WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 |   ...   | 16 | 17 || 19 | 20 |   ...   | 23 |

«В.Г.Майданник ПЕДИАТРИЯ Учебник для студентов высших медицинских учебных заведений III—IV уровней аккредитации Утверждено Министерством здравоохранения Украины 2-е издание, исправленное и дополненное ...»

-- [ Страница 18 ] --

Новые методы лучевого лечения (в частности с применением мега вольтных источников облучения), полихимиотерапии и их сочетания значительно улучшили прогноз у больных ЛГ: 20-летняя выживаемость больных Л Г (всех стадий) повысилась после 1970 года до 74% против 46% до 1970 года.

Как отмечалось, одним из достижений современной химиотерапии Л Г считают сочетанное использование нескольких цитостатиков с разным механизмом действия (полихимиотерапия). Обычно подбирают препара ты, относящиеся к разным классам противоопухолевых средств, т. е. со четание алкилирующих агентов (мустарген, циклофосфамид) с ядами веретена (винкристин, винбластин), производными метилгидразина (на тулан), противоопухолевыми антибиотиками, кортикостероидами и др.

Начиная с середины 80-х годов в лечении больных лимфогранулема тозом с успехом начали применяться протоколы Немецкого общества по исследованию и лечению лейкозов в детском возрасте, в том числе болезни Ходжкина (как гемобластоза). В частности, химиотерапия гра нулематоза проводится по протоколу DAL-HD-90 (D—Deutsche A— Arbeitsgemeinschaft fur L— Leukamieforsehung und — behandlung im Kinder salter e. V. (DAL)-HD-Hodgkin's disease). Приоритет в разработке этого протокола принадлежит профессору Г. Шеллонгу (DAL-78-90, G. Schel long, 1986, 1988, 1990).

Согласно протоколу, пациенты разделяются в соответствии с полом.

Девочки (табл. 133) получают химиотерапию в комбинации ОРРА (он ковин (винкристин), прокарбазин, преднизолон, адриамицин), мальчи ки (табл. 134) — в комбинации ОЕРА (онковин (винкристин), этопо зид, преднизолон, адриамицин). Эти изменения в химиотерапии связаны Таблица Схема ОППА (ОРРА)-терапии лимфогранулематоза согласно протоколу DAL-HD-90 (для девочек) Цитостатик День Доза Винкристин 1, 8, 15 1,5 мг на 1 кв. м внутривенно струйно (максимальная доза 2 мг) (онковин) Прокарбазин 1-15 100 мг на 1 кв. м в таблетках внутрь в 2—3 приема в течение 15 дней Преднизолон 1—15 60 мг на 1 кв. м в таблетках внутрь в 3 приема в течение 15 дней Адриамицин -,.,. „л. 1, 15 40 мг на 1 кв. м внутривенно в течение 30 мин Таблица Схема ОЕПА (ОЕРА) -терапии лимфогранулематоза согласно протоколу DAL-HD-90 (для мальчиков) Цитостатик День Доза Винкристин 1, 8, 15 1,5 мг на 1 кв. м внутривенно струйно (максимальная доза 2 мг) (онковин) Этопозид 3, 4, 5, 6 125 мг на 1 кв. м внутривенно в течение 60 мин Преднизолон 1—15 60 мг на 1 кв. м в таблетках внутрь в 3 приема в течение 15 дней Адриамицин 1, 15 40 мг на 1 кв. м внутривенно в течение 30 мин с тем, что прокарбазин в дальнейшем приводит к развитию бесплодия у мужчин (расстройство сперматогенеза).

Длительность одного цикла терапии составляет две недели, перерыв между циклами также равен двум неделям.

Больные с I и НА стадиями получают только два цикла химиотера пии (рис. 104, 105).

Больные со стадиями болезни ИВ и ША, а также при наличии экстра нодальных поражений (IE и ПЕА), кроме циклов ОРРА и ОЕРА, получа ют два цикла ЦОПП (СОРР)-терапии (табл. 135). Мальчики и девочки со стадиями болезни IIIВ, IV, а также при наличии экстранодальных пораже ний (ПЕВ, ШЕ) получают четыре цикла СОРР-терапии (рис. 104, 105).

Через две недели после окончания химиотерапии проводится луче вая терапия соответственно стадии заболевания и только на те облас ти, поражение которых было подтверждено изначально (рис. 104, 105).

Лучевая терапия 25 Гр, ПА на пораженные области 2 ОЕПА 2 ЦОПП Лучевая терапия 25 Гр ИВ, IIIA на пораженные области (+ IЕ. II А) Е 2 ОЕПА 4 ЦОПП 1MB, IVA Лучевая терапия 20 Гр на пораженные области (+ IIЕ, IIIEA) 5 9 13 17 1 21 Недели Рис. 104. Лечение лимфогранулематоза по протоколам DAL-HD-90 (девочки) 2 ОЕПА Лучевая терапия 25 Гр I, IIA на пораженные области 2 ОЕПА 2 ЦОПП Лучевая терапия 25 Гр ИВ, IIIA на пораженные области (+ IЕ, IIЕА) 2 ОЕПА 2 ЦОПП IIIB, IVA Лучевая терапия 20 Гр (+ IIЕ, IIIЕА) на пораженные области 1 5 9 13 17 21 Недели Рис. 105. Лечение лимфогранулематоза по протоколам DAL-HD-90 (мальчики) Таблица Схема ЦОПП (СОРР) терапии лимфогранулематоза согласно протоколу DAL-HD- Цитостатик День Доза Циклофосфамид 500 мг на 1 кв. м внутривенно 1, Винкристин 1,5 мг на 1 кв. м внутривенно струйно 1, (максимальная доза 2 мг) (онковин) Прокарбазин 1—15 100 мг на 1 кв. м в таблетках внутрь в 2—3 приема в течение 15 дней Преднизолон 1-15 40 мг на 1 кв. м в таблетках внутрь в 3 приема в течение 15 дней С каждым введением циклофосфамида назначается уропротектор мес на (урометоксан) по 200 мг на 1 кв. м внутривенно струйно, сразу после введения циклофосфана, а также через 4 и 8 ч.

Условием начала следующего цикла является состояние здоровья боль ного: число лейкоцитов — более 2,0· 109/л;

число гранулоцитов — более 0,5 · 109/л;

число тромбоцитов — более 100 · 109 /л.

Химиотерапия прерывается, если развивается тяжелая инфекция, температура более 38,5° С, пневмония, подозрение на сепсис, ветряная оспа, опоясывающий лишай и др.

Лечение Л Г предполагает стойкую эрадикацию всех очагов пораже ния с помощью лучевой терапии, которую начинают через две недели после курсов химиотерапии.

Современная «радикальная» лучевая терапия ЛГ выполняется с при менением мегавольтных источников излучения. В тех случаях, когда лучевая терапия является ведущим методом лечения, в зону облучения включают не только выявленные очаги поражений, но и смежные с ними области вероятного распространения патологического процесса («про филактическое облучение»), при этом поглощенные дозы облучения должны обеспечивать уничтожение всех опухолевых клеток в облучае мом участке.

В соответствии с этими требованиями суммарные поглощенные дозы в очагах поражения должны составлять 25—30 Гр, а в зоне «профилакти ческого облучения» — не ниже 20 Гр.

Очень важно и правильное дробление названных суммарных доз:

обычно больных облучают 5 раз в неделю в разовых дозах 1 — 1,5 Гр из расчета 5—7,5 Гр в неделю. Радикальная лучевая терапия проводится с крупных полей. Облучение участков лимфатической системы, располо женных выше диафрагмы, выполняется с «мантиевидных» полей, а уча стков ниже диафрагмы — с полей, имеющих форму перевернутой буквы Y, при этом тщательно экранируют непораженные органы, гортань, боль шую поверхность легких, головки плечевых костей, гениталии и др.

Современные методы лучевого и лекарственного лечения позволяют добиться стойкого излечения у подавляющего большинства больных ЛГ.

В результате описанного лечения выживаемость достигает 95%, в том числе с безрецидивным течением у 90% больных.

Лечение должно проводиться только в специализированных гемато логических (онкологических) центрах, обладающих современными воз можностями для точной диагностики болезни, установления степени распространенности опухолевого процесса и владеющих всем арсена лом лекарственных и лучевых методов лечения ЛГ.

ПРОГНОЗ. В значительной степени зависит от того, в какой стадии начато лечение. Поэтому настоятельно рекомендуется провести гисто логическое или цитологическое исследование при любом перифериче ском лимфадените в случае отсутствия тенденции к излечению в течение месяца. При локализованных формах достигается полное выздоровле ние у 80—90% детей. Болезнь в запущенной стадии ограничивает тера певтические возможности, и больной может умереть через несколько месяцев или 1—3 года от начала лечения. Выживаемость определяется в известной степени наличием или отсутствием симптомов интоксика ции: без этих симптомов наступает длительная ремиссия или выздоров ление;

при появлении лихорадки, профузных потов, кожного зуда, по худания прогноз резко ухудшается. Определенное значение имеет и морфологический тип заболевания: лимфоидно-гистиоцитарный вари ант отличается доброкачественным течением, при лимфоидном истоще нии прогноз наиболее неблагоприятный.

Часто наблюдают поздние побочные эффекты терапии: вторичные злокачественные новообразования, нарушения функции щитовидной железы, нарушения роста и бесплодие.

НЕХОДЖКИНСКИЕ ЛИМФОМЫ Неходжкинские лимфомы — это гетерогенная группа заболеваний, характеризующаяся неопластической пролиферацией незрелых лимфо идных клеток, которые в противоположность злокачественным лимфо идным клеткам при остром лимфобластном лейкозе накапливаются пре имущественно вне костного мозга.

Первично поражается лимфатическая ткань, поэтому так многооб разны клинические проявления неходжкинских лимфом у детей.

Вся группа злокачественных лимфом по частоте занимает третье ме сто, уступая острому лейкозу и опухолям мозга.

Неходжкинские лимфомы встречаются приблизительно так же час то, как и лимфогранулематоз. В разные периоды детства неходжкинские лимфомы развиваются неодинаково, при этом у детей до 5 лет они диаг ностируются реже, а основной пик заболеваемости приходится на воз раст 5—9 лет. Мальчики заболевают приблизительно в три раза чаще, чем девочки.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ. К факторам риска можно отнести пер вичные иммунодефицитные заболевания и семейную предрасположен ность. Некоторое увеличение частоты неходжкинских лимфом было от мечено в Японии после атомной бомбардировки Хиросимы и Нагасаки.

Вирусная этиология подтверждена только для африканской лимфо мы Беркитта. Из других этиологических факторов можно отметить длительную антигенную стимуляцию и нарушение иммунорегуляции.

В настоящее время считается, что неходжкинские лимфомы у детей мо гут развиваться как из Т-, так и В-лимфоцитов. Среди хромосомных нарушений отмечается удлинение плеча хромосомы 14.

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ. Как правило, симптоматика при неходжкинских лимфомах у детей имеет очень короткую продолжитель ность. Заболевание быстро генерализуется, что чаще всего проявляется вовлечением в процесс костного мозга и оболочек головного мозга. Раз личают несколько основных клинических форм в зависимости от лока лизации поражения: 1) переднее средостение;

2) брюшная полость;

3) гло точное кольцо;

4) периферические лимфатические узлы.

При поражении средостения заболевание начинается настолько ост ро, что чаще всего требуется неотложное лечение. Как правило, дети госпитализируются в срочном порядке в стационар, поскольку в клини ческой картине преобладают симптомы удушья и синдром верхней по лой вены, сопровождающиеся цианозом и одышкой. Увеличение шей ных и надключичных лимфатических узлов встречается при этом менее чем у половины больных. На рентгенограмме грудной клетки выявляет ся значительное расширение тени средостения, обусловленное увеличе нием всех групп лимфатических узлов средостения и вилочковой желе зы. Нередко отмечается плеврит. При диагностической плевральной пункции жидкость чаще всего имеет геморрагический характер. Прове денное цитологическое исследование плевральной жидкости подтверж дает клинико-рентгенологический диагноз. При отсутствии плеврита и поражения периферических узлов верификация диагноза затруднена, поскольку биопсия лимфатических узлов средостения вследствие тяже сти состояния опасна для больного. Иногда приходится начинать лече ние, основываясь только на клинико-рентгенологических данных, хотя это и противоречит основным установкам онкологии, указывающим на необходимость морфологического подтверждения диагноза.

Морфологическим субстратом при медиастинальных поражениях чаще всего являются Т-лимфоциты. Для этого варианта неходжкинских лимфом у детей характерна наиболее высокая частота вовлечения в про цесс костного мозга (от 30 до 60%, по данным различных авторов) и оболочек головного мозга (до 15% у-первичных больных). Следует от метить, что поражение оболочек головного мозга, как правило, сочета ется с поражением костного мозга. Ответ на проводимое лечение (даже на применение только кортикостероидных препаратов) быстрый, одна ко рецидивы заболевания и дальнейшее прогрессирование процесса также наступают очень быстро. Эта первичная локализация встречается у 30— 40% детей с неходжкинскими лимфомами.

Абдоминальные формы являются следующей по частоте локализа цией неходжкинских лимфом у детей. Условно можно выделить две фор мы абдоминальных лимфом, обусловленных поражением желудочно кишечного тракта (чаще всего илеоцекальной области, тонкой кишки) и мезентериальных и забрюшинных лимфатических узлов. У больных 1-й группы заболевание протекает вначале бессимптомно, а впоследствии дети поступают в хирургическую клинику с явлениями кишечной не проходимости, где и подвергаются срочной операции. У больных 2-й группы заболевание может проявляться явлениями кишечного диском форта, болями в животе, увеличением его объема. Чаше всего такие боль ные поступают в стационар с далеко зашедшими формами заболевания, асцитом. Цитологическое исследование асцитической жидкости, как правило, подтверждает диагноз.

Морфологическим субстратом при абдоминальных лимфомах чаще являются В-лимфоциты. Частота вовлечения в процесс костного мозга достигает 25%, а поражения оболочек головного мозга — 10%. Из всех видов неходжкинских лимфом у детей при абдоминальной локализации самый лучший прогноз. Первичная абдоминальная локализация встреча ется у 30—40% больных.

Первичное поражение периферических лимфатических узлов выяв ляется у 20% больных. Чаще всего поражаются шейные и надключич ные лимфатические узлы, реже — паховые. Заболевание начинается с бессимптомного увеличения лимфатических узлов какой-либо одной группы. Наличие поражения даже одной группы лимфатических узлов не исключает генерализованного процесса (поражение костного мозга, печени, легких), поэтому тактика лечения должна быть активной, как и при других видах лимфом. Очень редко наблюдаются доброкачественно протекающие формы. Поражение костного мозга встречается прибли зительно у 20% первичных больных, а оболочек головного мозга — у 5%. Лимфосаркомы этой локализации могут возникать как из Т-, так и из В-лимфоцитов.

При поражении желез глоточного кольца заболевание проявляется увеличением миндалин, изменением тембра голоса, гнусавостью. Мысль о наличии злокачественной опухоли чаще всего возникает при появле нии поражения регионарных (верхнешейных) лимфатических узлов, по поводу чего больной обращается к специалисту. При этой локализации чаще диагностируются более ранние стадии заболевания, поскольку опу холь определяется визуально. Поражение костного мозга и оболочек го ловного мозга диагностируется реже, чем при других локализациях лим фосаркомы у детей.

Для установления правильного диагноза кроме сбора анамнеза и осмотра необходимы следующие методы исследования: 1) пункционная или эксцизионная биопсия;

2) пункция костного мозга;

3) спинно-моз говая пункция и цитологическое исследование цереброспинальной жид кости;

4) рентгенограмма грудной клетки.

Сканирование печени, селезенки, почек может дать информацию о состоянии этих органов, но они имеют меньшее диагностическое значе ние, чем при лимфогранулематозе. В последние годы придают значение ультразвуковом методам исследования и компьютерной томографии.

КЛАССИФИКАЦИЯ. В настоящее время наибольшее распростра нение получила клиническая классификация, разработанная S. Murphy, согласно которой процесс делят на четыре стадии.

1-я стадия — поражение одной лимфатической зоны (или энстрано дальное поражение). При этом поражение средостения и брюшной по лости 1-й стадией не классифицируется.

