь, зуд, тошнота, головная боль.

Токсичность препарата проявляется при использовании сравнительно высоких доз, но иногда и при умеренных дозировках. Предпринимают ся попытки разработать индивидуальные дозы и режим введения AZT в целях уменьшения токсического действия. На поздних стадиях ВИЧ инфекции возможна высокая нейротоксичность препарата, что связано с пониженной детоксицирующей функцией печени, вызванной множе ственными инфекциями и применением других гепатотоксических пре паратов.

При непереносимости зидовудина или прогрессировании ВИЧ-ин фекции на фоне лечения этим препаратом показан диданозин (диде оксиинозин, DDI). Суточная доза диданозина составляет 180—200 мг на 1 кв. м поверхности тела, которую вводят перорально или внутри венно 2 раза в сутки. Препарат более эффективен и менее токсичен, чем AZT. Проникает через плаценту, содержание в крови составляет 50% от уровня в крови матери. Он оказывает синергичное действие при совместном применении с AZT. Побочные эффекты связаны с возмож ным возникновением диареи, ретинита, ксеростомии, гиперсаливации, панкреатита, гепатита и периферической нейропатии. Но панкреатит, гепатит и нейропатия часто возникают, если суточная доза препарата превышает 12 мг/кг.

В последнее время для лечения ВИЧ-инфекции рекомендуют при менять комбинированную терапию, которая включает 2 препарата ана лога нуклеозидов, ингибирующих обратную транскриптазу, и препара ты, ингибирующие протеазы (триплетная терапия). Обычно используют комбинацию зидовудин + диданозин + ингибитор протеаз (индинавир, ритонавир). Детям индинавир назначают в суточной дозе 250 мг на 1 кв. м поверхности тела в 3 приема через каждые 8 часов, а ритонавир назнача ют в аналогичной дозе, но 2 раза в сутки через 12 часов.

Детям с выраженным иммунодефицитом, в частности, при уровне IgG в сыворотке крови менее 2,5 г/л, частых тяжелых рецидивирующих бактериальных инфекциях, уменьшении титра антибактериальных ан тител и неэффективности антибиотикотерапии, рекомендуют назначать внутривенно иммуноглобулин. Его вводят в дозе 400 мг/кг в течение 1 месяца.

При наличии пневмоцистной пневмонии, которая является наиболее типичным индикатором ВИЧ-инфекции, для лечения используют триме топрим (по 15—20 мг/кг/сут) и сульфаметоксазол (75—100 мг/кг/сут) 3— 4 раза внутрь или внутривенно в течение 2—3 недель. Для профилакти ки пневмоцистной пневмонии применяют триметоприм (по 8 мг/кг/сут) и сульфаметоксазол (40 мг/кг/сут) внутрь в 1—2 приема.

ПРОФИЛАКТИКА. ВИЧ-инфекция, характеризующаяся пандеми ческим распространением, представляет серьезную опасность для насе ления. В условиях отсутствия специфических средств профилактики и лечения чрезвычайно важное значение имеют меры по неспецифиче скому предупреждению заболевания.

В сложившейся обстановке на первое место выступает санитарно просветительная работа. Однако санитарное просвещение может лишь тогда достичь своих целей, когда в его проведении принимают участие все медицинские работники. Эпидемические особенности заболевания требуют особо настойчиво и целенаправленно проводить санитарно-про светительную работу среди молодых людей как наиболее активных в сексуальном отношении, а также среди представителей групп высокого риска. Их необходимо информировать о путях и факторах передачи ин фекции, подчеркивая, что нет никаких данных о возможности распро странения возбудителя воздушно-капельным путем, при случайных бы товых контактах, а также через продукты питания. В связи с тем, что возбудитель наиболее часто проникает в организм при половых контак тах, целесообразно рекомендовать использование презервативов, осо бенно при случайных половых контактах. Зараженные женщины долж ны предохраняться от беременности, так как возбудитель передается плоду. Распространение инфекции происходит также при использова нии загрязненных игл и шприцев.

