WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 |   ...   | 15 | 16 || 18 | 19 |   ...   | 23 |

«В.Г.Майданник ПЕДИАТРИЯ Учебник для студентов высших медицинских учебных заведений III—IV уровней аккредитации Утверждено Министерством здравоохранения Украины 2-е издание, исправленное и дополненное ...»

-- [ Страница 17 ] --

Ранний и частый признак большой талассемии — значительное уве личение селезенки и печени. Гепатомегалия является следствием гемо сидероза и заканчивается фиброзом, который при сочетании с интер куррентными инфекциями приводит к циррозу печени. При развитии гиперспленизма на фоне лейко- и тромбоцитопении развиваются вто ричные геморрагии, инфекционные осложнения. Начиная примерно с 8— 10 лет возникают осложнения, связанные с перенасыщением органов железом (с гемосидерозом внутренних органов). Гемосидероз миокарда и сердечная недостаточность — основные причины смерти больных ане мией Кули. Фиброз поджелудочной железы осложняется сахарным диа бетом, может развиться калькулезный холецистит. Снижение концент рационной способности почек, постоянная аминоацидурия усугубляют гипоксическую дистрофию. Продолжительность жизни таких больных составляет обычно 5—8 лет.

Рентгенологически определяется симптом «волосатого черепа» или «ежика», так называемый игольчатый периостоз. В длинных трубчатых костях расширены костно-мозговые полости, кортикальный слой истон чен, часты патологические переломы.

Наблюдается выраженная гипохромная анемия. Среди эритроцитов преобладают микросфероциты, осмотическая резистентность их повыше на. Отмечается раздражение эритроидного ростка костного мозга. Диаг ноз гомозиготной формы бета-талассемии подтверждается выявлением повышенного содержания фетального гемоглобина (HbF до 3,5—7%).

Альфа-талассемия. Синтез альфа-цепи глобина контролируется дву мя парами генов, поэтому возможны различные варианты этой формы гемолитической анемии.

Гомозиготная форма альфа-талассемии характеризуется полным от сутствие альфа-цепи. У плода не синтезируется фетальный гемоглобин.

Плод гибнет внутриутробно при появлении водянки.

Клинические проявления гетерозиготной формы альфа-талассемии сходны с таковыми при гетерозиготной форме бета-талассемии. Отме чается умеренное малокровие с мишеневидными эритроцитами, их ба зофильной пунктацией. Однако при альфа-талассемии не увеличивает ся содержание ни фетального, ни А2-гемоглобина. Обычно по этим критериям и диагностируется альфа-талассемия.

Одним из вариантов альфа-талассемии является гемоглобиноз Н. НЬН состоит из 4 бета-цепей. Он нестоек, развивается выраженная гемоли тическая анемия. Эритроциты мишеневидные, с базофильной пункта цией. В отличие от других форм талассемии при гемоглобине в эрит роцитах при инкубации с крезиловым ярким голубым выявляются мелкие включения, представляющие собой выпавший в осадок НЬН.

ЛЕЧЕНИЕ. Оно состоит в основном из трансфузионной терапии от мытыми размороженными эритроцитами и введения хелатора десфера ла, способствующего экскреции с мочой значительных количеств желе за, особенно при насыщении организма аскорбиновой кислотой.

Лечение талассемии начинается уже с первых месяцев жизни час тыми гемотрансфузиями. Частые гемотрансфузии даже отмытых размо роженных эритроцитов влекут за собой опасность развития гемосидеро за, для предупреждения которого применяют десферал: после каждого переливания эритроцитарной массы в течение нескольких дней внутри мышечно вводят десферал в суточной дозе для детей 250—500 мг. После такого курса лечения у детей отмечают меньшее отставание в физиче ском развитии и снижение проявлений талассемии, уровень гемоглоби на при этом поддерживается не ниже 95 г/л.

Назначают препараты, необходимые при напряженном эритропоэ зе, в частности, фолиевую кислоту и витамин В12, другие витамины группы В (В1, В6, В15) и витамин Е. Аскорбиновая кислота способствует выведе нию избытка железа из организма, и ее включают в систему терапии.

Применение глюкокортикоидов считается неоправданным. При явле ниях гиперспленизма положительный результат может дать спленэкто мия. При гемоглобинозе не следует назначать сульфамиды, так как они вызывают осаждение НЬН. Во время кризов, кроме описанных ме роприятий, больным проводят профилактическое лечение ДВС-синдро ма (гепарин, курантил, реополиглюкин).

МИКРОСФЕРОЦИТАРНАЯ ГЕМОЛИТИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ (БО ЛЕЗНЬ МИНКОВСКОГО—ШОФФАРА) относится к наследственным заболеваниям, в основе которых лежит нарушение структуры белка в мембране эритроцита.

Немецкий терапевт Оскар Минковский выделил заболевание из груп пы гемолитических синдромов, а спустя 7 лет (в 1907 году) французский терапевт Анатоль Шоффар обнаружил у этих больных снижение резис тентности эритроцитов и связанное с этим усиление гемолиза.

Наследственный микросфероцитоз (болезнь Минковского—Шоффа ра) широко распространен в странах Европы, реже встречается в Афри ке. На 1 млн населения приходится 200—300 случаев микросфероцито за. Наследуется это заболевание по доминантному типу аутосомно, все больные являются гетерозиготными носителями гена болезни.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ. Более чем 100-летняя история изу чения заболевания не позволила окончательно разрешить вопрос о при роде сфероидального изменения эритроцитов и преждевременной их ги бели. Однако в настоящее время считают, что сущность патологического процесса заключается в дефекте структуры мембраны эритроцитов.

В 1968 году V. Weed и F. Bawdier предположили, что в основе наследст венного сфероцитоза лежит генетически обусловленная аномалия мемб ранного белка — энзима. Несколько позже было показано, что при наследственном микросфероцитозе отсутствует белок мембраны эрит роцитов — спектрин. Костный мозг при этом продуцирует неполноцен ные эритроциты, отличающиеся от нормальных тем, что они меньшего диаметра и имеют форму не двояковогнутой линзы, а двояковыпуклой, вследствие чего и названы микросфероцитами.

Наследственно измененные протеины клеточной мембраны обуслав ливают нарушение формирования нормальных контрактильных фибрилл.

Это, в свою очередь, приводит к патологическому изменению формы эритроцита. Белок, подвергшийся мутационным изменениям, нарушает транспорт катионов, что способствует возникновению сфероцитоза, сни жению осмотической резистентное™, преждевременной гибели эрит роцитов (рис. 92). Мембрана таких эритроцитов обладает повышенной проницаемостью для ионов натрия. Это приводит к их набуханию. Сфе рическая форма эритроцитов и особенности структуры белка их мемб раны нарушают способность эритроцитов изменять свою форму в узких местах кровотока, что приводит к их повреждению и разрушению. Ос новным местом гемолиза является селезенка. Исследования показали, что продолжительность жизни эритроцитов у таких больных составляет 8—15 дней вместо 90—120 у здоровых людей.

Изменение белка в мембране эритроцита — первопричина дефекта красных кровяных клеток;

нарушение транспорта катионов — вторично.

Этой точки зрения в настоящее время придерживается преобладающее число исследователей. Существует мнение, что изменения белка вто Повышенная Осмотическое Анемия проницаемость набухание и мембраны сфероцитов гипоксия для натрия Повышенная Селезеночная активность секвестрация «натриевого Гиперцел насоса» люлярная реакция Гемолиз костного мозга Повышенный метаболизм фосфолипидов Микросфероцитоз мембраны Усиленное образование и экскреция Потеря липидов мембраны желчных пигментов Рис. 92. Основные этапы патогенеза наследственного микросфероцитоза ричны, поскольку они обнаруживаются не только при наследственном сфероцитозе, но и при аутоиммунной гемолитической анемии.

Обобщая данные литературы, основные патогенетические звенья на следственного микросфероцитоза можно представить в следующем виде.

Наследственный дефект мембраны эритроцита приводит к повышен ной проницаемости ее для ионов натрия, что, в свою очередь, содействует возрастанию интенсивности гликолиза, повышению интенсивности ме таболизма липидов, потере поверхностных субстанций, изменению объ ема клетки, формированию стадии макроцита.

Макроциты при движении на уровне селезенки начинают испыты вать механическое затруднение, в связи с чем они длительно задержива ются в красной пульпе, подвергаясь всем видам неблагоприятных воз действий (гемоконцентрация, изменение рН, активная фагоцитарная система). Неблагоприятные условия обмена в селезенке способствуют повреждению мембраны, что еще более увеличивает сферичность клет ки и содействует формированию стадии микроцитов. Уменьшенный внут риклеточный рН микросфероцитов способствует торможению их глико литической активности в условиях недостаточного снабжения глюкозой в микрососудах селезенки, что сопровождается снижением активности транспорта ионов, повышением осмотического содержания клетки и осмотическим лизисом.

Селезенка при данном заболевании, по мнению ряда авторов, ак тивно наносит эритроцитам повреждение, содействуя еще большей фраг ментации эритроцитарной мембраны и сферуляции. Этот факт нашел подтверждение в электронно-микроскопических исследованиях, кото рые обнаружили в эритроците ультраструктурные изменения, выражаю щиеся утолщением клеточной мембраны, ее разрывами и образованием вакуолей.

Через 2—3 пассажа через селезенку микросфероцит подвергается ли зису и фагоцитозу. Фагоцитарная гиперактивность селезенки, в свою очередь, вызывает прогрессирующую гиперплазию органа и дальнейшее повышение его фагоцитарной активности. Нормализация срока жизни эритроцитов после операции свидетельствует о том, что только фагоци тарная активность селезенки опасна для сфероцита, печень же в этом отношении остается интактной. То же самое подтверждается и исследо ваниями с радиоактивным хромом, выявляющими резкое повышение радиоактивности печени и селезенки при аутоиммунных гемолитиче ских анемиях и только селезенки — при сфероцитозе. Следовательно, при сфероцитозе гемолиз зависит в основном от формы эритроцита.

Селезенка является местом деформации и гибели эритроцитов.

Гемолитический процесс при наследственном микросфероцитозе приводит к анемии и гипоксии, гиперцеллюлярной реакции костного мозга с выбросом в периферическую кровь эритроидных клеток, уси ленному образованию и экскреции желчных пигментов.

Большой интерес представляют работы, в которых было показано, что в эритроцитах больных наследственным микросфероцитозом, инку бируемых в среде без глюкозы, происходит прогрессивное снижение содержания липидов (преимущественно холестерола, сфингомиелина й лецитина), которое предшествовало уменьшению осмотической стойко сти. Добавление глюкозы замедляло, но не предупреждало потери кле точных липидов сфероцитами. Фосфолипиды, как установлено, прини мают участие в транспорте катионов через клеточную мембрану, и обмен их ускоряется при увеличении скорости вхождения натрия в клетку. Эти компоненты необходимы для поддержания постоянства структуры ли попротеидного слоя мембраны, и ускоренный их метаболизм в сферо цитах, обусловленный повышенной скоростью транспорта натрия, при водит к потере мембранных компонентов клетки.

В эритроцитах, утрачивающих как холестерин, так и фосфолипиды (что провоцируется нарушением гемостаза, в первую очередь в отноше нии глюкозы, и приводит к прогрессированию микросфероцитоза), на рушения мембраны необратимы, и такие клетки нежизнеспособны in vivo. Определенное значение в изменении формы эритроцитов имеет пониженное содержание в клетке АТФ, так как механические свойства эритроцитов (способность к деформации и фильтруемость) резко умень шаются при падении уровня этого макроэрга в клетке, что сопровожда ется появлением микросфероцитоза.

Эритроциты больных наследственным микросфероцитозом облада ют, таким образом, следующими особенностями метаболизма: повышен ным аутогемолизом, частично корригируемым глюкозой и АТФ, увели ченной скоростью гликолиза (последний аномально чувствителен к лишению глюкозы), повышенной скоростью прохождения натрия через клеточную мембрану, увеличенной потерей холестерина при инкубации в среде, содержащей глюкозу, и ускоренной и равномерной утратой ли пидов (холестерина и фракций фосфолипидов) при инкубации этих кле ток в среде, лишенной глюкозы.

Разрушение эритроцитов начинается в периферической крови и за канчивается в макрофагах, в которых из гемоглобина образуется били рубин и выделяется ими в периферическую кровь. Этот неконъюгиро ванный (свободный) билирубин не выводится почками, поскольку содержит высокомолекулярное соединение глобин, задерживаемый внут ренним слоем капсулы Шумлянского— Боумена. С током крови билиру бин попадает в печень, там гепатоциты отщепляют глобин и образуют новое соединение, состоящее из порфириновой цепи. Это соединение выделяется желчью и называется конъюгированным билирубином. Яв ляясь низкомолекулярным соединением, последний свободно проходит почечный фильтр. Неконъюгированный билирубин (дает «непрямую» реакцию с диазореактивом), нерастворимый в воде, в печеночной клет ке соединяется с глюкуроновой кислотой, которая придает ему раство римость в воде, способность проходить через почечный фильтр и быст рую (прямую) реакцию с диазореактивом.

Неконъюгированный билирубин (гемобилирубин) в больших кон центрациях токсичен, растворяется в жирах и легко проникает в нерв ные клетки коры головного мозга, расстраивая в них процессы окисли тельного фосфорилирования. Для проникновения неконъюгированного билирубина в печеночную клетку необходимо-наличие активного фер мента глюкуронилтрансферазы. Таким образом, уровень гипербилиру-, бинемии зависит как от количества внутриклеточно распадающихся эрит роцитов, так и от функциональных способностей печеночной клетки «обезвреживать» этот билирубин, переводить его в водорастворимый билирубиндиглюкуронид.

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ. Первые признаки заболевания могут проявиться и в детском возрасте, но чаще — в юношеском и зре лом. При заболевании микросфероцитозом отмечают желтуху, анемию, спленомегалию, изменение скелета.

В течение длительного времени единственным признаком заболева ния является желтушное окрашивание склер и кожи. Течение волнооб разное. Причиной усиления гемолиза и, соответственно, ухудшения со стояния чаще всего является инфекция, переохлаждение, беременность.

Развивается слабость, появляется одышка и учащенное сердцебиение при физической нагрузке. Степень интенсивности желтухи может быть различной: от незначительной до резки выраженной. С каждым обо стрением желтушность усиливается. У детей первых месяцев жизни с функциональной слабостью гепатоцитов гипербилирубинемия бывает особенно высокой с резко выраженной желтухой и поражением ядер головного мозга (ядерная желтуха).

У детей старшего возраста проявление заболевания (кризов) нередко осложняется желчно-каменной болезнью, причем билирубиновые кам ни при рентгеноскопическом исследовании не обнаруживаются. Они начинают определяться только в тех случаях, когда образуются смешан ные камни (холестерин-билирубиновые). Если микросфероцитоз ослож няется обтурационной желтухой, билирубин может достигать очень вы соких цифр, в таких случаях отмечается билирубинурия, хотя обычно в моче у больных билирубин не обнаруживается. Как и при других гемо литических анемиях, в моче может быть повышен уровень уробилина, а в кале — стеркобилина.

Характерным признаком заболевания является увеличение селезен ки, а в дальнейшем — и печени. Селезенка может увеличиваться до зна чительных размеров. Увеличение ее обусловлено усиленным гемолизом в ней эритроцитов.

Анемия при микросфероцитозе зависит от степени гемолиза. В тя желых случаях во время кризов, особенно у детей раннего возраста, уро вень гемоглобина резко снижается (ниже 70 г/л), при этом характерны желтуха, бледность, одышка, тахикардия, сопровождаемые нередко тош нотой, рвотой, болями в животе, лихорадкой. У детей старшего возраста анемия может быть незначительной, или кризы протекают без анемиза ции. Селезенка у этих больных, как правило, увеличена, плотная, безбо лезненная, от 1—2 см до 8—10 см ниже края реберной дуги. Нередко наблюдаются колебания в ее размерах: значительное увеличение при кризах и уменьшение в периоде относительного благополучия. У детей старшего возраста, перенесших много кризов, бывает увеличена печень.

Значительно больших размеров достигает она и при тяжелом течении болезни у детей младшего возраста.

Скелет деформируется при раннем развитии заболевания. У такого ребенка через несколько лет хорошо определяются башенный череп, высокое (готическое) нёбо с нарушенным расположением зубов, укоро ченные мизинцы, деформация первого ребра, может быть косоглазие.