2-я стадия — экстранодальное поражение с вовлечением регионар ных лимфатических узлов;

поражены две или более лимфатических зон по одну сторону диафрагмы;

две экстранодальные опухоли с поражени ем (или без поражения) регионарных лимфатических областей по одну сторону диафрагмы;

первичное поражение желудочно-кишечного трак та с поражением (или без него) регионарных лимфатических узлов.

3-я стадия — два отдельных экстранодальных опухолевых образова ния по обе стороны диафрагмы;

две и более пораженных лимфатиче ских областей по обе стороны диафрагмы;

все внутригрудные опухоли;

все широко распространенные поражения внутри брюшной полости;

все параспинальные и эпидуральные поражения.

4-я стадия — поражение костного мозга и/или оболочек головного мозга.

ЛЕЧЕНИЕ. Независимо от первичной локализации процесса лече ние лимфосарком у детей начинают с мероприятий по индукции ремис сии (за исключением больных с абдоминальным поражением, которых нередко оперируют в экстренном порядке). Для индукции ремиссии боль шинство авторов используют схемы полихимиотерапии, включающие винкристин, циклофосфан, адриабластин и преднизолон. При этом одни авторы рекомендуют цикловую химиотерапию в режиме коротких (8-дневных) циклов, а другие назначают те же препараты, но в режиме 4—6-недельных циклов.

При проведении коротких циклов схема введения препаратов следу ющая: винкристин — по 1,4 мг на 1 кв. м внутривенно в 1-й и 8-й дни цикла;

циклофосфан — по 400 мг на 1 кв. м внутримышечно в 1 и 4-й дни цикла;

адриабластин — по 40 мг на 1 кв. м внутримышечно во 2-й день цикла;

преднизолон — по 40 мг на 1 кв. м внутрь с 1-го по 8-й день с последующей быстрой отменой препарата.

В тех случаях, когда применяется 4—6-недельная схема химиотера пии, препараты вводят 1 раз в неделю. Расчеты доз и препараты зависят от используемой схемы. В период индукции ремиссии необходимо пре дусмотреть и мероприятия для профилактики поражения оболочек головного мозга. С этой целью в первую очередь прибегают к интрате кальному введению метотрексата, причем в случае цикловой химиоте рапии интратекальные введения осуществляют между циклами систем ной химиотерапии, а при проведении 6-недельного цикла индуктивной терапии — параллельно с системной химиотерапией. Метотрексат вво дят из расчета 12 мг на 1 кв. м, общее число инъекций не менее 5.

Вопрос о проведении облучения оболочек головного мозга до сих пор дискутируется, однако ряд авторов в период консолидации ремис сии стремятся осуществить и облучение оболочек в дозе 24 Гр. В первую очередь облучение оболочек головного мозга предпринимается у детей из групп повышенного риска — при поражении средостения, с широко распространенными формами абдоминальных лимфом IV стадии.

По достижении полной ремиссии проводят консолидирующую тера пию, которая заключается в облучении первично пораженных зон в до зах 30—35 Гр (при первичном поражении брюшной полости — облуче ние всей брюшной полости в дозе 24—25 Гр с доведением СОД до 35 Гр).

В период поддерживающей терапии осуществляют реиндукционные курсы, как правило, теми же препаратами, что и в период индукции ре миссии, а также поддерживающую терапию метотрексатом и 6-меркап топурином. Длительность поддерживающей терапии не менее двух лет.

В настоящее время наметилась определенная тенденция усиления схем полихимиотерапии как за счет повышения разовых доз вводимых цитостатиков, так и включением большого числа (до 10) препаратов (COMLA, LSA2L2, mega-COMLA, РгоМАСЕ). Следует сказать, что пред лагаемые схемы сопровождаются большим числом побочных реакций и вряд ли могут быть рекомендованы для внедрения в широкую практику.

Результаты лечения больных неходжкинскими лимфомами по срав нению с таковыми у больных лимфогранулематозом можно считать не удовлетворительными. Так, в 70-х годах показатели двухлетней выжива емости составляли 16—27%, причем существенные различия выживаемости выявлены в зависимости от стадии процесса. Если при 1 и 2-й стадиях, наблюдающихся редко, выживаемость достигает 50—60%, то при гене рализованных формах, встречающихся у основной массы больных лим фосаркомой, гораздо ниже — 10—15%. Определенный оптимизм вносят результаты последних лет. Применение современных схем агрессивной полихимиотерапии, несмотря на большое число осложнений, позволяет надеяться на улучшение результатов лечения при неходжкинских лим фомах у детей.

ГЕМОРРАГИЧЕСКИЙ ВАСКУЛИТ Прошло более 160 лет со дня описания (в 1837 году) Schonlein забо левания, которое сопровождается геморрагическими высыпаниями на коже ног и поражением суставов, названного им peliosis rheumatica.

В 1861 году русский ученый Д. Войт указал на возможность развития лихорадки и полиартрита наряду с пурпурой при этом заболевании.

Henoch в 1868 году дополнил клиническую картину геморрагического васкулита (ГВ), описав абдоминальную форму, а в 1867 году молниенос ную пурпуру (purpura fulminans). Первые сообщения о поражении почек при ГВ принадлежат П.С. Корытину и А.Т. Богаевскому. W. Osier (1914) рассматривал болезнь в рамках «экссудативной эритемы», предполагая тесную патогенетическую связь между сывороточной болезнью и ГВ.

В литературе фигурируют различные названия данной болезни: в ан гло-американской школе — анафилактоидная пурпура и болезнь Шенлей на—Геноха, в итальянской — синдром Шенлейна—Геноха, во француз ской — ревматоидная пурпура и др. (аллергическая пурпура, капилляро токсикоз, аллергический васкулит, ГВ, гиперергический васкулит, васку лярная форма кровоточивости). В нашей стране заболевание наиболее часто называют ГВ. Этот термин четко подчеркивает суть морфологиче ских изменений при данном заболевании: распространенный васкулит, поражающий артериолы, мелкие капилляры, а также периваскулярный отек с клеточной инфильтрацией нейтрофилами и эритроцитами.

Следовательно, геморрагический васкулит (или болезнь Шенлейна— Геноха) относится к группе заболеваний, протекающих с геморрагиче ским синдромом.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ. Геморрагическим васкулитом болеют люди различного возраста, но с большей частотой — дети и подростки, вне зависимости от пола. Среди детей в возрасте до 15 лет оно регистриру ется с частотой 23—25 на 10 000 детей. За последние годы участились случаи заболевания у детей раннего возраста, в том числе на 1-м году жизни.

Некоторые авторы отмечают, что ГВ с поражением почек чаще встре чается среди мальчиков в возрасте 4—7 лет. В этой группе больных ге моррагическим васкулитом поражение почек встречается в два раза чаще, чем у девочек.

Существует определенная сезонность: пик заболеваемости приходится на холодное, сырое время года. Однако поражение почек чаще отмеча ется у больных, заболевших в весенне-летний период, что подтверждает положение о том, что не всегда определяющим в развитии геморраги ческого васкулита является инфекционный фактор.

ЭТИОЛОГИЯ заболевания до сих пор неизвестна, поэтому вопрос о причинах и условиях, способствующих возникновению заболевания, остается спорным.

Считают, что этиология заболевания связана с различными вирус ными и бактериальными (стрептококковые и др.) инфекциями, глист ными и паразитарными инвазиями. Кроме того, в качестве этиологи ческого фактора могут выступать лекарственные вещества, прививки и пищевые продукты (яйца, шоколад, грибы, рыба и др.).

Провоцирующими факторами могут служить прививки, пищевая и лекарственная аллергия, охлаждение, очаги хронической инфекции: ка риозное поражение зубов, хронический тонзиллит, синусит и др. Эти предрасполагающие факторы вызывают сенсибилизацию организма и, таким образом, могут являться разрешающими для развития клиники ГВ.

Считается возможным развитие заболевания при переохлаждении, когда выпадают в осадок так называемые криоглобулины, т.е. иммуно глобулины, растворимость которых снижена при температуре тела ниже 37° С.

Определенная роль в развитии геморрагического васкулита принад лежит антигенам системы HLA. Показано, что более склонны к заболе ванию геморрагическим васкулитом те лица, чей HLA-фенотип содер жит антигены В8, В18, В35 и особенно DR4. Относительный риск раз вития при этом гломерулонефрита велик у пациентов — носителей HLA АГ В35 и В18.

Предрасполагающими к данному заболеванию факторами являются аллергия и наличие у ребенка очагов хронической инфекции. Сочетание этих факторов создает особенно высокий риск возникновения данной патологии. Непосредственно возникновению болезни чаще всего предшествуют разрешающие факторы — респираторные инфекции, при вивки, введение гамма-глобулина, прием лекарств, пищевых продуктов, укусы насекомых, физические и эмоциональные воздействия, переохлаж дение и др.

ПАТОГЕНЕЗ. Существует несколько патогенетических концепций геморрагического васкулита, рассматривающих это заболевание как:

1) иммуноаллергическую реакцию с отложением иммунных комп лексов (ИК), преимущественно на сосудистых стенках в микроциркуля торном русле;

2) гиперсенситивный васкулит, в основе которого лежит асептиче ское воспаление и дезорганизация стенок микрососудов, множествен ное микротромбообразование, поражающее как сосуды кожи, так и со суды внутренних органов;

3) гиперчувствительный васкулит, протекающий с поражением мик роциркуляторного русла и типичными изменениями кожи, суставов, желудочно-кишечного тракта и почек;

4) множественный системный микротромбоваскулит иммунокомп лексного генеза.

Патогенез геморрагического васкулита в настоящее время представ ляют как типичный иммунокомплексный васкулит, при котором мик рососуды подвергаются «асептическому воспалению».

Бактериальные, вирусные или другие антигены вызывают образова ние антител, которые относятся к иммуноглобулинам класса А. Они всту пают в реакцию комплексообразования в плазме крови, образуя иммун ные комплексы антиген—антитело. Указанные комплексы, активируя систему комплемента, осаждаются на эндотелии сосудов, вызывая их повреждение, усиливая проницаемость, глубокие дистрофические изме нения.

Повреждение сосудистой стенки, а также активация фактора Хаге мана иммунными комплексами антиген—антитело приводит также к диссеминированному внутрисосудистому свертыванию крови и образо ванию микротромбозов, отложению фибрина в стенках мелких сосудов.

Таким образом, в основе патогенеза геморрагического васкулита ле жит иммунокомплексное повреждение сосудов, главным образом в сис теме микроциркуляции. Часто обнаруживаются иммунные комплексы в виде смешанных криоглобулинов как проявление аллергии замедленно го типа. Наблюдается асептическое воспаление сосудов с деструкцией стенок, тромбированием. Системное поражение капилляров во многих тканях ведет к экссудации плазмы, а затем — эритроцитов и к перивас кулярной инфильтрации. Одновременно с появлением клеточного и эк стракапиллярного отека нарушаются реологические свойства крови, уси ливается агрегация тромбоцитов и эритроцитов, что, наряду с активаци ей системы коагуляции, способствует развитию ДВС. Повышенная про ницаемость сосудов, тромбоз и разрывы капилляров сопровождаются геморрагическим синдромом.

КЛАССИФИКАЦИЯ. Общепринятой классификации ГВ до настоя щего времени не существует. Но наиболее часто в клинической практике пользуются классификацией, предложенной А.С. Калиниченко (1968).

В зависимости от особенностей клинических синдромов выделяют кож ную, кожно-суставную и кожно-абдоминальную (с почечным синдромом) клинические формы заболевания, а в зависимости от течения заболева ние может быть острым, подострым, хроническим, рецидивирующим, за тяжным (табл. 136).

Таблица Классификация геморрагического васкулита (А.С. Калиниченко, 1968) Клиническая форма Активность Течение Кожная Минимальная Острое Кожно-суставная Умеренная Подострое Кожно-абдоминальная Максимальная Хроническое Рецидивирующее Затяжное Выделение степени активности целесообразно не только для более четкой постановки диагноза, но и для выбора терапии и определения прогноза.

При активности патологического процесса I степени (минимальной) состояние больного почти не меняется, температура тела нормальная или субфебрильная. На коже имеется небольшое количество высыпа ний. Больные жалуются на летучие боли в суставах, иногда в мышцах, абдоминальный синдром отсутствует. Сосуды других органов и систем поражаются крайне редко. Изменения в периферической крови чаще отсутствуют или незначительны.

При активности II степени общее состояние средней тяжести, тем пература тела может повышаться до 38° С, дети жалуются на общую слабость, головную боль, боль в суставах и припухлость. Высыпания на коже обильные, возможны ангионевротические отеки. Отмечаются проявления абдоминального синдрома: тошнота, рвота, учащение сту ла, иногда с кровью, боли в животе, порой мучительные. В перифери ческой крови отмечается лейкоцитоз от 10· 109/л и выше, нейтрофилез со сдвигом влево, эозинофилия, СОЭ увеличена до 20—40 мм/ч, диспро теинемия, умеренное укорочение времени свертывания крови.

При активности процесса III степени общее состояние больных тяжелое, жалобы на слабость, головную боль, тошноту, возникают мно гократные рвоты с кровью, частый кровавый стул. Выражен суставной синдром. Пурпура на коже носит сливной некротический характер. Воз можны сердечно-сосудистые расстройства. Присоединяется гематурия.

Все лабораторные показатели изменены значительно. Время свертыва ния крови может быть менее 1 мин. Эта форма была названа молние носной из-за возможного летального исхода в короткий срок от начала болезни.

В настоящее время при использовании современных методов лече ния она уже не является «молниеносной» по течению и, как правило, заканчивается выздоровлением. Однако риск осложнений при такой сте пени активности процесса наибольший.

КЛИНИКА И ДИАГНОСТИКА. Клиническая картина геморраги ческого васкулита разнообразна в зависимости от характера морфологи ческих изменений в сосудах, их локализации, выраженности и распрос траненности процесса. Наиболее часто встречающимися синдромами геморрагического васкулита являются: характерный кожно-геморраги ческий синдром (васкулитно-пурпурный тип кровоточивости), сустав ной, абдоминальный и почечный синдромы. Наряду с этими клиниче скими проявлениями отмечаются дополнительные симптомы: поражение сердца в виде эндомиокардита, легких (с легочными кровотечениями, иногда приводящими к летальному исходу), центральной и перифери ческой нервной системы (геморрагии в оболочки мозга с головными болями, менингеальными знаками;

полиневриты), асфиксия на почве отека гортани. Это свидетельствует о том, что при геморрагическом вас кулите поражаются все органы и системы, так как в основе патологиче ского процесса лежит генерализованное поражение сосудов микроцир куляции.

У большинства детей геморрагический васкулит начинается внезапно, с повышения температуры до 38—39° С, общего недомогания, вялости или капризности. Реже болезнь развивается незаметно, с незначитель ной утомляемости, субфебрильной температуры, выявляемой случайно.

Начало заболевания является чаще полисиндромным, реже (у 15%) в его дебюте наблюдается моносиндром — кожно-геморрагический, сустав ной или абдоминальный. Если первыми признаками болезни являются боли в животе, то больные обычно обращаются к хирургу. Лишь появле ние геморрагической сыпи помогает поставить правильный диагноз.

Кожный геморрагический синдром — патогномоничный признак болезни. Сыпь представляет собой геморрагические папулы разной ве личины. В основе каждого элемента сыпи лежит воспаление стенки со суда с зоной периваскулярного отека и геморрагическим экссудатом.

Нередко папулы несколько возвышаются над поверхностью кожи. Наи более типичная локализация сыпи — на разгибательных поверхностях конечностей, особенно вокруг суставов, на ягодицах. Сыпь симметрич на. Реже она возникает на туловище и лице, практически не появляется на шее, волосистой части головы, на видимых слизистых оболочках. Сыпь не исчезает при надавливании, она имеет в начале болезни ярко-крас ный цвет, иногда с синюшным оттенком, а затем угасает, оставляя мед ленно исчезающую пигментацию. Интенсивность сыпи различная — от единичных папул до множественных элементов. В наиболее тяжелых случаях отмечается сливная сыпь с некрозами, изъязвлениями и впо следствии — с корочками. В динамике болезни высыпания могут реци дивировать. Нередко в области их локализации наблюдаются элементы аллергической сыпи (волдыри, буллы и др.), которые сопровождаются зудом и парастезиями.

