WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 | 2 || 4 | 5 |   ...   | 19 |

«Titul_ctranica_1-18.qxd 21.11.2006 13:52 Page 1 РАЦИОНАЛЬНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ КОЖИ И ИНФЕКЦИЙ, ПЕРЕДАВАЕМЫХ ПОЛОВЫМ ПУТЕМ Редакционный совет серии Ю.Б. Белоусов, председатель А.А. Баранов ...»

-- [ Страница 3 ] --

Согласно европейской классификации Следует отметить, что длительное при топических глюкокортикоидов по проти менение глюкокортикоидов в дерматоло вовоспалительной активности можно вы гии следует ограничить их назначением делить 4 класса. при тяжелых заболеваниях, таких как Glava 2-6.qxd 04.02.05 15:01 Page Глава 3. Глюкокортикоиды пузырчатка и генерализованный эксфо побочных эффектов, ограничивающих лиативный дерматит. возможность их длительного употребле ния и использования в детской дермато логии: при атрофии кожи (втянутая, Переносимость, светлая, часто сморщенная, похожая на побочные эффекты сигаретную бумагу кожа с возвышающи мися телеангиэктазиями и тенденцией к Системное побочное действие глюкокор развитию пурпуры и экхимозов), стеро тикоидов состоит в способности подав идной розеоле (с упорной эритемой, сосу лять гипоталамо гипофизарно адрена дистой телеангиэктазией, пустулами и ловую систему. Хотя у большинства па папулами, расположенными центрально циентов выявляются лишь изменения в на лице), периоральном дерматите, сте лабораторных анализах, встречаются роидных угрях, вторичных инфекциях случаи серьезного нарушения стресс ре кожи, гипопигментации, гипертрихозе, активности. Если лечение глюкокортико контактном аллергическом дерматите.

идами продолжалось месяцами, пациен Современные местные глюкокортикои там во время стресса необходимо прово ды (мометазона фуроат, метилпреднизо дить дополнительную ГКС терапию. лона ацепонат) характеризуются высокой Снижать дозу глюкокортикоидов при как системной, так и местной безопасно длительном лечении необходимо медлен стью, что расширило возможности на но. При быстром снижении дозы симпто ружной ГКС терапии.

мы заболевания могут появиться снова или даже усилиться.

В результате длительного применения Противопоказания местных глюкокортикоидов в больших дозах может развиться ятрогенный синд Глюкокортикоиды противопоказаны при ром Кушинга. При непродолжительном гиперчувствительности к ним, язвенной использовании (менее 1 нед) даже боль болезни желудка или двенадцатиперст ших доз топических глюкокортикоидов ной кишки, артериальной гипертензии и серьезные побочные эффекты обычно не декомпенсированном сахарном диабете, отмечаются. активной форме туберкулеза, острой ви Под действием препаратов глюкокор русной инфекции, глаукоме, психических тикоидов происходит разрушение белков, заболеваниях.

усиление глюконеогенеза (использование аминокислот для продукции глюкозы) по вышает потребность в инсулине, приво Предостережения дит к увеличению массы тела, отложению жира, потере мышечной массы, развитию При длительном лечении развивается ат стероидного сахарного диабета. Вымыва рофия кожи (которая может быть не пол ние кальция из костей ведет к возникно ностью обратима), местный гирсутизм у вению остеопороза. женщин молодого возраста, местная де Длительное применение глюкокортико пигментация кожи и акне. Угнетение ги идов, оказывающих, помимо глюкокорти поталамо гипофизарно надпочечниковой коидного, минералокортикоидное дейст системы может происходить при нанесе вие (гидрокортизон), приводит к задерж нии препарата, обладающего слабой ак ке натрия, воды и потере калия. Это ведет тивностью, на участок кожи, составля к гипокалиемическому и гипохлоремиче ющий 20% поверхности тела, и под плотно скому алкалозу и повышению АД. У боль закрытой повязкой. При назначении глю ных с заболеваниями сердца может раз кокортикоидов следует учесть, что при их виться сердечная недостаточность. резкой отмене возможно обострение забо Применение фторсодержащих глюко левания, в этом случае лечение следует кортикоидов сопровождается развитием возобновить.

Glava 2-6.qxd 04.02.05 15:01 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ В определенных клинических ситуаци вышают алкоголь и НПВС. Системное ях целесообразно использование инъек применение глюкокортикоидов ослабляет цией малорастворимых солей триамцино гипогликемизирующую активность про лона и бетаметазона ацетата или фосфата тиводиабетических средств и инсулина, в область поражения. В месте инъекции натрийуретическую и диуретическую ак глюкокортикоидов постепенно освобож тивность мочегонных средств, эффектив даются в течение 3—4 нед. Этот вид тера ность вакцин, снижает концентрацию в пии часто эффективен при поражениях, крови салицилатов, мексилетина. Глюко наименее чувствительных к топическим кортикоиды уменьшают противосверты глюкокортикоидам (келоиды, гипертро вающий эффект антикоагулянтов.