Распознавание заболевания основывается, прежде всего, на обнару живании микросфероцитов — небольших размеров эритроцитов со сред ним диаметром менее 6,3 мкм, интенсивно окрашенных, без просветле ния по центру. Средний диаметр нормальных эритроцитов составляет 7,2—7,5 мкм с центральным просветлением.

Эритроцитометрическая кривая Прайс-Джонса при микросферо цитозе растянута за счет анизоцитоза, поскольку имеются эритроциты с диаметром от 4 до 9 мкм и более. Содержание гемоглобина в таких эритроцитах нормальное или выше нормы, цветовой показатель около 1.

Симптом микросфероцитоза неспецифичен, он встречается также при аутоиммунных гемолитических анемиях. Имеет значение увеличение ко личества ретикулоцитов, которое зависит от степени гемолиза. Во время гемолитических кризов число их возрастает очень значительно, в пери ферической крови могут появляться единичные нормоциты. Количество тромбоцитов всегда\в норме. Число лейкоцитов в период кризов растет, нередко с нейтрофильным сдвигом, но чаще бывает в пределах нормы.

Характерный признак микросфероцитоза — изменение осмотиче ской резистентности эритроцитов. Особенно повышена хрупкость эрит роцитов после суточной инкубации их в стерильных условиях. Гемолиз начинается при концентрации хлорида натрия, близкой к его изотони ческому раствору, тогда как в норме он начинается при 0,55%-й кон центрации.

Степень гипербилирубинемии зависит от тяжести гемолитического криза, во время тяжелых кризов билирубин может достигать очень вы соких цифр (до 40 мкмоль/л и выше с преобладанием неконъюгирован ного билирубина (при норме 8,55—20,5 мкмоль/л). Продолжительность жизни эритроцитов-микросфероцитов около двух недель;

проба Кумб са, как правило, отрицательная.

Таким образом, для наследственного микросфероцитоза характерен сдвиг влево кривой Прайс-Джонса, понижение осмотической резистент ности эритроцитов, гипербилирубинемия с преобладанием неконъюги рованного билирубина, высокий ретикулоцитоз;

костный мозг очень богат клеточными элементами за счет гиперплазии красного ростка.

Необходимость в проведении дифференциальной диагностики воз никает чаще всего у детей раннего возраста, особенно при отсутствии указаний на наследственный характер анемии, а также в атипичных слу чаях.

В периоде новорожденное™ анемию следует прежде всего диффе ренцировать от гемолитической болезни. Далее, может возникнуть мысль о фетальном гепатите. От этого заболевания наследственный микросфе роцитоз отличается развитием анемии, преобладанием содержания не прямого билирубина над конъюгированной фракцией, микросфероци тозом, снижением резистентности эритроцитов. В ряде случаев подлежит исключению атрезия желчевыводящих протоков. Отличительными при знаками этой аномалии развития являются: прогрессирующая желтуха, достигающая шафранового цвета с зеленоватым оттенком, обесцвечен ный с рождения кал, интенсивное окрашивание мочи, значительное уве личение печени, развитие билиарного цирроза, появление симптомов портальной гипертензии, повышение содержания прямого билирубина в крови;

в то же время анемия выражена незначительно, отмечаются признаки нарушения свертывания крови.

Иногда приходится дифференцировать наследственный микросфе роцитоз от желтухи при избытке эстрогенов в молоке матери (желтуха Люцея), от симптоматических желтух при сепсисе, цитомегалии и дру гих внутриутробных инфекций. Последние разновидности желтух ха рактеризуются тяжелым общим состоянием, появлением симптомов сеп сиса или перинатального инфицирования, температурной реакцией, соответствующими данными анализов и посевов крови, серологически ми пробами.

В грудном возрасте чаще возникает необходимость в исключении вирусного гепатита, несфероцитарной гемолитической анемии, аутоим мунной гемолитической анемии. В старшем возрасте наследственный микросфероцитоз необходимо отличать от наследственных пигментных гепатозов (синдром Жильбера, Дабина—Джонсона, Ротора), хрониче ского гепатита, билиарного цирроза печени, миелопролиферативных за болеваний, идиопатического гемосидероза легких. Для исключения этих заболеваний необходимо тщательное клинико-лабораторное обследова ние.

ЛЕЧЕНИЕ. При стабильном течении, когда заболевание проявляет ся слабо выраженной желтушной окраской кожи, при хорошем само чувствии и отсутствии анемии, каких-либо особых методов лечения не требуется.

Методом выбора при лечении наследственного микросфероцитоза является спленэктомия. Оптимальным возрастом для проведения этой операции, по мнению ряда авторов, следует считать 4—5 лет. Однако возраст пациента не должен рассматриваться как противопоказание к вмешательству. Тяжелые гемолитические кризы, непрерывное течение гемолитического криза, арегенераторные кризы — вот показания для проведения спленэктомии даже у детей раннего возраста. Причем наи лучшие результаты получены у детей, оперированных в тот период бо лезни, когда не наступили выраженные нарушения со стороны печени, желчевыделительной системы, миокарда. Положительный эффект сплен эктомии выявляется в первые дни после операции. Значительно умень шаются желтушность и бледность кожных покровов, а к концу первой недели цвет кожи у большинства детей нормализуется. Быстро улучша ется общее самочувствие детей. В первые часы после удаления селезен ки значительно повышаются содержание гемоглобина и количество эрит роцитов. У больных, оперированных на фоне выраженной анемии, восстановление эритропоэза и ликвидация анемии происходят лишь к концу первого месяца после вмешательства.

Следует отметить, что микроцитоз и сфероцитоз спленэктомией не ликвидируются, хотя степень сфероцитоза уменьшается, исчезают так же наиболее мелкие формы сфероцитов. Осмотическая резистентность эритроцитов остается сниженной, но степень ее уменьшается. Считают, что в результате удаления селезенки устраняется не только место разру шения эритроцитов и образования антител (при аутоиммунной гемоли тической анемии), но и место скопления красных кровяных клеток, уст раняется причина гемодилюции и также уменьшается кровяное русло, т.е. пространство для распределения эритроцитов, вследствие чего эрит ропоэз, а также переливания крови становятся более эффективными.

Постоянная помощь во время гемолитических кризов должна за ключаться в возможно быстром уменьшении концентрации билирубина, в применении плазмафереза с инфузией криоплазмы — донатора анти тромбина III. При необходимости — лечение ДВС-синдрома. Диспан серное наблюдение за такими больными должно осуществляться в тече ние всей жизни.

На сегодняшний день почти все авторы единодушны в вопросе о нецелесообразности применения гормональных препаратов при гемо литическом кризе. Высокий уровень сывороточного железа ставит так же под сомнение необходимость использования препаратов железа.

Особая терапевтическая тактика показана в случае развития ареге нераторного криза. Больным показано ежедневное введение эритроцит ной массы (по 7 мл/кг), преднизолона (в суточной дозе по 1 — 1,5 мг/кг), витамина В12 (до появления ретикулоцитоза), витамина Е, а также внут ривенное введение 5—10%-х растворов глюкозы (по 10 мл/кг) с витами ном С и кокарбоксилазой. По мере появления ретикулоцитарной реак ции дальнейшее стимулирование кроветворения не проводится. Дозы преднизолона снижаются ступенеобразно до полной отмены. Отсутствие реакции на проведение подобной схемы лечения должно служить пово дом для решения вопроса о спленэктомии.

ПРОГНОЗ. Наследственный микросфероцитоз является заболеванием с относительно благоприятным прогнозом. Спленэктомия обеспечивает практическое выздоровление, несмотря на сохранность сфероцитоза и снижение осмотической резистентности эритроцитов.

В неонатальном периоде прогностически неблагоприятным следует считать развитие ядерной желтухи с последующим отставанием в психо физическом развитии. При раннем начале заболевания и тяжелом его течении наследственный микросфероцитоз может осложняться разви тием желчно-каменной болезни, гемосидероза паренхиматозных орга нов, хронического гепатита, цирроза печени.

На высоте гемолитического криза летальный исход может быть обу словлен отеком и набуханием головного мозга, что вызывается анеми ческой гипоксией.

После спленэктомии может повышаться склонность к инфекциям, к обострению сопутствующих заболеваний. В раннем послеоперационном периоде существует угроза тромбоэмболических осложнений, связанная с возникновением гипертромбоцитоза.

ДЕФИЦИТ АКТИВНОСТИ ГЛЮКОЗО-6-ФОСФАТДЕГИДРОГЕ НАЗЫ (Г-6-ФД). Наиболее изученная форма наследственных эритро патий. Этот синдром нередко проявляется при введении больным неко торых лекарственных препаратов, употреблении в пищу бобов Vicia fava и вдыхании пыльцы этих растений (фавизм). Заболевание широко рас пространено среди жителей европейских государств, расположенных на побережье Средиземного моря (Италия, Греция), а также в Африке и Латинской Америке. Недостаток Г-6-ФД зарегистрирован в бывших ма лярийных районах Средней Азии и Закавказья, особенно в Азербайджа не, где дефицит активности фермента среди жителей составляет 7—8%, тогда как в других регионах СНГ — 0,8—2%.

ЭТИОЛОГИЯ. Заболевание, развивающееся в результате дефицита Г-6-ФД в эритроцитах. Предполагают, что окислители, в том числе и лекарственные, в таком эритроците снижают восстановленный глутати он, что, в свою очередь, создает условия окислительной денатурации фер ментов, гемоглобина, составных компонентов, мембраны эритроцитов и влечет внутрисосудистый гемолиз или фагоцитоз. В настоящее время уста новлено 59 потенциальных гемолитиков при этой разновидности энзи мопатии. В группу лекарственных средств, обязательно вызывающих ге молиз при недостаточности Г-6-ФД, относятся: противомалярийные, сульфаниламиды, производные нитрофурана (фурадонин, фурацилин, фу разолидон), производные анилина, нафталин и его производные, метиле новый синий, фенилгидразин. Гемолиз у больных с дефицитом Г-6-ФД могут вызывать вакцины. Течение заболевания обычно ухудшается под влиянием интеркуррентных инфекций, особенно вирусных. Гемолиз Г-6-ФД-дефицитных эритроцитов могут вызывать также эндогенные ин токсикации и ряд растительных продуктов.

Причину нарушения активности Г-6-ФД эритроцитов у населения различных этнических групп связывают с распространением малярии.

Дефицит Г-6-ФД в эритроцитах больных тропической малярией давал им некоторые преимущества в борьбе с этим заболеванием, и они реже погибали. Было обнаружено, что в нормальных эритроцитах паразитов больше, чем в эритроцитах с дефицитом Г-6-ФД. «Малярийная» гипо теза не доказана полностью, однако хорошо известна наследственная передача этого заболевания с Х-хромосомой.

Структурный ген и ген-регулятор, обуславливающие синтез Г-6-ФД, располагаются на Х-хромосоме, поэтому наследование дефицита ак тивности этого фермента в эритроцитах сцеплено с Х-хромосомой. Ме стоположение локуса, ответственного за синтез Г-6-ФД, в Х-хромосоме известно довольно точно. Недостаточность Г-6-ФД передается по на следству как неполностью доминантный, сцепленный с полом признак.

ПАТОГЕНЕЗ. Известно, что в эритроците Г-6-ФД катализирует ре акцию: глюкозо-6-фосфат + НАДФ = 6-фосфоглюконат + НАДФБН.

Поэтому в эритроцитах со сниженной активностью фермента Г-6-ФД уменьшается образование восстановленного никотинамидаденин-динук леотидфосфата (НАДФ) и связывание кислорода, а также снижается ско рость восстановления метгемоглобина и понижается устойчивость к воз действию различных потенциальных окислителей — аскорбиновой кислоты, метиленового синего и др.

В механизме разрушения эритроцитов большое значение придается пониженному содержанию в этих клетках уровня восстановленного глу татиона и НАДФ — веществ, которые имеют существенное значение для жизнедеятельности эритроцитов. По мнению ряда авторов, гемолизиру юшие агенты ведут к образованию перекисей водорода. Возникновение последних происходит либо в результате непосредственной реакции окис ления за счет кислорода оксигемоглобина (НЬО3), либо в результате об разования катаболитов, т.е. промежуточных продуктов распада, непосред ственно окисляющих гемоглобин в метгемоглобин и восстановленный глутатион — в окисленную форму. По последнему механизму влияют катаболиты ацетилсалициловой кислоты, анилина, фенацетина, сульфа мидов. По обоим механизмам осуществляется гемолиз ацетилфенилгид разином, примахином, гидрохином.

В нормальных клетках лекарственные вещества активируют реакции пентозофосфатного цикла, что способствует увеличению содержания в этих клетках восстановленных форм глутатиона и НАДФ, которые и при нимают участие в обезвреживании окислителей. В эритроцитах с недо статочной активностью Г-6-ФД этот механизм отсутствует, поэтому при воздействии окислителей и некоторых лекарств подавляется активность тиоловых ферментов, возникают деструктивные изменения гемоглобина, что и приводит к гемолитическому процессу.

Непосредственный механизм гемолиза, по-видимому, заключается в повышении проницаемости мембраны эритроцитов по отношению к ионам натрия и калия. Повышение проницаемости мембраны эритро цитов по отношению к этим ионам может быть обусловлено снижением активности, а также прямым следствием нарушения глутатионового цикла эритроцитов. Распаду подвергаются в первую очередь наиболее старые эритроциты, в которых отмечается низкое содержание Г-6-ФД.

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ. Заболевание может обнаружи ваться у ребенка любого возраста. Недостаточность Г-6-ФД отмечается преимущественно у лиц мужского пола, обладающих, как известно, един ственной Х-хромосомой. У женщин клинические проявления наблюда ются главным образом в случаях гомозиготности, т.е. при наличии двух дефицитных по Г-6-ФД хромосом.

Выделяют пять клинических форм недостаточности Г-6-ФД в эрит роцитах: 1) острый внутрисосудистый гемолиз — классическая форма недостаточности Г-6-ФД. Встречается повсеместно, но чаще среди пред ставителей европеоидной и монголоидной рас. Развивается в результате приема лекарств, вакцинации, диабетического ацидоза, в связи с вирус ной инфекцией. Проявления гемолиза начинаются обычно на 3—6-й день после приема терапевтической дозы того или иного препарата;

2) фа визм, связанный с употреблением в пищу или вдыханием цветочной пыльцы некоторых бобовых (Vicia fava);

3) гемолитическая болезнь но ворожденных, не связанная с гемоглобинопатией, с групповой или резус несовместимостью, осложняющаяся иногда ядерной желтухой;

4) наслед ственная хроническая гемолитическая анемия (несфероцитарная), обусловленная недостаточностью Г-6-ФД в эритроцитах;

5) бессимп томная форма.

Среди новорожденных с дефицитом Г-6-ФД эритроцитов часто на блюдается гипербилирубинемия с признаками гемолитической анемии, но в этих случаях доказательства серологического конфликта между ма терью и ребенком обычно отсутствуют (отрицательный тест Кумбса, не обнаруживаются изоиммунные антитела). Заболевание может протекать доброкачественно, когда гипербилирубинемия не достигает критиче ского уровня и уменьшается вместе с затиханием интенсивности гемо литического процесса. В более тяжелых случаях возможно развитие би лирубиновой энцефалопатии.

У детей более старшего возраста недостаточность Г-6-ФД может про являться в форме хронической (несфероцитарной) гемолитической ане мии, течение которой обычно ухудшается под влиянием интеркуррент ных инфекций и после приема медикаментов. Более частой формой проявления этого наследственного дефекта являются гемолитические кризы после приема лекарств у внешне до того здоровых детей. Острый гемолиз, возникающий после приема лекарств, приводит к выраженной анемии, реже наблюдается гемоглобинурия. Несмотря на сравнительно благоприятное в большинстве случаев течение, у отдельных больных наблюдаются тяжелые осложнения в виде анурии и гиповолемического шока. В типичных случаях общее состояние ребенка тяжелое, кожные покровы желтой окраски. Отмечаются высокая лихорадка, сильная го ловная боль, общая разбитость. Могут наблюдаться повторная рвота с примесью желчи, жидкий, интенсивно окрашенный стул. Может отме чаться увеличение печени, реже — селезенки. В периферической крови выражены анемия с ретикулоцитозом, лейкоцитоз со сдвигом до миело цитов. Отмечается анизо-, пойкилоцитоз, видны осколки эритроцитов (шизоциты), полихромазия, базофильная пунктация эритроцитов.

