WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 |   ...   | 12 | 13 || 15 | 16 |   ...   | 23 |

«В.Г.Майданник ПЕДИАТРИЯ Учебник для студентов высших медицинских учебных заведений III—IV уровней аккредитации Утверждено Министерством здравоохранения Украины 2-е издание, исправленное и дополненное ...»

-- [ Страница 14 ] --

Установлено, что мононуклеары периферической крови больных IgA нефропатией при культивировании выделяют IL-1-бета и TNF-alpha в значительном количестве. Добавление супернатанта, содержащего IL-1 бета и TNF-alpha, в культуру мезангиальных клеток значительно увели чивает экспрессию молекул межклеточной адгезии-1 (ICAM-1/CD54).

ICAM-1 является сильно гликолизированным протеином с 5 имму ноглобулиноподобньми доменами, насчитывающим 510 аминокислот ных остатков и локализованным в хромосоме 19. Имеет форму бумеран га размером 18,7 · (2—3) нм с ориентацией доменов вдоль оси молекулы.

ICAM-1 ассоциирован с цитоскелетом и с рецептором для IL-2. В функ циональном плане ICAM-1 обеспечивает межклеточную адгезию и ад гезию к матриксу, костимуляцию при миграции лейкоцитов, презента ции антигена (для Т- и В-клеток) и пролиферации, реакции киллинга (цитолиза), опосредованного лимфоцитами, моноцитами/макрофагами, нейтрофилами, а также апоптоз самих лимфоцитов.

Подробные результаты исследования экспрессии ICAM-1 в биопта тах почек больных lgA-нефропатией представлены недавно. У больных без клеточных инфильтратов в интерстиции или с незначительным их содержанием экспрессия ICAM-1 выявлена только в эндотелии сосудов, что соответствует распределению этих молекул в нормальной почке.

У больных с большей клеточной инфильтрацией интерстиция ICAM- выявлялась в эпителии проксимальных канальцев. Причем, чем значи мей экспрессия ICAM-1, тем больше выражена клеточная инфильтра ция. Образцы с наличием тубулярных ICAM-1 ассоциируются с количе ством лейкоцитов (CD45), макрофагов (CD 14) и лимфоцитов (CD3) в интерстициальных клеточных инфильтратах.

Важными факторами развития и прогрессирования IgA-нефропатии в последнее время считают такие цитокины, как тромброцитарный фак тор роста (PDGF), инсулино-подобный фактор роста-] (IGF-1) и транс формирующий фактор роста (TGF-beta). TGF-beta выявляется в био птатах почек больных IgA-нефропатией только при наличии простой мезангиальной пролиферации и экспрессируется на полулуниях гломе рул. В интерстиции TGF-beta выявляется на лейкоцитах инфильтратов, канальцах и мелких сосудах.

Следует также обратить внимание, что в последнее время появи лись высказывания о том, что в основе болезни Берже лежат патогене тические механизмы, однотипные с таковыми при гломерулонефрите, возникающем при болезни Шенлейна—Геноха;

только в одном случае они приводят к системности клинических проявлений, а в другом — к изолированному поражению почек. При обоих заболеваниях пораже ние гломерул проявляется «мезангиопатией» с диффузным отложени ем в мезангиуме депозитов, содержащих преимущественно IgA, а так же мезангиальной гиперцеллюлярностью и образованием полулуний.

Кроме того, ассоциация IgA-нефропатии с другими заболеваниями поз воляет рассматривать ее как синдром.

Весьма новым и перспективным направлением изучения механиз мов развития IgA-нефропатии является исследование феномена апопто за. Как известно, апоптоз — это форма гибели клетки, проявляющаяся в уменьшении ее размера, конденсации и фрагментации хроматина, уплотнении наружной и цитоплазматических мембран без выходы содер жимого клетки в окружающую среду. Недавно с помощью цитофлюори метрических методов у больных IgA-нефропатией с тяжелыми повреж дениями гломерул выявили апоптотические клетки в гломерулах. При этом у больных с наличием апоптотических клеток наблюдается более высо кий уровень экскреции белка с мочой и несколько сниженный клиренс эндогенного креатинина по сравнению с больными, у которых эти клет ки отсутствовали. Однако уровнь креатинина и мочевины в сыворотке крови в сравниваемых группах не различается. Важно, что после лече ния у больных с наличием апоптотических клеток уровень экскреции белка был значительно меньше, чем у больных без указанных клеток.

На этом основании предполагают, что апоптоз может индуцировать уменьшение избыточной пролиферации мезангиальных клеток и/или ин фильтрирующих клеток и восстанавливать структуру почечной ткани, уменьшая протеинурию и улучшая функцию почек.

МОРФОЛОГИЯ. Морфологические изменения при IgA-нефропатии могут быть классифицированы как мезангио-пролиферативные, мемб ранозно-пролиферативные, мембранозные, фокально-сегментарный гло мерулосклероз, экстракапиллярные с полулуниями, также с тубулоинтерс тициальными изменениями.

При оптической микроскопии IgA-нефропатия характеризуется пре имущественно мезангио-пролиферативными изменениями в клубочках, но с обязательным обнаружением при иммунофлюоресцентном исследо вании нефробиоптата отложений IgA в мезангии и по базальным мемб ранам клубочка, чаще в сочетании с СЗ компонентом комплемента.

Наблюдается увеличение мезангия вследствие пролиферации мезанги альных клеток и/или увеличения мезангиального матрикса.

Полагают, что активация и пролиферация мезангиальных клеток связана с экспрессией тяжелых цепей немышечного типа миозина (SMemb) и альфа-актина гладких мышц. Характерно очаговое и сег ментарное утолщение мезангия. Зоны фибриноидного некроза или тром боза капилляров обнаруживаются, но вне связи с выраженностью гема турии. Более поздние изменения характеризуются появлением спаек между петлями и петель с капсулой. Повторные биопсии выявляют эво люцию пролиферативных изменений в гиалиноз, наблюдается очаговый и диффузный склероз, интерстиция коры и мозгового вещества.

Необходимо отметить, что формированию полулуний и склерозу предшествует повреждение эпителиальных клеток гломерул. Было по казано, что уменьшение экспрессии СЗЬ-рецепторов в гломерулах, ко торые являются индикатором повреждения гломерулярных эпителиаль ных клеток, возникают раньше, чем склеротические изменения. При этом у больных IgA-нефропатией с наибольшим уменьшением СЗЬ-ре цепторов наблюдается значительная (нефротическая) протеинурия.

Следствием интенсивной пролиферации эпителиальных клеток гло мерул является появление полулуний, которые особенно выражены при значительной гематурии и формировании почечной недостаточности.

Причем большое количество полулуний значительно увеличивает риск прогрессирования почечной недостаточности.

Довольно часто у больных с IgA-нефропатией обнаруживаются ди строфические и атрофические изменения канальцевого эпителия. В про свете канальцев выявляются эритроциты, эритроцитарные цилиндры, встречается различной степени дистрофия эпителия.

В интерстиции обнаруживаются небольшой отек и лимфоидно-кле точные инфильтраты. В сосудах, даже при отсутствии гипертензии, воз никают явления плазматического пропитывания с утолщением стенки, однако реже, чем при гипертензии. При прогрессировании заболевания видны выраженная канальцевая атрофия и интерстициальный фиброз, а также пролиферация интимы артерий.

Встречаются также другие типы морфологических изменений в клу бочках, а именно: незначительные изменения, мезангиокапиллярный ГН и различные типы ГН с фибропластической трансформацией.

С помощью электронной микроскопии трудно определить общие ультраструктурные черты, характерные для IgA-нефропатии, в связи с чередованием нормальных и патологических зон в клубочке. Наиболее характерны изменения в мезангиальной зоне. В мезангиуме наблюдается пролиферация мезангиальных клеток, увеличение их числа с обильной цитоплазмой, а также часто увеличивается мезангиальный матрикс.

Кроме того, при электронной микроскопии в мезангиуме и пара мезангиальной области (в углу между капиллярными петлями и мезан гиумом) выявляются электронно-плотные депозиты. Некоторые депозиты могут вдаваться внутрь в субэндотелиальную область базальной мембра ны гломерул. Но при этом не выявляются субэпителиальные и интра мембранозные депозиты.

У 1/3 больных IgA-нефропатией выявляется патология базальных мембран гломерул, в частности наблюдается их фокальное истончение, расщепление и расслоение.

Использование иммунофлюоресценции позволило в биоптатах по чек больных IgA-нефропатией выявить отложение IgA в мезангиуме всех гломерул. Отложения имеют вид гранул или валика. Примерно у 10% больных они обнаруживаются по ходу капиллярной стенки на перифе рии. Они гранулярно распределяются вокруг стенки капилляров пери ферических сосудистых петель.

В составе мезангиальных депозитов встречаются как IgAl, так и IgA2.

Тем не менее, большинство исследователей выявляли в почечной ткани отложения преимущественно IgAl. При этом отсутствует содержание секреторного компонента. Интенсивность отложения лямбда легких це пей часто превышает отложение каппа цепей.

Кроме IgA в составе мезангиальных депозитов можно обнаружить иммуноглобулины других классов IgG или IgM (иногда оба), которые выявляются у 3/4 больных IgA-нефропатией, но с меньшей интенсив ностью.

Как правило, одновременно в депозитах IgA обнаруживается СЗ, а также довольно часто выявляются другие компоненты альтернативного пути активации системы комплемента, включая пропердин, фактор (бета-1 ), мембраноатакующий комплекс (МАК) С5Ь-9. Примерно у трети больных IgA-нефропатией обнаруживается С4. Очень редко в био птатах почек выявляется Clq, как правило в сочетании с отложениями IgG, что является характерным для IgA-нефропатии, обусловленной си стемной красной волчанкой.

КЛИНИКА И ДИАГНОСТИКА. Ведущим синдромом при болезни Берже является гематурический, который характеризуется приступами макрогематурии, сменяющейся периодами микрогематурии, чаще сочетающейся с небольшой или умеренной протеинурией.

Существуют разноречивые данные о факторах, провоцирующих раз витие IgA-нефропатии, характере ее течения от начального периода до конечной стадии.

Первые проявления IgA-нефропатии начинаются по-разному. В на стоящее время в дебюте различают 3 варианта клинических проявлений.

Первый вариант характеризуется рецидивирующей макрогематурией, которая нередко провоцируется респираторными инфекционными забо леваниями, может сопровождаться лихорадкой и болями в суставах. Меж ду предшествующей инфекцией и рецидивом макрогематурии обычно проходит 1—2 дня, в отличие от острого постстрептококкового гломеру лонефрита, когда макроскопическая гематурия возникает спустя 10— 14 дней. Между приступами макрогематурии интервалы могут варьиро ваться от нескольких недель до нескольких лет. В интервалах между эпизодами макрогематурии патологические изменения в анализах мочи могут или отсутствовать или быть представлены микрогематурией и/или протеинурией (менее 1 г/сут).

Второй вариант — это единственный эпизод макрогематурии с по следующей персистенцией микрогематурии.

Третий вариант течения IgA-нефропатии проявляется асимптома тической микрогематурией в сочетании с протеинурией, редко дости гающей нефротической (2,5 г/сут).

После начального периода, продолжающегося 3—4 недели, в дальней шем lgA-нефропатия может проявляться субклинически в виде изоли рованного мочевого синдрома, иногда с развитием полной ремиссии, а также может иметь персистируюшее или прогрессирующее течение. При персистирующем течении IgA-нефропатии с различной частотой наблю даются 2 первых варианта его клинических проявлений, редко — третий вариант;

длительно, в течение многих лет, сохраняются нормальные ре нальные функции. Обычно клубочковая фильтрация в пределах нормы, но у 25% детей может наблюдаться снижение показателей. Кроме того, показатели клубочковой фильтрации могут транзиторно снижаться во время эпизодов выраженной макрогематурии. Прогрессирующее тече ние IgA-нефропатии наблюдается сравнительно редко, исход ХПН воз можен быстро (в течение 2 лет) и медленно (через 5 и более лет от начала болезни).

Поданным Е.Л. Панченко и соавт. (1997), при IgA-нефропатии мак рогематурия в дебюте заболевания обнаруживалась у 65,9% больных и у 29,5% детей — микрогематурия. Наличие изолированной протеинурии в дебюте заболевания было отмечено лишь у 4,5% больных. Гематурический синдром у больных сочетался с протеинурией, которая была у 75% детей небольшой и умеренной, у 25% — выраженной. Абактериальная лейко цитурия в дебюте заболевания была выявлена у 31,8% детей.

Иногда течение IgA-нефропатии может сопровождаться выраженной протеинурией и развитием нефротического синдрома, а также возник новением гипертензии.

Следует отметить, что при тщательном анализе анамнеза у 34,1% больных в начале заболевания наряду с мочевым синдромом отмечены экстраренальные проявления в виде абдоминалгий, люмбалгий, повы шения температуры тела без катаральных проявлений, носовые крово течения. Для IgA-нефропатии характерна боль в поясничной области, отмечаемая у 40—50% больных. Боль в пояснице возникает на фоне мак рогематурии или при усилении микрогематурии или протеинурии. Не редко наблюдаются лихорадка и дизурия.

Необходимо отметить, что более чем у 50% детей авторам удалось установить провоцирующий фактор в виде ОРВИ, гриппа, обострения хронического тонзиллита, кишечной инфекции.

По данным многих авторов, у 40—50% больных IgA-нефропатией обнаруживается повышенный уровень IgA в сыворотке крови, в част ности выявляется повышенная концентрация субкласса IgAl, который имеет превосходящее содержание лямбда легкие цепи. Показано, что уровень IgA в крови не всегда коррелирует со степенью гематурии или с выраженностью гистологических изменений. Обнаружено также увели чение концентрации IgA в слюнном и фарингиальном секретах, а также в секрете из носовых ходов. Уровень ЦИК IgA-нефропатии также повы шен, причем повышен уровень IgA-содержащих иммунных комплексов.

ЛЕЧЕНИЕ. Отсутствие четких представлений об этиологии и пато генезе IgA-нефропатии определяет многообразие предлагаемых методов его лечения. Тем не менее, при выборе терапевтической программы сле дует учитывать ряд факторов, а именно: возраст больных (лучший эф фект наблюдается у детей в отличие от взрослых);

возможный этиологи ческий фактор, устранение которого способствует ремиссии у ряда больных;

наличие прогностически неблагоприятных клинических и мор фологических признаков.

Долгое время считалось, что больным IgA-гломерулонефритом не требуется значительных ограничений в диете и физической активности.

Однако в последнее время появились указания на эффективность аглю теновой диеты у больных IgA-нефропатией.

Пищевая сенсибилизация к белку злаковых культур — глютену вы зывает не только местную иммунную реакцию на уровне лимфоузлов пейеровых бляшек кишечника, но и генерализованный иммунный ответ с последующим увеличением образования циркулирующих IgA-содержа щих иммунных комплексов. В условиях постоянной глютеновой нагруз ки значительно повышается уровень сывороточных IgA, превышающий их физиологический клиренс, что приводит к отложению циркулирую щих IgA-содержащих иммунных комплексов в почках с развитием пер вичного IgA-гломерулонефрита.

Аглютеновая диета была разработана на основе диеты № 7, из ра циона которой полностью исключались продукты, богатые глютеном:

пшеничная и ржаная мука, крупы (манная, геркулесовая, пшенная), макаронные и кондитерские изделия. При приготовлении каш и выпеч ки использовалась только кукурузная, рисовая, гречневая крупа (мука).

Для употребления были разрешены все овощи, фрукты, яйца, кефир, молоко. В питании детей широко использовались специально разрабо танные аглютеновые продукты: кексы, готовые завтраки (кукурузные, гречневые, рисовые палочки), различные сухие безглютеновые концент раты каш. Приводим примерное 2-дневное меню аглютеновой диеты (табл. 95).

Таблица Примерное 2-дневное меню аглютеновои диеты для детей в возрасте 11—14 лет, больных IgA-гломерулонефритом (Е. К. Кутафина, Е. Л. Панченко, 2000) 1-й завтрак 1-й завтрак Каша рисовая молочная Каша гречневая молочная с маслом 200/6 с маслом 200/ Омлет паровой 180 Яйцо вареное 1 шт.