Суставной синдром обусловлен развитием острого аллергического синовита. Боли в суставах носят характер либо рецидивирующих арт ралгий, либо артритов с поражением крупных суставов без последую щей их деформации и нарушения функции. Поражаются также средние и мелкие суставы, характерны летучесть и несимметричность процесса.

Могут вовлекаться в процесс коленные, голеностопные, лучезапястные и другие суставы. Нередко над областью пораженного сустава возникает отечность (иногда по типу отека Квинке), мягкие ткани гиперемирова ны или приобретают синюшный оттенок. Боли в суставах продолжают ся от нескольких часов до 1—2 суток. Боли, как правило, не купируются салицилатами. Иногда отмечаются рецидивы суставного синдрома.

Абдоминальный синдром встречается примерно у половины всех боль ных. Развивается в результате возникновения геморрагических папул на слизистой оболочке кишечника, в подслизистом слое, субсерозно. Воз можны кровоизлияния в брыжейку, в брюшину. Возможен тромбоз со судов с их разрывом и возникновением кровотечений, а также некроз элементов сыпи с развитием инвагинации и перитонита. У части детей абдоминальный синдром проявляется умеренными болями в животе, ко торые не сопровождаются диспептическими расстройствами, не причи няют детям особых страданий и купируются самостоятельно или в пер вые 2—3 дня начала лечения.

У других больных основными клиническими проявлениями абдоми нального синдрома являются схваткообразные боли в животе, иногда очень сильные, рвоты, расстройства стула. Возможно появление крова вых рвот, мелены, профузных кишечных кровотечений. В ряде случаев отмечаются запоры. Иногда клиническая картина может напоминать клинику острого кишечного токсикоза. По мере развития абдоминаль ного синдрома дети занимают вынужденное положение, имеют стра дальческое выражение лица, отказываются от еды. Живот при пальпа ции остается мягким (при отсутствии осложнений). Помня о возможном присоединении хирургических осложнений, педиатр должен наблюдать таких детей вместе с хирургом.

Довольно часто у детей при геморрагическом васкулите поражаются почки. Считают, что поражение почек сопровождает течение геморра гического васкулита у 50% больных. Изменения в анализах мочи возни кают не сразу, а через 1—3 недели после начала заболевания.

Поражение почек при геморрагическом васкулите развивается по типу капилляротоксического гломерулонефрита. Его течение сопровождается эритроцитурией (вплоть до степени гематурии), умеренной протеину рией (более 1 г/л) и цилиндрурией. Экстраренальных проявлений обыч но не бывает. Возникнув в остром периоде болезни, гематурия чаще всего постепенно уменьшается и исчезает, однако гораздо медленнее, чем другие симптомы заболевания: в течение нескольких недель или месяцев. В некоторых случаях гематурия появляется в поздние сроки, когда другие проявления болезни уже отсутствуют. У некоторых боль ных возможен нефротический синдром.

В основе поражения почек лежат альтеративно-экссудативные и про лиферативные изменения в сосудах. Морфологически определяется мик ротромбоваскулит, очаговый пролиферативный или диффузный мезан гиокапиллярный, пролиферативный экстракапиллярный с лолулуниями гломерулонефрит, фокально-сегментарный гломерулосклероз. Подострое течение наблюдается при пролиферативном экстракапиллярном, с рас пространенными полулуниями гломерулонефрите, быстропрогрессиру ющем в ХПН за 6 месяцев—2 года от начала заболевания.

Изменения сердечно-сосудистой системы неспецифичны, носят функциональный характер, чаще обнаруживаются при максимальной сте пени активности. Поражения центральной и периферической нервной системы в той или иной степени выявляются практически у всех боль ных в виде головной боли, заторможенности, раздражительности, плак сивости. При II—III степени активности процесса могут наблюдаться менингеальные, энцефалитические и менингеально-энцефалитические синдромы, афазия, гемиплегия, асимметрия сухожильных рефлексов, симптомы поражения черепно-мозговых нервов.

В анализах крови выявляется нейтрофилез, иногда эозинофилия.

Число тромбоцитов нормальное. При исследовании показателей коагу лограммы отмечаются признаки гиперкоагуляции. Гемокоагуляционные показатели имеют фазовый характер и отражают стадии ДВС. Чаще вы является картина подострои или хронически протекающей гиперкоагу ляции с одновременным повышением антикоагулянтных свойств крови.

Наиболее информативные тесты: время свертывания венозной крови, время рекальцификации, тромботест, активность V, VII факторов, уро вень антитромбина-Ш, фибриногена. В активной фазе отмечаются уве личение фибринолитической активности крови и появление продуктов деградации фибрина в крови и моче. Важное значение имеет количе ственное определение содержания фактора Виллебранда в плазме, уро вень которого повышается соответственно активности процесса.

Диагноз ставят на основании типичной клинической картины бо лезни и лабораторных данных.

ЛЕЧЕНИЕ. Должно быть индивидуальным и включает соблюдение постельного режима, гипоаллергенной диеты и медикаментозной терапии.

1. Постельный режим назначают до момента исчезновения геморра гической сыпи и болевых симптомов (обычно не менее 2—3 недель).

Это обеспечивает улучшение микроциркуляции и кровообращения. При затяжном течении заболевания пребывание детей на постельном режи ме удлиняется.

2. Большое значение в лечении придается соблюдению диеты. Ис пользуют гипоаллергенную диету с исключением облигатных аллерге нов. Следует избегать сенсибилизации ребенка пищевыми продуктами и лекарственными препаратами. Из рациона исключают яйца, цитрусо вые, землянику, клубнику, шоколад, рыбу, а также блюда, содержащие экстрактивные вещества и индивидуально непереносимые виды пищи.

При сильных болях в животе, диспептических расстройствах, ки шечном кровотечении назначают противоязвенный стол с последующим переводом на стол № 5 (печеночный).

3. Антибиотики и сульфаниламидные препараты назначают только при наличии сопутствующих острых инфекционных заболеваний или «фоновых» очагов хронической инфекции. Показано назначение мало аллергизирующих антибиотиков (гентамицин, бруламицин, рифампи цин и др.).

4. Основное место в лечении занимает гепаринотерапия. Назначе ние гепарина рассматривается как базисный метод лечения геморраги ческого васкулита. Высокая эффективность лечения несомненна. Но это достигается только при правильном индивидуальном подборе дозы пре парата.

Гепарин назначают в исходной дозе из расчета от 250—300 ЕД на 1 кг массы тела в сутки. Эти дозы являются начальными. При необходимос ти дозу увеличивают на 100 ЕД на 1 кг в сутки. Максимально используе мая доза гепарина, как правило, не превышает 600 ЕД на 1 кг в сутки. Пре парат вводят через 8 часов подкожно в равных дозах, иногда внутривенно капельно. Назначение гепарина проводят под контролем свертываемос ти крови. Дозу гепарина считают адекватной, если время свертывания крови увеличивается в два раза. Курс гепаринотерапии продолжается в те чение 1—2 недель с постепенным снижением дозы препарата.

5. Для улучшения микроциркуляции назначают дополнительно ан тиагреганты. Чаще используют курантил (3—5 мг на 1 кг в сутки per os, курсами до 6 месяцев и более) и трентал (100 мг 2—3 раза в сутки). При тяжелом течении геморрагического васкулита указанные препараты вво дят внутривенно.

С целью активации фибринолиза используют никотиновую кислоту, ксантинола никотинат, теоникол, компламин в течение 1—2 месяцев.

6. При наличии выраженного суставного и абдоминального синдро мов показано применение преднизолона в дозе 1 — 1,5 мг на 1 кг массы тела в сутки коротким курсом (7—10 дней, до 2 недель).

Лечение тяжелых абдоминальных вариантов геморрагического вас кулита с резко выраженным болевым синдромом включает трансфузи онную терапию — реополиглюкин, глюкозо-новокаиновая смесь (3:1), курантил и преднизолон, которые также вводят внутривенно.

Больным с нефротическим синдромом традиционно назначают 4-ком понентную схему лечения: преднизолон + курантил + гепарин + лейке ран (хлорбутин или циклофосфан).

При артритах и артралгиях назначают нестероидные противовоспа лительные средства (вольтарен, индометацин и др.) до купирования бо левого синдрома.

7. Для укрепления сосудистой стенки назначают аскорутин, галас корбин. Необходимо только учитывать, что аскорбиновая кислота и ее препараты могут вызывать аллергизацию.

8. В последнее время для удаления из микроциркуляторного русла иммунных комплексов и криоглобулинов рекомендуют применять плаз маферез с использованием реополиглюкина, альбумина, свежезаморо женной плазмы. За сеанс удаляется до 50% объема циркулирующей плаз мы у детей старшего возраста, 70—80% — у детей до 10 лет. За курс удаляется по 2—5 объемов циркулирующей плазмы. После нескольких сеансов (обычно 2—4) отмечается значительное улучшение состояния больного, уменьшение геморрагической сыпи, абдоминального синдро ма, а главное — снижение частоты поражения почек и последующих рецидивов заболевания.

Прогноз обычно благоприятный. В острый период неблагоприятные исходы связаны с осложнением абдоминального синдрома (инвагинация с последующей перфорацией кишечника и перитонитом), в отдаленные сроки неблагоприятный прогноз связан с трансформацией хроническо го гломерулонефрита в хроническую почечную недостаточность.

Диспансерное наблюдение проводится в течение двух лет после по следнего рецидива. Школьники освобождаются от занятий физкульту рой на год и в последующем при отсутствии проявлений болезни могут заниматься ею, но в течение года — еще по облегченной программе.

Профилактические прививки противопоказаны в течение двух лет, после чего прививки разрешаются под зашитой антигистаминных средств. Про тивопоказано введение гамма-глобулина. Необходим контроль за ана лизами мочи в первые месяцы после заболевания не реже 1 раза в 2 не дели, далее в течение всего срока наблюдения не реже 1 раза в месяц.

Простые анализы мочи чередуются с пробой Нечипоренко. Анализы проводятся также после любого заболевания. В течение всего срока на блюдения рекомендуется соблюдение диеты.

ИДИОПАТИЧЕСКАЯ ТРОМБОЦИТОПЕНИЧЕСКАЯ ПУРПУРА Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП), или болезнь Верльгофа (по имени автора, описавшего это заболевание в 1735 году), представляет собой патологию, связанную с уменьшением количества тромбоцитов в периферической крови, которые нельзя связать с каким либо определенным экзогенным этиологическим фактором.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ. ИТП относится к группе геморрагических ди атезов и составляет примерно 50% всех случаев этих заболеваний. Забо леваемость ИТП максимальная в детском возрасте и составляет пример но 1,5—2 на 100 тыс. детского населения. Заболевание встречается одинаково часто у мальчиков и у девочек;

у взрослых — значительно реже, чем в детском возрасте. -til· ЭТИОЛОГИЯ идиопатической тромбоцитопенической пурпуры яв ляется неустановленной. Это подчеркивается в названии болезни — идио патическая, т.е. возникающая без видимых причин, характеризующаяся неясным происхождением. Но, как правило, болезнь возникает после перенесенных инфекционных заболеваний, вакцинации, приема различ ных медикаментозных препаратов.

Заболевания и внешние воздействия, непосредственно предшеству ющие началу ИТП у ребенка, могут быть различными:

— вирусные инфекции (ветряная оспа, краснуха, корь, эпидемиче ский паротит) на 1—3 недели предваряют развитие тромбоцитопениче ского криза, отмечаются почти у 30% больных;

— бактериальные инфекции (такие как ангины, пневмонии, скарла тина и др.) у 10% больных предшествуют возникновению ИТП;

— у 5% больных заболевание возникает после профилактических прививок, но при ретроспективном анализе выявлено, что у половины детей, у которых возникла ИТП после вакцинации, были противопока зания для их проведения;

— введение гамма-глобулина — примерно у 1% больных;

— травмы (падение с горки, гимнастических снарядов, лестницы, мальчишеские драки и др.) — у 4% и операции (экстракция зуба, адено томия, аппендектомия и др.) — у 2 %;

— прием лекарств (беллоид, бициллин, пиперазин и др.) — у 1,5%;

— переохлаждение или перегревание на солнце (у 2% детей).

Однако при тщательном сборе анамнеза почти у половины (у 45%) больных болезнь начинается без какой-либо определенной причины.

В литературе имеются наблюдения, подтверждающие роль наслед ственности в этиологии болезни Верльгофа.

ПАТОГЕНЕЗ заболевания довольно сложен. В развитии тромбоци топении у подавляющего большинства больных ИТП решающее значе ние имеет иммунопатологический процесс, в частности синтез анти тромбоцитарных аутоантител. В настоящее время можно выделить несколько ведущих патогенетических механизмов.

1. Повышенное разрушение тромбоцитов в результате образования антитромбоцитарных антител и формирования комплекса антиген—ан титело на мембране тромбоцита с последующим их лизисом. Антитром боцитарные антитела являются иммуноглобулинами класса G, и их син тез наблюдается преимущественно в селезенке.

Разрушение (секвестрация) тромбоцитов происходит в системе фа гоцитирующих мононуклеаров, в основном — в селезенке, но частично также в печени.

2. Нарушение процесса созревания тромбоцитов в костном мозге, что приводит к количественным и качественным их изменениям.

В норме в пунктате костного мозга можно обнаружить 0,5—1% мега кариобластов и промегакариоцитов. Остальные мегакариоциты содер жат обильную зернистость и примерно в 40—50% от их протоплазмы отшнуровываются тромбоциты. При тромбоцитопенической пурпуре ко личество мегакариоцитов значительно увеличивается, нарастает количе ство мегакариобластов и промегакариоцитов. Но при этом их зернис тость весьма скудная, и только в единичных мегакариоцитах можно об наружить отшнуровывание небольшого количества тромбоцитов.

Полагают, что задержка развития мегакариоцитов и замедленное от шнуровывание тромбоцитов связаны с наличием антитромбоцитарных антител. Было доказано, что антитромбоцитарные антитела одновременно имеют и антимегакариоцитарную направленность. На мегакариоцитах у 68,1% детей, больных ИТП, обнаружено резкое увеличение фиксиро ванных иммуноглобулинов класса G, а у 25% — lgM. Таким образом, именно иммунопатологический процесс ответствен как за резко увели ченную периферическую деструкцию тромбоцитов, так и за изменения мегакариоцитарного ростка костного мозга.

3. При тромбоцитопенической пурпуре наблюдается укорочение про должительности жизни тромбоцитов. Он составляет от нескольких ча сов до 1—2 дней, тогда как у здоровых людей равен 8—10 дням. Полага ют, что именно аутоиммунный процесс — синтез антитромбоцитарных аутоантител — является причиной резкого укорочения продолжитель ности жизни тромбоцитов у больных ИТП до нескольких часов и дней.

Несмотря на единство взглядов всех исследователей на иммунопато логический — аутоиммунный патогенез ИТП, начальные, пусковые зве нья появления антитромбоцитарных аутоантител остаются неясными.

Предполагают следующий механизм развития иммунопатологического процесса при ИТП: ввиду наличия у больных ИТП наследственной тром боцитопатии еще до развития тромбоцитопенической пурпуры у них наблюдается стимуляция фагоцитарной активности макрофагов селезенки вследствие усиленной утилизации быстро стареющих тромбоцитов, а также усиление пролиферации клона В-лимфоцитов, ответственного за синтез антитромбоцитарных антител. Пусковым моментом иммунопа тологического процесса, приводящего к ИТП, является нарушение пе реваривающей функции макрофагов под влиянием инфекции, медика ментов, солнечного облучения и других причин, приводящее к снижению нормальной дезинтеграции тромбоцитов в них. В этом случае на поверх ность макрофагов поступают тромбоцитарные антигены, в норме на ней не появляющиеся, что приводит к контакту лимфоцитов со «скрытыми» от них тромбоцитарными антигенами. Если тромбоцитарный антиген' растворим, то преимущественно стимулируется синтез высокоаффин ных антитромбоцитарных антител, возникает острая ИТП. Если же в этот момент у больного имеется дисбаланс в субпопуляциях лимфоид ных клеток, наблюдается приобретенный, транзиторный иммунодефи цит или на поверхность макрофагов поступает корпускулярный тромбо цитарный антиген, то может преимущественно стимулироваться реакция гиперчувствительности замедленного типа, возникнуть хронически те кущая ИТП.