Характерный признак внутрисосудистого гемолиза — гипергемогло бинемия, сыворотка крови при стоянии приобретает коричневый цвет за счет образующегося метгемоглобина. Одновременно отмечается и гипер билирубинемия. Повышается содержание желчных пигментов в дуоде нальном содержимом, в испражнениях, моча может быть цвета черного пива или крепкого раствора перманганата калия, что обусловлено выде ляющимися гемоглобином, метгемоглобином, а также гемосидерином и уробилином. В очень тяжелых случаях развивается анурия в результате закупорки почечных канальцев кровяными и белковыми сгустками («ге молитическая почка»), иногда наблюдается микрообструкция нефрона с уремией, развитием ДВС-синдрома и летальным исходом. Неблагоприят ный исход может наступить и от комы, когда вследствие бурного распада эритроцитов развиваются рвота желчью и коллаптоидное состояние. Гемо литический криз сразу после рождения может сопровождаться ядерной желтухой с тяжелой неврологической симптоматикой.

Из характерных лабораторных признаков, присущих энзимопениче ской гемолитической анемии, необходимо отметить снижение показате лей гематокрита, гемоглобина и эритроцитов, повышение концентрации билирубина в крови за счет неконъюгированного, гипергемоглобинемию, гипогаптоглобинемию.

В костном мозге, как и при других гемолитических анемиях, обнару живается реактивная гиперплазия эритроцитарного ростка, клетки ко* торого в тяжелых случаях составляют 50—70% общего числа миелокарио цитов.

Особую форму проявления ферментативной недостаточности эрит роцитов представляет фавизм, при котором гемолитические кризы воз никают у больных при употреблении в пищу бобов Vicia fava или даже при вдыхании пыльцы этих растений. Установлено, что часть случаев фавизма также обусловлена наследственной недостаточностью Г-6-ФД.

В результате клинических и экспериментальных наблюдений было уста новлено, что промежуток времени между вступлением в контакт с кон скими бобами и появлением симптомов заболевания колеблется от не скольких часов до нескольких дней. В противоположность этому интервал между приемом лекарственного препарата и гемолизом улиц с недоста точностью Г-6-ФД равен 2—3 дням.

Фавизм может возникать при первом контакте с бобами или наблю дается у лиц, которые ранее употребляли эти бобы, но проявлений бо лезни у них не было. Рецидивы фавизма не являются редкостью, зареги стрированы семейные заболевания этой разновидностью гемолитической анемии.

Природа субстанций, содержащихся в бобах и вызывающих гемоли тический криз у лиц с недостаточностью Г-6-ФД, еще не вполне раскры та. Высказано предположение, что гемолиз вызывают растительные пи римидины — вицин, конвицин, девицин, которые при поступлении в организм содействуют катастрофическому падению концентрации вос становленного глутатиона и сульфгидрильных групп в красной кровяной клетке. Фавизмом заболевают преимущественно дети в возрасте от 1 года до 14 лет, особенно тяжело протекает процесс у детей раннего возраста, составляющих примерно половину всех больных. Соотношение больных фавизмом мальчиков и девочек составляет 7:1, что объясняется особенно стями наследственной передачи Г-6-ФД-недостаточности эритроцитов с половой (X) хромосомой.

Клиника фавизма весьма вариабельна — от симптомов легкого гемо лиза до сверхострого тяжелейшего гемоглобинурийного криза. Развитию криза могут предшествовать продромальные явления в виде слабости, озно ба, повышения температуры, головной боли, сонливости, болей в пояснице, животе, тошноты, рвоты.

Острый гемолитический криз характеризуется бледностью, желту хой и гемоглобинурией. При объективном обследовании обнаружива ются увеличение печени, селезенки, смещение границ сердца и появле ние анемических шумов.

У госпитализированных больных отмечается резкое уменьшение числа эритроцитов в периферической крови, в большинстве случаев этот показа тель равен 1—2 · 1012/л. У больных с фавизмом часто обнаруживаются па тологические изменения в моче. Гемоглобинурия выявляется на протяже нии 1—3 дней, более длительной гемоглобинурии обычно не бывает. Иногда обнаруживаются большие количества оксигемоглобина и метгемоглобина, благодаря которым моча приобретает темно-коричневую, красную или даже черную окраску. У тяжелых больных могут наблюдаться олигурия или даже анурия с сопутствующей азотемией. Почечная недостаточность может при вести к летальному исходу.

Диагноз недостаточности Г-6-ФД в эритроцитах должен основываться на прямом определении активности фермен/а, что в настоящее время доступно многим лабораториям. В качестве предварительного исследо вания, в особенности при массовых анализах, допустимо полуколиче ственное изучение фермента различными методами, основанными на изменении окраски среды в результате ферментной реакции (тест Мо тульского и Кэмпбелла, Бернштейна, Фербэнкса и Бойтлера и др.). В спе циальных случаях целесообразно использовать и другие методы-тесты на восстановление метгемоглобина, на стабильность восстановленного глутатиона в эритроцитах, на образование телец Гейнца, электрофорез фермента и др. Для подтверждения наследственной природы заболева ния изучение активности Г-6-ФД должно быть произведено и у род ственников больного.

Дифференциальный диагноз энзимопенической гемолитической ане мии проводится прежде всего с вирусным гепатитом, далее — с наслед ственным микросфероцитозом и иммунными формами гемолитической анемии. На втором этапе уточняется тип отсутствующего или снижен ного в своей активности фермента.

ЛЕЧЕНИЕ. Терапию гемолитической анемии у детей начинают сра зу, как только обнаружился повышенный гемолиз. Лечение острого ге молитического криза при дефиците Г-6-ФД заключается в отмене пре парата, вызвавшего гемолиз.

При нетяжелом гемолитическом кризе с незначительным снижением гемоглобина, легкой желтушностью и гипербилирубинемией назнача ют антиоксиданты (ревит, препараты витамина Е). Применяют сред ства, способствующие увеличению восстановленного глутатиона в эрит роцитах, количество которого снижается при гемолитических кризах, ксилит по 0,25—0,5 г 3 раза в день с рибофлавином — 0,6—1,5 мг в сутки при 3-разовом приеме внутрь. Одновременно дается фенобарби тал (или зиксорин) в суточной дозе в зависимости от возраста детям по 0,005—0,01 г в течение 10 дней. Фенобарбитал, обладая билирубин конъюгирующим действием, индуцирует глюкуронилтрансферазную си стему печени.

При тяжелых гемолитических кризах с выраженными признаками внутрисосудистого гемолиза необходима профилактика острой почеч ной недостаточности. Внутривенно капельно в зависимости от возраста вводят 1—4%-й раствор натрия гидрокарбоната из расчета 5 мл на 1 кг массы в сутки, что предупреждает развитие метаболического ацидоза и действует как слабое диуретическое средство, способствующее выведе нию продуктов гемолиза. Как слабый диуретик и антиагрегант тромбо цитов, улучшающий почечный кроваток, применяется 2,4%-й раствор эуфиллина внутривенно капельно из расчета 4—6 мг на 1 кг в сутки в 250—500 мл изотонического раствора натрия хлорида. Форсированный диурез поддерживает 10%-й раствор маннитола (1 г на 1 кг массы тела).

В случае угрозы ДВС-синдрома назначают гепаринизированную крио плазму от 5 да 10 мл на 1 кг массы тела в сутки. Гепаринизация осуще ствляется введением в емкость с размороженной плазмой гепарина из расчета 1 ЕД на каждый миллилитр вводимой плазмы.

К переливанию эритроцитной массы прибегают только при тяжелой анемии. В случаях длительной анурии показано применение экстракор порального диализа. В периоде новорожденное™ при гипербилирубине мии необходимо произвести заменное переливание крови с целью про филактики ядерной желтухи.

Диспансеризация больных с гемолитической анемией в результате де фицита Г-6-ФД должна проводиться в гематологических центрах. Про филактика проявлений наследственного дефекта Г-6-ФД включает свое временное его распознавание, что дает возможность предупредить назначение потенциально опасных лекарств. Запрещается употребление в пищу конских бобов. Необходимо оберегать ребенка от интеркуррент ных инфекций.

ЛЕЙКОЗЫ Лейкоз — это опухоль, возникающая из кроветворных клеток, характе ризующаяся самоподдерживающейся, агрессивной метаплазией кроветвор ных клеток, поражающая преимущественно костный мозг и реже — другие органы и системы всего организма.

В англоязычной литературе вместо термина «лейкоз» чаще исполь зуется термин «лейкемия».

КЛАССИФИКАЦИЯ. По клинико-гематологической картине лей козы подразделяют на острые и хронические. Это подразделение осно вывается не на различиях в длительности течения заболевания, а на осо бенностях гематологической характеристики и клинических проявлениях заболевания.

К острым лейкозам относят такие формы, при которых морфоло гический субстрат болезни представлен властными клетками и зрелы ми клеточными элементами, т.е. при этом отсутствуют переходные элементы клеточной дифференцировки. Это явление носит название «лейкемический провал». Острые лейкозы составляют до 95—97% всех форм заболевания у детей. Без лечения они приводят к смертельному исходу в течение нескольких месяцев. Если проводится лечение — прогноз часто благоприятен.

В группу хронических лейкозов включают формы, при которых лей козные инфильтраты морфологически представлены клеточными эле ментами, находящимися на различных стадиях дифференцировки. Лей кемические клетки при хроническом лейкозе частично дозревают, и они функционально активнее бластов при острых лейкозах. Хронические лейкозы составляют 3—5% лейкозов у детей. Дети с хроническим лейко зом могут выживать даже без лечения в течение многих месяцев и лет, но хронические лейкозы могут трансформироваться в неподдающиеся лечению острые формы, так называемый бластный криз.

В зависимости от цитохимических свойств бластных клеток острые лейкозы разделяют на две большие группы: лимфобластный и нелим фобластный.

Острый лимфобластный лейкоз характеризуется наличием большого количества лимфобластов в костном мозге. Это наиболее распростра ненная форма новообразований у детей, его частота достигает 80% от общего числа острых лейкозов.

Острый нелимфобластный лейкоз составляет до 15—20% случаев острых лейкозов у детей. В зависимости от характеристики пролифери рующих клеток различают миелобластный, промиелоцитарный, миело моноцитарный, моноцитарный и эритромиелоз. Именно эти формы наи более часто встречаются в детском возрасте.

Среди хронических лейкозов у детей наиболее часто встречается хро нический миелолейкоз, который имеет два типа течения: взрослая и ювенильная формы.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ. Заболевают лейкозами лица преимуществен но детского и молодого возраста (до 30 лет). В детском возрасте они встречаются чаще, чем любые другие опухоли. По имеющейся статисти ке, у детей лейкозы и лимфомы составляют 40% всех случаев злокаче ственных новообразований.

По данным разных исследователей, острый лимфобластный лейкоз в детском возрасте встречается в 8—45 случаев на 1 млн детского населе ния;

у мальчиков — от 9 до 47 случаев на 1 млн детского населения, а у девочек — от 7 до 43 случаев. Указанная форма лейкоза несколько чаще выявляется у мальчиков: примерно в 1,2—1,3 раза чаще, чем у девочек (табл. 123). Наиболее высока заболеваемость острым лимфобластным лейкозом у детей в возрасте 3—5 лет, причем значительно чаще заболе вание возникает у белокожих, чем у детей африканцев.

Острый миелобластный лейкоз выявляется у мальчиков и у девочек примерно одинаково часто. Частота обнаружения этой формы лейкозов у детей находится в пределах от 1 до 12 случаев на 1 млн детского насе ления. При остром миелобластном лейкозе отсутствует выраженная воз растная зависимость возникновения заболевания, хотя несколько чаще развивается в раннем детском возрасте (до 3 лет).

Наиболее часто острый лимфобластный лейкоз встречается у детей, проживающих в Коста-Рике, Австралии, Германии, США, Канаде и Великобритании, а острый миелобластный лейкоз — в Новой Зеландии, Китае, Японии и Австралии.

Необходимо также отметить, что за период 1920—1960 гг. показатели заболеваемости и смертности от лейкозов во многих развитых странах Таблица Распространенность лейкозов и лимфом в детском возрасте (на 1 млн детей) Средняя Мальчики Девочки Отношение Заболевание частота (М) : Д (Д) Острый лимфобластный лейкоз 8—45 9-47 7—43 1,3: Острый миелобластный лейкоз 1—12 1—14 1—10 1: мира увеличились в 4—5 раз. Это произошло в результате нарастания лейкозогенных агентов в окружающей среде вследствие ее загрязнения.

С начала 60-х годов во многих странах мира заболеваемость и смерт ность от лейкозов стабилизировались.

У больных лейкозом значительно варьирует число лейкоцитов в пе риферической крови. По числу лейкоцитов острые лейкозы подразделя ют на лейкемические (более 50· 109/л лейкоцитов), сублейкемические (от 10 до 50 · 109/л лейкоцитов), лейкопенические (менее 10 · 109/л лей коцитов) и алейкемические (менее 1 · 109/л лейкоцитов).

При этом необходимо учитывать, что возможен переход одной фор мы заболевания в другую. Нередко бывает так, что заболевание вначале сопровождается большим числом лейкоцитов, затем оно может быть нормальным или пониженным. Возможны и обратные соотношения. Но считается, что все-таки у большинства больных лейкозом (приблизи тельно у 2/3) наблюдается выраженный лейкоцитоз, реже встречается лейкопения. У 5—8% больных это заболевание может протекать при нор мальном количестве лейкоцитов.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ ЛЕЙКОЗОВ. До настоящего време ни отсутствуют обоснованные теории, объясняющие происхождение лей козов. На этот счет существует лишь ряд гипотез.

Этиологические факторы лейкозогенеза условно разделяют на экзо генные и эндогенные (табл. 124).

К экзогенным этиологическим факторам, вызывающими данное за болевание, относят ионизирующее и электромагнитное излучения, ряд химических веществ и вирусы.

Ионизирующая радиация как этиологический фактор лейкозов осо бенно убедительно проявилась после анализа данных последствий взры вов атомных бомб в Хиросиме и Нагасаки. Лейкоз у жителей этих горо Таблица Основные причины возникновения лейкозов у детей Экзогенные причины Эндогенные причины Ионизирующее и электромагнитное Обменные нарушения (половые излучения гормоны, желчные кислоты, про дукты обмена триптофана, тиро Химические вещества (бензол, индол, зина и др.) жирные кислоты, пестициды и др.) Лекарственные препараты (бутадион, Врожденные иммунодефицитные левомицетин, цитостатики, вита- состояния (синдром Брутона, мин К и др.) Луи-Бара, Вискотта—Олдрича и др.) Вирусы (ретровирусы, герпесви- Хромосомные мутации русы, Эпштейна—Барра, папова вирусы и др.) дов развивался в 13 раз чаще, чем у жителей других районов Японии.

После действия радиации отмечается латентный период, который со ставляет 6—10 лет, после чего увеличивается количество людей, забо левших лейкозами. Важно отметить, что даже через 20 лет частота забо леваний в районах атомной бомбардировки оставалась выше, чем в Японии в целом. Минимальная доза, при которой зарегистрирован лей козогенный эффект, составляет 0,1—0,2 Гр, а наиболее значительное учащение лейкозов отмечено среди жителей Хиросимы, облученных до зой, превышающей 2 Гр. Причем более чувствительным к действию ра диации оказались дети в возрасте до 10 лет, среди которых заболевае мость лейкозами был почти в два раза выше, чем у людей в возрасте 19—60 лет.

Действие этого фактора в нашей стране является чрезвычайно акту альным, поскольку в зоне аварии на Чернобыльской АЭС оказалось более 150 тыс. детей, из которых более 70 тыс. проживают в Украине. Они сей час внесены в Общенациональный регистр, и дальнейшие наблюдения позволят уточнить действие ионизирующего излучения на кроветворный аппарат.

Что касается ситуации после аварии на Чернобыльской АЭС, то дозы внешнего и внутреннего облучения детей после аварии на Чернобыль ской АЭС варьировались в пределах 0,01—0,05 Гр, а дозовые нагрузки на щитовидную железу колебались от 0,1 до 0,98 Гр (Е.И. Степанова и соавторы, 1991). Хотя многие исследователи считают эти дозы значи тельно заниженными.

По расчетам ряда исследователей, ионизирующая радиация является ответственной по меньшей мере за 20% случаев лейкоза на всем земном шаре, а облучение 100 тыс. населения дозой в 1 приведет к возникно вению лейкоза у одного человека в год. Но при этом остается открытым вопрос о роли малых доз радиации. Именно эти дозы воздействуют в зоне проживания после аварии на Чернобыльськой АЭС.

Химические вещества также могут способствовать возникновению лей козов. Экспериментально доказано канцерогенное действие более 5 тыс.

