WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 |   ...   | 2 | 3 || 5 | 6 |   ...   | 19 |

«Titul_ctranica_1-18.qxd 21.11.2006 13:52 Page 1 РАЦИОНАЛЬНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ КОЖИ И ИНФЕКЦИЙ, ПЕРЕДАВАЕМЫХ ПОЛОВЫМ ПУТЕМ Редакционный совет серии Ю.Б. Белоусов, председатель А.А. Баранов ...»

-- [ Страница 4 ] --

Ингибирующее действие глюкокортикоидов распрост раняется на продукцию Тх1 (ИФН и ИЛ 2) и Тх2 ци токинов (ИЛ 4, ИЛ 5, ИЛ 6), т.е. эти препараты способ ны угнетать как гуморальный, так и клеточный иммун Glava 7.qxd 04.02.05 15:02 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ный ответ. Кроме того, за счет ингибирова атопических, аутоиммунных заболеваний ния продукции цитокинов, регулирующих и других видов иммуноагрессии. В дерма различные фазы иммунного ответа, ГКС тологии высокая эффективность глюко одинаково эффективно блокируют иммун кортикоидов как иммуносупрессантов до ный ответ на любой стадии его развития. казана при лечении атопического дермати Второй механизм, объясняющий имму та, ревматоидных заболеваний с кожными носупрессивное действие глюкокортикои проявлениями, псориазе, аутоиммунных дов, это усиление продукции в клетках эн болезнях соединительной ткани и т.д.

донуклеаз — специфических ферментов, Глюкокортикоиды хорошо сочетаются с способных фрагментировать нативные мо другими типами иммуносупрессантов.

лекулы ДНК. Активация эндонуклеаз яв В частности, при низкой эффективности ляется центральным событием поздних или неэффективности глюкокортикоидов этапов апоптоза, или физиологической за иммуносупрессивная терапия может программированной гибели клеток. В соот быть дополнена комбинацией глюкокор ветствии с этим прямым следствием дей тикоидов с цитостатиками (азатиоприн, ствия глюкокортикоидов будет гибель метотрексат) или с ЦсА.

большого количества клеток, и в частности Среди других областей применения, лейкоцитов. Индуцированный глюкокор имеющих отношение к иммуносупрес тикоидами апоптоз затрагивает мононук сивному эффекту глюкокортикоидов, леарные клетки (лимфоциты и моноциты), следует отметить трансплантологию, базофилы, эозинофилы и тучные клетки. где они широко применяются для пре Клинически апоптогенный эффект глюко дотвращения реакции отторжения кортикоидов будет проявляться как соот трансплантата.

ветствующие виды цитопений. Действие глюкокортикоидов на нейтрофилы имеет противоположный характер, т.е. под влия Побочные эффекты, нием этих препаратов апоптоз нейтрофи противопоказания лов угнетается, а продолжительность их и предостережения жизни (циркуляции) возрастает (нейтро филез). Однако глюкокортикоиды вызыва С точки зрения иммунной системы од ют резкое снижение функциональной ак ним из основных побочных эффектов тивности нейтрофилов. Например, под ГКС терапии являются вторичные имму влиянием глюкокортикоидов нейтрофилы нодефициты, которые клинически прояв теряют способность покидать кровоток ляются как предрасположенность к ви (угнетение миграции) и проникать в очаги русным, бактериальным и паразитарным воспаления. Необходимо отметить, что инфекциям. Кроме того, на фоне дли апоптогенный эффект глюкокортикоидов тельных курсов глюкокортикоидов в распространяется не только на активиро средних и высоких дозах часто наблюда ванные иммунокомпетентные клетки, но и ется хронизация инфекционных заболе на покоящиеся клетки, не участвующие в ваний, прогрессирование оппортунисти данный момент в иммунном ответе. ческих инфекций и активизация услов но патогенной флоры. В связи с этим од ним из важнейших противопоказаний Место в терапии при назначении глюкокортикоидов явля ется наличие системных бактериальных Глюкокортикоиды являются базовыми па и в особенности вирусных (герпетиче тогенетическими средствами для терапии ских) инфекций.

Glava 7.qxd 04.02.05 15:02 Page Глава 7. Иммунодепрессанты и иммуностимуляторы (иммунофармакотерапия в дерматологии) Цитостатики Указатель описаний ЛС Цитостатические препараты относятся к наиболее не селективным иммунодепрессантам. Они эффективны в Азатиоприн.............. отношении любых быстропролиферирующих клеток.

Метотрексат............. В соответствии с этим использование цитостатиков для Циклофосфамид.......... терапии иммунопатологических состояний сопровож дается многочисленными побочными эффектами. Сре ди всего имеющегося в настоящее время разнообразия цитостатиков в дерматологии прочно закрепились 3 препарата: азатиоприн (пуриновый аналог), мето трексат (антагонист фолиевой кислоты) и циклофос фамид (алкилирующий агент).

Механизм действия и фармакологические эффекты Как уже обсуждалось в «Физиологии иммунного отве та в коже», необходимым этапом при развитии иммун ного ответа является размножение Аг специфических лимфоцитов, которому предшествует значительная активация синтетического метаболизма в этих клет ках. Именно блокада этих процессов в течение иммун ного ответа обусловливает успешное применение ци тостатиков в качестве иммунодепрессантов. Все 3 вы шеупомянутых цитостатика обладают выраженным антипролиферативным эффектом в отношении раз множающихся лимфоцитов и, таким образом, препят ствуют формированию Аг специфических клонов клеток эффекторов.

Вместе с тем молекулярные мишени и механизмы действия для азатиоприна, метотрексата и циклофос фамида отличаются.

Азатиоприн относится к классу антиметаболитов.

После биотрансформации образующийся из азатио прина 6 меркаптопурин выступает в роли «ложного основания» за счет структурного сходства с аденином, гипоксантином и гуанином. Он встраивается в нуклеи новые кислоты и блокирует репликацию, транскрип цию и трансляцию. Наиболее чувствительны к азатио прину Тэ. Угнетение гуморального иммунного ответа (В лимфоциты) происходит в основном за счет инак тивации Тх. Препарат подавляет активность киллер ных клеток.

Механизм действия метотрексата зависит от дозы препарата. В средних и высоких дозах (100— 200 мг/нед) он обладает выраженным антипролифера тивным действием на лимфоциты, в низких (5— 20 мг/нед) — иммуномодулирующим. В средних и вы Glava 7.qxd 04.02.05 15:02 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ соких концентрациях метотрексат, явля Активные метаболиты циклофосфамида ясь антагонистом фолиевой кислоты, имеют 2 полифункциональные хлорэти специфически блокирует активность де ловые группы, которые способны соеди гидрофолатредуктазы. В результате в няться с различными боковыми группами клетках происходит нарушение метабо в составе нуклеиновых кислот и белков с лизма пуриновых оснований и аминокис образованием ковалентных сшивок (ал лот (серина и метионина). В свою очередь, килирование). Сшивки в нуклеиновых это вызывает угнетение синтеза нуклеи кислотах приводят к остановке деления и новых кислот и белков, что в дальнейшем гибели клеток через нарушение процес приводит к нарушению пролиферации сов трансляции, транскрипции и репли клеток. Наиболее чувствительны к цито кации. Алкилирование белков циклофос токсическому действию метотрексата фамидом вызывает угнетение функций Т лимфоциты. покоящихся иммунокомпетентных кле При использовании низких доз концен ток, предотвращая их активацию и вхож трация метотрексата является явно не дение в иммунный ответ. Этот второй эф достаточной для полной блокады дегид фект проявляется при дозах препарата, рофолатредуктазы. Считается, что им более низких по сравнению с антипроли муномодулирующий эффект препарата феративными. В лимфоциты чувстви развивается за счет внутриклеточного тельнее к действию циклофосфамида, метаболизма метотрексата, важнейшим чем Тх. Самыми устойчивыми к цитоста этапом которого является полиглютами тику являются Тэ.

нирование. Мишенью для глютаминиро ванных производных метотрексата слу жат т.н. дистальные фолат зависимые Фармакокинетика ферменты (тимидилатсинтетаза, рибо нуклеотидтрансаминаза) и ферменты, Все препараты имеют таблетированные контролирующие синтез полиаминов. На формы и наиболее часто принимаются уровне иммунной системы изменения внутрь. Кроме того, метотрексат и цикло активности ферментов проявляются в фосфамид могут вводиться парентераль серии эффектов: но (в/в или в/м). Препараты хорошо вса ингибирование ответа клеток на ИЛ 1, сываются из ЖКТ, биодоступность зави ИЛ 6 и ФНО при неизменном уровне сит от пути введения и составляет более продукции этих цитокинов (блокада ре 50% (табл. 7.3).

цепторов или путей внутриклеточной Все 3 препарата являются пролекарст передачи сигнала);

вами и подвергаются пресистемному ме уменьшение продукции ИЛ 10;

таболизму в печени. В результате из аза индукция апоптоза лимфоцитов (пре тиоприна и метотрексата образуется по имущественно Т клеток);

одному активному метаболиту. Циклофо супрессия функций В клеток, и в част сфамид подвергается биотрансформации ности, угнетение синтеза Ig;

с образованием 7 продуктов, 4 из которых активация естественных киллеров. обладают алкилирующей активностью.

Кроме того, ряд низкодозовых эффектов Активирующий метаболизм цитостати метотрексата может рассматриваться ков проходит в несколько этапов. Первая как противовоспалительные. К ним отно порция препарата, попадающая при вса сятся: сывании из ЖКТ в портальный кровоток, нарушение хемотаксиса нейтрофилов в метаболизируется сразу. Другая часть очаг воспаления и их адгезии к эндоте препарата, попавшая в системный крово лию;

ток, минуя печень, метаболизируется в ингибирование высвобождения про течение следующих 24 ч.

стагландина Е2;

Распределяются препараты и их метабо снижение синтеза и высвобождения ги литы достаточно равномерно. Они хорошо стамина. проходят через цитоплазматические мем Glava 7.qxd 04.02.05 15:02 Page Глава 7. Иммунодепрессанты и иммуностимуляторы (иммунофармакотерапия в дерматологии) Таблица 7.3. Некоторые фармакокинетические параметры иммуносупрессорных цитостатиков Препарат Активный Био Связывание Тmax, ч Т1/2, ч метаболит доступность, % с белками, % Азатиоприн 6 меркаптопурин — 30 1—2 Метотрексат Полиглютаминовая 50 50 0,5—2 2— форма Циклофос 4 гидроксицикло 75—90 12—14 2—3 4— фамид фосфамид, альдо фосфамид, азотный иприт, фосфамид иприта браны и могут накапливаться внутри кле является равнозначным или превыша ток. Все 3 цитостатика проникают в груд ет эффект ГКС.

ное молоко. Препараты в основном выво Другие области применения:

дятся почками в виде метаболитов. Неболь онкология (стандартная курсовая хи шая часть экскретируется с желчью. миотерапия);

трансплантология (в комбинации с ГКС и ЦсА для предотвращения отторже Место в терапии ния трансплантата);

ревматология (лечение ГКС устойчи Долгое время в дерматологии основным вых тяжелых форм заболеваний);

показанием для цитостатиков считались прочие (тяжелые формы хронических опухолевые заболевания и псориаз, при воспалительных заболеваний неауто котором эти препараты использовались иммунной природы).

в качестве антипролиферативных средств в отношении бесконтрольно раз множающихся кератиноцитов. По мере Побочные эффекты накопления данных об иммуносупрес сивном действии цитостатиков спектр Большая часть серьезных побочных эф патологий, где показано назначение фектов цитостатиков связана с их анти этих препаратов, непрерывно расши пролиферативным действием, которое ряется. Сегодня иммуносупрессивная распространяется на все виды быстро активность цитостатиков используется размножающихся клеток. Как следствие, для терапии иммунокомплексных и ау при терапии этими препаратами в тка тоиммунных кожных заболеваний (пу нях, требующих постоянного обновления зырчатка, некоторые заболевания со (костный мозг, эпителий ЖКТ, репродук единительной ткани), ревматоидных тивная система и т.д.), происходят серьез заболеваний с кожными проявлениями ные нарушения. Со стороны ЖКТ типич (системная красная волчанка, склеро ными побочными эффектами являются дермия, дерматомиозит), Т клеточных анорексия, тошнота, рвота, реже диарея.

кожных лимфом, атопического дерма При длительных курсах дополнительно тита. Учитывая особую опасность, при развиваются язвенный стоматит, гинги менение этих препаратов ограничива вит и другие виды воспалительных про ется особо тяжелыми случаями, когда цессов в слизистых оболочках. При тера имеется резистентность к другим ви пии цитостатиками со стороны системы дам патогенетической терапии, и в ча кроветворения наблюдается миелосу стности к лечению ГКС. По силе имму прессия, которая проявляется в виде лей носупрессивный эффект цитостатиков копении, тромбоцитопении и анемии, ме Glava 7.qxd 04.02.05 15:02 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ галобластного эритропоэза, макроцитоза статочность и т.д.) и ЦНС. Среди других и гемолитической анемии (редко). В ре часто встречающихся побочных эффек продуктивной системе терапия цитоста тов следует отметить алопецию.

тиками приводит к олигоспермии, дисме При низкодозовой терапии метотрекса норее и тератогенным эффектам в отно том большинство описанных побочных шении плода. реакций не встречается. Наиболее серь Со стороны иммунной системы побоч езным нежелательным эффектом явля ные явления проявляются как абсолют ется гепатотоксичность.

ная Т и В клеточная лимфопения и вы раженный вторичный иммунодефицит.

При пролонгированных курсах лечения Противопоказания цитостатиками клиническими проявле и предостережения ниями иммунодефицитов будут прогрес сирующие вирусные, бактериальные и Противопоказаниями при терапии цито грибковые инфекции различной локали статиками являются гиперчувствитель зации (пневмонии, фурункулез, герпес, ность, печеночная или почечная недоста гепатит). Высока вероятность возникно точность, беременность и тяжелые ин вения опухолей, в особенности резистент фекции.

ных к данному цитостатику. Учитывая, что цитостатики относятся к Вторая группа побочных эффектов свя высокотоксичным сильнодействующим зана с внутриклеточным накоплением препаратам, вызывающим множествен метаболитов цитостатиков и проявляется ные побочные эффекты, их назначение и в виде различной по интенсивности (дозо проведение курса лечения возможно зависимой) токсичности. Первое место по только под контролем врача, имеющего частоте среди таких эффектов занимают опыт иммуносупрессивной терапии.

аллергические реакции (анафилаксия, В процессе лечения необходимо прово лихорадка, озноб, сыпь, крапивница). дить мониторинг лабораторных показате Кроме того, токсические проявления час лей крови и иммунной системы.

то возникают со стороны печени (гепато В промежутках между курсами цито токсичность, перипортальный некроз, статиков пациентам желательно прово цирроз и т.д.), почек (нефропатия, азоте дить иммунореабилитацию с использова мия, гематурия, цистит, почечная недо нием иммуностимуляторов.

Glava 7.qxd 04.02.05 15:02 Page Глава 7. Иммунодепрессанты и иммуностимуляторы (иммунофармакотерапия в дерматологии) Фотосенсибилизаторы и иммуносупрессивная фотохимиотерапия Указатель описаний ЛС Несмотря на более чем 5000 летнюю историю, имму носупрессивная фотохимиотерапия относится к са Метоксален** мым современным способам лечения в дерматологии.

5 метоксипсорален* Наиболее популярным среди методов фотохимиоте 8 метоксипсорален* рапии является ПУФА терапия. Принцип ПУФА те рапии заключается в пероральном (системном) или наружном (местном) введении лекарственных препа ратов (П псоралены) с последующим локальным об лучением кожи пациента длинноволновым УФ све том спектра А (УФА). Псоралены (фурокумарины) — это вещества растительного происхождения, пред ставляющие собой продукт конденсации фурана и кумарина. В настоящее время известно несколько со тен природных и синтетических фурокумаринов, 3 из которых применяются в дерматологической практи ке: метоксален, 5 метоксипсорален и 8 метоксипсо рален.

Механизм действия и фармакологические эффекты При отсутствии воздействия УФ светом (320—400 нм) фурокумарины неактивны. В процессе облучения они подвергаются серии превращений с образованием ко роткоживущих высокореактогенных фотопродуктов, состав которых до настоящего времени неизвестен. Эф фекты фотопродуктов можно разделить на 2 категории.

Во первых, они способны взаимодействовать с нук леотидами в составе ДНК и индуцировать образование ковалентных сшивок. В этом отношении механизм действия фотопродуктов фурокумаринов аналогичен описанному ранее антипролиферативному действию иммуносупрессивных цитостатиков. Антипролифера тивный эффект фотопродуктов неспецифичен и за трагивает все пролиферирующие клетки в месте об лучения.