Кровоточивость у больных ИТП обусловлена количественной (тром боцитопения) и качественной (тромбоцитопатия) недостаточностью тром боцитарного звена гемостаза. Сосудистый эндотелий, лишенный ангио трофической функции тромбоцитов (в норме ежедневно около 10% циркулирующих тромбоцитов «вливаются» в эндотелий — поглощаются им), становится порозным, повышенно проницаемым, что приводит к возникновению спонтанных геморрагии. Нарушения коагуляционного звена гемостаза у больных ИТП (замедление темпов тромбопластинооб разования, повышение активности фибринолиза) вторичны по отноше нию к недостаточности тромбоцитарного звена. Вследствие тромбоци топатии и тромбоцитопении в плазме крови больных ИТП снижено содержание серотонина, что также играет определенную роль в разви тии кровоточивости у больных ИТП даже после небольших травм.

КЛАССИФИКАЦИЯ. По течению выделяют острые (продолжаю щиеся менее 6 месяцев) и хронические формы ИТП. Последние под разделяют на следующие варианты: а) с редкими рецидивами;

б) с час тыми рецидивами;

в) непрерывно рецидивирующие. По периоду болезни различают: обострение (криз), клиническую ремиссию (отсутствие кро воточивости при сохраняющейся тромбоцитопении), клинико-гема тологическую ремиссию. Выделение иммунных и неиммунных форм нецелесообразно, так как к тромбоцитопении при ИТП всегда приводит иммунопатологический процесс.

W. Crosby (1975) предложил выделять «сухую» и «влажную» пурпуры, поскольку в первом случае речь идет о больных, имеющих лишь кож ный геморрагический синдром, а во втором — о сочетании пурпуры и кровотечений. W. Crosby аргументировал такое деление тем, что при «су хой» пурпуре не бывает кровоизлияний в мозг и необходима лишь симп томатическая терапия, не показано назначение глюкокортикоидов. Бо лее того, он даже считал, что если ребенок имеет сухую пурпуру, лучше не назначать никакой терапии.

КЛИНИКА И ДИАГНОСТИКА. Характерными признаками болез ни являются: пурпура и кровоточивость слизистых оболочек, низкое число тромбоцитов в периферической крови, нормальное или повышенное количество мегакариоцитов в костном мозге, отсутствие интоксикации, спленомегалии и системных заболеваний, течение которых может ослож ниться тромбоцитопенией.

Ведущими и наиболее типичными признаками болезни Верльгофа у детей являются следующие.

1. Кожные и подкожные кровоизлияния, кровоизлияния в слизис тые оболочки и естественные полости. Характерными особенностями кожных и подкожных кровоизлияний у больных ИТП являются: а) спон танность возникновения, преимущественно по ночам, и неадекватность их степени внешнего воздействия (при травмах);

б) полиморфность (на ряду с подкожными кровоизлияниями разной величины — экхимоза ми — имеются мелкоточечные или более крупные кожные — петехии);

в) полихромность (как правило, одновременно обнаруживаются на коже геморрагии разной окраски — от красновато-синеватых до зеленых и желтых);

г) имеют несимметричное и беспорядочное расположение.

«Излюбленной» локализации кожного геморрагического синдрома не существует. Он может локализоваться на слизистой оболочке полости рта, миндалин, мягкого и твердого нёба, на задней стенке глотки. На ладонях и стопах нет геморрагии, не наблюдается и кровоизлияний в волосяные фолликулы. Диаметр экхимозов варьируется от 0,5 до 5 см и более. У некоторых больных число кровоизлияний настолько велико, что кожа приобретает сходство со шкурой леопарда.

Подкожные гематомы встречаются редко. Не наблюдается и поднад костничных кровоизлияний.

Кровоизлияния в слизистые оболочки отмечаются у половины боль ных;

они развиваются, как и кожные геморрагии, чаще по ночам (сли зистые оболочки полости рта, глаз и др.).

2. Кровотечения — следующий по частоте встречаемости признак ИТП. Кровотечения возникают как самопроизвольно, так и после опе ративных вмешательств (после экстрации зубов, тонзиллэктомии и т.д.).

Наиболее часты кровотечения из носа и слизистой оболочки полости рта (десна, язык и др.), реже — желудочно-кишечные (мелена, кровоте чения из десен), гематурия. Наиболее тяжелые и длительные кровотече ния у девочек — мено- и метроррагии. Среди девочек, достигших возра ста полового созревания, маточные кровотечения встречаются у 80%.

Метроррагии продолжаются, как правило, длительно (от 2 до 4 недель) и с трудом купируются.

Кровоизлияния во внутренние органы у больных ИТП диагностиру ются редко, хотя, по-видимому, развиваются чаще, чем диагностируются.

У больных ИТП описаны кровоизлияния в сетчатку глаз, стекловидное тело, поджелудочную железу, яичники, внутреннее ухо и другие органы.

Наиболее тяжелым осложнением ИТП является кровоизлияние в мозг, но у детей, по данным разных авторов, оно развивается достаточно редко (у 1—3% больных). Как правило, кровоизлияния в мозг возникают в первый месяц (реже — в первое полугодие) болезни. Провоцирующими фактора ми могут быть травмы головы, лекарства, тяжелые вирусные инфекции, интенсивные и травмирующие диагностические процедуры (стернальная пункция и внутривенные вливания).

У всех больных ИТП с кровоизлиянием в мозг отмечается «влажная» пурпура и, помимо генерализованного кожного геморрагического синд рома (часто с петехиями на лице), имеется выраженная кровоточивость слизистых оболочек, кровоизлияния в склеру, сетчатку глаза, кровоте чения, 3. Положительный симптом «щипка» (Кончаловекого=Румпеля-= Лееда): повышена проницаемость капилляров, 4, В крови резко снижено количество тромбоцитов, изменяется их морфология (появляются клетки гигантских размеров: до 10 мкм в диа метре), 5, Наблюдается удлинение времени кровотечения, по Дьюку (до 5 мин вместо обычных 2—3 мин), снижена ретракция кровяного сгустка.

ЛЕЧЕНИЕ, Лечение заболевания до сих пор является сложной и труд ной задачей. Оно включает следующее:

1, Режим постельный в остром периоде болезни, а в последующем — полупостельный.

2. Питание — полноценное, высококалорийное, легкоусвояемое, обо гащенное белком и калием (поскольку применяются глюкокортикоиды).

3. Медикаментозное лечение: а) глюкокортикоиды — преднизолон в дозе 1—2 мг на 1 кг (в среднем 30—60 мг в сутки) в течение 2—4 недель, с последующим снижением дозы препарата и его отменой. При отсут ствии эффекта от кортикостероидной терапии применяют иммуноде прессанты: азатиоприн по 2—3 мг на 1 кг массы тела в сутки, циклофос фамид, винкристин — в течение 2—5 месяцев. Эффект препаратов обычно проявляется через 1,5—2 месяца, после чего постепенно отменяют глю кокортикоиды.

4. Если комплексная консервативная терапия оказывается неэффек тивной, тогда проводят удаление селезенки (спленэктомию). Показани ем для этой операции являются: а) отсутствие лечебного эффекта от медикаментозной терапии;

б) стойкая анемия;

в) угрожающее кровоте чение.

Спленэктомия более чем в 80% случаев дает стойкий положитель ный эффект. Но к спленэктомии следует прибегать лишь тогда, когда исчерпаны все возможности консервативного лечения.

5. Симптоматическое лечение геморрагического синдрома включает применение гемостатических губок, аминокапроновую кислоту, адрок сон,дицинон.

Тромбоцитарную массу применяют только при выраженных крово течениях, угрожающих жизни больного, учитывая иммунный характер заболевания.

Используют витаминные комплексы, лечение анемии и др.

ГЕМОФИЛИЯ Гемофилия — заболевание, относящееся к группе геморрагических диатезов, характеризуется нарушением свертываемости крови в резуль тате генетического дефекта синтеза плазменных факторов VIII или IX свертывания крови.

Заболевание было известно уже в глубокой древности. Основные сведения, указывающие на наследственный характер передачи заболе вания, были изложены уже в Талмуде (V щек). По правилам, изложен ным в Талмуде, разрешалось не подвергать операции «обрезания» маль чика, если у его матери два предшествующих сына погибли в результате этой операции.

Название гемофилии дал немецкий врач Шенлейн в 1820 году. В этом же году Нассе предложил наиболее четкое определение наследования гемофилии. Он писал: «Женщины, отцы которых страдали кровоточи востью, передают это свойство своим сыновьям даже а том случае, когда выходят замуж, но у них это свойство никогда не проявляется».

Гемофилия представляет собой классический пример заболевания, связанного с полом (или с Х-хромосомой). Х-хромосомное наследование означает, что у женщины — носительницы гена гемофилии — имеется 50 шансов из 100, что любой из ее сыновей будет страдать гемофилией, и 50 шансов из 100, что ее дочери будут такими же носительницами, как она сама.

Мужчина, страдающий гемофилией, не может передать болезнь сво им сыновьям, но все его дочери будут носительницами.

Женщины — носительницы дефектного гена синтеза факторов свер тывания крови — заболеванием, как правило, не страдают, поскольку вторая нормальная Х-хромосома обеспечивает на 25—50% синтез фак тора свертывания крови, чего достаточно для обеспечения гемостаза.

До недавнего времени считалось, что гемофилией могут болеть толь ко мальчики. Однако сейчас установлено, что очень редко, но возможно рождение девочки, больной гемофилией: от матери-носительницы и отца «гемофилика», когда от обоих родителей наследуется по патологической Х-хромосоме. На редкость этого указывает тот факт, что к 1977 году в литературе было описано немногим более 60 примеров истинной гемо филии у женщин.

Следует отметить, что наследственную природу гемофилии удается установить в 70—75% случаев. Остальные (25—30%), так называемые спорадические, случаи обусловлены новыми мутациями. Показательным в этом плане является занос заболевания от королевы Виктории другим представителям царствующих домов в Европе в начале XX века, в том числе царевичу Алексею, сыну Николая II и Алисы Гессенской (Алек сандры Федоровны, дочери Людвига IV и Алисы, носительницы гена гемофилии). Поэтому гемофилию часто называют «болезнью королей».

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ. Поданным статистики различных государств, заболеваемость гемофилией А составляет 1 случай на 5000—10 000 но ворожденных мужского пола. В Финляндии приходится 1 случай на 14 000 мужчин, а в Дании — 1 на 7000 мальчиков. Гемофилия В встреча ется реже (примерно в 4 раза по сравнению с гемофилией А).

КЛАССИФИКАЦИЯ. В зависимости от дефицита фактора сверты вания крови различают: гемофилию А, обусловленную дефицитом фак тора VIII;

гемофилию В, связанную с дефицитом фактора IX.

При этом локус, ответственный за проявления гемофилии А, находит ся на значительной дистанции от локуса гемофилии В на Х-хромосоме, но тесно связан с локусами дальтонизма, ферментом глюкозо-6-фосфат дегидрогеназой и сывороточной группы X. Сниженная способность к свертыванию и склонность к кровоточивости у больных гемофилией обу словлены изменениями структуры соответствующего фактора. Об этом свидетельствует сниженная прокоагулянтная активность антигемофиль ного фактора при нормальном или даже повышенном содержании соот ветствующего белка-антигена.

Распределение по частоте обоих типов гемофилии неравномерно.

Гемофилия А составляет 80—85%, гемофилия В — 15—20% всех случаев.

Что касается так называемой гемофилии С, связанной с дефицитом фактора XI, то в настоящее время ее относят к группе гемофилоидных состояний. В отличие от гемофилии это заболевание характеризуется другим типом наследования, а именно: аутосомно-доминантным, а так же незначительным геморрагическим синдромом.,·'•'• Тяжесть геморрагических проявлений у больных гемофилией связа на с уровнем антигемофильных факторов. Основываясь на этой взаимо связи, течение гемофилии подразделяют на следующие варианты: с уров нем антигемофильного фактора менее 1% — тяжелые формы, от 1 до 5% — среднетяжелые, от 5 до 10% — легкие и латентно протекающие формы с уровнем факторов свыше 15%. Однако не всегда у больных можно отметить параллель между тяжестью клинических проявлений и степенью снижения активности антигемофильных факторов.

КЛИНИКА И ДИАГНОСТИКА. Первые проявления гемофилии по являются в раннем детском возрасте, но очень редко в периоде ново рожденное™. У новорожденных детей, больных гемофилией, бывают кровотечения из пуповины, мелена, но чрезвычайно редко наблюдают ся внутричерепные кровотечения, характерные для врожденных коагу лопатий, обусловленных дефицитом К-витаминзависимых факторов.

В романе «Нечистая сила» Валентин Пикуль описал первые клини ческие признаки гемофилии: «30 июля 1904 года у императрицы Алисы Гессенской (Александры Федоровны) от Николая II родился наследник цесаревич, нареченный Алексеем. 8 сентября младенец доставил первое беспокойство семье. Вдруг ни с того ни с сего началось обильное крово течение из пуповины».

В течение первых 6—9 месяцев жизни даже очень тяжелые больные гемофилией не страдают от геморрагии. Причина этого временного «им мунитета» по-настоящему неясна, хотя есть предположение о положи тельном действии материнского молока, содержащего тромбопластиче ские субстанции. Однако, как только ребенок начинает вставать, ходить, возрастает риск травматизации, начинают появляться кровотечения.

В клинической картине гемофилии преобладают кровоизлияния в крупные суставы конечностей, глубокие подкожные, межмышечные и внутримышечные гематомы;

обильные и длительные кровотечения при травмах, гематурия. Реже наблюдаются другие геморрагии: желудочно-ки шечные, внутричерепные и др.

Кровоизлияния в суставы, гемартрозы — наиболее характерные ге моррагические проявления гемофилии. Чаще поражаются коленные (40%) и локтевые суставы (35%);

реже — голеностопные (12%), плечевые (5%), тазобедренные (2%), мелкие суставы кисти, стоп и лучезапястные суста вы (1%). Обычно кровоизлияние в сустав возникает не сразу после трав мы, а спустя некоторое время, через 6—12 ч и более, в зависимости от интенсивности травмы и тяжести гемофилии. После очередного кровоиз лияния ребенок просыпается ночью от острых болей в суставе. Сустав увеличивается в размере, кожа над ним становится напряженной, блестя щей, несколько гиперемированной, горячей на ощупь. Стараясь создать покой пораженному суставу, больной занимает вынужденное положение.

Нарушается общее'самочувствие, снижается аппетит, повышается темпе ратура тела и появляются другие признаки, связанные с асептическим воспалением. При тяжелом течении заболевания они обычно наблюда ются у больных с 3-летнего возраста, иногда и раньше. При легкопроте кающих формах заболевания эти геморрагические проявления могут от сутствовать. Первое кровоизлияние в сустав, как правило, возникает в результате определенной травмы, а каждое последующее влечет за собой повреждение сустава, которое, в свою очередь, предрасполагает к про грессирующей артропатии.

В основе патогенеза гемофильной артропатии лежит ранняя реакция синовиальной оболочки на внутрисуставное кровотечение, которая и про грессирует, вплоть до дегенерации хряща, напоминающей таковую при остеоартрите. Ранняя синовиальная реакция гистологически характери зуется воспалительным процессом, отложением гемосидерина и фибро васкулярной пролиферацией. Клинически это проявляется синовитом, си новиальным отеком. На поздних стадиях фиброз и гемосидероз синовиальных оболочек и околосуставных мягких тканей приводят к кон трактурам, развиваются подхрящевые кисты, и наконец суставной хрящ перерождается и заменяется фиброзной тканью.

Предполагают, что гидролитические ферменты синовиальной жид кости и тканей больных с хроническими гемофильными артритами от ветственны за воспалительную реакцию, разрушение хрящевой и кост ной ткани.

Мышцы, поддерживающие сустав, ослабевают, атрофируются, под вергаются фиброзному перерождению. В результате сустав лишается мышечной защиты и, таким образом, еще больше подвергается травма тическим воздействиям. Так создается порочный круг, приводящий к тяжелой анкилозирующей артропатии и инвалидности больного.

