WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 |   ...   | 18 | 19 || 21 | 22 |   ...   | 23 |

«В.Г.Майданник ПЕДИАТРИЯ Учебник для студентов высших медицинских учебных заведений III—IV уровней аккредитации Утверждено Министерством здравоохранения Украины 2-е издание, исправленное и дополненное ...»

-- [ Страница 20 ] --

В дальнейшем, если не проводится лечение тироидными гормонами, раз виваются другие симптомы гипотироза.

Изменения со стороны сердечно-сосудистой системы постоянны. Это связано с тем, что тироидные гормоны оказывают прямое действие на функцию сердца, и при снижении их содержания в сыворотке крови наблюдается брадикардия, ослабление сократительной способности мио карда;

скорость кровотока и объем циркулирующей крови уменьшают ся. В связи с недостаточным периферическим кровообращением кожа больных бледна, холодна, чувствительна к низкой температуре. Жалоб, указывающих на поражения сердечно-сосудистой системы, дети обычно не предъявляют. Однако почти у всех детей тоны сердца ослаблены, и, как правило, выражена брадикардия. Лишь у детей первых месяцев жиз ни в присутствии всех симптомов гипотироза частота сердечных сокра щений может быть в пределах возрастной нормы. Артериальное давле ние понижено за счет систолического, диастолическое — обычно в пределах нормы. Границы сердца могут быть смещены. Выслушиваются функциональные шумы.

На ЭКГ, кроме брадикардии, отмечается низкая амплитуда зубцов R, и всего комплекса QRS. Иногда выявляются нарушения волны и нарушения проводимости.

Наиболее часты при гипотирозе симптомы, связанные с изменени ем функционального состояния ЦНС: замедление психической деятель ности, заторможенность, задержка развития мозга;

у некоторых боль ных — стойкие поражения с дегенеративными изменениями нервных клеток. Наблюдения за нервно-психическим развитием детей, страдаю щих гипотирозом, выявило, что гипертония мышц, симптом Кернига, свойственные новорожденным и обычно исчезающие к 1—3-му месяцу жизни, у них сохраняются дольше. У новорожденных с гипотирозом часто отсутствует фон безусловных рефлексов, обычный для нормально го новорожденного. Часто ослаблен или отсутствует сосательный реф лекс. Дети заторможены в непривычной обстановке, трудно вступают в контакт с новыми людьми. В двигательной сфере есть ряд особенно стей: произвольные движения замедлены, плохо развиты навыки. У де тей нарушена эмоционально-волевая сфера: они пассивны, молчаливы, замкнуты, как бы погружены в свой мир, инфантильны. Интересы де тей не соответствуют возрасту.

При гипотирозе задержан рост и нарушено развитие костной систе мы. Пропорции скелета остаются инфантильными, приближаются к хонд родистрофическим. Трубчатые кости короткие, широкие. Отстает раз витие лицевого скелета (плоская, широкая переносица, короткий и курносый нос, широко расставленные глазницы). Поздно закрывается большой родничок;

у 8—9-летнего ребенка он может оставаться откры тым. Задерживается появление ядер окостенения скелета, что является одним из характерных признаков заболевания. Отмечают эпифизарный дисгенез. Оссификация начинается из многочисленных неправильных фокусов, рассеянных по всей зоне измененного хряща. При других фор мах нанизма этого не бывает. Дисгенез в определенных центрах часто указывает на недостаточность функции щитовидной железы. Прорезы вание как молочных, так и постоянных зубов запаздывает. Замедление развития зубов параллельно задержке эндохондральной оссификации подтверждают рентгенологические данные. <••• Гипотироз задерживает развитие половых, желез;

период полового созревания наступает позже. Гинекологи отмечают дисфункцию яични ков и гипоплазию матки, возможна гипоплазия яичек.

При гипотирозе нарушается функция почек. Скорость почечного кровотока уменьшается;

снижается также скорость клубочковой фильт рации, которая может составлять лишь 75% от нормы. В моче появ ляется умеренная протеинурия. Секреция ренина и альдостерона, как правило, не нарушена. У больных гипотирозом развиваются отеки, при этом общее количество воды и натрия в организме увеличивается.

При гипотирозе развивается атрофия слизистой оболочки желудка и кишечника, происходит муцинозная инфильтрация стенки толстого кишечника. Атрофия слизистой оболочки желудка сопровождается ахлоргидрией, ухудшением аппепита. Снижение моторики желудочно кишечного тракта приводит к тошноте, рвоте, растяжению желудка и кишечника вплоть до развития мегаколон или паралитической непро ходимости кишечника. Постоянным симптомом заболевания являются запоры. Снижается всасывание кальция в кишечнике, что сопровожда ется изменением секреции кальцийрегулирующих гормонов. Снижение всасывания железа в кишечнике может приводить к нормохромнои или гипохромной анемии. Содержание в сыворотке крови железа, витамина В,, и фолиевой кислоты, как правило, в норме, а эритропоэтина сни жено. Однако нередко у больных выявляется снижение содержания же леза, фолиевой кислоты и витамина В| 2;

изменения со стороны перифе рической крови.

Наряду с этим выявляются изменения со стороны нервно-мышеч ной системы. Боли в мышцах, особенно по утрам, являются частым симп томом заболевания. Реже встречается тироидная миопатия с увеличе нием массы мышц, мышечной слабостью и псевдомиотонией. Скорость проведения глубоких рефлексов снижается, и регистрация проведения рефлекса по ахиллову сухожилию является объективным критерием адек ватности заместительной терапии.

При исследовании крови может обнаруживаться гипохромная (ред ко гиперхромная) анемия, относительный лимфоиитоз, эозинофилия, изредка моноцитоз, повышение СОЭ. Почти постоянным признаком является гиперхолестеринемия, иногда до 20,7—26 ммоль/л. Основной обмен снижен и составляет 25—35%. Незначительно понижена темпера тура тела.

Обычно диагностика клинически выраженного гипотироза не пред ставляет затруднений, но сложнее у детей первых недель и месяцев жиз ни. Для своевременной диагностики особое внимание нужно уделять самым ранним симптомам, указывающим на возможность врожденного гипотироза: большая масса тела при рождении, затянувшаяся желтуха, позднее отпадение пупочного остатка, длительная гипертония мышц.

Обычно в условиях, когда имеется высокая вероятность возникнове ния врожденного гипотироза, рекомендуется проведение неонатального скрининга (рис. 114). В частности, группу риска составляют дети, прожи вающие на территориях с повышенным содержанием радионуклидов.

Неспецифичность ранних клинических явлений у детей первых ме сяцев жизни, а также возможность легких и стертых форм гипотироза Определение уровня Т4 у всех новорожденных на 3—5-е сутки жизни в сухом пятне крови, нанесенном на фильтрованную бумагу с помощью РИА Т4 > 70 нмоль/л (норма) Т4 < 70 нмоль/л Определение ТТГ ТТГ > 2, ТТГ > 5 мМЕ/л но менее 5 мМЕ/л В сыворотке крови В сыворотке крови определяется уровень определяется уровень Т3, Т4, ТТГ, ТСГ Т3, Т4, ТТГ, ТСГ и одновременно назначается заместительная терапия Рис. 114. Схема скрининга на врожденный гипотироз требуют использования лабораторных методов диагностики. Лаборатор ные тесты следует проводить при малейших подозрениях на гипотироз.

Наиболее ценны лабораторные тесты, предусматривающие определение в сыворотке крови ТТГ, Т4, Т3, СБЙ, холестерина, щелочной фосфатазы.

При гипотирозе уровень тироидных гормонов снижен. Однако у некото рых больных (особенно в начальных стадиях заболевания) уровень Т может находиться в пределах нормы, что объясняют компенсаторно-адап тационной реакцией организма (усиление периферического дейодирова ния Т4 с образованием более активного Т3 для поддержания эутироидного состояния). Следовательно, ведущими диагностическими показателями гипотироза являются уровни ТТГ и Т4, а показатель Т3 имеет меньшее диагностическое значение. Но его определение служит необходимым дополнительным критерием для оценки тяжести гипотироза.

При гипотирозе уровень Т4 значительно ниже возрастных норм.

Высокие показатели ТТГ при сниженных уровнях Т4 и Т3 указывают на первичный гипотироз. При вторичном и третичном гипотирозе сниже ны уровни тироидных гормонов, а показатели ТТГ могут оставаться нор мальными или незначительно сниженными (табл. 154).

Уровень СБЙ при гипотирозе снижен. Однако, если он обусловлен нарушением биосинтеза и секреции тироидных гормонов и сопровож дается попаданием в кровь аномальных йодпротеинов, уровень СБЙ в сыворотке может быть повышен. Необходимо помнить, что у детей пер вых месяцев жизни уровень СБЙ может оставаться в пределах нормы даже при выраженной клинике заболевания.

Использование радиоактивного йода с диагностической целью у де тей не нашло широкого распространения, так как его поглощение мо жет указывать лишь на присутствие ткани щитовидной железы и ее спо собность задерживать йод. Этот метод применяют только для выявления апластических форм гипотироза.

При подозрении на дистопию, эктопию щитовидной железы и узлы в ней большую помощь оказывает сканирование с 99п1Тс-пертехнетатом.

Общедоступным диагностическим тестом служит определение содер жания холестерина в сыворотке крови: характерно его повышение вслед ствие снижения метаболизма выделения холестерина с желчью. Гипер холестеринемия может предшествовать манифестной клинике гипотироза.

Однако у детей первых месяцев жизни уровень холестерина может оста ваться нормальным.

Таблица Дифференциально -диагностические критерии различных форм гипотироза Гипотироз Показатели первичный вторичный третичный Уровень гормонов:

Т4, нмоль/л Снижен < 60 Снижен < 60 Снижен < Т3, нмоль/л Снижен < 0,5 Снижен < 0,5 Снижен < 0, ТТГ, мМЕ/л Повышен > 10 Снижен < 0,1 Снижен или норма Поглощение ЩЖ 13Ч Снижено Снижено Снижено Проба с ТТГ:

Снижение Повышение т«. т Поглощение 1311 Снижено Повышено (> в 2 раза) Проба с тиролиберином:

Незначительное Практически Умеренное т3. т повышение не изменяется повышение ТТГ Резкое Остается Умеренное повышение сниженным повышение В диагностике гипотироза у детей помогает рентгенологическое ис следование, выявляющее характерный эпифизарный дисгенез. Отсут ствие этого симптома ставит диагноз врожденного гипотироза под со мнение.

Гипотироз влечет за собой соответствующий электрокардиографи ческий синдром. На ЭКГ снижен вольтаж зубцов, замедлена проводи мость, синусовая брадикардия. На ЭЭГ определяются патологические медленные волны, недостаточная выраженность -ритма. В крови не редко отмечают анемию (нормо- или гипохромная), часто повышена соэ.

В диагностике первичного и вторичного гипотироза решающее зна чение принадлежит изучению секреции ТТГ и исследованию поглоще ния радиоактивного йода щитовидной железой до и после введения гор мона (табл. 154). Проба с ТТГ основана на его способности повышать функцию щитовидной железы. Эти же тесты применяют для диагно стики третичного гипотироза, но вместо ТТГ внутривенно вводят тиро либерин (рис. 115). Для первичного гипотироза характерно сниженное TRH А 0 30 60 Время (мин) Рис. 115. Изменение уровня тиротропного гормона (TSH) на введение тиролиберина (TRH) у больных при первичном (А), вторичном (Б) и третичном (В) гипотирозе содержание свободного Т4 при повышенном уровне ТТГ в сыворотке крови. Низкое содержание Т4 и Т, в сыворотке крови и сниженное по глощение йода щитовидной железой остаются и после стимуляции ТТГ, если у больного имеется первичный гипотироз. При вторичном гилоти розе при базальных условиях выявляется сниженное содержание как свободного Т4, так и ТТГ в сыворотке крови. После стимуляции ТТГ уровень тироидных гормонов в сыворотке крови повышается. При тре тичном гипотирозе концентрация ТТГ в сыворотке крови снижена и увеличивается в ответ на введение тиролиберина.

В раннем детском возрасте дифференциальную диагностику следует проводить с рахитом, болезнью Дауна, родовой травмой, желтухой раз личного генеза, анемиями. У более старших детей необходимо исклю чить заболевания, сопровождающиеся задержкой роста (хондродистро фия, гипофизарный нанизм и т.д.). Иногда деформирующий остеохондрит (болезнь Пертеса) может стимулировать эпифизарный дисгенез при ги потирозе. Следует помнить, что деформирующий остеохондрит пред ставляет собой деструктивный процесс в эпифизах, до того нормально сформированных. Кроме того, болезнью Пертеса поражается один эпи физ и часто имеет место болевой синдром.

Изменения сердечно-сосудистой системы у детей с гипотирозом не редко стимулируют заболевания сердца — ревматизм, врожденные по роки. При выраженных отеках кожи и подкожной клетчатки необходи мо исключить заболевания почек.

При дифференциальной диагностике гипотироза необходимо помнить и о фенилкетонурии, при которой возможны явления выраженного ги потироза.

ЛЕЧЕНИЕ. Основным методом лечения гипотироза у детей являет ся заместительная терапия тироидными препаратами. При гипофизар ном и гипоталамическом гипотирозе патогенетическим методом лече ния служит применение ТТГ и ТРГ. Однако и при этих формах гипотироза в настоящее время проводят также в основном заместительную терапию тироидными препаратами, дающими хороший и стойкий эффект. Ос новная цель лечения — компенсация недостаточности щитовидной же лезы и устранение обменных нарушений.

Необходимо установить индивидуальную, адекватную дозу тироид ных препаратов. Она зависит от степени недостаточности щитовидной железы и чувствительности больного к препарату, но не определяется ни возрастом, ни массой тела. Условно все лечение можно разделить на два этапа: на первом необходимо ликвидировать дефицит тироидных гормонов в организме ребенка, добиться эутироидного состояния, а на втором — сохранить состояние эутироза. Гипотироз лечат максимально переносимыми дозами тироидных препаратов, что обеспечивает опти мальное психическое и физическое развитие ребенка.

Начальные дозы тироидных гормонов назначают в зависимости от степени тяжести тироидной недостаточности, возраста больного, нали чия сопутствующих заболеваний. Повышать дозу тироидных гормонов следует с осторожностью. Для появления полного эффекта применяе мой дозы гормонов необходимо выждать опреленное время. Так, для проявления полного действия Т3 требуется 2—2,5 нед, Т4 — 4—6 нед.

Препаратом выбора для лечения гипотироза у детей является L-ти роксин. Начальная суточная доза для детей составляет до 3—4 мкг/кг.

В течение 2—4 недель дозу постепенно повышают, доводя до оптималь ной под контролем клинического и лабораторного обследования. Реко мендуемые дозы L-тироксина для лечения детей, больных гипотирозом, представлены в таблице 155. Указанные количества L-тироксина, как правило, достаточны для восстановления уровня как общего, так и сво бодного Т4 в сыворотке крови и его содержания в печени, а постоянная конверсия (по мере необходимости) в Т3 создает минимальные колеба ния этого биологически более активного гормона в крови. С увеличени ем возраста больного необходимая терапевтическая доза L-тироксина обычно снижается.

Следует отметить, что всасываемость L-тироксина выше при приеме натощак. После однократного приема максимальный уровень в крови с переходом в плато достигается через 4—6 ч, и постоянный уровень Т в крови сохраняется в течение суток. В связи с этим индивидуально по добранную суточную дозу Т4 принимают однократно (утром натощак).

Максимум действия Т4 — на 10—12-й день, а длительность — 1—3 нед.

В настоящее время доказано, что большая часть Т4 превращается в пери ферических тканях в более активный Т3, обладая свойством депониро вания.

Необходимо подчеркнуть, что некоторые лекарственные вещества, содержащие гидроксид алюминия (альмагель и др.) или сульфат железа, взаимодействуют с L-тироксином и изменяют абсорбцию последнего из кишечника. В этой связи применение тироксина следует рекомендовать не ранее чем через 4 ч после приема указанных препаратов. Кроме того, такие вещества, как рифампицин, фенитоин, карбамазепин ускоряют обмен L-тироксина, и при их одновременном приеме дозы тироксина должны быть увеличены.