Во вторых, как было продемонстрировано в по следние 10 лет, фотопродукты фурокумаринов сни жают активность иммунокомпетентных клеток в ко же, включая АПК и в особенности Аг специфические Тэ. Точный молекулярный механизм этого эффекта остается неизвестным. Однако экспериментальные данные позволяют заключить, что иммуносупрессив ный эффект фурокумаринов реализуется, с одной стороны, за счет изменения баланса про (ИЛ 1, Glava 7.qxd 04.02.05 15:02 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ФНО ) и противовоспалительных (ИЛ 10, ная терапия. Решение о ее проведении меланоцит стимулирующий гормон аль принимается при снижении чувстви фа, рецепторный антагонист ИЛ 1) цито тельности к ГКС, в качестве альтернати кинов, а с другой стороны, за счет индук вы цитостатикам.

ции апоптоза в активированных Т лим фоцитах.

Побочные эффекты Фармакокинетика Наиболее тяжелые побочные эффекты ПУФА терапии обусловлены контактом Основной путь введения фурокумари кожи пациента с большими дозами жест нов при ПУФА терапии — прием кого УФ облучения. Другой причиной внутрь. Из ЖКТ препараты быстро и до возникновения побочных эффектов мо статочно полно всасываются. В сосуди жет быть токсическое действие некото стом русле фурокумарины связываются рых фотопродуктов.

с белками. Тmax в среднем составляет Побочные явления клинически прояв 0,5—4 ч, Т1/2 — около 2 ч. Фурокумарины ляются в виде тошноты и рвоты. Со сторо являются высоколипофильными веще ны нервной системы возможны голово ствами, свободно проникающими через кружение, нервозность, бессонница и де фосфолипидный бислой цитоплазмати прессия. В месте облучения в связи с мас ческой мембраны и накапливающимися сированной гибелью клеток возникают внутри клеток. В тканях фурокумарины эритема (вплоть до лучевого ожога) и распределяются равномерно, преиму ощущение зуда. У больных, постоянно по щественное накопление в коже остается лучающих ПУФА терапию, наблюдается спорным. При отсутствии облучения ранняя прогерия (старение) кожи, мела препараты быстро расщепляются и вы нодермия, онко и параонкологические водятся в виде метаболитов почками в заболевания.

течение 24 ч.

Противопоказания Место в терапии и предостережения Основными показаниями для фотохимио Основными противопоказаниями для при терапии являются псориаз, красный пло менения фурокумаринов являются ги ский лишай, витилиго, кожная Т клеточ перчувствительность и состояния, сопро ная лимфома, гнездная алопеция, атопи вождающиеся повышенной фоточувстви ческий дерматит. В литературе есть от тельностью (системная красная волчанка, дельные сообщения об успешном лечении порфирия, пигментная ксеродермия, аль с помощью фурокумаринов экзематоз бинизм, меланома). ПУФА терапию не ных процессов. рекомендуется проводить беременным и Значительным преимуществом ПУФА кормящим матерям, а также детям до терапии по сравнению с другими видами 12 лет.

иммуносупрессивной терапии является В связи с повышением чувствительно ее локальный характер, что позволяет сти наружных покровов к УФ свету за избежать системных побочных эффек 24 ч до и в течение 24 ч после приема фу тов. Вместе с тем данный вид лечения рокумаринов пациенты должны избе имеет некоторые ограничения из за не гать контакта с солнечным светом. На доступности глубоких слоев кожи для протяжении этого времени и в процессе облучения и невозможности точного кон ПУФА терапии больным необходимо троля концентрации образовавшихся фо носить темные очки во избежание по топродуктов. Наиболее часто ПУФА — вреждения роговицы и развития ката это вспомогательная или альтернатив ракты.

Glava 7.qxd 04.02.05 15:02 Page Глава 7. Иммунодепрессанты и иммуностимуляторы (иммунофармакотерапия в дерматологии) цию (антралит, деготь и его дериваты, Взаимодействия гризеофульвин, фенотиазины, налидик Фурокумарины усиливают эффекты пре совая кислота, хинолоны, фторхинолоны, паратов, вызывающих фотосенсибилиза сульфаниламиды, тетрациклины и др.).

Glava 7.qxd 04.02.05 15:02 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Циклоспорин А и иммуносупрессорные макролидные антибиотики ЦсА, сиролимус (рапамицин) и такролимус (FK 506) Указатель описаний ЛС являются продуктами микроорганизмов и по характе Сиролимус ру действия относятся к избирательным иммуносу Такролимус* прессантам. Основная область применения этих пре Циклоспорин А паратов — трансплантология, где они наряду с ГКС используются для предотвращения реакции отторже ния. Однако в последние два десятилетия ЦсА и имму носупрессорные макролиды находят все более широ кое применение в дерматологии.

Механизм действия и фармакологические эффекты Несмотря на различия в строении, основной фармако логический эффект всех 3 препаратов — иммуносу прессивный. Кроме того, сиролимус обладает выра женным противогрибковым и противоопухолевым (ан типролиферативным) действиями.

Главной мишенью для ЦсА и иммуносупрессорных макролидов являются активированные Т лимфоциты.

Эти препараты свободно проникают через цитоплаз матическую мембрану и связываются в цитоплазме со специфическими для Т клеток белками, получивши ми название иммунофиллины.

В дальнейшем механизмы действия ЦсА и такроли муса совпадают, а эффект сиролимуса несколько от личается. В результате взаимодействия ЦсА и такро лимуса с иммунофиллинами происходит блокада кальций зависимого пути внутриклеточной передачи сигнала, идущего с Аг распознающих и/или вспомога тельных рецепторов Т клеток. В связи с тем, что каль ций зависимый путь передачи сигнала играет ключе вую роль в экспрессии гена ИЛ 2, конечный этап дей ствия препаратов этой группы состоит в практически полном угнетении синтеза ИЛ 2 и прерывании иммун ного ответа на ранней стадии (4—8 ч от момента полу чения Т клетками Аг). Помимо ИЛ 2, ЦсА, такроли мус оказывают угнетающее действие на продукцию ИЛ 3, ИЛ 4, ИЛ 5, ИЛ 8, ФНО и ИФН. По силе им муносупрессорного эффекта ЦсА сравним с ГКС, тогда как эффект такролимуса почти в 100 раз сильнее.

Сиролимус действует на активированные Т клетки на более поздних стадиях (24—72 ч после начала Аг стимуляции), предотвращая их переход из G1 в S фазу клеточного цикла. Этот эффект реализуется Glava 7.qxd 04.02.05 15:02 Page Глава 7. Иммунодепрессанты и иммуностимуляторы (иммунофармакотерапия в дерматологии) через кальций независимый механизм Препараты метаболизируются пече передачи внутриклеточного сигнала. Им нью при участии системы цитохрома муносупрессорный эффект сиролимуса Р450 (3А форма), в меньшей степени их захватывает и гуморальный ответ, т.к. он биотрансформация происходит в гастро способен блокировать синтез антител интестинальной системе и почках. Более В лимфоцитами. Доказательством раз 90% препаратов выводится с желчью.

личного механизма действия у ЦсА и си Почками экскретируется от 0,5% (сиро ролимуса является их синергидное имму лимус) до 6% (ЦсА).

носупрессивное действие, выявляемое в экспериментальных условиях и в клинике.

Место в терапии Фармакокинетика Из рассматриваемых в этом разделе пре паратов наиболее широкое клиническое Все препараты высоколипофильны и прак применение имеет ЦсА. В дерматологии тически не растворяются в воде. Таблети ЦсА и иммуносупрессорные макролиды рованные лекарственные формы изготов являются препаратами выбора при лече ляются или на основе масляных раствори нии псориаза и атопического дерматита.

телей или с использованием специальных ЦсА также высокоэффективен при плос дисперсионных технологий. В отличие от ком лишае, пузырчатках, гнездной алопе ЦсА и сиролимуса такролимус хорошо ции, гангренозной пиодермии, системных проникает через неповрежденную кожу, в болезнях соединительной ткани. Учиты связи с чем для него разработана местная вая почти полное сходство механизмов лекарственная форма (крем) (табл. 7.4). действия и фармакологических эффек Из ЖКТ препараты всасываются не тов, в ближайшее время можно ожидать полностью, и доля абсорбированного ве успешных результатов клинических ис щества может сильно изменяться. Биодо пытаний такролимуса при этих же забо ступность варьирует между 15% (сироли леваниях. Однако значительным ограни мус) и 30% (ЦсА). В плазме крови препа чением для широкого использования так раты активно взаимодействуют с белка ролимуса в дерматологии может стать ми, преимущественно с гидрофобными мощность эффекта этого препарата (липопротеинами). ЦсА может связы (сложность курсового дозирования и зна ваться с циркулирующими эритроцита чительные побочные эффекты).

ми, гранулоцитами и лимфоцитами. Для С точки зрения тактики лечения препа такролимуса продемонстрировано связы раты этой группы назначаются в основ вание только с эритроцитами. Препараты ном при заболеваниях тяжелого течения, данной группы хорошо распределяются в устойчивых к стандартной терапии. Час тканях. Они способны накапливаться в то их используют в комбинации с ГКС жировой и лимфоидной тканях, эпидер и/или цитостатиками. Для усиления им мисе, почках и печени. ЦсА проходит че муносупрессорного эффекта сиролимус рез плаценту и обнаруживается в груд может комбинироваться с ЦсА или такро ном молоке. Для макролидов данные ана лимусом. Подобное сочетание иммуносу логичных исследований отсутствуют. прессантов дает лучший клинический Таблица 7.4. Основные фармакокинетические показатели циклоспорина А и иммуносупрессорных макролидов Препарат Биодоступность, % Связывание с белками, % Тmax, ч T1/2, ч Циклоспорин А 30 90 1,5—3,5 Такролимус 17—22 99 1,6—3,0 Сиролимус 15 92 1—3 60— Glava 7.qxd 04.02.05 15:02 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ эффект по сравнению с азатиоприном. При Противопоказания псориазе возможно сочетание ЦсА и имму и предостережения носупрессорных макролидов с ПУФА те рапией. Абсолютными противопоказаниями яв ляются гиперчувствительность к ЛС или масляной основе, входящей в их состав.

Побочные эффекты Препараты нельзя использовать при тя желых нарушениях функции почек, ар Как и для других иммунодепрессантов, териальной гипертензии и злокачествен одним из наиболее опасных побочных эф ных новообразованиях. В связи с особой фектов ЦсА и иммуносупрессорных мак опасностью, при терапии ЦсА и иммуно ролидов является вторичный иммуноде супрессорными макролидами необходимо фицит, сопровождающийся бактериаль проводить мониторинг лабораторных по ными и вирусными инфекциями. Данные казателей иммунной системы. Учитывая, препараты также являются потенциаль что ЦсА и оба супрессорных макролида ными опухолеиндуцирующими агентами. относятся к препаратам с очень узким те Вместе с тем, в отличие от низкоизбира рапевтическим интервалом, в процессе тельных иммунодепрессантов, ряд побоч лечения необходимо регулярно опреде ных эффектов у препаратов этой группы лять их концентрацию в плазме крови.

не выявляется. Например, ЦсА и макро лиды не оказывают негативного влияния на гемопоэз, иммунную и репродуктив Взаимодействия ную системы.

Среди не связанных с иммуносупресси Имеющаяся в литературе информация о ей побочных эффектов ЦсА и такролиму лекарственном взаимодействии в основ са ведущее место занимает нефротоксич ном касается ЦсА. Различные ЛС могут ность. Главная нежелательная реакция как увеличивать (эритромицин, кетоко при терапии сиролимусом — дислипиде назол, даназол, аллопуринол, макроли мия (повышение в крови уровня общего ды), так и уменьшать (фенобарбитал, фе холестерина и триглицеридов). Другими нитоин, рифампицин, азатиоприн, амио побочными эффектами, общими для этих дарон, противосудорожные средства) 3 препаратов, являются артериальная ги концентрацию ЦсА в крови. Аминоглико пертензия, неврологическая симптомати зиды, метилпреднизолон, НПВС при ком ка (тремор, парестезии, нарушение сна), бинированном применении значительно гепатотоксичность, а при длительном усиливают нефротоксичность ЦсА.

применении — пневмосклероз. Для ЦсА и Из значимых продуктов питания следу такролимуса также характерны электро ет упомянуть цитрусовые соки, повыша литный дисбаланс, гипертрофия десен, ющие концентрацию ЦсА и сиролимуса в гипертрихоз. Большинство побочных эф циркуляции, и жирную пищу, значитель фектов обратимо и исчезает при прекра но снижающую абсорбцию всех 3 препа щении приема препарата. ратов из ЖКТ.

Glava 7.qxd 04.02.05 15:02 Page Глава 7. Иммунодепрессанты и иммуностимуляторы (иммунофармакотерапия в дерматологии) Внутривенные иммуноглобулины Указатель описаний ЛС Данная группа объединяет препараты, которые пред ставляют собой высокоочищенные нормальные Ig че Иммуноглобулин человека ловека. В/в иммуноглобулины (ВИГ) получают из т.н.

нормальный пулированной сыворотки, полученной от 10—20 тыс.

здоровых доноров с помощью спиртового фракциони рования. В большинстве препаратов соотношение раз личных классов Ig сохраняется и соответствует физи ологическому (IgG — 75—90%, IgM — 3—9%, IgA — 7—15%). Несмотря на доказанную эффективность ВИГ при ряде иммунопатологий, их клиническое при менение остается ограниченным из за высокой стои мости терапии.

Механизм действия и фармакологические эффекты Препараты ВИГ являются комплексными. Их фарма кологическое действие обусловлено наличием в соста ве большого количества антител, направленных про тив наиболее часто встречающихся патогенов, а также присутствием в препаратах блокирующих антител.

ВИГ можно считать классическими иммуномодулято рами, т.к. они обладают одновременно 2 противопо ложными фармакологическими эффектами: иммуно супрессивным и иммуностимулирующим. Преимуще ственное проявление того или иного эффекта зависит от состояния иммунной системы пациента (иммуноде фицит или иммуноагрессия). Механизмы действия ВИГ бывают быстрые и отдаленные.

Быстрые:

нейтрализация антигена;

нейтрализация циркулирующих антител по меха низму идиотип антиидиотипического взаимодейст вия;

блокада Fc рецепторов на макрофагах;

блокада классического пути активации комплемента (ингибиция С1q, С3 и С4 компонентов);

элиминация циркулирующих иммунных комплек сов, диссоциация их отложений в тканях;

модуляция продукции провоспалительных цитоки нов.

Отдаленные:

ингибирование синтеза алло и аутоантител (по ме ханизму обратной связи);

изменение Тх1/Тх2 баланса в сторону Тх1.

Иммуносупрессивное действие ВИГ направлено в ос новном на блокаду гуморального иммунного ответа.

Glava 7.qxd 04.02.05 15:02 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ С этой точки зрения ВИГ обладают отно с этим их фармакокинетика значительно сительной избирательностью, т.к. способ отличается от синтетических и других эк ны ингибировать гуморальный ответ, раз зогенных препаратов. Как следует из на вивающийся на любой антиген, или инак звания, основной путь введения этих пре тивировать антитела различной специ паратов в/в, реже они используются в/м.

фичности. Иммуносупрессивное действие Продолжительность действия препара ВИГ реализуется посредством 3 механиз тов 3— 4 нед, Т1/2 — более 20 дней.

мов. Во первых, наиболее быстрый — Распределение отдельных компонентов инактивация циркулирующих антител в составе ВИГ неравнозначно. IgG легко (например, аутоантител) за счет присут проникают через тканевые барьеры ствия в препаратах ВИГ антиидиотипи (включая плаценту) и распределяются в ческих антител (антитела против анти экстраваскулярном пространстве. Равно тел). В результате идиотип антиидиоти весная концентрация достигается в тече пического взаимодействия образуются ние 5—7 дней. IgM и IgA преимуществен иммунные комплексы и эндогенные анти но остаются в кровотоке. Метаболизм тела инактивируются. Во вторых, за счет препаратов ВИГ идет по 2 основным пу высокой концентрации IgG в ВИГ может тям. Большая часть ВИГ, связавшихся с происходить угнетение ряда эффектор Аг, поглощается тканевыми макрофагами ных механизмов, через которые осуще или фагоцитами селезенки и подвергает ствляется конечный этап гуморального ся внутриклеточному протеолизу в лизо иммунного ответа. В частности, ВИГ бло сомах. Свободные Ig (неиспользованные) кируют Fc рецепторы на макрофагах и и часть циркулирующих комплексов по других клетках, ингибируют активность падают в почки, где расщепляются соот комплемента, изменяют метаболизм им ветствующими протеазами. Конечный мунных комплексов и т.д. И в третьих, за продукт расщепления — смесь аминокис счет существования механизма отрица лот, которые используются для синтеза тельной обратной связи избыток Ig в ВИГ эндогенных белков.