Кофе с молоком 200 Кофе с молоком Хлеб безглютеновый с маслом 90/10 Хлеб безглютеновый с маслом 90/ 2-й завтрак 2-й завтрак Картофель печеный Картофель печеный с растительным маслом 100/10 с растительным маслом 100/ Отвар шиповника 200 Сок яблочный Обед Обед Щи вегетарианские Суп рисовый молочный 250/ из сборных овощей Картофель тушеный со сметаной 250/20 с отварным мясом Рыба отварная 100 Огурец свежий Пюре картофельное Компот из сухофруктов с маслом 150/7 Хлеб безглютеновый Помидор свежий Компот ИЗ свежих яблок Хлеб безглютеновый Полдник Полдник Фрукты 200 Молоко Палочки гречневые Ужин Ужин Фрикадельки мясные паровые 120 Запеканка картофельная Свекла тушеная 105 со сметаной 200/ Чай с сахаром 200/15 Овощи тушеные Хлеб безглютеновый с маслом 60/15 Чай с сахаром 200/ Перед сном кефир 200 Хлеб безглютеновый с маслом 60/ Перед сном кефир Химический состав, г: Химический состав, г:

белки 109,23 белки 111, жиры 116,9 жиры 119, углеводы 420,54 углеводы 413, Калорийность, ккал 2900,0 Калорийность, ккал 2896, Пища готовится без соли, однако при наличии гипонатриемии и признаков сольтеряющего синдрома дозированно назначается поварен ная соль под контролем артериального давления. У детей с небольшой гематурией, не имеющих признаков нарушения ренальных функций, рацион расширяется за счет включения продуктов, богатых животным белком (мясо, рыба, творог не более 100 r/сут) (табл. 96).

Применение специального лечебного питания при IgA-гломеруло нефрите у большинства больных сопровождается положительной динами кой иммунологических показателей, которая проявляется уменьшением или нормализацией уровня IgA в сыворотке крови и снижением титра антител к глютену до нормальных значений. Положительная динамика иммунологических показателей сочетается с уменьшением активности lgA-гломерулонефрита.

В последние годы в литературе активно обсуждается вопрос о целе сообразности применения при IgA-нефропатии омега-3 полиненасыщен ных жирных кислот и рыбьего жира.

При отчетливой клинике инфекций верхних дыхательных путей ис пользуют антибактериальные и противовирусные препараты. Показано, Таблица Примерный среднесуточный набор продуктов (в г) аглютеновой диеты для детей, больных IgA-гломерулонефритом (Е.К. Кутафина, Е.Л. Панченко, 2000) Возраст детей, годы Наименование продуктов 3-6 7—11 11— Творог 43,0 57,0 68, Молоко 465,0 510,0 510, Сметана 15,0 20,0 20, Яйцо 40,0 40,0 40, Хлеб аглютеновый 150,0 200,0 250, Мясо 100,0 160,0 176, Крупы (гречневая, рисовая, кукурузная) 65,0 75,0 89, Рыба 50,0 60,0 60, Сахар, сладости 55,0 60,0 60, Сыр 7,0 8,0 10, Масло сливочное 43,0 62,0 62, Картофель 450,0 670,0 730, Овощи 150,0 210,0 240, Фрукты свежие, ягоды 60,0 120,0 120, Соки 60,0 120,0 120, Фрукты сухие 30,0 65,0 65, Химический состав:

белки 98,0 107,0 110, жиры 79,5 110,9 118, углеводы 296,0 387,0 415, Калорийность, ккал 2100,0 2775,0 2917, что профилактическое назначение антибиотиков и тонзиллэктомия уменьшают ассоциированную с инфекцией гематурию. Недавно описан случай успешного лечения ганцикловиром больной с IgA-нефропатией, у которой причиной заболевания была цитомегаловирусная инфекция.

Что касается патогенетической терапии, то долгое время считалось, что назначение иммуносупрессивнои терапии не решает проблему прог ноза IgA-нефропатии, лечение рекомендовалось, в основном, симпто матическое. Однако публикации последних лет свидетельствуют о необ ходимости дифференцированного подхода к терапии больных с данной патологией. Существует новый взгляд на старую проблему лечения IgA нефропатии.

В течение длительного времени применяемая терапия IgA-нефро патии была направлена на: 1) угнетение системного иммунного ответа;

2) повышение клиренса IgA-содержащих иммунных комплексов и 3) уве личение антиагрегантных и антикоагулянтных свойств крови.

Для подавления системного иммунного ответа при IgA-нефропатии используют кортикостероиды. Рекомендуется применять альтернирую щий курс лечения преднизолоном: в течение 3 мес по 60 мг/кв. м по верхности тела в сутки, затем в течение 9 мес дозу препарата постепенно снижают до 30 мг/кв. м через день, затем между 12 и 24 мес дозу умень шают до 15 мг/кв. м через день;

на 3-м году — глюкокортикоидную тера пию или прекращают, или у части пациентов продолжают еще 1—2 года в минимальных дозах. После окончания указанного лечения практически у всех больных исчезает гематурия, отмечается уменьшение протеинурии, нормализуются показатели клубочковой фильтрации.

При IgA-нефропатии показанием к назначению глюкокортикоидной терапии могут быть следующие особенности течения заболевания: про теинурия, превышающая 1 г/( 1,73 кв. м-сут);

более чем минимально выраженный интерстициальный фиброз или атрофия канальцев, а так же более чем минимально выраженный гломерулосклероз.

Во многих нефрологических центрах, назначая глкжокортикоиды для лечения IgA-нефропатии, используют пульс-терапию метилпредни золоном (троекратно внутривенно по 0,5—1 г с последующим оральным применением преднизолона в течение нескольких месяцев). Указанное лечение часто приводит к клинико-лабораторному и морфологическому улучшению при хорошей лекарственной переносимости.

Ряд публикаций свидетельствуют об эффективности при болезни Берже комбинированной иммуносупрессивнои терапии, включающей преднизолон, циклофосфамид, азатиоприн, циклоспорин, персантин и некоторые другие препараты.

Повышение эффективности иммуносупрессивнои терапии IgA-неф ропатии достигается их комбинированным применением с антиаггре гантами и антикоагулянтами. В частности, одна из схем лечения IgA гломерулонефрита включает назначение преднизона, азатиоприна, гепарин-варфарина и дипиридамола, а другая — преднизолон, цикло фосфамид, дипиридамол и варфарин.

Что касается антиаггрегантов и антикоагулянтов, то показано, что их назначение (салицилаты, дипиридамол и др.) при IgA-нефропатии уменьшает гематурию, но указанные препараты практически не влияют на функцию почек. Показана достаточно высокая эффективность уро киназы при этом заболевании, но неизвестны отдаленные результаты.

Согласно патогенеза заболевания, важным элементом терапии яв ляется применение средств, направленных на увеличение клиренса IgA содержащих иммунных комплексов. В частности, лечение фенитоином (дифедан) сопровождается снижением концентрации в сыворотке крови IgA, IgG и компонентов комплемента СЗ и С4, но при этом препарат не влияет на гистологические изменения в почках. Неизвестно также, фе нитоин предупреждает прогрессирование IgA-нефропатии или только мо дифицирует IgA-содержащие иммунные комплексы, поскольку наблюда ется некоторое повышение концентрации креатинина в сыворотке крови после введения препарата. Комплемеит-опосредованная солюбилизация IgA-содержаших иммунных комплексов повышается при назначении да назола, но длительная эффективность такого лечения неизвестна.

С этой же целью при быстропрогрессирующем течении IgA-нефро патии, сопровождающейся экстракапиллярным ГН с полулуниями, реко мендуется использовать плазмаферез, с помощью которого также уда ляются циркулирующие иммунные комплексы.

Улучшение течения IgA-нефропатии отмечено при лечении введе нием иммуноглобулинов, что также обусловлено повышением клиренса IgA-содержащих иммунных комплексов. Показано, что 3-месячный курс внутривенного введения иммуноглобулинов (2 г/кг ежемесячно) с по следующим 6-месячным внутримышечным введением иммуноглобули нов (16,5%-й раствор IgMlgG по 0,35 мл/кг каждые 15 дней) способен замедлить или остановить падение скорости клубочковой фильтрации, уменьшить протеинурию, гематурию и гистологический индекс актив ности (по биопсии почек) у пациентов с IgA-нефропатией.

Сходные результаты были получены при использовании внутривен ного введения IgG в дозе 0,4 г/кг (три дня в месяц в течение 3 месяцев) с последующим внутримышечным введением в дозе по 2,5 г 2 раза в месяц в течение 3 месяцев.

Снижение протеинурии и увеличение скорости клубочковой филь трации отмечено при использовании ингибиторов ангиотензин-превра щающего фермента (АПФ) (каптоприла и др.) и антагонистов кальция у больных с IgA-нефропатией, как с артериальной гипертензией, так и без нее.

ПРОГНОЗ. При IgA-нефропатии прогноз также остается предметом дискуссий. Обычно течение болезни Берже — чаще хроническое рециди вирующее или персистирующее, и оно не является столь благоприят ным, как считалось ранее.

При обследовании больных через 10—12 лет от начала заболевания снижение ренальных функций обнаружено у 65—70% детей. Развитие терминальной ХПН наблюдается у 7—8% детей с указанной патологией.

Причем развитие терминальной ХПН при болезни Берже обнаруживается у 50% детей с нефротическим синдромом.

При IgA-нефропатии спонтанная клинико-лабораторная ремиссия наблюдается редко. У взрослых она составляет 4% и может наступить через 4 и более лет от начала заболевания, а через 7 лет спонтанная ремиссия была отмечена у 12% больных. Считается, что у детей спон танные ремиссии могут наблюдаться чаще.

Маркерами благоприятного течения IgA-нефропатии могут служить ранний возраст к началу заболевания и наличие приступов макроге матурии, ассоциирующиеся с инфекцией.

У детей с болезнью Берже с неблагоприятным прогнозом ассоци ируются следующие морфологические изменения: диффузная мезанги альная пролиферация, большой процент склерозированных клубочков, наличие полулуний или капсулярных спаек, умеренные или выражен ные тубулоинтерстициальные изменения, субэпителиальные электрон но-плотные депозиты и лизис гломерулярнои базальной мембраны, об наруживающиеся при электронной микроскопии. Прогностически неблагоприятными морфологическими признаками являются гиалиноз гломерул, увеличение гломерулярного и тубулоинтерстициального экст рацеллюлярного матрикса, экспрессия тяжелых цепей немышечного типа миозина (SMemb) на мезангиальных клетках, а также высокий индекс склероза и мезангиальные отложения IgG, которые ассоцииро вались с развитием гипертензии.

Клиническими симптомами, свидетельствующими о плохом прогнозе IgA-нефропатии, являются артериальная гипертензия, протеинурия, превышающая 2 г/сут и достигающая уровня нефротического синдрома, нарушение функции почек уже в начале заболевания. Существует опре деленная взаимосвязь между течением болезни и ее морфологической картиной. Плохими прогностическими признаками является наличие пролиферативных и склеротических изменений в гломерулах, экс тракапиллярных полулуний, интерстициального фиброза и склероза со судов, а также распространение депозитов IgA в стенки периферических капилляров.

НАСЛЕДСТВЕННЫЙ НЕФРИТ Наследственный нефрит — это генетически детерминированная не иммунная гломерулопатия, проявляющаяся гематурией и/или протеину рией, связанная со своеобразным строением гломерулярных базальных мембран, часто сочетающаяся с патологией слуха и зрения, приводящая в большинстве случаев к развитию хронической почечной недостаточ ности.

Первое упоминание об этой почечной патологии принадлежит L.G. Guthrie, который в 1902 г. описал семью с гематурией в нескольких поколениях. A.F. Hurst в 1915 г. в этой же семье наблюдал развитие уре мии. В 1927 г. A. Alport, у нескольких родственников с гематурией вы явил глухоту. В 1950 году Sonar и в 1954 году Reyerbach указали на анома лию глаз при данном заболевании. В 1972 г. у больных с наследственным нефритом выявлено неравномерное расширение и расслоение плотной пластинки гломерулярных базальных мембран, выраженность которых коррелировала с возрастом и полом, определяя прогрессирование бо лезни. Наиболее важной вехой в нефрологии стала идентификация в 1985 г. в качестве генетической основы наследственного нефрита мута ции в гене коллагена IV типа (Fiengold et al., 1985), именно она повлекла за собой многочисленные генетические, морфологические и биохими ческие исследования, которые позволили понять природу наследствен ного нефрита.

Длительное время в литературе одни авторы использовали термин «синдром Олпорта» для обозначения случаев наследственного нефрита, протекающего как с тугоухостью, так и без тугоухости, нередко с пато логией зрения;

другие — только при наследственном нефрите с тугоухо стью. М.С. Игнатова (1994), предлагала в случаях наследственного неф рита без тугоухости использовать термин «синдром Гатри» (так как именно он первый говорил о семейной гематурии), либо указывать в диагнозе «наследственный нефрит без тугоухости». Однако в настоящее время идентификация в качестве генетической основы наследственного не фрита мутации в гене альфа-5 цепи коллагена IV типа сделала ненуж ным специальное выделение наследственного нефрита без тугоухости и синдрома Олпорта, так как в одной семье могут присутствовать оба фе нотипа.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ. Распространенность синдрома Олпорта состав ляет 1 случай на 5000 населения или 1:10 000 мужчин. В Финляндии частота встречаемости этой патологии соответствует одному случаю на 53 000 жи ворожденных. В Германии синдром Олпорта диагностируется при 17 из 1000 нефробиопсий. Около 3% случаев ХПН у детей связано с синдромом Олпорта. В Европе на пациентов с этим заболеванием приходилось 0,64% вновь развившихся в 1980—1982 гг. случаев ХПН. Кроме того, 2,3% по чечных трансплантаций проводится пациентам с синдромом Олпорта.

ПАТОГЕНЕЗ. В настоящее время убедительно показано, что в ос нове заболевания лежит сочетанный генетический дефект структуры коллагена базальных мембран клубочков почек, аналогичных структур уха и глаза. В частности, при синдроме Олпорта нарушается образо вание трехспиральной структуры коллагена, что приводит к изменению базальных мембран почки. Нарушение альфа-цепи коллагена IV типа выявляется не только в базальных мембранах почек, но и аналогичных структур кохлеарного аппарата и хрусталика.

Для синдрома Олпорта характерна генетическая гетерогенность.

Установлены варианты заболевания сцепленные с Х-хромосомой (око ло 80—85% всех случаев), с аутосомно-рецессивным типом наследова ния (около 5%) и аутосомно-доминантный вариант, течение которого сочетается с тромбоцитопенией. Кроме того, выявлена статистически значимая связь синдрома Олпорта с наличием антигенов HLA-DR2, ко торые обнаруживаются у 65% больных, тогда как в контрольной груп пе — только в 26% случаев (Р<0,001). Относительный риск возникно вения синдрома Олпорта при наличии HLA-DR2 составляет 5,2, а этиологическая фракция — 0,525.

Молекулярная основа указанной генетической гетерогенности синд рома Олпорта связана с тем, что в настоящее время идентифицированы гены всех шести альфа-цепей коллагена IV типа: шестой и пятой — на длинном плече Х-хромосомы в зоне 22q, третьей и четвертой — на 2-й хромосоме, первой и второй — на 13-й хромосоме. В 80—85% случаев возникновение синдрома Олпорта связывают с мутационными повреж дениями в гене, кодирующими синтез альфа-5 цепи коллагена IV типа (COL4A5). Повреждения гена возникают в результате делеции, точеч ных мутаций или ошибок сплайсинга, т.е. процесса вырезания последо вательностей, комплементарных интронам, из молекулы первичного РНК-транскрипта. Описано более 200 вариантов мутаций этого гена, ответственного за нарушения синтеза альфа-5 цепи коллагена IV типа.

При аутосомно-рецессивном варианте синдрома Олпорта обнаруже ны мутации в локусе гена COL4A3 и COL4A4 на 2-й хромосоме. В на стоящее время известно около 10 вариантов мутаций указанных генов.

Одновременная мутация, обусловленная делецией, в генах CoL4A5 и CoL4A6, кодирующих синтез альфа-5 и альфа-6 цепей коллагена IV типа, ответственна за возникновение сцепленного с Х-хромосомой синдрома Олпорта, течение которого сочетается с лейомиоматозом пищевода и гениталий.