Таблица Рекомендуемые дозы L-тироксина при лечении детей, больных гипотирозом (по Letarte, Garagorri, 1989) Доза Возраст мкг/кг/сут мкг/сут 0—6 мес 8 25— 6—12 мес 6 50— 1—5 лет 5 75— 6—12 лет 4 100— > 12 лет 3 150— В некоторых случаях гипотироза тиротом является препаратом вы бора и имеет преимущества перед L-тироксином. Это относится к на блюдениям, при которых умеренные клинические проявления гипотироза сопровождаются высоким (иногда 30—40 мЕД/мл) уровнем ТТГ в сыво ротке крови. Сравнительно редко встречается недостаточность 5-дейода зы III типа, под влиянием которой происходит конверсия Т4 в Т3 в гипо физе, что необходимо для нормальной регуляции ТТГ. В случае указанной патологии только применение тиротома, а не L-тироксина приводит к снижению повышенного содержания ТТГ в сыворотке крови, который, как известно, является показателем компенсации гипотироза. Тиротом является комбинированным препаратом, одна таблетка которого содер жит 40 мкг L-тироксина (Т4) и 10 мкг лиотиронина (Т3).

Кроме того, для лечения гипотироза могут применяться другие пре параты тироидных гормонов: а) тироидин (высушенная щитовидная железа животных), стандартизация которого проводится по содержанию органически связанного йода. Содержание йода в тироидине должно составлять от 0,1 до 0,23%. В зависимости от вида животного, из щито видной железы которого приготовляется препарат, тироидин содержит Т4 и Т3 в соотношении 2—4,5:1 (2—3:1 в препарате щитовидной железы свиньи, 3:1 — крупного рогатого скота, 4,5:1 — овец). В большинстве стран мира тироидин уже не применяется из-за невозможности точно стандартизовать содержание тироидных гормонов в препарате;

б) три йодтиронин;

в) тирокомб, одна таблетка которого содержит 70 мкг ти роксина, 10 мкг трийодтиронина и 150 мкг йодида калия.

При постепенном подборе адекватной дозы тироидина лечение ре бенка раннего возраста начинают с 10—15 мг/сут, увеличивая ее ежене дельно на 10—15 мг. Для детей старшего возраста начальная доза состав ляет 30—40 мг. Сторонники больших доз в начале лечения рекомендуют сразу назначать высшую суточную дозу тироидина (0,05 г для детей ран него возраста, 0,2—0,3 г для старших) до появления легких признаков тиротоксикоза, а затем постепенно снижают ее до адекватной. Действие тироидина связано с присутствием в нем тироидных гормонов (Т4 и Т3).

Начальное действие тироидина проявляется на 2-е—3-й сутки, а обмен ные процессы нормализуются только через месяц. Максимальное дей ствие однократной дозы препарата проявляется не раньше чем через 10 дней. Следовательно, назначая тироидин, необходимо учитывать его медленное действие и кумуляцию. Недостаток тироидина в том, что кроме L-тироксина и трийодтиронина в его состав входят ТТГ, йодтирозины, йод. Возможны образование антител к чужеродному белку, аллергиче ские реакции, а кроме того, затруднена стандартизация препарата.

Из комбинированных препаратов также используют тирокомб, в од ной таблетке которого содержится 70 мкг тироксина, 10 мкг трийодти ронина и 150 мкг калия йодида.

Эффективность терапии оценивают по клиническим симптомам и лабораторным показателям, в частности — по общему состоянию ребен ка, его активности, частоте пульса и др. Кроме того, важными критери ями адекватности лечения являются нормальный рост, масса тела и раз витие ребенка. Поэтому динамика роста и «костного созревания» служит ценным тестом. Рентгенологическое исследование (рентгенограмму ки сти с лучезапястным суставом) для контроля за дифференцировкой кост ного скелета в начале лечения рекомендуется проводить с 6-месячным интервалом, а в дальнейшем — 1 раз в год.

В случае передозировки препарата появляются тахикардия, потли вость, зуд кожи, диспептические явления, беспокойство, бессонница.

Все симптомы исчезают при уменьшении дозы препарата или перерыве в лечении. Ряд симптомов гипотироза могут исчезать на субадекватной дозе тироидных препаратов, поэтому их исчезновение не может свиде тельствовать о достаточности дозы. Адекватность терапии проверяют по лабораторным данным (определение уровня ТТГ, Т3 и Т4, холестерина, щелочной фосфатазы, креатинкиназы), времени ахиллова рефлекса, ЭКГ-показателям.

Наиболее точный показатель правильности лечения — уровень ТТГ.

При оптимальной заместительной терапии он нормальный, а проба с нагрузкой тиролиберином отрицательная. Нормальное содержание ТТГ в сыворотке крови 0,4—5 мкгЕД/мл, а уровень ТТГ в пределах 0,1 — 0,4 мкгЕД/мл свидетельствуют о передозировке тироксина. Умеренный тиротоксикоз появляется при содержании ТТГ в сыворотке крови ниже 0,1 мкгЕД/мл и еще нормальном уровне свободного Т4, тогда как эти же показатели ТТГ и при повышенном содержании свободного Т4 указыва ют на явный тиротоксикоз, требующий немедленной коррекции дозы.

Ввиду того, что клиническое улучшение наступает раньше, чем нор мализация биохимических показателей, повышенный уровень ТТГ в сыворотке крови указывает на недостаточность заместительной терапии.

Поддерживающая терапия должна обеспечивать эутироидное состояние.

Заместительная терапия больным, страдающим гипотирозом, проводит ся пожизненно. Даже кратковременное прекращение лечения ведет к возврату всех симптомов заболевания.

Лечение гипотироза не ограничивается только заместительной тера пией тироидными препаратами. В комплекс лечебных мероприятий вклю чают ряд дополнительных факторов — богатое витаминами питание, физкультуру и массаж, пребывание на свежем воздухе.

У детей раннего возраста необходимо проводить профилактику рахита.

Витамин D назначают только после исследования содержания кальция в крови в связи с возможностью гиперчувствительности к витамину.

Анемия — один из наиболее упорных симптомов гипотироза. Для борьбы с ней по показаниям применяют препараты железа (гемофер, ферроплекс и др.), витамин В12, в тяжелых случаях — гемотрансфузии.

Если лечение врожденного гипотироза начато поздно, даже на фоне эутироидного состояния возможны стойкие органические изменения ЦНС. Таким больным назначают психофармакологические препараты, в связи со снижением интеллекта — стимулирующие препараты — глю таминовую кислоту, витамины группы В (В6, В12), церебролизин, ами налон, ноотропил, энцефабол, липоцеребрин в возрастных дозах. Для улучшения психического развития ребенка необходимо специальное пе дагогическое воздействие. <\ ДИФФУЗНЫЙ ТОКСИЧЕСКИЙ ЗОБ (болезнь Грейвса, Базедова болезнь, болезнь Перри) Диффузный токсический зоб, или аутоиммунный гипертироз, — за болевание, обусловленное избыточной секрецией тироидных гормонов диффузно увеличенной щитовидной железой. Это наиболее частое забо левание, которое проявляется синдромом тиротоксикоза и на долю ко торого приходится до 80% всех его случаев.

В литературе довольно часто используют как синонимы термины «диффузный токсический зоб» и «тиротоксикоз» или «гипертироз».

Однако эти понятия неоднозначны. Термин «тиротоксикоз» применим к патологическому состоянию, клинические и биохимические проявле ния которого связаны с избытком содержания тироидных гормонов в крови. К тиротоксикозу относятся также состояния, при которых име ются клинические и биохимические проявления избыточного содержа ния тироидных гормонов в крови без учета генеза повышения их уров ня. Термин «гипертироз» правомерен в тех случаях, когда высокое содержание тироидных гормонов в крови является следствием повы шенной их секреции.

Тиротоксикоз (гипертироз) — синдром, наличие которого связано с повышенным содержанием тироидных гормонов в крови, что встречает ся при различных заболеваниях или экзогенном избыточном поступле нии тироидных гормонов. Тиротоксикоз наблюдается при диффузном токсическом зобе, многоузловом токсическом зобе, тиротоксической аденоме, подостром тироидите (первые 1—2 недели), послеродовом (не мом) тироидите, аутоиммунном тироидите (гипертироидная его фаза — «хаситоксикоз»), тироидите, развившемся после экспозиции ионизиру ющей радиации, тиротропиноме, синдроме нерегулируемой секреции ТТГ, фолликулярном раке щитовидной железы и его метастазах, экто пированном зобе (струма яичника), избыточном приеме йода (йод-базе дова болезнь), трофобластических опухолях, секретирующих хориони ческий гонадотропин, ятрогенном и «искусственном» или «условном» тиротоксикозе.

Применение чувствительных методов определения ТТГ в сыворотке крови (третье поколение методов определения) позволило предложить термин «субклинический гипертироз». Это состояние определяется как субнормальное (ниже нижней границы нормы) или «угнетенное» содер жание ТТГ при нормальном уровне Т и Т в сыворотке крови. Однако 3 следует иметь в виду, что снижение содержания ТТГ в сыворотке крови может быть вызвано другими причинами (применение глюкокортикои дов, различные хронические заболевания, нарушение функции гипо физа и др.). Основанием для диагноза субклинического гипертироза служит, как указано выше, выявление низкого содержания ТТГ при определении его уровня с помощью высокочувствительных методов.

Многочисленные публикации отмечают, что субклинический гиперти роз может встречаться при многоузловом токсическом зобе, тиротокси ческой аденоме. При выявлении такого состояния рекомендуется та же терапия, что и при лечении диффузного токсического зоба. По нашему мнению, необходима большая осторожность для установления такого диагноза и особенно назначения соответствующей терапии. Необходи мо, во-первых, полностью исключить возможность угнетения секреции ТТГ под влиянием экзогенных и других причин. Во-вторых, перед окон чательным решением о соответствующем диагнозе следует повторить лабораторное исследование уровня перечисленных гормонов. В-треть их, следует иметь в виду, что снижение ТТГ при нормальном значении тироидных гормонов в крови может быть при таких заболевания щито видной железы, при которых сохраняется интактной система обратной связи регуляции синтеза и секреции гормонов щитовидной железы.

Диффузный токсический зоб чаще встречается у женщин, однако у мужчин это заболевание чаще сочетается с офтальмопатией или прети биальной микседемой. Офтальмопатия и претибиальная микседема встре чаются не более чем у 5% лиц с диффузным токсическим зобом.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ. Диффузный токсический зоб — ауто иммунное заболевание и развивается у лиц с наследственной предрас положенностью. По мнению одних авторов, он наследуется аутосомно рецессивным, по мнению других — аутосомно-доминантным путем.

Вероятнее всего, имеет место многофакторный (полигенный) тип на следования.

Длительное время к ведущим этиологическим факторам, вызываю щим развитие этого заболевания, относили инфекцию и психическую травму. Предполагалось, что влияние ЦНС на повышение функции щитовидной железы опосредуется через гипоталамус и усиление секре ции ТТГ. Однако нормальный или сниженный уровень этого гормона в сыворотке крови таких больных и нормальная гистологическая структу ра передней доли гипофиза (отсутствие гиперплазии тиротрофов) сви детельствуют, что повышенная функция щитовидной железы при этом заболевании обусловлена другим механизмом.

За последние 20—25 лет были получены экспериментальные и кли нические данные, показывающие, что диффузный токсический зоб имеет аутоиммунные механизмы развития и относится к болезням, при ко торых выявляется иммунологическая недостаточность (диффузный токсический зоб, аутоиммунный тироидит и идиопатическая тромбо цитопеническая пурпура, миастения /myasthenia gravis/, ревматические заболевания, хронический гепатит, аутоиммунный орхит, неспецифи ческий язвенный колит и др.). У родственников лиц, страдающих забо леваниями щитовидной железы (диффузный токсический зоб, идиопа тическая микседема, аутоиммунный тироидит), при обследовании выявляется повышение титра антител к различным компонентам щито видной железы, а также антител к другим органоспецифическим анти генам (желудка, надпочечников, яичника и др.) по сравнению с лицами, не страдающими заболеваниями щитовидной железы. Генетические ис следования показывают, что если один из монозиготных близнецов бо лен диффузным токсическим зобом, то для другого риск заболевания составляет 60%;

в случае дизиготных пар этот риск равен лишь 9%.

Изучение антигенов гистосовместимости (HLA-антигенов) показа ло, что чаще всего диффузный токсический зоб сочетается с носитель ством HLA-B8. F.C. Grumet и соавт. (1974) впервые показали, что у боль ных с диффузным токсическим зобом ген HLA-B8 встречался почти в 2 раза чаще по сравнению с практически здоровыми лицами. В последу ющем эти данные были подтверждены и другими исследователями. Изу чение локуса D в системе гистосовместимости у больных диффузным токсическим зобом показало, что наличие HLA-Dw3 и HLA-DR3 увели чивает риск заболевания в 3,86 и 5,9 раза соответственно по сравнению с наличием HLA-B8. Исследования последних лет позволили установить наиболее частое сочетание диффузного токсического зоба с генами HLA DQA1 0501 (Т. Yanagawa и соавт., 1993).

При диффузном токсическом зобе в сочетании с офтальмопатией выявлено увеличение частоты генов HLA-B8, HLA-Cw3 и HLA-DR3.

Носительство последнего сопряжено с увеличением относительного риска развития офтальмопатии в 3,8 раза.

Первой работой, показавшей иммунный генез диффузного токси ческого зоба, было сообщение Адамса и Пурвеса (1956), которые уста новили, что у больных с диффузным токсическим зобом в сыворотке крови содержится вещество, способное стимулировать функцию щито видной железы белых мышей в течение более длительного времени, чем это наблюдается под влиянием ТТГ. За это его действие оно было назва но ЛАТС (LATS — long-acting thyroid stimulator). Однако прошло более 5 лет, прежде чем этот факт привлек внимание клиницистов и физиоло гов и явился толчком к проведению многочисленных исследований по выяснению структуры ЛАТС, механизма его действия и наличия в сыво ротке крови при различной патологии щитовидной железы.

Было установлено, что ЛАТС является иммуноглобулином с мол. м.

150 кД. Изучение уровня ЛАТС в сыворотке крови больных с диффузным токсическим зобом показало, что повышенный уровень ЛАТС наблюда ется лишь у 45—50%, а при сочетании диффузного токсического зоба с экзофтальмом и претибиальной микседемой — у 80—90% наблюдавшихся.

Оказалось, что уровень ЛАТС в сыворотке крови не коррелировал ни с тя жестью тиротоксикоза, ни с выраженностью офтальмопатии. Эти данные позволили усомниться в том, что только один ЛАТС ответствен за разви тие диффузного токсического зоба, и стимулировали исследования, ре зультатом которых, в свою очередь, явились новые методы определения тироидстимулирующих антител (см. «Диагностика заболеваний щитовид ной железы»).

В основе всех существующих методов определения тироидстимули рующих антител лежит их способность комплексироваться с рецепто ром к ТТГ. Ген рецептора к ТТГ локализуется на 14-й хромосоме (14q31) и кодирует полипептид, состоящий из 764 аминокислот. Апопротеино вый код рецептора ТТГ имеет мол. м. 84,5 кДа. Рецептор ТТГ имеет 7 трансмембранных фрагментов. Внеклеточный фрагмент рецептора спо собен комплексироваться с ТТГ и тироидстимулирующими антителами.

Рецептор ТТГ является гликопротеидом, содержащим 30% углеводов и 10% нейраминовой кислоты, наличие которой необходимо для ком плексирования ТТГ с рецептором. Взаимодействие ТТГ с олигосахарид ным компонентом рецептора вызывает конформационные изменения гормона, ведущие к транслокации (-субьединицы ТТГ внутрь мембра ны с активацией G-белка, активации аденилатциклазы и последующих серий реакций, характерных для действия ТТГ. Кроме того, у человека ТТГ активирует фосфолипазу С рецептора, результатом чего является повышение образования диацилглицерина и инозитолтрифосфита, яв ляющихся также вторичными мессенджерами и принимающими учас тие в механизмах биологического действия ТТГ.