Важное место в предупреждении распространения ВИЧ-инфекции должны занять скрининговые исследования по выявлению инфициро ванных лиц. Для этого организуется обязательное тестирование всех доноров крови, плазмы, спермы, органов и тканей. Необходимой мерой является обследование представителей групп высокого риска, в частно сти детей, страдающих гемофилией, которые на протяжении всей жиз ни подвергаются неоднократным переливаниям крови и ее препаратов.

В связи с этим их также следует проверять в отношении инфицирован ности ВИЧ.

Препараты крови также являются потенциально опасными в отноше нии инфицирования ВИЧ. Поэтому в технологию производства этих пре паратов включают этапы, направленные на инактивацию или удаление вируса. Так, при получении факторов VIII и IX применяют термоинак тивацию. Холодовая преципитация этанолом обеспечивает безопасность иммуноглобулинов, хотя иногда приходится принимать дополнительные меры по деконтаминации препаратов иммуноглобулинов от ВИЧ.

ВИЧ достаточно чувствителен к действию обычных дезинфицирую щих средств. Однако, учитывая серьезность инфекции, предлагается ис пользовать повышенные концентрации препаратов. С этой целью реко мендуют применять хлорсодержащие средства, формальдегид, этанол, глутаральдегид. Концентрация хлора в универсальном дезинфицирую щем растворе должна составлять 1 г/л. При дезинфекции оборудования и инструментария, загрязненного кровью или неочищенными органи ческими веществами, содержание хлора необходимо повысить до 10 г/л.

В лабораториях, проводящих диагностические, в том числе вирусологи ческие, исследования, рекомендуется использовать раствор, содержащий 5 г/л хлора. Формальдегид в качестве дезинфицирующего вещества сле дует применять в концентрации 50 г/л (5%-й раствор). Для этанола и глутаральдегида рекомендуемые концентрации составляют 700 г/л (70%-й раствор) и 20 г/л (2%-й раствор) соответственно.

Наиболее оптимальным способом дезинфекции инструментария и оборудования является стерилизация паром под давлением (в автокла ве). При стерилизации инструментов и оборудования, изготовленных из нетермоустойчивых материалов, можно использовать газовую стерили зацию или же 2%-й раствор глутаральдегида (в течение 30 мин).

Следует отдавать предпочтение использованию одноразовых шпри цев и игл, а при их отсутствии проводить тщательную стерилизацию этих предметов многоразового использования.

В целом необходимо подчеркнуть, что мероприятия, проводимые в медицинских учреждениях по предупреждению инфицирования виру сом гепатита В, гарантируют защиту от ВИЧ.

Профилактические мероприятия по отношению к медицинскому и обслуживающему персоналу должны быть такими же, как при вирусном гепатите В. При работе с кровью и другими биологическими жидкостя ми, уходе за больными, уборке помещений следует пользоваться перчат ками. Не допускается контакт инфицированных инструментов, крови или секретов со слизистыми оболочками или открытыми ранами. В случае, если этого не удалось избежать, необходимо провести дезинфицирующие мероприятия. Не требуется дополнительных предосторожностей в виде использования маски, очков, специальных защитных костюмов, за исклю чением отдельных процедур, например интубации и бронхоэндоскопии.

Необходимо избегать случайного ранения острыми инструментами, за грязненными потенциально инфицированным материалом, а также кон такта поврежденных участков кожи с материалом от больных ВИЧ.

Решение относительно обучения и ухода за детьми с ВИЧ-инфекци ей следует принимать исходя из состояния их нервной системы и физи ческого статуса с учетом риска как для самих детей, так и для окружаю щих. Большинство детей могут посещать школу и неограниченно общаться со сверстниками.