Недавно описан новый вариант синдрома Олпорта у 4 членов одной семьи (мать, два сына и дочь), связанный с делецией в области Xq22.3 q23 хромосомы рецессивных генов, окружающих ген COL4A5. Особенно стью клинических проявлений этого варианта является то, что помимо нефрита выявляется задержка психического развития, дисморфное лицо с гипоплазией средней части и элиптоцитозом. При этом элиптоцитоз не связан с нарушением мембранных протеинов эритроцитов. Задержка психического развития у больных с данным вариантом синдрома Олпорта обусловлена, по-видимому, отсутствием энзима ацил-Со-синтетазы ACS и связанного с ним специфического мозгового ACS3 протеина.

Таким образом, в результате мутаций нарушается процесс сборки молекулы коллагена IV типа, происходит изменение трехспиральной структуры коллагена, который состоит из двух альфа-1 цепей (IV) и од ной альфа-2 цепи (IV), а также содержит незначительное количество альфа-3 (IV), альфа-4 (IV) и альфа-5 (IV) цепи. Сеть из молекул колла гена IV типа в соединении с другими белками экстраклеточного матрик са (ламинин, протеогликаны, энтактин) является структурным каркасом гломерулярного фильтрующего барьера, который состоит из клеток эпи телия, соединительной ткани и собственно базальных мембран. На ран них стадиях синдрома Олпорта (рис. 77) дефект этой сети определяет истончение и ломкость гломерулярных базальных мембран (ГБМ), что клинически проявляется гематурией и/или лротеинурией, а на поздних стадиях — способствует нарушению проницаемости и утолщению гло мерулярных базальных мембран, проявляясь нарастанием протеинурии и снижением функции почек.

Следует отметить, что мутации гена CoL4A5 при Х-сцепленном синд роме Олпорта очень часто ассоциируются с отсутствием альфа-3, альфа Нормальная ГБМ Ранний Поздний синдром Олпорта синдром Олпорта коллаген V типа коллаген VI типа Истончение базальной мембраны (ГБМ, капсула хрусталика) Утолщение Гематурия и дезорганизация ГБМ и лентиконус Протеинурия и снижение функции почек Рис. 77. Основные этапы изменения базальных мембран гломерул при наследственном нефрите (Ф.Д. Цаликова, 1998) 4, алъфа-5 и альфа-6 цепей IV типа коллагена в базальных мембранах, тогда как возрастает количество альфа-1 и альфа-2 цепей в ГБМ. Одна ко механизмы этого явления неизвестны. В культуре фибробластов кожи больных Х-сцепленным синдромом Олпорта показано, что это проис ходит в результате только посттранскрипционных событий, поскольку уровень мРНК для альфа-1 и альфа-6 цепей IV типа коллагена не отли чается от здоровых людей.

МОРФОЛОГИЯ. Указанные процессы приводят к изменению морфологии гломерул. В качестве основных светооптических признаков синдрома Олпорта признаны меньшие, чем в норме, капиллярные петли и гломерулы, похожие на «фетальные». Диффузная мезангиальная проли ферация, сегментарный или глобальный гломерулосклероз, перигломе рулярный фиброз, атрофия канальцев, интерстициальный фиброз, часто в интерстиции выявляются «вспененные» клетки, но они неспецифичны.

При электронной микроскопии выявляются ультраструктурные измене ния гломерулярных базальных мембран, которые характеризуются истон чением (особенно lamina densa), расслоением на 2 слоя или более и нали чием электронно-плотных гранул диаметром около 40 нм. Дефекты в гломерулярных базальных мембранах могут иметь форму так называемых «баскетбольных корзин», изменение их толщины характерно, но не пато гномонично для синдрома Олпорта. С помощью иммунофлюоресценции каких-либо изменений выявить не удается.

КЛАССИФИКАЦИЯ. В настоящее время используется классифика ция наследственного нефрита, предложенная М. Gubber и R. Habib (1988), согласно которой выделяют 3 варианта наследственного нефрита.

Для первого варианта — синдрома Олпорта — характерны нефрит с/ гематурией, тугоухостью и поражением глаз. Тип наследования — доми нантный, сцепленный с Х-хромосомой. Характер течения нефрита — прогрессирующий с исходом в ХПН. При морфологическом исследова нии электронно-микроскопически определяется истончение, наруше ние структуры и расщепление базальной мембраны клубочка.

Второй вариант наследственного нефрита протекает без тугоухости.

Тип наследования — также доминантный, сцепленный с Х-хромосомой.

Характеризуется прогрессирующим течением с исходом в ХПН. При электронной микроскопии определяется истончение базальной мембра ны (особенно lamina densa) клубочковых капилляров.

Третий вариант наследственного нефрита рассматривается многими авторами как семейная доброкачественная гематурия с благоприятным прогнозом. Тип наследования чаще аутосомно-рецессивный, либо ауто сомно-доминантный. Как отмечает S. Reeders (1993), при аутосомно рецессивной форме синдрома Олпорта более тяжелое течение наблюда ется у женщин.

КЛИНИКА И ДИАГНОСТИКА. Первые признаки поражения по чек при синдроме Олпорта обычно выявляются в возрасте от 3 до 10 лет.

В большинстве случаев симптомы заболевания выявляют случайно в виде изолированного мочевого синдрома. Наиболее частым и первым при знаком заболевания является гематурия в различной степени выра женности. Но иногда ранним признаком заболевания бывает и протеи нурия или реже снижение слуха. Обычно эти признаки выявляются в среднем в 6-летнем возрасте.

Гематурия при синдроме Олпорта может спонтанно как появляться, так и исчезать. Очень часто ее появление провоцируется острой респи раторной вирусной инфекцией. Эритроциты в моче обычно дисморфичны и очень часто обнаруживаются эритроцитарные цилиндры. Протеину рия может отсутствовать в течение первых лет, нередко является мини мальной и носит интермитирующий характер. Протеинурия более 2 г/сут определялась в 31,8% случаев у 63 пациентов с синдромом Олпорта.

Возможно развитие нефротического синдрома. Вероятны варианты на следственного нефрита с тромбоцитопенией и лейомиоматозом. Перво начально выявляется лейомиома пищевода (доброкачественная опухоль, исходящая из мышечной оболочки) с преимущественной локализацией в грудной его части. Трахеобронхиальная локализация встречается реже, но она может быть причиной летального исхода вследствие бронхоспаз ма. Несколько позже появляются лейомиомы половых органов. Описа ны случаи выявления лейомиом, локализующихся в области клитора, малых и больших половых губ.

У девочек заболевание чаще проявляется рецидивирующей гемату рией. У мальчиков клиническое течение заболевания более тяжелое, чем у девочек: у 53% мальчиков и у 13% девочек развивается терминальная почечная недостаточность, в среднем, в возрасте 24,9 и 31,1 лет соответ ственно. К числу факторов, способствующих ухудшению состояния, от носятся интеркурентные заболевания, усиление физической нагрузки, инсоляция.

Глухота чаще встречается у мальчиков, чем у девочек, развивается приблизительно к 10 годам. Снижение слуха выявляется у 74% мальчи ков и у 5% девочек. Она имеет неврогенное происхождение и может быть выражена в различной степени, с возрастом прогрессирует (от уме ренной до полной). На ранних этапах снижение слуха происходит на высоких частотах, распространяясь позднее на более низкие, переходя из звукопроводящей в звуковоспринимающую тугоухость. На ранней стадии заболевания при аудиометрии выявляется невосприимчивость звуков с частотой 6—8 кГц, а в последующем — и более низких частот (4,1—2 кГц). Поражение VIII пары черепно-мозговых нервов или кор тиева органа бывает чаще двусторонним. Раннее появление этого пора жения косвенно указывает на тяжесть почечного процесса. Гистологи ческие исследования внутреннего уха выявляют различные изменения, среди которых чаще — потеря нейронов и волосяных клеток, атрофия спиральных связок, дегенерация stria vascularis. Было выдвинуто пред положение, что это морфологическое разнообразие отражает присущую гетерогенность данному поражению.

У 15—30% больных с синдромом Олпорта встречаются глазные ано малии, которые проявляются изменениями полей зрения, аномалиями хрусталика и роговицы. Для синдрома Олпорта свойственны катаракты, задний лентиконус, задняя полиморфная дистрофия роговицы, псевдо отек сосочков, дистрофия сетчатки, телеангиэктазия сетчатки, наруше ние цветового восприятия, колобома, страбизм, нистагм, прогрессиру ющий двусторонний кератоконус. Нередко выявляется нистагм и миопия.

При офтальмологическом исследовании у больных с синдромом Олпор та выявляется снижение остроты зрения (в 66,7% случаев), передний лентиконус (37,8%), пятна на сетчатке (22,2%), катаракта (20%), керато конус (6,7%). В отличие от тугоухости, передний лентиконус — хотя непостоянный, но патогномоничный признак. Макулярная и перима кулярная патология более распространена, чем лентиконус, чаще встре чается у мужчин и довольно специфична для синдрома Олпорта. Отме ченные поражения обусловлены наличием в указанных структурах патологических вариантов IV типа коллагена.

При наследственном нефрите наблюдаются изменения нервной си стемы. Микроневрологическая симптоматика встречается у 90% больных с наследственным нефритом. Приблизительно в 30—35% случаев отме чаются симптомы вегетативно-сосудистой дисфункции — колебания АД, эмоциональная лабильность, головные боли, гипергидроз ладоней и стоп.

Иногда определяются симптомы пирамидной недостаточности (гиперреф лексия и др.), сглаженность носогубных складок, асимметрия сухожиль ных рефлексов. Нарушения памяти и снижение интеллекта встречаются довольно редко.

Для наследственного нефрита характерны признаки дизэмбриоге неза. Обычно при экскреторной урографии иногда выявляют лоханоч ную эктазию, удвоенную почку, патологическую подвижность, неза вершенный поворот почки.

При наследственном нефрите наблюдается снижение Т- и В-попу ляций лимфоцитов. Часто отмечается снижение IgA, склонность к по вышению IgM и IgG. Снижена фагоцитарная активность. Снижение об щей резистентности организма предрасполагает к пиелонефриту, гной ному отиту, частым простудным заболеваниям.

Функциональное состояние почек остается сохранным в стадии скры тых клинических проявлений или компенсации. В стадии субком пенсации превалируют ренальные дисфункции по тубулярному типу, прогрессирующие в тотальную ХПН. При наследственном нефрите в биоптатах почек у детей с возрастом наблюдается увеличение соотно шения интерстиций/кора и количества склерозированных гломерул, которые являются маркерами рубцевания почек. При этом выявлена отрицательная связь между клиренсом креатинина и отношением ин терстиций/кора (г =—0,78;

= 0,001), а также склерозированием гло мерул (г =—0,74;

= 0,001). Клиренс креатинина менее 80 мл/мин на 1,73 кв. м поверхности тела (пороговое значение нарушения функции почек) достоверно чаще наблюдали у больных старше 10 лет с увели чением соотношения интерстиций/кора более 0,2 (в норме 0,13 + 0,03) и наличием более чем 10% склерозированных гломерул.

В ранние сроки заболевания установление диагноза заболевания представляет известные сложности, поскольку отсутствуют патогно моничные симптомы. Диагноз синдрома Олпорта устанавливают на ос новании обнаружения у ребенка нефропатии с гематурией при наличии в семье аналогичной болезни и сочетания поражения почек с глухотой у самого больного или у другого члена семьи. Поэтому для постановки диагноза важно, особенно в стадии скрытых клинических проявлений, характеризующихся гематурией и синдромом сосудистой гипотензии, составление родословной семьи больного.

Диагностическими критериями наследственного нефрита служит наличие 3 из следующих 5 признаков, один из которых относится к почкам: 1) гематурия или смерть от ХПН в семейном анамнезе;

2) гема турия или нефротический синдром у пациента;

3) изменения гломеру лярных базальных мембран при электронной микроскопии биоптата почки;

4) снижение слуха по данным аудиограммы;

5) врожденная па тология зрения.

Для подтверждения диагноза используют биопсию почек. При ис следовании биоптата для синдрома Олпорта характерна неравномерность контуров гломерулярной базальной мембраны, расслоение или сетеобраз ность ее плотной пластинки при электронной микроскопии нефробиоп тата у больного с гематурией.

Недавно для диагностики наследственного нефрита показана воз можность исследования эпидермальных базальных мембран, которые изменяются примерно так же, как и гломерулярные.

У 10% семей с синдромом Олпорта ДНК-диагностика, чаще мето дом анализа конформационного полиморфизма однонитевой ДНК (ме тод SSCP), выявляет мутации в гене альфа-5 цепи коллагена IV типа.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ синдрома Олпорта произво дят со всеми формами хронических приобретенных заболеваний почек, протекающих с гематурией, протеинурией и почечной недостаточнос тью, а также некоторыми формами обменных нефропатий, приобретен ным гломерулонефритом, протекающим с гематурией. Для постановки диагноза наследственного нефрита решающее значение приобретают в собокупности тщательно собранный анамнез, данные клинических про явлений, лабораторного, аудиометрического, гистологического исследо ваний.

Наиболее часто приходится дифференцировать наследственный неф рит с гломерулонефритом, течение которого сопровождается гематурией или изолированной протеинурией.

Затруднен дифференциальный диагноз синдрома Олпорта с болезнью тонких базальных мембран, для которой характерны аутосомно-доми нантное наследование гематурии, равномерное истончение гломеруляр ных базальных мембран и относительно благоприятный прогноз.

При болезни Шарко—Мари—Тута семейное сочетание нефропатий, тугоухости, фокально-сегментарного гломерулосклероза и расслоения плотной пластинки гломерулярных базальных мембран сопровождается мышечной атрофией.

Нефропатия и тугоухость при синдроме Branchio—Oto— Renal соче тается с рудиментарными остатками жаберных щелей. Для синдрома Макла—Уэльса характерны аутосомно-доминантное наследование, повы шение СОЭ, частое развитие хронической почечной недостаточности, озноб и уртикарная сыпь (в дебюте), тугоухость, глаукома и нефро тический синдром (впоследствии). При синдроме Альстрема пигмент ная дегенерация сетчатки, нейросенсорная тугоухость и нефропатия со четаются с сахарным диабетом и ожирением.

ЛЕЧЕНИЕ. До настоящего времени отсутствуют эффективные ме тоды патогенетической терапии наследственного нефрита. Лечение предусматривает организацию щадящего режима. Ограничиваются фи зические нагрузки, не проводятся профилактические прививки. Диета высококалорийная, сбалансированная, составляется с учетом функцио нального состояния почек. При отсутствии признаков нарушения функ ции почек используется диета с достаточным содержанием белков, жи ров и углеводов. Но диета с ограничением белков, липидов, кальция и фосфора отдаляет сроки развития хронической почечной недостаточ ности.

Недавно сообщено об успешном применении в комплексном лече нии наследственного нефрита ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), которые уменьшали выраженность протеинурии и за медляли прогрессирование заболевания.

Используют также активаторы обмена, такие как пиридоксин (по 2—3 мг/кг в сутки в 3 приема 2—4 нед), кокарбоксилазу (по 50 мг внут римышечно через день 10—15 инъекций), АТФ (по 1 мл внутримышечно через день 10—15 инъекций), витамин А (по 1000 ЕД/год жизни/сут в 1 прием 10—14 дней), витамин (по 1 мг/кг/сут в 1 прием 10—14 дней).

Указанные препараты применяют курсами 2—3 раза в год. Используют также фитотерапию. В качестве иммуностимуляторов назначают лева мизол (декарис) в дозе 2 мг/кг/сут 2—3 раза в неделю с 4-дневным пере-/ рывом. У В последнее время все больше и больше исследователей высказы вают мнение о высокой эффективности трансплантации почек при на следственном нефрите. Гломерулярная патология, свойственная синд рому Олпорта, в трансплантате не развивается, но очень редко (у 5% больных) в трансплантате может возникать нефрит, связанный с анти телами к ГБМ. Успех диализа и трансплантации зависит от подбора транс плантата и наличия антител к ГБМ, представляющих риск для развития посттрансплантационного нефрита. Отмечено прекращение прогресси рования тугоухости после трансплантации почек.