веществ, большинство из которых относится к группе полициклических веществ, углеводородов, ароматических аминов, азосоединений. Мощным лейкозогенным действием обладают бензол, триптофан и промежуточ ные продукты его обмена, тирозин, индол, индол-индикан, жирные кис лоты и др.

Опубликован ряд сообщений о возникновении лейкозов в связи с приемом лекарственных препаратов, таких как бутадион, левомицетин, витамин К (при его внутримышечном введении в неонатальном перио де) и др.

Вирусы могут выступать как лейкозогенный фактор, поскольку они были обнаружены с высокой частотой у больных лейкозами. Лейкозо генным эффектом обладают РНК- и ДНК-содержащие вирусы, относя щиеся к группам ретровирусов, герпес-вирусам, вызывающим медлен ные инфекции.

Указанные факторы, вероятно, в каждом конкретном случае могут выступать причинным фактором лейкоза, но установить его у каждого больного довольно трудно. Поэтому в настоящее время отсутствуют этио логические принципы лечения острых и хронических лейкозов у детей.

Среди эндогенных факторов, способствующих возникновению лей коза, большое значение придают обменным нарушениям организма, хромосомным мутациям, иммунодефицитным состояниям и др.

В настоящее время убедительно показано, что большое количество генетических синдромов ассоциированы с высоким риском возникно вения лейкозов у детей. В частности, обнаружена сильная взаимосвязь между синдромом Дауна и развитием острого лимфобластного и мие лобластного лейкоза. Около 2% детей с острым лимфобластным или миелобластным лейкозами имели синдром Дауна (трисомия 21-й хро мосомы). При этом у детей с синдромом Дауна риск возникновения острого лейкоза в 12 раз выше, чем в общей популяции.

Повышенный риск возникновения острого лейкоза наблюдается у де тей с синдромом Клайнфелтера (47;

XXY), нейрофиброматозом, семей ной моносомией 7 и другими заболеваниями.

Развитие молекулярной онкологии позволило выявить у больных лей козом высокую частоту хромосомных мутаций, которые способствуют неконтролируемой пролиферации кроветворных клеток. В частности, к основным хромосомным мутациям, которые способствуют возникнове нию лейкозов, относят транслокации (обмен участками между негомо логичными хромосомами). Перечень транслокаций при разных формах лейкозов приведен в таблице 125.

Кроме того, доказан лейкозогенный эффект некоторых эндогенных стероидных соединений (половые гормоны, желчные кислоты и др.), а также продуктов обмена триптофана индольного ряда (5-метилтрипто фан, 3-оксикинуренин и др.), продуктов обмена тирозина.

Установлено также, что наследственные иммунодефицитные состо яния, такие как гамма-глобулинемия (болезнь Брутона), синдром Луи Бара, Вискотта—Олдрича, Чедиака—Хигаси и др., сопровождаются вы сокой частотой возникновения лейкозов. Было показано, что на фоне наследственной недостаточности иммунной системы частота лейкозов возрастает в 10 тыс. раз.

Таблица Хромосомные транслокации при разных формах лейкозов Форма лейкоза Перечень транслокаций Хронический миелоидный лейкоз t (22q-;

9q+) Острый миелобластный лейкоз t ( 8q- ;

21q+) Острый промиелоцитарный лейкоз t (15q+;

17q-) Острый монобластный лейкоз t (9p-;

11q+)de Острый лимфобластный лейкоз t (4q-;

11q+) Хронический лимфоидный лейкоз t (6q-) ( + 12) Таким образом, без сомнения, эндогенные факторы, ионизирующая радиация, химические мутагены, вирусы, наследственные факторы иг рают большую роль в возникновении лейкозов у детей. Однако тонкие механизмы взаимодействия, причинно-следственные связи этих факто ров требуют дальнейшего изучения. Поэтому патогенез лейкоза можно представить весьма фрагментарно.

ПАТОГЕНЕЗ. В настоящее время, согласно общепринятой клрно вой теории лейкемогенеза, считают, что все лейкемические клетки яв ляются потомками одной родоначальной клетки, прекратившей свою дифференцировку на одном из ранних уровней созревания. Лейкеми ческая опухоль — самоподдерживающаяся, угнетает нормальное крове творение, метастазирует, растет и вне органов кроветворения (рис. 93).

Лейкозы проходят в своем развитии два основных этапа. Первый этап — возникновение мутированной клетки и ее автономно пролифе рирующего потомства — клона. На этом этапе опухоль состоит из внеш не нормальных клеток, не имеющих признаков полиморфизма и ати пизма, т.е. это моноклоновая опухоль, которая имеет доброкачественный характер.

На втором этапе в результате повторных мутаций опухолевых клеток среди них появляются новые клоны (субклоны). Следовательно, возни кает поликлоновая опухоль, появляется клеточный полиморфизм, нару шается дифференцировка клеток, появляются атипичные клетки, т.е.

проявляются все признаки злокачественного опухолевого роста.

Образование субклонов клеток и вторичных мутаций связывают с исчезновением с поверхности мембран гликопротеина — фибронектина.

Возможные этиологические факторы (ионизирующая радиация, ви русы и др.) воздействуют на плазматические мембраны различных кле ток организма, что приводит к нарушению их функционального состоя ния, структуры и функции. При этом в составе клеточных мембран исчезает гликопротеин — фибронектин, который является стабилизато ром клеточных мембран и препятствует их безудержной пролиферации.

В результате этого наблюдается явление аутогибридизации между раз личными клетками организма и происходит обмен генетической и эпи геномной информацией. При этом возникают клетки с неполноценным или избыточным ядерным материалом. Именно они могут явиться ро доначальниками лейкозного клона. Клетки становятся «бессмертными», обеспечивают безудержную пролиферацию, но утрачивают способность к дифференцировке и созреванию.

Математические расчеты показывают, что достаточно одной деля щейся патологической клетки, из которой в течение 3—4 месяцев через 40 последовательных делений образуется опухоль массой около 1 кг (это примерно 1012 клеток). В целом это дает развернутую клиническую кар тину лейкоза.

Представленная гипотеза нуждается еще в дальнейшем уточнении.

Но она уже сейчас раскрывает возможности для пересмотра принципов терапии лейкозов: смещение акцента с цитостатической терапии на те рапию, обеспечивающую устойчивость клеточных мембран.

Эндо- и Онковирусы Облучение экзоканцерогены Соматическая мутация клеток-предшественниц кроветворной или лимфоидной ткани Нарушение пролиферации клеток с сохранением дифференцироаки (доброкачественный опухолевый рост) Вторичные мутации, связанные с нестабильностью клеточного генома Нарушение пролиферации и дифференцировки (злокачественный опухолевый рост) Накопление Угнетение Прогрессия массы нормального опухолевого опухолевых кроветворения клона клеток и иммунитета Полное Метастазирование Анемический, расстройство в органы и ткани геморрагический, регуляции, (циркулирующий иммунодефицитный устойчивость метастаз) синдром к лечебным мероприятиям Гиперпластический синдром, нарушения функции печени Рис. 93. Схема патогенеза лейкозов у детей Г ОСТРЫЙ ЛИМФОБЛАСТНЫЙ ЛЕЙКОЗ Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) характеризуется злокачествен ным ростом клеток лимфоидного ряда. Как уже отмечалось, данная кли нико-гематологическая форма лейкоза составляет до 80% от общего числа острых лейкозов у детей.

КЛАССИФИКАЦИЯ. В 1976 году франко-американо-британская группа сотрудничества (FAB-группа) предприняла попытку уточнить морфологическую классификацию острого лейкоза и предложила кри терии для выделения типов опухолевых клеток на основании цитомор фологических и цитохимических исследований.

По морфологическим критериям бластных клеток острый лимфобласт ный лейкоз подразделяют, согласно трем типам клеток, на LI, L2 и L3. Их характеристика представлена в таблице 126.

Таблица Морфологическая FAB-классификация острого лимфобластного лейкоза Морфологические типы Характеристика бластных клеток L1 L2 L Размеры Мелкие (1/2 раз- Средние (в 2—3 ра- Крупные мера лимфоцита) за больше лимфо цитов) Цитоплазма Узкий ободок Более широкий Выражена, базо ободок фильная с нали чием вакуолей Ядро Округлое, без Неправильной Округлое выемок формы, с узорами Ядрышки Почти не конту- Четко контури- Четко контури рируются руются (1—2 яд- руются (3—5 ядры рышка) шек) Частота, % 70 27 Особенности Иногда ошибоч- Часто — как маркер но принимают за В-клеточного миелобласты варианта ОЛЛ Следует отметить, у некоторых больных ОЛЛ обнаруживаются сме шанные клеточные популяции. Это послужило основанием для выделе ния еще двух промежуточных типов — L1/L2 и L2/L1, в обозначении которых на первом месте указывается преобладающая популяция.

Цитохимически в большинстве лимфобластов обнаруживается фер мент — терминальная дезоксинуклеотидилтрансфераза, довольно ред кая ДНК-полимераза. Этот фермент очень редко выявляется в бластах при остром нелимфобластном лейкозе (табл. 127). Кроме того, в лим фобластах присутствуют глыбчатые скопления гликогена, которые вы являются при окрашивании реактивом Шиффа (положительная ШИК /или РАБДреакция). При ОЛЛ в цитоплазме отсутствуют пероксидазо положительные и окрашивающиеся Суданом черным гранулы.

Таблица Цитохимические признаки острого лимфобластного и нелимфобластного лейкозов Признаки ОЛЛ ОнЛЛ т-Дезоксинуклеотидилтранс- Часто Крайне редко фераза ШИК-реакция на гликоген Положительная Отрицательная Реакция на пероксидазу Отрицательная Положительная Реакция с Суданом черным Отрицательная Положительная В группе больных острым лимфобластным лейкозом в последние годы описаны морфологические варианты в зависимости от иммунологических характеристик пролиферирующих клеток и наличия поверхностных мар керов. Современное иммунологическое фенотипирование осуществляют на основе определения на поверхности клеток дифференцировочных ан тигенов с помощью панели кроличьих моноспецифических антисыворо ток и моноклональных антител.

ОЛЛ расценивают как гетерогенную группу злокачественных проли фератов, состоящих из незрелых клеток лимфоидного ростка, остано вившихся на различных стадиях дифференцировки.

В зависимости от наличия разных маркеров и степени дифференци ровки лейкозных клеток различают О-клеточный (ни-Т, ни-В), ранний пре-В-клеточный (CALLA-отрицательный), пре-В-клеточный, В-клеточ ный, пре-Т-клеточный и Т-клеточный виды острого лимфобластного лейкоза (табл. 128).

О-клеточный (ни-Т, ни-В) острый лимфобластный лейкоз: разви тие лейкозных клеток блокировано на очень ранних стадиях, и по этому лейкозный клон представлен ранними лимфоидными предше ственниками (рис. 94). Однако большинство исследователей считают, что ни-Т и ни-В острые лимфобластные лейкозы могут быть отнесе ны к злокачественной трансформации предшественников В-лимфо цитов, поскольку эти клетки экспрессируют антигены ранней В-кле точной дифференцировки.

Ранний пре-В-клеточный ОЛЛ представлен пре-В-клетками, кото рые обладают активностью т-дезоксинулкеотидилтрансферазы (т-ДНТ), Таблица Иммунофенотипическая классификация острого лейкоза Маркеры Частота, Варианты ООЛ % т-ДНТ CALLA clg slg ТА E-(CD2) О-клеточный + Ранний пре-В-клеточный + - - - - Пре-В-клеточный + + + - - - В-клеточный _ _ _ + _ _ Пре-Т-клеточный + +/- - - + Т-клеточный + - - - + + Примечание. т-ДНТ — терминальная дезоксинуклеотидилтрансфераза;

CALLA — общий антиген ОЛЛ;

clg — цитоплазматический Ig;

slg — мембранный Ig;

ТА — антиген вилочковой железы;

— рецептор к эритроцитам барана но не способны синтезировать общий антиген острых лимфобластных лейкозов CALLA или иммуноглобулины.

Пре-В-клеточный ОЛЛ представлен клетками, имеющими активность т-ДНТ и способными синтезировать CALLA и цитоплазматические им муноглобулины.

В-клеточный ОЛЛ характеризуется клетками, не обладающими ак тивностью т-ДНТ и зачастую не экспрессирующими CALLA, но эти Т-клеточный ОЛЛ Пре-Т-клеточный ОЛЛ TdT TdT Ни-Т Ранний ТА ни-В пре-В-клеточный ТА Т-лимфоцит клеточный ОЛЛ Пре-Т-лимфоцит TdT TdT Ранний пре-В-клеточный Лимфоидная ОЛЛ стволовая В-клеточный ОЛЛ клетка TdT clg Пре-В-лимфоцит В-лимфоцит Рис. 94. Развитие Т- и В-лимфоцитов и иммунофенотипические типы острого лимфобластного лейкоза клетки синтезируют полные молекулы иммуноглобулинов, которые экс прессируются на их поверхности.

Пре-Т-клеточный ОЛЛ представлен клетками, экспрессирующими на поверхности антигены вилочковой железы, но отрицательные по ре цептору к эритроцитам барана (CD2 молекула).

Т-клеточный ОЛЛ: злокачественные клетки принадлежат к зрелой Т-клеточной линии, они положительные по рецептору к эритроцитам барана.

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ. Острый лейкоз детей развивает ся постепенно. Тщательный опрос родителей больных указывает, что задолго до установления диагноза у детей определяются клинические признаки соматического неблагополучия, которые являются начальны ми признаками заболевания. В клинической картине острого лимфо бластного лейкоза у детей различают четыре периода: начальный, период полного развития болезни, период ремиссии и терминальный период.

Начальный период. В этом периоде клинические проявления заболе вания не являются специфическими, отсутствуют какие-либо патогно монические признаки острого лейкоза.

У больных наблюдается вялость, снижение аппетита (иногда вплоть до анорексии), быстрая утомляемость, головные боли, иногда боли в костях и суставах, в животе.

Нередко наблюдается нарастающая бледность кожных покровов из за постепенно возникающей анемии.

Очень часто отмечается повышение температуры тела, от субфеб рильной до высоких цифр (37,4—39,2° С). Причем температурная кри вая приобретает зачастую неправильный вид. Гипертермия имеет, как правило, беспричинный характер и обусловлена эндогенным пироге ном, продуктом лейкозных клеток.

Указанные симптомы нередко служат поводом для обращения к вра чу, но диагноз острого лейкоза устанавливается правильно только у 15% детей. В начальном периоде заболевания очень важно заподозрить на личие острого лейкоза и направить ребенка на исследование крови и пунктата костного мозга.

Длительность додиагностического периода, к сожалению, составляет в среднем 1,5—2 месяца. Именно поэтому очень важно обращать внима ние на самые незначительные симптомы, которые могут помочь в уста новлении диагноза.

Среди других проявлений в начальном периоде острого лейкоза от мечается длительное кровотечение после экстракции зуба. Поэтому во всех тех случаях, когда имеется данный симптом, обязательно следует назначить исследование крови и направить ребенка на консультацию, указав цель этой консультации.

Период разгара. Характеризуется сочетанием следующих основных синдромов: а) пролиферативного;

б) анемического;

в) геморрагическо го;

г) нейротоксического;

д) поражения костной системы и других сис тем организма.

Пролиферативный синдром включает увеличение периферических лимфатических узлов и иногда лимфатических узлов средостения. Чаще всего наблюдается генерализованное увеличение периферических лим фатических узлов, среди них наиболее часто увеличены передне- и зад нешейные, подчелюстные, реже — подмышечные и паховые. Размеры лимфатических узлов варьируются от 0,5—1 до 6—8 см, но, как правило, они образуют конгломераты — плотные, безболезненные (если нет ин фекционных осложнений).

Параллельно с увеличением лимфатических узлов наблюдается уве личение печени и селезенки, которые при пальпации имеют плотную консистенцию и гладкую поверхность.

Иногда у детей с острым лейкозом бывает выражен симптомокомп лекс Микулича — симметричное опухание слезных и слюнных желез вследствие пролиферации в них лимфатической ткани.

Анемический синдром характеризуется бледностью кожных покро вов и слизистых оболочек, ослаблением тонов сердца, наличием систо лического шума, вялостью, слабостью, головной болью. Наличие данно го синдрома обусловлено развитием и нарастанием анемии.

Геморрагический синдром является характерным признаком остро го лейкоза и проявляется кровоизлияниями на коже, слизистых оболоч ках, носовыми кровотечениями, кровотечениями из желудочно-кишеч ного тракта в виде мелены, реже — гематурией. Появление данного синдрома обусловлено возникновением тромбоцитопении и нарушени ем процесса свертывания крови.