Для дошкольников, а также детей с открытыми мокнущими повреж дениями, неврологическими нарушениями, проявляющимися, например, в непроизвольном мочеиспускании или дефекации, рекомендуется созда вать условия, исключающие контакт окружающих с их кровью и жидко стями организма. Лица, ухаживающие за инфицированными детьми, должны быть информированы о методах предупреждения заражения. Во всех школьных и детских учреждениях уборка загрязненных жидкостями организма мест должна проводиться с использованием дезинфицирующих растворов, например хлорной извести. Необходимо постоянно следить за соблюдением инфицированными детьми гигиенических правил и своевре менно принимать решение о степени их изоляции от окружающих. Вра чи, наблюдающие детей, матери которых страдают ВИЧ или относятся к группам высокого риска, должны рассмотреть вопрос о проведении обследования на ВИЧ и целесообразность иммунизации детей живыми вак цинами (против кори, паротита, краснухи). В перечень медицинских об следований при передаче детей на воспитание приемным родителям необ ходимо включать исследование на инфицированность ВИЧ. В то же вре мя проведение такого обследования всех детей перед поступлением в школу нецелесообразно.

В настоящее время ведутся интенсивные работы по созданию вакци ны против ВИЧ-инфекции, однако препятствием в создании эффектив ной вакцины является чрезвычайно высокая изменчивость возбудителя, изменение структуры его поверхностных гликопротеидов. Поэтому в на стоящее время основные усилия медицинских работников должны быть направлены на всестороннее использование комплекса неспецифиче ских мер профилактики ВИЧ-инфекции.

Представленные данные о проблеме ВИЧ-инфекции, естественно, не исчерпывают всего многообразия этого заболевания. В современной иммунологии проблема ВИЧ-инфекции наиболее актуальна. Она требу ет значительных материальных средств для успешного решения.

Глава АЛЛЕРГИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ РЕСПИРАТОРНЫЕ АЛЛЕРГОЗЫ К респираторным аллергозам относятся заболевания, в патогенезе которых решающая роль принадлежит аллергии, а в клинической кар тине на первый план выступают симптомы поражения органов дыха ния.

Аллергические поражения органов дыхания достаточно часто встре чаются у детей, особенно раннего и дошкольного возраста. Считают, что аллергические заболевания носа, глотки и уха составляют 50—60% всех случаев заболеваний этих органов у детей.

КЛАССИФИКАЦИЯ. Различают следующие клинические формы респираторных аллергозов у детей: 1) заболевания верхних дыхательных путей: аллергические риниты, синуситы, тонзиллиты, фарингиты, ла рингиты, трахеиты и бронхиты;

2) бронхиальная астма;

3) аллергические пневмонии и альвеолит, эозинофильный легочный инфильтрат.

АЛЛЕРГИЧЕСКИЙ РИНИТ. Аллергическим ринитом правомерно называют только те случаи ринита, в патогенезе которых ведущая роль принадлежит аллергии. Последнее должно быть в каждом случае дока зано с помощью комплекса современных методов диагностики.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ. Аллергические риниты являются распростра ненной патологией у детей. Наиболее часто начало аллергического ри нита относится к 2—3 годам жизни, что связано в определенной степени с расширением контактов ребенка с новыми аллергенами (посещение детского сада). Начало аллергического ринита в возрасте до 6 лет отме чено у 70% больных. Пик заболеваемости приходится на возраст 3— 4 года.

В раннем детском возрасте на втором месте по частоте после бронхиальной астмы находятся аллергический ринит и риносинусит;

в дошкольном возрасте эти показатели уже становятся практически рав ными, а у школьников аллергические риниты и риносинуситы по рас пространенности уверенно лидируют.

К 14 годам у 15% детей и подростков имеются признаки аллерги ческого ринита. Во всех возрастных группах мальчики болеют этим за болеванием чаще девочек.