Антибактериальная, иммуносупрессивная и стероидная терапия оправданы в ведении больных в пред- и посттрансплантационный пе риоды. Хотя существуют данные об эффективности циклоспорина при синдроме Олпорта у пациентов с нефротическим синдромом, что про является снижением протеинурии, патогенетического обоснования это му пока не находят.

Коррекцию зрения проводят с помощью очков или контактных линз.

Описан положительный опыт имплантации хрусталика и оперативного лечения переднего лентиконуса.

Идентификация в 1985 г. в качестве генетической основы наследствен ного нефрита мутации в гене коллагена IV типа стала исторической ве хой в нефрологии и повлекла за собой десятки генетических, морфоло гических и биохимических исследований, поставила новые задачи ранней диагностики заболевания перед клиницистами. В будущем построение генетического консультирования, очевидно, будет основываться на пре натальной ДНК-диагностике синдрома Олпорта, а в лечении этого забо левания будет использоваться генная терапия. В частности, недавно была предпринята попытка переноса нормальных генов в гломерулярные клет ки. Для этого в гломерулы свиньи в условиях in vivo были перенесены гены, ответственные за синтез альфа-5 цепи IV типа коллагена, предва рительно трансформированные аденовирусами, содержащими бета-галак тозидазу. В результате перфузии почек в 85% гломерул обнаружена экс прессия трансгенов. В ближайшем будущем планируются эксперименты по генной терапии на модели синдрома Олпорта у собак.

ПРОГНОЗ. Все больные с наследственным нефритом находятся на диспансерном учете в течение всей жизни. Прогностически неблаго приятными критериями течения наследственного нефрита являются при надлежность к мужскому полу, раннее развитие ХПН в семье, протеи нурия более 1 г/сут, утолщение гломерулярных базальных мембран при электронной микроскопии, неврит слухового нерва и делеция в гене COL4A5. С целью определения прогноза некоторые авторы рекомендуют исследовать с помощью моноклональных антител к альфа-5 цепи IV типа коллагена в реакции непрямой иммунофлюоресценции экспрессию аль фа-5 цепей в базальных мембранах кожи, поскольку была установлена сильная отрицательная корреляционная связь (г = 0,71;

= 0,0001) между наличием альфа-5 цепей и тяжестью заболевания.

НЕФРОТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ \ Нефротический синдром занимает особое место в детской нефроло гии, поскольку это понятие собирательное и неоднородное по этиологии и Патогенезу. Рассмотрим нефротический синдром не как самостоятель ную нозологическую форму почечной патологии, а как симптомокомп лекс, который может сопровождать течение различных заболеваний и поэтому с различной частотой наблюдается при многих заболеваниях почек у детей.

Нефротический синдром — это клинико-лабораторный симптомо комплекс, включающий выраженные отеки, массивную протеинурию (более 2,5 г/сут), гипопротеинемию (менее 40 г/л), гипоальбуминемию (менее 30 г/л) и гиперлипидемию.

Термин «нефротический синдром» был введен в нефрологическую литературу Nonnenbruch в 1949 году, а с 1968 года нефротический синд ром включен экспертами ВОЗ в номенклатуру болезней. Причем в Меж дународной классификации болезней (МКБ—10, Женева, 1995) нефро тический синдром выделен как самостоятельная нозологическая форма.

Он рассматривается в рубрике 581.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ. Нефротический синдром может сопровождать течение многих заболеваний почек и поэтому возникает у детей любого возраста. Но статистические данные свидетельствуют, что он встречает ся чаще у детей в возрасте 2—5 лет. В нашем регионе нефротический синдром встречается значительно реже у детей грудного возраста. Это связано с тем, что в грудном возрасте нефротический синдром имеет врожденный характер и обусловлен, как правило, микрокистозом почек финского типа. Это заболевание является наследственным, передается по аутосомно-рецессивному типу и у лиц нефинской национальности встречается чрезвычайно редко. Так, если его частота в Финляндии со ставляет 10—12,5 на 100 тыс. новорожденных, то в Белоруссии — только 0,57 на 100 тыс. новорожденных. В Украине описаны единичные случаи врожденного нефротического синдрома у детей.

ЭТИОЛОГИЯ. К большому сожалению, в каждом конкретном случае бывает очень трудно установить причину. В качестве этиологических факторов могут выступать вирусные инфекции, токсико-инфекционные процессы и хронические интоксикации, тонзиллярные стрептококковые и стафилококковые поражения, алллергические заболевания, эндоген ные интоксикации на почве расстройств процессов обмена.

Нефротический синдром может развиваться при наследственных, врожденных заболеваниях, болезнях иммунной, аллергической, метабо лической, бактериальной, вирусной и паразитарной природы. Довольно часто (в 25—30% случаев) предшествующие причины нефротического синдрома установить вообще не удается.

Первичный нефротический синдром может возникать вследствие гломерулонефрита, микрокистоза почек, первичного амилоидоза, а так же развиваться как семейный нефротический синдром и липоидный нефроз. Вторичный нефротический синдром может развиваться при общих болезнях (вторичный амилоидоз, периодическая болезнь, сис темная красная волчанка, узелковый периартериит, дерматомиозиТ, геморрагический васкулит, сахарный диабет, лимфогрануломатоз, м^ елома), болезнях обмена (гликогеноз, цистиноз, нефролитиаз и др.), вследствие нарушения циркуляции (тромбоз почечных вен и артерий, недостаточность кровообращения, врожденные пороки сердца и др.), при интоксикациях (тяжелые металлы, пеницилламин, сыворотки и вакцины и т.д.), вследствие инфекций и паразитарных болезней (гепа тит, сифилис, туберкулез, малярия и т.д.).

Существует возможность появления нефротического синдрома при аллергических (атопических) заболеваниях типа поллинозов, аллергии на химические вещества, пищевой идиосинкразии. Детальный перечень факторов, которые могут быть причиной возникновения нефротическо го синдрома у детей, представлен на рисунке 78.

КЛАССИФИКАЦИЯ. Многообразие причин, приводящих к возник новению нефротического синдрома, требует выделения классификаци онных групп в соответствии с существующей классификацией для того, чтобы поставить индивидуальный диагноз каждому больному.

В настоящее время в детской нефрологии не существует общеприня той классификации нефротического синдрома. Наиболее полная клас сификационная схема нефротического синдрома у детей была представ лена профессором М.П. Матвеевым в 1975 году. Один из ведущих детских нефрологов России профессор М.С. Игнатова придерживается мнения, что эта систематика нефротического синдрома у детей приемлема. Од нако некоторые детские нефрологи считают, что недостаток классифи кации М.П. Матвеева заключается в отождествлении терминов «нефро тический синдром, связанный с минимальными изменениями гломерул», и «нефротическая форма гломерулонефрита».

Именно поэтому известный нефролог профессор А.В. Папаян и со авторы (1990) предложили классификацию нефротического синдрома у детей, которая основана на особенностях происхождения, клинико-мор фологических особенностях, оценке степени тяжести и характера тече ния заболевания, вариантов ответа на стероидную терапию, состояние функции почек (рис. 79).

Согласно этой классификации различают первичный и вторичный нефротический синдром. Первичные формы составляют 85—90% всех случаев нефротического синдрома у детей и обусловлены липоидным нефрозом, первичным гломерулонефритом, врожденным и семейным нефротическим синдромом, первичным амилоидозом. Вторичный неф ротический синдром (10—15%) возникает на фоне системных (вторич ный амилоидоз, периодическая болезнь, системная красная волчанка, узелковый периартериит, геморрагический васкулит, сахарный диабет и др.) и прочих заболеваний (аллергические, обменные, интоксикации и др.). При отсутствии возможности определить причину нефротиче ского синдрома с помощью доступных методов устанавливают диагноз идиопатического нефротического синдрома.

Первичный нефротический синдром Без гломерулонефрита Липоидный нефроз (минимальные изменения гломерул) Врожденный нефротический синдром Фокально-сегментарный гломерулосклероз Вследствие гломерулонефрита Мезангио-пролиферативный гломерулонефрит Мембраннозно-пролиферативный гломерулонефрит Мембранозная нефропатия Острый постинфекционный гломерулонефрит Вторичный нефротический синдром Вследствие инфекций Вирусы (гепатит, цитомегаловирус, вирус Эпштейна — Барра и др.) Бактерии (подострый бактериальный эндокардит и др.) Паразиты (малярия и др.) Опухолевые заболевания Лимфома, лейкоз, лимфогрануломатоз Карционома, опухоль Вильмса и др.

Болезни обмена Сахарный диабет Гипотиреоидизм Цистиноз Гликогеноз Воспалительные заболевания Системная красная волчанка Геморрагический васкулит Узелковый периартериит Другие нарушения Тромбоз почечных вен и артерий Гемолитико-уремический синдром Амилоидоз Периодическая болезнь Экзогенные агенты Аллергены (поллинозы, пищевая аллергия) Вакцины (АКДС, гамма-глобулин и др.) Токсические вещества (ртуть, свинец, золото, наркотики и др.) Лекарственные вещества (каптоприл, пеницилламин и др.) Рис. 78. Возможные причины нефротического синдрома у детей Первичный нефротическии синдром Морфологический тип изменений Врожденный Врожденный. «Финский» тип — микрокистоз;

и наследственный диффузный мезангиальный склероз Семейный. Экстрамембранозный, мембранозно пролиферативный, ФСГС, мезангио-пролифера тивный, диффузный мезангиальный склероз Нефротический вариант наследственного нефрита.

Диспластический, дистрофический, пролифера тивный, фокально-сегментарный склероз Нефропатическая форма первичного амилоидоза.

Амилоидоз, паренхиматозный тип ГНМИ-липоидный нефроз. Минимальные изменения клубочков;

при электронной микроскопии изменения подоцитов При Нефротическая и смешанная формы гломеруло гломерулонефрите нефрита. Мембранозный, ФСГС, мезангио-проли феративный, мезангио-капиллярный (мембранозно пролиферативный), лобулярный, пролиферативный, экстракапиллярный с «полулуниями», фибропласти ческий Вторичный нефротическии синдром Врожденный тип: при цитомега- Эпимембранозный, мембранозный, лии, токсоплазмозе, сифилисе, пролиферативный, тромботический, туберкулезе, тромбозе почечных ФСГС вен, опухоли Вильмса и нефро бластоме При наследственных заболева- Эндо- и экстракапиллярный пролифе ниях: синдромах Олпорта, ративный;

мембранозно-пролифера липодистрофии, спондило- тивный;

ФСГС эпифизарной дисплазии При почечном дизэмбриогенезе Дисплазия, незрелость, нарушение дифференцировки почечной ткани При коллагенозах Специфические и неспецифические черты нефропатии: мембранозный, мембранозно-пролиферативный, мезангио-капиллярный, экстра капиллярный, фибропластический При системных васкулитах Фокально-сегментарный, тромботи ческий, мембранозно-пролифератив ный, мезангио-капиллярный, экстра капиллярный, фибропластический Рис. 79. Классификация нефротического синдрома у детей (А.В. Папаян и соавторы, 1990) Окончание рис. При инфекционных заболева- Минимальные изменения, мембранозный, ниях: вирусных, бактериальных, мембранозно-пролиферативный, паразитарных фокально-сегментарный склероз При лекарственной болезни, Мембранозный, мембранозно-проли отравлении солями тяжелых феративный, фокально-сегментарный металлов склероз При новообразованиях Минимальные изменения, мембранозный, реже — мезангио-капиллярный, лобулярный, отложение амилоида При эндокринных заболеваниях Мембранозный, мембранозно-пролифера тивный, реже минимальный;

диабетический гломерулосклероз При тромбозе почечных вен Мембранозный, реже — мембранозно пролиферативный При вторичном амилоидозе Периретикулярный амилоидоз (паренхиматозный тип) Стадия активности Активная и неактивная — клинико лабораторная ремиссия (полная или частичная, на поддерживающей терапии или без нее, длительность ремиссии) Тяжесть Более легкая (гипоальбуминемия до 25 г/л), среднетяжелая (гипоаль буминемия до 25/20 г/л), тяжелая (гипоальбуминемия ниже 20 г/л) Вариант ответа на стероидную Стероидочувствительный, стероидо терапию зависимый, стероидорезистентный Течение Острое, без рецидивов;

хроническое рецидивирующее, часто рецидивирующее;

персистирующее, прогрессирующее;

подострое (быстропрогрессирующее) Функция почек Без нарушения функции почек — НПО,, с нарушениями функции почек в остром периоде. ПН по тубулярному или гломерулярному типу, ХПН Осложнения Нефротический (гиповолемический) шок;

абдоминальный нефротический синдром (криз), эклампсия, отек сетчатки глазного дна, ДВС-синдром, тромбозы вен и арте рий почки, флеботромбозы, тромбоэмболия легочной артерии, кининовые кризы;

бактериальная, вирусная, грибковая инфек ции;

, ХПН;

осложнения, обусловлен ные терапией глюкокортикоидными, цитостатическими, антикоагулянтными, антиагрегантными, нестероидными противовоспалительными 4-амино хинолинового ряда препаратами По клиническим проявлениям нефротический синдром может быть изолированным или «чистым» (не сопровождается гематурией и гипер тензией) и смешанным (сочетается с гематурией и/или гипертензией).

Смешанный нефротический синдром имеет более неблагоприятное те чение. Кроме того, различают полный и неполный (без отеков) нефро тический синдром. При неполном нефротическом синдроме скрытую задержку жидкости обнаруживают с помощью внутрикожной пробы Мак Клюра—Олдрича.

Важным классификационным признаком нефротического синдрома у детей является чувствительность к стероидной терапии. Этот признак является определяющим для назначения цитостатиков и оценки эффек тивности лечения. Различают гормоночувствительный, гормонозависи мый и гормонорезистентный варианты нефротического синдрома.

Выделяют активную и неактивную (частичная или полная клинико лабораторная ремиссия) стадии и степень тяжести заболевания (легкая, средняя, тяжелая). Тяжесть клинических проявлений нефротического синдрома определяется степенью суточной протеинурии и соответству ющей ей гипоальбуминемией: легкая — гипоальбуминемия до 25 г/л, средняя — в пределах 25—20 г/л, тяжелая — ниже 20 г/л.

Различают несколько вариантов течения нефротического синдрома у детей: острое, без рецидивов;

хроническое рецидивирующее (часто ре цидивирующее, персистируюшее);

быстро прогрессирующее, прогрес сирующее.

Прогноз течения нефротического синдрома во многом предопреде ляется функциональным состоянием почек. У больных с нефротиче ским синдромом заболевание может протекать без нарушения функции почек, с нарушением функции почек по тубулярному или гломеруляр ному типу, с развитием острой или хронической почечной недостаточ ности.

Необходимо отметить, что единственным недостатком рассмотрен ной классификации является ее громоздкость.

Современные структурно-морфологические исследования биоптата почечной ткани у больных с нефротическим синдромом свидетельству ют о значительной гетерогенности морфологических изменений почек.

В частности, при нефротическом синдроме в нефробиоптате обнаружи вается гломерулопатия с минимальными изменениями, мембранозная, мезангио-пролиферативная и мембранозно-пролиферативная гломеру лопатия, фокально-сегментарный гломерулосклероз и фибропластиче ский гломерулит, а также амилоидная дегенерация и дисплазии почек.

В педиатрической практике особое внимание привлекает гломеру лопатия с минимальными изменениями, которая клинически проявля ется липоидным (идиопатическим) нефрозом.

ЛИПОИДНЫЙ (ИДИОПАТИЧЕСКИЙ) НЕФРОЗ. Это заболевание с формированием значительных расстройств белкового, липидного и вод но-электролитного обмена, сопровождающееся дистрофическими изме нениями эпителия клубочковых капилляров.

Прошло более 85 лет с тех пор, как понятие «липоидный нефроз» вошло в нефрологическую практику. Для обозначения обнаруженных жировых образований в моче и похожих на такие же жировые измене ния в канальцах у больных с паренхиматозными заболеваниями почек.

В дальнейшем это понятие многократно трансформировалось, и в на стоящее время этим термином обозначают клинически выраженный неф ротический синдром неизвестной этиологии при морфологическом гло мерулите с минимальными изменениями.

Липоидный нефроз составляет более 75% всех первичных форм гло-' мерулопатий и возникает, как правило, у детей раннего и дошкольного возраста (в возрасте 2—6 лет). Мальчики болеют вдвое чаще девочек.