Механизм действия различных тироидстимулирующих антител и ТТГ на рецептор ТТГ в некоторых аспектах одинаков. Стимулирующее дей ствие ЛАТС, ЛАТС-протектора — стимулятора щитовидной железы че ловека — опосредуется через повышение образования количества цАМФ и далее путем увеличения биосинтеза и высвобождения тироидных гор монов, т.е. через тот же механизм, который известен для действия ТТГ.

Как показали исследования Е. Laurent и соавт. (1991), тироидстимули рующие антитела не влияют на активирование фосфолипазы С, а только стимулируют аденилатциклазу и образование цАМФ. Тем не менее ис следования на клетках яичника китайского хомячка с рекомбинантным рецептором ТТГ продемонстрировали, что в этих условиях тироидсти мулирующие антитела активировали как аденилатциклазу, так и фосфо липазу С (J. Van Sande и соавт., 1992), вызывая такие же конформацион ные изменения рецептора, как и при действии ТТГ.

Иммуноглобулины, угнетающие связывание ТТГ с рецептором, вы являются у некоторых больных с аутоиммунной (отечной) офтальмопа тией при эутироидном и гипотироидном состоянии. Как указывалось выше, в отдельных случаях отсутствует взаимосвязь между уровнем ан тител к рецептору ТТГ и функциональной активностью щитовидной железы. Это несоответствие между уровнем тироидстимулирующих им муноглобулинов в крови и функциональным состоянием щитовидной железы, вероятно, можно объяснить наличием иммуноглобулинов, ока зывающих как стимулирующее действие на функцию щитовидной же лезы, так и не обладающих такими свойствами. По этим свойствам ан титела к рецептору ТТГ можно разделить на два типа: стимулирующие аденилатциклазу и не стимулирующие, которые, взаимодействуя со щитовидной железой, блокируют рецептор, и такая щитовидная железа становится рефракторной к действию ТТГ. Такой тип антител (ТТГ ингибирующий или ТТГ-антагонистический тип) приводит к снижению биосинтеза тироидных гормонов и развитию гипотироза.

При диффузном токсическом зобе и особенно при аутоиммунном тироидите в щитовидной железе выявляется лимфоидная инфильтрация.

Лимфоциты и плазматические клетки продуцируют антитела, часть ко торых взаимодействует с рецептором ТТГ, а возможно, и с другими струк турами мембраны и лишь после этого — с рецепторами к ТТГ. Только часть образовавшихся антител попадает в лимфатическое и кровяное рус ло. Выявляются они различными методами исследования (см. выше).

Тироидстимулирующие иммуноглобулины принадлежат к классу G.

При обработке этих антител протеолитическими ферментами удалось установить, какая часть молекулы отвечает за связывание ТТГ с рецеп торами и какая — за стимулирующее действие на щитовидную железу.

К настоящему времени антиген, к которому при диффузном токси ческом зобе образуются тироидстимулирующие антитела, не установ лен. Однако показано, что образование тироидстимулирующих иммуно глобулинов лимфоцитами, взятыми от больных с диффузным токсиче ским зобом, стимулируется гомогенатами нормальной щитовидной же лезы человека.

Таким образом, наличие в сыворотке крови больных различных ти роидстимулирующих иммуноглобулинов не объясняет полностью пато генез диффузного токсического зоба. Надо полагать, что в механизме его развития, помимо гуморального иммунитета, большое место зани мают нарушения клеточно-опосредованного иммунитета. Патогенез диф фузного токсического зоба представлен на рисунке 116.

Установлено, что при диффузном токсическом зобе значительно сни жена супрессорная активность мононуклеарных клеток периферической крови, подобно тому, как это имеет место у больных системной красной волчанкой. У больных аутоиммунным тироидитом и раком щитовидной железы супрессорная функция лимфоцитов не была изменена по срав нению с группой практически здоровых лиц. Сниженная супрессорная функция лимфоцитов у больных с диффузным токсическим зобом не восстанавливается до уровня, наблюдаемого в группе практически здо Генетическая предрасполо женность (сочетающаяся с HLA-антителами В8, DR3) Инициирующие факторы: инфекция, психическая травма, Форбидные катехоламины и др.

Повышение клоны Снижение Т-хелперов Т-лимфрцитов Т-супрессоров Тироидсти мулируюшие антитела Клеточно-опосредо ванный иммунитет и антитела к ретро бульбарным тканям.

мышцам орбиты Гиперплазия и тироглобулину избыток Т3 и Т Офтальмопатия и антитела к тканям Избыток T3 и Т голени или иммунные комплексы в тканях этой области Клинические симптомы диффузного токсиче Претибиальная ского зоба микседема Рис. 116. Возможные механизмы патогенеза диффузного токсического зоба ровых лиц даже после достижения у них эутироидного состояния в ре зультате применения тиростатических препаратов. Эта сниженная ак тивность Т-супрессоров является врожденным специфическим наруше нием у лиц, предрасположенных к развитию этого заболевания.

В соответствии с теорией Вольпе (1978), аутоиммунные заболевания (аутоиммунный тироидит, диффузный токсический зоб) развиваются в организме, имеющем дефект в системе «иммунологического распо знавания». В этих условиях выживают и пролиферируют Т-лимфоциты, возникающие в результате спонтанной мутации и обладающие способ ностью реагировать с органоспецифическими антигенами (антигены щи товидной железы), т.е. появляются форбидные («запрещенные») клоны Т-лимфоцитов. Это обусловлено снижением другой субпопуляции Т-лим фоцитов Т-супрессоров, количество которых у больных диффузным ток сическим зобом снижено. Некоторые из этих Т-лимфоцитов ведут себя как Т-помощники (хелперы) и, взаимодействуя с В-лимфоцитами, спо собствуют образованию ими органоспецифических антител. В одном случае такие подтипы Т- и В-лимфоцитов вовлечены в образование иммуноглобулинов, не оказывающих стимулирующего влияния на функ цию щитовидной железы (аутоиммунный тироидит), в другом — в обра зование иммуноглобулинов, способных оказывать такое действие (диф фузный токсический зоб).

Кроме того, Т-лимфоциты могут непосредственно участвовать в ци тотоксических процессах (цитотоксические Т-лимфоциты) или проду цировать низкомолекулярные вещества — лимфокины, опосредующие иммунный ответ. Например, фактор, подавляющий миграцию лейкоци тов, секретируемый Т-лимфоцитами при условии повторного контакта их с антигеном, к которому ранее эти лимфоциты были сенсибилизиро ваны. К лимфокинам относятся также и другие специфические белки:

интерлейкины, интерферон, фактор некроза опухолей, которые прини мают, как показано исследованиями последних лет, непосредственное участие в механизмах иммунного ответа.

Иммуноглобулины сыворотки крови больных с диффузным токси ческим зобом и офтальмопатией могут вызывать у экспериментальных животных экзофтальм в отличие от иммуноглобулинов больных, у кото рых диффузный токсический зоб протекает без офтальмопатии (R. Stienne и соавт., 1976). Эти и другие данные послужили основанием для вывода о том, что диффузный токсический зоб и аутоиммунная (отечная) оф тальмопатия являются двумя различными аутоиммунными заболевани ями, которые могут развиваться у одного и того же больного. Кроме того, антиген щитовидной железы больных диффузным токсическим зобом и антиген из ретроорбитальных мышц больных офтальмопатией в случае применения их в пробе j на угнетение (ингибицию) миграции лейкоцитов проявляют себя по-разному.

Образующийся на мембране тироцита комплекс антиген—антитело комплемент обладает цитотоксическими свойствами, что приводит к повреждению щитовидной железы. Клетки-убийцы (киллеры, К-клет ки), взаимодействуя с клетками-мишенями, которые прореагировали с иммуноглобулинами, осуществляют деструкцию этих клеток. Возникает как бы замкнутая патологическая цепная реакция, конечным результа том которой является в одном случае диффузный токсический зоб, в другом — аутоиммунный тироидит. Роль аутоиммунных механизмов в развитии диффузного токсического зоба подтверждается сочетанием заболевания с носительством антигенов HLA-B8 и HLA-Dw3 и HLA DR3, которые располагаются на шестой хромосоме рядом с геном, отве чающим за иммунореактивность организма, Проведенные к настоящему времени многочисленные исследования по уточнению механизма патогенеза диффузного токсического зоба поз волили получить данные, проливающие свет на патогенез диффузного токсического зоба, которые объясняют лишь отдельные звенья, но не весь механизм образования антител к рецептору ТТГ.

Как отмечалось выше, наличие врожденной недостаточности анти генспецифических Т-супрессоров создает нарушение равновесия между субпопуляциями Т-лимфоцитов и условия, при которых происходит нерегулируемый синтез тироидстимулирующих антител. Этому способ ствует нарушенная реакция угнетения миграции макрофагов и лимфо цитов, наблюдаемая у больных диффузным токсическим зобом.

A. Weetman и соавт. (1985) считают, что первичный дефект имеется в тироцитах, способных экспрессировать антигены класса (HLA-DR), активируя таким образом Т-хелперы с последующим образованием ти роидстимулирующих антител. Однако не исключено, что экспрессия генов HLA-DR является вторичной в ответ на образование лимфоцитами ин терлейкина-2.

Еще в 1974 г... Jeme и соавт. высказали предположение о том, что первичное наличие антител (иммуноглобулинов) к антигенам щитовид ной железы приводит к инициации образования вторичных антител — антиидиотипических антител, которые комплексируются с рецептором ТТГ и оказывают стимулирующее влияние на функцию щитовидной же лезы. Такие антиидиотипические антитела, комплексируясь с рецептором ТТГ, опосредуют (осуществляют) связывание как ТТГ, так и тироидсти мулирующих антител.

Инициации образования антител к рецептору ТТГ могут способство вать некоторые бактерии, в частности, Yersinia enterocolitica, которая обладает способностью специфически комплексироваться с ТТГ (М. Weiss и соавт., 1983). Было показано, что помимо Yersinia enterocolitica, другие бактерии, например микоплазма (J. Sack и соавт., 1989), также имеют белковую структуру (ТТГ-подобный рецептор), которая способна комп лексироваться с ТТГ, что и инициирует образование антител к ре цептору ТТГ. Не исключено, что перечисленные бактерии способны взаимодействовать с ТТГ-рецептором и инициировать образование со ответствующих антител лишь при участии макрофагов и лимфокинов, секретируемых этими макрофагами.

В литературе, посвященной диффузному токсическому зобу, не однократно подчеркивалась роль психической травмы, эмоционального стресса в развитии заболевания. Многолетние наблюдения позволили В.Г. Баранову (1977) сформулировать представление о нейроциркуля торной дистонии как предстадии диффузного токсического зоба. Ней роциркуляторная или вегетососудистая дистония является самостоятель ным заболеванием, имеет ряд симптомов (раздражительность, общую слабость, быструю утомляемость, сердцебиение и др.), которые присут ствуют при легком тиротоксикозе. Однако патогенетически это два самостоятельных заболевания. Более того, проведенные в различных стра нах эпидемиологические исследования не подтверждают того, что эмо циональный стресс может играть этиологическую роль в развитии диф фузного токсического зоба.

И все же следует иметь в виду, что при стрессе повышается секреция гормонов мозгового вещества надпочечников (адреналин и норадрена лин), которые, как известно, увеличивают скорость синтеза и секреции тироидных гормонов. С другой стороны, стресс активирует гипоталамо гипофизарную систему, усиливает секрецию кортизола, ТТГ, что может служить триггером — пусковым моментом в механизме развития диф фузного токсического зоба. По мнению большинства исследователей, эмоциональный стресс участвует в развитии диффузного токсического зоба путем влияния на иммунную систему организма. Установлено, что эмоциональный стресс приводит к атрофии вилочковой железы, снижа ет образование антител, уменьшает концентрацию интерферона в сыво ротке крови, повышает предрасположенность к инфекционным заболе ваниям, увеличивает частоту аутоиммунных заболеваний и рака.

Симпатическая нервная система, имеющая адренергические рецеп торы на капиллярах, тесно соприкасающихся с мембранами фолликулов щитовидной железы, может принимать участие в изменении биогенных аминов или изменять отдельные белки, являющиеся компонентами мемб раны. В организме с нарушенной иммунной системой такие повторные изменения могут вызывать различные аутоиммунные реакции.

Нельзя исключить роль различных вирусов, которые, взаимодействуя с белками мембраны тироцита и образуя иммунные комплексы, могут стимулировать синтез антител к макрокомплексу «вирус—антитела— мембрана тироцита» или, нарушая структуру белка отдельных участков мембраны, изменяют таким образом ее антигенные свойства. Выше от мечалась роль микоплазмы и Yersinia enterocolitica в инициации образо вания антител к рецептору ТТГ. И в том, и в другом случае вирус или бактерии являются триггером аутоиммунной реакции.

КЛИНИКА И ДИАГНОСТИКА. Больные с диффузным токсическим зобом предъявляют жалобы на общую слабость, повышенную раздражи тельность, нервозность и легкую возбудимость, нарушение сна, иног да — бессонницу, потливость, плохую переносимость повышенной тем пературы окружающей среды, сердцебиения, иногда — на боли в области сердца колющего или сжимающего характера, повышенный аппетит и, несмотря на это, похудение, диарею.

Щитовидная железа диффузно увеличена, но степень ее увеличения часто не соответствует тяжести заболевания. Как правило, у мужчин при выраженной клинической форме диффузного токсического зоба щито видная железа увеличена незначительно, пальпируется с трудом, так как увеличение происходит в основном за счет боковых долей железы, кото рые плотно прилегают к трахее. В большинстве случаев железа диффуз но увеличена до И—III степени, плотная при пальпации, что может со здавать впечатление узлового зоба, особенно при несимметричном ее увеличении. Кровоснабжение железы повышено, и при надавливании на нее фонендоскопом прослушивается систолический шум.

Существует несколько классификаций степени увеличения щитовидной железы. В нашей стране широко применяется классификация, предло женная О.В. Николаевым в 1955 г. и незначительно модифицированная в последующем (О.В. Николаев, 1966). В соответствии с этим различают:

0 — щитовидная железа не пальпируется;

1 степень — пальпаторно определяется увеличение перешейка щито видной железы;

II степень — пальпаторно определяются увеличенные боковые доли щитовидной железы;

III степень — визуально определяется увеличение щитовидной же лезы («толстая шея»);

IV степень — значительное увеличение щитовидной железы (зоб ясно виден);

V степень — зоб огромных размеров.

I и II степени относят к увеличению щитовидной железы, а III— V степени увеличения щитовидной железы является собственно зобом.

Наряду с этим до последнего времени применялась и классификация, предложенная ВОЗ. В соответствии с этой классификацией различают следующие степени увеличения щитовидной железы: 0 — щитовидная же леза не пальпируется;

1а — щитовидная железа отчетливо пальпируется, но визуально не определяется: 16 — щитовидная железа пальпируется и определяется визуально в положении с запрокинутой головой;

И — щи товидная железа определяется визуально при нормальном положении го ловы;

III — зоб виден на расстоянии;

IV — очень большой зоб.

В 1992 г. эта классификация была пересмотрена и предложено раз личать: 0 — зоб не виден и не пальпируется;

I степень — на шее пальпи руется образование, соответствующее увеличенной щитовидной железе, смещаемое при глотании, но не видимое при нормальном положении шеи;

при этом в щитовидной железе может пальпироваться один или несколько узлов, даже при неувеличенной щитовидной железе;

II сте пень — щитовидная железа пальпируется и отчетливо видна при нор мальном положении головы.

Развитие клинических признаков диффузного токсического зоба свя зано с избыточной секрецией тироидных гормонов и их влиянием на различные органы и ткани, в частности, с повышением образования тепла (калоригенное действие), увеличением потребления кислорода, что отчасти связано с разобщением окислительного фосфорилирования.

Большинство эффектов избытка тироидных гормонов опосредуется че рез симпатическую нервную систему: тахикардия, тремор пальцев рук, языка, всего туловища (симптом телеграфного столба), потливость, раз дражительность, чувство беспокойства и страха.