Поражение костной системы у больных острым лейкозом проявля ется в виде летучих болей в суставах. Поражение костной системы обу словлено появлением очагов деструкции в костях черепа, трубчатых кос тях, костях таза, ребрах, позвоночнике.

Нейролейкоз — это наличие пролифератов лейкозных клеток в обо лочках головного, спинного мозга, в веществе мозга, в нервных стволах и в ганглиях вегетативной нервной системы. Он является следствием метастазирования бластных клеток в центральную нервную систему.

Предполагают два пути проникновения лейкозных клеток в ЦНС:

— контактный — из костей черепа и позвоночника на твердую моз говую оболочку, черепные и спинно-мозговые нервы;

— диапедезный — из переполненных сосудов мягкой оболочки в лик вор и в вещество мозга по околососудистым пространствам.

Клинически нейролейкоз характеризуется симптомами менингоэн цефалита, поражением черепно-мозговых нервов, корешков и перифе рических нервов. В частности, у ребенка наблюдается заторможенность, сонливость, головная боль, рвота, ригидность мышц затылка и положи тельный симптом Кернига, иногда парезы и параличи, снижается зре ние и другие симптомы.

Кроме того, в период разгара заболевания нередко отмечается пора жение кишечника, почек, органов дыхания в связи с возникновением специфических инфильтратов в этих органах. Наблюдается также сни жение показателей иммунологической реактивности, изменения в соот ношении различных субпопуляций лимфоцитов и их функциональной активности. Клинически это проявляется наличием длительности пер систирующей инфекции, вызванной условно-патогенными микроорга низмами.

ДИАГНОЗ. Подтверждают обязательным исследованием перифери ческой крови и пунктата костного мозга (миелограммы).

В периферической крови больных находят анемию (т.е. содержание гемоглобина менее ПО г/л и количество эритроцитов менее 3,5· 10|2/л), тромбоцитопению (количество тромбоцитов менее 150· 109/л), измене ние числа лейкоцитов (чаще — лейкоцитоз в различной степени выра женности) и ускоренная СОЭ (в пределах 40—60 мм/ч).

При исследовании лейкоцитарной формулы наблюдается появление лейкозных клеток — лимфобластов (в пределах 15—20% и более) и на личие зрелых лимфоцитов — до 75—80%. Количество моноцитов и эози нофилов у больных острым лимфобластным лейкозом изменяется мало, а содержание нейтрофилов уменьшено до 10—15%.

Такая картина лейкоцитарной формулы характеризуются как «лей кемический провал», когда имеются бластные клетки и зрелые формы клеток, в частности лимфобласты и лимфоциты, но отсутствуют пере ходные формы клеток лимфопоэза.

Оценка миелограммы всегда необходима для уточнения диагноза за болевания. Миелограмма у больных острым лимфобластным лейкозом характеризуется преобладанием бластных клеток с резким уменьшени ем (вплоть до полного исчезновения) клеток нейтрофильного, эритро идного и тромбоцитарного ростков.

Таким образом, указанные клинические и лабораторные признаки позволяют установить диагноз острого лимфобластного лейкоза у детей.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА. Острый лейкоз необхо димо дифференцировать от лейкемоидных реакций при тяжелых бакте риальных инфекциях, лекарственной болезни, отравлениях. В отличие от лейкоза у таких больных не наблюдается выраженного пролифе ративного синдрома, поражения костей, в костном мозге и перифери ческой крови, как правило, присутствуют в той или иной степени все переходные элементы между бластами и зрелыми формами. Иногда опре деленные затруднения вызывает дифференциация острого лейкоза от инфекционного мононуклеоза, инфекционного лимфоцитоза. Клини ческая картина в большинстве случаев позволяет дифференцировать эти болезни (ангина, лихорадка, гепатоспленомегалия, болезненные при паль пации и увеличенные лимфатические узлы типичны для мононуклеоза), но окончательное суждение выносят все же на основании морфологии:

обильная базофильная цитоплазма, отсутствие характерных для лейкоза изменений ядра позволяют диагностировать мононуклеоз. Во всех со мнительных случаях необходимо делать миелограмму, которая показана при любых неясного генеза анемиях, тромбоцитопениях, панцитопени ях, гепатоспленомегалиях, генерализованном увеличении лимфатических узлов.

ЛЕЧЕНИЕ. В настоящее время наиболее эффективными являются программы лечения, разработанные педиатрами-гематологами Германии и Австрии. Одной из таких прогрессивных программ является германская программа лечения острого лимфобластного лейкоза ALL-BFM-90 (Бер лин—Франкфурт—Мюстер).

Основной принцип лечения по программе BFM — интенсивная полихимиотерапия в течение 6 месяцев и поддерживающая — сроком до 2 лет.

Лечение острого лейкоза делится на две фазы. В первой фазе — ин дукции ремиссии — добиваются уменьшения числа бластных клеток до единичных в препарате костного мозга. При таком уничтожении лей козных клеток возможно восстановление нормального гемопоэза и ис чезновение клинических симптомов заболевания. За время индукции ремиссии резко уменьшается пролиферирующая субполяция лейкозных клеток, остаются клетки, в основном находящиеся вне митотического цикла. Эти клетки способны вступить в митотический цикл, размно жаться и вызывать рецидив болезни.

Во второй фазе лечения продлевается ремиссия, замедляется или пре кращается пролиферация оставшихся лейкозных клеток. Идеальный ре зультат лечения — полное уничтожение лейкозной популяции.

Во второй фазе проводят терапию консолидации, направленную на продление ремиссии, а также реиндукции — противорецидивное лече ние, и, наконец поддерживающее лечение в интервалах между редукци ями и консолидацией.

Максимально полное уничтожение, искорение (эрадикация) лейкоз ных клеток достигается применением программ лечения, включающих препараты различной направленности действия, влияющие на лейкоз ные клетки, находящиеся в разных фазах митотического цикла.

Установлено, что митотический цикл клеток человека состоит из четырех основных фаз: G1 — пресинтетической, S — синтеза ДНК, G2 — премитотической и — митоза. Образующиеся дочерние клетки начи нают вновь делиться и входят в клеточный цикл или остаются вне цикла в фазе покоя (GO). На G1 приходится 30—40% времени цикла, на S — 30—50%, на G2 — 5—10% и на М-фазу — 10% времени цикла.

Большинство известных противолейкозных препаратов влияют, в ос новном, на делящуюся популяцию лейкозных клеток, тогда как многие лейкозные клетки находятся вне генерационного цикла. Так, по имею щимся данным, в G0 фазе находится от 20—80 до 83—97% всех лейкоз ных клеток. Поэтому для успешного лечения больных острым лейкозом важно рациональное сочетание, одновременное и последовательное, химиопрепаратов, воздействующих на клетки в разные фазы клеточного цикла (рис. 95).

В фазе G1 и синтеза ДНК (S-фаза) наиболее активными являются препараты, участвующие в синтезе ДНК, что приводит к быстрой гибе Циклофосфамид Преднизолон G GO G S Аспарагиназа Цитозар 6-Меркаптопурин Винкристин Рубомицин Адриамицин Метотрексат Аметоптерин Даунобластин Рис. 95. Схема клеточного цикла G1 — пресинтетическая фаза (синтез РНК и белка);

S — фаза синтеза ДНК;

G2 — премитотическая фаза;

— фаза митоза;

GO — фаза покоя ли клеток,— рубомицин, адриамицин, метотрексат, аметоптерин, дау нобластин. В фазе синтеза ДНК действуют аспарагиназа, цитозар/цита барин, меркаптопурин, винкристин.

В фазе митоза наиболее активным являются циклофосфамид, пред низолон. Эти же препараты влияют на клетки, находящиеся в фазе по коя (GO).

Кроме того, оказалось, что применяемые противолейкемические препараты в некоторых случаях изменяют клеточный цикл. Поэтому в настоящее время выдвинута концепция синхронизирующей терапии при острых лейкозах. Сущность ее заключается в том, чтобы попытаться до вести лейкозные клетки до единой функциональной стадии, а затем воз действовать на них в фазе наибольшей чувствительности к препаратам.

Безусловно, эта задача крайне сложна и пока далека от разрешения. Но уже накопленный опыт указывает на возможность достижения, хотя и частично, временной синхронизации под влиянием применения цито статических средств.

Однако, приступая к лечению лейкоза, следует твердо помнить «золотое» правило: «легче предотвратить осложнение, чем лечить его».

Абсолютно необходимыми являются:

а) ежедневная смена белья, гигиенические ванны больного;

б) дезинфекция рук персонала, мытье волос и двухразовый ежеднев ный душ для ухаживающих за ребенком лиц.

Выполнение только этих процедур резко снижает риск инфекцион ных осложнений.

Лечение начинают также на фоне деконтаминации кишечника (ко листин, полимиксин, нистатин). Обязателен туалет и обработка (мети леновым синим) полости рта.

При выборе протокола лечения необходимо определить группу риска.

Для этого прежде всего следует установить фактор риска (рис. 96). Его вы числяют по номограмме. При пользовании номограммой определяются точки на шкале 1 и 2, затем соединяются прямой и отмечается точка ее пересечения со шкалой 3;

затем точки на шкалах 3 и 4 соединяются пря мой. Точка ее пересечения со шкалой 5 определяет фактор риска.

Выделяют индекс до 0,8, от 0,8 до 1,2 и более 1,2.

Рис. 96. Номограмма для определения факторов риска при ОЛЛ у детей:

1 — абсолютное число бластных клеток в крови до лечения;

2 — размеры печени (в см из-под края реберной дуги);

3 — вспомогательная шкала;

4 — размеры селезенки;

5 — факторы риска Группа стандартного риска устанавливается, если: 1) RF < 0,8;

2) ко личество бластов в периферической крови на 8-й день лечения не пре вышает 1000 в 1 мкл (после 7-дневного приема преднизолона);

3) отсут ствует пре-Т/Т иммунофенотип лейкоза (если у пациента не проводилось иммунофенотипическое исследование бластов, но имеется медиастиналь ная опухоль, то пациент в любом случае исключается из стандартной группы риска);

4) не имеется первичного поражения ЦНС;

5) отсутству ют транслокации t (9;

22) или/и BCR- ABL рекомбинации;

6) установле на полная ремиссия на 33-й день лечения.

Для отнесения больного в группу стандартного риска необходимо соблюдение всех шести критериев (табл. 129).

Группа среднего риска соответствует следующим критериям: 1) RF > 0,8;

2) количество бластов в периферической крови на 8-й день, после 7-днев ной преднизолоновой профазы, не превышает 1000 в 1 мкл;

3) отсутству ют транслокации t (9;

22) или/и BCR-ABL рекомбинации;

4) полная ре миссия на 33-й день лечения.

Для отнесения пациента в группу среднего риска необходимо нали чие у него всех четырех критериев.

Группа высокого риска отличается: 1) наличием бластов в перифери ческой крови на 8-й день, после 7-дневной преднизолоновой профазы, более 1000 в 1 мкл;

2) наличием транслокации t (9;

22) или/и BCR-ABL рекомбинации;

3) отсутствием полной ремиссии на 33-й день лечения.

Присутствие хотя бы одного из вышеперечисленных критериев от носит пациента в группу высокого риска.

Таблица Критерии определения группы риска при остром лимфобластном лейкозе Группа риска Показатели стандартного среднего высокого (низкого) Коэффициент риска < 0,8 > 0, Количество бластов в крови < 1000 < 1000 > на 8-й день лечения*, мкл Иммунофенотип Отсутствует пре-Т и Т-клеточного Медиастинальная опухоль Нет Поражение ЦНС Нет Транслокация t (9,12) или/и Нет Нет Имеется BCR-ABL рекомбинация Полная ремиссия на 33-й Имеется Имеется Отсутствует день лечения * После 7-дневного приема преднизолона I фаза II фаза Преднизолон 60 мг на 1 кв. м per os Винкристин 1,5 мг на 1 кв. м в/в Рубомицин 30 мг на 1 кв. м в/в (за 1 ч) L-Аспарагиназа 100 00 ед. на 1 кв. м в/в (за 1 ч) Циклофосфан 1 г на 1 кв. м в/в (за 1 ч) Цитозин-арабинозид 75 мг на 1 кв. м в/в 6-Меркаптопурин 60 мг на 1 кв. м per os Метотрексат Костно-мозговая пункция КМ Дозы эндолюмбального введения метотрексата:

до 1 года — 6 мг;

1—2 года — 8 мг;

2—3 года — 10 мг;

старше 3 лет — 12 мг Рис. 97. Протокол I (программа ALL-BFM-90) для лечения ОЛЛ стандартного и среднего риска Основные условия для начала этого протокола: хорошее общее состо яние больного;

отсутствие инфекций;

лейкоциты — больше 1,5 · 102/л;

гра нулоциты — более 0,5 · 102/л;

тромбоциты — более 60 · 102/л.

6-Меркаптопурин назначается из расчета 25 м на 1 кв. м в течение 8 недель.

Метотрексат (МТ) назначается в дозе 1 г на 1 кв. м: 1/10 общей дозы вводится в течение 30 мин;

9/10 общей дозы вводятся в течение 35,5 ч путем длительной инфузии. Его назначают на 8, 22, 36, 50-й дни от начала протокола М.

Лейковорин дается из расчета 15 мг на 1 кв. м внутривенно, струйно или внутрь в таблетках на 42, 48 и 54-й час от начала введения МТХ.

Расчет дозы лейковорина осуществляется по специальной таблице в за висимости от уровня МТХ в сыворотке крови. Если на 54-й час уровень МТХ в сыворотке более 0,25 ммоль/л, то требуются дополнительные введения лейковорина, рассчитанные по таблице (норма МТХ в сыво ротке крови составляет 0,2 ммоль/л).

МТХ интралюмбально вводится через 2 часа от начала внутривенной инфузии МТХ в возрастной дозировке.

Первая фаза протокола II (рис. 99) проводится через две недели пос ле протокола М.

Условия для начала протокола II следующие: продолжающаяся пол ная ремиссия;

хорошее общее состояние больного;

отсутствие инфек ций;

лейкоциты — более 2,5 · 109/л;

гранулоциты — более 1 · 109/л;

тром боциты — более 100 · 109/л.

Дексаметазон 10 мг на 1 кв. м внутрь с 1-го по 21-й день от начала про токола, затем дозу уменьшают каждые три дня на 1/3 полной отмены.

Винкристин — 1,5 мг на 1 кв. м внутривенных введений с интерва лом в одну неделю (максимальная доза — 2 мг на 1 кв. м).

Адриамицин (ADR) — 30 мг на 1 кв. м, инфузия в течение 1 часа.

Перед 1 и 3-м назначением необходимо провести ЭКГ и эхокардиогра фическое исследование: при признаках снижения сократительной функ ции миокарда следует прекратить дальнейшее применение ADR.

L-Аспарагиназа — 10 000 ЕД на 1 кв.м, инфузия в течение 1 часа на 8, 11, 15, 18-й дни.

Фаза П. Условия для начала фазы II протокола II: хорошее общее состояние;

отсутствие инфекций;

нормальный возрастной уровень кре атинина в сыворотке крови;

лейкоциты — более 2· 109/л;

гранулоци ты — более 0,5 · 109/л;

тромбоциты — более 50 · 109/л.

Циклофосфан — 1000 мг на 1 кв. м, инфузия в течение 1 часа на 36-й день от начала протокола. Контроль диуреза и профилактика цистита такие же, как и в протоколе I.

6-Тиогуанин (6-TG) — 60 мг на 1 кв. м внутрь в 36—49-й дни, всего 14 дней. Цитозар (ARA-C) — 75 мг на 1 кв.м внутривенно ежедневно двумя блоками через 4 дня;

на 39, 40, 41, 45, 46, 47, 48-й дни. Желатель но не прерывать блока ARA-C. Если же нужно перенести или прервать блок ARA-C, то следует прекратить и прием 6-TG. Выпавшие назначе ния 6-TG нужно подтянуть до плановой суммарной дозы 840 мг на 1 кв. м.