фические рубцы, гипертрофический пло ский лишай, гнездная плешивость и т.д.).

В процессе лечения необходимы кон Литература сультации окулиста, контроль АД, водно электролитного баланса, уровня сахара в 1. Атопический дерматит у детей: диа крови. При длительной терапии для гностика, лечение и профилактика.

уменьшения побочных эффектов оправ Научно практическая программа. М., дано назначение анаболических стерои 2000;

76 с.

дов, а также увеличение поступление ка 2. Бертрам Г., Катцунг. Базисная и кли лия. ническая фармакология. СПб.: Невский Диалект, 2000;

2: 131—564.

3. Короткий Н.Г., Таганов А.В., Тихоми Взаимодействия ров А.А. Современная наружная тера пия дерматозов. ООО «Губернская ме Индукторы ферментов печени снижают дицина», 2001.

как терапевтический, так и токсический 4. Лоуренс Д.Р., Бенитт П.Н. Клиниче эффекты глюкокортикоидов, эстрогены и ская фармакология. М.: Медицина, 1991.

пероральные контрацептивы, наоборот, их 5. Петрова Г.А. Наружная кортикосте усиливают. Совместное применение сер роидная терапия дерматозов. Н. Нов дечных гликозидов, диуретиков (вызыва город: НГМА, 2000.

ющих дефицит калия), амфотерицина В, 6. Скрипкин Ю.К., Мордовцев В.Н. Кож ингибиторов карбоангидразы и глюкокор ные и венерические болезни. М.: Меди тикоидов повышает риск возникновения цина, 1999;

142—180.

аритмии и гипокалиемии. Вероятность 7. Barnes P.J., Adcock I. Anti inflammatory развития язвенно эрозивных поражений actions of steroids: Molecular mechanisms.

ЖКТ при приеме глюкокортикоидов по Trends. Pharmacol. Sci. 1993;

14: 436.

Glava 2-6.qxd 04.02.05 15:01 Page Глава 4. Нестероидные противовоспалительные средства Глава 4. Нестероидные противовоспалительные средства Для лечения больных с аллергическими дерматозами Указатель описаний ЛС издавна рекомендовались противовоспалительные Коксибы средства, поскольку реакция антиген антитело всегда Рофекоксиб сопровождается воспалением.

Целекоксиб К основным нестероидным противовоспалительным средствам (НПВС), применяемым при многих хрони Производные антраниловой кислоты ческих рецидивирующих дерматозах, относятся сали Мефенамовая кислота** цилаты (салициловая кислота и др.), которые облада Флуфенамовая кислота** ют также гипосенсибилизирующими свойствами, про изводные антраниловой кислоты (флуфенамовая, Производные индолуксусной мефенамовая кислоты), производные пропионовой кислоты (ибупрофен, напроксен, фенопрофен, флурбипрофен, Индометацин кетопрофен), фенилуксусной (диклофенак), индолук Производные пропионовой сусной (индометацин), энолиевой кислот (мелокси кислоты кам), коксибы (рофекоксиб, целекоксиб).

Ибупрофен Салициловая кислота входит в состав многих ЛС для Кетопрофен наружного применения. В зависимости от дозы, спосо Напроксен ба применения и лекарственной формы салициловая Фенопрофен** кислота помимо противовоспалительного эффекта об Флурбипрофен ладает различными необходимыми в дерматологиче Производные фенилуксусной ской практике свойствами: кератолитическим, кера кислоты топластическим, антифлогистическим, антисептиче Диклофенак ским и противозудным.

Производные энолиевой кислоты Мелоксикам.............704 Механизм действия и фармакологические эффекты Салицилаты Ацетилсалициловая кислота НПВС подавляют экссудативную и пролиферативную Салициловая кислота...... фазы воспаления. Противовоспалительный эффект Препараты других групп НПВС связан с влиянием на разные звенья регуляции Диметилсульфоксид...... гомеостаза.

НПВС оказывают ингибирующее влияние на синтез простагландинов, связанное с угнетением циклоокси геназы (ЦОГ 1 и ЦОГ 2), причем их противовоспали тельная активность часто коррелирует с силой этого эффекта. Условно наиболее активные НПВС иногда обозначают как антипростагландиновые вещества.