ЭТИОЛОГИЯ. Причина возникновения липоидного нефроза у боль шинства больных остается неустановленной.

ПАТОГЕНЕЗ. Суммируя накопившиеся клинические и эксперимен тальные данные отечественных и зарубежных ученых, можно привести наиболее существенные факты, раскрывающие механизмы патогенеза липоидного нефроза.

В основе липоидного нефроза лежит: а) увеличение проницаемости стенки гломерулярных капилляров для белка в результате нарушения их постоянного электрического заряда;

б) дисбаланс в иммунной системе;

в) генетические факторы предрасположенности к развитию заболевания.

По неизвестным пока причинам у больных с липоидным нефро зом происходит уменьшение или исчезновение гепарансульфата про теогликанов, которые в норме тонким слоем покрывают эпителий и его отростки, расположенные на базальной мембране гломерул. В ре зультате этого наблюдается потеря (или нейтрализация) анионных сайтов, поскольку протеогликаны обладают электроотрицательным зарядом высокой плотности. В норме на lamina rara externa базальной мембраны имеется 20—25 (на 1000 нм) анионных сайтов и 12—16 ани онных сайтов на lamima rara interna, тогда как у больных с липоид ным нефрозом количество анионных сайтов уменьшается соответствен но до 10—18 и 2,5—11 (рис. 80). В результате нарушается процесс клубочковой заряд-опосредованной фильтрации, а также происходит присоединение к базальной мембране различных катионных матери алов (лейкоциты и др.), обладающих нефропатогенным потенциалом (лизосомальные ферменты и др.). Указанные процессы приводят к повышению проницаемости гломерулярного фильтра и значительной протеинурии.

Следует обратить внимание, что уменьшение (потеря) анионных сай тов не является патогномоничным только для липоидного нефроза (неф ротического синдрома с минимальными изменениями). Совсем недавно японские исследователи сообщили об отмеченном феномене и при дру гих формах гломерулонефрита (lgA-нефропатия, фокальный гломеру лосклероз), которые проявлялись нефротическим синдромом.

Массивная протеинурия (более 2,5 г/сут) приводит к появлению ком плекса биохимических и патофизиологических реакций, способствую щих формированию нефротических отеков. В частости, в результате протеинурии возникает гипопротеинемия (уровень белка снижается до Рис. 80. Электронно-микроскопическая локализация анионных сайтов в гломерулах:

А — норма, Б, В — нефротический синдром 40—30 г/л). Считают также, что в происхождении гипопротеинемии, по мимо потери белков с мочой, играют роль их усиленный катаболизм, в частности альбумина, перемещение белков во внесосудистое простран ство и снижение синтеза отдельных белков. В связи с этим снижается коллоидно-осмотическое давление (с 28—30 до 6—8 мм рт. ст.) и почеч ный кровоток, уменьшается объем циркулирующей крови, активируется система ренин—ангиотензин и развивается вторичный альдостеронизм.

Это способствует увеличению реабсорбции натрия, задержке воды, по явлению и нарастанию отеков (рис. 81).

Повышение Уменьшение Повышение клубочковой Протеинурия сосудистой муколити проницаемости фильтрации ческой актив ности Гипоальбуминемия Гистаминемия Уменьшение коллоидно осмотического Гипокальцемия давления Уменьшение объема Активация системы циркулирующей кинин — калликреина крови Включение Увеличение секреции АДГ гормональной регуляции Уменьшение секреции Активация системы натрий-уретического гормона ренин — ангиотензин Увеличение секреции альдостерона Увеличение реабсорбации натрия Задержка воды Отеки Рис. 81. Патогенетические механизмы нефротического отека Предложенная схема механизма формирования нефротического оте ка известна как «классическая», или гиповолемическая.

Однако считать патогенез нефротического отека окончательно уста новленным нельзя. Совсем недавно была поддержана новая концепция механизма развития нефротического синдрома, во главу угла которой поставлен «первично-почечный» дефект экскреции воды и натрия. Сни жению экскреции натрия и воды, по мнению исследователей, способ ствует снижение величины клубочковой фильтрации и/или повышен ная реабсорбция электролита в проксимальных и дистальных канальцах.

Возникновение гипоальбуминемии у больных с липоидным нефро зом имеет важное значение в происхождении других обменных наруше ний, в частности гиперлипидемии и гиперлипопротеидемии. Это про исходит в результате усиленного образования не только альбуминов, но и липопротеидов, особенно липопротеидов низкой и очень низкой плот ности, которые синтезируются в одних и тех же структурах печеночных клеток по общим метаболическим путям. Кроме того, одновременно с усилением синтеза наблюдается задержка элиминации липидов как высокомолекулярных веществ из кровяного русла, пониженный их ка таболизм вследствие резкого снижения в крови уровня лецитин-холес теринацилтрансферазы и снижения активности липопротеидлипазы.

Схематично патогенез гиперлипопротеидемии при липоидном нефрозе представлен на рисунке 82.

Дисбаланс в иммунной системе при липоидном нефрозе проявляет ся угнетением функциональной активности Т-лимфоцитов. Этим свой ством обладает фракция липопротеидов очень низкой плотности, кото рая содержит факторы, оказывающие иммуносупрессивный эффект и угнетающие пролиферацию Т-лимфоцитов. Недавно у больных липоид ным нефрозом в плазме крови и моче выявлено 3—4-кратное повышение содержания растворимой формы рецепторов интерлейкина-2, которые также оказывают угнетающий эффект на Т-клеточную пролиферацию.

Кроме того, у детей с нефротическим синдромом (минимальные измене ния гломерул) выявлено значительное увеличение количества клеток, ин дуцирующих Т-лимфоциты-супрессоры, и снижение Т-лимфоцитов-су прессоров.

Лимфоциты и макрофаги больных продуцируют лимфокины и другие факторы, которые усиливают потерю клубочковых полианионов и сни жают барьер проницаемости клубочков. Массивная протеинурия приво дит к резкому снижению концентрации иммуноглобулинов в сыворотке крови, особенно lgG, уровень которого уменьшается до 4,5—6 г/л.

Что касается участия других иммунных механизмов (циркулирую щие иммунные комплексы, компоненты комплемента и др.), то их роль в патогенезе липоидного нефроза, по-видимому, весьма незначительна.

Возникновение у детей липоидного нефроза во многом зависит от генетической предрасположенности. И это подтверждают проведенные исследования по изучению частоты распределения антигенов системы HLA у детей с различными клиническими формами заболеваний почек.

В результате этих исследований было установлено, что наличие в фено Гиперлипопротеидемия Усиление синтеза ТГ Уменьшение почечного Усиление катаболизма синтеза бета-липопротеидов Г альбумина и белковой части ЛП Снижение липолитической активности почечной ткани П Е Ч Е Н Ь П Потери фосфоЛП О Уровня ЛП Ч Снижение катаболизма К ЛП А Уменьшение доставки Потеря Уровня D-тироксина эндогенного альбумина в печень гепарина («местный гипотиреоидизм») Повышение катаболизма альбумина Усиленный захват СЖК Повышение СТГ печенью и др. гипофизарных гормонов Уменьшение катаболизма СТГ и др.

гипофизарных Мобилизация СЖК гормонов из депо Рис. 82. Патогенез гиперлипопротеидемии при нефротическом синдроме:

ТГ — триглицериды;

ЛП — липопротеиды;

СТГ — соматотропный гормон;

СЖК — свободные жирные кислоты типе HLA-антигенов В8, В27, DR3, DR7 предрасполагает к возникнове нию липоидного нефроза у детей. По имеющимся данным, у больных с наличием в фенотипе HLA-антигенов В8, DR3, DR7 существует почти 20-кратный (более точно — 19-кратный), более высокий относительный риск возникновения идиопатического нефротического синдрома.

Рассмотренные патогенетические механизмы развития липоидного нефроза приводят к тому, что почки макроскопически увеличиваются, становятся бледными, ткань их — набухшей, отечной. При световой микроскопии клубочки выглядят неизмененными, но выявляется пора жение канальцевого аппарата почек в виде гиалиновой и вакуольной дистрофии их эпителия. Это поражение является вторичным по отно шению к гломерулярным изменениям и обусловлено неспособностью эпителиальных клеток катаболизировать и реабсорбировать большое ко личество профильтрованного белка.

При электронной микроскопии выявляются минимальные изменения клубочков деструкция (расплавление) подоцитов и их отростков, измене ние базальной мембраны клубочковых капилляров (разрыхление, расши рение пор, увеличение проницаемости). Не исключено, что данные из менения, на наш взгляд, обусловлены уменьшением или исчезновением гликопротеина-фибронектина, который обеспечивает клеточную струк туру. Эту точку зрения подтверждают проведенные нами исследования содержания фибронектина у детей с различными заболеваниями почек.

При анализе полученных результатов оказалось, что среди обследованных групп больных (пиелонефрит, цистит, гломерулонефрит, нефротический синдром) наиболее высокий уровень фибронектина в крови наблюдает ся у детей с нефротическим синдромом. Можно полагать, что фибронек тин в крови значительно повышается в результате его высвобождения из поврежденной почечной ткани.

Электронно-плотные депозиты, отложения иммуноглобулинов и компонентов комплемента при липоидной нефрозе, как правило, от сутствуют.

КЛИНИКА И ДИАГНОСТИКА. Липоидный (идиопатический) неф ротический синдром как заболевание начинается постепенно, испод воль при удовлетворительном общем состоянии ребенка. Первыми симп томами, на которые обращают внимание дети и их родители, является нарастающая бледность кожи и слизистых оболочек, а также появление по утрам преходящей отечности век, лица. Затем отеки быстро распрост раняются по всему телу, становятся стойкими и выраженными, появля ется жидкость в плевральной и брюшной полостях. Отеки рыхлые, мяг кие, часто рецидивируют. В период развития отеков возникают жалобы на анорексию, сухость и неприятный вкус во рту, тошноту, рвоту, ме теоризм, диарею, уменьшение суточного диуреза до 200 мл и менее.

Артериальное давление обычно в пределах возрастной нормы. Иног да отмечается ослабление тонов сердца, непостоянный систолический шум за счет нарушения обменных процессов в миокарде и отечности.

Может наблюдаться увеличение печени и селезенки.

В редких случаях эти симптомы могут появиться внезапно и очень быстро нарастать.

На основании отмеченных клинических признаков можно устано вить диагноз нефротического синдрома, но для уточнения и индивидуа лизации диагноза следует провести дополнительное обследование. Клини ческое значение лабораторно-инструментальных исследований при нефротическом синдроме представлено в таблице 97.

Таблица Использование лабораторно-инструментальных исследований при нефротическом синдроме у детей Уровень Цель исследования Тесты тестов 1 Подтверждение наличия Величина экскреции протеина нефротического синдро- Уровень общего протеина крови ма Соотношение белковых фракций Содержание холестерина и липидов в сыворотке крови II Исключение других Уровень мочевины, креатинина заболеваний почек в сыворотке крови Клиренс эндогенного креатинина Исследование клеточного состава мочевого осадка Содержание компонентов системы комплемента, общая гемолитическая активность (СН50) Антинуклеарные антитела, HBs антигены Обзорная и экскреторная урография Сонография почек и мочевого пузыря Термография Биопсия почек III Мониторинг осложнений Количество эритроцитов, гемоглобин и побочных реакций Лейкоцитарная формула, тромбоциты Уровень электролитов в крови Исследование глазного дна Денситометрия костей IV Оценка эффективности Тесты 1 и III уровней лечения Прежде всего необходимо сделать анализы мочи. Моча становится насыщенно-желтой, густой, кислой реакции. Ее относительная плот ность высока (1.030 и выше). Суточная потеря белка с мочой от 2,5 до 30 г/л и больше. В мочевом осадке содержится много гиалиновых, зер нистых и эпителиальных цилиндров (10—15 экз. в поле зрения), быва ют восковидные цилиндры, нередко обнаруживается много почечного эпителия. Эритроциты в моче отсутствуют или единичны в поле зре ния микроскопа, изредка отмечается лейкоцитурия.

В общем анализе крови в период выраженных отеков возможно от носительное повышение количества эритроцитов и гемоглобина в связи со сгущением крови. После спадения отеков отмечается гипохромная анемия (гемоглобин — 100 г/л и ниже, эритроциты — меньше 3,5 · 10 /л, цветной показатель ниже 0,9). В начале болезни возможны умеренный лейкоцитоз, в основном за счет лимфоцитов, эозинофилия и резко уско ренное СОЭ (как правило, в пределах 30—60 мм/ч).

При биохимическом исследовании обращают на себя внимание на рушения белкового спектра крови: гипопротеинемия (40—30 г/л и ниже), диспротеинемия (снижение альбумина в 2—4 раза, повышение уровня альфа-2- и бета-глобулинов). Весьма характерными у больных липоид ным нефрозом являются нарушения липидного обмена: гиперлипиде мия (более 7,0 г/л), гиперхолестеринемия (более 6,5 ммоль/л) и повы шение содержания триглицеридов (более 2 ммоль/л). С гиперлипидемией тесно связана липидурия. Выделение липидов с мочой может повышаться до 1 г в сутки, тогда как в норме не превышает 10 мг в сутки.

Для больных с липоидным нефрозом не характерна гиперазотемия.

Уровень креатинина, мочевины, остаточного азота обычно в пределах нормы.

: Весьма важным диагностическим и прогностическим тестом являет ся определение селективности протеинурии. Степень селективности протеинурии может быть различной — высокоселективной, с выделени ем в мочу белков только с низкой молекулярной массой (альбумины), или неселективной, когда наряду с низкомолекулярными белками с мо чой выделяются белки с высокой молекулярной массой (гамма-глобули ны, альфа-2-макроглобулин и др.). Степень селективности протеинурии характеризуют по индексу селективности, который вычисляют как про центное отношение клиренса IgG к клиренсу альбумина. При величине индекса менее 15% протеинурию оценивают как высокоселективную, при индексе в пределах 15—30% — как умеренную и при индексе более 30% — как низкоселективную.

Концентрационная способность почек не нарушается. Клубочковая фильтрация может быть несколько сниженной лишь в период нараста ния отеков, а затем неизменной или даже повышенной. Отмечается не которое повышение канальцевой реабсорбации воды (99,2—99,6 %).

Возможен парциальный иммунодефицит Т-клеточного типа, сниже ние уровня IgG и IgA в сыворотке крови, а иногда — повышение IgE.

С помощью сонографии у детей с липоидным нефрозом выявляется увеличение объема почек, их гидрофильность. При радиоизотопной ре носцинтиграфии выявляется снижение клубочковой фильтрации и ту булярных функций.

Пункционную биопсию для подтверждения диагноза липоидного нефроза не используют.

Таким образом, диагноз липоидного нефроза устанавливают на ос новании перечисленных клинико-лабораторных признаков.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ. Липоидный нефроз необхо димо дифференцировать с нефротической формой первичного гломеру лонефрита, врожденным нефротическим синдромом (финский тип, мик рополикистоз), семейным нефротическим синдромом и вторичными нефротическими синдромами при системных заболеваниях соединитель ной ткани, почечном дизэмбриогенезе, амилоидозе и др. При этом сле дует иметь в виду, что признаки нефротического синдрома имеются у больных со всеми перечисленными выше заболеваниями и они не могут служить дифференциально-диагностическими критериями установления диагноза.

Дифференциальная диагностика липоидного нефроза с нефротиче ской формой первичного гломерулонефрита заключается в следующем.

При липоидном нефрозе у больных клинически не выявляются гипер тензия и азотемия, а в мочевом осадке отсутствует гематурия и выра женная лейкоцитурия. Нефротический синдром у больных липоидным нефрозом очень эффективно поддается лечению кортикостероидами (табл. 98).

При врожденном нефротическом синдроме (микрокистоз почек, фин ский тип) заболевание проявляется в течение первых месяцев жизни или во втором полугодии. При этом ребенок, как правило, рождается недоношенным (35—38 недель гестации), с низкой массой тела. Врачи акушеры обращают внимание на большую плаценту, которая часто на 25% превышает массу ребенка. При сонографическом исследовании выявляется увеличение почек, повышенная эхогенность паренхимы и отсутствие кортико-медуллярной дифференциации. Врожденный нефро тический синдром практически не поддается лечению кортикостероида ми и иммунодепрессантами.