I фаза II фаза Дексаметазон 10 мг на 1 кв. м per os Винкристин 1,5 мг на 1 кв. м в/в Адриамицин 30 мг на 1 кв. м в/в (за 1 ч) L-Аспарагиназа 10 000 ед. на 1 кв. м в/в (за 1 ч) Циклофосфан 1 г на 1 кв. м в/в (за 1 ч) Цитозин-арабинозид 75 мг на 1 кв. м в/в 6-Меркаптопурин 50 мг на 1 кв. м per os Метотрексат 20 мг на 1 кв. м э/л Рис. 99. Протокол II (программа ALL-BFM-90) для лечения ОЛЛ стандартного и среднего риска МТХ интралюмбально вводится в возрастных дозировках на 38 и 45-й дни от начала протокола.

Облучение головы. При хорошем клиническом состоянии облучение головы начинается с 38-го дня протокола II.

Доза облучения зависит от возраста и от изначального вовлечения ЦНС.

Поддерживающая терапия. Поддерживающая терапия проводится в течение 2 лет (общая длительность XT — 2,5 года от начала лечения) двумя препаратами.

6-Меркаптопурин — 50 мг на 1 кв. м внутрь ежедневно, метотрек сат — 20 мг на 1 кв. м внутрь 1 раз в неделю. В день приема необходимо контролировать общий анализ крови и регулировать дозу поддерживаю щей терапии в зависимости от уровня лейкоцитов:

Уровень лейкоцитов Доза 6-МП/МТХ, % Менее 1 · 10 /л 0% 1—2 - 10 /л 50% 2-3 · 10 /л 100% Более 3-10 /л 150% Больные высокого риска после 33-го дня от начала лечения ведутся по рецидивным протоколам лечения ОЛЛ.

Рецидив — возврат активной стадии заболевания после полной ре миссии. Его диагностируют при: 1) наличии клинических признаков забо левания (аденопатия, увеличение печени, селезенки, нейролейкоз и др.);

2) наличие бластов в периферической крови;

3) увеличение в костном мозге содержания бластных клеток более чем на 5%.

Полная ремиссия считается достигнутой, если в костном мозге об наруживается до 5% бластов при нормальной или незначительно сни женной клеточности;

в периферической крови отсутствуют бласты и име ются признаки регенерации;

при терапевтической люмбальной пункции на 29-й день в спинно-мозговой жидкости не обнаруживаются бластные клетки;

не определяются также локальные лейкозные инфильтраты.

ОСТРЫЙ НЕЛИМФОБЛАСТНЫЙ ЛЕЙКОЗ Подтипы лейкоза, представленные в таблице 130, различаются по морфологии клеток в мазках крови и костного мозга, окрашенных по Романовскому— Гимза и Райту. Типы идентифицируют по тому, в какой степени доминирующие в костном мозге клетки напоминают интакт ные. Обычно лейкозные клетки напоминают миело- и миеломоноблас ты. Процентное содержание клеток, сходных с миело- или монобласта ми, позволяет отличить один тип лейкоза от другого. Оба типа (моно- и миелобластный) составляют 90% от всех случаев заболевания острым нелимфобластным лейкозом.

Несмотря на цитологические различия, клинические проявления и реакция на лечение одинаковы при том и другом подтипе с одним ис ключением: если доминирующие клетки сходны с промиелоцитом (МЗ), у ребенка повышен риск развития кровотечений с диссеминированным внутрисосудистым свертыванием в начале лечения. Этот подтип встре чается примерно у 5% больных.

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ. Длительность заболевания от мо мента появления первых симптомов до постановки диагноза невелика, у 50% детей она составляет менее 6 недель. Однако в анамнезе некоторых больных есть указания на возможное начало заболевания за 12 месяцев до установления диагноза. В этом случае ребенок быстро утомляется, у него часты рецидивирующие инфекции. В последние 2 недели чаще всего усиливается бледность, лихорадочное состояние, кровотечения, нару шения функции желудочно-кишечного тракта или развивается тяжело протекающая инфекция.

До получения результатов диагностических исследований невозможно отличить острый лимфобластный лейкоз от нелимфобластного. Относи тельным специфическим симптомом последнего служит припухание де сен вследствие инфильтрации лейкозными клетками.

Первые физикальные данные сходны с таковыми при лимфобласт ном лейкозе. Печень и селезенка увеличиваются у 60% больных;

замет на гепатоспленомегалия только у 10—15% из них. У 20% может быть Таблица FAB-классификация острых нелимфобластных лейкозов Морфологический тип FAB-тип Особенности Миелобластный, без М1 Клетки с узким ободком цитоплазмы созревания клеток и выраженными ядрышками Миелобластный, не- М2 Клетки, как в М1, но с наличием палочко полное созревание видных цитоплазматических включений красного цвета (тельца Ауэра) Промиелоцитарный МЗ Множественные цитоплазматические азурофильные гранулы в клетках — источник прокоагулянтов (развитие ДВС) Миеломоноцитарный М4 Поликлональность клеток, дефекты хромосомы 16, поражение оболочек мозга, благоприятное течение Монобластный М5 Наличие в клетках неспецифической эстеразы, поражение ЦНС, ДВС-синдром Эритролейкоз Мб Клетки — в основном мегалобласты, но имеются и миелобласты Мегакариобластный М7 Не диагностируется морфологически, электронно-микроскопическое выявление эстеразы в тромбоцитах, наличие специфических белков выраженная лимфоденопатия. У некоторых больных появляется боль в суставах, симулирующая артрит, или локализованная опухолевая масса (хлорома), которая может обусловить птоз или неврологические прояв ления нейролейкоза.

ДИАГНОЗ. Вариабельность исходного числа лейкоцитов и тромбо цитов та же, что при остром лимфобластном лейкозе, уровень гемогло бина варьируется от заметно сниженного до нормы;

у большинства боль ных он составляет 50—100 г/л. Диагноз подтверждается результатами исследования мазков крови и костного мозга. У больных острым проми елоцитарным лейкозом при проведении диагностики необходимо по ставить пробу на свертываемость крови с целью выявить ускорение ее внутрисосудистого свертывания и поддержания его на базальном уровне для того, чтобы оценить дальнейшее клиническое течение.

Некоторые соображения в отношении дифференциальной диагности ки при остром лимфобластном лейкозе применимы и при диагностике острого нелимфобластного лейкоза. Кроме того, в последнем случае мо гут отмечаться признаки мегалобластных изменений костного мозга, встречающихся при дефиците фолиевой кислоты или витамина В12. Опыт ный специалист-цитолог может легко отличить один тип лейкоза от дру гого по более выраженному дефекту созревания клеток, степени атипизма морфологии и процентному содержанию бластных клеток.

Иногда у ребенка проявлениям острого нелимфобластного лейкоза предшествует длительный период прогрессирующего угнетения функ ции костного мозга. В этой ранней фазе число бластных клеток может быть столь небольшим, что подтвердить диагноз лейкоза бывает невоз можно. Диагностика может быть облегчена при выявлении анеуплоид ного кариотипа клонов клеток костного мозга. В этом случае угнетение функции костного мозга может скорее усугубиться, нежели корригиро ваться при проведении химиотерапии. Следовательно, наблюдение за больным — это наиболее подходящая тактика;

данные о том, что рано начатое лечение имеет перед ним какие-то преимущества, отсутствуют.

В большинстве случаев стандартно приготовленных мазков крови и костного мозга, окрашенных по Райту и Гимзе, бывает достаточно для того, чтобы дифференцировать два типа бластных клеток. Информатив ны и гистохимические методы исследования. Клетки обычно окрашива ются пероксидазой и черным Суданом В;

если их цитоплазма окрашива ется реактивом Шиффа, то он распределяется по ней скорее диффузно, а не в виде глыбок, что характерно для острого лимфобластного лейкоза.

При монобластном лейкозе цитоплазма окрашивается при неспецифи ческой эстеразной реакции.

В настоящее время применяются моноклональные антитела для опре деления мембранных антигенов, связанных с отдельными фазами со зревания миелоидных клеток. Они позволяют установить степень зре лости миелоидных лейкозных клеток. Использование моноклональных антител может быть особенно информативным у больных с затруднени ем гистологического диагноза. Даже с их помощью у некоторых не уда ется выявить на лейкозных клетках определенные маркеры, у других определяются маркеры двух клеточных линий (например, миелоидные поверхностные антигены и ген синтеза иммуноглобулинов).

ЛЕЧЕНИЕ. Успехи химиотерапевтического лечения острого миело бластного лейкоза у детей не столь значительны, как в лечении острого лимфобластного лейкоза. Постоянно идет поиск и совершенствование программ химиотерапии. Используется трансплантация костного мозга от LA-идентичного родственного донора в фазе стойкой ремиссии. Она может также значительно повысить шансы на успех.

В настоящее время широко используется разработанная программа лечения AML-BFM-87 (рис. 100).

Пациентам с большим количеством бластных клеток (число лейко цитов в момент установления диагноза больше 50,0 · 109/л) терапия на чинается с циторедуктивной профазы с 6-тиогуанином 40 мг на 1 кв. м в сутки и цитозаром внутривенно — 40 мг на 1 кв. м в сутки. В общей сложности профаза не должна превышать семи дней, но если по проше ствии трех суток не наблюдается уменьшение бластов, начинают химио терапию индукции (рис. 101), в случае опасности кровотечения возмож но уменьшение даунорубицина до половины дозы:

1) цитозар (ARA-C) — внутривенное введение в течение 48 ч в дозе 100 мг на 1 кв. м, с утра 1-го дня до утра 3-го дня;

2) цитозар — 30-минутное внутривенное введение 100 мг на 1 кв. м 12-кратно, с утра 3-го дня до вечера 8-го дня;

3) даунорубицин (DNR) — 30-минутное короткое внутривенное вве дение 30 мг на 1 кв. м каждые 12 ч, дни: 3, 4, 5-й;

4) випизид (VP-16) — внутривенное введение 150 мг на 1 кв. м в сутки, утром в течение одного часа, дни: 6, 7, 8-й;

5) эндолюмбально цитозар дозируется в зависимости от возраста:

меньше 1 года — 20 мг;

1—2 года — 26 мг;

2—3 года — 34 мг;

больше 3 лет — 40 мг. Вводится в 1-й день или уже при выполнении диагности ческой люмбальной пункции.

На 15-й день от начала индукции выполняется костно-мозговая пунк ция. При аплазии и содержании бластов не более 5% лечение прекраща ется до восстановления гемопоэза. Это происходит, как правило, после 3-недельной терапевтической паузы (к 29-му дню от начала индукции).

Если к этому времени регенерации нет, то следует думать об устойчивом бластном поражении. У детей, имеющих к 15-му дню в костном мозге более 10% бластов, сохраняется высокий риск (до 30%) недостижения полной ремиссии, поэтому без дальнейшего промедления следует начи нать химиотерапию консолидации (рис. 102). Трудности по оценке пунк тата костного мозга на 15-й день возникают, если содержание бластов достигает 5—10%. В этих сомнительных случаях необходимо выдержать кратковременную паузу в проведении лечения и через 7—10 дней по вторно пропунктировать костный мозг.

Фаза I: 1) преднизолон — 40 мг на 1 кв. м внутрь ежедневно в дни с 1-го по 28-й с последующей отменой в течение 9 дней;

2) 6-тиогуанин — 60 мг на 1 кв. м ежедневно внутрь, дни: с 1-го по 28-й;

Аллогенная KMT Облучение ЦНС Консолидация Интенси Индукция Интенси Поддерживающая ремиссии фикация I ремиссии фикация II терапия (4+2 недели) 6-TG/ARA-C Аутологическая КМТ недели Рис. 100. Программа (AML-BFM-87) лечения острого миелобластного лейкоза Цитозар 100 мг на 1 кв. м в/в (за 48 ч) 100 мг на 1 кв. м в/в (за 30 мин) Цитозар Даунорубицин 30 мг на 1 кв. м в/в (за 30 мин) ч/з 12 ч Випизид 150 мг на 1 кв. м в/в (за 1 ч) Э/Л Цитозар 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Дни Пауза 3—4 недели Рис. /01. Химиотерапия индукции I фаза II фаза Преднизолон 40 мг на 1 кв. м в/в per os 6-Тиогуанин 60 мг на 1 кв. м в/в per os 1,5 мг на 1 кв. м в/в струйно Винкристин Адриамицин 30 мг на 1 кв. м (за 1 ч) Цитозар 75 мг на 1 кв. м в/в струйно 1 г на 1 кв. м в/в (за 1 ч) Циклофосфан Э/Л Цитозарин 1 8 22 28 ДНИ 15 29 36 Рис. 102. Химиотерапия консолидации 3) винкристин (VCR) — внутривенно струйно в дозе 1,5 мг на 1 кв. м (максимальная однократная доза — 2,0 мг) в дни: 1, 8, 15, 22-й;

4) адриамицин (ADR) — внутривенная инфузия в течение 1 часа в дозе 30 мг на 1 кв. м в дни: 1,8, 15, 22-й;

5) цитозар внутривенно струйно — 75 мг на 1 кв. м в дни: 3, 4, 5, 6, 10, 11, 12, 13, 17, 18, 19, 20, 24, 25, 26, 27-й;

6) цитозар эндолюмбально в возрастных дозировках в 1-й и 15-й дни.

Фаза I должна быть, по возможности, выполнена полно и без пере рывов, между фазами I и II может быть сделана пауза отдыха на не сколько дней (максимально — до 14).

Фаза II: 1) 6-тиогуанин в дозировке 60 мг на 1 кв. м поверхности тела внутрь ежедневно в 29—43-й дни;

2) цитозар внутривенно струйно — 75 на 1 кв. м в дни: 31, 32, 33, 34, 38, 39, 40, 41-й;

3) циклофосфан (СР) внутривенно капельно за 1 ч, дни 29 и 43-й;

4) цитозар в возрастных дозировках эндолюмбально на 29 и 43-й дни.

Следующий этап в терапии — интенсификация (рис. 103). Интенси фикация I и II включает в себя 3-часовое внутривенное вливание высо кодозированного цитозара в дозе 3 г на 1 кв. м каждые 12 часов с утра 1-го дня до вечера 3-го дня;

випизид-инфузия в течение одного часа внутривенно 125 мг на 1 кв. м поверхности тела в сутки за час до начала введения цитозара, дни: 2, 3, 4, 5-й. Примечания к терапии высокодози рованным цитозаром:

1) препарат цитозар может применяться только в ампулах емкостью 500 и 1000 мг;

2) необходимо промывание глаз 0,9%-м раствором натрия хлорида:

10 капель в глаз каждые 6 часов в дни 1—3-й;

назначение кортикостеро идных глазных капель (1%-й раствор гидрокортизона) по 2 капли в оба глаза каждые 6 часов в дни 4, 5-й;

3) внутривенное введение витамина В6 (пиридоксина) по 150 мг на 1 кв. м каждые 12 часов с 1-го по 5-й день за 30 мин до высокодози рованного цитозара для снижения токсического его влияния на слизис тые оболочки.

По окончании пятидневного курса химиотерапии интенсификации следует ожидать фазу аплазии костного мозга на 21—28-й дни. В тече ние этого времени пациенты должны находиться в стационаре. При уменьшении числа лейкоцитов ниже 0,2 · 109/л назначают парентераль 3 г на 1 кв. м в/в Высокодозированный (за 3 ч) ч/з 12 ч цитозар 125 мг на 1 кв. м Випизид 5 дни 1 2 3 Рис. 103. Интенсификация 1 и II но антибиотики для профилактики сепсиса: как правило, в дополнение к бисептолу (5 мг на 1 кг массы тела по триметоприму) назначаются аминогликозид и цефалоспорин. При подозрении на грибковые инфек ции показана терапия с применением системных антимикотиков.

II блок интенсификации следует начинать после одной недели пау зы при восстановлении нормальных показателей периферической крови с соблюдением условий для блока I интенсификации.

Лечение поражений ЦНС. Для всех пациентов эндолюмбально ци тозар применяется в дозировках, зависящих от возраста, при первой ди агностической люмбальной пункции и во время консолидации на 1, 15, 29 и 43-й дни. Пациенты, имевшие первичное поражение ЦНС больше 10 клеток в 1 мм3 и/или первоначальное число лейкоцитов выше 70 · 109/л, получают профилактическое краниальное облучение. Принципиально облучение проводится только по окончании фаз интенсивной химиоте рапии, т. е. через четыре недели после окончания интенсификации II, и начинается параллельно с поддерживающей терапией. Кроме примене ния эндолюмбального цитозара при первичной пункции, при пораже нии ЦНС продолжается его использование с недельными промежутка ми до «санации» ликвора в сумме, по меньшей мере, троекратной. При тромбоцитопении люмбальная пункция выполняется после трансфузии тромбомассы. Все последующие дозы цитозара э/л предусмотрены, как и при профилактическом лечении.