ш Нарушения сердечно-сосудистой деятельности проявляются в виде тахикардии (пульс даже в период ночного сна более 80 ударов в минуту), повышения систолического и снижения диастолического артериального давления (увеличение пульсового давления), приступов мерцательной аритмии, появления ее постоянной формы с развитием сердечной недо статочности. Тоны сердца громкие, на верхушке сердца прослушивается систолический шум. Сосуды кожи расширены (компенсаторная реак ция для отдачи тепла), в связи с чем она теплая на ощупь, влажная.

Помимо этого, на коже у некоторых больных выявляется витилиго, ги перпигментация складок кожи, особенно в местах трения (шея, поясни ца, локоть и др.), крапивница, следы расчесов (зуд кожи, особенно при присоединении поражения печени), на коже головы — алопеция (ло кальное выпадение волос). Сердечно-сосудистые изменения обусловле ны действием избытка тироидных гормонов на сердечную мышцу, что приводит к нарушению многих внутриклеточных процессов (разобще ние окислительного фосфорилирования и др.), формированию синдро ма тиротоксического сердца.

При обследовании на ЭКГ, помимо синусовой тахикардии, может выявляться синусовая аритмия, высокий вольтаж зубцов, ускорение или замедление предсердно-желудочковой проводимости, отрицательный или двухфазный зубец Т, мерцательная аритмия.

У лиц пожилого возраста тиротоксикоз может проявляться исклю чительно приступами мерцательной аритмии, что представляет опреде ленную трудность для диагностики заболевания. В межприступный пе риод у таких больных общее состояние остается удовлетворительным, и число сердечных сокращений может быть в пределах нормы. При этом клинические проявления сердечной недостаточности плохо поддаются лечению препаратами наперстянки. Исследование функции щитовидной железы, определение уровня тироидных гормонов в крови, проведение пробы с тиролиберином или угнетением с Т3 помогает своевременной диагностике диффузного токсического зоба у лиц старшего и пожилого возраста.

Повышенное образование тепла вследствие повышения обмена ве ществ под влиянием тироидных гормонов приводит к повышению тем пературы тела: больные отмечают постоянное чувство жара, ночью спят под одной простыней (симптом простыни).

Отмечается повышенный аппетит (у лиц пожилого возраста аппетит может быть снижен), жажда, нарушение функции желудочно-кишечно го тракта, диарея, умеренное увеличение печени, а в некоторых случаях — даже незначительно выраженная желтуха. При обследовании выявляют ся повышение активности аминотрансфераз и щелочной фосфатазы в сыворотке крови и избыточная задержка сульфобромфталеина. Больные худеют. В тяжелых случаях не только исчезает подкожный жировой слой, но и уменьшается объем мышц. Развивается мышечная слабость как след ствие не только изменения мышц (катаболизм белка), но и поражения периферической нервной системы. При этом заболевании выявляется слабость мышц проксимальных отделов конечностей (тиротоксическая миопатия). Сравнительно редко развивается тиротоксический периоди ческий паралич, который может продолжаться от нескольких минут до нескольких часов и даже дней. Более часто это состояние встречается у японских и китайских больных, страдающих диффузным токсическим зобом. В патогенезе его определенная роль отводится снижению концент рации калия в сыворотке крови. Прием препаратов калия иногда приво дит к прерыванию этих симптомов и предупреждает появление новых приступов.

Глубокие сухожильные рефлексы повышены, выявляются тремор вытянутых пальцев рук, гиперкинезия (суетливость), у детей — хореопо добные подергивания. Иногда тремор рук настолько выражен, что боль ным с трудом удается застегнуть пуговицы, изменяется почерк и харак терен «симптом блюдца» (при нахождении в руке пустой чашки на блюдце издается дребезжащий звук как результат мелкого тремора кистей рук).

Под влиянием тироидных гормонов наблюдаются изменения в кост ной системе. У детей происходит ускорение роста. Катаболическое дей ствие гормонов приводит к потере белка костной ткани (матрица кос ти), что проявляется остеопорозом. Боли в области спины и в костях имеют «остеопоротическое» происхождение.

Нарушения функции ЦНС проявляются раздражительностью, бес покойством, повышенной возбудимостью, лабильностью настроения, потерей способности концентрировать внимание (больной переключа ется с одной мысли на другую), расстройством сна, иногда депрессией и даже психическими реакциями. Истинные психозы встречаются редко.

Нарушения функции половых желез проявляются в виде олиго- или аменореи, снижением фертильности. У мужчин появляется гинекомас тия как следствие нарушения обмена половых гормонов в печени и из менения соотношения эстрогенов и андрогенов. Снижаются либидо и потенция. Кроме того, проведенные нами исследования (М.И. Балабол кин и Т.В. Мохорт, 1983) показали, что у больных диффузным токсиче ским зобом имеется гиперпролактинемия, которая коррелирует с нару шениями функции половых желез.

Жажда и полиурия могут быть симптомами диабета в том случае, если у больного до заболевания была нарушена толерантность к глюко зе, а избыток тироидных гормонов способствует декомпенсации угле водного обмена вплоть до развития явного сахарного диабета.

При диффузном токсическом зобе в большинстве случаев имеются характерные изменения (блеск глаз и др.) со стороны глаз. Глазные щели расширены, что создает впечатление гневного, удивленного или испу ганного взгляда. Широко расширенные глазные щели часто создают впечатление наличия экзофтальма. Однако экзофтальм характерен для офтальмопатии, которая нередко сочетается с диффузным токсическим зобом. Характерно редкое мигание (симптом Штельвага), пигментация век (симптом Еллинека), как правило при длительном и тяжелом тече нии заболевания.

При взгляде вниз между верхним веком и радужной оболочкой по является участок склеры (симптом Грефе). При взгляде вверх также обнаруживается участок склеры между нижним веком и радужкой (симп том Кохера). Имеет место нарушение конвергенции глазных яблок (симп том Мебиуса). При взгляде прямо иногда выявляется полоска склеры между верхним веком и радужной оболочкой (симптом Дельримпля).

Развитие этих симптомов связано с усилением тонуса гладких мышеч ных волокон, участвующих в поднимании верхнего века, которые ин нервируются симпатической нервной системой.

Аутоиммунная офтальмопатия — самостоятельное аутоиммунное за болевание, представляющее собой комплексное поражение тканей ор биты и сопровождающееся инфильтрацией, отеком и пролиферацией ретробульбарных мышц, клетчатки и соединительной ткани. В течение десятков лет офтальмопатия описывалась под названием отечного эк зофтальма, злокачественного экзофтальма, нейродистрофического эк зофтальма, орбитопатии, эндокринного экзофтальма, тиротоксического экзофтальма и др. Различные приведенные названия отражают попытку связать патогенез офтальмопатии с перечисленными состояниями. Лишь в последние годы удалось получить убедительные доказательства в пользу аутоиммунного генеза офтальмопатии. Аутоиммунная офтальмопатия может встречаться как самостоятельное, независимое от тиротоксикоза заболевание, в сочетании с диффузным токсическим зобом или с прети биальной микседемой. Описаны многочисленные сочетания аутоиммун ной офтальмопатии с аутоиммунным тироидитом, протекающим с нор мальной или пониженной функцией щитовидной железы. По данным различных авторов, частота аутоиммунной офтальмопатии в сочетании с диффузным токсическим зобом составляет от 5 до 20%. Применение для диагностики аутоиммунной офтальмопатии УЗИ, компьютерной или МР-томографии показало, что аутоиммунная офтальмопатия в различ ной степени ее проявления встречается более часто, чем считалось рань ше, и ее распространенность составляет до 40—50% у больных, страдаю щих диффузным токсическим зобом.

Аутоиммунная офтальмопатия чаще встречается у мужчин, причем у лиц белой расы она встречается, по данным различных авторов, в 4— 6 раз чаще, чем у индейцев, проживающих в тех же районах. Показано, что использование радиоактивного йода для лечения диффузного ток сического зоба удваивает частоту развития аутоиммунной офтальмопа тии, в то время как хирургическое лечение или медикаментозная тера пия диффузного токсического зоба не являются факторами риска развития аутоиммунной офтальмопатии. Аутоиммунную офтальмопатию следует отличать от глазных симптомов, описанных выше и являющих ся частью синдрома тиротоксикоза.

Характерным для аутоиммунной офтальмопатии является наличие экзофтальма. Кроме этого, больные предъявляют характерные жалобы на боли в глазных яблоках, ощущение «песка в глазах», слезотечение, светобоязнь. Постоянно выявляются отечность век, инъекция сосудов склеры и новообразование сосудов (плохой прогностический признак).

Как правило, экзофтальм при аутоиммунной офтальмопатии несколько асимметричный, может быть односторонним, сочетается с отеком, ин фильтрацией век и конъюнктивитом. Отсутствует параллелизм в тече нии диффузного токсического зоба и офтальмопатии.

В норме протрузия глазного яблока составляет 16—19 мм. Различают три степени офтальмопатии, при которых протрузия глазного яблока увеличивается на 3—4 мм, 5—7 мм и свыше 8 мм соответственно. Аме риканская ассоциация по заболеваниям щитовидной железы предлагает изменения глаз при диффузном токсическом зобе подразделять на сле дующие классы: «О» — отсутствие каких- либо изменений: 1-й класс — только ретракция верхнего века, которая достаточно выражена при на личии тиротоксикоза и спонтанно исчезает при эутироидном состоя нии;

2-й класс — к указанным выше изменениям присоединяется отек мягких тканей (периорбитальный отек), иногда с отеком и покраснени ем конъюнктивы;

3-й класс — к перечисленным симптомам присоеди няется экзофтальм, и протрузия глазного яблока увеличивается на 3— 4 мм;

4-й класс — увеличение протрузии глазного яблока на 5—7 мм, по сравнению с нормой, и вовлечение в воспалительный патологический процесс глазных мышц;

5-й класс — из-за выраженного экзофтальма в патологический процесс вовлекается роговица (кератит);

6-й класс — из-за изменений на глазном дне и вовлечения в процесс зрительного нерва наблюдается снижение остроты зрения.

Таким образом, в последней классификации к собственно офталь мопатии следует отнести классы 3—6, тогда как классы 0—2 следует от носить к глазным симптомам тиротоксикоза.

При значительной офтальмопатии (III степени) глазные яблоки вы ступают из орбит, веки и конъюнктива отечны, воспалены, развивается кератит вследствие постоянного высыхания роговицы и ее изъязвления, что может привести к развитию «бельма» и снижению зрения вплоть до полной слепоты.

Изменения при аутоиммунной офтальмопатии преимущественно наблюдаются в мышцах глазницы, а также в слезных железах и ретро бульбарной жировой клетчатке. Вовлекаются в патологический процесс все структурные элементы орбиты. Выявляется местная лимфатическая инфильтрация и интерстициальный отек, особенно мышц, объем кото рых увеличивается в 7—10 раз по сравнению с нормой. Увеличение вслед ствие этого объема орбиты приводит к появлению экзофтальма. Изме нения в начальном периоде развития офтальмопатии характеризуются преимущественно явлениями инфильтрации перечисленных тканей, а при длительном течении аутоиммунной офтальмопатии в пораженных тканях развиваются уже необратимые явления фиброза. Последний при водит к ограничению движений глазного яблока, прогрессированию экзофтальма, ухудшению зрения вследствие венозного застоя в сосудах сетчатки.

Описаны случаи окклюзии центральной вены сетчатки, нейропатия глазного нерва, а также потеря зрения вследствие механического сдав ления глазного нерва отечной, увеличенной в объеме ретробульбарной клетчаткой. При обследовании с помощью компьютерной томографии выявлены несколько вариантов патологических изменений в орбите:

а) преимущественное увеличение объема глазодвигательных мышц, б) преимущественное увеличение объема ретробульбарной клетчатки, на званное «смешанным типом» изменений, при котором выявляется уве личение почти в одинаковой степени и мышц, и клетчатки. Обследова ние орбит с помощью УЗИ выявляет увеличение протяженности ретро бульбарного пространства, утолщение прямых глазодвигательных мышц и увеличение их акустической плотности. Ю.Т. Фишкина (1985) под черкивает, что основным эхографическим признаком, отличающим ста дию фиброза от инфильтративной стадии, является значительное увели чение акустической плотности мышц глаза. Повышенное ретробульбарное давление в результате лимфоидной инфильтрации, накопления жидко сти и отека ретроорбитальных и ретробульбарных тканей не только при водит к выталкиванию глазного яблока из глазницы — экзофтальму, но и является причиной сдавления зрительного нерва с потерей зрения и может вызвать тромбоз вен сетчатки. Изменения в глазных мышцах при водят к диплопии.

Аутоиммунные механизмы развития офтальмопатии подтверждены многочисленными исследованиями. В мышцах глаза и ретробульбарной клетчатке имеет место характерная для аутоиммунных процессов ин фильтрация CD41 и CD84 лимфоцитами и макрофагами. На фиброблас тах из тканей орбит выявляется экспрессия генов HLA II класса. Ауто активированные лимфоциты CD41 и CD84 с участием макрофагов и различных цитокинов (-интерферон, интерлейкин-1, фактор некроза опухолей, -трансформирующий фактор роста, факторы, активирующие рост и функцию фибробластов, и др.) стимулируют местные фибробла сты, которые усиливают синтез гликозаминогликанов, являющихся гид рофобными структурами, что и способствует мощному отеку и увеличе нию объема тканей орбиты. Последние способствуют местной гипоксии, которая, в свою очередь, усиливает синтез гликозаминогликанов.

Роль клеточно-опосредованного и гуморального иммунитета в раз витии аутоиммунной офтальмопатии неодинакова и зависит от профиля секретируемых цитокинов. Методом цепной полимеразной реакции уста новлено наличие 2 типов Т-хелперов в орбитальных тканях при диф фузном токсическом зобе. Т-хелперы I типа секретируют -интерферон, а Т-хелперы II типа — интерлейкин-4 и 5. Интерлейкин-10 в незначи тельных количествах секретируется Т-хелперами обоих типов. В патоге незе офтальмопатии, по мнению авторов, ключевая роль принадлежит интерлейкину-4, а не -интерферону.

Пролиферация активированных Т-лимфоцитов стимулирует гумо ральный иммунитет и образование антител к мышцам глазницы и фиб робластам орбитальных тканей. Выявляются антитела к антигену с мол. м.

55, 64 и 95 кДа. При офтальмопатии, сочетающейся с диффузным ток сическим зобом, в мышцах глаза, эндотелиальных и интерстициальных клетках выявляется экспрессия генов HLA-DR, но преимущественно гена белка-70 температурного шока.

Исследованиями последних лет установлено, что одним из антиге нов, к которому образуются антитела при аутоиммунной офтальмопа тии, является рецептор к ТТГ. Так, Н. Burch и соавт. (1994), используя антисыворотку к высокоиммунной части рецептора ТТГ человека (по следовательность аминокислот 352—367), идентифицировали методом иммуноблоттинга несколько белков с мол. м. 95, 71 и 18 кДа, участвую щих в патогенезе аутоиммунной офтальмопатии, сочетающейся с диф фузным токсическим зобом. Другая группа исследователей (R. Paseke и соавт., 1994) в ретроорбитальных мышцах, фибробластах, мононуклеар ных клетках крови обнаружила транскрипты рецептора ТТГ. Более того, имело место образование гликозаминогликанов в культуре фиброблас тов под влиянием бычьего ТТГ, тогда как рекомбинантный ТТГ челове ка, даже в высокой концентрации, не стимулировал синтез гликозами ногликанов. Высказано предположение о наличии в орбитальных тканях лишь экстраклеточной части рецептора к ТТГ, который проявляет свой ства нефункционального аутоантигена. Эти данные соответствуют ре зультатам других исследований, в которых показано, что фибробласты содержат РНК, кодирующую внеклеточный домен рецептора ТТГ, и что при аутоиммунной офтальмопатии удалось обнаружить точечную мута цию, ведущую к замене треонина на пролин в экстраклеточном домене рецептора ТТГ (R. Bahn и соавт., 1993;

A. Feliciello и соавт., 1993;

R. Bahn и соавт., 1994). Такой мутантный рецептор к ТТГ, выявляемый в фиб робластах при офтальмопатии и претибиальной микседеме, сочетающейся с диффузным токсическим зобом, может иметь, по мнению авторов, уникальные иммуногенетические свойства и участвовать в патогенезе аутоиммунной офтальмопатии. Этот аутоантиген фибробластов может распознаваться лимфоцитами, направленными против рецептора ТТГ при диффузном токсическом зобе. Последующая инфильтрация тканей орбиты активированными цитокинпродуцирующими лимфоцитами со провождается, вероятнее всего, избыточным синтезом гликозаминогли канов и дополнительной пролиферацией фибробластов и вовлеченных в процесс тканей.