Ингибирование биосинтеза простагландинов, вызы ваемое НПВС, ведет не только к уменьшению воспале ния, но и к ослаблению альгогенного действия брадики нина, т.е. противовоспалительный и анальгезирующий эффекты НПВС взаимосвязаны. Взаимная связь опре деляется и влиянием на нервную систему. Анальгези рующий компонент способствует облегчению течения воспалительного процесса, а уменьшение воспаления Glava 2-6.qxd 04.02.05 15:01 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ служит причинным элементом болеуто центрации салициловой кислоты, а также ляющего эффекта. НПВС уменьшают от основы (р р, мазь или паста). В относи влияние брадикинина, гистамина и других тельно небольших концентрациях (2—5%) биологически активных веществ на про салициловая кислота оказывает отшелу ницаемость сосудов, а также снижают ак шивающее, антигиперкератическое дей тивность некоторых ферментов, участву ствие (например, при псориазе, ихтиозе).

ющих в образовании «медиаторов воспа При концентрации более 5% она вызывает ления». Одним из механизмов действия отслойку эпидермиса, что используется НПВС является нормализующее влияние для удаления очагов гиперкератоза при на повышенную проницаемость капилля ладонно подошвенных кератодермиях, ров и процессы микроциркуляции, в т.ч. за а также с целью отслойки роговых масс счет их антиагрегантной и фибринолити при дерматофитиях. В низких концентра ческой активности. Некоторые салицила циях (0,5—1% — в мази, до 2% — в пасте) ты (в частности, ацетилсалициловая кис салициловая кислота оказывает керато лота) снижают миграцию лейкоцитов, по пластический, противовоспалительный и давляют агрегацию тромбоцитов, что спо противозудный эффекты.

собствует улучшению реологических свойств крови.

Кроме того, НПВС оказывают стабили Фармакокинетика зирующее влияние на мембраны лизосом, что приводит к торможению клеточной ре Салицилаты быстро всасываются в же акции на флогогенное раздражение, на лудке и верхней части тонкой кишки.

комплекс антиген антитело и тормозит вы Большинство препаратов этой группы свобождение протеаз (такое действие при при абсорбции подвергается пресистем суще, в частности, салицилатам, индомета ной элиминации в стенке кишечника и в цину, фенилбутазону). Эти препараты пре печени (деацетилируется). Максималь дотвращают денатурацию белков и обла ная концентрация в плазме крови дости дают антикомплементарной активностью, гается в течение 1—2 ч. Кислая среда же тормозят свободнорадикальные реакции. лудка способствует сохранению большей НПВС ингибируют фосфодиэстеразу и части салицилатов в неионизированной повышают концентрацию внутриклеточ форме, что повышает всасывание. Одна ного цАМФ, снижают содержание в клет ко, когда большое количество салицилата ках АТФ, что ведет к уменьшению энерге накапливается в клетках слизистой обо тического обеспечения биохимических лочки, препарат может повреждать сли процессов, играющих роль в воспалении зистый барьер. Салицилаты связываются (увеличивающих, в частности, сосудистую с альбуминами, но с повышением концен проницаемость и миграцию лейкоцитов). трации препаратов в сыворотке большая Жаропонижающее действие НПВС часть их дозы остается в несвязанной объясняется их влиянием на возбуди форме, доступной для тканей. Из орга мость центров терморегуляции промежу низма салицилаты выводятся почками точного мозга. как в неизмененном виде, так и в форме Противовоспалительным, анальгезиру водорастворимых конъюгатов (глюкуро ющим, антисептическим действием обла нидов с простой и сложной эфирной свя дает диметилсульфоксид. Помимо этого, зью, салицилуровой кислоты). При ис диметилсульфоксид обладает слабо вы пользовании малых доз салицилатов, как раженным антигистаминным и фибрино правило, выведение соответствует пра литическим свойствами. вилам кинетики первого порядка (Т1/2 = Кератолитический эффект салицило 3—5 ч). При более высоких дозах насту вой кислоты связан с уменьшением силы пает насыщение ферментов печени, кото сцепления между эпителиоцитами, повы рые катализируют образование метабо шением гидратации кератина. Степень ке литов салицилатов (салицилфенилглю ратолитического эффекта зависит от кон куронидов и салицилуровой кислоты).