приводит к подавлению синтеза собствен ных Ig и, таким образом, к затуханию гу морального иммунного ответа. Место в терапии При первичных и вторичных иммуно дефицитах применение ВИГ можно рас Спектр патологий, при которых доказан сматривать, прежде всего, как замести позитивный клинический эффект ВИГ, тельную терапию в условиях нарушения очень широкий. В дерматологии с целью гуморального иммунного ответа и синтеза достижения иммуносупрессии ВИГ ис эндогенных Аг специфических антител. пользуются в качестве дополнительной Основным механизмом иммуностимули терапии при тяжелых формах аутоим рующего действия ВИГ является нейтра мунных заболеваний 3 групп:

лизация Аг за счет имеющегося в препа пузырчатка и субэпидермальные забо ратах естественного титра антител про левания (обыкновенная и листовидная тив стандартного набора патогенов и вы пузырчатка, пемфигоид, эпидермоли рабатываемых ими токсинов. Кроме того, тическая пузырчатая водянка);

по механизму отрицательной обратной васкулярные коллагенозы (обычный, связи ВИГ способны сдвигать Тх1/Тх2 ювенильный и паранеопластический баланс в сторону активации клеточного дерматомиозиты, ревматоидный арт иммунного ответа. рит, системная красная волчанка, анти фосфолипидный синдром и др.);

системные васкулиты с кожными прояв Фармакокинетика лениями (синдром Кавасаки, системный васкулит, ассоциированный с антинейт Препараты ВИГ являются эндогенными рофильными антителами, узелковый по высокомолекулярными белками. В связи лиартрит, гангренозная пиодермия).

Glava 7.qxd 04.02.05 15:02 Page Глава 7. Иммунодепрессанты и иммуностимуляторы (иммунофармакотерапия в дерматологии) Среди системных васкулитов с вовлече шинстве случаев связаны с индивидуаль нием кожи особо следует отметить синд ной непереносимостью препаратов. Про ром Кавасаки, который является абсо явлениями таких реакций являются оз лютным показанием к назначению ВИГ ноб, головная боль, повышение темпера (в дополнение к препаратам ацетилсали туры, тошнота, рвота, ломота в суставах и циловой кислоты). легкая боль в спине. При нарастании Назначение ВИГ с целью иммуности симптомов возможно развитие анафи муляции показано при тяжелых бакте лактического шока. Вторыми по частоте риальных инфекциях кожи и других вто являются инфузионные реакции, связан ричных иммунодефицитах. При сепсисе ные с высокой скоростью введения препа и антибиотикоустойчивых инфекциях рата.

назначение ВИГ можно рассматривать как жизнеспасающее. Иммуностимули рующая ВИГ терапия дает хороший кли Противопоказания нический эффект и при реабилитации и предостережения больных в промежутках между курсами цитостатиков и других иммуносупрессив Основные противопоказания включают ных препаратов. Наличие в составе ВИГ системный ответ на введение препаратов антител против вирусов герпеса, Эпштей Ig и наличие в анамнезе тяжелых аллерги на—Барра, цитомегаловирусов и др. поз ческих реакций. IgA содержащие препа воляет использовать данные препараты раты противопоказаны больным с дефи при упорно рецидивирующих вирусных цитом IgA, т.к. у них часто имеется высо инфекциях. кий титр анти IgA антител (как правило, Другие области применения: относящихся к классу E). ВИГ не рекомен гематология (первичные и вторичные дуется использовать до и после активной иммунодефициты — Х сцепленная иммунизации живыми вакцинами, т.к. они агаммаглобулинемия, гипогаммагло могут значительно понизить эффектив булинемия, общий вариабельный имму ность вакцинации.

нодефицит, тяжелый комбинированный При терапии ВИГ следует строго соблю иммунодефицит, синдром Вискотта— дать правила подготовки и введения этих Олдрича, множественная миелома, хро препаратов, а именно: р р для введения нический лимфоцитарный лейкоз, тром должен быть свежеприготовленным, иметь боцитопеническая пурпура, аутоиммун температуру не ниже комнатной и не дол ные гемолитические анемии, нейтропе жен содержать твердых частиц;

нельзя нии и коагулопатии);

смешивать р ры ВИГ с другими лекарства акушерство и гинекология (хрониче ми;

введение препарата должно быть мед ское невынашивание беременности, ре ленным с использованием системы фильт зус конфликт и другие иммунологиче ров. Во избежание бактериального загряз ские конфликты в системе «мать — нения неиспользованную часть препарата плод», неонатальный сепсис);

необходимо выбрасывать.

эндокринология (инсулин зависимый Применение ВИГ при беременности и диабет, аутоиммунные тиреоидиты). лактации возможно только по строгим по казаниям. Учитывая, что ВИГ относятся к препаратам, полученным из донорской Побочные эффекты крови, особое внимание следует обращать на информацию производителя о наличии ВИГ терапию можно отнести к одному из в процессе их производства специальной самых безопасных видов лечения. Побоч обработки с целью инактивации вирусов ные реакции развиваются редко и в боль (вирус гепатита С, ВИЧ и т.д.).

Glava 7.qxd 04.02.05 15:02 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Поликлональные антисыворотки и моноклональные антитела Указатель описаний ЛС К группе иммунодепрессантов, содержащих антите ла, помимо рассмотренных в предыдущем разделе Моноклональные антитела ВИГ относятся поликлональные антисыворотки Абциксимаб (ПАС) и моноклональные антитела (МАТ).

Алемзутумаб* С точки зрения технологии в основу получения Базиликсимаб препаратов обеих групп положен принцип, впервые Гемтузумаб озогамицин* использованный при вакцинации, т.е. направленное Диклизумаб* получение антител определенной специфичности Ибритумомаб* при сознательном введении в организм известного Инфликсимаб антигена. Различие состоит в том, что антигенами для Муромонаб CD 3** получения иммуносупрессорных ПАС и МАТ служат иммунокомпетентные клетки человека (ПАС) или от Паливизумаб* дельные белковые молекулы, экспрессированные на Ритуксимаб их поверхности (МАТ).

Трастузумаб Исторически первыми в иммунологии, а затем и в Поликлональные фармакологии появились ПАС (антилимфоцитарный антисыворотки и антитимоцитарный иммуноглобулины). Для их по Иммуноглобулин лучения клетки человека вводили животным (кролики, антилейкоцитарный* мыши, свиньи и т.д.) и после окончания иммунного от Иммуноглобулин вета из сыворотки выделяли Ig. Открытие гибридом антитимоцитарный ной технологии позволило перейти к более очищен ным и высокоэффективным МАТ первого поколения (мурономаб).

Однако серия недостатков ПАС и МАТ I поколе ния (в частности, связанных с введением чужерод ного белка в организм человека) привела к даль нейшему совершенствованию технологии. На смену МАТ I поколения пришли т.н. химерные МАТ (II поколение). В этих препаратах каждое антитело «собрано» из фрагментов молекул Ig человека и мыши (приблизительно в равном соотношении).

В разработанных во второй половине 90 х гг. XX в.

гуманизированных МАТ (III поколение) только ко роткие Аг распознающие последовательности име ют мышиное происхождение, а более 90% молекул антител представлены IgG человека. И наконец, в 2000—2002 гг. завершилась успехом еще одна раз работка, и были зарегистрированы препараты, представляющие собой МАТ, к Fc фрагменту кото рых присоединены бактериальные токсины или ра диоизотопы.

К настоящему времени МАТ можно смело на звать «препаратами будущего». Несмотря на то что международную регистрацию прошли только 11 препаратов (табл. 7.5), еще более 400 МАТ на ходятся на различных стадиях клинических ис пытаний.

Glava 7.qxd 04.02.05 15:02 Page Глава 7. Иммунодепрессанты и иммуностимуляторы (иммунофармакотерапия в дерматологии) Таблица 7.5. Некоторые характеристики зарегистрированных препаратов МАТ Препарат Поколение Мишень Показания Абциксимаб II gp IIb/IIIa на активиро Кардиоваскулярная ванных лимфоцитах патология Алемзутумаб III СD52 на В, Т, NK клетках Хроническая и моноцитах лимфобластная лейкемия Базиликсимаб II СD25 на активированных Отторжение лимфоцитах трансплантата Гемтузумаб III + токсин СD33 на лейкемических Острая миелобластная озогамицин бластах лейкемия Даклизумаб III СD25 на активированных Отторжение лимфоцитах трансплантата Ибритумомаб II + радиоизотоп СD20 на В клетках Неходжкинские лимфомы Инфликсимаб II ФНО Ревматоидный артрит, болезнь Крона Мурономаб I СD3 на Т клетках Отторжение трансплантата Паливизумаб III Белок F респираторного Респираторная синцитиального вируса вирусная инфекция Ритуксимаб II СD20 на В клетках Неходжкинские лимфомы Трастузумаб III Онкобелок HER2 Метастазирующий рак молочной железы в частности, от состояния Fc фрагмента.

Механизм действия При интактном (неизмененном по сравне и фармакологические эффекты нию с эндогенными Ig) Fc фрагменте свя Фармакологические эффекты данных зывание антител приводит к индукции препаратов зависят от типа клеток, на ко антитело зависимой цитотоксичности и торые они направлены. В случае неоплас гибели клетки мишени. Уничтожение тически трансформированных клеток ос клеток мишеней происходит или с помо новное действие будет противоопухоле щью Тэ и макрофагов (клеточная цито вым. Фармакологический эффект ПАС и токсичность), или с помощью системы МАТ, направленных против иммуноком комплемента и формирования мембрано петентных клеток, характеризуются как атакующего комплекса. Действие МАТ с узкоспецифичная, направленная имму «пришитыми» токсинами или радиоизо носупрессия (в особенности для МАТ). топами реализуется за счет прямой цито Механизмы действия ПАС и МАТ хо токсичности.

рошо изучены. На первом этапе происхо Другой механизм наблюдается при дит связывание антител с соответству структурном несовершенстве Fc фраг ющей структурой (рецептором) на поверх ментов. В этом случае входящие в ПАС и ности клеток. Для опухолевых клеток ми МАТ антитела играют роль рецепторных шенями являются рецепторы факторов антагонистов, препятствуя связыванию роста, для иммунокомпетентных — спе эндогенного лиганда и активации внутри цифические для определенной популя клеточной системы передачи сигнала.

ции CD маркеры (табл. 7.5). Дальнейшее Интересно отметить, что для рециклиру развитие событий зависит от структуры емых рецепторов (преимущественно ти входящих в состав препаратов антител и, розинкиназных) комплекс «антитела — Glava 7.qxd 04.02.05 15:02 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ рецептор» очень стабилен и выдерживает ляет расширить область клинического несколько циклов интернализации применения этих препаратов. Использо встраивания. вание иммуносупрессорных МАТ при трансплантации экономически обоснова но кратковременностью курса (2—5 инъ Фармакокинетика екций), тогда как при лечении аутоим мунных и атопических заболеваний кур Основной путь введения препаратов дан совая терапия должна продолжаться в ной группы — в/в. В связи с тем что фар течение нескольких лет или на протяже макокинетика ПАС и МАТ имеет значи нии всей жизни больного. Несмотря на тельное сходство с рассмотренной ранее это, значительный прогресс в биотехно для ВИГ, здесь приводится только не логии в последние десятилетия позволяет сколько общих закономерностей, харак надеяться на значительное удешевление терных для данных препаратов. препаратов МАТ и введение их в различ Время циркуляции и действия различ ные области клинической практики, ных ПАС и МАТ значительно варьирует и включая и дерматологию.

зависит от природы Ig, входящих в их со став. Основная тенденция выглядит сле дующим образом. Чем ближе по структу Побочные эффекты, ре вводимые антитела к человеческим Ig, противопоказания тем дольше их циркуляция и эффект. и предостережения В соответствии с этим ПАС достаточно быстро инактивируются и выводятся из Основные побочные эффекты ПАС и им организма, а фармакокинетические пара муносупрессорных МАТ являются такими метры гуманизированных МАТ прибли же, как и для остальных групп иммуносу жаются к эндогенным Ig человека. прессантов (вторичный иммунодефицит).

Из других наиболее частых нежелатель ных эффектов следует отметить аллерги Место в терапии ческие и инфузионные реакции. Главным противопоказанием для ПАС и МАТ яв К настоящему времени МАТ практичес ляется гиперчувствительность, в особен ки полностью вытеснили ПАС из клини ности к мышиному (все виды МАТ) или ческой практики. другому животному (ПАС) белку.

Если рассматривать МАТ в ряду других Резистентность к ПАС является доста иммунодепрессантов, то основной их от точно частым случаем и возникает при личительной чертой является беспреце многократном использовании препаратов.

дентная избирательность и безопасность. Основной причиной резистентности яв Однако, как следует из данных, приведен ляется иммунный ответ против вводимых ных в таблице 7.5, в настоящее время по иммуноглобулинов животных и быстрое казания к применению иммуносупрессор нарастание титра блокирующих антител.

ных МАТ в дерматологии отсутствуют Теоретически в случае химерных и гума (за исключением инфликсимаба, назна низированных МАТ иммунный ответ раз чаемого при ряде ревматологических за виваться не должен. Однако в литературе болеваний с кожной симптоматикой). Ос существуют отдельные сообщения об об новная причина этого заключается в вы наружении в крови больных блокиру сокой стоимости МАТ, которая не позво ющих антител к МАТ.

Glava 7.qxd 04.02.05 15:02 Page Глава 7. Иммунодепрессанты и иммуностимуляторы (иммунофармакотерапия в дерматологии) Иммуностимуляторы Данная группа объединяет свыше 60 различных пре Интерфероны.......... паратов, основным фармакологическим эффектом ко Индукторы торых является усиление иммунного ответа. Прежде интерферонов..........123 чем перейти к описанию отдельных подгрупп иммуно стимуляторов, необходимо сделать несколько сущест Другие цитокиновые венных замечаний.

иммуностимуляторы.... Следует отметить, что большинство препаратов раз работаны, зарегистрированы и применяются только на территории нашей страны. К иммуностимуляторам, прошедшим международную регистрацию, можно от нести левамизол, несколько тимических факторов, не которые Аг содержащие препараты, ИФН и другие рекомбинантные цитокины.

В связи с относительной «молодостью» отечест венных иммуностимуляторов (большинство из них разработаны в последние 20—30 лет) и достаточ ной «мягкостью» процедуры регистрации, для многих из них отсутствует информация о фарма кокинетике и фармакодинамике, а для комплекс ных препаратов — и о точном составе. Это, в свою очередь, затрудняет классификацию данных ЛС и не позволяет до конца систематизировать и схема тизировать их использование в клинике.

В отличие от иммунодепрессантов иммуностиму ляторы в подавляющем большинстве являются до статочно мягко действующими препаратами, что, с одной стороны, ограничивает их применение в клинике в виде монотерапии, а с другой — во мно гих случаях оставляет сомнения по поводу их кли нической эффективности.

К настоящему времени грамотное проведение иммуностимулирующей терапии и контроль ее эф фективности не могут проводиться врачом общего профиля и требуют участия специалиста, имею щего соответствующий опыт. Недостаточное коли чество таких специалистов приводит к снижению скорости введения иммуностимуляторов в клини ческую практику и формированию некорректных схем лечения.

Как уже упоминалось, иммунодефициты, как ба зовое показание для назначения иммуностимуля торов, в основном носят системный характер и имеют одинаковые проявления одновременно во многих тканях. Это позволяет предположить, что иммуностимуляторы должны находить примене ние в различных областях частной медицины. Од нако на самом деле ни специалисты в отдельных областях медицины, ни производители не ставят Glava 7.qxd 04.02.05 15:02 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ такую задачу. В связи с этим спектр мические природные и синтетические иммуностимулирующих препаратов, вещества или полимерные, экзогенные используемых в той или иной области, и эндогенные препараты). К сожале и в частности в дерматологии, очень нию, подобный подход не оправдывает ограничен. себя со стороны практической медици Иммуностимулирующую терапию ны, т.к. для врача более важен фарма следует проводить на фоне нормально кологический эффект препаратов и го или повышенного поступления в ор конкретный механизм их действия, ганизм витаминов, микроэлементов и чем информация о структуре или спо питательных веществ (компенсация собе получения. В связи с этим наибо транзиторных иммунодефицитов, воз лее перспективными являются патогене никающих в условиях недостаточности тические классификации, определяющие «материалов» для обеспечения нор место препарата на том или ином этапе мального функционирования иммун развития иммунного ответа (по аналогии с ной системы). Другое условие успеш иммунодепрессантами). Однако, как бы ной иммуностимулирующей терапии ло упомянуто ранее, отсутствие четких заключается в снижении стрессовой представлений о механизмах действия нагрузки на пациента на протяжении многих иммуностимуляторов в значи всего курса лечения, т.к. основные тельной мере осложняет создание та стресс гормоны — ГКС — являются кой классификации. Несмотря на это, мощными иммунодепрессантами. уже сейчас можно представить форму Классификация иммуностимуляторов: «идеальной» патогенетической класси стимуляторы фагоцитов — ликопид, фикации иммуностимуляторов, хоро полиоксидоний;

шо сочетающейся с теоретическими тимические факторы и тимомиметики концепциями, современными лабора (иммунофан, левамизол, тактивин);

торно диагностическим возможностя В клеточные стимуляторы и замести ми и имеющимися препаратами. В со тельные факторы гуморального имму ответствии с этой классификацией им нитета — в/в иммуноглобулины и мие муностимуляторы можно разделить на лопид;

5 подгрупп.