ЛЕЧЕНИЕ детей в активной стадии заболевания должно проводить ся только в стационаре. Необходимо госпитализировать таких больных, не теряя времени. Постельный режим должен соблюдаться до исчезно вения отечного синдрома.

Весьма важным моментом лечения является назначение питания ре бенку с липоидным нефрозом. Практически все педиатры-нефрологи отказались от использования бессолевой диеты, поскольку имеющиеся в нефрологической и физиологической литературе данные свидетель ствуют, что бессолевая диета не только не способна устранить отеки, но и усугубляет структурно-морфологические нарушения паренхимы по чек, способствует диллюционной гипонатриемии.

Поэтому диета должна быть с ограничением соли, но не бессолевой, с достаточной энергетической ценностью и содержанием белка 3—4 г на 1 кг в сутки (творог, кефир, вареное мясо, отварная рыба). При сниже нии функций почек содержание белка в рационе уменьшается до 1 г на 1 кг массы тела в сутки. Желательно ограничить в рационе жиры живот ного происхождения, богатые холестерином, и вводить растительные жиры. Хорошо назначать свежие фрукты, овощные соки, богатые кали ем, витаминами и ферментами. Суточное количество жидкости ограни чивается и должно соответствовать величине суточного диуреза за преды дущие сутки и экстраренальным потерям. В период схождения отеков разрешается постепенное увеличение жидкости, в основном за счет соков.

По мере исчезновения отеков, уменьшения других признаков синдрома увеличивается в рационе содержание поваренной соли путем досалива ния блюд. Стойкая анорексия также является показанием к назначению соли. Ограничения в пищевом и водно-солевом рационе постепенно сни маются, и ребенок переводится на стол № 5 (печеночный).

Диуретические средства (салуретики и осмодиуретики) назначаются всем больным во время нарастания отеков, а дозы и методика лечения определяются индивидуально с учетом их эффективности и переноси мости. Широко используется лазикс и маннитол, но является также обя зательным назначение альдактона, верошпирона, которые оказывают ан тиальдостероновый эффект.

Таблица Дифференциально-диагностические признаки первичного нефротического синдрома (липоидный нефроз) и нефротического синдрома при диффузном гломерулонефрите (Н.П. Шабалов, 1993) Анамнез, возраст, Первичный нефротический синдром Нефротический синдром симптом (липоидный нефроз) при диффузном гломерулонефрите Анамнез В прошлом симптомов по- Чаще в прошлом перенесен ражения почек и измене- ный острый нефрит или ний в моче не было кратковременные измене ния в моче типа очагового нефрита Возраст Преимущественно ранний Преимущественно младший (преддошкольный), школьный, реже — реже — школьный дошкольный Отеки Выраженные, с развитием Выражены умеренно, скопле анасарки, асцита, гидро- ' ние жидкости в плевральной торакса, отека половых и брюшной полостях органов не бывает слишком большим Кожные Очень бледные с перла- Умеренной бледности, цвета покровы мутровым оттенком, сухие;

разведенного молока;

шелушение эпидермиса, признаки дистрофии кожи и трещины;

могут быть ее придатков чаще отсутст striae distensae, вуют ломкость и потускнение волос и ногтей;

признаки гиповитаминоза А, груп пы В, С, выражены ярко и на слизистых оболочках Гипотрофия Характерны Не характерны скелетной мускулатуры при отхожде нии отеков Диспепсия Характерна Не характерна Увеличение Типично, значительное Умеренное печени Артериальное Как правило, в пределах Как правило, повышено давление нормы и лишь у 5—10% повышено Изменения в Чаще селективная, содержа- Неселективная, содержание моче, ние белка в моче в разгар белка в моче не превышает протеинурия болезни более 15—20% 10—15%, в моче наряду с альбуминами есть макро глобулины Окончание таблицы Анамнез, возраст. Первичный нефротический синдром Нефротический синдром симптом (липоидный нефроз) при диффузном гломерулонефрите Гематурия Не характерна Характерна (у 10% больных) Цилиндрурия Много, помимо гиалиновых, Чаще преобладают гиали зернистые, восковидные новые цилиндры, другие — цилиндры реже Фильтраци- Повышена Снижена онная функ ция почки Биохимиче ский анализ крови:

осадочный В пределах нормы Чаще уровень остаточного азот и его азота повышен функции холестерин, Всегда резкая Умеренная или незначи липиды гиперхолестеринемия тельная гиперхолистери (общие, три- и гиперлипидемия немия, гиперлипидемия глицериды, свободные жир ные кислоты, фосфолипиды) Белки и их Гипопротемия, резкое сни- Умеренная гипопротеинемия, фракции жение уровня альбумина, уровень глобулинов чаще -глобулинов, а2-высокий повышен Титр компле- Нормальный Снижен умеренно или резко мента Анализ крови:

анемия Не характерна в начале Умеренная, развивается болезни часто СОЭ Резко увеличена Увеличена (> 30-^0 мм/ч) Морфологи- Спаяние педикул, «обез- Мембранозный или мемб ческие воживание» и набухание ранозно-проферативный изменения подоцитов при наличии гломерулит, изменение клубочков минимального гломерулита подоцитов вторичны при биопсии Течение Как правило, чувствителен Как правило, гормонорезис к гормональной терапии;

тентные формы;

у половины у большинства больных больных исход — исход заболевания — хронический нефрит выздоровление, хотя у 30—50% больных бывают рецидивы На высоте активности заболевания, в период назначения максималь ных доз кортикостероидов, в течение 2—3 недель показана антибиоти ческая терапия, цель которой подавить инфекцию в хронических оча гах воспаления, предупредить возможность развития бактериальных осложнений. Их назначение оправдано весной и осенью больным с не полной лабораторной ремиссией, пребывающим на амбулаторно-поли клиническом этапе лечения. Это позволяет предупредить рост активно сти процесса и добиваться стойкой клинико-лабораторной ремиссии.

Ведущее место в лечении нефротического синдрома занимают глю кокортикостероиды, цитостатики, антикоагулянты и антиагреганты.

В связи с частой склонностью нефротического синдрома к затяжному рецидивирующему течению продолжительность прерывистого лечения поддерживающими дозами преднизолона обычно составляет 6—12 ме сяцев и более.

Глкжокортикоиды назначают в максимальной суточной дозе 1—3,5 мг на 1 кг массы тела (или 35—40 мг на 1 кв. м поверхности тела, но не более 60 мг/сут). До исчезновения отеков глкжокортикоиды применяют внутривенно, а затем переходят на пероральную дачу препарата. Лече ние глкжокортикоидами в максимальной суточной дозе продолжают в течение 6—8 недель, а затем каждые 6—8 недель суточную дозу снижают на 2,5 мг, и дозу 5 мг/сут оставляют до окончания лечения.

Клинические наблюдения убедительно свидетельствуют, что альтер нирующая схема (через день) применения глюкокортикоидов у больных липоидным нефрозом более эффективна, чем интермиттирующая схема (3 дня в неделю, 4 дня — перерыв). Альтернирующая схема глюкокорти коидной терапии чаще приводит к выздоровлению больных, обеспечи вает более быструю ремиссию, значительно удлиняет ее продолжитель ность и уменьшает частоту обострений. При этом побочные реакции и осложнения встречаются даже с несколько меньшей частотой, чем при интермиттирующей схеме.

Лечение глюкокортикоидами является достаточно эффективным у больных липоидным нефрозом. Большинство больных оказываются гормоночувствительными. Однако часть их — гормонорезистентны или гормонозависимы. Поэтому в детской нефрологии в течение многих лет ведутся поиски маркеров, которые могли бы прогнозировать эф фект глюкокортикоидной терапии. В этом плане выполнены специ альные работы, в которых было показано, что у детей с гормоноре зистентным нефротическим синдромом имеется низкое содержание глюкокортикоидных рецепторов на лимфоцитах периферической крови. Кроме того, было показано, что у больных с относительно низким содержанием глюкокортикоидных рецепторов в лимфоцитах терапия глюкокортикоидами была малоэффективна, тогда как у де тей с высоким числом глюкокортикоидных рецепторов проводимое глюкокортикоидами лечение чаще всего было эффективным.

Необходимо обратить внимание еще на очень важные факты. Из вестно, что под влиянием экзогенных препаратов глюкокортикоидов на лимфоцитах и других клетках значительно уменьшается число глю кокортикоидных рецепторов. Более того, недавно группой австралий ских нефрологов установлено, что для 50%-го угнетения реакции бласт трансформации лимфоцитов больных липоидным нефрозом необхо димы более высокие дозы преднизолона, чем у здоровых детей. Эти данные противоречат приведенным выше и не позволяют рассматри вать количество глюкокортикоидных рецепторов как абсолютный мар кер прогнозирования эффективности глюкокортикоидной терапии. По видимому, нельзя свести эффективность глюкокортикоидной терапии больных липоидным нефрозом только к оценке содержания глюкокор тикоидных рецепторов на лимфоцитах.

Также не увенчалась успехом попытка прогнозировать эффективность глюкокортикоидной терапии у больных липоидным нефрозом с помощью определения фармакокинетических параметров преднизолона.

Вероятно, более перспективным для решения вопроса о целесооб разности назначения глюкокортикоидов является использование фор мул, представленных большой группой европейских и американских педиатров-нефрологов. Формулы для определения прогноза эффектив ности глюкокортикоидной терапии основаны на комплексе клинико лабораторных признаков, которые отражают особенности течения забо левания.

С целью повышения эффективности глюкокортикоидной терапии у больных липоидным нефрозом ее сочетают с применением цитостати ков. Предпочтение отдают хлорбутину (хлорамбуцилу) или лейкерану, которые назначают в максимальной суточной дозе 0,2 мг на 1 кг массы тела через 6—8 недель лечения максимальными дозами глюкокортикои дов. Максимальную дозу цитостатика применяют в течение 6—8 недель, а в дальнейшем переходят на половинную дозу до окончания курса ле чения. Последовательное назначение хлорбутина или лейкера не позво ляет уменьшить продолжительность применения глюкокортикоидов в максимальных дозах.

В последнее время в нефрологической литературе активно обсужда ется целесообразность и эффективность применения для лечения липо идного нефроза иммуносупрессивного препарата — циклоспорина.

Препарат назначают в суточной дозе 3—6 мг на 1 кг массы тела, которая обеспечивает концентрацию в плазме крови в пределах 50—600 нг/мл.

Однако оценка эффективности циклоспорина неоднозначна. Имеется сообщение японских исследователей, в котором показана высокая эф фективность применения циклоспорина у больных с гормонозависимым нефротическим синдромом. Совсем недавно этой группой японских ис следователей были сообщены подробные результаты лечения циклоспо рином 19 детей с часто рецидивирующим гормонозависимым нефроти ческим синдромом. Циклоспорин назначали в течение 6 месяцев в суточной дозе 3—5 мг на 1 кг массы тела, что обеспечивало высокую его концентрацию в крови в пределах 200—600 нг/мл. Затем перехо дили на поддерживающее лечение в суточной дозе до 2,5 мг на 1 кг в течение 12 месяцев. Длительное лечение циклоспорином способствует уменьшению частоты рецидивов и снижает вероятную токсичность сте роидов. По данным авторов, у 36,8% детей отсутствовали рецидивы неф ротического синдрома, у 42,1% — они были редкими и только у 4% больных рецидивы отмечались часто. Если общее количество рецидивов до лечения циклоспорином составило 42, то в течение 18-месячного периода наблюдения — только 18. В среднем на 1 больного до лечения приходилось 2,2±0,4 рецидивов, а после лечения — 0,6±0,6.

Однако французские педиатры-нефрологи не подтвердили этих ре зультатов. По их данным, терапия хлорамбуцилом значительно более эффективная, чем циклоспорином.

Нестероидные противовоспалительные препараты также используют ся влечении данной патологии, особенно при неполном нефротическом синдроме и на амбулаторно-поликлиническом этапе лечения. В послед ние годы в лечении нефротического синдрома стали широко применять иммуномодуляторы и мембраностабилизаторы.

Во всех периодах заболевания проводится симптоматическая тера пия, направленная на повышение защитных свойств организма (вита мины, ферменты и др.). После выписки из стационара все больные дети подлежат диспансеризации и реабилитации. Стойкая клинико-лабора торная ремиссия в течение 5 лет является основанием для снятия с уче та, ребенок считается выздоровевшим. В этот период профилактические прививки не желательны.

В большинстве случаев, несмотря на затяжное течение и склонность к частым рецидивам, прогноз благоприятный. У 80—90% больных до стигается полная клинико-лаборатораная ремиссия. Случаи неблаго приятных исходов обусловлены переходом «чистого» нефротического синдрома в смешанный, с последующей хронизацией процесса, разви тием тяжелых осложнений и наслоением интеркуррентных заболеваний.

ПРОФИЛАКТИКА. Предусматривает комплекс мер, направленных на снижение риска заболевания нефротическим синдромом: рациональ ное использование факторов внешней среды, полноценное питание, са нация очагов хронической инфекции, проведение закаливающих про цедур и гимнастики, своевременное выявление и лечение детей, часто болеющих ОРВИ, стрептококковыми заболеваниями (ангина и др.) и склонных к аллергическим процессам.

Что касается других клинических форм первичного нефротического синдрома (врожденный, семейный и др.), то они у детей встречаются реже.

ТУБУЛОИНТЕРСТИЦИАЛЬНЫЙ НЕФРИТ В последние годы значительно возрос интерес к проблеме поврежде ний интерстициальной ткани и канальцев почек в результате инфекци онных, метаболических, иммунных, токсических и других процессов.

Нередко заболевание своевременно не распознается, часто протекает под маской других заболеваний почек.

В современной нефрологической литературе активно обсуждаются взаимоотношения тубулоинтерстициального нефрита и пиелонефрита.

Некоторые исследователи и Комитет экспертов ВОЗ (1985) считают, что пиелонефрит является клинической формой тубулоинтерстициального нефрита, которую обозначают как «острый (или хронический) инфек ционный тубулоинтерстициальный нефрит». Причем согласно «Между народной статистической классификации болезней и проблем, связан ных со здоровьем» (МКБ—10, Женева, 1995) пиелонефрит включен в рубрику тубулоинтерстициальных болезней почек. Однако при пиело нефрите имеют место не только паренхиматозные почечные изменения, но и поражения лоханочно-чашечной системы почки и ее форникаль ного аппарата. Поэтому нельзя рассматривать пиелонефрит только как вариант тубулоинтерстициального нефрита.

В настоящее время тубулоинтерстициальный нефрит определяют как неспецифическое острое или хроническое, абактериальное, недеструк тивное воспаление межуточной ткани почек с вовлечением в процесс канальцев, а также системы кровеносных и лимфатических сосудов по чек, а в последующем — и всего нефрона.

В нефрологической литературе используются термины «тубулоин терстициальный нефрит» и «интерстициальный нефрит». Оба они явля ются синонимами, но многие нефрологи придерживаются той точки зрения, что тубулоинтерстициальный нефрит лучше отражает клинико гистологические особенности течения заболевания, поскольку указыва ет на одновременное повреждение интерстиция и канальцев почек. По этому мы будем пользоваться термином «тубулоинтерстициальный нефрит».

Впервые тубулоинтерстициальный нефрит был описан в 1898 году.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ. В литературе имеются лишь единичные эпи демиологические исследования, в которых приводятся данные о частоте встречаемости тубулоинтерстициального нефрита. По данным пункци онной биопсии, тубулоинтерстициальный нефрит составляет 5—7% всех случаев патологии почек у детей и встречается у 2% детей с острой по чечной недостаточностью. Тубулоинтерстициальный нефрит наблюда ется примерно у 14% детей с нефропатологией, находящихся на диспан серном учете.

ЭТИОЛОГИЯ. Чрезвычайно сложным является вопрос о причин ных факторах, приводящих к тубулоинтерстициальному повреждению почек у детей. Большинство исследователей сходится в том, что заболе вание имеет полиэтиологическую природу.

Развитие острой формы тубулоинтерстициального нефрита наблю дается после бактериальных (стрептококк, дифтерия, пневмококк и др.), вирусных (вирус Эпштейна—Барра, цитомегаловирус, герпес и др.) и некоторых других (микоплазма, лептоспироз, токсоплазмоз и др.) ин фекций. Токсико-аллергический вариант тубулоинтерстициального неф рита может развиваться у инфицированных туберкулезом детей.