Glava 2-6.qxd 04.02.05 15:01 Page Глава 4. Нестероидные противовоспалительные средства Элиминация в этом случае подчиняется топрофен) быстро абсорбируются из кинетике нулевого порядка. Большая ЖКТ. Относительная биодоступность со часть препарата в организме и более 80% ставляет 80—90%. Связывание с белками выделяющегося с мочой находятся в не плазмы — 99%. Максимальная концент измененном виде (в виде салициловой рация в крови для всех препаратов этой кислоты), период полувыведения возрас группы достигается в течение 2 ч. Равно тает в 3 и более раз. весная концентрация кетопрофена до Входящая в состав наружных лекарст стигается уже через 24 ч после начала венных форм салициловая кислота легко регулярного приема, а напроксена — проникает в кожу и распределяется во только через 4—5 дней. Ибупрофен мед внеклеточном пространстве, достигая ленно проникает в полость сустава, но за максимального уровня в плазме через 6— держивается в синовиальной ткани, со 12 ч после аппликации. Поскольку 50— здавая в ней бльшие концентрации, чем 80% салицилата связывается с альбуми в плазме. При однократном приеме эф нами, у пациентов с гипоальбуминемией фект сохраняется 8 ч. Напроксен и кето обнаруживается временное повышение профен в синовиальной ткани обнаружи уровня свободных салицилатов в плазме. ваются в концентрациях меньших, чем в Метаболиты применяемой местно сали плазме крови, но в пределах терапевти циловой кислоты, выделяющиеся с мо чески эффективной. Производные пропи чой, — это салицилуровая кислота, оновой кислоты метаболизируются в пе ацильные и фенольные глюкурониды са чени и выводятся почками в основном в лициловой кислоты. Только 6% от общего виде глюкуронидов. Терапевтический количества выводимого почками препа эффект напроксена сохраняется 10 ч, ке рата являются неизмененной салицило топрофена — 6—8 ч.

вой кислотой. Приблизительно 95% разо Производные фенилуксусной кислоты вой дозы салициловой кислоты экскрети (диклофенак) после введения внутрь хо руется с мочой в течение 24 ч. рошо абсорбируются из ЖКТ, пища мо Производные антраниловой кислоты жет замедлять скорость всасывания, не (флуфенамовая, мефенамовая кислоты) влияя на полноту. Максимальная кон имеют элементы структурного сходства с центрация в плазме достигается через салициловой кислотой и ее производны 1—2 ч. Концентрация препарата в плазме ми. После приема внутрь они быстро и крови находится в линейной зависимости полно всасываются, достигая максималь от введенной дозы. Биодоступность со ной концентрации через 2—4 ч. В отли ставляет около 50%, препарат интенсивно чие от производных салициловой кисло подвергается пресистемной элиминации.

ты в данном случае существует линейная Хорошо проникает в ткани и синовиаль зависимость между принятой дозой и ную жидкость, где его концентрация рас концентрацией действующего вещества в тет медленно, через 4 ч достигая более крови. Равновесная концентрация препа высоких значений, чем в плазме. Около ратов достигается в течение 2 сут. В сосу 65% дозы метаболизируется в печени и дистом русле производные антраниловой выводится с мочой в виде неактивных кислоты связываются с альбуминами. Пе производных. Примерно 35% выводится в риод полувыведения обычно не превыша виде метаболитов с калом. Период полу ет 5 ч. При прохождении через печень выведения из плазмы составляет 2 ч, си препараты подвергаются окислению, гид новиальной жидкости — 3—6 ч.

ролизу, а также образуют конъюгаты с Производное индолуксусной кисло глюкуронидами. Около 70% принятой до ты — индометацин — после приема зы выводится с мочой в неизмененном внутрь быстро и почти полностью абсор виде или в виде продуктов биотрансфор бируется из кишечника. Биодоступность мации. выше, чем у диклофенака приблизитель Производные пропионовой кислоты но в 1,5 раза (78%). Связь указанных пре (ибупрофен, напроксен, фенопрофен, ке паратов с белками плазмы крови — свы Glava 2-6.qxd 04.02.05 15:01 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ше 99%. Более половины введенного пре клинического эффекта и лучшей пере парата метаболизируется в печени и вы носимости диклофенака по сравнению с водится почками в виде неактивных про индометацином. Все перечисленные изводных. Период полувыведения индо НПВС являются ингибиторами как метацина — 4—9 ч. ЦОГ 2, так и ЦОГ 1, принимающей уча Производное энолиевой кислоты — стие в синтезе простагландинов, защи мелоксикам — хорошо абсорбируется, щающих слизистую оболочку желудка.

связывается с белками на 99%, хорошо Применение неселективных НПВС вы проходит гистогематические барьеры и зывает повреждение слизистой оболоч проникает в синовиальную жидкость. ки желудка, поэтому для избежания Подвергается окислению в печени с обра этого побочного эффекта и сохранения зованием неактивных метаболитов. Ме противовоспалительного в последнее локсикам имеет большой период полувы время рекомендуется назначать селек ведения (20 ч), что позволяет принимать тивные ингибиторы ЦОГ 2 — мелокси его 1 р/сут. кам, целекоксиб и рофекоксиб.