Претибиальная (локальная) микседема является также самостоятель ным аутоиммунным заболеванием и встречается при диффузном токси ческом зобе значительно реже (не более 4% популяции больных диф фузным токсическим зобом), чем аутоиммунная офтальмопатия. Термин «претибиальная микседема» не соответствует современному взгляду на патогенез и развитие этой патологии. Некоторые авторы обозначают эти поражения кожных покровов как «дермопатия». С нашей точки зрения, правильнее обозначать такие изменения кожных покровов как «аутоим мунная дермопатия», которая почти всегда сочетается с наличием оф тальмопатии. Как правило, поражается кожа передней поверхности го лени, она становится отечной, утолщенной, с выступающими волосяными фолликулами, пурпурно-красного цвета и напоминает кожу апельсина.

Действительно, наиболее часто аутоиммунная дермопатия проявляется поражением кожи передней поверхности голени. Однако такие же по ражения встречаются на коже тыльной поверхности и пальцах кисти.

Поражение часто сопровождается значительной эритемой и зудом. Гис тологически в периферическом слое кожи обнаруживаются отек, повы шенная инфильтрация мукополисахаридами и избыточное количество муцина, которое как бы «расщепляет» пучки коллагена на отдельные коллагеновые волокна. Иногда аутоиммунная дермопатия, так же как и аутоиммунная офтальмопатия, возникает через 4—20 мес после лечения диффузного токсического зоба радиоактивным йодом.

\\кропатия — характерные изменения (отечность мягких тканей и подлежащих костных тканей в области кистей фаланги пальцев, кости запястья). На рентгенограммах выявляются субпериостальные образо вания костной ткани, которые выглядят, как пузыри мыльной пены.

Эти изменения обычно сочетаются с тиротоксикозом, офтальмопатией и претибиальной микседемой. При отсутствии последних диагноз ак ропатии затруднителен, и в таких случаях необходима дифференциаль ная диагностика между акромегалией, легочной гипертрофической остеоартропатией. Для подтверждения диагноза акропатии необходимо сканирование пораженной области после внутривенного введения 99т Тс-пирофосфата. Вовлеченные в процесс мягкие и костные ткани почти избирательно поглощают, как и участки поражения претибиаль ной микседемы, указанный изотоп.

Особенностью клинического течения диффузного токсического зоба у детей и подростков является, как правило, отсутствие классических признаков заболевания и офтальмопатии. Сравнительно редко диффуз ный токсический зоб встречается у детей дошкольного возраста, тогда как частота заболевания увеличивается в подростковом возрасте, при чем у девочек диффузный токсический зоб встречается в 5—7 раз чаще, чем у мальчиков. Такие больные предъявляют жалобы на повышенную утомляемость и общую слабость, снижение способности в концентра ции внимания. Подростки начинают плохо учиться, пропускают школу, наблюдаются изменения в поведении. У девочек позже, чем обычно, появляются менархе и устанавливается менструальный цикл. Щитовид ная железа не достигает в большинстве случаев размеров, наблюдаемых при диффузном токсическом зобе у взрослых. Клиническое и лабора торное обследование больных в таких случаях позволяет своевременно диагностировать заболевание и проводить необходимую терапию.

В.Г. Баранов (1977) предлагает следующие критерии для оценки сте пени тяжести тиротоксикоза. Тиротоксикоз I степени сопровождается нерезко выраженной симптоматикой, пульс не более 100 ударов в мину ту, основной обмен не превышает +30%, признаков нарушения функции других органов и систем нет. Для тиротоксикоза II степени характерны отчетливо выраженная симптоматика при значительной потере массы тела, нарушения функции желудочно-кишечного тракта, тахикардия 100— 120 сокращений в минуту с эпизодами нарушения ритма, основной об мен от +30 до 60%. При тиротоксикозе III степени (висцеропатическая форма, которая без лечения может прогрессировать в кахексическую фор му) наблюдаются выраженный дефицит массы тела, тахикардия свыше 120 ударов в минуту, нередко мерцательная аритмия, сердечная недоста точность, поражение печени, основной обмен превышает +60%.

Большую опасность для жизни представляет тиротоксическии криз, который встречается у 0,02—0,05% больных и обычно развивается под влиянием провоцирующих факторов. Среди них на первом месте стоит травма (хирургическое вмешательство на щитовидной железе или дру гих органах, грубая пальпация щитовидной железы), непроходимость кишечника, психическая травма, инфаркт миокарда. Диабетический ке тоацидоз, эмоциональный стресс, прием избыточного количества йода у лиц, проживающих в условиях йодной недостаточности, интеркуррент ные инфекции (часто пневмония), беременность, роды, радиойодоте рапия. Тиротоксический криз чаше возникает при диффузном токсиче ском зобе, чем при других формах тиротоксикоза. Он почти исключи тельно встречается у женщин с диффузным токсическим зобом, чаще в теплое время года (летом) и в 70% случаев развивается остро.

Основное место в патогенезе тиротоксического криза отводится ти роидным гормонам. Выше указывалось, что грубая пальпация, опера ция на щитовидной железе, психические травмы играют провоцирую щую, «запускающую» роль в развитии тиротоксического криза, особенно у нелеченных или нерегулярно принимающих тиростатические препа раты больных. Под влиянием перечисленных моментов происходит внут ритироидальное высвобождение гормонов и поступление их в кровь.

В некоторых случаях тироидные гормоны высвобождаются из связанно го с белками (тироксинсвязывающий глобулин и др.) крови состояния под влиянием приема лекарств (салицилаты, клофибрат и др.), которые конкурируют с тироидными гормонами за связь с этими белками, осо бенно после окончания приема тиростатических препаратов.

В большинстве случаев при тиротоксическом кризе или в начале его развития выявляется повышение содержания Т3 и Т4 в сыворотке крови.

Однако нет полной корреляции между уровнем тироидных гормонов в крови и степенью выраженности клинических проявлений тиротоксикоза.

Это связано, вероятно, с тем, что внеклеточный уровень тироидных гор монов не соответствует их внутриклеточному содержанию. Установлено, что тироксин в связанной форме с транстиретином комплексируется мемб ранами клеток и Т4 транспортируется внутрь мембраны, где происходит его конверсия в Т3, а последний поступает лишь после этого во внекле точное пространство и в кровь или внутрь клеток. Не исключено, что при тиротоксическом кризе блокируется поступление образовавшегося в тол ще мембраны клетки Т3 в кровь, вследствие чего он далее транспортиру ется только к ядру и митохондриям клетки.

Избыток тироидных гормонов вызывает усиление катаболизма и уско рение окислительных процессов внутри клетки. Снижается масса тела больного, быстро расходуются источники энергии — уменьшается содер жание гликогена и жира в печени. Катаболизм белков мышц сопровож дается резкой мышечной слабостью. Повышение окислительных процес сов на периферии (окисление жиров, углеводов и в последнюю очередь белков), с одной стороны, требует постоянного достаточного количества кислорода, а с другой — образуется избыточное количество тепловой энер гии, которая вызывает гипертермию, иногда до 40°С. Наблюдаемые при этом тахикардия, тахипноэ, повышение систолического объема крови и систолическая артериальная гипертензия являются до известной степе ни компенсаторными реакциями для удовлетворения повышенной по требности периферических тканей в кислороде и рассредоточения обра зовавшейся тепловой энергии. Кроме того, тироидные гормоны могут оказывать прямое токсическое влияние на сердечную мышцу.

Эти факторы приводят к развитию сердечно-сосудистой недостаточ ности и мерцательной аритмии. Избыточное количество тироидных гор монов в крови вызывает нарушения функции ЦНС и желудочно-ки шечного тракта.

^Диффузный токсический зоб сопровождается повышением скоро сти Ьбмена кортикостероидов в организме, усилением их распада, вы ведения и преимущественным образованием менее активных соедине ний. В результате при этом заболевании развивается относительная надпочечниковая недостаточность, которая усиливается при тироток сическом кризе.

Кроме того, при тиротоксикозе вообще, а особенно при тиротокси ческом кризе наблюдается активирование калликреин-кининовой сис темы, что проявляется резким повышением содержания брадикинина, кининогена, активности кининаз и других компонентов системы. Эти нарушения приводят к выраженным расстройствам микроциркуляции, развитию необратимой гипотензии и коллапса, которые являются не отъемлемой частью клинической картины финальной стадии тироток сического криза.

Клиника тиротоксического криза сопровождается резким наруше нием функций ряда систем и органов, в частности, ЦНС, сердечно сосудистой, желудочно-кишечной, гипоталамо-гипофизарно-надпочеч никовой, а также печени и почек. Выражены психическое и двигательное беспокойство вплоть до острого психоза или, наоборот, сонливость (реже), дезориентация и даже коматозное состояние, высокая температура (выше 38° С), удушье, боли в области сердца, тахикардия, достигающая 150 уда ров в минуту, иногда мерцательная аритмия. У пожилых больных повы шение температуры может быть лишь незначительным. Частота сердеч ных сокращений, как правило, не соответствует повышению температуры, т.е. превышает таковую, наблюдаемую при гипертермии другой этиоло гии (инфекция и т. п.). Кожа горячая, гиперемирована, влажная от про фузного пота, с гиперпигментацией складок. Боли в животе, сопровож дающиеся тошнотой, диареей, иногда желтухой и редко — картиной острого живота. Часто — гепатомегалия, особенно при сердечно-сосу дистой недостаточности. Увеличивается минутный объем и происходит перераспределение крови от внутренних органов на периферию для рас средоточения образующейся в избыточном количестве тепловой энер гии. Нарушение функции печени может быть следствием такого пере распределения крови. Пульсовое давление и оксигенация венозной крови увеличиваются. Вследствие этого увеличивается клиренс как эндоген ных гормонов, так и различных лекарственных препаратов, что необ ходимо иметь в виду при проведении терапии. При тиротоксическом кризе повышается чувствительность к -адренергическим агонистам. Указан ное диктует необходимость проведения мониторирования показателей сердечно-сосудистой деятельности при лечении тиротоксического криза.

Выраженность психоневрологических симптомов тиротоксического криза имеет и прогностическое значение, так как прогрессирующая спу танность сознания, потеря ориентировки, заторможенность являются предвестниками тиротоксической комы, почти всегда заканчивающейся летально.

Неблагоприятным прогностическим признаком при тиротоксическом кризе служит желтуха, появление которой указывает на угрозу печеноч ной недостаточности.

Самым опасным осложнением тиротоксического криза является сер дечно-сосудистая недостаточность. Дистрофия миокарда и снижение его функциональных резервов, развивающиеся при диффузном токсическом зобе, усугубляются гипоксией, выраженными метаболическими и микро циркуляторными нарушениями в течении тиротоксического криза. В этой связи около половины летальных исходов при тиротоксическом кризе связаны с развитием острой сердечно-сосудистой недостаточности.

В период тиротоксического криза наблюдается дальнейшее повыше ние содержания общего и свободного Т3 и Т4 в сыворотке крови, однако их определение не требуется для подтверждения тиротоксического кри за. Большее значение имеет определение функции печени, почек и со держание электролитов в сыворотке крови. Восстановление нормально го водно-электролитного баланса в период лечения является обязательным условием успешной терапии тиротоксического криза.

Диагноз диффузного токсического зоба основывается на результатах клинического обследования и подтверждается лабораторными данны ми. Необходимо отметить, что в поликлинических условиях чаще встре чается гипердиагностика диффузного токсического зоба, и нередко сре ди лиц, поступающих в отделения эндокринологии с таким диагнозом, выявляются больные с неврастенией, нарушениями психики, нейроцир куляторной дисфункцией. Если у больного с диффузным токсическим зобом кисть теплая и влажная, то у больного неврастенией — холодная, влажная от липкого пота.

Похудение может наблюдаться при обоих состояниях, однако при нейроциркуляторной дисфункции, как правило, умеренное снижение веса сопровождается снижением аппетита, при диффузном токсическом зобе аппетит не только не снижен, но повышен. Несмотря на значительно больший прием пищи, у больных диффузным токсическим зобом умень шение веса прогрессирует. Тахикардия исчезает в покое. В качестве те ста для проведения дифференциальной диагностики рекомендуется про стая, но релевантная процедура, заключающаяся в следующем. У больного в два часа ночи необходимо посчитать пульс. При нейроциркуляторной дистонии его частота будет ниже 80 ударов в минуту, а у больного диф фузным токсическим зобом — свыше 80. Артериальное давление часто пониженное, но может быть в норме и умеренно повышенным. При этом пульсовое давление в обычных пределах, тогда как при диффузном токсическом зобе оно повышено. Повышение основного обмена до вы соких цифр встречается при диффузном токсическом зобе, причем уро вень холестерина в сыворотке крови у этих больных, как правило, сни жен, тогда как при неврастении как основной обмен, так и содержание холестерина в сыворотке крови — в пределах нормы.

Близкая клиническая симптоматика (помимо диффузного токсиче ского зоба и нейроциркуляторной дистонии — раздражительность, эмо циональная неустойчивость, плохой сон, чувство жара, повышенная плаксивость) имеет место при климактерическом неврозе. Если нейро циркуляторная дистония встречается чаще у лиц молодого возраста, то невроз климактерического периода — у лиц после прекращения менст руального цикла (обычно 45—50 лет). Вместо характерного снижения массы тела наблюдается его повышение. Чувство «жара» не постоянно, а Цмеют место характерные «приливы», длящиеся несколько секунд или минут и сменяющиеся иногда чувством зябкости. Помимо различия в клинической картине, при лабораторном обследовании выявляется дос товерная разница в содержании тироидных гормонов в сыворотке крови.

В некоторых случаях при диффузном токсическом зобе имеется вы раженная атрофия мышц, что необходимо дифференцировать от невро логических заболеваний, сопровождающихся миопатией.

Исключительно редко встречается тиротоксический периодический паралич, развивающийся спонтанно и внезапно и сопровождающийся почти полной обездвиженностью. При этом всегда имеет место гипока лиемия. Тиротоксический паралич можно предупредить введением пре паратов калия и -блокаторов.

Большое диагностическое значение имеет исследование содержания гормонов щитовидной железы в крови (общий и свободный Т4, Т3, ти роксинсвязывающие белки). У больных с диффузным токсическим зобом уровень Т4 и Т, в сыворотке крови повышен. Необходимо иметь в виду, что увеличение общего тироксина в сыворотке крови еще не является свидетельством повышения функции щитовидной железы. Встречается так называемый «синдром повышенного содержания тироксинсвязыва ющего белка» (семейная дисальбуминемичекая гипертироксинемия), для которого характерна высокая концентрация общего Т4 и тироксинсвязы вающих белков (преимущественно альбумина) при нормальном показа теле свободного Т4, Т3 и ТТГ. Это наследственное заболевание, и у мно гих родственников таких лиц повышенный уровень Т4 при отсутствии клинических признаков тиротоксикоза сочетается с соответствующим уве личением концентрации тироксинсвязывающих белков. Данная патоло гия наследуется как признак, сцепленный с Х-хромосомой.

Кроме того, повышение уровня Т4 и Т3 в сыворотке крови встречает ся при синдроме резистентности к тироидным гормонам как доминант ный признак, и данная патология связана с нарушением взаимодей ствия гормона с клеточными рецепторами.