КЛАССИФИКАЦИЯ. Согласно классификации международного Консенсуса по диагностике и лечению ринита (1993 г.) аллергический ринит подразделяют на сезонный и круглогодичный. В первом случае имеется в виду ринит, вызываемый пыльцой растений, во втором — вызываемый рядом экзогенных аллергенов, контакт с которыми возмо жен независимо от сезона года.

Классическим примером аллергического ринита является «сенной насморк» (поллиноз), проявления которого носят сезонный характер, совпадая с периодом цветения растений, к пыльце которых у ребенка имеется повышенная чувствительность.

Имеется две формы хронического ринита, которые в каждом случае надо дифференцировать от истинного аллергического ринита: вазомо торный ринит и ринит, который в литературе последних лет чаше фигу рирует под названием «неаллергический» или «неатопический». Уста новлено, что неаллергический ринит встречается в 10 раз чаше, чем аллергический.

ЭТИОЛОГИЯ. Для детей в различном возрасте характерны свои осо бенности этиологии аллергических ринитов. Так, в грудном и раннем детском возрасте причинами аллергического ринита чаще бывают пи щевые аллергены (коровье молоко, молочные смеси, куриные яйца), медикаменты и вакцины, в дошкольном и школьном — ингаляционные аллергены. Но следует обратить внимание, что с пищевой аллергией связаны не более 2—5% случаев аллергического ринита.

Кроме того, у детей в возрасте старше 7 лет важное значение начи нает приобретать бактериальная аллергия, которая проявляется реакци ями замедленного типа.

Важную роль в развитии аллергического ринита имеет отягощенная аллергическая наследственность, выявляемая при аллергических рини тах — у 54%, а при риносинуситах — у 16% детей. Известно, что разви тию респираторной аллергии способствуют анатомические особенности полости носа, длительный контакте аллергеном, повышенная проница емость слизистой оболочки и сосудистой стенки, кавернозная ткань но совых раковин. Острое респираторное заболевание провоцирует возник новение болезни. В 12% случаев аллергический ринит начинается у детей после перенесенной ОРВИ.

Возникновению аллергического ринита способствуют неблагопри ятные условия внешней среды — контакт с домашними птицами и жи вотными, рыбками и кормом для них, пухом, пером подушек, спорами грибов. Частота аллергического ринита у детей 2—4 лет выше в семьях, в которых родители курят (пассивное курение). Очень осторожно следу ет относиться к новомодным химическим препаратам, особенно легко дисперсным, например дезодорантам. Известно, что важнейшей причи ной возникновения аллергического ринита являются домашняя пыль, следы плесневых грибов в сырой квартире. Аллергический ринит может возникнуть после вливания капель в полость носа, введения в нос ле карства на турунде. К счастью, у детей реже, чем у взрослых, использу ются такие методы лечения, как инъекции препаратов (новокаин, сте роиды, антигистаминные препараты) в носовую перегородку и раковины.

Круглогодичный аллергический ринит вызывают те же ингаляцион ные неинфекционные аллергены, которые являются причинными агента ми при атонической форме астмы, не входящей в синдром поллиноза.

Наиболее часто это — домашняя и производственная пыль, эпидермис и шерсть животных, перо подушек. Также часто аллергеном являются споры грибов, сенсибилизация которыми приводит к круглогодичным проявлениям аллергического ринита, в основном в странах с жарким климатом. В странах, где зимние месяцы характеризуются морозами и снежным покровом, грибковый ринит начинается ранней весной и кон чается поздней осенью.

Этиология ринита, который клинически сходен с аллергическим, но специфическая диагностика которого остается безрезультатной, до на стоящего времени неизвестна. До последних лет этиологическими фак торами этой формы ринита считали бактерии, которые высевались со слизистой оболочки носа. Чаще всего выделяли Staph, aureus, Staph, epidermidis, Strept. viridans и некоторые другие. У многих больных при помощи кожных тестов была выявлена аллергия замедленного типа к аллергенам этих микробных видов. Однако клинические проявления и морфология слизистой оболочки носа, в том числе и при полипозных изменениях, не соответствуют картине аллергии замедленного типа.