Следовательно, одним из наиболее специфических признаков гемо филии является гемартроз с последующим формированием анкилоза. ;

Кровоизлияния в мягкие ткани, гематомы по частоте занимают вто рое место среди геморрагических проявлений у больных гемофилией.

Небольшие подкожные гематомы на конечностях и туловище отмечают ся у большинства больных и не вызывают неприятных субъективных ощущений. Они могут быть следствием ушибов или медицинских мани пуляций (подкожные, внутримышечные инъекции). Внутримышечные, как и другие внутритканевые, гематомы также обычны для больных и могут локализоваться в любой части тела. Для этих геморрагических про явлений при гемофилии характерно то, что излившаяся кровь долгое время остается жидкой, проникает в ткани и вдоль фасций. Выражен ность кровоизлияния, как правило, значительно превосходит степень нанесенной травмы.

Гематурия — одно из основных геморрагических проявлений в кли нике гемофилии. Кровотечения из мочевых путей чаще наблюдаются у взрослых, но встречаются и у детей, в основном у больных с тяжелой формой заболевания. Гематурия редко выявляется у детей младше 5 лет, однако с возрастом количество детей с указанной формой кровоточиво сти увеличивается. Причину гематурии связывают с травмой пояснич ной области, повреждением сосудов почек вследствие повышенного вы деления солей кальция у больных с повторными гемартрозами, частыми приемами анальгетиков, высокой активностью урокиназы — естественного активатора фибринолиза в почечной ткани, иммунокомплексным по вреждением клубочков.

Диагноз гемофилии основывается на клинических данных и прису щих заболеванию изменениях коагулограммы: удлинение времени свер тывания, резкое снижение уровня факторов VI11 и IX. Число тромбоци тов и ретракция кровяного сгустка нормальные. Возникающая анемия носит постгеморрагический характер.

ЛЕЧЕНИЕ. Основным методом лечения и профилактики гемофили ческих геморрагии является внутривенное введение достаточных доз ге мопрепаратов, содержащих факторы VIII или IX. Эти факторы лабиль ны и практически не сохраняются в консервированной крови, нативной и сухой плазме. Поэтому для заместительной терапии пригодны спе циально приготовленные гемопрепараты — антигемофильная плазма, криопреципитат (содержащие концентраты фактора VIII), а также све жезамороженную плазму или плазму нативную концентрированную (со держащие фактор IX).

Однако в связи с многократными трансфузиями антигемофильной плазмы и криопреципитата появились такие осложнения, как гепатит, посттрансфузионные реакции, вторичные иммунные заболевания с по ражением почек и суставов, появлением ингибиторов факторов свер тывания. В связи с этим гемостатические препараты вводят строго по показаниям, при этом важны выбор препарата и определение дозы вво димого фактора свертывания крови в зависимости от интенсивности и продолжительности кровотечения.

Гемостатическая ценность препаратов, используемых для лечения ге мофилии, различна и зависит от концентрации в них антигемофильного глобулина. Наименьший гемостатический эффект достигается при пере ливании консервированной крови. В свежеконсервированной крови, хра нящейся при температуре 4° С, фактор VIII содержится в небольшом количестве, в среднем 0,3 ЕД/мл. Его активность сохраняется на перво начальном уровне всего лишь несколько часов. Учитывая нестабильность антигемофильного глобулина при хранении, больным гемофилией мож но перелить только свежезаготовленную кровь со сроком хранения не более 12 ч. Но в связи с небольшим содержанием в крови фактора VIII ее нецелесообразно переливать с заместительной целью, так как ожидаемое повышение активности АГГ в крови больного не будет превышать 4—6% от нормы (табл. 137).

Свежезамороженная плазма содержит практически все факторы свер тывания крови и поэтому может быть использована для лечения всех форм наследственных коагулопатий. Содержание фактора VIII в свежей плазме, по данным Комитета экспертов ВОЗ, составляет 0,6 ЕД/мл.

Однако применение плазмы максимально ограничивают и используют ее лишь для лечения легких кровотечений, когда для осуществления ге мостаза достаточно повысить уровень АГГ до 15—20% от нормы.

Основным преимуществом плазмы является то, что она готовится из крови одного донора, и поэтому введение ее сопровождается значитель но меньшим риском заболевания инфекционным гепатитом.

Таблица Препараты фактора VIII, применяемые для лечения гемофилии Уровень фактора VIII Концентрация в плазме, Источник фактора VIII фактора VIII, которого удается ЕД/мл достичь, ЕД на 1 кг % Свежая цельная кровь 0,3 4,5 4- Свежая плазма 0,6 12 15— Криопреципитат 4,0 50 100+ Концентрированный препарат фактора VIII, криопреципитат, в от личие от плазмы содержит в небольшом объеме значительное количе ство АГГ. Поэтому преимуществом концентрированных препаратов яв ляется возможность достигнуть желаемого уровня АГГ в крови больного после переливания небольших объемов. Криопреципитат, получаемый из смеси плазм от нескольких доноров, увеличивает риск заражения ин фекционным гепатитом, ВИЧ-инфекцией.

Для лечения больных гемофилией В кроме антигемофильной плаз мы применяется лиофилизированный концентрат — PPSB (комплекс ный препарат факторов II, VII, IX и X). PPSB показан также и для лече ния ингибиторных форм гемофилии А. При отсутствии указанных гемопрепаратов пригодны прямые гемотрансфузии от донора больному.

Нельзя переливать кровь от матери, так как она — передатчица болезни и уровень фактора VIII и IX у нее резко снижен.

Эффективность специфической заместительной терапии для прекра щения кровотечений тесно связана как с выбором препарата, так и с определением его дозы, достаточной для повышения дефицитного фак тора в крови больного до желаемого уровня. Должна быть четко опреде лена частота введения препарата. Последняя зависит от биологического периода полужизни введенного фактора, что следует учитывать при ле чении различных форм врожденных коагулопатий (табл. 138).

При лечении больных гемофилией А гемостатические препараты вво дятся каждые 8—12 ч, так как биологический период полужизни введен ного фактора VIII составляет 7—18 ч. Доза препарата должна зависеть от характера и интенсивности геморрагического проявления. Кроме того, ее следует подбирать в соответствии с уровнем факторов свертывания кро ви, который достигается после инфузии. Так, при лечении больных гемо филией А следует помнить, что каждая единица введенного фактора VIII на 1 кг массы тела увеличивает содержание этого фактора в плазме на 1,3+0,6. Зная это, легко рассчитать дозу АГГ в единицах, необходимую для повышения активности фактора VIII в крови больного до необходимого уровня по формуле, предложенной Р.А. Рутбергом и Ю.Н.Андреевым (1972):

масса больного (кг) · заданный уровень VIII (%) Доза АГГ, ЕД = Для упрощения можно считать, что единица фактора VIII, введенно го на 1 кг массы тела больного, повышает уровень фактора в плазме больного в среднем на 2%, в то время как единица фактора IX дает повышение на 1,5%.

Как уже было сказано, кровоизлияния под кожей часто наблюдают ся у детей с врожденными коагулопатиями. При небольших гематомах достаточно ограничиться давящей повязкой. Обширные гематомы и кро вотечения внутри мышц требуют обязательной заместительной терапии.

Таблица Препараты, применяемые для купирования кровотечений у больных с нарушениями свертывания крови Биологический Геморрагический Частота Постинфузионный Препарат период синдром вливаний уровень, % полужизни Гемофилия А*, Криопре- 17-18 ч Одна инфузия 15— легкое или ципитат может быть спонтанное достаточной кровотечение —»— —»— Операция Каждые 6—8 ч Болезнь То же 18-30 ч Ежедневно 50— Виллебранда Гемофилия В**, PPSB- 15—30 ч Одна инфузия легкое или плазма может быть спонтанное достаточной кровотечение —»_ -»— Операция 8—12 ч Факторы:

1 Фракция 3—5 дней 3-^t дня 50- Кона II PPSB 2—4 дня 2—4 дня VII То же 4—6 ч 4—8 ч 5— X -"- 30—70 ч 4 дня < XI Плазма 30—70 ч 4 дня V То же 15—18 ч 6—8 ч 10— XII 4 дня 7 дней < * Доза 1 ЕД на 1 кг должна повысить уровень фактора VIII примерно на 2% ** Доза 1 ЕД на 1 кг должна повысить уровень фактора IX примерно на 1% Кровотечения в некоторых мышечных группах конечностей, особенно сгибательных мыши ноги, требуют экстренной терапии, чтобы избежать контрактуры и деформации конечности. Необходимо создать удобное положение конечности, иммобилизировать и провести заместительную терапию из расчета фактора VIII 10—15 ЕД на 1 кг.

Гематомы в области, близкой к жизненно важным органам (дно по лости рта и шеи), с клиникой острой асфиксии требуют больших доз, 20—25 ЕД на 1 кг, а по жизненным показаниям — и применения трахео томии.

Лечение гемартрозов заключается в заместительной терапии препа ратами с повторными инфузиями, создании временного покоя при све жем кровоизлиянии с одновременным назначением болеутоляющих средств, предотвращении тугоподвижности при плохой позиции, т.е.

создании физиологического положения соответствующей лонгетой;

ре абилитации с использованием ЛФК. и физиотерапии.

Лучевая терапия рекомендуется для снижения частоты кровоизлия ний в сустав. При этом снимаются воспалительные изменения в суставе и окружающих его тканях, рассасывается грануляционная ткань, а так же предотвращается склерозирование сосудов синовиальной оболочки.

Рентгенотерапия показана детям старше 4 лет во II стадии суставно го процесса. Разовая доза — 0,25—0,50 Гр, суммарная — 4—5 Гр. Лече ние назначают через день, всего — 10—12 сеансов.

БОЛЕЗНЬ ВИЛЛЕБРАНДА Болезнь Виллебранда — аутосомно-доминантное (при некоторых фор мах рецессивное) геморрагическое заболевание, обусловленное наслед ственным дефицитом белка VII1R, родственного фактору VIIIC сверты вания крови и известного как фактор фон Виллебранда, ответственного за адгезию тромбоцитов.

Считают, что первое описание семейной кровоточивости с увели чением времени кровотечения принадлежит Майноту и Ли (1920), по дробное изучение с публикацией — финскому врачу Е. Виллебранду (von Willebrand), который описал в 1926 г. у жителей Аландских островов в Балтийском море в семьях — естественных изолятах, с частыми род ственными браками, заболевание, характеризующееся кровоточивостью, и назвал эту болезнь «псевдогемофилия». Он уже установил, что в отли чие от истинной гемофилии этот диатез наследуется по аутосомно-до минантному типу.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ. Болезнь Виллебранда у детей по частоте про явления занимает второе место после гемофилии. Точных данных о ее распространенности нет, известно только, что ею болеют жители всех континентов и встречается она у 10 больных на 100 000 населения. Но возможно, что число больных с данным заболеванием еще больше, так как легкие формы болезни протекают незаметно.

ЭТИОЛОГИЯ. Причиной болезни Виллебранда, как и гемофилии А, является нарушение синтеза молекулы фактора VIII. Однако клини ко-лабораторные проявления гемофилии А и болезни Виллебранда раз личны. Так, гемофилия А наследуется как рецессивный сцепленный с полом признак и характеризуется выраженным нарушением в плазмен но-коагуляционном звене гемостаза на фоне нормальных показателей первичного гемостаза. Болезнь Виллебранда передается по аутосомно доминантному типу и проявляется геморрагическим диатезом с двой ным дефектом — сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного звень ев гемостаза. Различие между указанными заболеваниями объясняется нарушением синтеза независимых по своим биологическим свойствам субъединиц, входящих в сложный комплекс молекулы фактора VIII.

Фактор фон Виллебранда — это большой гликопротеин синтезиру ется клетками эндотелия, в которых специфическая VIII-мРНК составляет 0,3% и поступает в кровь в виде двух мультимеров с молекулярной мас сой от 850 тыс. до 20 млн дальтон.

Фактор VIIIR осуществляет взаимодействие между стенкой сосудов и тромбоцитами, регулируя их адгезию в местах повреждения эндотелия.

Фактор VIIIR участвует также в регуляции синтеза и секреции и факто ра VIПС и стабилизирует комплекс фактора VIII.

Ген F8vWF достаточно протяженный и состоит из 52 экзонов, раз мерами от 40 до 1379 п.о. Величина интронов варьируется в огромных пределах (от 100 п.о. до 20 тыс п.о.).

Сигнальный пептид и пропептид кодируются первыми 17 экзонами, в то время как зрелая субъединица VIIIR-фактора и З'-нетранслируемая область — остальными 35 экзонами. Внутри гена идентифицированы повторяющиеся последовательности, включая 14 Alu-элементов и поли морфный ТСТА-повтор размером около 670 п.о. в интроне 40. Районы гена, кодирующие гомологичные домены, имеют сходную структуру. На хромосоме 22qll-ql3 обнаружен псевдоген длиной 21—29 тыс. п.о., соот ветствующий экзонам 23—34 F8vWF-reHa. Идентифицированные в нем сплайсинговые и нонсенс-мутации препятствуют образованию функцио нального транскрипта.

Наибольшее число мутаций идентифицированы при типе II болезни Виллебранда. Подавляющее большинство из них — замены аминокис лот, чаще всего происходящие в результате трансцизий в CpG-динук леотидах.

Мутации при болезни типа ПА кластерированы в А2 домене, где предположительно локализован сайт протеолитического отщепления, в то время как при типе ИВ — в домене, обеспечивающем взаимодействие с тромбоцитарным гликопротеиновы комплексом (1Ь-1Х рецептором).

Большая группа мутаций при форме заболевания IIВ локализована в сегменте из 11 аминокислот внутри единственного дисульфидного изги ба (loop), соединяющего цистеины в 509 и 695-м положениях. При фор ме заболевания нормандского типа, мимикрирующей гемофилию А, фактор Виллебранда структурно и функционально нормален, за исклю чением того, что нарушено его взаимодействие с фактором VIII. У таких пациентов действительно идентифицируются миссенс-мутации, распо ложенные в области гена, кодирующей сайты связывания фактора VIIIR с фактором VIIIС.

ПАТОГЕНЕЗ. Одна из субъединиц низкой молекулярной массы, на рушение синтеза которой обусловливает клинические проявления re- j мофилии А, связана с прокоагулянтной активностью фактора VIII (VIIIiC). Она обеспечивает участие фактора VIII в процессе свертывания крови, и для ее оценки используются коагуляционные методы. Синтез низкомолекулярной субъединицы осуществляется под контролем Х-хро мосомы. Место синтеза не установлено. Вторая субъединица высокой молекулярной массы определяет участие фактора VIII в осуществлении реакций первичного гемостаза. Нарушение ее синтеза лежит в основе патогенеза болезни Виллебранда, в связи с чем она названа фактором Виллебранда — vWF [Marder V. et al., 1985]. В отличие от прокоагулянт ной субъединицы, синтез vWF контролируется аутосомной хромосомой, что объясняет различие в характере наследования гемофилии А и болез ни Виллебранда. Синтез vWF осуществляется эндотелиальными клет ками и мегакариоцитами. У здоровых людей vWF представляет собой высокомолекулярный белок, состоящий из олигомеров с молекулярной массой 500—1200 кДа. При исследовании с помощью высокоразрешаю щей электрофоретической техники в агарозном геле определена слож ная структура олигомеров, составляющих vWF, в виде триплета с цент ральной интенсивной полосой и двух менее интенсивных с большей и меньшей подвижностью по отношению к центральной.

В сосудисто-тромбоцитарном гемостазе vWF играет важную роль, взаимодействуя с рецепторами ГП 16 и ГП 116/Ша на тромбоцитарной мембране. Реакция нормального vWF с комплексом ГП 16 может быть вызвана in vitro антибиотиком ристоцетином (ристомицином). Присут ствие vWF в клеточных структурах сосудистой стенки, тромбоцитах и плазме обеспечивает условия для адгезии кровяных пластинок в месте повреждения сосуда, осуществления межтромбоцитарных связей и, в конечном итоге, для образования первичной гемостатической пробки.

Кроме того, vWF выполняет защитную роль белка-носителя по отноше нию к прокоагулянтной субъединице (VII 1:С), способствуя сохранению ее биологической активности, что позволяет предположить иную при чину снижения коагуляционной активности фактора VIII при болезни Виллебранда по сравнению с гемофилией А.