В некоторых случаях выявляется нормальная концентрация Т4 и из быточное содержание Т3 в сыворотке крови — так называемый Т3-ток сикоз, клиническая картина которого не отличается от таковой обычно го тиротоксикоза.

Необходимо отличать так называемый йод-базедов феномен — со стояние, при котором клиническая картина тиротоксикоза развивается в случае применения препаратов йода в больших дозах, в том числе у лиц, находящихся в йоддефицитных районах. Развитие тиротоксикоза в этих случаях связывают с тем, что гиперплазированная щитовидная железа, которая постоянно встречается при йодной недостаточности, про должает поглощать йод, как и ранее, хотя йодная недостаточность лик видирована. Это, в свою очередь, приводит к избыточной секреции ти роидных гормонов. Кроме того, нельзя исключить и другую возможность, когда в период йодной недостаточности наряду с диффузной гиперпла зией имеются узлы, которые в условиях недостатка йода никак себя не проявляют, а при достаточном количестве йода начинают функциони ровать автономно, избыточно продуцируя тироидные гормоны.

Для диагностики диффузного токсического зоба широко использу ются радионуклидные методы исследования. Радиодиагностика выявля ет повышенное поглощение радиоактивного йода, так же как и 9»тТс.

Наряду с определением поглощения радиоактивного йода проводится сканирование щитовидной железы, которое можно сочетать с пробой с трийодтиронином. Угнетение поглощения радиоактивного йода после приема Т3 исключает диагноз диффузного токсического зоба. Проведе ние пробы с трийодтиронином может привести (особенно у лиц пожи лого возраста) к развитию сердечной недостаточности при наличии скры той ИБС. В настоящее время вместо этого теста широко применяется проба с тиролиберином (рис. J17). Нормальный ответ секреции ТТГ на введение тиролиберина исключает диагноз диффузного токсического зоба, тогда как при его наличии повышения уровня ТТГ в сыворотке крови не происходит. При проведении пробы с тиролиберином следует иметь в виду, что некоторые фармакологические препараты (альдактон, сульпи рид и др.), не меняя базальный уровень Т4, Т3 и ТТГ в сыворотке крови, резко повышают ответ ТТГ на введение тиролиберина. Это связано с модуляцией рецепторов тиротрофов к тиролиберину или изменением гормонорецепторного взаимодействия Т3 в гипофизе.

TRH Б Б А А 0 30 120 Время (мин) Рис. 117. Изменение уровня тиротропного гормона (TSH) на введение тиролиберина (TRH) при гипертирозе (А) и узловом токсическом зобе (Б) Сравнительно редко причиной тиротоксикоза является тиротропи нома — аденома передней доли гипофиза, продуцирующая ТТГ. Клини ческая картина не отличается от таковой при диффузном токсическом зобе. При обследовании выявляется наряду с повышенными цифрами общего и свободного Т4 и Т3 высокий уровень ТТГ в сыворотке крови, который при диффузном токсическом зобе изредка в норме или чаше снижен.

Для дифференциальной диагностики диффузного токсического зоба и тиротоксической аденомы щитовидной железы необходимо сканиро вание как до, так и после стимуляции ТТГ. Наличие тироидстимулиру юших антител свидетельствует о диффузном токсическом зобе, а отсут ствие — о тиротоксической аденоме.

Тиротоксикоз, обычно легкой или средней тяжести, может быть при послеродовом, «безболезненном» или подостром тироидите, при кото рых низкое или неопределяемое содержание ТТГ в сыворотке крови со четается с повышенным уровнем тироидных гормонов.

Обязательно необходима дифференциальная диагностика диффуз ного токсического зоба и тиротоксической фазы аутоиммунного тиро идита. При аутоиммунном тироидите щитовидная железа диффузно уве личена и при пальпации ощущается неравномерность ее плотности, в то время как при диффузном токсическом зобе она более эластична и оди наковой плотности. Тиротоксикоз при аутоиммунном тироидите — лег кой или в крайнем случае средней тяжести. Различно и время проявле ния клинической картины тиротоксикоза. При аутоиммунном тироидите более длителен анамнез, тогда как при диффузном токсическом зобе развернутая клиническая картина проявляется в течение более коротко го периода. Однако антитела к тироглобулину и к тироидной пероксида зе выявляются как при диффузном токсическом зобе, так и при аутоим мунном тироидите, для которого характерен гипотироз даже после небольшого периода, в течение которого отмечалась невыраженная кар тина умеренного тиротоксикоза.

Диагностика аутоиммунной офтальмопатии при отсутствии тироток сикоза представляет определенные трудности. Антитела к тироглобули ну и к тироидной пероксидазе выявляются у 70—75% больных с офталь мопатией, и титр их значительно выше, чем у больных с диффузным токсическим зобом. При одностороннем экзофтальме необходимо ис ключить опухоль, кисту, эхинококк ретроорбитальной области. Для ди агностических целей применяется ультрасонография (УЗИ) или компью терная томография, реже — венография.

Выше указывалось, что претибиальная микседема чаще встречается в сочетании с диффузным токсическим зобом и офтальмопатией. При претибиальной микседеме титр ЛАТС-фактора, как и других тироидсти мулирующих антител в сыворотке крови, повышен. Область кожи, по раженная претибиальной микседемой, концентрирует 99тТс-пирофос фат в большом количестве.

ЛЕЧЕНИЕ. Терапия диффузного токсического зоба — комплексная.

Больной должен получать полноценное питание с достаточным количе ством витаминов и микроэлементов. Необходимо восстановить нормаль ный сон, и с этой целью целесообразно использовать различные седа тивные препараты. При выборе последних следует иметь в виду, что барбитураты ускоряют метаболизм тироксина и, следовательно, такие препараты, как фенобарбитал, помимо седативного эффекта, будут сни жать уровень тироидных гормонов в крови.

Для лечения диффузного токсического зоба применяются тироста тические препараты, препараты йода, комбинация седативных препара тов и -блокаторов, радиоактивный йод, хирургическое вмешательство.

При тиротоксикозе легкой степени проводят лечение йодом в сочета нии с -блокаторами и седативными препаратами. Йодиды применяют ся для предоперационной подготовки по поводу тиротоксикоза, а также вместе с антитироидными препаратами для терапии тиротоксического криза. Традиционно для этой цели используется раствор Люголя или насыщенный раствор йодида калия, который назначают в дозе от 1 до 10 капель в день. Люголевский раствор готовят по следующей прописи:

Kalii iodati 2,0;

lodi puri 1,0;

Aq. deistill, ad 30,0. В 5 каплях раствора содержится 180 мг йодидов.

Эффект терапевтических доз йодида (180—200 мг в день) проявляет ся уже через 2—3 недели: снижается уровень Т4 и Т3 в сыворотке крови, повышается реакция ТТГ на введение тиролиберина. Препараты йода тормозят биосинтез тироидных гормонов, при этом нарушается способ ность щитовидной железы поглощать из крови неорганический йод и снижается секреция Т4 и Т3. Кроме того, уменьшается чувствительность железы к стимулирующему действию ТТГ, а при диффузном токсиче ском зобе — к влиянию тироидстимулирующих антител. Следует иметь в виду, что длительное использование препаратов йода может вести к усилению тиротоксикоза.

В таких случаях целесообразнее применять различные -блокаторы (индерал, анаприлин, обзидан, атенолол, альпренолол, метопролол) по 40—60 мг в сутки, но доза в случае необходимости может быть увеличена до 100—120 мг в сутки, -блокаторы уменьшают силу и частоту сердечных сокращений, блокируют положительный хронотропный и инотропный эффект катехоламинов. За счет замедления синусового ритма, умень шения и исчезновения экстрасистолии, снижения АД и ударного объема -блокаторы значительно уменьшают гиперфункцию тиротоксического сердца. Несмотря на отдельные публикации о положительном эффекте -блокаторов в качестве монотерапии при диффузном токсическом зобе, такая терапия как самостоятельный метод лечения в настоящее время не рекомендуется. При внезапной отмене -блокаторов могут наблюдаться явления усиления функции симпато-адреналовой системы (тремор, пот ливость, раздражительность, слабость, сердцебиение), что диктует необ ходимость постепенной (в течение 3—5 дней) отмены -блокаторов.

-адренергический механизм опосредует только часть сопровождаю щих тиротоксикоз вегетативных и висцеральных расстройств и прямо не связан с выраженными метаболическими нарушениями (в том числе с расстройствами тканевого дыхания), которые во многом определяют тяжесть состояния. Вместе с тем клиническая практика показала, что фармакодинамический эффект -блокаторов при тиротоксикозе выра жен больше, чем можно было бы ожидать, исходя из представлений о механизме их действия. Как теперь установлено, они уменьшают пери ферическую конверсию тироксина в трийодтиронин, благодаря чему уже через 1 ч после введения -блокаторов концентрация Т3 в крови снижа ется. Следует иметь в виду, что -блокаторы и другие симпатолитики не являются средством этиотропного лечения и должны использоваться только как дополнительная патогенетическая терапия. Показано также применение резерпина по 0,1 мг 2—3 раза в день.

Клинический эффект приема йодидов — не только снижение и лик видация явлений тиротоксикоза, но и уменьшение размеров, плотности и кровоснабжения щитовидной железы. У лиц, ранее лечившихся ра диоактивным йодом или подвергавшихся хирургическому вмешатель ству, при этой терапии могут развиваться даже явления гипотироза.

В последние годы значительное распространение получило приме нение йодидов в виде иподата натрия (ораграфин или телепак), кото рый, помимо прямого ингибирующего влияния на функцию щитовид ной железы, снижает скорость образования Т4 из Т3. Препарат назначают в дозе 1 г в день, и уже через 10—14 дней может наблюдаться восстанов ление эутироидного состояния.

Перхлорат калия, который поглощается щитовидной железой и кон курирует с йодом за связывание с йодконцентрирующей системой щито видной железы и тем самым блокирует поглощение йода щитовидной железой, может применяться в период предоперационной подготовки в суточной дозе 600—800 мг. В настоящее время применяется крайне редко.

Препараты лития в виде карбоната лития в суточной дозе 900—1500 мг с успехом используются для лечения диффузного токсического зоба.

Литий стабилизирует мембраны и тем самым снижает стимулирующее действие ТТГ и тироидстимулирующих антител на щитовидную железу, уменьшая высвобождение гормонов из щитовидной железы, что приво дит к уменьшению концентрации Т4 и Т3 в сыворотке крови. По скоро сти снижения клинических проявлений тиротоксикоза препараты лития сравнимы с препаратами йода. В отличие от йода препараты лития сни жают скорость метаболизма тироидных гормонов. В этой связи карбо нат лития применяется в комбинации с тиростатическими препаратами при необходимости быстро ликвидировать тиротоксикоз, а препараты йода не могут быть использованы из-за высокой к ним чувствительнос ти. Карбонат лития может быть использован при диффузном токсиче ском зобе в качестве монотерапии. Эутироидное состояние достигается быстро, но через 3—4 месяца щитовидная железа «выскальзывает» из под влияния ионов лития с рецидивом клинических проявлений тиро токсикоза. Применяя терапевтические дозы препаратов лития, при ко торых концентрация лития в крови не должна превышать 1 мэкв/л, необходимо иметь в виду возможность появления признаков его токси ческого действия (тошнота, рвота, нарушение сердечной деятельности, судороги и даже кома). Поэтому лечение карбонатом лития следует про водить под контролем его содержания в крови.

Из методов консервативной терапии широко применяется лечение тиростатическими препаратами, среди которых наиболее распростране ны производные имидазола (мерказолил, карбимазол, метимазол) и тио урацила (пропилтиоурацил).

Мерказолил блокирует образование тироидных гормонов на уровне органофикации и взаимодействия моно- и дийодтирозина, а также тор мозит йодирование тирозиновых остатков тироглобулина. Пропилтио урацил ингибирует, как и мерказолил, образование тироидных гормонов путем снижения активности пероксидазы и образования йодтиронинов из йодтирозинов. Кроме того, пропилтиоурацил подавляет монодейоди рование тироксина на периферии и его конверсию в Т3. Как известно, дейодирование происходит только в микросомальной фракции клеток, и ферментная система, катализирующая эту реакцию, состоит из де йодиназы-5, дейодирующей Т4 с переходом его в Т3, и дейодиназы-5, дейодируюшей Т4 с переходом его в об. Т3. Поэтому эффект действия от использования пропилтиоурацила наступает быстрее, чем при примене нии мерказолила.

Лечение пропилтиоурацилом начинают с суточной дозы 300—600 мг (по 100—150 мг каждые 6 ч), и по достижении эутироидного состояния (обычно через 2—3 недели) доза препарата снижается до 200—400 мг (обычно на 2/3 от исходной) с постепенным ее уменьшением каждые 2—2,5 недели до поддерживающих доз — 50—100мг в сутки.

Мерказолил назначают в дозе 40—60 мг (при легком тиротоксико зе — 30 мг). Указанная суточная доза должна быть разделена на 4 при ема (каждые 6 ч). Обычно такая доза через 2—3,5 нед приводит к умень шению симптомов тиротоксикоза, масса тела больных увеличивается.

С момента наступления эутироидного состояния доза антитироидных препаратов постепенно снижается (мерказолила — до 5—10 мг в день).

Прием поддерживающих доз антитироидных препаратов продолжается до 1 — 1,5 лет. Преждевременная отмена препарата приводит к рецидиву тиротоксикоза и необходимости назначать вновь высокие дозы антити роидных препаратов.

При длительном приеме тиростатических препаратов вследствие дли тельного и значительного (ниже нижней границы нормы) снижения уров ня тироидных гормонов в крови и при условии восстановления функции обратной связи (гипофиз—щитовидная железа) усиливается секреция ТТГ, что приводит к стимуляции (гиперплазии) щитовидной железы и увеличению ее размеров (струмогенное действие). Для предупреждения такого действия антитироидных препаратов рекомендуется прием неболь ших доз тироидных гормонов (0,05—0,1 мкг тироксина в день), причем дозу тироксина подбирают так, чтобы состояние больного оставалось эутироидным.

В ряде публикаций показано, что при комбинированном примене нии тиростатиков с тироксином снижается (до 35%) частота рецидивов диффузного токсического зоба по сравнению с больными, у которых терапия в течение 18 месяцев проводилась только тиростатиками. В. Mel ver и соавт. (1996) обследовали и лечили 111 больных с диффузным ток сическим зобом, которые в течение первого месяца получали 40 мг кар бимазола (аналог мерказолила). После рандомизации больных разделили на две группы: монотерапия карбимазолом (первая группа — 52 боль ных) и комбинированная терапия — карбимазол + L-тироксин (вторая группа — 59 больных). Доза тироксина вначале составляла 100 мкг в сутки, а затем подбиралась индивидуально и поддерживалась на уровне, необходимом для ингибирования секреции ТТГ. В течение 18 месяцев терапии концентрация тироидстимулирующих антител снижалась с 23,4 + 28, 4 до 3,4 + 7,3 ЕД/л (первая группа) и 30,6 + 35,0 до 5,3 +12,1 ЕД/л (вторая группа). У 8 больных первой группы наблюдался рецидив диф фузного токсического зоба через 6 + 4 мес после окончания терапии.

У такого же числа больных (8 человек), получавших комбинированную терапию (вторая группа), наблюдался рецидив диффузного токсическо го зоба через 7 + 4 мес после окончания терапии. Эти данные убеди тельно показывают, что комбинированная терапия (карбимазол + тиро ксин) не снижает частоту рецидива диффузного токсического зоба.

Кроме того, в последние годы были опубликованы сообщения япон ских авторов об одинаковой терапевтической эффективности малых (10 мг) и больших (40 мг) доз тиростатических препаратов при лечении диффузного токсического зоба. С целью подтверждения этих данных было проведено многоцентровое (15 европейских клиник) исследова ние, в котором 251 больной получал 10 мг, а 258 больных — 40 мг мети мазола. У больных определяли содержание тироидстимулирующих ан тител, тироидных гормонов, ТТГ и оценивали состояние щитовидной железы. Через 3 недели от начала лечения эутироидное состояние при больших дозах метимазола отмечалось у 65% больных по сравнению с 42% больных, получавших малые дозы препарата. Еще через 3 недели (6 недель от начала лечения) эутироидное состояние наблюдалось у 93% и у 78% соответственно. Через 12 недель от начала терапии клинические признаки тиротоксикоза присутствовали у 0,5% больных, получавших 40 мг, и у 4% больных, получавших 10 мг препарата. Результаты иссле дования убедительно показали преимущество больших доз тиростати ческих препаратов в начальной фазе диффузного токсического зоба.