Целекоксиб и рофекоксиб хорошо вса Препараты для наружного примене сываются из ЖКТ. Прием жирной пищи ния, содержащие салицилаты (салици замедляет их абсорбцию. Целекоксиб и ловую кислоту), являются основными рофекоксиб также характеризуются дли средствами при лечении псориаза, осо тельным периодом полувыведения из бенно в прогрессирующей стадии (в ви плазмы, что позволяет назначать их 1, де 0,5—2% мазей), в сочетании с 2% ами максимум 2 р/сут. Препараты равномер дохлоридом ртути — для лечения псо но распределяются в тканях, проникают риаза, локализованного в волосистой через ГЭБ, метаболизируются в печени. части головы. Часто для терапии неко Диметилсульфоксид отличается высо торых форм псориаза используются кой скоростью проникновения через био комбинированные мази, содержащие логические мембраны клеток кожи и сли помимо салициловой кислоты ГКС и ан зистых оболочек, а также микробных тибактериальные средства. Для лече клеток. Он хорошо всасывается через ко ния ихтиоза и ихтиозоформного дерма жу и попадает в системный кровоток. тоза применяют 1—2% салициловый Основные фармакокинетические пара крем. При ладонно подошвенных кера метры некоторых НПВС указаны в таб тодермиях для отслойки роговых масс лице 4.1. рекомендуется применение крема, со держащего 5—10% салициловой кисло ты. Комбинация салициловой и молоч Место в терапии ной кислот в коллодии используется для размягчения поверхности борода Основные показания к назначению сис вок. Салициловая кислота также входит темных НПВС в дерматологии — псори в состав комбинированных препаратов атический артрит, псориатрический для лечения мозолей. При грибковых спондилит, артропатия другой этиоло заболеваниях она применяется в виде гии. Не излечивая данные заболевания, 1—5% спиртовых р ров, мазей, паст, но уменьшая отечность, ослабляя боли и присыпок самостоятельно или как один активизируя функцию сустава, НПВС из компонентов комбинированных анти значительно улучшают клиническое со микотических препаратов.

стояние больных, сокращают период Диметилсульфоксид широко применя нетрудоспособности. Производные фе ется в дерматологической практике в ви нилуксусной кислоты (диклофенак) по де растворов, а также в комбинации с противовоспалительной активности ГКС, антибиотиками для лечения гной превосходят ацетилсалициловую кис ничковых заболеваний кожи, кожной лоту, фенилбутазон, ибупрофен. Име красной волчанки, экземы, микозов стоп, ются данные о большей выраженности ожогов, гнойных ран и алопеции.

Glava 2-6.qxd 04.02.05 15:01 Page Глава 4. Нестероидные противовоспалительные средства Таблица 4.1. Фармакокинетические параметры некоторых НПВС Группа F, % Связь Тmax, ч Т1/2, ч Экскреция с белками, % Салицилаты (д/внут. прим.): 75—90 1—2 6—8 Почками (салици ламид), ацетилсалициловая 3— кислота Салицилаты (д/нар. прим.) 50—80 6—12 Почками (6% — в неизмененном виде) Производные антраниловой кислоты:

мефенамовая кислота 2—4 4—6 Почками (70% дозы) Производные пропионовой кислоты:

кетопрофен 90 1—2 1,6—1,9 Почками, через ЖКТ — 1% ибупрофен 80 Около 99 0,5—1 2—2,5 Почками (1% — в неиз мененном виде) напроксен 95 2—3 12—15 Почками (10% — в неиз мененном виде), с жел чью — 0,5—2,5% от дозы Производные фенилуксусной кислоты:

диклофенак 50 99 1—2 2 Почками — 65%, через ЖКТ — 35% Производные индолуксусной кислоты:

индометацин 78 99 1—3 4—9 Почками 70% (20% — в неизмененном виде), через ЖКТ — 30% Производные энолиевой кислоты:

мелоксикам 99 20 Почками 50% и желчью 50% (5% неизмененного препа рата) Коксибы:

целекоксиб 97 2—3 8—12 Почками 1% (в неизме ненном виде) и желчью (в виде неактивных мета болитов) кровотечения. Часто развиваются аллер Переносимость, гические реакции — бронхоспазм, кра побочные эффекты пивница, реже — отек Квинке, «аспири При приеме НПВС чаще всего наблюда новая астма», отек легких и анафилакти ются побочные действия со стороны ЖКТ: ческий шок. Были зарегистрированы боли в животе, тошнота, рвота, диарея, из случаи синдрома Стивенса—Джонсона жога, анорексия, эрозивно язвенные по после приема диклофенака и кетопрофе ражения слизистой оболочки, при дли на. Со стороны системы кроветворения тельном приеме — желудочно кишечные встречаются тромбоцитопения, анемия, Glava 2-6.qxd 04.02.05 15:01 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ агранулоцитоз, лейкопения. При приеме ции, особенно у детей. Клинически это фенилуксусной кислоты описаны гипер проявляется признаками, характерными гликемия и глюкозурия. Реже отмечают при передозировках салицилатами: шум ся реакции со стороны ЦНС — наруше в ушах, головокружение, потливость, ос ния зрения, концентрации внимания, дез лабление слуха. В тяжелых случаях мо ориентация, депрессия, головная боль, гут развиваться судороги, геморрагиче шум в ушах, расстройства сна. При при ский синдром, угнетение дыхания, нару еме некоторых НПВС, в частности произ шения функций печени и почек.