цитокины и их индукторы: I. Препараты, восстанавливающие — интерфероны (альфа, бета, гамма);

или стимулирующие иммунопоэз, — — интерлейкины (интерлейкин 1бета, воздействуют на низкодифференциро интерлейкин 2);

ванные клетки предшественники и не — естественные комплексы цитоки зрелые лимфоциты, стимулируя их нов (лейкинферон, суперлимф);

размножение, ускоряя дифференци — индукторы интерферонов (амиксин, ровку и перераспределение этих кле арбидол, неовир, полудан, ридостин, ток между компартментами иммунной циклоферон). системы (колониестимулирующие Вследствие постоянного пополнения факторы, тимические факторы и тимо списка иммуностимуляторов и измене миметики, хемокины и индуцирующие ния фундаментальных представлений миграцию цитокины).

о работе иммунной системы однознач II. Препараты, активирующие АПК, — ной классификации, удовлетворяющей воздействуют на различные типы денд всем требованиям специалистов, для ритных клеток и макрофагов, усиливая данной группы препаратов в настоя презентацию Аг, продукцию регулятор щий момент не существует. Наиболее ных цитокинов (ИЛ 1, трансформиру часто приводимые в литературе клас ющие и другие факторы роста) и эффек сификации разделяют иммуностиму торные функции (фагоцитоз, генерация ляторы на подгруппы по химическому активных форм кислорода). К этой под строению и способам получения (на группе относятся Аг содержащие пре пример, биологические препараты, хи параты (бактериальные лизаты, липопо Glava 7.qxd 04.02.05 15:02 Page Глава 7. Иммунодепрессанты и иммуностимуляторы (иммунофармакотерапия в дерматологии) лисахариды, производные мурамилди киновых иммуностимуляторах и их пептида), цитокины — ИФН и ИЛ 1 (ау индукторах приводится в отдельном токринный механизм), нуклеинат на разделе данной главы.

трия, полиоксидоний. Помимо основного иммуностимулиру III. Стимуляторы Т лимфоцитов и кле ющего эффекта, почти все из описывае точного иммунного ответа (тимические мых в данном разделе иммуномодулято факторы и тимомиметики, цитокины — ров имеют дополнительное фармакологи ИФН и ИЛ 2, индукторы ИФН). ческое действие.

IV. В клеточные стимуляторы и замес Тактивин:

тительные факторы гуморального имму — пирогенный;

нитета (АГ содержащие препараты, — антистрессорный (блокада эффекта ВИГ, миелопид). АКТГ);

V. Препараты, обладающие косвенной — аналгезирующий (эндорфино подоб иммунотропностью, — создают условия ный);

(«благоприятный климат») для нормально — ранозаживляющий.

го функционирования иммунной системы Имунофан:

без специфического влияния на отдельные — дезинтоксикационный;

звенья иммунного ответа (витаминно мик — гепатопротекторный;

роэлементные комплексы, антиоксиданты, — антиоксидантный.

детоксицирующие препараты, эубиотики, Левамизол:

БАДы). — антигельминтный;

Одно из преимуществ данной класси — иммуносупрессивный (в высоких до фикации заключается в том, что нумера зах).

ция первых 4 групп соответствует после Ликопид:

довательности событий при функциони — противоопухолевый.

ровании иммунной системы (см. «Физио Полиоксидоний:

логия иммунного ответа в коже») от — детоксицирующий;

предподготовки функционально актив — антиоксидантный;

ных иммунокомпетентных клеток (под — мембраностабилизирующий.

группа I) до эффекторной фазы иммунно Миелопид:

го ответа (подгруппы II и III). — антистрессорный и обезболивающий;

— усиливающий эритропоэз;

— противоопухолевый (противолей Механизм действия козный).

и фармакологические эффекты ВИГ:

см. в разделе «Иммуносупрессанты».

Как уже упоминалось, хотя большин ство иммуностимуляторов может рас сматриваться как потенциально эф Фармакокинетика фективные ЛС при кожных заболевани ях, имеющих элемент иммунодефицита За исключением левамизола, полиокси в патогенезе, спектр применяемых в дония и ВИГ, данные о фармакокинети дерматологии иммуностимуляторов ке иммуностимуляторов отсутствуют остается достаточно ограниченным. (табл. 7.7).

Учитывая такую «фрагментарность», используемые в дерматологии имму ностимуляторы будут описаны совме Место в терапии стно без учета подгруппы, к которой они относятся. Данные о механизмах Абсолютным показанием к назначению действия используемых в дерматоло иммуностимуляторов являются вторичные гии иммуностимуляторов представле иммунодефициты. Помимо этого, иммунос ны в таблице 7.6. Информация о цито тимуляторы показаны еще при двух ка Glava 7.qxd 04.02.05 15:02 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Таблица 7.6. Иммуностимуляторы, применяемые в дерматологии Препарат Подгруппа Структура Преимущественный механизм действия Тактивин I/III* Фракционированный Усиление миграции предшествен экстракт тимуса, ников Т клеток и их созревания содержащий в тимусе более 30 пептидов Имунофан I/III* Тимический Усиление миграции предшествен гексапептид ников Т клеток и их созревания в тимусе;

модулирующий эффект на дифференцированные Т клетки Левамизол I/III* Производное Восстановление количества имидазола, Т клеток;

ускорение тимомиметик пролиферации Т клеток;

усиление активности Тэ Ликопид II Мурамилдипептид Стимуляция эффекторных из клеточной стенки функций моноцитов/макрофагов L. Bulgaricus, и нейтрофилов;

индукция синтеза Аг содержащий ИЛ 1 и эффекторных цитокинов препарат Полиоксидоний II Производное Стимуляция активности тканевых полиэтиленпиперазина и циркулирующих моноцитов/ макрофагов;

адъювантный эффект при вакцинации Миелопид I/IV* Смесь из 6 пептидов Ускорение пролиферации костномозгового и созревания В клеток;

происхождения изменение Тх баланса;

усиление антителопродукции ВИГ IV См. в подглаве «Иммуносупрессанты» *Некоторые препараты отнесены к 2 подгруппам по следующим причинам: 1) наличие в составе нескольких активных компонентов (комплексные препараты);

2) плейотропный характер действия (рецепторы для препарата локализованы на многих клетках иммунной системы).

Таблица 7.7. Некоторые фармакокинетические параметры иммуностимуляторов, применяемых в дерматологии Препарат Биодоступность Связывание с белками Тmax T1/ Тактивин Комплексный препарат* Имунофан — — — — Левамизол — — 1,5—2 ч 3—4 ч Ликопид — — — — Полиоксидоний 89% — 40 мин 25—36 ч Миелопид Комплексный препарат* ВИГ См. в разделе «Иммунодепрессанты» *Для комплексных препаратов определение фармакокинетических параметров не представляется возможным.

тегориях нарушений в иммунной системе. мунного ответа. И во вторых, иммуности Во первых, это дисбалансы, при которых муляторы активно используют при т.н. ле на фоне иммуноагрессии наблюдается де карственных иммунодефицитах (вариант фицит гуморального или клеточного им вторичного иммунодефицита), спровоци Glava 7.qxd 04.02.05 15:02 Page Глава 7. Иммунодепрессанты и иммуностимуляторы (иммунофармакотерапия в дерматологии) рованных применением иммунодепрес Ликопид:

сантов, цитостатической или лучевой про инфекционные заболевания: герпес, па тивоопухолевой терапии. В этом случае пилломатоз, острые и хронические гной иммуностимуляторы назначают в проме ные заболевания кожи;

жутках между курсами основной терапии аутоиммунные заболевания: красный для иммунореабилитации пациентов. плоский лишай, псориаз.

При инфекционных заболеваниях, со Полиоксидоний:

провождающихся иммунодефицитом, острые и хронические гнойные заболе введение иммуностимуляторов в ком вания кожи;

плексную терапию можно рассматривать атопический дерматит, аллергодерма как удачный вариант комбинирования тозы;

этиотропной и патогенетической тера нарушения процессов регенерации:

пии. При этом ослабленные под действи трофические язвы, ожоговые и дли ем химиотерапевтических препаратов тельно незаживающие раны.

частично резистентные к терапии микро Миелопид:

организмы уничтожаются стимулиро инфекционные заболевания бактери ванными иммунокомпетентными клет альной и вирусной природы;

ками, в результате чего достигается атопический дерматит, аллергодерма лучший клинический эффект. тозы;

При дисбалансах сочетание иммуносу неходжкинские лимфомы.

прессивной терапии с иммуностимулиру ВИГ:

ющей приводит к более быстрому восста см. в разделе «Иммуносупрессанты».

новлению нарушенного равновесия, сни жению суммарной дозы иммунодепрес сантов и более редкому присоединению к Побочные эффекты патологическому процессу инфекции.

Ниже представлены основные пока По своим токсикологическим характерис зания к назначению иммуностимулято тикам большинство природных и ряд син ров при заболеваниях с кожной симпто тетических препаратов можно отнести к матикой. малотоксичным ЛС. Они хорошо перено Тактивин: сятся в дозах, в несколько раз превышаю инфекции кожи и гнойно септические щих терапевтические.

состояния;

Главные побочные реакции иммуности аутоиммунные заболевания (в комбина муляторов связаны с индукцией под их ции с метотрексатом): рассеянный влиянием иммунного ответа и воспали склероз, псориаз;

тельной реакции. Наиболее часто иммуно офтальмогерпес. стимуляторы вызывают повышение тем Имунофан: пературы и «гриппоподобный» симпто инфекционные заболевания: герпес, мокомплекс (см. ниже «Интерфероны»).

хламидиозы, ЦМВ, токсоплазмоз, пнев В месте введения препаратов нередко воз моцистоз, СПИД;

никают кожный зуд и эритема. При ис аутоиммунные заболевания: ревмато пользовании препаратов белкового проис идный артрит, псориаз;

хождения возможно развитие аллергиче атопический дерматит. ских реакций, вплоть до развития анафи Левамизол: лаксии.

инфекционные заболевания: рецидиви рующий простой герпес, опоясывающий герпес, бородавки;

Противопоказания и предостережения атопический дерматит, аллергодерма тозы;

ревматоидный артрит, системная крас Без тщательной лабораторной оценки со ная волчанка. стояния иммунной системы при атопиях и Glava 7.qxd 04.02.05 15:02 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ аутоиммунных заболеваниях применять мунных и лимфопролиферативных забо иммуностимуляторы не рекомендуется. леваний с особой осторожностью следует Использование иммуностимуляторов на назначать иммуностимуляторы ново фоне высокодозовой (противовоспали рожденным и детям раннего возраста.

тельной) ГКС терапии неэффективно. При беременности использование им Напротив, сочетание иммуностимулято муностимуляторов также является не ров с НПВС не снижает эффекты обеих желательным. При беременности, сопро групп препаратов. вождающейся резус конфликтом, ис В силу лабильности иммунной системы пользование иммуностимуляторов за и возможности провоцирования аутоим прещено.

Glava 7.qxd 04.02.05 15:02 Page Глава 7. Иммунодепрессанты и иммуностимуляторы (иммунофармакотерапия в дерматологии) Интерфероны Указатель описаний ЛС ИФН часто используются в клинической практике, и в частности в дерматологии. Они являются единствен Интерферон альфа ными эндогенными иммуностимуляторами, имеющи Интерферон альфа 2a..... ми международную регистрацию и прошедшими мно Интерферон альфа 2b..... гоцентровые исследования. ИФН представляют собой Интерферон альфа n группу близких по строению эндогенных пептидных Интерферон бета** регуляторных факторов (цитокинов) с молекулярной Интерферон бета 1a массой 17,5— 23 кД (146—166 аминокислот), которые используются в качестве лекарственных препаратов в Интерферон бета 1b заместительной, этиотропной и патогенетической те Интерферон гамма* рапии.

Интерлейкин 1b В зависимости от клетки продуцента выделяют Интерлейкин 3 типа ИФН: ИФН или лейкоцитарный, ИФН, или фибробластный, и ИФН, или иммунный (лим фоцитарный). Кроме того, и ИФН могут иметь минорные отличия в аминокислотной последова тельности, в связи с чем их подразделяют на подти пы (например, альфа 2а, альфа 2b, бета 1b и т.д.).

Второй подход к классификации ИФН основан на способе их получения. В соответствии с этим препа раты ИФН разделяют на 2 типа: природные и ре комбинантные.

Природные препараты получают, индуцируя син тез ИФН в культурах нормальных клеток человека с дальнейшим выделением и биохимической очист кой цитокина. Отличительной чертой природных препаратов является присутствие в них различных подтипов ИФН в естественном соотношении, а так же примеси других цитокинов (дополнительная ак тивность).

Рекомбинантные ИФН получают с использовани ем генно инженерных технологий, путем внедрения генов ИФН в ДНК бактериальных клеток (штамм продуцент). Особенностью рекомбинантных препа ратов является высокая гомогенность (1 й подтип ИФН) и наличие структурных отклонений по срав нению с эндогенным ИФН (отличие по 1—3 амино кислотам, гликозилирование).

Механизм действия и фармакологические эффекты Как было упомянуто выше, ИФН обладают широким спектром действия, совмещая регуляторную и эф фекторную активность. Основные механизмы дейст вия сходны для всех 3 типов ИФН и представлены в таблице 7.1.

Glava 7.qxd 04.02.05 15:02 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Практически все известные препараты Из дополнительных фармакологичес ИФН обладают 3 видами фармакологиче ких эффектов необходимо отметить анти ских эффектов: хламидийную активность (прямое инги противовирусным;

бирование развитие патогенов в макро противоопухолевым;

фагах), антилейшманиозное и антиле иммуномодулирующим. прозное действие.

Противовирусный и противоопухоле вый эффекты ИФН являются ком плексными и включают 2 механизма: Фармакокинетика прямое действие (подавление репли кации вируса, антипролиферативный Значительное разнообразие патологий, эффект) и опосредованное (активация при которых показано назначение соответствующего типа иммунитета). ИФН, определяет существование боль Прямые эффекты проявляются при шого количества путей введения этих использовании ИФН в высоких дозах препаратов. Наиболее распространены (> 5 млн МЕ/сут). Дозировки, при ко парентеральные пути введения (в/м, торых наблюдается максимальный им п/к, в/в болюсное или капельное и т.д.) муномодулирующий эффект, в не (табл. 7.8). В дерматологии предпочти сколько раз ниже и приближаются к тельным является местное применение физиологическим (< 5 млн МЕ/сут). препаратов в виде мазей и гелей, инъ В связи с этим иммуностимулиру екционных р ров для введения непо ющую терапию можно рассматривать средственно в (под) очаг патологическо как заместительную. го процесса или перифокально вокруг Несмотря на то что фармакологиче него (обкалывание). Такие способы вве ские эффекты разных типов ИФН сов дения позволяют использовать препа падают, существуют отдельные качест раты в высоких концентрациях, сни венные и количественные различия в зить системные побочные реакции и направленности и выраженности той увеличить экономическую эффектив или иной их активности. Это, в частнос ность лечения.

ти, касается иммуномодулирующего эф Учитывая, что препараты ИФН явля фекта, который более выражен и не ются аналогами эндогенного цитокина и сколько отличается у ИФН, а также по структуре относятся к белкам, их фар противоопухолевого эффекта, более ха макокинетика имеет ряд отличительных рактерного для и ИФН. Кроме того, особенностей и во многом сходна с фарма иммуномодулирующий эффект реком кокинетикой других белковых препара бинантных ИФН, как правило, менее тов, например гормонов.