Об эффективности антитироидной терапии можно судить по содер жанию общего и свободного Т4 и Т3, количеству тироксинсвязывающих белков. В период лечения необходимо учитывать, что в этих условиях щитовидная железа больше секретирует Т3, чем Т4, поэтому уровень Т при эутироидном состоянии может быть даже несколько снижен или находиться на низшей границе нормы. Больные, находящиеся на тера пии тиростатиками, должны быть через каждые 3—4 мес обследованы (мониторинг веса, АД, пульс, определение свободного Т4, Т3, тироид стимулирующих антител). После окончания медикаментозного лечения больные должны находиться еще в течение 2—3 лет под диспансерным наблюдением.

В комплексной терапии диффузного токсического зоба показано применение иммуномодуляторов (декарис, Т-активин). Проведенные нами совместно с Н.А. Петуниной исследования показали, что иммуно модуляторы способствуют более быстрой нормализации функции щито видной железы и восстановлению нарушенной функции иммунной си стемы. Это положительное влияние более выражено у Т-активина. Под влиянием декариса улучшение показателей иммунной системы наблю далось лишь у лиц молодого возраста, тогда как у больных старше 60 лет прием декариса сопровождался ухудшением показателей функции им мунной системы. Поэтому Т-активин является препаратом выбора. Его назначают в виде 0,01%-го раствора в инъекциях по 1 мл в течение 5 дней (подряд или лучше на 1, 3, 5, 7, 11-й дни). Курсы лечения повторяются 4—5 раз с интервалами в 3—4 недели. Декарис применяется по 150 мг 5 дней. Повторные курсы проводятся через 2—3 нед 2—4 раза.

Объективным контролем эффективности проводимого лечения (по мимо клинической картины) является определение уровня Т4, тироид стимулирующих антител в крови, и снижение концентрации этих анти тел является хорошим прогностическим показателем, позволяющим надеяться на успех консервативного лечения. Такие же данные можно получить при проведении пробы с угнетением трийодтиронином или пробы с тиролиберином. Положительные результаты этих проб показы вают, что функция щитовидной железы «ускользает» из-под влияния тироидстимулирующих антител (т.е. развивается иммунологическая ре миссия) и нормализуется функция системы гипоталамус—гипофиз щитовидная железа. Если, несмотря на длительную антитироидную те рапию (1 — 1,5 года), уровень тироидстимулирующих антител в сыворотке крови не снижается или проба с угнетением Т3 или тиролиберином от рицательная, дальнейшее продолжение консервативной терапии можно считать бесперспективным и рекомендовать в этих случаях хирургиче ское вмешательство или лечение радиоактивным йодом (по показаниям).

Клиническая ремиссия диффузного токсического зоба, которая насту пает сравнительно быстро под влиянием лечения антитироидными пре паратами, должна перейти в иммунологическую ремиссию. Только в этом случае можно говорить о полном излечении диффузного токсического зоба. В противном случае наблюдаются рецидивы заболевания и необ ходимость использования альтернативных методов лечения. Длительное время был непонятен механизм воздействия тиростатиков на иммунную систему. Лишь в последние годы были получены данные, проливающие свет на эти вопросы. S. Nagataki и К. Eguchi (1992) и A. Weetman и соавт.

(1992) показали, что антитироидные препараты снижают образование интерлейкина-1 и интерлейкина-6 в тироцитах. Оба цитокина участву ют в патогенезе аутоиммунных процессов в щитовидной железе посред ством стимуляции интратироидных Т-лимфоцитов и участия в различ ных воспалительных эффектах в щитовидной железе, а также стимуляции В-лимфоцитов — продуцентов антител. Таким образом, разрывается по рочный круг, поддерживающий аутоиммунные процессы и процессы аутоагрессии в щитовидной железе.

Терапия антитироидными препаратами может в некоторых случаях сопровождаться побочными явлениями, к которым относится зуд и кож ная сыпь, сравнительно быстро исчезающие при приеме антигистамин ных препаратов. Реже встречается гранулоцитопения и даже агрануло цитоз (по данным различных авторов, от 0,02 до 0,3%), при наличии которых проводимое лечение следует прервать и использовать альтерна тивные методы лечения. Описаны также и другие осложнения медика ментозной терапии (артралгия, холестатический гепатит, некроз пече ни, невриты и выпадение волос). Некоторые авторы считают, что выпадение волос, умеренная лейкопения и артралгия являются не след ствием побочного действия тиростатиков, а симптомами нормализации нарушенной до этого функции щитовидной железы. Перечисленные по бочные явления чаще встречаются при применении производных тио урацила. Производные имидазола (мерказолил, метимазол и карбима зол) являются более безопасными препаратами. Тем не менее больные до начала терапии тиростатиками должны быть предупреждены о воз можных побочных явлениях и необходимости проведения общего ана лиза крови, особенно в период использования максимальных доз препа рата, а также немедленно обращаться за медицинской помощью к лечащему врачу при появлении болей в горле или фурункулеза, воспале нии слизистых, повышении температуры.

Хирургическое лечение показано при тиротоксикозе тяжелой степе ни, большом увеличении щитовидной железы, при наличии аллергиче ских и других реакций к антитироидным препаратам, отсутствии эф фекта от консервативной терапии, в том числе при тиротоксикозе у детей и беременных. Производится субтотальная субфасциальная резекция щи товидной железы по О.В. Николаеву, техника которой детально описана во многих руководствах по эндокринологии.

В период подготовки к операции больному проводят антитироидную терапию до возможно максимального снятия симптомов тиротоксикоза.

Для предупреждения большой кровопотери во время операции (крово точивость паренхимы поджелудочной железы) в течение 2 нед рекомен дуется прием препаратов йода, которые не только снижают клиниче ские проявления тиротоксикоза, но и уменьшают кровоснабжение щитовидной железы. Назначение препаратов йода сочетают с -блока торами, прием которых необходимо продолжить и в послеоперацион ном периоде.

Недопустима отмена антитироидной терапии у больных тиротокси козом. Прежде всего это относится к -блокаторам, резкая отмена кото рых особенно опасна у больных с сопутствующей ишемической болез нью сердца, поскольку в таких случаях часто развивается острая ишемия миокарда.

Кроме того, возможно развитие острой надпочечниковой недоста точности у больных тиротоксикозом после резекции щитовидной желе зы, если предоперационная подготовка включала применение глюко кортикоидов и -блокаторов. С целью профилактики послеоперационного тиротоксического криза рекомендуется продолжить тиростатическую медикаментозную терапию в течение 7—8 дней после субтотальной ре зекции щитовидной железы по поводу тиротоксикоза.

После тироидэктомии могут развиваться ранние осложнения (кро вотечение, которое может вызвать асфиксию;

парез возвратного нерва) и поздние (гипотироз, гипопаратироз). Возможен рецидив диффузного токсического зоба.

Лечение радиоактивным йодом показано в следующих случаях: при отсутствии эффекта от консервативной терапии, проводимой в течение длительного времени, наличии небольшого диффузного увеличения щитовидной железы у больного старше 40 лет;

при рецидиве диффузно го токсического зоба после хирургического вмешательства;

при диффуз ном токсическом зобе, протекающем с выраженной сердечно-сосудис той недостаточностью, которая не позволяет проводить длительный курс антитироидной терапии или осуществить хирургическое лечение.

Для этих целей используется | 3 | 1, причем щитовидная железа боль ных, подвергающихся этому виду терапии, должна хорошо поглощать радиоактивный йод, что определяется предварительной радиойоддиаг ностикой. Лечебная доза радиоактивного йода зависит не только от спо собности железы поглощать йод, но и от ее размеров и массы, которые определяют с помощью сканирования. Проводился сравнительный ана | 3| лиз результатов облучения щитовидной железы 1 в лечебных дозах 6000—7000 рад (грейГр) и 3500 Гр. Среди 326 больных, получивших | 3| в дозе 7000 Гр, частота гипотироза через 7 лет после лечения составила около 40%, тогда как при дозах 3500 Гр лишь 8—9%. Большинство иссле дователей считают, что терапевтические дозы 1311 3000—4000 Гр должны быть оптимальными для большинства больных, тогда как в некоторых случаях (тяжелый тиротоксикоз с проявлениями сердечно-сосудистой недостаточности) эти дозы могут быть увеличены до 5000—6000 Гр.

Лечение диффузного токсического зоба при беременности. Диффузный токсический зоб часто сопровождается нарушением менструального цик ла, и беременность при тиротоксикозе средней и тяжелой степени тяже сти наступает редко. В случае наличия беременности при лечении воз никают дополнительные трудности по сохранению жизни плода, особенно в тех случаях, когда беременность желанна. При неконтролируемом ти ротоксикозе — большая вероятность спонтанного прерывания беремен ности. Поэтому лечение необходимо проводить так, чтобы на протяже нии всей беременности поддерживалось эутироидное состояние при наименьших дозах антитироидных препаратов.

Применение любых лекарственных препаратов нежелательно в тече ние I триместра беременности (возможность их тератогенного действия).

Поэтому при тиротоксикозе легкой степени антитироидные препа раты можно не назначать. Следует подчеркнуть, что беременность сама по себе оказывает положительное влияние на течение диффузного ток сического зоба, что проявляется в необходимости снижения дозы или даже отмены антитироидных препаратов в III триместре беременности.

В случае необходимости использования тиростатиков предпочтение сле дует отдать пропилтиоурацилу, который меньше проходит через пла центу по сравнению с мерказолилом. Однако можно применять и пре параты группы имидазола. Лечение тиростатиками проводят максимально низкими дозами, и терапию рекомендуется начинать пропилтиоураци лом в суточной дозе 300—450 мг, а мерказолилом (карбимазолом или тиамазолом) в дозе 15—20 мг в день. По достижении эутироидного со стояния доза тиростатиков снижается: пропилтиоурацила — до 50—150 мг, а мерказолила — до 5—15 мг в день.

У новорожденного могут выявляться признаки тиротоксикоза, кото рые носят кратковременный характер и обусловлены трансплацентар ным переходом тироидстимулирующих антител. Как правило, тироток сикоз не требует специфической терапии, и через 2—3 недели (период полужизни иммуноглобулина составляет около 20 дней) проходит без лечения. При выраженных проявлениях тиротоксикоза (значительная тахикардия, повышенная возбудимость, значительная потеря массы тела, превышающая физиологическую) назначается симптоматическая тера пия. Тиростатики, как правило, не применяются.

Лечение тиротоксического криза начинают с введения больших доз тиростатических препаратов и, желательно, пропилтиоурацила в связи с тем, что, помимо блокады биосинтеза гормонов щитовидной железы, препарат оказывает и периферическое действие, уменьшая конверсию Т4 в Т3. Первоначальные дозы составляют 600—800 мг;

далее препарат вводят по 300—400 мг каждые 6 ч. Первоначальная ударная доза мерка золила — 60—80 мг и далее по 30 мг каждые 6—8 ч. Если больной не может принять препарат per os, его вводят через назогастральный зонд или в свечах по 25 мг каждые 6 ч.

Препараты йода вводят не раньше, чем через 1—2 часа после начала лечения тиростатиками;

в противном случае происходигнакопление йода в щитовидной железе, что после снижения дозы тиростатических препа ратов вызывает усиление синтеза тироидных гормонов. Йодистые препа раты вводят внутривенно: по 10 мл 10% раствора йодида натрия или по 1 мл раствора Л юголя каждые 8 ч либо дают per os no 30—50 капель один раз в день или по 8—10 капель каждые 8 ч. Препараты йода, так же как и тиростатики, блокируют процессы органофикации йода, т.е. образова ние МИТ и ДИТ, а также снижают биосинтез тироглобулина и угнетают реабсорбцию коллоид и последующее высвобождение из него Т3 и Т4.

Водорастворимые препараты глюкокортикоидов (ацетат кортизола, сукцинат гидрокортизона по 200—400 мг в сутки) вводят внутривенно.

В случае их отсутствия можно применять дексаметазон по 2—2,5 мг4 раза в день или эквивалентные дозы других препаратов. Глюкокортикоиды, помимо влияния на сердечно-сосудистую систему, уменьшают перифе рическую конверсию Т4 в Т3 и высвобождение тироидных гормонов из щитовидной железы.

Для ингибирования активности калликреин-кининовой системы с целью профилактики и терапии тиротоксического криза рекомендуется введение ингибитора протеаз трасилола или контрикала в дозе 40 000 ЕД в 500 мл изотонического раствора хлорида натрия в виде внутривенной инфузии.

Наряду с перечисленными препаратами при тиротоксическом кризе применяют адреноблокаторы, и в первую очередь -адреноблокаторы (индерал, обзидан, анаприлин), которые вводят внутривенно медленно по 1—2 мг каждые 3—4 ч. В случае применения per os доза препарата должна быть увеличена до 20—60 мг каждые 4—8 ч. У больных с наличи ем (или указанием в анамнезе) симптомов бронхиальной астмы следует применять селективные -блокаторы — атенолол или метопролол. По мимо влияния на сердечно-сосудистые и психомоторные проявления тиротоксикоза, -адреноблокаторы снижают конверсию Т4 в Т3. В слу чае сохранения на фоне проводимой терапии психомоторного возбуж дения показано применение седативных средств, и препаратом выбора при этом является фенобарбитал, который, помимо непосредственного действия, ускоряет метаболизм и инактивацию Т3 и Т4.

Возможно применение резерпина и гуанетидина (исмелин), однако эти препараты вызывают побочные явления в виде артериальной ги потонии, угнетения ЦНС;

кроме того, их эффект развивается очень мед ленно.

В качестве жаропонижающих средств применять ацетилсалицило вую кислоту и салицилаты не следует, так как они конкурируют с Т3 и Т за связь с тироксинсвязывающими белками крови и повышают уровень свободных Т, и Т4 в крови. Для этих целей показан ацетаминофен или амидопирин, который наряду с жаропонижающим эффектом ингибиру ет активность каликреин-кининовой системы.

При сердечно-сосудистой недостаточности применяются препараты дигиталиса, диуретики, кислородотерапия.

В случае отсутствия эффекта от проводимого лечения и при наличии противопоказаний к применению -адреноблокаторов проводится плаз маферез или гемосорбция, которая позволяет вывести избыток тироид ных гормонов из организма.

Наряду с инфузией различных препаратов (йод, кортикостероиды и др.) в случае выраженных микроциркуляторных нарушений произво дится внутривенная инфузия 5% раствора глюкозы, реополиглюкина, гемодеза, раствора альбумина. Следует обратить большое внимание на необходимость поддержания нормального состояния энергетического, водного обмена, уровня электролитов в течение всего периода лечения.

Лечение офтальмопатии. При сочетании офтальмопатии с тироток сикозом следует принять активные меры для ликвидации последнего.

Некоторые исследователи предпочитают в таких случаях применять ле чение радиоактивным йодом или оперативную терапию. Однако кли ническая практика показывает, что в некоторых случаях офтальмо патия развивается или усиленно прогрессирует после проведения такой терапии. В большей степени это относится к терапии радиоактивным йодом, поэтому при сочетании диффузного токсического зоба с ауто иммунной офтальмопатией, даже при минимальных клинических про явлениях последней, проводить радиойодтерапию не следует.

Глазные симптомы диффузного токсического зоба (ретракция век и др.) по мере исчезновения симптомов тиротоксикоза также имеют тен денцию к регрессу. При значительно выраженном экзофтальме особое внимание необходимо уделять профилактике возможной инфекции (глаз ные капли с антибиотиками). Применение глазных капель, содержащих 5%-й раствор гуанетидина, уменьшает ретракцию век. Солнцезащитные очки уменьшают светобоязнь, а применение «искусственных слез» поз воляет значительно уменьшить сухость глаз.