Определенных признаков атонической аллергии к бактериальным ал лергенам выявить современными методами исследования не удалось.

Поэтому теорию инфекционно-аллергического генеза круглогодичного неатопического ринита нельзя считать доказанной, хотя клинически его связь с острыми респираторными инфекциями и с гнойными синусита ми весьма вероятна.

ПАТОГЕНЕЗ. Основным механизмом развития аллергического ри нита является аллергическая реакция 1-го типа (немедленная реакция).

Немедленная реакция гиперчувствительности проявляется зудом, чи ханием, водянистыми выделениями из носа. Реакция развивается в ре зультате lgE-зависимой активации лаброцитов в слизистой оболочке полости носа. Высвобождаемые медиаторы содержатся в гранулах (на пример, гистамин, триптаза) или в оболочке клеток (лейкотриены (ЛТ) В4 и С4 и простагландин D2). Еще одним медиатором является фактор активации тромбоцитов (ФАТ). Медиаторы оказывают сосудорасширяю щее действие и повышают проницаемость сосудов, что приводит к бло каде полости носа. Повышенная секреция сопровождается появлением слизистых выделений из носа. Стимуляция афферентных нервных во локон вызывает зуд и чихание. Кроме того, афферентная стимуляция (особенно под влиянием гистамина) может усилить аксонный рефлекс с местным высвобождением нейропептидов (субстанция Р, тахикинины), которые, в свою очередь, вызывают дальнейшую дегрануляцию лабро цитов. Возможные механизмы развития аллергического ринита пред ставлены на рис. 118.

Характерная особенность аллергического воспаления — локальное скопление клеток воспаления, в том числе CD4+, Т-лимфоцитов, эо зинофильных, базофильных и нейтрофильных гранулоцитов.

Гистамин Симтомы ринита:

ЛТ — зуд, чихание Лаброцит Простагландины — выделения Бладакинин, ФАТ — отек в полости носа IgE Аллерген В-лимфоциты ИЛ- VCAM- ИЛ-3, Т-лимфоциты Эозинофильные ГМ-КСФ гранулоциты Хронический ринит:

— затруднение носового дыхания — нарушение обоняния — назальная гиперактивность Рис. 118. Возможные механизмы развития аллергического ринита Эозинофильные гранулоииты выделяют различные положительно за ряженные белки, которые могут оказывать токсическое воздействие на эпителий дыхательных путей человека, а при наличии галоидных соеди нений — провоцировать дальнейшую дегрануляцию лаброиитов.

В отличие от нейтрофильных гранулоиитов основным ЛТ, секрети руемым эозинофильными гранулоцитами, является LT4, вызывающий ринорею и отек слизистой оболочки полости носа. Возможные ее причи ны — повышенный хемотаксис, адгезия на стенках сосудов или увели чение длительности жизни эозинофильных гранулоцитов в тканях.

В последнее время были получены данные о роли лимфоцитов, од нако в дальнейшем было показано, что цитокины выделяются и други ми клетками, в том числе лаброцитами, базофильными гранулоцита ми, макрофагами и эпителиоцитами. Интерлейкин-4 (IL-4) вызывает «переключение» В-клеток на взаимодействие с IgE. Кроме того, 1L- повышает экспрессию молекул адгезии (VCAM-1) на эндотелии сосудов, что способствует селективному накоплению эозинофильных грану лоиитов. IL-4 стимулирует созревание лаброиитов, a IL-5 обусловливает дифференциацию эозинофильных гранулоиитов из их костно-мозговых предшественников и их созревание, высвобождение ими медиаторов и увеличение продолжительности жизни эозинофильных гранулоцитов в тканях.