водных пропионовой кислоты, наблюда Диметилсульфоксид часто вызывает ются нарушения функций почек и пече эритему, аллергические реакции, кон ни. Повышение АД нередко встречается тактный дерматит, сухость кожи, жже на фоне приема производных фенилук ние и зуд.

сусной и пропионовых кислот. При передозировке НПВС наблюдают Поскольку все НПВС оказывают раз ся головокружение, спутанность созна дражающее и ульцерогенное действие на ния, тошнота, рвота, боли в эпигастрии, ЖКТ, во время длительной терапии необ желудочно кишечные кровотечения, ги ходимо регулярно производить анализ первентиляция, расстройства функций кала на скрытую кровь. Побочное дейст печени и почек, судороги. Необходимо вие на ЖКТ можно уменьшить за счет ис срочное промывание желудка, введение пользования кишечно растворимых таб активированного угля, симптоматическая леток, приема НПВС после еды, сочета терапия, направленная на понижение АД, ния с препаратами ПГЕ (мизопростолом), устранение нарушений функции почек, ингибиторами «протонной помпы» или купирование судорог. Форсированный Н2 гистаминоблокаторами, донаторами диурез и гемодиализ в большинстве слу NO, применения селективных ингибито чаев не эффективны.

ров ЦОГ 2.

Селективные ингибиторы ЦОГ 2 отли чаются от остальных НПВС щадящим Противопоказания действием на слизистую оболочку же лудка, что понижает риск возникновения Противопоказанием для приема боль эрозивно язвенных поражений. Однако шинства НПВС являются язвенная бо они, как и другие НПВС, могут провоци лезнь желудка и 12 перстной кишки, вос ровать приступ бронхиальной астмы. палительные заболевания ЖКТ, тяжелые Также могут наблюдаться нарушения заболевания печени и почек, угнетение функции почек и печени, зрения, концен костно мозгового кроветворения (гипопла трации внимания, дезориентация, голо стическая анемия, тромбоцитопения, лей вная боль, шум в ушах, повышение АД, копения), геморрагический диатез, при аллергические реакции. ступы бронхиальной астмы в анамнезе, В процессе лечения препаратами сали связанные с приемом НПВС, гиперчувст циловой кислоты для наружного приме вительность, а также портальная гипер нения может наблюдаться усиление вос тензия, артериальная гипертония, тяже паления, главным образом за счет раз лая сердечная недостаточность, заболева дражающего эффекта, если мазь сразу ния зрительного нерва, скотома, амблио назначать в повышенной концентрации. пия, беременность и кормление грудью.

При нанесении мази большой концентра Препараты, содержащие салициловую ции с целью отслойки рогового слоя эпи кислоту, не рекомендуется применять дермиса в процессе лечения эпидермофи при индивидуальной непереносимости, тии стоп (особенно дисгидротической) нарушении функции почек, при пони возможно обострение процесса и появле женной свертываемости крови, геморра ние вторичных высыпаний. При всасыва гическом диатезе, анемии, язвенной бо нии больших количеств салициловой кис лезни желудка и 12 перстной кишки, при лоты существует опасность интоксика беременности.

Glava 2-6.qxd 04.02.05 15:01 Page Глава 4. Нестероидные противовоспалительные средства Так как диметилсульфоксид, применя ную активность ингибиторов АПФ, на емый наружно, хорошо проникает в сис трийуретическую — фуросемида и гипо темный кровоток, помимо индивидуаль тиазида, усиливают эффект ГКС, ослаб ной непереносимости препарата противо ляют действие спиронолактона, перифе показаниями для его применения явля рических вазодилататоров, некоторые ются почечная недостаточность, ишемия НПВС (напроксен) несовместимы с пре головного мозга, ишемическая болезнь паратами, содержащими эрготамин и его сердца, выраженный атеросклероз, глау производные.