Облучение головы, Гр Возраст Профилактическое Терапевтическое < 1 года 12 от 1 до 3 15 > 3 лет 18 Облучение выполняется с помощью установки «Телекобальт-60» или линейного ускорителя. При этом в поле облучения попадает весь мозг, позадиглазное пространство и все основание черепа, а также особенно трудная для облучения средняя черепная ямка, не беря в расчет височ но-нижнечелюстные суставы. Ежедневная однократная доза составляет не более 2 Гр, а недельная доза — не более 10 Гр. При одностороннем или двустороннем поражении яичек у мальчиков должно проводиться терапевтическое облучение пораженного яичка или, соответственно, обо их яичек в дозе от 20 до 24 Гр (лучше — на этапе I фазы консолидации).

Поддерживающая терапия начинается через 4 недели после оконча ния блока интенсификации II и включает: 6-тиогуанин — 40 мг на 1 кв. м внутрь ежедневно, цитозар — 40 мг на 1 кв. м подкожно каждые 4 неде ли в течение четырех дней подряд при числе лейкоцитов: > 2 · 109/л — 100% дозы;

от 1,0 до 2,0 · 109/л — 50% дозы, <1,0 · 109/л — не назначает ся. Критерии начала цикла подкожного введения цитозара: при числе лейкоцитов 2,0· 109/л и тромбоцитов > 80· 109/л. Если эти условия не соблюдены, проводится однонедельная пауза с продолжением терапии 6-тиогуанином. Раз начатый блок терапии цитозаром должен быть, не взирая на значения лейкоцитов и тромбоцитов, доведен до конца и мо жет быть прерван только в случае осложнений: инфекции с повышени ем температуры тела. У пациентов с устойчивой первичной ремиссией терапия прекращается по прошествии в общей сложности 1,5 лет (счи тая от начала терапии-индукции).

ХРОНИЧЕСКИЙ МИЕЛОБЛАСТНЫЙ ЛЕЙКОЗ Хронический миелолейкоз — опухоль кроветворной ткани, основ ной морфологический субстрат которой составляет дифференцирующи еся и зрелые гранулоциты.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ. В отличие от острого лейкоза хрони ческий возникает из клеток — предшественников миелопоэза, сохраня ющих способность дифференцироваться до зрелых форм. Опухолевый процесс проходит две стадии: развернутую — моноклоновую доброкаче ственную и терминальную — поликлоновую злокачественную. В развер нутой стадии клеточным субстратом опухоли являются преимуществен но гранулоциты, нейтрофилы. В терминальной стадии субстрат опухоли составляют бласты, как при остром миелобластном лейкозе. Таким об разом, хронический миелолейкоз отличается от острого миелобластного не длительностью течения, а морфологическим субстратом опухоли. Это определяется анализом периферической крови, а также миелограммой.

У детей встречается значительно реже, чем острый лимфобластный лейкоз, но среди хронических форм является наиболее частой формой лейкоза.

Развитию хронического миелолейкоза способствует радиация. В зоне взрыва атомной бомбы в Хиросиме и Нагасаки установлен факт значи тельного увеличения заболеваний хроническим миелолейкозом. Кроме того, причиной заболевания могут быть химические мутагены.

В 1960 году при хроническом миелолейкозе была выявлена хромо сомная аномалия — филадельфийская хромосома (Ph), которая образу ется в результате транслокации (перемещения) части 22-й хромосомы на 9-ю. Было показано, что эта хромосома выявляется во всех делящих ся клетках миелопоэза. Имеются также описания негативного варианта по филадельфийской хромосоме хронического миелолейкоза.

КЛИНИКА И ДИАГНОСТИКА. В клиническом плане в детском возрасте выделяют две формы хронического миелолейкоза: ювенильную (инфантильную) и взрослую. В обоих случаях в клинике различают раз вернутую и терминальную стадии заболевания.

Ювенильная форма хронического миелолейкоза встречается преиму щественно в младшем возрасте (у детей до 4 лет), отличается торпид ным, прогрессирующим течением. Наступает быстрая распространен ность процесса. Развиваются лихорадочная реакция, анемический и геморрагический синдромы, быстро увеличиваются селезенка и печень, лимфатические узлы.

Средняя продолжительность жизни — 9 месяцев, тогда как при взрос лой форме детского хронического миелолейкоза больные живут в сред нем 2 года 9 месяцев.

В начальной стадии заболевания дети жалуются на слабость, отсут ствие аппетита, тошноту, рвоту. У большинства больных отмечается по вышенная температура тела, бледность кожных покровов. Дети жалуют ся на боли в костях.

К клиническим признакам ювенильной формы хронического миело лейкоза относятся: кровоточивость в виде экхимозов, рецидивирующих носовых кровотечений, характерные высыпания на лице, которые опи сываются как экзематозные или пустулезные, особенно на щеках и лбу.

Характерна выраженная генерализованная лимфоденопатия, гепатоспле номегалия, причем селезенка увеличена более значительно, чем печень.

Картина крови у больных с ювенильной формой хронического мие лолейкоза отличается гиперлейкоцитозом (17—80· 109/л), как правило, тромбоцитопенией и анемией. Наличие «филадельфийской» хромосомы в патологических лейкозных клетках, в отличие от «взрослой», не харак терно для ювенильной формы, но при «инфантильной» форме в эритро цитах больных обнаруживается высокий уровень фетального гемоглоби на HbF (до 50% при норме 2%), в терминальной стадии болезни его может быть более 80%.

При гематологическом обследовании у детей отмечается:

— нормохромная анемия, довольно выраженная (у 86,1% детей);

— выраженная тромбоцитопения (у 94,4% детей);

— чаще отмечается лейкоцитоз с наличием всех переходных форм гранулоцитарного ряда: бластные клетки (миелобласты — 8—25%), про миелоциты (до 15%), миелоциты (до 18%), метамиелоциты (до 12%), палочкоядерные (до 20%) и сегменто-ядерные (до 55%) нейтрофилы.

Таким образом, в формуле крови нет лейкемического провала;

— ускорение СОЭ отмечается у 60% детей;

— число лимфоцитов снижено до 1—5%, число базофилов и эозино филов может быть в норме или несколько увеличено.

Взрослая форма хронического миелолейкоза у детей развивается бо лее постепенно, чем ювенильная. Начало хронического миелолейкоза труднее заметить, чем острого, в связи с длительным относительно хо рошим состоянием ребенка и отсутствием жалоб. Как правило, болезнь обнаруживается случайно: при оформлении в детский сад, школу, при травме, во время купания, при обследовании по поводу других заболева ний. Старшие дети сами замечают увеличение живота, оссалгии. Увели чение лимфатических узлов для этой формы лейкоза не характерно.

В связи с постепенно нарастающей интоксикацией дети старшего возраста начинают отмечать общую слабость, утомляемость, сонливость, недомогание, повышение температуры тела, похудение. Позднее наблю дается снижение аппетита, боли в животе, вздутие живота, может уси литься нервная возбудимость, боли в костях. Кожа приобретает бледно серый оттенок.

В развернутой стадии заболевания больше всего поражает значитель ная спленомегалия. Пальпируется плотная селезенка: от 2 до 10—12 см ниже края реберной дуги. Печень также увеличена, но не так значитель но. У 1/3 больных отмечаются боли в области живота, спины.

Геморрагических явлений на коже и слизистых практически не на блюдается. Увеличение лимфатических узлов отсутствует или минималь но. Иногда случаются боли в костях или суставах.

Для периферической крови в развернутой стадии хронического мие лолейкоза характерен нейтрофильный гиперлейкоцитоз с наличием всех промежуточных форм в лейкограмме, с присутствием миелоцитов и про миелоцитов, единичных миелобластов, увеличением палочкоядерных и сегментоядерных нейтрофилов, а также базофилов и эозинофилов (ба зофильно-эозинофильная ассоциация).

При исследовании периферической крови почти у всех (у 80%) боль ных детей отмечается умеренная нормохромная анемия. Количество тром боцитов у большинства больных нормальное, у некоторых выявляется гипертромбоцитоз. Отмечается лейкоцитоз, нередко до 100 · 109/л и бо лее. В лейкоцитарной формуле у всех больных определяются миелобла сты (3—7%), промиелоциты (1—6%), миелоциты (до 15%), метамиело циты (2—20%). Однако миелобласты присутствуют в значительно меньших количествах, чем при ювенильной форме заболевания. Увели чено количество базофилов (0,5—4%) и эозинофилов (4—8%). СОЭ обыч но в пределах 3—25 мм/ч.

В костном мозге при хроническом миелолейкозе резко увеличено число гранулоцитов, лейкоэритробластическое соотношение может со ставлять 10:1 или 20:1. Без существенного омоложения формулы это со отношение изменяется за счет клеток белого ряда. По морфологии мие локариоциты почти не отличаются от нормальных, и лишь хромосомный анализ обнаруживает в них вместо нормальной хромосомы из 22-й пары хромосому с укороченным длинным плечом — «филадельфийскую хро мосому».

В терминальной стадии хронического миелолейкоза клиническая картина резко меняется. Появляется значительная бледность кожи и видимых слизистых. У некоторых больных она сопровождается гемор рагиями, слабостью, сильной потливостью, нередко повышением тем пературы до 38—40° С, выраженным болевым синдромом (боли в спине, ногах, животе, припухлость и боли в области суставов). Характерно уве личение всех групп лимфоузлов, селезенка и печень заполняют всю брюшную полость или определяются на уровне пупка, гребешка под вздошной кости. При пальпации живота отмечается болезненность, не редко бывает рвота, особенно на фоне геморрагического синдрома.

Геморрагический синдром в терминальной стадии может проявить ся носовыми и желудочно-кишечными кровотечениями, гематурией, обильными геморрагиями на коже, возможно кровоизлияние в мозг;

не редки некротические поражения кожи и слизистых оболочек, присоеди нение инфекции и развитие сепсиса, которые завершают лейкозный про цесс;

быстро наступающая терминальная стадия, как уже упоминалось, характерна для инфантильной формы хронического миелолейкоза.

ЛЕЧЕНИЕ. Включает применение миелосана (0,03—0,1 мг на 1 кг), миелобромола (2—4 мг на 1 кг) и гексафосфамида (0,3 мг на 1 кг массы тела). Основное правило лечения миелосаном: при снижении исходного уровня лейкоцитов наполовину следует уменьшить дозу вдвое, а затем перейти к поддерживающей терапии миелосаном (в малых дозах 1—2— 3 раза в неделю в зависимости от уровня лейкоцитов и его стабилизации).

Указанные препараты дают эффект спустя только 2—3 недели, когда наблюдается уменьшение числа лейкоцитов, исчезают признаки инток сикации, уменьшаются размеры селезенки. Курс лечения миелосаном составляет 20—40 дней. Все методы лечения преследуют одну цель: умень шить массу опухолевых клеток.

Властный криз лечат, применяя протоколы для острого лейкоза;

точно так же лечат терминальную стадию. Миелосан подавляет прежде всего стволовые клетки;

действуя на родоначальную клетку хронического мие лолейкоза, он останавливает продукцию лейкозных клеток. В отличие от миелосана, миелобромол, 6-меркаптопурин, гексафосфамид, гидро ксимочевина действуют преимущественно на пролиферирующие клет ки. Эффект от этих препаратов наступает раньше, однако улучшение менее стабильно, чем от миелосана.

При наличии спленомегалии показано локальное облучение селе зенки, но при этом число лейкоцитов в периферической крови должно быть не ниже 40· 109/л. Обычно облучение селезенки используют при лечении в начальном этапе.

Применение указанной терапии позволяет сдерживать развитие про цесса в течение 2—3 лет и более.

Литалир (гидроксикарбамид, гидреа) является эффективным меди каментом для лечения ХМЛ. В испытаниях на мышах линии L было обнаружено, что он ингибирует синтез ДНК. Исследования in vitro показали, что гидроксикарбамид тормозит редуктазу рибонуклеидов и убивает главным образом клетки в фазе S. Кроме того, вероятно, задер живает пролиферацию клеток в фазе G1 цикла клеток. Побочные дей ствия наблюдаются в виде миелодепрессии, изменений со стороны пе чени и почек. Выход в ремиссию на этом препарате при хроническом миелолейкозе отмечен в 92,1% случаев. В клинике для индукции ремис сии литалир дают в дозе 500—2000 мг в день. Для поддерживающей те рапии, по достижении ремиссии, доза составляет 500—1000 мг в день.

Трансплантация костного мозга, аллогенного от совместимого доно ра (сибса), производится пациентам с хроническим миелоидным лейко зом во время хронической фазы, другим пациентам с нелимфобластны ми лейкозами — в первую ремиссию. Описаны ремиссии после такой трансплантации.

В случаях химиотерапии ХМЛ и невозможности трансплантаций костного мозга приобретает особую значимость терапия интерфероном, которая успешна в комбинации с другими химиопрепаратами или с пе ресадкой костного мозга. Интерферон имеет антипролиферативное, им муномодулирующее, антивирусное действие, а также способность инду цировать дифференцировку клеток. При ХМЛ он нормализует состав костного мозга, резко уменьшая число клеток с Ph-хромосомой.

ЛИМФОМЫ Лимфомы — это гетерогенная группа заболеваний, характеризующа яся неопластической пролиферацией незрелых лимфоидных клеток, ко торые накапливаются преимущественно вне костного мозга.

Лимфомы — третий по частоте (15 на 1 млн в год) вид злокачествен ных опухолей у детей. Уровень заболеваемости одинаков у представите лей европеоидной и негроидной популяций. Существует два основных вида лимфомы — лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина) и лимфосар кома (неходжкинская лимфома), которые различны по клиническим про явлениям, лечению и прогнозу (табл. 131).

Таблица Распространенность лимфом в детском возрасте (на 1 млн детей) Средняя Мальчики Девочки Отношение Заболевание частота М:Д (Д) (М) Лимфогрануломатоз 5—6 5—10 1—3 2: Неходжкинские лимфомы 10 15 5 3: Лимфогрануломатоз (болезнь Ходжкина) встречается в 5—6 случаях на 1 млн детского населения, а неходжкинские лимфомы — в 10 случа ях. При этом лимфогрануломатоз наблюдается у мальчиков в 2 раза чаще, чем у девочек, а неходжкинские лимфомы — в 3 раза чаще.

Лимфогрануломатоз (болезнь Ходжкина) очень редко возникает у детей до 5-летнего возраста. Пик заболеваемости лимфогрануломатозом в детском возрасте наблюдается в возрасте 12—15 лет.

Неходжкинские лимфомы встречаются у детей старше двух лет, но без значительного повышения заболевания в какой-либо возрастной группе детей.

Болезнь Ходжкина наиболее часто выявляется у детей Бразилии, Ко ста-Рики и Кувейта, а неходжкинские лимфомы — среди детей Брази лии, Израиля и Кубы.

ЛИМФОГРАНУЛЕМАТОЗ Считается, что изучение лимфогранулематоза (ЛГ) началось в 1832 году, когда английский врач Томас Ходжкин (Th. Hodgkin) описал семь случаев неизвестного заболевания, характеризовавшегося увеличением лимфа тических узлов и селезенки, высокой лихорадкой и смертельным исхо дом. В 1865 году Wilks предложил назвать это заболевание именем Ходж кина.

Лимфогранулематоз относят к злокачественным лимфомам, и он составляет от 4 до 15% всех случаев злокачественных заболеваний у де тей. Впервые высказал мысль об опухолевой природе этого заболевания и описал гигантские многоядерные клетки в 1890 году. С.Я. Березовский.

В 1898 году Штернберг (К. Sternberg), как и С.Я. Березовский, описал мор фологическую картину лимфогранулематоза, характерные многоядерные гигантские клетки в гранулематозной ткани, которые в дальнейшем по лучили название клеток Березовского—Штернберга. Зарубежные авторы называют их клетками Штернберга—Рид, отдавая должное тщательному гистологическому изучению этих клеток, проведенному в 1902 году Рид (Doroty Reed). Поэтому более правильно называть эти клетки Березов ского—Рид—Штернберга. В 20—30-х годах XX столетия были подробно описаны клиническая картина и патологическая анатомия Л Г.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ. Как и все гемобластозы, лимфогра нулематоз не отличается ясностью этиологии и не имеет какого-либо одного безусловного этиологического фактора. Происхождение заболе вания полиэтиологично и в ряде случаев неясно.

Несомненно, лимфогранулематоз имеет ряд черт, сближающих его с воспалительными процессами. В частности, температурная реакция, проливные поты, изменения лабораторных показателей служили осно ванием для суждения о нем как заболевании инфекционной природы.