При этом заболевании увеличено время кровотечения (как при тром боцитопении), хотя количество тромбоцитов, как и ретракция кровяно го сгустка, остаются нормальными. Было высказано предположение, что это заболевание обусловлено нарушением функции тромбоцитов. Кро ме того, при этом заболевании было обнаружено нарушение архитекто ники сосудов и снижение VIII фактора свертывания крови. Однако от классической гемофилии его отличали два признака: болезнь Виллебранда в равной мере встречается как у мужчин, так и у женщин, и при этой патологии отчетливо увеличено время кровотечения, тогда как при клас сической гемофилии оно нормальное. Было также установлено, что при болезни Виллебранда дефицит фактора VIII устраняется и время крово течения сокращается, если больному с Аландских островов перелить фракцию человеческой плазмы, даже лишенной фактора VIII (от боль ного гемофилией А). Тогда пришли к выводу, что увеличение времени кровотечения не связано ни с нарушением функции тромбоцитов, ни с аномалией капилляров, а вызвано дефицитом плазменного фактора свер тывания крови.

j Начиная с этого времени изучаемый геморрагический диатез стали 'называть болезнью Виллебранда, а плазменный фактор, сокращающий время кровотечения, — фактором Виллебранда. Установлено также, что этот фактор является необходимым для адгезии тромбоцитов по краям раны. Антигемофильный глобулин (фактор VIII) представляет собой молекулярный комплекс из двух диссоциирующих элементов. Меньшая молекула обладает коагуляционной активностью (активностью фактора VIII), большая является фактором Виллебранда, обусловливающим адге зию тромбоцитов и одновременно играющим роль «носителя» фактора VIII в циркулирующей крови. Синтез фактора VIII зависит от Х-хромо сомы, в то время как синтез фактора Виллебранда (в стенках сосудов) находится под влиянием аутосомной хромосомы. При классической ге мофилии продукция фактора VIII снижена или вообще отсутствует, в то время как содержание фактора Виллебранда нормальное, и длительность кровотечения не увеличена. При болезни Виллебранда снижено или от сутствует образование самого фактора Виллебранда, и время кровотече ния увеличено. Кроме того, в кровотоке не определяется и VIII фактор из-за отсутствия белка-носителя, т.е. фактора Виллебранда. Передается болезнь Виллебранда по аутосомно-доминантному типу, поэтому ее могут унаследовать и сын, и дочь. Ребенок-гомозигота обладает более тяжелой формой болезни, чем его гетерозиготные родители, и поэтому более выраженная кровоточивость встречается у детей, рождающихся от кров нородственных браков. Тромбоциты прикрепляются именно к краям раны фактором Виллебранда. В кровотоке предполагают замкнутую молекулу этого фактора, которая развертывается при контакте со стенками раны.

Из нее высвобождаются некоторые структуры, к которым и прикрепля ются тромбоциты. Таким образом, генез кровоточивости при болезни Виллебранда обусловлен нарушением адгезивности тромбоцитов при отсутствии фактора Виллебранда в плазме больных. В лабораторной ди агностике отчетливо выражены два теста: увеличение времени кровоте чения по Дьюку и нарушение адгезивности тромбоцитов (к стеклу и коллагену). Кроме того, снижен фактор Виллебранда (1 ЕД/мл) в крови больного, и это главное.

КЛИНИКА И ДИАГНОСТИКА. Болезнь Виллебранда характеризу ется, прежде всего, кровоточивостью из слизистых оболочек. Эпизоды кровоточивости начинаются уже при рождении и проявляются больши ми, напряженными и болезненными подкожными и межмышечными гематомами.

Наиболее часты при болезни Виллебранда носовые кровотечения, внутрикожные и подкожные кровоизлияния. Тяжесть болезни может на растать, увеличиваться частота и продолжительность спонтанных и пост травматических кровотечений из полости рта (экстракция зуба, тонзилл 877 • ;

• эктомия). У девочек описаны меноррагии, нередко начинающиеся при первой же менструации, а также тяжелые желудочно-кишечные крово течения и кровоизлияния в мозг.

При тяжелой форме болезни наблюдались кровоизлияния в крупные!

суставы, но они очень редки и не заканчиваются развитием остеоарт-,' роза, как при гемофилии. С возрастом кровоточивость имеет тенденцию к стиханию, возможно малосимптомное течение болезни в виде редких носовых кровотечений.

Несмотря на конкретность перечисленных признаков болезни Вил лебранда, анализ многочисленных наблюдений свидетельствует, что для этой патологии характерны полиморфизм и нестабильность клинико лабораторной характеристики. Из лабораторных признаков болезни Вил лебранда наиболее часто выявляют у больных удлинение первичной дли тельности кровотечения, снижение активности факторов VIII:C и vWF.

Однако одномоментно они отмечаются лишь у 47% больных, в то время как у остальных наблюдается то или иное сочетание патологических признаков заболевания. Это объясняют значительными вариациями ко личественных и качественных аномалий vWF как в плазме, так и в тром боцитах у различных больных данной группы.

В зависимости от механизма нарушения синтеза vWF в настоящее время различают 7 типов болезни Виллебранда — I, ПА—НЕ и III.

Тип I болезни Виллебранда — это так называемая типичная форма заболевания с аутосомным доминантным способом наследования. Для нее характерен исключительно количественный дефект синтеза vWF, который по своему качеству не отличается от нормального: в нем присутствуют олигомеры всех размеров с нормальной триплетной структурой. Выделяют два варианта типа I болезни Виллебранда: 1-й вариант — в плазме и тром боцитах определяется низкий уровень vWF;

2-й вариант в плазме коли чество vWF значительно снижено, но в тромбоцитах уровень его не от личается от нормы. Следовательно, при I типе снижена концентрация всех мультимеров в плазме, но их качество не нарушено. Генетически эта форма заболевания подразделяется на рецессивные и доминантные вари анты. Типы ПС и III — рецессивны.

Тип II болезни Виллебранда, в отличие от типа I, характеризуется широкой вариабельностью количественных и качественных аномалий vWF в плазме и тромбоцитах. Общей чертой всех описанных вариантов типа II является отсутствие в структуре vWF больших олигомеров. Сле довательно, тип II характеризуется качественными аномалиями фактора VIIIR, выражающимися в уменьшении способности формировать боль шие мультимеры (типы ПА и ПС) или в увеличении скорости их выве дения из плазмы (тип ИВ).

Все варианты типа II болезни Виллебранда можно разделить на две основные группы.

К 1-й группе относятся формы ПА и НВ, при которых отсутствие в vWF больших олигомеров связано с повышенным протеолитическим расщеплением белка, но триплетная структура отдельных олигомеров не нарушена. Уровень vWF в плазме и тромбоцитах у больных с вариантом болезни ПА может быть нормальным или несколько сниженным.

Для формы ИВ болезни Виллебранда характерно наличие нормаль ного vWF в тромбоцитах. Напротив, в плазме количество белка vWF снижено за счет отсутствия в нем больших олигомеров. Особенностью этой формы является повышенная реактивность плазменного vWF по отношению к тромбоцитарным рецепторам. Это проявляется тем, что значительно меньшие концентрации ристомицина, чем в норме, вызы вают агрегацию тромбоцитов как в плазме больного, богатой плас тинками, так и в «отмытой» системе (бестромбоцитная плазма больного и тромбоциты донора).

Ко 2-й группе типа II болезни Виллебранда относят варианты ПС, IID, НЕ, IIF и IIG, для которых также характерно отсутствие больших олиго меров в белке vWF, но оно не связано с протеолитическим расщеплени ем. Эти вариантные формы характеризуют нарушение триплетной струк туры отдельных олигомеров как в плазменном, так и в тромбоцитарном vWF: отсутствие нормальных полос (ПС), появление дополнительных аномальных полос (IID), изменение электрофоретической подвижности полос (НЕ, IIF, IIG).

Тип III представляет собой наиболее тяжелую форму заболевания, при которой фактор V1IIR, как правило, отсутствует. Получены доказа тельства, что такие пациенты являются гомозиготами или компаундами по нонсенс-мутациям, обнаруживаемым в одной дозе у больных типа I.

При этом же типе заболевания выявлен кластер мутаций со сдвигом рамки считывания, возникающий в результате делеции одного из 6 ци тозинов в положении 2679—2684 экзона 18. Именно такая мутация была обнаружена в семье, зарегистрированной впервые фон Виллебрандом в 1926 г. У некоторых ее членов, как было установлено недавно, она нахо дилась в компаунде с мутацией P1266L, возникшей в результате реком бинации между геном F8vWF и псевдогеном.

Диагноз болезни Виллебранда несложен только при тяжелых слу чаях заболевания, когда у больных выявляются все характерные кли нико-лабораторные признаки: геморрагические проявления преиму щественно из сосудов слизистых оболочек, аутосомно-доминантный характер наследования, снижение коагуляционной активности VIII:C на фоне нормальных или умеренно нарушенных показателей времени свер тывания крови;

удлинение первичной длительности кровотечения, сни жение ретенции кровяных пластинок и агрегации их в присутствии ри стомицина, на фоне нормального числа тромбоцитов и нормального времени свертывания крови по Ли—Уайту. Но если клиника геморраги ческого синдрома выражена умеренно, то у больных могут отсутствовать те или иные симптомы, типичные для болезни Виллебранда. В таких случаях следует проводить повторные (не менее 2—3 раз) лабораторные исследования, предпочтительно в периоды повышенной кровоточивости, у больных, а также у их родственников, что позволяет выявить макси мальное число характерных признаков заболевания.

Дифференцируют болезнь Виллебранда прежде всего с тромбоцито пенической пурпурой, от нее болезнь Виллебранда отличается на следственной отягощенностью и нормальным числом тромбоцитов;

с тромбастенией Гланцманна, в отличие от которой при болезни Вил лебранда наблюдается нормальная ретракция кровяного сгустка и по ниженное содержание фактора VIП.

От гемофилии болезнь Виллебранда отличается нормальным време нем свертывания крови, увеличением длительности кровотечения и ауто сомно-доминантным типом наследования.

Тромбоцитоастения (тромбастения) Гланцманна — геморрагический диатез, которому свойственны удлинение времени кровотечения (по Дью ку), отсутствие или резкое ослабление ретракции кровяного сгустка при нормальном содержании тромбоцитов, нормальном приклеивании пла стинок к волокнам коллагена (с нормальной реакцией освобождения внутритромбоцитарных факторов — АТФ, АДФ, серотонина, фактора 4 и др.) и не наступающей последующей агрегацией тромбоцитов. Тромбо астения Гланцманна — наиболее яркая представительница наследствен ных дизагрегационных тромбоцитопатий, известная с 1918 г. как переда ющаяся по рецессивно-аутосомному или доминантному с неполной пенетрантностью типу. В дальнейшем было установлено, что основную роль в тромбастении Гланцманна играет наследственный дефицит гли копротеидов в оболочках тромбоцитов, в результате чего нарушается их взаимодействие с агрегирующими агентами. Для клинической картины болезни Гланцманна характерен петехиально-пятнистый тип кровоточи вости: часты кровоизлияния в слизистые, петехии, кровоподтеки и даже гематомы на коже, у девочек возможна сильная метроррагия. Болезнь протекает с периодами ремиссий и рецидивов. Диагноз ставится на ос новании нарушения адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов, снижения ретракции кровяного сгустка при нормальных количестве и раз мерах тромбоцитов. Тромбоцитопатия, отличающаяся от болезни Гланц манна изолированным нарушением адгезивное™ тромбоцитов (макроци тарная тромбоцитодистрофия Бернара—Сулье), возникает в результате отсутствия в мембране тромбоцитов гликопротеина 1, взаимодействую щего с плазменными факторами (фактор Виллебранда). Кроме того, при аномалии Бернара—Сулье причиной появления геморрагического диатеза служат гигантские размеры тромбоцитов, достигающие в диаметре 6— 8 мкм, иногда умеренная тромбоцитопения. Нарушена адгезия тромбо цитов к коллагену и стеклу.

В отличие от болезни Виллебранда, при которой адгезия тромбоцитов не наступает в связи с отсутствием фактора Виллебранда, тромбоцито дистрофия Бернара—Сулье связана с дефектными тромбоцитами, не способными к адгезивное™, так как они лишены рецепторов, взаимодей ствующих с фактором Виллебранда. Добавление нормальной плазмы, кор ригирующей гемостаз при болезни Виллебранда, не устраняет патогене тических нарушений при тромбоцитодистрофии Бернара—Сулье.

ЛЕЧЕНИЕ. Терапевтические мероприятия при болезни Виллебран да сводятся к осуществлению гемостаза и восполнению кровопотери.

Вводится криопреципитат фактора VIII (с которым сцеплен фактор Вил лебранда, VIII-vWF) в дозе не менее 15 ЕД/кг через день, назначают также аминокапроновую кислоту — 0,1 г/кг/сут, адооксон — 0,025% по 1 мл внутримышечно 2 раза в день.

ПРОФИЛАКТИКА. В целях предупреждения кровоточивости, так же как и при гемофилии, необходимо исключить травматизм и прием ас пирина. В медико-генетических консультациях лицам, страдающим бо лезнью Виллебранда, рекомендовать брак без потомства, во всяком слу чае они должны быть предупреждены о возможности рождения в семье ребенка, страдающего кровоточивостью. Диспансерное наблюдение за ребенком должно осуществляться все время, до передачи его терапевту.

СИНДРОМ ДИССЕМИНИРОВАННОГО ВНУТРИСОСУДИСТОГО СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ й Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания кро ви (ДВС-синдром) — это приобретенное вторичное нарушение системы гемостаза, возникающее под действием на организм ребенка различных патологических агентов. Согласно современных взглядов на эту обще клиническую патологию, ДВС-синдром рассматривают как неспецифи ческий патологический процесс, сопровождающийся внутрисосудистым свертыванием крови, которое ведет к нарушению микроциркуляции, тромбозам, геморрагии, гипоксии тканей. Следовательно, под ДВС-синд ромом подразумевают поражение системы микроциркуляции в резуль тате чрезмерной активации тромбопластинообразования с последующим внутрисосудистым тромбообразованием, гипоксией и дистрофическими изменениями внутренних органов с нарушением их функции.

ДВС-синдром известен давно и описан в литературе как коагулопа тия потребления, рассеянное внутрисосудистое свертывание крови, тром богеморрагический синдром, феномен «расслоения крови» и др.

ЭТИОЛОГИЯ. ДВС-синдром, будучи вторичным неспецифическим синдромом, развивается при всех терминальных состояниях, в том чис ле шоках различной этиологии, травмах, всех видах гемолиза, при лей козах и других злокачественных новообразованиях, иммунокомплекс ных заболеваниях, массивных гемотрансфузиях крови, отравлениях гемокоагулирующими змеиными ядами, синдроме повышенной вязкос ти крови (полиглобулии) различного генеза.

У новорожденных ДВС-синдром может быть связан с патологиче ским течением родов и беременности, в частности с преждевременной отслойкой плаценты, многоплодной беременностью, внутриутробной инфекцией, асфиксией. Кроме того, к ДВС-синдрому могут приводить пневмопатии (синдром дыхательных расстройств, гиалиновые мембра ны и др.), неспецифический язвенно-некротический энтероколит, сеп сис новорожденных, тромбоз почечных вен с вододефицитной дегидра тацией.

У детей грудного и старшего возраста наиболее опасны в плане раз вития ДВС-синдрома различные инфекции. ДВС всегда сопровождает менингококковый сепсис, менингококцемию, стафилококковый сепсис, а также сепсис смешанной этиологии при острых гематогенных остео миелитах, гемолитической стрептококковой инфекции, деструктивных процессах легких, кожи, поражениях поджелудочной железы, почек и других органов, включая и кишечные инфекции. ДВС-синдром может быть следствием пневмококковой септицемии (чаще у детей с удален ной селезенкой), а также при вирусных инфекциях (грипп А1, ветряная оспа и др.). Развитию ДВС-синдрома могут способствовать обширные повреждения тканей (травматический шок, ожоговый шок, геморраги ческий шок), большие хирургические вмешательства на легких и при костно-мышечной пластике, экстракорпоральное кровообращение, ре акция изоиммунной несовместимости, переливания несовместимой кро ви, массивные гемотрансфузии и т.д. ДВС-синдром может сопровож дать течение тромботической тромбоцитопенической пурпуры (болезнь Мошковича), геморрагического васкулита (болезнь Шенлейна—Геноха), ревматизма, системной красной волчанки, врожденных пороков сердца.