выражен по сравнению с природными Биодоступность препаратов ИФН за препаратами. висит от путей введения и приближается Таблица 7.8. Некоторые фармакокинетические параметры ИФН (при в/м введении) Препарат Способ получения Биодоступность, % Тmax, ч T1/2, ч Интерферон альфа Природный 70—100 4—8 4— Интерферон альфа 2а Рекомбинантный >80 3,8 5, Интерферон альфа 2b Рекомбинантный >70 3—12 — Интерферон бета Природный — 3—15 Интерферон бета 1 Рекомбинантный 40 3—15 Интерферон бета 2* Рекомбинантный 50 1—8 — Интерферон гамма Рекомбинантный — — — *Данные фармакокинетики приведены для п/к введения.

Glava 7.qxd 04.02.05 15:02 Page Глава 7. Иммунодепрессанты и иммуностимуляторы (иммунофармакотерапия в дерматологии) к 70—100%. Потери препарата происхо Противоопухолевая эффективность дят за счет пресистемного метаболизма, ИФН доказана при саркоме Капоши ведущую роль в котором играют ткане (30% случаев), злокачественной мела вые протеазы. ИФН не связываются с номе (20—25%), кожных Т клеточных белками сыворотки (исключение могут лимфомах (45—75%), базально клеточ составлять циркулирующие рецепторы, ной карциноме, раке кожи и т.д. Счита попавшие в кровоток после слущивания с ется, что лучшие клинические резуль мембран клеток и выступающие в роли таты достигаются при ИФН терапии ви высокоспецифического белка переносчи рус индуцированных опухолей. Препа ка) и быстро проникают во внесосудистое раты ИФН наиболее эффективны после пространство, где распределяются в экс удаления первичной опухоли в качестве трацеллюллярной жидкости. ИФН не дополнения к цитостатической терапии.

проходят через гематоэнцефалический и При комбинировании ИФН с цитостати плацентарный барьеры, не депонируют ками наблюдается синергизм за счет ся в тканях. В процессе распределения прямого противоопухолевого эффекта и часть препаратов ИФН может разру угнетения под действием ИФН актив шаться сывороточными протеазами. Ма ности цитохрома Р450, что, в свою оче лые дозы препаратов полностью связы редь, приводит к снижению метаболиз ваются на рецепторах и разрушаются ма цитостатиков. В противоопухолевой внутриклеточно в процессе нормального терапии ИФН применяются длительно, рециклирования последних. При избытке часто в предельно переносимых дозах.

препаратов основное место их элимина Помимо активации противоопухолево ции — почки, где ИФН расщепляются го и противовирусного иммунитета, протеазами до аминокислот, которые впо ИФН могут быть использованы в каче следствии реутилизируются. стве иммуностимуляторов при лечении первичных и вторичных иммунодефи цитов, а также при ряде иммуноагрес Место в терапии сивных состояний, развивающихся по Тх2 пути (атопический дерматит, ауто В соответствии с фармакологическим иммунные заболевания). В основном с действием ИФН могут использоваться этой целью используется ИФН или для лечения 3 групп заболеваний: вирус комплексные ИФН содержащие препа ных, онкологических и иммунопатологи раты.

ческих. В первом случае терапию ИФН Другие области применения:

можно считать этиотропной, во втором — вирусные гепатиты, грипп и другие патогенетической, в третьем — патогене ОРВИ, корь;

тической и частично заместительной. рак почки, поджелудочной железы, ИФН являются основными противови яичников, мочевого пузыря, молочной русными препаратами, обладающими железы, пищевода, волосатоклеточный универсально широким спектром актив лейкоз, хронический миелолейкоз, мел ности в отношении вирусов различных ти коклеточный рак легкого и т.д.;

пов. Наиболее часто для лечения вирус вторичные иммунодефициты различно ных заболеваний применяют и ИФН, го генеза, аутоиммунные и аллергиче причем при легких и среднетяжелых ин ские заболевания без кожной симпто фекциях они могут быть использованы в матики.

виде монотерапии. В дерматологии ИФН назначают при герпетических (тяжелые формы поражения губ и половых органов, Побочные эффекты опоясывающий лишай) и папилломави русных инфекциях (остроконечные кан Около 10% больных вынуждено прекра дилломы, ювенильный папилломатоз гор щать лечение ИФН из за развития по тани, бородавки и т.д.). бочных эффектов. Среди осложнений, Glava 7.qxd 04.02.05 15:02 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ требующих отмены препарата, первое ми ИФН причиной резистентности явля место занимают анафилактические ре ется появление в крови пациента блоки акции. рующих антител (до 30% случаев). Сни При системном введении препаратов в жение эффективности ИФН терапии как высоких дозах обычно наблюдается природными, так и рекомбинантными «гриппоподобная» симптоматика: озноб, препаратами может быть следствием тя лихорадка, головная боль, миалгия, тош желого иммунодефицита с истощением нота, рвота, тахикардия и общее недомо популяции клеток мишеней (миелосу гание. Интенсивность этих проявлений прессия, анергия).

зависит от дозы ИФН. «Гриппоподобная» симптоматика обычно становится менее выраженной при увеличении длительно Противопоказания сти лечения (после 2 нед) и может быть и предостережения значительно снижена предварительным (за 30 мин до введения ИФН) приемом Так же как и для других иммунотропных жаропонижающих средств. препаратов, назначение ИФН и курс ИНФ и ИФН являются умеренными ИФН терапии необходимо проводить под миелосупрессорами, что при длительной контролем врача иммунолога. Лабора терапии проявляется в уменьшении коли торный контроль показателей иммунной чества лейкоцитов и тромбоцитов, а также системы также является желательным.

в снижении уровня гемоглобина и наруше Наиболее частым противопоказанием нии свертывания крови. Со стороны ЦНС при назначении ИФН является гиперчув побочные эффекты проявляются тяжелой ствительность к самому ИФН или альбу депрессией, апатией, спутанностью созна мину, который входит в состав большин ния, в редких случаях возможны коматоз ства препаратов в качестве стабилизато ные состояния и эпилептические припад ра. Для выявления гиперчувствительнос ки. Для коррекции данных нежелатель ти перед началом курсового применения ных явлений можно назначать психотроп ИФН рекомендуется провести пробное ные препараты. Осложнения со стороны введение небольшого количества препа ССС являются относительно редкими и рата. При системном введении ИФН, в проявляются как изменение АД (гипотен связи с возрастающей нагрузкой за счет зии, гипертензии) и ритма сердца (арит повышения температуры и «гриппопо мии, тахикардия). добного» симптомокомплекса, к противо В связи с Тх1/Тх2 антагонизмом дли показаниям можно отнести прогрессиру тельная терапия ИФН может приводить ющие сердечно сосудистые заболевания, к угнетению гуморального иммунного от почечную и/или печеночную недостаточ вета и, как следствие, к прогрессиру ность, тяжелые психические нарушения ющим бактериальным инфекциям. Учиты (эпилепсия).

вая идентичность препаратов ИФН эндо С особой осторожностью ИФН следует генным цитокинам, при длительной и ин назначать при наличии у пациента выяв тенсивной терапии может ингибировать ленной иммуноагрессии, и в частности при ся продукция собственного ИФН (по ме атопиях различного генеза, ряде лимфо ханизму обратной связи), следствием че пролиферативных и аутоиммунных забо го является развитие вторичного Тх1 им леваний (особенно развивающихся по Тx мунодефицита в промежутках между пути). В этих случаях ИФН может вызвать курсами ИФН терапии. обострение заболевания. При беременнос Для ИФН характерно развитие вос ти и лактации ИФН терапия является не палительной реакции (отек и эритема) в желательной в связи с отсутствием досто месте введения. верных данных и возможным неблагопри К природным препаратам ИФН резис ятным действием препаратов на плод тентность, как правило, не развивается. вследствие значительных метаболических При длительных курсах рекомбинантны изменений в организме матери.

Glava 7.qxd 04.02.05 15:02 Page Глава 7. Иммунодепрессанты и иммуностимуляторы (иммунофармакотерапия в дерматологии) Индукторы интерферонов Индукторы интерферонов представляют собой группу Указатель описаний ЛС различных по химическому строению веществ естест Тилорон венного (ридостин, полудан) и синтетического (тило Метилфенилтиометил рон, арбидол, неовир, циклоферон) происхождения.

диметиламинометил гидрокси Синтетические препараты являются низкомолекуляр броминдол карбоновой кислоты ными, тогда как ридостин и полудан относятся к рибо этиловый спирт нуклеополимерам. Большинство препаратов представ Оксодигидроакридинилацетат ляют собой отечественные разработки и зарегистриро натрия ваны только на территории России.

Полиадениловая кислота/ уридиловая кислота Натрия рибонуклеат Механизм действия Метилглукамина и фармакологические эффекты акридонацетат В организме ИФН секретируются в основном иммуно компетентными клетками в ответ на различные сти мулы, среди которых важнейшими являются вирусы.

Помимо вирусов, синтез ИФН может индуцироваться бактериями, митогенами, оксидантами, антигенами, полинуклеотидами, декстрансульфатом, раститель ными полифенолами и т.д.

Лекарственные препараты, объединенные в группу индукторов интерферонов, характеризуются способ ностью взаимодействовать в организме с клетками — продуцентами ИФН, что приводит к стимуляции син теза цитокина в физиологических количествах. Боль шинство известных к настоящему времени индукто ров достаточно неселективны, т.е. они взаимодейству ют с несколькими видами клеток продуцентов и вы зывают одновременную продукцию 2 или всех 3 типов ИФН.

Главные фармакологические эффекты индукторов совпадают с активностью природного ИФН. Однако преобладающим является противовирусное и иммуно стимулирующее действие. Иммуностимулирующие дозы индукторов в несколько раз ниже по сравнению с противовирусными. Противоопухолевый эффект ин дукторов выражен слабо, что, очевидно, связано с не достаточно высокими количествами ИФН, которые могут быть выработаны в организме в физиологиче 1 ских условиях.

ЛС, зарегистрированное в РФ:

Арбидол. Преимуществами индукторов по сравнению с препа ЛС, зарегистрированное в РФ:

ратами самого ИФН являются эндогенный характер Неовир.

3 вырабатываемого в ответ на них цитокина (уменьше ЛС, зарегистрированное в РФ:

Полудан. ние побочных эффектов), продолжительность дейст ЛС, зарегистрированное в РФ:

вия (длительная циркуляция с подпиткой за счет син Ридостин.

5 теза de novo), поддержание естественного баланса син ЛС, зарегистрированное в РФ:

Циклоферон. теза/катаболизма ИФН (защита от передозировки) и Glava 7.qxd 04.02.05 15:02 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ относительно низкая стоимость лечения. тические исследования не проводились, По сравнению с природными препарата однако, учитывая их строение, можно ми ИФН к преимуществам индукторов предположить, что эти препараты рас можно добавить и отсутствие опасности щепляются эндогенными РНК и ДНК инфицирования пациента. азами в тканях или почках.

По сравнению с препаратами ИФН при Индукторы ИФН назначаются, как менение индукторов имеет 3 ограничения. правило, курсами в течение нескольких Во первых, они малоэффективны при ис недель. Именно при таких схемах лече тощении в организме популяции клеток ния достигаются максимальные титры продуцентов (количественный иммуноде ИФН в сыворотке и тканях. Длительность фицит) или при наличии генетических курсов может быть 2— 5 нед, а интервалы дефектов в системе интерфероногенеза между введением индукторов достигают (первичные иммунодефициты). Во вто 24— 72 ч, что свидетельствует о длитель рых, с помощью индукторов невозможно ности действия препаратов.

создать высокие и сверхвысокие концент рации ИФН, которые необходимы, напри мер, для лечения опухолей. И в третьих, Место в терапии использование индукторов обладает не которой инерционностью ответа и не поз Основными показаниями при назначении воляет контролировать дозы ИФН, кото индукторов ИФН являются вирусные ин рые вырабатываются в результате их фекции. В дерматологии индукторы ИФН действия. показаны при различных формах герпеса (простой, генитальный, опоясывающий) и других вирусных заболеваниях кожи и Фармакокинетика слизистых. Вторым показанием, при кото ром доказана эффективность индукторов Наиболее часто препараты индукторов ИФН, являются хламидийные инфекции.

вводятся парентерально (в/в, в/м или Иммуностимулирующая активность п/к). Для тилорона и арбидола существу индукторов ИФН позволяет использо ют таблетированные формы. Сведения о вать их при вторичных иммунодефици фармакокинетике индукторов ИФН яв тах и ревматических заболеваниях в ка ляются отрывочными (табл. 7.9). честве компонента комплексной терапии.

Синтетические препараты индукторов При онкологических заболеваниях ин ИФН (тилорон, арбидол, неовир) хорошо дукторы используют в комбинированной абсорбируются из места введения и быст терапии с цитостатиками и природными ро распределяются в тканях. Выводятся или рекомбинантными препаратами эти препараты в основном почками (ис ИФН. Индукторы хорошо сочетаются с ключая арбидол) в неизмененном виде. антибиотиками, другими противовирус Для индукторов естественного происхож ными средствами и препаратами самого дения (ридостин, полудан) фармакокине ИФН.

Таблица 7.9. Некоторые фармакокинетические параметры индукторов ИФН Препарат Тип индуцируемого Тmax T1/2, ч Экскреция почками ИФН в неизмененном виде, % Тилорон,, —— Арбидол — 20 мин 16—21 40* Неовир, —1 Полудан (слабо, )— — — Ридостин, —— — Циклоферон, —— — *38,9% препарата выводится в неизмененном виде с калом.

Glava 7.qxd 04.02.05 15:02 Page Глава 7. Иммунодепрессанты и иммуностимуляторы (иммунофармакотерапия в дерматологии) Другие области применения: профи ле крови встречаются редко. При введе лактика и лечение ОРВИ, лечение вирус нии индукторов ИФН естественного про ных гепатитов и энцефалитов, ВИЧ ин исхождения возможны аллергические фекция (циклоферон). реакции.

Побочные эффекты Противопоказания и предостережения В связи с тем что основное фармакологи ческое действие индукторов заключается Основное противопоказание при терапии в стимуляции синтеза эндогенного ИФН, индукторами ИФН — гиперчувствитель побочные реакции при терапии этими ность или индивидуальная непереноси препаратами во многом совпадают с реак мость препарата. Среди других противо циями, описанными в предыдущем раз показаний можно выделить тяжелую па деле. На первом месте среди нежелатель тологию печени, почек, ССС. При беремен ных эффектов находится «гриппоподоб ности и лактации большинство препаратов ная» симптоматика. Изменения в форму данной группы также противопоказаны.

Glava 7.qxd 04.02.05 15:02 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Другие цитокиновые иммуностимуляторы Указатель описаний ЛС Помимо ИФН в клинической практике нашли свое применение еще несколько цитокинов: ИЛ 1, ИЛ Интерлейкин 1b и колониестимулирующие факторы (гранулоцитар Интерлейкин ный, гранулоцитарно макрофагальный). Из них в дерматологии используются в основном интерлей кины. Оба препарата являются рекомбинантными (генно инженерными) аналогами природных цито кинов.

Механизм действия и фармакологические эффекты Фармакологические эффекты ИЛ 1 и ИЛ 2 базируются на их биологической активности, которая была рассмот рена в подразделе «Физиология иммунного ответа в ко же». ИЛ 1 обладает плейотропным действием за счет того, что рецепторы для него экспрессируются на мно гих клетках организма, включая макрофаги и лимфоци ты, фибробласты, эндотелиальные клетки, астроциты, гепатоциты и т.д. Основные эффекты ИЛ 1 — провоспа лительный и иммуностимулирующий, т.е., воздействуя, с одной стороны, на АПК и многие другие клетки, а с другой — на Тх, он способен запускать воспалительную реакцию и активировать иммунный ответ (при наличии Аг). Кроме этих 2 эффектов, для ИЛ 1 также характер но гемостимулирующее (усиление лейкопоэза) и рано заживляющее (стимуляция пролиферации фиброблас тов и метаболизма соединительной ткани) действие.

В связи с тем что ИЛ 2 является высокоспецифич ным цитокином, оказывающим влияние только на ак тивированные лимфоциты, спектр его эффектов зна чительно более узок. В основном, под действием ИЛ происходит индукция пролиферации и дифференци ровки Тэ, и в частности цитотоксических клеток (ЛАК или лимфокин активированные клетки). С точки зре ния иммунной системы действие ИЛ 2 проявляется как усиление и/или активизация противоопухолевого, противовирусного, противопаразитарного и частично противобактериального (в отношении внутриклеточ ных патогенов) иммунитета.