При офтальмопатии (экзофтальм, хемоз, периорбитальный отек) на ряду с лечением тиротоксикоза рекомендуется прием кортикостероидов, например преднизолона, начиная с больших доз (60—100 мг в сутки), и по достижении положительного эффекта (обычно через 2—2,5 недели) по степенное снижение дозы (продолжительность лечения 1,5—3 мес).

Результаты некоторых авторов и наш собственный опыт позволяют реко мендовать следующую схему приема преднизолона: 60—65 мг в течение первой недели;

50—55 мг — второй недели;

40—45 мг — третьей недели;

30—35 мг — четвертой недели;

20—25 мг — пятой недели;

каждую после дующую неделю доза уменьшается на 5 мг до 5 мг в день. Эту минималь ную эффективную дозу рекомендуется принимать до окончания лечения (общая продолжительность лечения 2,5—3 мес). В случае, если на одной из указанных доз отмечается ухудшение клинического течения офтальмо патии, необходимо дозу увеличить и затем снижать до минимально эф фективной. Следует подчеркнуть, что при отмене глюкокортикоидов во избежание синдрома отмены необходимо в течение последней недели преднизолон оставить в дозе 2,5 мг в день или по 5 мг через день.

Если, несмотря на проводимое лечение, развиваются симптомы по вышения давления в ретробульбарной области (резкая боль в глазных яблоках, чувство выталкивания глаз из орбит, ухудшение зрения вслед ствие сдавления глазного нерва), рекомендуется увеличить дозу глюко кортикоидов (иногда до 100 мг в сутки). Показано применение диурети ков и резерпина. Раньше считалось, что для терапии офтальмопатии глюкокортикоиды предпочтительнее вводить ретробульбарно. Приводи лись убедительные данные и аргументы в пользу ретробульбарного при менения глюкокортикоидов. Исследованиями последних лет показано, что эффективность глюкокортикоидов при системном или ретробуль барном применении одинакова (L. DeGroot и соавт., 1995).

Некоторые авторы имеют удовлетворительные результаты при при менении следующей схемы приема преднизолона: первые две недели по 100 мг ежедневно, а затем по 100 мг через день в течение до 12 недель, и далее постепенное снижение дозы. Nagayama и соавт. (1987) рекоменду ют так называемую пульс-терапию метилпреднизолоном. Ежедневно в течение трех дней проводится внутривенная медленная (в течение 60 мин) инфузия 1 г метилпреднизолона сукцината натрия. Повторные курсы в случае необходимости повторяются несколько раз с недельными интер валами.

ПРОГНОЗ. При диффузном токсическом зобе благоприятный. Бо лее чем у 60—70% больных ремиссия наступает под влиянием тироста тической терапии, приема препаратов йода. Часто ремиссия наступает спонтанно или в результате неспецифической терапии. Многочислен ные работы, опубликованные в 1920—1940 гг., показывают, что под вли янием лечения, которое сейчас можно рассматривать как неспецифиче ское (санаторно-курортное лечение, физиотерапия, бальнеотерапия и др.), в 80—90% наступала ремиссия. Это можно объяснить опосредован ным влиянием (иммуномодулирующее действие) перечисленных факто ров на иммунную систему и восстановление иммунно-нейро-гормональ ных взаимоотношений. Приведенные данные подтверждают положение о возможности спонтанной ремиссии при диффузном токсическом зобе, как и при других аутоиммунных заболеваниях.

ТИРОТОКСИЧЕСКАЯ АДЕНОМА Тиротоксическая аденома (болезнь Пламмера) — гипертироидное со стояние, сопровождающееся высоким уровнем тироидных гормонов в крови и вызванное избыточно функционирующей автономной адено мой (или реже несколькими аденомами) щитовидной железы.

Заболевание в 3—5 раз чаще встречается у женщин в любом возрасте (с небольшим превалированием возраста 40—60 лет), особенно прожи вающих на территориях в условиях дефицита йода (территории, энде мичные по зобу). Нередко токсическая аденома встречается и у детей.

Тиротоксическая аденома, как правило, небольшого размера (около 22,5 см в диаметре), тогда как солитарный эутироидный узел всегда боль ших размеров (4—5 см в диаметре). Особенность функциональной ак тивности тиротоксической аденомы в том, что она избыточно секрети рует тироидные гормоны автономно, независимо от секреции ТТГ.

Механизм, посредством которого аденома приобретает такую автоном ность, не полностью понятен. Исследованиями последних лет показано, что способность аденом к повышенной автономной функциональной активности связана с мутацией рецептора к ТТГ. J. Parma и соавт. (1993) в 9 из 11 автономно функционирующих аденом щитовидной железы выявили мутации в 10-м экзоне гена рецептора ТТГ, который кодирует 7 трансмембранных фрагментов и С-терминальный домен рецептора.

Две из указанных мутаций определялись в области локализации алани на 623 на гене рецептора ТТГ. Такой «мутированный» рецептор имеет нормальный механизм активирования аденилатциклазы и накопления цАМФ, но теряет способность нормального функционирования фосфо липазы С и соответственно гидролиза фосфатидил инозитол 4, 5-бифос фата. В эксперименте было также показано, что трансфекция (перенос) нормапьного («дикого», или «естественного») рецептора ТТГ в другие клетки организма также повышает накопление цАМФ в этих клетках даже в отсутствие ТТГ. Эти данные частично объясняют возможность автономной функции аденомы щитовидной железы. К настоящему вре мени идентифицировано 26 активных мутаций в 19 различных участках рецептора ТТГ (S. Dremier и соавт., 1996). Было изучено 18 из 22 авто номных гиперфункционирующих аденом, и все мутации явились при чиной автономной гиперсекреции и тиротоксикоза.

Способность отдельных участков (узлов) щитовидной железы при обретать автономную функцию связана как с негенетическими, так и наследственными (эпигенетическими) механизмами, включая паракрин ные и аутокринные регуляторные процессы. Общепризнано, что для развития тиротоксической аденомы и ее автономной деятельности тре буется 3—8 лет. Гистологически удаленная аденома состоит из скопле ния небольших фолликулов, выстланных гиперплазированным эпите лием (фолликулярная аденома), и почти никогда не малигнизируется.

Клиническая картина тиротоксической аденомы идентична той, ко торая характерна для диффузного токсического зоба (снижение массы тела, одышка, сердцебиение, плохая переносимость жары), за исключе нием более выраженных симптомов поражения сердечно-сосудистой системы и миопатии. В некоторых случаях у женщин пожилого возраста основными жалобами являются сердцебиение и перебои сердечной дея тельности — синусовая тахикардия или мерцательная аритмия, одышка, резкая мышечная слабость, приковывающая к постели, сонливость. Глаз ные симптомы тиротоксикоза могут иметь место, однако офтальмопа тия при этом заболевании никогда не встречается. ~Ц# При обследовании в одной из боковых долей щитовидной железы пальпируется узел;

остальная часть железы, как правило, не пальпируется.

Лабораторные исследования чаще подтверждают значительное по вышение уровня Т3 в сыворотке крови при умеренно повышенном или нормальном содержании Т4. Некоторые аденомы секретируют йодопро теины, неактивные в гормональном отношении, в связи с чем содержа ние белковосвязанного йода может быть значительно повышено. Тиро идстимулирующие антитела у больных с тиротоксической аденомой не определяются. Радиойоддиагностика, особенно сканирование щитовид ной железы, помогает выявить участки, усиленно поглощающие радио активный йод («горячий узел»). Поглощение его другими участками щитовидной железы может быть резко снижено или полностью отсут ствует в связи с угнетением секреции ТТГ гипофизом. Пробы с подав лением Т3 и с тиролиберином — отрицательные, что свидетельствует об автономно функционирующей аденоме щитовидной железы.

Лечение тиротоксической аденомы — хирургическое. При наличии тяжелой формы тиротоксикоза в предоперационном периоде для ликви дации последнего применяют тиростатическую терапию (см. выше).

В отдельных случаях (у больных в возрасте старше 40 лет) отдают пред почтение терапии радиоактивным йодом.

МНОГОУЗЛОВОЙ ТОКСИЧЕСКИЙ ЗОБ Тиротоксикоз может развиваться у больных, чаще всего у женщин, у которых многие годы имелся многоузловой эутироидный зоб. Повы шенная секреция тироидных гормонов чаще происходит за счет остав шейся гиперплазированной ткани щитовидной железы (смешанный или базедофицированный зоб) и реже за счет гиперфункции узлов. Тиро токсикоз у больных с многоузловым эутироидным зобом провоцируется приемом больших количеств препаратов, содержащих йод, включая ами одарон, который содержит 37% йода.

В первом случае патогенез заболевания напоминает развитие диф фузного токсического зоба, и в сыворотке крови таких больных обнару живаются тироидстимулирующие антитела. Сканирование щитовидной железы показывает наличие «холодных» узлов, однако, наряду с повы шенным поглощением йода оставшейся диффузной тканью щитовид ной железы, выявляются также «горячие», обычно небольших размеров узлы, продуцирующие в избытке тироидные гормоны.

Многоузловой эутироидный зоб часто выявляется на йоддефицит ных территориях (эндемичных по зобу местностях) и гиперфункция та ких узлов связана с повышением потребления йода. Это относится к случаям, когда йод поступал в организм с лекарственными веществами или с пищей (при повышенном потреблении йодированной соли). Кли нически такой гипертироз раньше называли йод-Базедовым, а в настоя щее время — гипертирозом, вызванным йодом.

Существовавшее ранее мнение, что рак щитовидной железы сопро вождается явлениями гипо- или эутироза, не совсем справедливо. В на стоящее время появляется все больше публикаций о раке щитовидной железы, протекающем с клинической картиной тиротоксикоза (как пра вило, легкой степени тяжести), причем у некоторых больных фоллику лярным раком и тиротоксикозом в сыворотке крови определяются тиро идстимулирующие антитела.

Клиническая картина напоминает состояние при диффузном токси ческом зобе, однако отсутствуют офтальмопатия и претибиальная мик седема. В случае кровоизлияния в «горячий» узел наступает самоизлече ние, а в дальнейшем такой узел трансформируется в кисту.

Лечение многоузлового токсического зоба — хирургическое. Реко мендуется применять при этом антитироидные препараты или терапию радиоактивным йодом, при которой требуются (с учетом размеров щи товидной железы и ее узлов) более высокие дозы 1, чем при лечении диффузного токсического зоба. Следует отдавать предпочтение хирур гическому методу лечения в связи с тем, что, во-первых, многоузловой зоб часто вызывает сдавление трахеи и пищевода, а во-вторых, нельзя исключить возможности малигнизации узлов железы.

АУТОИММУННЫЙ ТИРОИДИТ Аутоиммунный (лимфоматозный) тироидит описан X. Хасимото в 1912 г. Изучая гистологически щитовидную железу, удаленную у 4-х боль ных с диффузным зобом, он выявил изменение специфического морфо логического строения железы с обязательным наличием 4-х характерных признаков: диффузная инфильтрация железы лимфоцитами;

специфиче ское образование лимфоидных фолликулов;

деструкция эпителиальных клеток и пролиферация фиброзной (соединительной) ткани, которая за мещает нормальную структуру щитовидной железы. Заболевание чаще встречается у женщин (по данным некоторых авторов, соотношение лиц женского и мужского пола составляет 10—15:1) в возрасте 40—50 лет.

Аутоиммунный тироидит является наиболее частым из всех заболе ваний щитовидной железы. Его распространенность, поданным N. Mats liura и соавт. (1990), среди детского населения составляет от 0,1 до 1,2% и от 6 до 10% среди женщин старше 60 лет. В общей популяции на каждые 10—30 взрослых женщин приходится 1 случай заболевания ауто иммунным тироидитом (N. Amino и Н. Tada, 1995). Если частота клини чески явного аутоиммунного тироидита составляет 1 — 1,38%, то наличие антител к пероксидазе выявляется в 10% случаев у практически здоровых взрослых женщин и в 5,3% случаев у практически здоровых мужчин (N.Amino, 1986).

В зависимости от размеров щитовидный и клинической картины аутоиммунный тироидит следует подразделять на: 1) хронический ауто иммунный тироидит (наиболее частая клиническая форма — увеличе ние щитовидной железы диффузное 11 или II—III степеней, как прави ло, без нарушения функции железы;

могут отмечаться умеренные про явления тиротоксикоза или гипотироза);

2) гипертрофическая форма ауто иммунного тироидита, или тироидит Хасимото (щитовидная железа плот ная, диффузная, ее функция не нарушена, но чаще отмечаются умеренные нарушения ее функции — гипотироз или тиротоксикоз) и 3) атрофиче ская форма аутоиммунного тироидита (щитовидная железа никогда не была увеличенной или раньше отмечалось умеренное увеличение щито видной железы, а в момент обследования объем щитовидной железы не увеличен;

функционально — гипотироз).

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ. Антитела к щитовидной железе в сыворотке крови больных, страдающих аутоиммунным тироидитом, впер вые были обнаружены в 1956 г. В дальнейшем было установлено, что при этом заболевании выявляются антитела к тироглобулину, второму коллоидному антигену и к пероксидазе щитовидной железы (микросо мальному антигену).

Титр антитироидных антител при аутоиммунном тироидите зависит от активности аутоиммунного процесса и может снижаться по мере уве личения длительности заболевания. Одного лишь наличия антитироид ных антител еще недостаточно для повреждения структуры щитовидной железы. Для проявления цитотоксических свойств эти антитела должны кооперироваться с Т-лимфоцитами. Поэтому развитие аутоиммунного тироидита невозможно объяснить лишь механизмами гуморального им мунитета. Имеются многочисленные данные, подтверждающие участие механизмов клеточного иммунитета в патогенезе заболевания.

С помощью теста ингибиции миграции лейкоцитов показано, что при аутоиммунном тироидите Т-лимфоциты сенсибилизированы к ан тигенам щитовидной железы, в то время как при простом зобе и тиро токсической аденоме такая сенсибилизация лимфоцитов отсутствует.

Фактор, угнетающий миграцию лимфоцитов, определяется у боль шинства больных, страдающих аутоиммунным тироидитом, при исполь зовании в качестве антигена грубых экстрактов щитовидной железы, фракции микросом или митохондрий, полученных из клеток железы.

В сыворотке крови лиц, страдающих заболеваниями щитовидной желе зы (нетоксический коллоидный зоб, рак железы), а также у больных с другими аутоиммунными заболеваниями (системная красная волчанка, ревматоидный артрит) такой фактор не определяется.

Представляет интерес тот факт, что у больных с аутоиммунным ти роидитом, у которых применение тироидных гормонов не приводит к уменьшению зоба, содержание фактора, угнетающего миграцию лим фоцитов, значительно выше по сравнению с теми больными, у которых прием тироидных гормонов способствует регрессу аутоиммунного зоба.

Кроме того, уровень фактора, угнетающего миграцию лейкоцитов, при диффузном токсическом зобе и аутоиммунном тироидите не коррелиру ет с уровнем антител к различным компонентам щитовидной железы.

Для развития аутоиммунного процесса в щитовидной железе недо статочно одного факта высвобождения антигенов в кровь, как считалось раньше. При подостром тироидите почти постоянно наблюдается выход антигенов (тироглобулина) щитовидной железы в кровяное русло, одна ко это не ведет к развитию аутоиммунных процессов, которые наблюда ются при аутоиммунном тироидите.

Известно, что все клетки организма имеют иммунологическую толе рантность, которая приобретается в перинатальный период при контак те неполовозрелых лимфоцитов с собственными антигенами. Различные отклонения этих процессов в такой критический период и образование отдельных клонов Т-лимфоцитов (дефект Т-супрессоров), способных взаимодействовать с собственными антигенами (антигены щитовидной железы), могут быть причиной нарушения такой толерантности и в по следующем вести к развитию аутоиммунных заболеваний.

Вероятно, что внутренний фактор наследования аутоиммунных за болеваний связан с наличием таких клонов (популяций) Т-лимфоцитов.

Pages:     | 1 |   ...   | 18 | 19 || 21 | 22 |   ...   | 23 |



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.