Нередко причиной развития ДВС-синдрома могут быть врожденные и приобретенные заболевания крови, в частности гемолитические анемии с внутрисосудистым гемолизом, гемоглобинопатия (чаще гемоглобиноз), острый лейкоз (чаще промиелоцитарный), гемофилия. ДВС-синдром может развиваться при заболеваниях почек (гломерулонефрит, гемоли тико-уремический синдром и др.) и печени (острая прогрессирующая дистрофия печени (синдром Рейе), агрессивный хронический гепатит, цирроз).

ПАТОГЕНЕЗ. В основе развития ДВС-синдрома лежат гипоксия, ацидоз, повреждение эндотелия, активация свертывающей системы крови как эндогенными, так и экзогенными факторами (тканевый тромбопла стин, эндотоксины). В организме этот процесс может быть вызван фак торами, способными активировать как внешнюю, так и внутреннюю систему тромбопластинообразования или одновременную активацию этих систем.

Активация с преимущественным включением внешнего пути тромбо пластинообразования происходит обычно при массивном поступлении в кровяное русло тканевого тромбопластина (травматический, ожого вый и гемолитический шок, у новорожденных, родившихся при патоло гическом течении родов).

Активация с преимущественным включением внутреннего механиз ма тромбопластинообразования наблюдается у детей при состояниях, сопровождающихся генерализованным повреждением эндотелия сосу дов с активацией фактора контакта и последующим лавинообразным каскадом свертывания крови (острые инфекции, образование комплек сов антиген—антитело).

Активация с одновременным включением внутреннего и внешнего механизмов наблюдается при терминальных состояниях у детей с прог рессирующей гипоксией и метаболическим ацидозом.

Указанное деление в определенной степени условно, так как началь ные пути активации редко остаются изолированными и в последующем ходе патологического процесса взаимно дополняют друг друга.

Проникновение во внутреннюю среду макроорганизма бактериаль ных агентов, продуктов жизнедеятельности грамположительных бакте рий (экзотоксины), а также фрагментов белковой и фосфолипидной природы наружного слоя цитоплазматических мембран, появляющихся при разрушении патологических клеток самого организма (эндотокси ны), приводит к развитию сложнейших изменений в организме больно го, включая активацию ряда энзиматических систем, в том числе свер тывания крови (рис. 106).

Одним из основных клеточных объектов первичного патогенетиче ского действия микроорганизмов и их токсинов, вероятнее всего, явля ются тромбоциты. Активирующее влияние бактериального воздействия на тромбоциты осуществляется через мобилизацию вне- и внутрикле точного кальция, включение арахидонового каскада с преимуществен ным образованием тромбоксана А2 и изменение динамического равно весия между внутриклеточным уровнем цГМФ и цАМФ, повышение адгезивно-агрегационных свойств клеток.

Агрегация и адгезия тромбоцитов сопровождаются реакцией высво бождения высокоактивных биологических субстанций — факторов, по вышающих проницаемость сосудов, АДФ, катехоламинов, гистамина, серотонина, простагландинов, антигепаринового кофактора IV.

Следствием высокой агрегационно-адгезивной активности кровяных пластинок является тромбоцитопения. Снижению количества циркули рующих тромбоцитов также способствует их связывание с иммуногло булинами. По-видимому, аналогичные изменения претерпевают лейко циты и эритроциты.

Ряд клинических и экспериментальных работ свидетельствуют об обязательном вовлечении сосудистого эндотелия в реакцию организма на воздействие бактериальных токсинов. Морфологические изменения происходят очень быстро и заключаются в набухании и последующем разобщении клеточных элементов, обнажении базальной мембраны, в ряде случаев повреждение клеток эндотелиоцитов доходит до некроти зации и десквамации эндотелия.

Описанные изменения сопровождаются формированием тромбоци тарных, эритроцитарных, лейкоцитарных и смешанных клеточных агре гатов, выходом фибриногена в интерстициальное пространство, а эрит роцитов — из сосудистого русла.

К основным гуморальным объектам воздействия бактериальных ток синов на организм относят систему комплемента, активируемую по клас сическому и альтернативному пути, а также фактор Хагемана.

Активация фактора Хагемана (ХИа) при эндотоксикозе происходит при контакте XII фактора с обнаженной субэндотелиальной подложкой сосудистой стенки под влиянием избыточных концентраций катехола минов, а также кислых мукополисахаридов, выделяющихся в результате действия эндотоксинов на лейкоциты и тромбоциты, вследствие прямо го взаимодействия ХПа фактора с липополисахаридным компонентом эндотоксинов. Благодаря активации XII фактора реализуется вовлече ние внутренней системы гемостаза в патогенез заболевания.

Участие внешней подсистемы гемостаза в патогенезе эндотоксикоза также не вызывает сомнения. Она запускается тканевым тромбопласти Фаза Активация внутренней Активация внешней свертыва системы гемостаза системы гемостаза ния Тканевой Факторы плазмы Факторы клеток тромбопластин, XII, XI, X, VIII, V крови — фактор I фаза тромбопластин сосудистых стенок — X, VII Кровяной тромбопластин Протромбопластин II фаза Тромбин Расстройство Фибриноген Фибрин микроциркуляции, тромбообразование, геморрагический синдром Блок, фибринолиз Плазмин (фибринолизин) III фаза Истощение системы гемостаза Плазминоген Повреждающий фактор Рис. 106. Схема патогенеза ДВС-синдрома ном, образование которого во много раз возрастает в активированных моноцитах, макрофагах и эндотелиоцитах селезенки, печени и других органов и тканей. Многообразие изменений, обусловленных действием бактериальных агентов и их токсинов на клеточные структуры макроор ганизма, систему комплемента и Хагеман-зависимые факторы свертыва ния, сопровождается выраженным изменением активности ряда взаимо зависимых систем организма, ответственных за поддержание гомеостаза.

В первую очередь это касается калликреин-кининовой и сопряжен ной с ней ренин-ангиотензин-альдостероновой систем, активности фер ментов, регулирующих углеводный обмен, перекисное окисление липи дов, состояние симпатоадреналовой и ряда других энзиматических систем.

Весь комплекс перечисленных факторов прямо или косвенно, в раз личной степени способствует реологическим расстройствам, нарушению тканевой перфузии и микроциркуляции. Совокупность реологических и микроциркуляторных нарушений, объединенная понятием «сладж-синд ром», является профазой ДВС-синдрома и, в свою очередь, усугубляет клинические проявления полиорганной недостаточности. В результате активации комплементарной, внешней и внутренней систем свертывания крови (гуморальное звено), наряду с клеточным, в частности тромбоци тарным, лейкоцитарным и эритроцитарным компонентами, происходит генерализованное включение механизмов первичного (сосудисто-тром боцитарного) и вторичного (коагуляционного) гемостаза в патогенез, в данном случае гнойно-воспалительного заболевания.

Генерализованное включение системы гемостаза в патогенез ГВЗ сопряжено с высокой активацией тромбиновой и плазминовой систем.

Чрезмерное появление в крови активированных ключевых фермен тов системы гемокоагуляции (тромбина, расщепляющего фибриноген, и плазмина, лизируюшего фибрин) рассматривается многочисленными авторами как проявление диссеминированного внутрисосудистого свер тывания крови. Присутствие тромбина способствует формированию продуктов паракоагуляции или РФМК-растворимых комплексов фиб рин-мономеров с фибрином, ранними ПДФ и фибронектином.

В связи со значительно большей, чем в норме, скоростью активации системы гемостаза прогрессивно и невосполнимо расходуются (потреб ляются) факторы коагуляции и тромбоциты. После незначительного повышения активности, начиная с гиперкоагуляционной стадии ДВС, неуклонно прогрессирует снижение уровня основных антикоагулянтов.

Антитромбин III расходуется на инактивацию ферментных факторов свертывания. Протеин С и его кофактор протеин S, а также тромбомо дулин инактивируют неферментные факторы — VIII и V.

Аналогичным образом расходуются компоненты фибринолитиче ской системы — плазминоген и его активаторы (прекалликреин, вы сокомолекулярный кининоген), а также ингибиторы плазминовой сис темы (быстродействующий ингибитор плазмина-альфа-2-антиплазмин, альфа-2-макроглобулин, С1-эстеразный ингибитор, опосредованно тор мозящий активацию плазминогена).

В результате активации механизмов гемостаза в циркулирующей крови появляются избыточные количества активированных тромбоцитов, «ра створимого» фибрина и его комплексов — продуктов расслоения фиб риногенового пула плазмы, а также образуются тромбоцитарные, фиб риновые, эритроцитарные, лейкоцитарные, смешанные тромбы и/или активные факторы коагуляции — Ха, тромбин и фибрин.

Клеточные и фибриновые агрегаты, «растворимый» фибрин резко повышают вязкость в сосудах микроциркуляции, способствуя возник новению острых тромбозов, развитию инфарктов, микронекрозов и тка невых геморрагии в почках, легких, надпочечниках, миокарде, печени, головном мозге и кишечнике.

Этот процесс завершается дисфункцией перечисленных органов, а в ряде случаев тяжелым профузным геморрагическим синдромом. Ко агулопатия потребления ведет прежде всего к снижению уровня фиб риногена, коагулируемого тромбином, вплоть до «афибриногенемии» и тяжелой тромбоцитопении. Накопившиеся в циркулирующей крови про дукты протеолиза фибрина, фибриногена, факторов V, VIII и компле мента, обладающие антикоагулянтным и антиагрегационным действи ем, активные кинины, простагландины обусловливают парез сосудов, их повышенную проницаемость и необратимость морфологических из менений эндотелия.

Таким образом, прогрессирующее развитие диссеминированного внутрисосудистого свертывания приводит к блокаде системы микроцир куляции паренхиматозных органов с глубокой дисфункцией последних, что во многом определяет клиническую картину заболевания, ее тече ние и исход. Совокупность гемостазиологических изменений, регистри руемых лабораторно, в динамике заболевания в сочетании с клиниче скими проявлениями полиорганной недостаточности и клиническими проявлениями тромбозов и/или геморрагии (при их наличии) рассмат ривается как проявление ДВС-синдрома.

КЛАССИФИКАЦИЯ. Единого взгляда на классификацию и перио дизацию ДВС-синдрома до настоящего времени, к сожалению, нет. Все исследователи отмечают стадийность ДВС, используя для этого различ ные классификации. Наиболее часто используется классификация синд рома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, пред ложенная М. С. Мачабели (1985) и дополненная А.В. Папаяном (табл. 139).

Согласно этой классификации различают 4 стадии патологического процесса:

1. Стадия гиперкоагуляции — компенсированная, с отчетливым из менением лабораторных показателей, централизация кровообращения.

2. Стадия коагулопатии потребления — на фоне ускоренной реакции тромбопластинообразования уменьшается число тромбоцитов, снижа ется концентрация фибриногена (реже — протромбина, факторов V, VIII, XIII) с одновременным компенсаторным увеличением антикоагулянт ной и фибринолитической активности, переходные изменения перифе рической гемодинамики, субкомпенсация ДВС.

3. Стадия афибриногеномии с патологическим фибринолизом — ис тощение коагуляционного потенциала крови и фибринолитической си стемы при сохраняющейся за счет ПДФ фибринолитической активнос ти в целом, децентрализация кровообращения, декомпенсация ДВС.

Таблица Классификация ДВС-синдрома (по М.С. Мачабели (1985) с доп. А.В. Папаяна) Стадия Степень компенсации Характеристика 1. Гиперкоагуляции Компенсированная Отчетливое изменение лабора торных показателей централиза ция кровообращения 2. Стадия Субкомпенсированная На фоне ускоренной реакции коагулопатии тромбоплатинообразования потребления уменьшается число тромбоци тов, снижается концентрация фибриногена (реже — протром бина, факторов V, VIII, XIII) с од новременным компенсаторным увеличением антикоагулянтной и фибринолитической активно сти, переходные изменения пе риферической гемодинамики 3. Афибриногеномии Декомпенсированная Истощение коагуляционного с патологическим потенциала крови и фибриноли фибринолизом тической системы при сохраня ющейся за счет ПДФ фибрино литической активности целом, децентрализация кровообраще ния 4. Восстанови- Возвращение к физиологиче тельная ским нормам коагуляционного потенциала 4. Восстановительная стадия — возвращение к физиологическим нор мам коагуляционного потенциала.

По характеру течения ДВС-синдрома различают: острое (от несколь ких часов до нескольких недель), подострое (несколько недель), хрони ческое (от нескольких недель до нескольких месяцев).

По локализации процесса различают: диссеминированное внутри со судистое свертывание и локализованное внутрисосудистое свертывание.

КЛИНИКА И ДИАГНОСТИКА. В стадии компенсации клиниче ские симптомы ДВС трудно отличить от общих проявлений инфекци онной интоксикации;

признаками, позволяющими заподозрить внутри сосудистую коагуляцию, являются централизация кровообращения и гипертермия с кратковременным эффектом от жаропонижающих и со судорасширяющих средств (гиперемия кожных покровов или бледность с цианотичным оттенком ногтевых лож и слизистых оболочек, тахикар дия до 180 в 1 мин, артериальная гипертензия, лихорадка до 39—39,5° С при обычном соотношении ректальной и кожной температуры, олигу рия до 5—10 мл/ч, компенсированный метаболический ацидоз).

В стадии субкомпенсации имеются четкие признаки централизации кровообращения: бледность кожных покровов, мраморность кожи ко нечностей и отлогих мест туловища, кожный геморрагический синдром в виде петехий, тахикардия до 180—220 в 1 мин, артериальная гипертен зия с высоким диастолическим давлением, гипертермия до 40° С с уме ренной разницей между кожной и ректальной температурой;

невроло гическая симптоматика — сомнолентность, гиперкинезы, двигательный автоматизм. Развиваются внутрисосудистая агрегация эритроцитов, не компенсированный ацидоз (рН крови до 7, 25, BE до 11 ммоль/л), пери ферический гематокрит превышает венозный более чем на 0,05.

В стадии декомпенсации ДВС спазм периферических сосудов сме няется их парезом, что в сочетании с прогрессирующим повышением сосудистой проницаемости, тромбообразованием приводит к декомпен сации системы микроциркуляции. Наблюдаются мраморность кожи, симптом «белого пятна», пастозность стоп и кистей, «гипостазы» на коже спины, локализация которых меняется при перемене положения тела больного. Тахикардия до 220 в 1 мин, может быть брадикардия, у трети больных артериальное давление повышено, чаще определяются гипото ния, гипертермия (у детей первых месяцев — гипотермия), стойкая ану рия. Прогрессирует поражение ЦНС вплоть до комы. Геморрагический синдром разнообразен по форме и локализации: экхимозы появляются вначале на конечностях, затем распространяются на туловище, поражая всю кожу, имеют темно-вишневую окраску, на некоторых из них появ ляются пузыри с геморрагическим содержимым, другие некротические изменения. Могут быть кровоизлияния на слизистых оболочках. Иногда возникают тромбозы с гангреной пальцев или всей конечности. Неред ко к кожному геморрагическому синдрому присоединяются макроге матурия, желудочно-кишечные кровотечения, кровотечения из мест инъекций. На фоне нарастающей неврологической симптоматики, ге моррагического синдрома и гипертермии больные погибают.

При адекватности лечебных мероприятий возможен переход из лю бой стадии ДВС в восстановительную. При этом по мере снижения не врологической симптоматики и клинических проявлений геморрагиче ского диатеза начинают преобладать признаки поражения наиболее пострадавшего органа: дыхательная и сердечная недостаточность на фоне токсической пневмонии, острая печеночная недостаточность (синдром Рея), острая почечная недостаточность (синдром Гассера) и т.д. Опи санные выше клинические проявления ДВС-синдрома типичны не только для инфекционного процесса, но и для всех состояний, осложняющихся этим синдромом.

Безусловно, что скорость развития, смена фаз, степень их клинико лабораторных проявлений различны в каждой из представленных групп заболевания, связаны с преморбидным фоном ребенка, его реактив ностью, возрастом.