Фармакокинетика Оба препарата обладают очень коротким периодом по луэлиминации и используются в виде дробных в/в или п/к инъекций с короткими интервалами. Хорошая эф Glava 7.qxd 04.02.05 15:02 Page Глава 7. Иммунодепрессанты и иммуностимуляторы (иммунофармакотерапия в дерматологии) фективность отмечается при медленной Для усиления противоопухолевого эф в/в инфузии. В настоящее время закан фекта ИЛ 2 часто используют в комбина чиваются клинические испытания на ции с ИФН. Вторая группа показаний к ружной (мазевой) лекарственной формы назначению ИЛ 2 — СПИД и ВИЧ инду ИЛ 1. цированная саркома Капоши.

При в/в болюсном введении ИЛ 2 кри вая распада носит биэкспоненциальный характер: Т1/2 в первой фазе — 13 мин, во Побочные эффекты второй — 85 мин. Данные о фармакокине тике ИЛ 1 в литературе не представлены. Структурное совпадение с эндогенными Метаболизм препаратов интерлейки цитокинами позволяет отнести препараты нов остается до конца не исследованным. ИЛ 1 и ИЛ 2 к относительно безопасным Однако, учитывая их белковую природу ЛС. Они хорошо переносятся, большая и сходство с эндогенными цитокинами, часть побочных эффектов обратима и свя можно предположить, что распад этих зана с индукцией воспалительного и им факторов подчиняется общим законо мунного ответов. Так, системное введение мерностям, ранее описанным для ИФН. обоих препаратов сопровождается повы Кроме того, ИЛ 2 может выводиться шением температуры и «гриппоподобной» почками. симптоматикой, которые могут быть ку пированы жаропонижающими средства ми. В связи с тем что интерлейкины имеют Место в терапии белковую структуру, одними из возмож ных побочных эффектов являются аллер В настоящее время препараты ИЛ 1 гические реакции.

для местного и системного введения на ходят широкое применение при лече нии больных с лейкопениями, вторич Противопоказания ными иммунодефицитными состояния и предостережения ми, инфекционными заболеваниями, гнойно воспалительными процессами. Главное противопоказание — индивиду Системное введение ИЛ 1 оправдывает альная непереносимость препаратов. При себя в тех случаях, когда нужно обеспе лейкозах и лимфомах ИЛ 1 и ИЛ 2 долж чить включение в единую защитную ре ны использоваться с особой осторожно акцию разных систем поддержания го стью, т.к., являясь факторами роста для меостаза либо активировать клетки ми лимфоцитов, они могут вызвать быстрое шени, расположенные в разных частях прогрессирование этих опухолей.

организма. В дерматологии, вероятно, целесообразнее местное применение ИЛ 1. Показаниями к местному назна Литература чению ИЛ 1 являются ожоги различно го происхождения, трофические язвы, 1. Королькова Т.Н., Смирнов В.С. Состоя пролежни, хирургические вялотекущие ние иммунной системы у больных с инфицированные раны, рожистое вос кожными и венерическими заболевани паление, герпетические поражения ко ями. Иммунодефицитные состояния.

жи и слизистых оболочек. СПб.: Фолиант, 2000;

119—158.

Основная область применения ИЛ 2 — 2. Лесков В.П., Чередеев А.Н., Горли онкологические заболевания, где он на на Н.К., Новоженов В.Г. Иммуности значается в качестве препарата резерва муляторы. Клиническая иммуноло при неэффективности традиционного ле гия для врачей. М.: Фармарус Принт, чения. Следует учитывать, что клиниче 1997;

63—86.

ская эффективность ИЛ 2 сильно варьи 3. Насонова В.А., Насонов Е.Л. Рациональ рует и зависит от характера опухоли. ная фармакотерапия ревматических Glava 7.qxd 04.02.05 15:02 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ заболеваний. М.: Литтерра, 2003;

34— 6. Burg G., Dummer R.G. Strategies for 54, 312—313, 395—399, 474—476. immunointerventions in dermatology.

4. Справочник по иммунотерапии для Berlin, New York: Springer Verlag, 1997;

практического врача. СПб.: Диалог, 1—418.

2002;

1—478. 7. Waldmann T.A. Immunotherapy: past, 5. Юшков В.В., Юшкова Т.А., Казьянин А.В. present and future. Nat. Med. 2003;

9 (3):

Иммунокорректоры. СПб., 2002;

1—252. 269—277.

G_8.QXD 04.02.05 15:02 Page Глава 8. Противовирусные химиотерапевтические средства Глава 8. Противовирусные химиотерапевтические средства В настоящее время известно более 600 возбудителей Указатель описаний ЛС вирусных инфекций человека. Классификация виру Аналоги нуклеозидов сов, вызывающих заболевания кожи и слизистых Ацикловир оболочек у человека, приведена в таблице 8.1. Проти Валацикловир вовирусная терапия в целом остается еще недоста Валганцикловир точно успешной. Это связано с тем, что вирусы раз Видарабин** множаются внутри клеток и участвуют в их метабо Ганцикловир лизме. Это затрудняет создание ЛС, которые облада Идоксуридин ли бы противовирусным эффектом, но не оказывали Пенцикловир бы повреждающего действия на клетки. Другая труд Фамцикловир ность заключается в том, что симптомы болезни по Фамвир................ являются после того, как закончилась фаза макси Цидофовир* мального размножения вирусов. Поэтому борьба с ви Цитарабин русной инфекцией наиболее эффективна на стадии Аналоги пирофосфата ее профилактики или лечении инфицированных па Фоскарнет натрий циентов в инкубационный период болезни. Кроме Вирулицидные ЛС первичных инфекций, вирусные заболевания часто Тетраоксотетрагидронафталин связаны с реактивацией латентных вирусных частиц Тетрабромтетрагидроксидифе нил при ослаблении иммунитета. В любом случае, у боль Бисульфитное соединение ных с иммунодефицитом вирусные инфекции проте 2 флуоренонилглиоксаля кают особенно тяжело.

ЛС растительного In vitro многие соединения обладают противовирус происхождения ной активностью. Однако клиническое применение на Алпизарин шло относительно небольшое число лекарств: средст Госсипол ва для лечения гриппа А, герпетической и цитомегало Флакозид вирусной инфекций, ВИЧ инфекции и гепатита В.

Хелепин Всего для этиотропного лечения вызываемых вируса ЛС разных групп ми заболеваний на сегодняшний день имеется около a Пропил 1 адамантил 60 противовирусных препаратов (табл. 8.2), которые этиламина гидрохлорид существенно различаются по эффективности. Так, на Метилфенилтиометил димети ламинометил гидроксибромин пример, интраназальное применение для лечения и дол карбоновой кислоты профилактики гриппа и других ОРВИ таких препара этиловый спирт тов, как тетраоксотетрагидронафталин, теброфен, Бромнафтохинон флореналь, человеческий лейкоцитарный интерфе 1 Норборнилэтиламина рон, не имеет достаточно оснований с точки зрения до гидрохлорид казательной медицины. Антиретровирусные препара Тиосемикарбазон ты не излечивают от СПИДа и не предупреждают за N метилизатина ражение ВИЧ, однако препятствуют размножению Трийодрезорцин вирусов, замедляют развитие ВИЧ инфекции и защи 1 щают иммунную систему от повреждения. В качестве ЛС, зарегистрированные в РФ:

Оксолин, Тетраксолин.

2 средств лечения ряда опухолей кожи, а также вирус ЛС, зарегистрированное в РФ:

Теброфен.

ных гепатитов перспективны интерфероны. Интерфе ЛС, зарегистрированное в РФ:

Флореналь.

роны представляют собой биологически активные бел ЛС, зарегистрированное в РФ:

Адапромин.

ки, которые синтезируются клетками в процессе за ЛС, зарегистрированное в РФ:

Арбидол.

щитной реакции в ответ на воздействие вирусов. В ка ЛС, зарегистрированные в РФ:

Бонавир, Бонафтон. честве противовирусных препаратов широкого спектра ЛС, зарегистрированное в РФ:

Дейтифорин. действия наиболее широко используются рекомби ЛС, зарегистрированное в РФ:

Метисазон.

ЛС, зарегистрированные в РФ:

Риодоксол, Трийодрезорцин.

G_8.QXD 04.02.05 15:02 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Таблица 8.1. Классификация вирусов, вызывающих заболевания кожи и слизистых оболочек у человека Подтип Семейство Род или Вид, патогенный Вызываемое подсемейство для человека заболевание РНК содержащие Ретровирусы Онкорнавирусы Злокачествен вирусы ные опухоли ДНК содержащие Герпесвирусы герпесвирусы Вирус простого Простой вирусы герпеса герпес Вирус ветряной Опоясыва оспы и опоясыва ющий герпес ющего герпеса Ветряная оспа Паповавирусы Вирусы Вирусы Папилломы папилломы папилломы кожи и сли человека зистых оболо чек, плоские бородавки, остроконе чные кондило мы, контагиоз ный моллюск Таблица 8.2. Классификация противовирусных ЛС Группы Подгруппы ЛС Противогерпетические Аналоги нуклеозидов — дезоксигуанозина Ацикловир (ингибиторы ДНК полимеразы и синтеза Валацикловир ДНК вирусов) Ганцикловир Пенцикловир Фамцикловир Аналоги нуклеозидов — дезоксиаденозина Видарабин или дезоксицитидина (ингибиторы (аденозина ДНК полимеразы и синтеза ДНК вирусов) арабинозид) Цитарабин Аналоги нуклеозидов — дезокситимидина Идоксуридин (ингибиторы ДНК полимеразы и репликации вирусов) Органические аналоги неорганического Фоскарнет пирофосфата (ингибиторы ДНК полимеразы (фосфоноформат) и синтеза ДНК вирусов) Блокаторы М2 каналов (препятствующие Тромантадин проникновению вирусов в клетку, высвобождению ДНК и репликации) Средства растительного происхождения Алпизарин (специфические ингибиторы вирусной ДНК) Глицирризиновая кислота Госсипол Мегосин Флакозид Хелепин Препараты разных групп Бромнафтохинон Метисазон Трийодрезорцин G_8.QXD 04.02.05 15:02 Page Глава 8. Противовирусные химиотерапевтические средства Таблица 8.2 (продолжение) Группы Подгруппы ЛС Противоцитомегало Аналоги нуклеозидов — дезоксигуанозина Ганцикловир вирусные (ингибиторы ДНК полимеразы и синтеза Валганцикловир ДНК вирусов) Аналоги нуклеозидов — дезоксицитидина Цидофовир (ингибиторы ДНК полимеразы и синтеза ДНК вирусов) Органические аналоги неорганического Фоскарнет натрий пирофосфата (ингибиторы ДНК полимеразы и синтеза ДНК вирусов) Противогриппозные Блокаторы М2 каналов (препятствующие Амантадин проникновению вирусов в клетку, Глудантан высвобождению РНК и репликации) Римантадин Ингибиторы вирусной нейроаминидазы Занамивир Озельтамивир Вирулицидные средства (действующие Тетраоксотетрагидро на вирусы вне клетки) нафталин Препараты разных групп Адапромин Арбидол Дейтифорин Широкого спектра Аналоги нуклеотидов — Рибавирин действия дезоксигуанозин трифосфата Трифлюридин (ингибиторы ДНК полимеразы и синтеза ДНК вирусов) Вирулицидные средства (действующие Теброфен на вирусы вне клетки) Флореналь Интерфероны — лейкоцитарные Интерферон альфа (В лимфоцитарные, Интерферон гамма Т лимфоцитарные) — лимфобластные Интерферон альфа n — фибробластные Интерферон бета — рекомбинантные Рекомбинантный интерферон альфа2а Рекомбинантный интерферон альфа2b Рекомбинантный интерферон альфа2с Рекомбинантный интерферон бета1a Рекомбинантный интерферон бета1b — пегилированные Пегинтерферон альфа2а Пегинтерферон альфа2b Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ Антиретровирусные — аналоги тимидина Зидовудин Ставудин Фосфазид — аналоги аденозина Диданозин — аналоги цитидина Зальцитабин Ламивудин — аналоги гуанозина Абакавир G_8.QXD 04.02.05 15:02 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Таблица 8.2 (окончание) Группы Подгруппы ЛС Ненуклеозидные ингибиторы обратной Делавирдин транскриптазы ВИЧ Ифавиренц Невирапин Ингибиторы протеазы ВИЧ Ампренавир Индинавир Нелфинавир Ритонавир Саквинавир Противоопухолевые (антилейкозные) средства из группы антиметаболитов пиримидинового обмена.

Противопаркинсонические средства.

нантные интерфероны альфа2. В послед рируется 98 млн случаев лабиального гер ние годы разработаны пегилированные песа, 8,5—9 млн — рецидивирующего ге интерфероны, получаемые путем присое нитального герпеса, более 5 тыс. — герпе динения к молекуле интерферона поли тического энцефалита и около 50 тыс. — этиленгликоля. Они обладают более дли офтальмогерпеса. Учитывая, что у 30— тельным периодом полуэлиминации и 50% больных герпесом в течение первых лучшей клинической эффективностью. 2—3 лет развиваются рецидивы заболе Интерфероны и индукторы их синтеза вания, общее число таких больных посто описаны в отдельных главах. Существен янно увеличивается. В России и СНГ раз ное значение в лечении и профилактике личными формами герпетической инфек вирусных инфекций имеют также стиму ции ежегодно заражаются около 20 млн ляторы специфического и неспецифиче человек, число больных офтальмогерпе ского иммунитета. сом составляет 40—50 тыс. в год, количе Наиболее распространенными вирус ство госпитализированных в стационары ными заболеваниями кожи являются гер превышает 2,5 млн в год. При невынаши пес вирусные инфекции (простой, гени вании беременности и вторичном беспло тальный и опоясывающий герпес), вы дии роль вируса герпеса достигает 25— званные паповавирусами папилломы, 30%. Риск трансплацентарной передачи обыкновенные и плоские бородавки, ост инфекции от матери к плоду составляет роконечные кондиломы, контагиозный 3—33%. При перинатальном герпесе и гер моллюск, а также злокачественные опу песе у новорожденных развивается гене холи кожи, вызванные онкорнавирусами. рализованная герпетическая инфекция, Герпетические инфекции являются по при которой летальность достигает 70%.

жизненной оппортунистической инфек Генитальный герпес создает также значи цией 90% населения мира и представляют тельные сексуальные и психологические собой серьезную клиническую проблему проблемы. Отмечена связь генитального для людей с ситуационными, ятрогенны герпеса с раком шейки матки. Тем не ме ми и генетически детерминированными нее только 5—27% пациентов с гениталь специфическими дефицитами, а также ным герпесом получают противовирус больных СПИДом. Число госпитализиро ную терапию. Заболеваемость опоясыва ванных больных с герпес вирусными ин ющим герпесом составляет 2—5 случаев фекциями превышает 2,5 млн в год. По на 1000 населения со значительным уве данным ВОЗ, среди причин смертности от личением у лиц пожилого возраста.

вирусных инфекций, заболевания, вы Большинство людей заражаются виру званные вирусом простого герпеса, зани сом простого герпеса в раннем детстве.

мают 2 е место (15,8%) после гриппа Как правило, это не сопровождается кли (35,8%). Только в США ежегодно регист ническими симптомами, только в сыво G_8.QXD 04.02.05 15:02 Page Глава 8. Противовирусные химиотерапевтические средства ротке обнаруживаются антитела. Серо рожденному. Выделяют 3 основных под эпидемиологические исследования пока хода в лечении герпеса: применение про зали, что к 13—14 летнему возрасту уже тивовирусной химиотерапии, иммуноте 70—83% детей инфицированы вирусом рапии или комбинации этих методов.

простого герпеса, а в возрасте 50 лет и Большинство зарубежных специалистов старше 90% населения имеют антитела к отдают предпочтение противовирусной вирусам простого герпеса обоих типов. химиотерапии, так как применение им В возрасте 15 лет антитела против вируса муномодулирующих препаратов, по их простого герпеса I типа имеются у 75% мнению, недостаточно обосновано и мало людей, в то время как антитела против эффективно в связи с несформированной вируса простого герпеса II типа — только окончательно концепцией иммунодефи у 11%. У взрослых эти значения возраста цита, возникающего при герпетической ют до 99 и 73% соответственно, подтверж инфекции. Российские специалисты счи дая, что практически все люди инфици тают правомочным применение иммуно рованы вирусами простого герпеса. У здо модулирующих средств, но только после ровых людей вирусы герпеса многие годы изучения количества и функционального или пожизненно бессимптомно персисти состояния клеток мишеней иммунной си руют в клетках ганглиев центральной или стемы, так как ограничение иммунного периферической нервной системы. При ответа, вызванное специфическим имму чиной развития опоясывающего герпеса в нодефицитом, не может быть преодолено большинстве случаев является активиза слабым неспецифическим стимулом. Та ция вируса варицелла зостер, латентно ким образом, химиотерапевтические существующего в организме человека, средства остаются препаратами первого переболевшего ветряной оспой. ряда в лечении герпеса. При этом ряд ав Лечение герпетической инфекции, осо торов считают наиболее целесообразным бенно рецидивирующей, представляет сочетание препаратов системного и мест значительные трудности. Это объясняет ного действия.