Как доказательство контагиозности приводятся данные о повышенном риске заболевания среди учителей и врачей, описаны семейные случаи, отмечена сезонность роста заболеваемости.

Получены некоторые аргументы в пользу вирусной этиологии, виру са Эпштейна—Барра (EBV). В 50% случаев в клетках Березовского Штернберга и в сыворотке крови больных находят высокий титр анти тел против вирусного антигена (EBV).

Имеются сведения о неопластической природе болезни Ходжкина.

В пользу опухолевой природы заболевания говорят прогрессирование процесса и склонность к инфильтративному росту в терминальной стадии болезни. Доказаны опухолевые качества клетки Березовского—Штерн берга (анэуплоидия, клональность), присутствие которых является непре менным условием для постановки диагноза лимфогранулематоза. Имму нологическое и морфоцитохимическое изучение клеток Березовского — Штернберга привело к предположительному выводу о происхождении этих клеток из предшественников моноцитарно-макрофагального ряда.

Поэтому заболевание включено в группу новообразований кроветворной системы с первичным поражением лимфатического аппарата и характе ризуется образованием специфической грануломатозной ткани в лимфа тических узлах и других органах.

В трактовке характера распространения его по организму ведущей является концепция об уницентрическом генезе первичного опухолево го очага с последующим метастазированием лимфогенным или гемато генным путем.

Цитогенетические исследования показали, что в пораженных лим фатических узлах наряду с нормальными присутствуют и клетки изме ненного кариотипа. При этом в аномальных клетках наблюдаются коли чественные и структурные перестройки хромосомного набора. Имеются различные варианты гиполлоидных и гипердиплоидных клеток. Общий уровень анеуплоидии при лимфогранулематозе составляет 27%, что в пять раз выше спонтанного уровня.

Наряду с нарушением числа хромосом в клетках лимфатических узлов у больных лимфогранулематозом обнаружен ряд перестроек структурного характера. Так, описана делеция короткого плеча хромосом 17—18 (мель бурнская хромосома Ml). Однако следует отметить, что обнаружить па тологию хромосомного набора, свойственную только лимфогранулемато зу, пока не удалось.

Доказан семейный характер заболевания, причем придается значе ние наличию определенных особенностей эритроцитарных антигенов (фенотипов SS и Fy(a+b), являющихся генетическими маркерами лим фогранулематоза.

В патогенезе заболевания придается большое значение нарастающе му иммунодефициту. Нарушается функция Т-лимфоцитов, подавляется клеточный иммунитет. Больные становятся высокочувствительными к ви русной, микробной, грибковой инфекции. Считают, что клетки-мутан ты, чужеродные для организма, способствуют развитию патологических процессов, напоминающих реакцию «трансплантат против хозяина», и чем больше масса опухолевых клеток, тем тяжелее протекает болезнь.

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ весьма разнообразны и зависят от формы и стадии заболевания. Чаще всего (78%) встречается шейная форма, когда процесс начинается с увеличения одного или сразу не скольких лимфатических узлов шейной группы. Постепенно размеры и количество узлов нарастают, и они превращаются в опухолевидное об разование. Типично наличие конгломерата, состоящего из неспаянных между собой и окружающими тканями лимфатических узлов плотно эластической консистенции, безболезненных при пальпации, никогда не нагнаивающихся и не ведущих к образованию свищей. Профессор А.А. Кисель образно называл их «картошкой в мешке».

В более редких случаях первичный очаг локализуется во внутригруд ных, абдоминальных, подмышечных или паховых лимфатических узлах, селезенке и других внутренних органах.

Первичное поражение шейной группы лимфатических узлов обна руживают обычно при пальпации области шеи;

в этот период болезни ребенок не предъявляет субъективных жалоб, пальпация пораженных узлов безболезненна, симптомы интоксикации еще отсутствуют. Пер вичное поражение внутригрудных лимфатических узлов нередко выяв ляют при рентгенологическом исследовании органов грудной клетки.

В то же время при абдоминальной форме заболевания состояние ребен ка нарушается быстро, появляются боли в животе, но так как абдоми нальные лимфатические узлы малодоступны пальпации, их поражение диагностируют лишь при достижении ими больших размеров. Диагноз данной формы болезни, а также форм с первичной локализацией про цесса в различных внутренних органах ставят с большими трудностями, е шейной и внутригрудной.

Болезнь имеет склонность к прогрессированию. В процесс вовлека ются группы лимфатических узлов, селезенка и печень, что сопровож дается их увеличением. Могут поражаться также легкие, плевра, желу дочно-кишечный тракт, костный мозг, скелет, нервная система.

Генерализация.процесса сопровождается симптомами интоксикации:

потерей аппетита, вялостью, похуданием, повышением температуры тела;

лихорадка нередко принимает волнообразный характер. Больного бес покоят проливные поты, особенно во время сна;

иногда появляются зуд кожи, аллергическая сыпь. Быстрое развитие симптомов интоксикации характерно для абдоминальной формы заболевания, при которой рано вовлекаются в процесс паренхиматозные органы.

Лимфогранулематозу присуще нарушение клеточного иммунитета в виде снижения реакции гиперчувствительности замедленного типа, что проявляется отрицательными результатами кожных проб с туберкули ном, поздним отторжением пересаженного кожного лоскута. Это связа но с уменьшением абсолютного и относительного содержания тимусза висимой популяции лимфоцитов и изменением их функциональных и морфологических свойств. Наличие иммунного дефекта обусловливает предрасположенность больных к инфекционным заболеваниям, кото рые могут резко ухудшить состояние детей и быть причиной смерти.

Особенно тяжело протекают при лимфогранулематозе вирусные инфек ции: ветряная оспа, опоясывающий лишай, корь.

КЛАССИФИКАЦИЯ. В 1944 году была предложена первая мор фологическая классификация, позволившая установить определенную корреляцию между тяжестью течения болезни и морфологическими из менениями. В соответствии с этой классификацией выделяли парагра нулему, гранулему и саркому Ходжкина. В начале 60-х годов была пред ложена более тонкая детализация с выделением 6 морфологических вариантов. В окончательном виде классификация Л Г была утверждена в 1965 году на Международном симпозиуме по Л Г в Rye (штат Нью-Йорк, США) и модифицирована в 1971 году в Энн-Арборе (США) на Между народном симпозиуме, а в 1993 году эта классификация практически без существенных изменений включена в классификацию лимфоидных неоплазм.

Современная международная клиническая классификация рассмат ривает патологический процесс с двух точек зрения — распространен ности и клинических проявлений. По распространенности патологиче ского процесса выделяют четыре стадии заболевания (табл. 132):

Таким образом, в JV стадии присоединяются поражения внутренних органов — костного мозга, легких, печени, почек и др. Но не все пора жения внутренних органов относят к IV стадии. Если эти изменения развиваются в результате местного распространения опухолевого про цесса из регионарных ЛУ на смежные с ними отделы паренхиматозных органов и носят ограниченный характер, то их считают вариантом I, II или III стадии с указанием на наличие у больного экстранодального поражения.

В 1971 году в эту классификацию были внесены дополнения. Пред ложено первичный экстранодальный очаг (т.е. расположенный вне лим Таблица Классификация лимфогранулематоза у детей Стадия Характеристика I Поражение только одной области лимфатической системы или двух смежных областей II Специфические изменения в нескольких несмежных областях лимфатической системы, но по одну сторону диафрагмы III Поражения по обе стороны диафрагмы, но ограничены измене ниями в лимфатических узлах, селезенке и вальдейеровом лим фатическом кольце IV Диффузное или диссеминированное поражение одного или более внелимфатических органов или тканей с поражением или без поражения лимфатических узлов фатического узла) обозначать дополнительной буквой Е, а при III— IV стадиях заболевания обозначать экстранодальные поражения допол нительными буквами: S — селезенка, L — легкие и т.д.

Каждую стадию подразделяют на две подгруппы в зависимости от отсутствия (А) или наличия (В) одного или нескольких следующих об щих симптомов лимфогранулематоза: лихорадки (выше 38° С), обиль ных ночных потов, кожного зуда и/или быстрой (за 6 месяцев) потере в массе более чем на 10%.

Помимо общих симптомов выделяют также биологические призна ки активности. К ним относят анемию, лейкоцитоз или лейкопению, абсолютную лимфоцитопению (менее 1000 лимфоцитов в 1 мкл), высо кую СОЭ, кожную анергию, жалобы на слабость, недомогание, боли.

Перечисленные симптомы учитываются и регистрируются в истории бо лезни, но их выявление в отсутствие перечисленных выше четырех симп томов является недостаточным для отнесения больного в подгруппу В.

ДИАГНОСТИКА. В связи с решающим значением степени распро страненности опухолевого процесса в судьбе больного ЛГ разработана и внедрена в клиническую практику строгая система обследования при Л Г, позволяющая с большой степенью точности установить стадию бо лезни.

А. Обязательные исследования:

1) подробное изучение анамнеза заболевания и тщательное клини ческое обследование больного;

2) биопсия одного из пораженных ЛУ (желательно не пахового) и при выявлении ЛГ установление его морфологической формы;

3) лабораторные исследования: общий анализ крови, исследование уровня щелочной фосфатазы в сыворотке крови;

4) изучение функции почек и печени (радиоизотопная нефро- и гепа тосцинтиграфия, экскреторная урография, ультразвуковое исследование);

5) рентгенография органов грудной клетки.

Б. Обязательные исследования, проводимые при определенных ус ловиях:

1) томография органов грудной клетки;

2) нижняя каваграфия;

3) биопсия костного мозга (при высоком содержании щелочной фос фатазы в сыворотке крови, неясной анемии и других изменениях со стороны крови);

4) радиоизотопное сканирование забрюшинных узлов, селезенки, печени и других органов.

В. Вспомогательные исследования: скелетная сцинтиграфия, неко торые биохимические и иммунологические исследования.

Центральным в диагностике лимфогранулематоза является обнару жение клеток Березовского—Штернберга.

Для клеток Березовского—Штернберга характерны следующие осо бенности: это больших размеров (гигантские) многоядерные клетки со светлой серо-голубой цитоплазмой, с двумя или несколькими ядрами, имеющими четко очерченную мембрану, часто расположенными сим метрично, с так называемым зеркальным изображением. Ядрышки круп ные, чаще — одно, с наличием в окружности зоны просветления хрома тина. В пункционном биоптате или отпечатке из пораженного лимфоузла при морфологическом исследовании мазка и гистологически одновре менно обычно выявляются предшественники клеток Березовского Штернберга, клетки Ходжкина — тоже большие, со светлой цитоплаз мой, всегда одноядерные элементы, в ядре — крупная нуклеола. Наличие в препарате только клеток Ходжкина позволяет высказать лишь предпо ложительный диагноз и не является основанием для начала лечения.

Диагноз становится бесспорным при обнаружении клеток Березовско го—Штернберга. В пунктате лимфатических узлов часто отсутствуют клет ки Березовского—Штернберга, что затрудняет диагностику и обуслав ливает необходимость гистологической верификации диагноза.

Гистологически лимфогранулематоз подразделяют на четыре типа:

тип с лимфоидным преобладанием, тип нодулярного склероза, смешан ноклеточный тип, тип лимфоидного истощения (гистопатологическая классификация, 1965).

Тип с лимфоидным преобладанием характеризуется диффузной или очаговой пролиферацией лимфоцитов, нередко в сочетании с гистио цитами. Часто встречаются клетки Ходжкина. Немногочисленны эози нофилы и плазматические клетки. Клетки Березовского—Штернберга содержатся в небольшом количестве. Этот тип лимфогранулематоза имеет наиболее благоприятное течение.

Тип нодулярного склероза отличается развитием тяжей соединитель ной ткани, гистологически подразделяющих опухоль на отдельные узел ки (нодули). Внутри узелков обнаруживается большое количество кле ток Березовского—Штернберга, наряду с лимфоцитами, гистиоцитами, эозинофильными и нейтрофильными сегменто-ядерными лейкоцитами, плазматическими клетками. Иногда обнаруживают очаги некроза. При нодулярном склерозе заболевание относительно медленно прогресси рует.

Смешанноклеточный тип характеризуется клеточным полиморфиз мом, наличием в опухолевом разрастании большого количества типич ных клеток Березовского—Штернберга, а кроме того, лимфоцитов, гис тиоцитов, нейтрофилов, эозинофилов, плазматических клеток. Много полей фиброза и очагов некроза. Заболевание этого типа протекает ме нее благоприятно, чем двух предыдущих.

При лимфоидном истощении в препарате наблюдается резкое умень шение числа лимфоцитов, вплоть до полного их исчезновения. Много клеток Березовского—Штернберга. Среди тяжей соединительной ткани видны небольшие скопления гистиоцитов, клеток Ходжкина. Имеют место некрозы. Тип лимфоидного истощения соответствует неблаго приятному течению болезни, обычно IV стадии.

В крови в I стадии заболевания часто отмечают умеренный лейкоци тоз, нейтрофилез с палочкоядерным сдвигом, относительную лейкопе нию. Довольно характерной является эозинофилия. СОЭ несколько уве личена. По мере прогрессирования процесса присоединяется анемия;

лейкоцитоз обычно сменяется лейкопенией, чему в немалой степени способствует проводимая цитостатическая терапия. Появляется абсолют ная лимфопения, СОЭ достигает очень высоких цифр (до 60 мм/ч и более). В терминальной стадии часто регистрируется тромбоцитопения.

Изменения в картине костно-мозгового пунктата наступают очень рано в виде симптомов активации или угнетения эритропоэза;

позже присоединяется нарушение гранулоцитопоэза и мегакариоцитопоэза в сторону как активации, так и торможения этих процессов. У 30% боль ных наблюдается эозинофильная и ретикулоплазматическая реакция.

Число миелокариоцитов варьируется в широких пределах, иногда в них появляются дегенеративные изменения. В финале заболевания обычно прогрессирует миелодепрессия, которая может перейти в необратимую тотальную аплазию костного мозга. Степень угнетения кроветворения резко возрастает в результате противоопухолевой терапии.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ. Зависит от первичной лока лизации процесса и клинической стадии заболевания. Шейную форму необходимо отличать от лимфаденита различной этиологии (вульгарной, туберкулезной и др.), болезни Брилла—Симмерса, поражения шейных лимфатических узлов при лейкозе, метастазах злокачественной опухоли.

При внутригрудной форме лимфогранулематоз следует дифференциро вать от туберкулезного бронхоаденита, саркоидоза, опухоли вилочковой железы, лимфосаркоматоза, лейкоза, дермоидной кисты. При абдоминаль ной форме необходимо проведение дифференциальной диагностики с туберкулезным мезаденитом, злокачественными новообразованиями брюшной полости, брюшным тифом. Преимущественное поражение пе чени и селезенки при генерализации процесса обязывает исключить круг заболеваний, сопровождающихся гепатоспленомегалией.

ЛЕЧЕНИЕ. Эпохальной датой в истории изучения ЛГ является 1950 год, когда лучевой терапевт из Торонто Vera Peters опубликовала свои первые клинические наблюдения (проводившиеся с 1924 года!) с отдаленными результатами лучевого лечения Л Г по предложенной ею методике. Из 133 больных, леченных Peters в 1924—1942 годы, через 5 лет количество выживших составило 51% и через 10 лет — 35%. Эти цифры были значительно выше данных, приводимых другими автора ми. Peters доказала принципиальную возможность излечения от ЛГ и опровергла широко распространенное представление о ЛГ как о «сис темном заболевании», т.е. первично генерализованном опухолевом про цессе. Peters были разработаны принципы так называемого «радикаль ного» метода лучевого лечения ЛГ. При анализе причин, оказывающих' влияние на продолжительность жизни больных, Peters отмечает, что ре шающую роль в судьбе больного играет степень распространенности бо лезни, и делает два важных вывода о методике лучевой терапии локали зованных форм ЛГ: выживаемость больных значительно увеличивается при интенсивном облучении очага поражения, обеспечивающем унич тожение (эрадикацию) всех опухолевых клеток, и облучении смежных с очагом поражения, внешне не измененных отделов лимфатической си стемы (так называемое «профилактическое» облучение).

Успехи лучевой терапии Л Г стимулировали и разработку эффек тивных схем химиотерапии. В 60-х годах были разработаны основные принципы современной химиотерапии Л Г, предполагающей сочетан ное применение нескольких цитостатиков (полихимиотерапия) с раз ным механизмом действия.

Pages:     | 1 |   ...   | 15 | 16 || 18 | 19 |   ...   | 23 |



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.