кома, катаракта, беременность и кормле НПВС — производные фенилуксусной ние грудью. и индолуксусной кислоты — повышают концентрацию в крови дигоксина, умень шают эффект диуретиков, повышают Предостережения концентрацию хинолонов, увеличивают токсичность циклоспорина, повышают Во избежание отравления, которое может риск гиперкалиемии на фоне приема ка закончиться летально, не следует нано лийсберегающих диуретиков, вероят сить на большие поверхности кожи мази с ность развития побочных эффектов глю содержанием более 1—2% салициловой кокортикоидов, ослабляют антигипертен кислоты. Детям даже в этой концентра зивное действие адреноблокаторов и ции мазь должна применяться только на других гипотензивных средств.

ограниченных участках тела. С большой Эффект НПВС — производных антра осторожностью следует назначать препа ниловой кислоты — усиливают анальгин раты, содержащие салициловую кислоту, и салицилаты;

тиамин, пиридоксина гид больным с повышенной чувствительнос рохлорид, барбитураты, производные тью к пенициллину и пациентам, страда фенотиазина, наркотические анальгети ющим бронхиальной астмой. ки, кофеин, фенацетин, димедрол потен НПВС не рекомендуется применять при цируют анальгезию.

беременности и кормлении грудью. У па НПВС — производные энолиевой кис циентов с тяжелой печеночной патологией лоты, как и некоторые другие НПВС, мо необходимо контролировать уровень би гут усиливать гематологическую токсич лирубина, трансаминаз;

у больных с забо ность метотрексата. Есть информация, леваниями почек — анализы мочи и кли что мелоксикам снижает активность пе ренс эндогенного креатинина;

у лиц с арте роральных контрацептивов.

риальной гипертензией и хронической Целекоксиб уменьшает активность ин сердечной недостаточностью требуется гибиторов АПФ, фуросемида и гипотиа ежедневный контроль диуреза, массы те зида. Антациды снижают степень всасы ла, АД. При появлении нарушений зрения вания препарата на 10%. При назначении необходимо уменьшить дозу или отменить его совместно с варфарином повышается препарат. В период лечения следует огра риск возникновения кровотечений.

ничить прием спиртных напитков. Салицилаты и мелоксикам усиливают действие антикоагулянтов, антиагреган тов, фибринолитиков. Салицилаты уси Взаимодействия ливают побочные эффекты минералокор тикоидов, глюкокортикоидов, эстрогенов, НПВС увеличивают токсичность мето гепато и нефротоксических препаратов, трексата и препаратов лития, повышают снижают эффективность гипотензивных риск геморрагических осложнений при и мочегонных средств.

совместном применении с антикоагулян Антациды и колестирамин снижают тами, усиливают эффект оральных проти абсорбцию НПВС.

водиабетических препаратов и алкоголя. Салициловая кислота в наружных ле НПВС — производные пропионовой карственных формах повышает способ кислоты — снижают антигипертензив ность других ЛС, в частности глюкокор Glava 2-6.qxd 04.02.05 15:01 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ тикоидов, проникать через кожу. На 2. Машковский М.Д. Лекарственные сред этом основании ее добавляют в некото ства. В 2 т. М.: Медицина, 1993;

1 с.

рые мази, содержащие ГКС. 3. Мордовцев В.Н., Кешилева З.Б. Фарма котерапия в дерматологии. Алматы:

Казахстан, 1994;

142—157.

Литература 4. Насонова В.А., Сигидин Я.А. Патогене тическая терапия ревматических за 1. Короткий Н.Г., Таганов А.В., Тихоми болеваний. М.: Медицина, 1985.

ров А.А. Современная наружная тера 5. Скрипкин Ю.К., Мордовцев В.Н. Кож пия дерматозов. М.: ООО «Губернская ные и венерические болезни. М.: Медици медицина», 2001. на, 1999;

142—180.

Glava 2-6.qxd 04.02.05 15:01 Page Глава 5. Медленно действующие противовоспалительные средства Глава 5. Медленно действующие противовоспалительные средства Медленно действующие противовоспалительные средства (МДПВС, длительно действующие ПВС, ба Производные зисные, патогенетические ПВС, модифицирующие 4 аминохинолина....... болезнь, «малые» иммунодепрессанты) характеризу Соли золота............. ются медленным началом терапевтического действия Производные с продолжительным латентным периодом, но с сохра 5 аминосалициловой нением эффекта в течение длительного времени.

кислоты................. МДПВС приводят к более глубокому подавлению Препараты проявлений иммунопатологического воспалительного других групп............ процесса по сравнению с НПВС и ГКС. Однако они не оказывают влияния на острые воспалительные реак ции.

К МДПВС можно условно отнести препараты раз ных групп с различным механизмом действия: произ водные 4 аминохинолина, соли золота, производные 5 аминосалициловой кислоты, пеницилламин.