Ранее на основании клинико-экспериментальных исследований была показана возможность формирования хронического тубулоинтерстици ального нефрита в результате длительной персистенции респираторных вирусов. Было высказано предположение, что развитие клинических про явлений абактериального тубулоинтерстициального нефрита связано главным образом с активацией врожденной коксакивирусной инфек ции. Грипп, аденовирусная и другие респираторные вирусы могут спо собствовать активации эндогенной коксакивирусной инфекции, перси стирующей в тканях мочевой системы. Считают, что в структуре тубулоинтерстициального нефрита 46% составляет нефрит поствирус ного генеза.

Абактериальное токсическое повреждение межуточной ткани воз можно при отравлениях, ожогах, травмах, гемолитических процессах, а также при острых сосудистых расстройствах (шок, коллапс).

Частому возникновению тубулоинтерстициального нефрита способ ствуют продолжительные курсы лечения детей бета-лактамными ^неко торыми другими антибиотиками, антивирусными препаратами, сульфа ниламидами, нестероидными противовоспалительными средствами и аналгетиками, диуретиками, а также некоторыми другими лекарственны ми средствами. Установлено, что 4% взрослых пациентов, находящихся на гемодиализе, составляют больные с «анальгетической» нефропатией, число которых в индустриально развитых странах достигает 30—40%.

По обобщенным данным, более 60 наименований лекарственных пре паратов, которые приведены в таблице 99, могут выступать этиологи ческими агентами тубулоинтерстициального нефрита. Считают, что для Таблица Лекарственные препараты, способные вызвать тубулоинтерстициальный нефрит Другие анти Противо- Другие Бета-лактамные биотики воспалительные Диуретики лекарственные антибиотики и антивирусные препараты средства препараты Метициллин Сульфаниламиды Индометацин Тиазиды Фениндион Пенициллин Котримоксазол Фенилбутазон Фуросемид Глафенин Ампициллин Рифампин Фенопрофен Хлорталидон Дифенилгидан Оксациллин Полимиксин Напроксен Триамтерен тоин Нафциллин Этамбутол Ибупрофен Циметидин Карбенициллин Тетрациклин Феназон Сульфинпиразон Амоксициллин Ванкомицин Мефенамовая Аллопуринол Цефалотин Эритромицин кислота Карбамазепин Цефалексин Канамицин Толметин Клофибрат Цефрадин Гентамицин Дифлунизал Азатиоприн Цефотаксим Колистин Аспирин Фенилпропано Цефокситин Интерферон Фенацетин ламин Цефотетан Ацикловир Парацетамол Альдомет Ципрофлокса- Фенобарбитал цин Диазепам D-Пенициллимин Антипирин Карбимазол Циклоспорин Каптоприл Литий развития тубулоинтерстициального нефрита имеет значение не столько доза препарата, сколько длительность его приема и повышенная к нему чувствительность. Как правило, при приеме лекарственных препаратов более 10 дней существует высокий риск возникновения тубулоинтерсти циального нефрита.

Важными причинными факторами тубулоинтерстициального нефрита являются также аномалии развития органов мочевой системы (пузырно мочеточниковый рефлюкс, поликистоз почек и др.), канальцевые энзи мопатии, дизметаболические нарушения (цистиноз, гиперкальциемия, гиперурикемия, гипероксалурия, гипокалиемия и др.), нарушения ста бильности цитомембран и дизэмбриогенез почечной ткани, атопические реакции и гипоиммунные состояния.

Тубулоинтерстициальный компонент патологического процесса со провождает течение гломерулонефрита, системной красной волчанки, балканской нефропатии, гемолитико-уремического синдрома и некото рых других заболеваний.

ПАТОГЕНЕЗ. Перечисленные выше причинные факторы тубулоин терстициального нефрита не являются специфическими. Они могут вы зывать и другие патологические состояния. Поэтому однозначно опре делить патогенетические механизмы тубулоинтерстициального нефрита довольно сложно. В настоящее время ясно одно, что патогенез тубуло интерстициального нефрита довольно неоднозначен и механизм возник новения заболевания определяется как особенностями этиологического агента, так и реактивности организма ребенка.

Представляется, что в наиболее обобщенном виде развитие тубуло интерстициального нефрита обусловлено следующими иммунными ме ханизмами (рис. 83).

Первый механизм — повреждение интерстициальной ткани и по чечных канальцев происходит в результате отложения антител к базаль ной мембране канальцев. Эти антитела образуются на гликопротеин, который имеет молекулярную массу 48 кДа и выявляется в базальной мембране проксимальных канальцев, а также на гликопротеин, полу чивший название белок Тамма—Хорсфалла, который имеет молекуляр ную массу 80 кДа и синтезируется эпителиальными клетками восходя щей части петли Генле. Антитела к указанным антигенам базальной мембраны канальцев образуются в результате: а) повреждения базаль ной мембраны (например микроорганизмами) и высвобождения анти генов, которые попадают в циркуляторное русло и на них образуются аутоантитела или б) тубулярные базальные мембраны могут приобре тать новую антигенность за счет присоединения различных химических соединений, например лекарственных препаратов, а также в) за счет наличия перекрестнореагирующих участков антигенов микроорганизмов и базальных мембран канальцев. Образующиеся таким образом антите ла откладываются вдоль базальных мембран канальцев в виде линейных отложений IgG, индуцируя активацию комплемента и клеточную ин фильтрацию. При этом механизме развития тубулоинтерстициального нефрита характерной особенностью является наличие линейных депо зитов вдоль тубулярных базальных мембран.

Действие причинно-значимых факторов (лекарственных, химических, белковых, вирусных, бактериальных и др. антигенов, врожденных и наследственных нарушений стабильности цитомембран, гипоиммунные состояния, гипопластическая дисплазия почек, нарушения обмена мочевой и щавелевой кислот) Нарушение Поступление элиминирующей Накопление в кровь в крови функции токсических оксалатов макрофагально веществ и уратов фагоцитирующей системы Повреждение Нарушение базальных мембран Активация иммунологического канальцев, соединение медиаторов контроля за течением с белками воспаления воспалительного и превращение процесса в полные антигены Образование иммунных комплексов, циркуляция их в кровеносном русле, фиксация на мембране канальцев и клубочков почек Развитие интерстициальной, клеточной и сосудистой реакций в виде клеточной инфильтрации интерстиция, дистрофии и атрофии эпителия почечных канальцев и сосудов Клиника интерстициального нефрита Рис. 83. Схема патогенеза интерстициального нефрита Второй механизм — развитие заболевания обусловлено отложением иммунных комплексов, содержащих эндогенные почечные или экзоген ные антигены, которые формируются в циркуляторном русле или обра зуются in situ. Иммунные комплексы откладываются вдоль базальных мембран канальцев, а иногда и в стенке перитубулярных капилляров или интерстициальной ткани, в виде гранулярных отложений IgG и СЗ (реже IgM и IgA). Это приводит к локальной клеточной инфильтрации, главным образом — мононуклеарами, повреждению канальцев, утолщению и/или раздвоению их базальной мембраны, интерстициальному фиброзу.

Третий механизм — тубулоинтерстициальный нефрит является ре зультатом клеточно-опосредованных реакций гиперчувствительности замедленного типа. В основе поражения канальцев и интерстиция при этом механизме тубулоинтерстициального нефрита лежит инфильтра ция почечной ткани активированными Т-лимфоцитами, которые имеют рецепторы к интерлейкину-2, являются С08-позитивными и обладают цитотоксической активностью. При таком механизме развития заболе вания часто имеет место нарушение иммунорегуляторных процессов, в частности, наблюдается снижение соотношения Т-лимфоцитов-хелпе ров и Т-лимфоцитов-супрессоров CD4/CD8. Считают, что указанный механизм имеет важное значение при развитии тубулоинтерстициального нефрита, течение которого сочетается с увеитом (Jones, Eddy, 1992). При этом была выявлена активация гранулоцитов, которые участвуют в фа гоцитозе или опосредуют антигензависимую клеточную цитотоксичность.

Четвертый механизм — формирование патологического процесса может быть обусловлено IgE-опосредованными реакциями гиперчувстви тельности немедленного типа. При этом отмечается значительное повы шение уровня IgE в крови и его присутствие в плазматических клетках, расположенных в интерстиции. В пользу аллергического компонента воспаления свидетельствуют часто отмечаемые у больных полиморфные кожные высыпания, эозинофилия, наличие эозинофилов в воспалитель ных инфильтратах межуточной ткани и их экскреция с мочой.

Указанные иммунные механизмы создают первичный очаг поврежде ния, вызывают воспалительный отек межуточной ткани почек (табл. 100), что приводит к механическому сдавливанию сосудов и канальцев неф рона. В результате возникает снижение почечной гемодинамики, повы шение внутриканальцевого давления, падение скорости клубочковой фильтрации, что в конечном итоге приводит к повышению концентра ции сывороточного креатинина и других азотистых продуктов. В случа ях возникновения выраженной ишемии сосочковои зоны почек возможно развитие папиллярного некроза с массивной гематурией. Отек интер стиция и поражение канальцев приводят к уменьшению реабсорбции воды и белка, обусловливают полиурию и гипостенурию, несмотря на уменьшение клубочкового фильтрата. Длительная компрессия периту булярных капилляров лежит в основе развития канальцевого ацидоза, нарушений в электролитном обмене, обеспечивает скопление в каналь цах кристаллов оксалата кальция и др.

Указанные процессы приводят к тому, что при острой форме заболе вания возникает некоторое увеличение почек за счет отека интерстиция, наблюдается выраженная очаговая или диффузная инфильтрация лим фоцитами, макрофагами, плазматическими клетками, эозинофилами и полиморфноядерными лейкоцитами. Тубулярный эпителий значительно уплощается, появляется характерная дистрофия и атрофия эпителия про ксимальных и дистальных канальцев, их базальные мембраны утолщают ся, контуры становятся нечеткими, местами появляются разрывы.

Обращает на себя внимание, что при тубулоинтерстициальном неф рите обычно отсутствуют изменения в клубочках.

При хронически рецидивирующей форме тубулоинтерстициального нефрита превалируют склеротические изменения, утолщения базальных Таблица Динамика морфологических изменений при тубулоинтерстициальном нефрите (Б.И. Шулутко, 1982;

Ooi и соавторы, 1975;

Zollinger, 1972;

А.И. Клембовский, 1989 и др.) Дни заболевания Морфологические изменения 1-й Отек интерстиция, клеточные инфильтраты с плазматиче скими клетками и эозинофилами, которые фагоцитируют иммунные комплексы, содержащие IgE 2-й Вокруг канальцев кортикальной зоны выявляются инфильтраты с большими мононуклеарными клетками — эозинофилами. Эпителиальные клетки канальцев содержат много вакуолей 5-й Увеличивается отек и распространение инфильтратов в интерстиции. Значительные дистрофические изменения в канальцах, особенно в дистальном отделе 10-й Максимальные морфологические изменения обнаружива ются к 10-му дню. Клеточные инфильтраты в большом количестве не только в интерстиции, но и в корковом веществе. В клубочках — лейкоциты. Канальцы расширены, с белковыми включениями и кристаллами оксалатов.

Базальная мембрана с нечеткими контурами, имеет повреждения 11—120-й Обратное развитие морфологических изменений мембран канальцев, перитубулярный фиброз, гиалинизация гломерул и выраженный склероз почечных сосочков.

С помощью иммунофлюоресцентного исследования вдоль базаль ной мембраны канальцев обнаруживаются линейные (антительные) или гранулярные (иммунокомплексные) депозиты иммуноглобулинов (пре имущественно igG и IgE) и СЗ-компонента комплемента.

При динамическом наблюдении за активностью тубулоинтерстици ального нефрита целесообразно исследовать малоновый диальдегид (МДА) в крови и моче, поскольку установлено значительное его повы шение в указанных биологических средах. Однако наряду с выражен ным повышением продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) важное значение имеет состояние антиокислительной активности плаз мы (АОА). Было установлено, что в активной фазе тубулоинтерстици ального нефрита имеет место существенное изменение соотношения по казателей ПОЛ и АОА крови, тогда как у больных дизметаболической нефропатией содержание МДА по сравнению с нормой увеличивается незначительно.

При сравнении активности супероксиддисмутазы (СОД) и глутати онпероксидазы (ГП) следует отметить, что наибольшие сдвиги выявле ны у больных тубулоинтерстициальным нефритом. Активность СОД была достоверно снижена почти в 4 раза у больных тубулоинтерстициальным нефритом и в 2 раза — у пациентов с дизметаболической нефропатией.

У обследуемых больных отмечена только небольшая тенденция к повы шению активности ГП. Полагают, что снижение обеспечения тканей организма антиоксидантными ферментами служит предпосылкой для повышения уровня МДА. При этом минимальное повышение послед него у детей с дизметаболической нефропатией авторы объясняют до статочной активностью глутатионовой системы защиты у этих больных, благодаря чему происходит эффективное удаление первичных продук тов переокисления (точки приложения ГП) и тем самым ограничивает ся образование из них вторичных, т.е. МДА. Истощение СОД указыва ет на активную инактивацию супероксидных радикалов, инициирующих ПОЛ. При тубулоинтерстициальном нефрите, когда наблюдается осо бенно отчетливое истощение антиоксидантной защиты, отмечается выраженное накопление вторичных продуктов ПОЛ. Исходя из этого, при тубулоинтерстициальном нефрите имеет значение не столько сам факт повышения активности ПОЛ, сколько изменение соотношения между процессами образования продуктов переокисления и антиокси дантной ферментной защитой.

Проведенное сопоставление показателей энзимурии с выраженнос тью морфологических изменений почечного интерстиция позволило установить, что с нарастанием дистрофических и атрофических измене ний тубулярного эпителия у части больных тубулоинтерстициальным нефритом содержание в моче мембраносвязанных и лизосомальных фер ментов нормализуется, что может свидетельствовать об истощении вы работки ферментов клетками тубулярного эпителия.

Многообразие причинных факторов, способных приводить к разви тию тубулоинтерстициального нефрита, и многочисленные особенности течения заболевания требуют достаточно четкой клинической оценки.

КЛАССИФИКАЦИЯ. В англо-американской нефрологической ли тературе традиционно различают острый и хронический тубулоин терстициальный нефрит. В основе такого подразделения лежат мор фологические изменения. При острой форме заболевания возможно восстановление нормальной тубулоинтерстициальной архитектуры по чек, тогда как при хронической — значительный интерстициальный фиброз и атрофия канальцев носят необратимый характер.

С клинической точки зрения наиболее полной является классифи кация, предложенная Н.А. Коровиной (1979). Первоначально Н.А. Ко ровина в зависимости от причинных факторов выделила 7 основных вариантов тубулоинтерстициального нефрита: токсико-аллергический, дизметаболический, поствирусный, лептоспирозный, дисциркулятор ный, аутоиммунный и на фоне почечного дизэмбриогенеза. Совсем не давно Н.А.Коровина и И.Н.Захарова (1998) на основании клинико морфологических сопоставлений внесли некоторые изменения и дополнения в рабочую классификацию тубулоинтерстициального неф рита у детей (табл. 101). В частности, выделены 8 вариантов тубулоин терстициального нефрита, но из классификации был исключен как от дельный вариант лептоспирозный и дополнительно внесен вариант Таблица Рабочая классификация тубулоинтерстициального нефрита у детей (Н. А. Коровина, И. Н. Захарова, 1998) Варианты Стадия Характер тубулоинтерстициального Функции почек заболевания течения нефрита Токсико-аллергический Активная Острое Сохранена Дизметаболический фаза Хроническое: Снижение тубу Поствирусный Неактивная — манифестное лярных функций При почечном фаза (кли- — волнообраз- Парциальное дизэмбриогенезе нико-лабо- ное снижение тубу При микроэлементозах раторная — латентное лярных и гломеру Радиационный ремиссия) лярных функций Циркуляторный ХПН Аутоиммунный тубулоинтерстициального нефрита, возникающий при микроэлемен тозах, а также при действии радиационного фактора.