Своевременная и результативная диагностика ДВС-синдрома позво ляет целенаправленно вмешаться в этот процесс и предотвратить пере ход его в тяжелые стадии. Показания к экстренному обследованию — состояния, позволяющие заподозрить возможность массивной актива ции тромбопластинообразования: травмы, ожоги, гемотрансфузионный шок, тяжелые инфекционные токсикозы, клинические признаки суб компенсированной и декомпенсированной стадий расстройства пери ферического кровообращения, острый геморрагический синдром.

Методика и объем лабораторного обследования зависят от условий, где проводится лечение больного: 1) стационары, не имеющие коагуло логической лаборатории: 2) стационары, имеющие возможность иссле довать основные коагулологические параметры;

3) стационары, имею щие специализированную коагулологическую службу.

В стационарах, не имеющих коагулологической лаборатории, врач должен ориентироваться на: 1) клинические критерии — перифериче ский кровоток, кожный геморрагический синдром, кровотечения из со судов слизистых оболочек;

2) появление фрагментированных эритро цитов и снижение числа тромбоцитов в мазке периферической крови;

3) «.однопробирочный тест» — время свертывания крови и скорость ли зиса образовавшегося сгустка.

В стационарах, имеющих возможность исследовать основные коагу лологические параметры, врач должен ориентироваться на критерии, указанные в первой группе, определяя при этом число тромбоцитов, концентрацию фибриногена, фибринолитическую активность (табл. 140).

В стационарах, имеющих специализированную коагулологическую службу, критерии первой и второй групп дополняются тестами, отража ющими всю систему гемостаза.

Большим диагностическим подспорьем могут быть и методы автома тической регистрации процесса свертывания крови на тромбоэластографе или на коагулографе. Так, на гиперкоагуляцию будут указывать укороче ние времени реакции (R), времени образования сгустка (К), расширение максимальной амплитуды (МА) и увеличение максимальной эластично сти сгустка (Е). В фазе потребления факторов свертывания отмечается удлинение R, К, укорочение максимальной амплитуды. В фазе повышен ного фибринолиза сгусток быстро подвергается лизису, оставляя силуэт тромбоэластограммы (ТЭГ) в виде «луковицы».

Указанные лабораторные критерии будут необходимы для контроля за эффективностью проводимой терапии в динамике наблюдения.

Признаком I (гиперкоагуляционной) стадии ДВС является ускорен ное протромбиназо- и тромбинообразование. По общим тестам выявля ют нормальное число тромбоцитов и неизменную длительность крово течения, укорочение времени свертывания крови, рекальцификации и генерации тромбопластина, увеличение степени тромботеста, повыше ние потребления протромбина. Специфические тесты — повышена ад гезивная и агрегационная способность тромбоцитов, повышена (или нормальная) активность протромбина, факторов V, VIII, IX, X и I.

Для II стадии (коагулопатии потребления) ДВС характерны призна ки продолжающейся активации протромбиназо- и тромбинообразова ния, наблюдается диссоциация ускорения тромбопластинообразования, гиперкоагуляция по общим коагуляционным тестам (см. стадию ком пенсации) с начинающимся уменьшением содержания факторов свер тывания крови и числа тромбоцитов (их потребление) с активацией Таблица Показатели свертывающей системы крови при ДВС-синдроме Стадия Показатель Норма гиперкоагуляции Время свертывания по Ли—Уайту 5—7 мин Укорочено Время кровотечения по Дьюку 2—4 мин — Степень тромботеста 5—6 4— Протромбиновый индекс 80—100% 80-100% Фибриноген, г/л 2-Л 4- Фибринолитическая активность, мин Отрицательный Резко положительный Количество тромбоцитов, 109/л 200—250 В пределах нормы Стадия коагуляции Вторичный Показатель потребления фибринолиз Время свертывания по Ли—Уайту Укорочено Удлинено Время кровотечения по Дьюку — — Степень тромботеста 3-4 3— Протромбиновый индекс Менее 80% Менее 30% Фибриноген, г/л Менее 2 Менее Фибриноген В Положительный Отрицательный Фибринолитическая активность, мин 240—180 Менее Количество тромбоцитов, 109/л Уменьшено Уменьшено фибринолиза. Протромбиновое время Квика, тромбиновое время, као линовое время, в отличие от I стадии ДВС, могут быть удлинены или также не отличаться от контроля. Характерна тенденция к снижению уровня фибриногена и антитромбина III. Уровень суммарной фибрино литической активности снижен, преимущественно за счет плазминоге на, а плазминовая активность в ряде случаев не отличается от контроля.

Концентрация ПДФ, регистрируемая по клампинг-тесту или латекс-те сту, в крови больных резко повышена.

В III (гипокоагуляционной) стадии ДВС-синдрома наблюдается вы раженная гипокоагуляция с патологической активацией фибринолиза, удлинение времени свертывания крови, удлинение времени рекальци фикации плазмы, удлинение парциального тромбопластинового време ни, снижение потребления протромбина, снижение всех факторов, зна чительная тромбоцитопения, увеличение фибринолиза.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА. ДВС-синдром необходи мо дифференцировать с другими патологическими состояниями и забо леваниями, относящимися к группе геморрагических болезней (болезни кровоточивости), которые составляют четыре группы в зависимости от того, в каком звене гемостаза произошли главные нарушения: в сверты ваемости крови и фибринолизе — коагулопатии;

в тромбоцитарном зве не, включающем количественные и качественные нарушения тромбоци тов, — тромбоцитопатии;

в сосудистом звене с системным поражением микроциркуляции — вазопатии;

с одновременным нарушением в разных звеньях системы гемостаза — геморрагические болезни, характеризую щиеся коагуляционной, тромбоцитарной и сосудистой кровоточивостью.

Каждой группе геморрагических болезней соответствуют свои анам нестические ориентиры, определенная клиническая характеристика, тип кровоточивости. При коагулопатиях больной имеет в анамнезе хрони ческую рецидивирующую кровоточивость гематомного типа, передавае мую женщинами, и это свидетельствует о том, что врач имеет дело с гемофилией.

Гемофилия — наследственное заболевание, однако не всегда удается установить наследственность, и тогда говорят о спорадической (спон танной) ее форме, являющейся следствием вновь возникших мутаций.

Проявляется гемофилия гематомным типом кровоточивости с преиму щественным поражением суставов и в отличие от всех геморрагических болезней имеет увеличенное время свертывания крови.

Оценка гемостазиограммы обнаруживает гипокоагуляцию вследствие снижения в крови больного VIII (редко IX) фактора свертывания и рез кого нарушения протромбиназообразования с увеличением времени свер тывания крови по Ли—Уайту и времени аутокоагуляционного теста (АКТ).

В периоде новорожденное™ ДВС-синдром дифференцируют с гемор рагической болезнью новорожденных, для которой характерно снижение в крови ребенка уровня К-витаминзависимых факторов свертывания кро ви: II, VII, X, IX до 30—70% нормы. При этом отсутствует семейный ге моррагический анамнез. В отличие от гемофилии, это приобретенный дефицит факторов протромбинового комплекса на коротком промежут ке времени, до восстановления синтеза витамина К в кишечнике ново рожденного на 5—7 днях жизни. Кровоточивость устраняется инфузией нативной донорской плазмы (до 50 мл) с одновременным внутримышеч ным введением 3—5 мг викасола (0,5 мл 1%-го раствора).

Тромбоцитопатии чаще всего бывают представлены тромбоцитопе нической пурпурой (ТПП) — геморрагическим заболеванием с наруше нием тромбоцитарного компонента гемостаза, обусловленным умень шением количества тромбоцитов крови (ниже 150 · 109/л), которое может быть вызвано усиленным разрушением, повышенным потреблением, недостаточным образованием тромбоцитов. Нарушение тромбоцитарного гемостаза характеризуется петехиально-пятнистым типом кровоточиво сти и триадой: уменьшением числа тромбоцитов в периферической кро ви, увеличением времени кровотечения по Дьюку, снижением ретрак ции кровяного сгустка. Собственно тромбоцитопатии отличаются от тромбоцитопенической пурпуры нормальным количеством тромбоци тов в периферической крови, со своими особенностями нарушения ка чества тромбоцитов. Наиболее часто встречающаяся болезнь Виллебранда характеризуется смешанным типом кровоточивости (наиболее часто из слизистых оболочек), семейным, как правило, у лиц обоего пола, увеличением времени кровоточивости по Дьюку, снижением адгезивно сти тромбоцитов при снижении уровня фактора Виллебранда (менее 1 ЕД/мл) в плазме больных.

Болезнь Гланцманна — тромбоцитопатия, характеризующаяся пете хиально-пятнистым типом кровоточивости, нарушением агрегации тром боцитов (менее 20%) с удлиненным временем кровоточивости по Дьюку (более 4 мин) и, в отличие от болезни Виллебранда, снижением ретрак ции кровяного сгустка (менее 50%).

Тромбоцитодистрофия Бернара—Сулье отличается большими разме рами томбоцитов: вместо 1,5—2 мкм диаметр их доходит до размеров эрит роцита (6—7 мкм). Дефект тромбоцитов при данной патологии состоит и в том, что тромбоциты лишены рецепторов, взаимодействующих с фак тором Виллебранда, и это лишает их способности к адгезии. Таким об разом, при болезни Виллебранда кровь больного лишена фактора Вилле бранда, который доставляет тромбоциты к месту травмы и способствует их адгезии. А в случае тромбоцитодистрофии Бернара—Сулье, при на личии достаточной концентрации фактора Виллебранда, тромбоциты не доставляются к месту травмы фактором Виллебранда из-за отсутствия ре цепторов в тромбоцитах к этому фактору. В итоге та же симптоматика, что и при болезни Виллебранда: увеличение длительности кровотечения по Дьюку, снижение адгезивности тромбоцитов (менее 20%).

Вазопатии — системное поражение микроциркуляции, характеризу ющееся васкулитно-пурпурным типом кровоточивости. Наиболее ярко они представлены геморрагическим васкулитом, имеющим своеобразную клинику, отличающуюся от клиники других геморрагических болезней поражением кожи и суставов, почек и других внутренних органов.

Васкулит имеет невисцеральную, висцеральную и смешанную фор мы. В дифференциации диагноза важно выяснение аллергических ситу аций накануне заболевания. Для периферической крови, характерен ги пертромбоцитоз (более 200-10/л). В гемостазиограмме преобладает состояние гиперкоагуляции, снижение антикоагулянтных свойств кро ви: сокращение тромбинового времени (менее 16 с), нарастание продук тов деградации фибрина и фибриногена (ПДФ). Отмечается сокраще ние времени свертывания крови по Ли—Уайту (менее 5 мин), угнетение фибринолитической системы, низкий процент спонтанного фибрино лиза (менее 20%) и увеличение ретракции кровяного сгустка (более 80%).

Гемолитико-уремический синдром (ГУС) встречается преимуществен но у детей раннего возраста вслед за перенесенными острыми кишечными инфекциями или ОРЗ. Бактериальные и вирусные инфекции считают основным пусковым фактором ГУС — своеобразного микротромбоваску лита, в патогенезе которого имеет место постоянно развивающийся и нарастающий ДВС-синдром в области почек. Центральное место в пато генезе ГУС занимают поражение капилляров почечных клубочков, пре имущественно тромбоцитарное микротромбообразование в них, ингиби ция фибринолиза, тромбоцитопения потребления, повреждение клеток эндотоксинами и развитие гемолитической анемии.

Острая почечная недостаточность, вплоть до уремии, сочетается с гемолитической анемией, тробоцитопенией и геморрагическим синдро мом, неврологической симптоматикой (загруженность, менингеальные знаки), поражением других органов: печени, поджелудочной железы, сердца, трансформирующимися в отдельных случаях в гепаторенальный синдром.

ЛЕЧЕНИЕ. ДВС-синдром — приобретенное состояние, которое воз никает всегда как следствие заболевания. Поэтому в I стадии ДВС-синд рома терапия нарушений гемостаза предусматривает прежде всего лече ние основного заболевания (пневмония, сепсис и др.) как причины, вызвавшей диссеминированное внутрисосудистое свертывание.

Исходя из патогенетических механизмов ДВС-синдрома, лечебные мероприятия в 1 стадии должны быть направлены на оптимизацию мик роциркуляции и устранение гиперкоагуляции. Не менее важное значе ние имеют предупреждение и коррекция расстройств гомеостаза: борьба с дыхательной, печеночно-почечной недостаточностью, нарушениями гемодинамики, восполнение объема циркулирующей крови, коррекция кислотно-основного состояния и водно-электролитного обмена.

Во II—III стадиях ДВС-синдрома терапевтическое действие должно быть направлено на восполнение потребленных факторов свертывания крови и устранение геморрагических проявлений.

В IV стадии ДВС-синдрома терапевтические мероприятия должны быть направлены на восстановление нарушенных функций органов и систем.

Устранение причины, вызвавшей гемокоагуляционные нарушения, не всегда является легкой задачей. Быстро и радикально санировать пио генный очаг удается при абсцессе мягких тканей, остром гематогенном остеомиелите, бактериальной деструктивной пневмонии, перитоните.

Значительно сложнее ликвидировать эндогенную интоксикацию при септицемии и септикопиемии. Для этого, кроме хорошо известных методов антибактериального лечения, обязательны мероприятия, направ ленные на дезинтоксикацию организма, включая плазмаферез, адекват ную инфузионную терапию, коррекцию водно-электролитного, углевод ного, белкового обмена, кислотно-основного состояния и ряд других мероприятий. При этом создаются благоприятные условия для норма лизации микроциркуляторных изменений в различных органах и тканях за счет улучшения реологических свойств плазмы, оптимизации агрега ционно-адгезивных свойств форменных элементов крови, предотвраще ния стаза, гипоксии и ацидоза.

При дыхательной недостаточности необходима полноценная сана ция дыхательных путей, устранение болевых факторов, оксигенотера пия, а при необходимости и искусственная вентиляция легких (ИВЛ).

Направленность лечебных мероприятий при недостаточности кровобра щения определяется ведущим патогенетическим механизмом циркуля торных расстройств и заключается в восстановлении объема циркулиру ющей крови, нормализации насосной функции сердца, оптимизации МИКрОЦИрКулЯЦИИ. :li Лечение ДВС преследует цели: 1) прервать ускоренное протромби назо- и тромбинообразование;

2) предотвратить блокаду системы мик роциркуляции паренхиматозных органов, обусловленную потреблением факторов свертывания;

3) купировать клинические проявления гемор рагического диатеза при наличии последних. Характер развития ДВС определяет необходимость дифференцированной терапии нарушений ге мостаза на различных стадиях. В I и II стадиях ДВС для достижения поставленной цели достаточно применения свежезамороженной плаз мы (до 5 мл на 1 кг массы тела в сутки в I стадии ДВС и 5—10 мл/кг во II стадии), реологически активных препаратов, дезагрегантов и антиаг регантов, препаратов и компонентов крови при наличии соответствую щих показаний, на фоне инфузионной терапии, адекватной характеру заболевания и тяжести состояния. В III стадии ДВС, наряду с введением свежезамороженной (10 мл/кг в сутки) гепаринизированной (1 ЕД гепа рина на каждый миллилитр вводимой плазмы) криоплазмы и контрикала (1000 ЕД/кг массы тела в сутки), необходимо обязательное проведение заместительной терапии препаратами и компонентами крови. Коррек ция анемии должна осуществляться отмытыми эритроцитами или одно группной эритроцитарной массой в количестве, необходимом для под держания уровня гемоглобина крови 90—100 г/л. При гипоальбуминемии и гипопротеинемии показано введение альбумина в объеме, обеспечи вающем содержание белка крови не менее 60 г/л.

При отсутствии полноценной санации пиогенного очага применение гепарина на ранней стадии ДВС оказывает временный положительный эффект на динамику гемостазиологических показателей и не влияет на исход гнойно-воспалительного заболевания. На поздних этапах ДВС на ращивание дозы гепарина также не влияет на исход сепсиса и лишь уси ливает геморрагические проявления. Показания к применению гепари на определяются клиническими и лабораторными данными о развитии ДВС, а также степенью генерализации септического процесса.

Pages:     | 1 |   ...   | 16 | 17 || 19 | 20 |   ...   | 23 |



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.