Круглогодичный аллергический ринит относят к группе атопических заболеваний. Значительная роль в его развитии принадлежит гистами ну, основное действие которого выражается в расширении капилляров, обильно снабжающих слизистую оболочку, повышении их проницаемо сти с образованием отека, выделении во внешнюю среду обильного жидкого экссудата, а также в гиперсекреции слизи слизеобразующими железами. С действием эозинофильных хемотаксических факторов свя зывают эозинофилию выделяемого из носа секрета и скопление эозино филов в слизистой оболочке носа.

Течение болезни зависит от длительности контакта с «виноватым» аллергеном. Если при пыльцевом рините контакт ограничен несколькими неделями, то при круглогодичном рините последний почти постоянен с колебаниями на протяжении суток. Перерывы контакта на несколько ча сов недостаточны для обратного развития аллергической реакции, поэто му симптомы держатся почти постоянно. Ремиссии возможны только при длительной элиминации (выезды излома, отпуск, командировки). Такое постоянство и длительность морфологических и функциональных нару шений приводят к формированию некоторых особенностей местных ре акций как на антигенные, так и неантигенные (неспецифические) раздра жители. Характерны обострения ринита на холод, неантигенные пыли, резкие запахи. В последние годы гиперреактивность слизистой оболоч ки носа объясняют таким же, как при бронхиальной астме, дисбалансом автономной нервной системы, но с той разницей, что при рините основ ными регулирующими структурами являются сосуды, а не гладкомышеч ные клетки. Некоторые характерные проявления круглогодичного ринита связаны с нарушением местного кровообращения. Так, частые жалобы на затруднение носового дыхания в положении лежа, по-видимому, являются результатом снижения сосудистого тонуса. Показано, что в горизонталь ном положении у больных ринитом интраназальное сопротивление воз растает в среднем в 3 раза.

Известен факт уменьшения или полного исчезновения назальной обструкции во время физических упражнений, причем блокада звезд чатого узла полностью подавляет эффект физических упражнений. Это позволяет предполагать, что эффект физической нагрузки опосредуется через симпатическую систему. Облегчение от физической нагрузки про должается от нескольких минут до часа. Многие больные отмечают не столько облегчение обструкции в момент физической нагрузки, сколько усугубление проявлений ринита непосредствено после ее окончания.

Неатопический ринит клинически похож на ачлергический, однако он не имеет иммунологической стадии в своем развитии. Патогенез его не известен. Выраженная гиперреактивность сосудов слизистой оболочки на неспецифические раздражители позволяет искать объяснение патоге неза в дисбалансе адренорецепторов (по аналогии с астмой) или холино реактивных механизмов. Обострения ринита, сопровождающие бронхо спастическую реакцию на прием нестероидных противовоспалительных препаратов у больных астматической триадой, наводят на мысль об уча стии в процессе простагландинового дисбаланса. Еще менее изучен па тогенез вазомоторного ринита. Предположительно считают, что при этом варианте речь идет о вегетативном неврозе, в синдроме которого преоб ладает гиперреактивность сосудов слизистой оболочки носа.

КЛИНИКА И ДИАГНОСТИКА. У детей раннего возраста основ ным симптомом аллергического ринита является затруднение носового дыхания в результате отека слизистой оболочки, и как следствие — на рушение сосания. Заболевание часто сопровождается незначительным носовым кровотечением и кашлем, увеличением шейных регионарных лимфоузлов, шелушением в области заушных складок, потливостью, гнойничковыми поражениями. Иногда отмечаются желудочно-кишечные расстройства, метеоризм, срыгивания, необъяснимые скачки темпера туры в течение 30—40 мин.