ся резистентностью к существующим ме тодам лечения длительной персистенции герпес вирусов в организме человека, а Механизм действия также специфическим иммунодефици и фармакологические эффекты том, сформированным у больных герпе тической инфекцией. Первый противо Химиотерапевтические противовирус герпетический препарат идоксуридин, ные средства могут воздействовать на ви получивший широкое распространение, русы вне клеток, в момент проникновения был создан в 1962 г. Создание же в 1974 г. их в клетку, а также внутри клеток. Ос высокоэффективного и малотоксичного новное место в лечении герпетической противовирусного препарата ацикловира инфекции занимают аналоги нуклеози было оценено в 1986 г. Нобелевской пре дов: ацикловир, валацикловир, ганцикло мией по медицине. В последние годы в вир, пенцикловир, фамцикловир. Как из клиническую практику было введено вестно, пуриновые (аденин, гуанин) и пи 2 новых аналога нуклеозидов — валацик римидиновые (цитозин, тимин, урацил) ловир и фамцикловир, в которых преодо основания входят в состав молекул ДНК лен основной недостаток ацикловира — (аденин, гуанин, цитозин, тимин) или РНК низкая биодоступность при приеме (цитозин, урацил, аденин, гуанин). При внутрь. присоединении к азотистым основаниям Основными задачами противогерпети рибозы или дезоксирибозы образуется ческой терапии являются: 1) уменьше нуклеозид (аденозин, гуанозин, цитидин, ние клинических проявлений инфекции;

уридин, а также дезоксиаденозин, дезок 2) предупреждение рецидивов;

3) преду сигуанозин, дезоксицитидин, дезоксити преждение передачи инфекции другим мидин). Когда к нуклеозиду присоединя людям, в т.ч. половому партнеру и ново ется остаток фосфорной кислоты, возни G_8.QXD 04.02.05 15:02 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ кает нуклеотид (адениловая, гуаниловая, раз быстрее, чем клеточная, связывается цитидиловая, тимидиловая, уридиловая с ацикловиром и пенцикловиром, поэтому кислоты или дезоксикислоты). Связыва фосфорилированные ацикловир и пен ясь между собой, нуклеотиды образуют цикловир накапливаются практически полимеры — ДНК или РНК. только в инфицированных клетках (в ос Валацикловир и фамцикловир пред тальных клетках их содержание не бо ставляют собой исходно неактивные со лее 1%). Этим объясняется отсутствие у единения (пролекарства), которые в орга этих препаратов цитотоксических, тера низме человека превращаются в ацикло тогенных и мутагенных свойств, влияния вир и пенцикловир соответственно. Ацик на репродуктивную функцию. Ациклови ловир, ганцикловир и пенцикловир — ра, ганцикловира и пенцикловира трифо синтетические аналоги пуриновых нук сфаты интерферируют в вирусную ДНК леозидов гуанозина и дезоксигуанозина с полимеразу. ДНК полимераза вирусов активностью против герпетических виру ошибочно включает трифосфаты проти сов, включая Herpes simplex (тип I и II), вовирусных препаратов вместо естест Varicella zoster, Epstein Barr virus, венного дезоксигуанозина трифосфата в Cytomegalovirus. Они блокируют синтез концевые участки новых вирусных ДНК, ДНК у размножающихся в клетке виру вызывая обрыв цепи. Таким образом, про сов, не действуя на вирусы, находящиеся цесс синтеза вирусных ДНК нарушается, в латентном состоянии. Более 90% изоля формируется дефектная ДНК, что угне тов вируса Herpes simplex I типа чувстви тает репликацию новых вирусов. Важно тельны к концентрации ацикловира отметить, что применение аналогов нук 0,9 мкг/мл, а II типа — к 2,2 мкг/мл. Поло леозидов обрывает процесс репликации вина всех изолятов вирусов Herpes sim вирусов на любой стадии, и новые генера plex I и II типов чувствительны к концен ции вирусов не образуются. Будучи трациям ацикловира 0,2 и 0,7 мкг/мл со включенными в какой либо участок но ответственно. Вирус опоясывающего гер вой ДНК, ацикловир, ганцикловир или песа более чем в 20 раз, цитомегалови пенцикловир никогда не заменяются ес рус — в 470 раз, а вирус Эпштейна—Бар тественным дезоксигуанозином. Для по ра в тысячи раз менее чувствительны к давления синтеза ДНК незараженной ацикловиру, чем вирус простого герпеса клетки необходима концентрация ацик I типа. В отношении цитомегаловируса ловира, в 300 раз превышающая концент наиболее эффективен ганцикловир. Пен рацию, необходимую для подавления ви цикловир и фамцикловир частично дей руса простого герпеса. Пенцикловир об ствуют и на вирус гепатита В. Противови ладает меньшим сродством к вирусной русное действие оказывают активные ме ДНК полимеразе, чем ацикловир.

таболиты аналогов нуклеозидов — три Идоксуридин является аналогам нук фосфаты ацикловира, ганцикловира и леозида дезокситимидина, ингибирует пенцикловира. Тимидинкиназа (дезокси ДНК полимеразу и синтез ДНК вирусов гуанозинкиназа) в инфицированных виру простого герпеса.

сом клетках последовательно преобразует Фоскарнет образует неактивные ком ацикловир, ганцикловир и пенцикловир в плексы с ДНК полимеразой вирусов гер монофосфат, дифосфат и трифосфат песа и цитомегаловирусов.

ацикловира, ганцикловира и пенцикло Тромантадин является производным вира. Ацикловир и особенно пенцикло противогриппозного препарата аманта вир имеют высокое сродство к тимидин дина. Он активен в отношении вирусов киназе вирусов и поэтому отличаются из простого и опоясывающего герпеса. Тро бирательностью противогерпетического мантадин препятствует проникновению действия и невмешательством в биохими вирусов в клетку, высвобождению вирус ческие процессы организма человека. ной ДНК и тормозит репликацию вирусов.

Ганцикловир значительно токсичнее. Ти Видарабин является аналогом нуклеози мидинкиназа вирусов герпеса в тысячи дов аденозина и дезоксиаденозина, а цита G_8.QXD 04.02.05 15:02 Page Глава 8. Противовирусные химиотерапевтические средства рабин — аналогом цитидина и дезоксици песа, цитомегаловирус, вирусы папилло тидина. Они включаются в синтез и вызы мы человека. Кроме того, глицирризино вают блокаду вирусной ДНК полимера вая кислота стимулирует образование зы, что приводит к нарушению синтеза интерферона, обладает противовоспали ДНК вирусов. Видарабин активен в отно тельным, регенерирующим и иммуномо шении вирусов простого (I и II типов) и дулирующим действием.

опоясывающего герпеса — ветряной ос пы, вируса оспенной вакцины, а также Резистентность вирусов вируса гепатита В. Цитарабин действует к аналогам нуклеозидов на вирусы герпеса, цитомегаловирус и Резистентность к противогерпетическим аденовирусы. Однако эти препараты ока препаратам встречается редко, особенно у зывают выраженное антиметаболическое людей с нормальным иммунитетом (в 3— действие на пиримидиновый обмен кле 5% случаев). Штаммы вирусов, устойчи ток макроорганизма, с чем связаны их ос вые к ацикловиру, при умеренном имму новные побочные эффекты. нодефиците могут встречаться у 6—8% Бромнафтохинон обладает активнос пациентов. У больных, длительно получав тью в отношении вируса простого герпеса ших иммуносупрессивную терапию, и при и некоторых аденовирусов. Метисазон СПИДе резистентность возрастает до 10— действует на герпесвирусы и поксвирусы. 17%. Ацикловирорезистентные штаммы Трийодрезорцин активен против вирусов герпетических вирусов устойчивы также к простого и опоясывающего герпеса, воз валацикловиру, пенцикловиру и фамцик будителей контагиозного моллюска, про ловиру. В этом случае препаратом выбора стых, плоских, подошвенных бородавок, является фоскарнет.

а также против некоторых грибков — В настоящее время описаны 3 основных возбудителей микроспории, трихофитии механизма вирусной резистентности к и кандидоза. ацикловиру и его аналогам. Наиболее из Вирулицидные средства (тетраоксотет вестный среди них обусловлен отсутстви рагидронафталин, теброфен, флореналь) ем индукции вирусом специфической ти способны уничтожать вирионы (внекле мидинкиназы. Второй механизм — тими точные формы вирусов) только до того, динкиназа продуцируется, однако этот как они проникают в клетки. Тетраоксо фермент генетически изменен и не может тетрагидронафталин действует на адено фосфорилировать ацикловир. Третий ме вирусы, паповавирусы, вирусы герпеса и ханизм связан с мутацией в гене ДНК по гриппа, теброфен — на вирусы герпеса, лимеразы, в результате чего снижается аденовирусы и паповавирусы, а флоре чувствительность к тормозящему дейст наль — на вирусы герпеса и аденовирусы. вию ацикловир трифосфата.

Препараты растительного происхожде Хотя и ацикловир и пенцикловир неак ния (алпизарин, госсипол, мегосин, фла тивны против вирусов простого и опоясы козид, хелепин) активны в отношении ви вающего герпеса, у которых отсутствует русов простого и опоясывающего герпеса. тимидинкиназа, такие штаммы, как прави Глицирризиновая кислота, получаемая ло, менее патогенны, чем штаммы, которые из корня солодки, может инактивировать приобрели устойчивость к ацикловиру вирусные частицы, находящиеся вне вследствие мутации генов ДНК полимера клетки, блокировать их внедрение в клет зы или тимидинкиназы. Изучение чувст ку, нарушать репродукцию вирусов. Ме вительности вирусов герпеса с различны ханизм ее действия заключается в инги ми изменениями ДНК полимеразы пока бировании фосфокиназы P, что приводит зало, что большинство штаммов, резис к угнетению фосфорилирования клеточ тентных к ацикловиру, также резистентны ных и кодируемых вирусом белков в ин к пенцикловиру. Некоторые из них тем не фицированных клетках. При местном менее могут быть чувствительны к пенцик применении она подавляет вирусы про ловиру. При исследовании ацикловир ре стого (I и II типов) и опоясывающего гер зистентных штаммов вирусов простого G_8.QXD 04.02.05 15:02 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ герпеса пенцикловир был активен в отно вие и практически не всасываются в сис шении 3 из 9 штаммов вируса I типа и в от темный кровоток. При приеме внутрь пи ношении 1 из 2 штаммов вируса II типа. ща не влияет на всасывание аналогов нук При исследовании 8 ацикловиррезистент леозидов. Ацикловир только частично аб ных штаммов вирусов опоясывающего гер сорбируется в кишечнике: его биодоступ песа, полученных от больных СПИД, 1 из ность при приеме внутрь составляет 15— них сохранил высокую чувствительность к 30% (в среднем 20%). У валацикловира (ва пенцикловиру. При исследовании 6 ацик линового эфира ацикловира) биодоступ ловир резистентных штаммов, 1 штамм с ность выше — 50—70% (в среднем 54%).

измененной ДНК полимеразой был чувст В стенке кишки и в печени на 99% он пре вителен к пенцикловиру. вращается в ацикловир. Еще выше биодо Были проведены исследования для выяс ступность у фамцикловира — 70—80% нения связи длительного приема ациклови (в среднем 77%). При биотрансформации ра с появлением устойчивых штаммов ви первого прохождения он переходит в пен русов. Однако ими не было обнаружено ви цикловир. Пенцикловир применяется русов мутантов у больных с обострениями только наружно, так как при приеме и без таковых на фоне превентивной тера внутрь он имеет очень низкую биодоступ пии. Подобные же данные были получены и ность — 5%. Биодоступность ганциклови другими исследователями, анализировав ра столь же низкая (при приеме нато шими результаты лечения ацикловиром на щак — 3—5%, после еды — 6—9%). После протяжении 1 года приема препарата. Од приема внутрь 200 мг ацикловира макси нако изоляты вирусов простого герпеса мальная концентрация составляет II типа, полученные от пациенток с продол 0,7 мкг/мл, 1 г валацикловира — 15— жающимися рецидивами генитального гер 20 мкг/мл, 3 г ганцикловира — 1 мкг/мл.

песа на фоне длительной превентивной те Время достижения максимальной концен рапии (более 4 мес), обладают резистентно трации у фамцикловира — 0,75 ч, у ган стью к ацикловиру. Местное применение цикловира — 1,8 ч, у валацикловира — ацикловира может способствовать образо 1,5 ч, у ацикловира — 1,5—2,5 ч. Паренте ванию резистентных штаммов. рально (в/в) вводится ацикловир, а также Следует иметь в виду, что ни ацикло ганцикловир. После в/в инфузии ацикло вир, ни другие противовирусные средст вира в дозе 2,5, 5 и 10 мг/кг в течение 1 ч ва — валацикловир, фамцикловир — не максимальная концентрация составляет предотвращают ни перехода вируса в ла 5,1, 9,8 и 20,7 мкг/мл соответственно. По тентное состояние, ни возникновения ре сле в/в капельного введения ганциклови цидивов после отмены терапии, ни пере ра максимальная концентрация 8 мкг/мл дачи инфекции и не приводят к полному достигается через 1 ч (к концу введения).

излечению, т.е. даже самое эффективное У детей до 3 мес после в/в капельного вве применение какого либо химиотерапев дения ацикловира в дозе 10 мг/кг в тече тического препарата ни в коей мере не ние 1 ч максимальная концентрация со предотвращает возможного рецидива ставляет 13,8 мкг/мл.

герпетической инфекции или тем более С белками плазмы ацикловир связыва новой герпесвирусной инфекции, вызван ется на 9—33%, валацикловир — на 10— ной другим штаммом вируса. Это диктует 15%, ганцикловир — на 1—2%, фамцикло необходимость сочетания противовирус вир — на 20%. При приеме внутрь ацикло ной химиотерапии с применением имму вира в дозе 200 и 400 мг каждые 6 ч стаци нопрепаратов. онарная концентрация составляет 0,5 и 1,2 мкг/мл соответственно. При приеме внутрь 3 г ганцикловира стационарная Фармакокинетика концентрация равна 0,2 мкг/мл. При в/в инфузии ацикловира в дозе 2,5, 5 и При наружном применении ацикловир и 10 мг/кг в течение 1 ч каждые 8 ч стацио пенцикловир оказывают местное дейст нарная концентрация составляет 0,5, 0,7 и G_8.QXD 04.02.05 15:02 Page Глава 8. Противовирусные химиотерапевтические средства 2,3 мкг/мл. У детей до 3 мес при в/в ин измененном виде. После приема внутрь фузии ацикловира в дозе 10 мг/кг в тече ганцикловир на 36% выводится через ки ние 1 ч каждые 8 ч стационарная концен шечник, на 5% — с мочой. У взрослых об трация составляет 2,3 мкг/мл. Препарат щий клиренс этих препаратов с возрас широко распределяется в тканях и жид том падает, но период полувыведения уд костях организма. Проникает в слюну, линяется незначительно. При хрониче внутриглазную жидкость, вагинальный ской почечной недостаточности период секрет, кожу и жидкость герпетических полувыведения ацикловира увеличива пузырьков. Концентрация ацикловира в ется до 19,5 ч. При гемодиализе Т1/2 со спинномозговой жидкости составляет 50% ставляет 5,7 ч и уровень ацикловира в от концентрации в крови. Проникает так плазме снижается на 40—60%, ганцикло же через плаценту и в материнское моло вира — на 50%.

ко (60—410% от уровня в плазме крови). Фармакокинетика фоскарнета при на Пенцикловир создает более высокую вну ружном применении не исследована.

триклеточную концентрацию. Соотноше Видарабин после в/в введения быстро ние между его концентрацией в клетках, превращается в арабинозид гипоксанти пораженных вирусами, и концентрации в на, отличающийся от исходного вещества здоровых клетках составляет 16,95:1. большей растворимостью, но меньшей ак Период полувыведения из плазмы (Т1/2) тивностью. После медленной инфузии пенцикловира составляет 2—3 ч, ганцик препарата в дозе 10 мг/кг максимальная ловира — 2—2,9 ч (после в/в введения) и концентрация арабинозида гипоксантина 3,1—5,5 ч (после приема внутрь), вала в крови составляет 3—6 мкг/мл, а его ме цикловира — 3—3,5 ч, фамцикловира — таболита — 0,2—0,4 мкг/мл. Связь с бел 2,2 ч, ацикловира — 3,3 ч (после приема ками — 20—30%. Арабинозил гипоксан внутрь) и 2,5—2,9 ч (после в/в введения). тина хорошо проникает в ткани. Концент У детей до 3 мес Т1/2 ацикловира и пен рации его в спинномозговой жидкости и в цикловира равен 3,8 ч и 4 ч соответствен плазме почти одинаковы. Т1/2 видарабина но. Период полувыведения из клеток — 3—5 ч, арабинозила гипоксантина — ацикловира составляет 1 ч, пенциклови 3,3—3,5 ч. Примерно половина суточной ра — 7—20 ч, ганцикловира — 12 ч. Ган дозы видарабина выделяется в течение цикловир практически не метаболизиру 24 ч с мочой в виде арабинозила гипоксан ется и выводится с мочой. Ацикловир ча тина. Уровень исходного вещества в моче стично подвергается биотрансформации незначителен (1—3%).