Острый токсико-аллергический тубулоинтерстициальный нефрит может развиваться на фоне воздействия бактерий, лекарственных пре паратов, вакцин, сывороток, инфицированности туберкулезом. О дис метаболическом варианте следует говорить при нарушении метаболизма оксалатов, уратов, цистина, калия, натрия, магния, кальция, развитии метаболического ацидоза. О поствирусном варианте можно думать при развитии тубулоинтерстициального нефрита в результате воздействия ви русов (грипп, парагрипп, аденовирус, энтеровирусы и др.). Дисцирку ляторный вариант наблюдается при аномалиях количества и положения почек, патологической подвижности почек. В генезе данного варианта тубулоинтерстициального нефрита существенную роль играют гипоксия почечной ткани, нарушение венозного оттока и лимфостаз. Тубулоин терстициальный нефрит при микроэлементозах связан с длительной ин корпорацией свинца, ртути, золота, лития, серебра.

В соответствии с этой классификацией наличие клинических и ла бораторных признаков тубулоинтерстициального нефрита указывает на активную стадию заболевания. Минимальная (I степень) активности ту булоинтерстициального нефрита имеет место при наличии симптомов интоксикации и мочевого синдрома. Для II степени активности, кроме мочевого синдрома, характерно обнаружение обменных нарушений (из менение спектра белковых фракций, липидов и др.). Максимальная ак тивность (III степень) процесса сопровождается выраженными экстра ренальными признаками заболевания, появлением гематурии, развитием полного или неполного нефротического синдрома.

Отсутствие клинических и лабораторных признаков заболевания, восстановление тубулярных функций почек указывает на клинико-ла бораторную ремиссию.

Различные варианты тубулоинтерстициального нефрита могут иметь острое и хроническое (манифестное, латентное или волнообразное) те чение. Острое течение характеризуется четко очерченным началом за болевания и довольно быстрым обратным развитием с восстановлением структуры почечной паренхимы. Хроническое течение тубулоинтерсти циального нефрита характеризуется гломерулярными поражениями и сни жением клубочковой фильтрации. Латентное течение характеризуется случайным обнаружением мочевого синдрома при диспансеризации или при обследовании в связи с заболеванием кого-либо из членов семьи.

Волнообразное течение характеризуется периодическим появлением экстраренальных симптомов, прогрессированием проявлений мочевого синдрома и нарушения тубулярных функций.

КЛИНИКА И ДИАГНОСТИКА. Клиническая картина тубулоинтер стициального нефрита, как правило, маломанифестна и обычно неспе цифична. Клинико-лабораторные признаки тубулоинтерстициального нефрита приведены в таблице 102. В семиологии заболевания присут ствуют обычно неспецифические симптомы. При остром течении отме чаются признаки основного заболевания (ОРВИ, сепсис и др.), симпто мы общей интоксикации (повышение температуры, озноб, головная боль, слабость, снижение аппетита, боль в животе, тошнота, рвота). Кроме того, характерна артериальная гипотензия, сыпи на коже и артропатии.

Гипертензия бывает только при наличии явлений почечной недостаточ ности. Для мочевого синдрома характерно наличие протеинурии (в пре делах 1 г/л), которая имеет канальцевый характер (например бета-2 микроглобулин, который составляет более 50% всех белков мочи), гематурии, лейкоцитурии лимфоцитарного характера, эозинофилурии и глюкозурии. В анализах крови выявляется анемия (гемоглобин менее 110 г/л), лейкоцитоз, эозинофиолия и ускоренная СОЭ.

На ранних этапах развития заболевания определяется снижение экс креторной и секреторной функций канальцев, уменьшение титруемой кислотности мочи, экскреции с мочой аммиака и снижение относитель Таблица Клинико-лабораторные признаки тубулоинтерстициального нефрита у детей Клинические признаки Лабораторные изменения Функциональные нарушения Боли в животе Ускоренная СОЭ Дисфункция канальцев:

Рвота, анорексия Анемия — глюкозурия Утомляемость Лейкоцитоз — аминоацидурия Уменьшение массы Эозинофилия — фосфатурия тела Мочевой синдром: — почечный тубулярный Лихорадка Эритроцитурия ацидоз Сыпи Протеинурия — изостенурия Артропатия Лейкоцитурия Снижение клубочковой Эозинофилурия фильтрации Цилиндрурия ной плотности мочи. Нарушаются процессы транспорта и реабсорбции в канальцах. При интерстициальных нефритах, развившихся на фоне ме таболических нарушений, дисплазии почечной ткани, аномалий мочевой системы возможно появление гипертензии, нефритического синдрома, высокого процента эозинофилов и лимфоцитов в мочевом осадке. / Обоснование диагноза заболевания требует учета всех перечислен ных выше клинико-лабораторных данных. При этом необходим тща+ тельный анализ данных клинико-лабораторного, генеалогического, аудио метрического и нередко — морфобиоптического исследований.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ. Проводят с гематурической формой гломерулонефрита (табл. 103), пиелонефритом и наследствен ным нефритом (табл. 104), а также другими врожденными и приобре тенными нефропатиями.

ЛЕЧЕНИЕ больных тубулоинтерстициальным нефритом представ ляет весьма трудную в клиническом плане задачу. Терапевтическая так тика определяется с учетом этиологии и патогенетических механизмов.

Таблица Дифференциальная диагностика тубулоинтерстициального нефрита и хронического гломерулонефрита (Г.А. Маковецкая, 1987;

с изменениями) Гломерулонефрит, Признаки Интерстициальный нефрит гематурическая форма Возможные Острая и хроническая Метаболические нарушения, причины разви- стрептококковая инфек- применение лекарственных тия болезни ция, вирусные инфекции препаратов, острая и хро ническая вирусная инфекция, дисплазия почек (нарушение дифференцировки почечных структур), васкулярные, физи ческие, аллергические факторы Отеки Имеются Отсутствуют Гипертензия Присоединяется Присоединяется рано на поздних этапах (при дисплазии почек) Боли в пояс- Отсутствуют Имеются нице Лихорадка Отсутствует Имеется Анорексия, Отсутствуют Имеются рвота Макрогематурия При обострении про- Возможна цесса Протеинурия Имеется Имеется невысокая Глюкозурия Отсутствует Возможна Таблица Дифференциальная диагностика интерстициального и наследственного нефрита Признаки Наследственный нефрит Интерстициальный нефрит Заболевания Как правило, несколько Редко почек у членов больных в семье с одно семьи типными заболеваниями почек Снижение слуха у Часто имеется Нет пробанда в семье Аномалии зрения Имеется у 20% Нет Наиболее частые Внешние и соматиче- Боли в животе, дизуриче клинические ские стигмы дизэмбрио- ские симптомы, признаки признаки генеза интоксикации, гипотония Наличие пиелоэкта- Часто При ряде вариантов зии, пороков (дизэмбриогенез) развития Относительная Длительно не снижается Снижена плотность мочи Гематурия Чаще — микрогематурия До макрогематурии Лейкоцитурия Редко Часто, абактериальная Увеличение площади Нет Имеется почек, по данным УЗ И Морфобиоптиче- Фокально-сегментарный Инфильтрация, интерстиция ские данные гломерулит лимфоцитами и плазма тическими клетками, тубу лярная атрофия, фиброз, рубцы в интерстиции С учетом этиологии и патогенетических механизмов лечение должно основываться на следующих принципах:

а) устранение или прекращение действия этиологического фактора;

б) воздействие на уменьшение активности воспалительного процес са в интерстициальной ткани;

в) предотвращение снижения тубулярных функций в связи со скле розированием почечной паренхимы.

Исходя из этих принципов, при тубулоинтерстициальном нефрите токсикоаллергического характера следует отменить лекарственные пре параты или прекратить действие других веществ, которые могут вызы вать заболевание.

При поствирусном тубулоинтерстициальном нефрите рекомендует ся использовать интерферон и другие препараты, обладающие антиви русным действием.

Больным с тубулоинтерстициальным нефритом, возникшим на фоне гипероксалурии и уратурии, необходимо соблюдать соответствующую диету с использованием картофеля, кабачков, капусты, тыквы. Исклю чаются мясные бульоны, зеленые лиственные овощи, какао, крепкий чай. Вводится большое количество свежих соков (груши, абрикосы). Це лесообразно обогащение суточного рациона пищевыми волокнами.

С учетом выявленных морфофункциональных нарушений целесооб-/ разно использование антиоксидантов (токоферола ацетат 0,5—1 мг на 1 кг массы тела в течение 6—8 недель, 3,44%-й раствор ретинола по капле на год жизни (или по 1 — 1,5 мг на 1 кг в сутки). С этой же целью можно использовать унитиол (5 мг на 1 кг массы тела) и димефосфон (50—75 мг на 1 кг в сутки). Курсы антиоксидантов чередуют с назначе нием пшеничных отрубей. Включение в терапию больных тубулоинтер стициальным нефритом антиоксидантов наряду со снижением активно сти ПОЛ способствует восстановлению стабильности клеточных мембран.

При тубулоинтерстициальном нефрите метаболического генеза, со провождающемся гипероксалурией, необходимо назначение 20—60 мг/сут пиридоксина до нормализации экскреции оксалатов с мочой, 2%-го ра створа ксидифона из расчета 1,5—3 мг на 1 кг в сутки в течение 1—2— 3 месяцев в комбинации с токоферолом ацетатом. Более подробно об этом речь пойдет ниже.

Наряду с этим рекомендуется применять лармидин (продектин, ан гинин, пирикарбат), являющийся ангиопротектором, противовоспали тельным, мембраностабилизирующим препаратом, в дозе 20—25 мг на 1 кг массы тела в сутки на 2—3 приема в течение 3—6 месяцев. При сохраняющихся гематурии, протеинурии курс может быть продолжен до 9 месяцев либо проведен повторно после 3-месячного перерыва (Н.А. Ко ровина, И.Н. Захарова, 1998). Контроль за функциональным состояни ем почек на фоне терапии пармидином показал не только снижение активности воспалительного процесса, но и улучшение почечной гемо динамики, по данным допплерографии, непрямой ангиографии и дина мической нефросцинтиграфии с 99тТс-пентатех.

В остром периоде заболевания оправдано назначение глюкокорти коидов (преднизолон в дозе 1—2 мг на 1 кг в сутки в течение 2—3 не дель), а в некоторых случаях — циклофосфамида (по 2 мг на 1 кг в сутки) в течение 1 месяца.

Больным тубулоинтерстициальным нефритом с нарушениями кле точно-гуморальных звеньев иммунной системы рекомендуется назна чать лизоцим (по 2—10 мг на 1 кг массы тела внутримышечно 2 раза в сутки в течение 10 дней), левамизол (по 1 — 1,5 мг на 1 кг массы тела 3-дневными курсами с 4-дневным перерывом, 2—3 курса).

Необходима фитотерапия, обеспечивающая улучшение уро- и лим фодинамики, активацию регенераторных процессов в канальцах.

Некоторые авторы рекомендуют применять больным с рецидивиру ющим прогрессирующим течением заболевания длительные курсы ле чения препаратами 4-аминохиалинового ряда (делагил и др.). Однако эффективность такой терапии весьма сомнительна, а побочные эффек ты могут быть достаточно выраженными.

В связи с длительным, нередко прогрессирующим течением тубуло интерстициального нефрита больные нуждаются в постоянном наблюде нии для своевременной коррекции терапии и оценки функционального состояния почек. Дети, страдающие тубулоинтерстициальным нефритом, подлежат диспансерному наблюдению и оздоровлению в местных сана ториях. Диспансерное наблюдение направлено на предупреждение реци дивов очагов инфекции, своевременное выявление и целенаправленное лечение дизметаболических нефропатий, инфекции и обструкции моче вой системы.

ДИЗМЕТАБОЛИЧЕСКИЕ НЕФРОПАТИЙ Дизметаболические нефропатий — это группа заболеваний детского организма, которая характеризуется интерстициальным процессом с поражением канальцев почек в результате нарушения обмена веществ.

Эта группа заболеваний встречается очень часто в детском возрасте.

По имеющимся данным, у 31,4% детей дошкольного возраста наблюда ется оксалатно-фосфатно-кальциевая кристаллурия.

К дизметаболическим нефропатиям относят заболевания, связанные с нарушениями метаболизма щавелевой кислоты и кальция, пуринового обмена, метаболизма аминокислот и др.

ОКСАЛАТНАЯ НЕФРОПАТИЯ — патологическое состояние орга низма, возникающее при нарушении обмена щавелевой кислоты и ха рактеризующееся поражением почек в результате отложения оксалата кальция в канальцах и интерстиции.

В зависимости от механизмов происхождения оксалатной нефропа тий различают: первичные (наследственные) и вторичные гипероксалу рии.

Первичная гипероксалурия является наследственно обусловленным заболеванием, связанным с отсутствием ферментов обмена глиоксило вой кислоты. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу, однако описаны случаи доминантного типа наследования.

В зависимости от патогенеза первичной гипероксалурии различают два типы заболевания:

I тип — длительное время считалось, что этот тип первичной гипер оксалурии обусловлен недостаточностью активности фермента альфа-ке тоглютаратглиоксилаткарболигазы, кофактором которого является фос форилированная форма витамина В,. В связи с этим нарушается процесс метаболизации глиоксилата в кетоадипиновую кислоту. Однако прове денные в последние годы исследования убедительно показали, что I тип первичной гипероксалурии обусловлен низкой активностью фермента ала нин-глиоксилатаминотрансферазы в клетках печени, который обеспечи вает процессы трансаминирования глиоксилата. Указанный дефицит фер мента ведет к накоплению и повышенному выделению с мочой гликолата, глиоксилата и солей щавелевой кислоты (оксалата кальция) (рис. 84).

Этиленгликоль Метоксифлуран Гликолат Серии Глицин I Гидроксипролин Алании B Гидроксипируват Глиоксилат B Альфа-гидроксин, II Бета-кетоадипиновая кислота D-глицерат Оксалат Аскорбиновая L-глицерат кислота Рис. 84. Схема метаболизма оксалатов в норме и при оксалатной нефропатии II тип связан с отсутствием или недостаточностью фермента D-гли цератдегидрогеназы, который обеспечивает превращение гидроксипиру вата в D-глицерат (рис. 84). В результате наблюдается избыточное обра зование гидроксипирувата, глиоксилата, оксалата кальция и L-глицерата и повышенная экскреция указанных веществ с мочой. При этом типе пер вичной гипероксалурии резко снижается или полностью прекращается экскреция с мочой гликолата.

В результате указанных дефектов наблюдается отложение кристал лов оксалата кальция, прежде всего — в проксимальных извитых ка нальцах нефронов и интерстиции почек, что сопровождается дегенера цией эпителия канальцев, утолщением интимы почечных артериол и сужением их просвета. По мере прогрессирования заболевания отложе ние оксалата происходит в головном мозге, в костях и хрящах, стенках сосудов, лимфатических узлах, ряде эндокринных желез, селезенке и других органах. Процессы кальцификации приобретают генерализован ный характер, вследствие чего возникают нарушения функций органов и систем, нефролитиаз, гидронефроз, интерстициальный нефрит, веду щие к развитию хронической почечной недостаточности.

Вторичная гипероксалурия — патология обмена, обусловленная гаст роинтестинальной гиперабсорбцией щавелевой кислоты из богатых ею пищевых продуктов, а также экзо- или эндогенным дефицитом витами нов В, или В6, являющихся кофакторами ферментов, осуществляющих метаболизм глиоксилата. Локальное образование оксалатов в почках возможно в связи с разрушением мембранных фосфолипидов на фоне ишемии почек. Морфологически выявляют деструкцию щеточных кае мок в канальцах нефрона, лимфогистиоцитарную инфильтрацию в ин терстиции почек.

Основные клинические симптомы первичной гипероксалурии обна руживаются в раннем возрасте. Заболевание обычно проявляется у двух третей детей в возрасте 3—5 лет. Первичная гипероксалурия составляет до 2% всех случаев уролитиаза у детей. Мальчики болеют несколько чаще девочек.

Выраженность клинических проявлений заболевания определяется активностью нарушенного метаболизма глиоксаловой кислоты и про цессов кальцификации, наличием оксалатно-кальциевого уролитиаза и препятствия оттоку мочи.

Pages:     | 1 |   ...   | 12 | 13 || 15 | 16 |   ...   | 23 |



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.