Типичное течение, жалобы на зуд с пароксизмальным чиханием, ри норею и затруднение носового дыхания характерны начиная примерно с 3—4-летнего возраста. В этом и более старшем возрасте наблюдаются обычно приподнятая верхняя губа, «готическое» твердое нёбо, неправиль ный прикус, сухие губы, распухший нос вследствие того, что ребенок часто трет его кончик (аллергический «салют»). Пояштяются одутловатость лица, темные круги под глазами (аллергические «круги»);

ребенок посто янно морщит нос из-за зуда (аллергический «тик»);

отмечается возбуж дение, раздражительность, обидчивость, головная боль, ночью состояние ухудшается, появляется бессонница. Все эти изменения держаться не сколько часов или дней.

В период обострения риноскопическая картина мало чем отличается от таковой у взрослых: характерен отек носовых раковин, в связи с чем цвет их — беловатый;

отеку подвергаются в основном нижние ракови ны. Реже встречаются так называемые «пятна Воячека» и синюшность.

Выделения, в основном, носят серозно-слизистый характер. Смазыва ние сосудосуживающими веществами обычно малоэффективно. Довольно часто в период обострения наблюдается отечная ткань в области средне го носового хода, мягкая при зондировании, напоминающая небольшой полип. Это — симптом так называемого «отечного» этмоидита. Вне обо стрения риноскопическая картина совершенно нормальная.

Новые возможности эндоскопического осмотра появились в послед ние годы в связи с применением современных оптических технологий.

Условно их можно разделить на две методики. Первая — осмотр с помо щью операционного микроскопа под разным увеличением. Основной недостаток такого метода — ограничение бокового обзора и ретроносовых пространств. Более предпочтительны небольшие прямые жесткие, а в особенности — мягкие фиброскопы, позволяющие не только получить представление о состоянии латеральной стенки носа, но и при определен ном искусстве — произвести прямой осмотр некоторых придаточных па зух, используя естественные соустья. С помощью фиброскопа легко осмат ривается задний отдел полости носа, чтобы получить представление о состоянии сошника. Гораздо реже, чем у взрослых, в детском возрасте об наруживаются гипертрофические изменения носовых раковин. Анемиза ция практически всегда приводит к уменьшению их размеров.

Травматическое искривление носовой перегородки встречается в дет ском возрасте несколько реже. Однако врожденные нарушения в виде шипов, в особенности ближе к дну полости носа, при аллергических ринитах встречаются довольно часто, но, к сожалению, остаются без внимания. С помощью эндоскопов в настоящее время возможен осмотр и задних отделов перегородки, сошника — именно в этой области при аллергических ринитах образуются подушкообразные утолщения за счет разрастания кавернозной ткани. Эти патологические изменения ранее часто оставались нераспознанными в связи с трудностями задней ри носкопии у ребенка. При осмотре носоглотки обычно обращает на себя внимание большое количество слизи в ее куполе, отечные валики в об ласти устьев слуховых (евстахиевых) труб. В период обострения адено идные вегетации беловато-синюшны, покрыты вязкой слизью. Ребенок безуспешно пытается ее откашлять. Приступ аллергического ринита ча сто сопровождается также отечностью мягкого неба, в том числе язычка, что приводит уже не только к закрытой, но и открытой гнусавости.

К наиболее частым сопутствующим аллергическому риниту ЛОР-за болеваниям относятся риносинуситы, аденоидиты и гипертрофия гло точной миндалины, рецидивирующие и экссудативные средние отиты, полипоз носа, шипы носовой перегородки, гранулезные фарингиты, подскладочные ларингиты. Примерно в 70% случаев имеет место пора жение носа и его придаточных пазух, в 20% — воспаление носоглотки и в 10% — гортани. Лечение и устранение этой патологии является непре менным условием успешной терапии аллергического ринита.

При подостром и хроническом течении аллергического ринита на блюдаются пароксизмальное чихание, обильное выделение прозрачного содержимого носа, которое у некоторых больных может быть и густым.