в печени. Большая часть дозы (50—90%) Цитарабин всасывается из ЖКТ менее выделяется в неизмененном виде почка чем на 20%. Максимальная концентрация ми. То, что почечный клиренс ацикловира после п/к и в/м инъекции достигается че выше клиренса креатинина, указывает на рез 20—30 мин. С белками плазмы связы то, что канальцевая секреция, так же как вается на 13,3—15%. Хорошо проникает клубочковая фильтрация, играет опреде через гематоэнцефалический барьер ленную роль в выведении ацикловира. (концентрация в ликворе составляет 40— Единственным значимым метаболитом 50% от уровня в плазме крови). Т1/2 — 24 ч.

ацикловира является 9 карбоксиметок Подвергается биотрансформации путем симетилгуанин, составляющий 10—15% дезаминирования в крови, печени и дру выводимого с мочой количества. Валацик гих тканях. Экскретируется преимущест ловир выводится с мочой в виде ацикло венно почками в виде метаболитов и вира, 9 карбоксиметоксиметилгуанина и 10% — в неизмененном виде.

1% — в неизмененном виде. Пенцикловир экскретируется с мочой на 60—90% в не измененном виде, частично — в форме Место в терапии 6 дезоксипенцикловира. Ганцикловир по сле в/в введения также экскретируется Средства для наружного применения преимущественно почками, на 90% в не (мази, кремы, р ры) показаны для лече G_8.QXD 04.02.05 15:02 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ния инфекции кожи, вызванной вирусом К основным противогерпетическим простого герпеса, в т.ч. локализованного средствам с эффективностью, доказанной на губах. С этой целью используются в рандомизированных клинических ис ацикловир, пенцикловир, фоскарнет, тро следованиях, относятся 4 близких по мантадин и видарабин. Эффективность структуре препарата из группы аналогов фоскарнета, а также бромнафтохинона, нуклеозидов — ацикловир, валацикло трийодрезорцина, тетраоксотетрагидро вир, пенцикловир и фамцикловир. Они нафтелина, теброфена, флореналя и пре имеют сравнимую клиническую эффек паратов растительного происхождения, тивность, однако фамцикловир и вала таких, как алпизарин, госсипол, мегосин, цикловир более удобны в применении, что хелепин, в контролируемых исследовани особенно важно при длительном лечении.

ях не изучалась. Глицирризиновая кисло Пенцикловир применяется только на та применяется накожно и интраваги ружно, но эффективен и на поздних ста нально для лечения герпесвирусной, ци диях лабиального герпеса. Ганцикловир томегаловирусной и папилломавирусной из за выраженной активности против ци инфекции. Идоксуридин применяется на томегаловируса и высокой токсичности кожно при опоясывающем лишае и герпе применяется почти исключительно при тическом поражении тройничного нерва, цитомегалии. Фоскарнет назначается при а также в офтальмологии для лечения и резистентности вирусов простого и опоя профилактики инфекций, вызванных ви сывающего герпеса к ацикловиру. Тро русом простого герпеса (герпетического мантадин применяется только наружно и кератита). уступает по эффективности аналогам Назначение ацикловира, валациклови нуклеозидов.

ра, фамцикловира внутрь показано для Видарабин при в/в введении в течение лечения инфекций кожи и слизистых 10 дней высокоэффективен при герпети оболочек, вызванных вирусом простого ческом энцефалите, при герпетической герпеса (включая первичный и рецидиви инфекции у новорожденных. В последнем рующий генитальный герпес), для лече случае летальность от энцефалита и гене ния ветряной оспы и опоясывающего гер рализованной герпетической инфекции песа, профилактики герпетической и ци снижается с 74 до 38%, а частота невроло томегаловирусной инфекции у больных гических расстройств при энцефалите — со сниженным иммунитетом (например, до 44%. Кроме того, видарабин эффекти после трансплантации почек). Внутрь на вен при инфекциях, вызванных вирусами значаются также бромнафтохинон, мети простого и опоясывающего герпеса у сазон, алпизарин, флакозид и хелепин, больных с иммунодефицитами, в т.ч. при эффективность которых в контролируе тяжелом течении ветряной оспы, а при мых исследованиях не изучена. наружном применении — в случае герпе В/в введение ацикловира показано для тического кератита. В остальных случаях лечения инфекции кожи и слизистых предпочтительнее ацикловир. Цитарабин оболочек, вызванной вирусом простого используется в основном в качестве про герпеса, у больных со сниженным имму тивоопухолевого средства при гемоблас нитетом, для лечения тяжелого гениталь тозах.

ного герпеса, для лечения инфекций, вы Бромнафтохинон применяется для ле званных Varicella zoster, герпетических чения заболеваний кожи, вызванных ви менингита и энцефалита, а также для ле русами простого и опоясывающего герпе чения простых герпетических инфекций са, герпетического стоматита и гингивита, у новорожденных и детей в возрасте до генитального герпеса, герпетического ке 3 мес. Парентерально применяются так ратита, остроконечных кондилом и дру же ганцикловир, видарабин и фоскарнет гих вирусных заболеваний кожи и слизи (в России зарегистрирован только крем), стых оболочек. Метисазон назначается иногда идоксуридин (при герпетическом для лечения рецидивирующего гениталь поражении тройничного нерва). ного герпеса и опоясывающего лишая.

G_8.QXD 04.02.05 15:02 Page Глава 8. Противовирусные химиотерапевтические средства Трийодрезорцин рекомендуется при про кожи и слизистых оболочек в течение стом и опоясывающем герпесе, контаги 5 дней позволяет повысить эффектив озном моллюске, простых, плоских и по ность их крио, лазерной или химической дошвенных бородавках. деструкции. При вирус ассоциированной Вирулицидные средства (тетраоксотет патологии шейки матки он вводится ин рагидронафтелин, теброфен, флореналь) травагинально в течение 10—12 дней.

могут быть эффективны при вирусной «Золотым стандартом» противогерпе инфекции кожи и глаз. Тетраоксотетраги тических химиотерапевтических средств дронафтелин используется при простом и считается ацикловир, что объясняется его опоясывающем герпесе, контагиозном высокой противовирусной активностью и моллюске, бородавках, остроконечных низкой токсичностью для макроорганиз кондиломах, аденовирусном конъюнкти ма. К настоящему времени более 50 млн.

вите, кератитах, вызванных вирусами человек успешно прошли лечение ацик простого и опоясывающего герпеса, а так ловиром и его аналогами местно, внутрь и же при вирусных ринитах. Теброфен по парентерально, короткими и многолетни казан при простом и рецидивирующем ми курсами. Накопленный опыт показал, герпесе, опоясывающем лишае, контаги что ацикловир обладает универсальной озном моллюске, простых и плоских боро активностью против всех герпетических давках, аденовирусном кератоконъюнк вирусов. Ацикловир проявляет высокую тивите, кератитах, вызванных вирусами эффективность при лечении и профилак простого и опоясывающего герпеса. Фло тике распространенных вирусных ин реналь применяется для лечения герпе фекций, таких, как генитальный герпес, тических заболеваний глаз. опоясывающий герпес, герпес глаз, гер Препараты растительного происхож пес при иммунодефицитах. В частности, дения (алпизарин, госсипол, мегосин, эффективность ацикловира при тяжелом флакозид, хелепин) применяются при генитальном герпесе составляет 73—97%.

первичных и рецидивирующих герпети Некоторые пациенты с рецидивирующим ческих поражениях кожи и слизистых генитальным герпесом принимали ацик оболочек. Глицирризиновая кислота ис ловир непрерывно около 10 лет. Была от пользуется в комбинированной терапии мечена высокая эффективность, абсо при инфекциях, вызванных вирусами лютная безопасность и отсутствие значи простого и опоясывающего герпеса, цито мых побочных эффектов. Сравнительные мегаловирусом и папилломавирусами, в исследования клинической эффективно т.ч. для профилактики интранатального сти ацикловира и валацикловира показа инфицирования плода. Во время рециди ли, что профилактический эффект вала ва герпесвирусной инфекции при нали цикловира выше при генитальном герпе чии типичных высыпаний на наружных се на 44%, при опоясывающем герпесе — половых органах ее следует наносить на на 34%, а его лечебный эффект выше при очаги поражения в течение 5—7 дней или генитальном герпесе на 25%, при опоясы до полного исчезновения симптомов. При вающем герпесе — на 23%.

мензис провоцируемых рецидивах гени В настоящее время существует 2 вари тального герпеса препарат рекомендует анта терапии рецидивирующего герпеса:

ся применять в течение недели до начала эпизодическая и превентивная (супрес менструации. При герпесвирусном цер сивная) терапия.

виците дополнительно рекомендуется Эпизодическая терапия подразумевает интравагинальное введение препарата в применение препарата в момент обостре течение 6—10 дней. При цитомегалови ния инфекции. Такой метод показан боль русной инфекции у беременных глицир ным с редкими, клинически слабо выра ризиновая кислота применяется в тече женными обострениями и при наличии ние 5 дней при сроке гестации 37—38 нед. четко определяемого продромального пе При аногенитальных кондиломах нанесе риода, во время которого следует начи ние препарата на пораженные участки нать лечение. В частности, применение G_8.QXD 04.02.05 15:02 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ при генитальном герпесе внутрь ацикло шает асимптоматическое выделение ви вира в течение 5 дней в дозе 200 мг 5 р/сут, русов, снижает риск их передачи и валацикловира в дозе 500 мг 2 р/сут или улучшает качество жизни. Непрерыв фамцикловира в дозе 125 мг 2 р/сут зна ный прием ацикловира может ослаблять чительно ослабляет болевые ощущения и бессимптомное вирусовыделение более дискомфорт в зоне поражения, сокращает чем на 85% по сравнению с плацебо.

время обратного развития герпетических Профилактическое назначение ацикло высыпаний на 1—2 дня, а также уменьша вира существенно снижает частоту акти ет период вирусовыделения. Валацикло вации цитомегаловирусных инфекций и вир при эпизодической терапии на 48% вероятность трансформации инфекции, уменьшает число абортивных форм гер вызванной вирусом Эпштейна—Барра, в песа по сравнению с плацебо. опухоль.

Для больных с частыми рецидивами или редкими, но тяжелыми рецидивами превентивная (профилактическая) те Переносимость, рапия более целесообразна, чем эпизо побочные эффекты дическое лечение. Препарат применя ется ежедневно в непрерывном режиме Основным показателем клинической при в течение длительного времени. По дан годности противовирусных средств слу ным разных авторов, при тяжелых жит терапевтический индекс — отноше формах инфекции превентивная тера ние их эффективности к их токсичности.

пия должна проводиться в течение 2— Ацикловир, валацикловир и фамцик 5 лет. В частности, при генитальном ловир при системном применении мало герпесе было показано, что наибольшая токсичны и обычно хорошо переносятся.

эффективность ацикловира (79% по В некоторых случаях отмечаются следу сравнению с плацебо) при превентив ющие побочные эффекты.

ной терапии достигается при приеме Со стороны ЖКТ и печени: умеренное препарата в дозе 200 мг 4 р/день. Одна кратковременное повышение уровня ко режим дозирования ацикловира по билирубина и активности печеночных 400 мг 2 р/день при несколько меньшей ферментов, тошнота, рвота, диарея, бо эффективности стал стандартным в ли в животе.

США благодаря оптимальному сочета Со стороны ЦНС: головная боль, сла нию эффективности и удобства. Вала бость, головокружение, а в 1—4% слу цикловир рекомендуется принимать чаев в/в введения ацикловира — воз при легком и среднетяжелом течении буждение, бессонница или сонливость, генитального герпеса в дозе 500 мг/сут, тремор, судороги, галлюцинации, бред, при тяжелом течении и частоте реци экстрапирамидные расстройства, спу дивов более 10 в год — по 500— танность сознания, кома. Эти реакции 1000 мг/сути. Эффективность валацик наиболее вероятны у больных, получа ловира в этом случае составляет 71— ющих в/в высокие дозы ацикловира 85% по сравнению с 9,5% плацебо. Фам (при концентрации в крови более цикловир назначается по 250 мг 25 мкг/мл), а также у пациентов с по 2 р/день. Эффективность и безопас чечной недостаточностью и СПИДом и ность подтверждена у пациентов, при носят обратимый характер.

нимавших ежедневно ацикловир в те Со стороны почек: при в/в введении чение 6 лет, а валацикловир и фамцик ацикловира, реже при приеме препара ловир — в течение 1 года. Наибольшая тов внутрь иногда наблюдается незна комплаентность отмечена к валацикло чительное повышение концентрации виру. Превентивная терапия уменьша мочевины и креатинина в крови и обра ет частоту рецидивов генитального гер зование кристаллов в почечных каналь песа у 70—80% пациентов с частыми цах;

при длительном применении ацик рецидивами (6 раз в год и более), умень ловира в/в в высоких дозах описаны G_8.QXD 04.02.05 15:02 Page Глава 8. Противовирусные химиотерапевтические средства случаи развития почечной недостаточ Тромантадин иногда может вызывать ности. контактный дерматит.

Со стороны сосудов: валацикловир мо Видарабин у 20% больных вызывает жет вызывать тромботическую микро тошноту, рвоту, диарею, анорексию, сни ангиопатию. жение массы тела, нарушение функции Со стороны системы кроветворения: печени, у 10% — тремор, головокружение, анемия, лейкопения, лимфоцитопения, атаксию, слабость, миоклонус, галлюци тромбоцитопения. нации, дезориентацию, кому, в больших Со стороны кожи: редко — диффузное дозах — панцитопению и мегалобластоз, выпадение волос. в некоторых случаях — аллергические Аллергические реакции: сыпь, крапив реакции.

ница. Цитарабин характеризуется высо Местные реакции: при в/в введении кой токсичностью. Он вызывает «цита ацикловира возможно развитие фле рабиновый синдром» (слабость, лихо бита, при использовании глазной мази радка, боли в костях, мышцах и груд у 20% больных развивается блефарит, ной клетке, кожная сыпь), угнетение конъюнктивит, точечная кератопатия, костномозгового кроветворения, нару которая исчезает после отмены препа шение функции печени и почек, дис рата, при длительном накожном при пепсические явления, язвенно некро менении ацикловира или пенциклови тические поражения ЖКТ, аменорею и ра встречается жжение, кожная сыпь, азооспермию, тяжелые аллергические зуд, шелушение, эритема, сухость ко реакции, оказывает выраженное цент жи, при попадании на слизистые обо ральное и периферическое нейроток лочки — воспаление. сическое действие.

Ганцикловир отличается большей ток При приеме внутрь бромнафтохинон сичностью, вызывая в 48% случаев лихо может вызывать диарею, головную боль, радку, в 44% — угнетение костномозго дерматит и аллергические реакции, ме вого кроветворения (анемию, нейтропе тисазон — тошноту, рвоту, головокруже нию и тромбоцитопению), в 9% — нейро ние, алпизарин, флакозид и хелепин — патию (головную боль, головокружение, аллергические реакции.

тревожность, навязчивые состояния, При наружном применении бромнаф бессонницу, кошмарные сновидения, тохинон, трийодрезорцин, тетраоксотет психоз, атаксию, спутанность сознания, рагидронафталин, теброфен, флореналь, кому, парестезии, судороги), в 14% — алпизарин, госсипол, мегосин, хелепин диарею. Кроме того, он может вызывать иногда оказывают раздражающее дейст другие побочные эффекты со стороны вие и вызывают аллергический дерматит.

ЖКТ (боли в животе, анорексию, су Глицирризиновая кислота при накожном хость во рту, тошноту, рвоту, мете или интравагинальном применении в ред оризм, желудочно кишечные кровоте ких случаях вызывает местные аллерги чения), ССС (колебания АД, аритмии), ческие реакции, иногда по типу контакт аллергические реакции (зуд, сыпь, кра ного дерматита.

Pages:     | 1 |   ...   | 2 | 3 || 5 | 6 |   ...   | 19 |



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.