Ребенок дышит через рот. Как правило, одновременно с выделениями появляется зуд в области носа. Больной постоянно трет нос («аллерги ческий салют»), морщит нос («нос кролика»). Нос припухает. Иногда обострение аллергического ринита протекает в виде заложенности носа без обильного выделения слизи. Одновременно могут отмечаться конъ юнктивит, отечность и бледность (одутловатость) лица, темные круги под глазами, головная боль, общая слабость, тахикардия, аллергические высыпания на коже. Обострение ринита у большинства больных не со провождается повышением температуры, хотя может быть познаблива ние. Период ухудшения состояния продолжается от нескольких минут или часов до нескольких дней, причем он может быть спровоцирован не только контактом с аллергеном, но и психогенными факторами, утом лением, переменой погоды, резким запахом, охлаждением. При хрони ческом аллергическом рините в межприступный период у больного мо жет периодически возникать головная боль, повышенная утомляемость, нарушение сна, раздражительность, что приводит к снижению успевае мости ребенка. Риноскопически у больного (особенно четко в период обострения) обнаруживают бледность с голубоватым оттенком слизи стой оболочки носа, отечность ее, сужение среднего и нижнего носовых ходов из-за увеличения объема средней и нижней носовых раковин.

Из методов исследования в диагностике аллергических ринитов ис пользуют кожные пробы, а также иммунологические тесты — радио аллергосорбентный (RAST) и радиоиммуносорбентный (PRIST).

RAST- и PRlST-тесты используют для определения уровня IgE не только в сыворотке крови, но и в носовом секрете. Подобная диагностика основана на концепции образования так называемых клеток-мишеней, которыми являются тучные клетки. Установлено, что на этих клетках, перегруженных гранулами, фиксируются антитела, а затем происходит реакция антиген—антитело с выделением биогенных аминов — медиа торов: гистамина, серотонина, брадикинина и т.д. (всего более 20 актив ных аминов). Реакция может проходить по двум типам. В одном случае клетки сохраняются и как бы секретируют медиатор (поэтому большое число бокаловидных секреторных клеток является косвенным призна ком аллергической реакции);

в другом варианте наступают дегрануля ция тучных клеток и их распад. В результате в крови, полученной из носовых раковин, и секрете полости носа повышается уровень IgE.

Важное диагностическое значение имеет выявление эозинофилии в носовом секрете, который для исследования получают путем отсасы вания грушей или шприцем. Можно также использовать отпечатки спе циальными шлифоваными стеклами с поверхности носовых раковин.

В этом случае в мазке сохраняется не только количество эозинофилов, но и их групповое расположение, что подтверждает диагноз. В мазках исследуют также бокаловидные и тучные клетки. Цитограмма является применимой у детей из-за ее полной безопасности и безболезненности.

Из остальных методов аллергологической диагностики используют выявление эозинофилии периферической крови, определение тромбоци топенического и лейкопенического индексов, тест дегрануляции тучных клеток, ингаляционную пробу. К проведению последних у детей следует относиться с большой осторожностью из-за опасности возникновения внезапного приступа астмы.

Симптоматика круглогодичного аллергического ринита в известной степени зависит от аллергена, которым больной сенсибилизирован, сте пени сенсибилизации и длительности контакта. Практически можно выделить два основных варианта клинических проявлений.

В первом варианте, протекающем по типу немедленной реакции, на первый план выступают такие проявления, как чихание, ринорея с во дянистым отделяемым больше из носа, чем в носоглотку, зуд в носу, вариабельная заложенность носа. Картину, сходную с классическим ал лергическим ринитом при поллинозе, можно наблюдать у больных с высокой степенью чувствительности к эпидермальным аллергенам жи вотных при непосредственном контакте с ними. У больного на протя жении 10—15-минутной экспозиции возникают зуд в носу и носоглотке, чихание, обильное водянистое отделяемое из носа, быстро нарастающее затруднение носового дыхания. Одновременно появляются зуд век и слезотечение.

Pages:     | 1 |   ...   | 19 | 20 || 22 | 23 |



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.