В широком смысле слова к МДПВС относятся также иммунодепрессанты (цитостатики) и иммуномодуля торы. Они рассматриваются в отдельных главах.

Glava 2-6.qxd 04.02.05 15:01 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Производные 4 аминохинолина К производным 4 аминохинолина относятся хлорохин Указатель описаний ЛС и гидроксихлорохин, первоначально предложенные и Гидроксихлорохин........648 применяющиеся в качестве противомалярийных Хлорохин................776 средств. В течение полувека препараты этой группы используются и для лечения внутренних болезней, особенно в ревматологии и нефрологии. Они нашли применение также при некоторых хронических кож ных заболеваниях.

Механизм действия и фармакологические эффекты В основе противовоспалительного действия аминохино линов лежит иммунодепрессивный, в т.ч. цитостатиче ский, эффект. Важным механизмом противовоспали тельного действия этих препаратов являются также вызываемые ими стабилизация клеточных мембран и мембран лизосом и торможение высвобождения лизо сомальных ферментов. В наибольшей степени хлорохин и гидроксихлорохин подавляют III (пролиферативную, клеточную) и I (альтеративную) фазы воспаления.

Цитотоксический и, следовательно, иммунодепрес сивный эффект аминохинолинов связан с нарушением ими обмена нуклеиновых кислот. Хлорохин и гидро ксихлорохин активно связываются с ДНК и РНК, нару шая их метаболизм и приводя к гибели клеток. Эти пре параты тормозят продукцию цитокинов. В частности, снижение высвобождения ключевого монокина интер лейкина ИЛ 1 моноцитами приводит к уменьшению продукции медиаторов воспаления, в т.ч. простагланди на Е2. Снижение высвобождения некоторых лимфоки нов ведет к уменьшению синтеза антител, препятствует возникновению клона сенсибилизированных лимфоци тов, активации Т киллеров и системы комплемента.

Аминохинолины подавляют экспрессию рецепторов ма крофагов к ИЛ 2, вызывают замедление хемотаксиса нейтрофилов и фагоцитоза. Эти препараты обладают антиоксидантным действием, ингибируют фосфолипа зу, тормозят перекисное окисление липидов, связывают и уменьшают образование супероксидных кислородных радикалов, снижают активность коллагеназы, протеа зы, гидролазы, НАДФ цитохром С редуктазы. Они уг нетают адгезию и агрегацию тромбоцитов и внутрика пилярную агрегацию эритроцитов. Есть сообщения о фотопротективном, радиопротекторном, противовирус ном, гиполипидемическом эффектах аминохинолинов.

Glava 2-6.qxd 04.02.05 15:01 Page Глава 5. Медленно действующие противовоспалительные средства Кроме того, они оказывают антиарит дермия, узловатая эритема, фотодерма мическое действие за счет снижения воз тоз и отдельные случаи поздней кожной будимости миокарда и противопротозой порфирии. Имеются данные о лечении ное действие в отношении эритроцитар внутрикожными инъекциями хлорохина ных форм всех видов плазмодиев, ткане дискоидной красной волчанки, келоид вых форм дизентерийной амебы. ных рубцов, псориаза. При псориатиче Препараты этой группы характеризу ской артропатии хлорохин и гидроксих ются очень медленным началом терапев лорохин часто неэффективны и могут вы тического действия — в течение 2— звать обострение кожного процесса.

12 нед. Максимальный эффект появляет Кроме того, аминохинолины использу ся лишь через 2—10 мес непрерывного ются для лечения ревматоидного артри лечения. та средней степени тяжести, ювенильно го ревматоидного артрита, затяжной, вя лотекущей и непрерывно рецидивиру Фармакокинетика ющей форм ревматизма, стертой формы хореи, системной красной волчанки по Хлорохин и гидроксихлорохин хорошо дострого течения с преобладанием кож всасываются из ЖКТ. Максимальная но суставного синдрома, системной скле концентрация хлорохина в плазме крови родермии, дерматомиозита, аллергиче достигается через 2—6 ч, гидроксихлоро ских миокардитов, саркоидоза, амилои хина — через 1—2 ч. Стационарная кон доза, гематурической и смешанной форм центрация устанавливается через 7— гломерулонефрита, а также малярии и 10 дней регулярного приема. Хлорохин внекишечного амебиаза, экстрасистолии связывается с белками на 55%. Препара и пароксизмальной формы мерцатель ты накапливаются в печени, селезенке, ной аритмии.

почках, легких, ЦНС, эритроцитах, лей Гидроксихлорохин по эффективности коцитах, меланинсодержащих клетках не отличается от хлорохина, но несколько кожи и глаз. Проникают через ГЭБ, пла менее токсичен.

центу и в материнское молоко. Т1/2 хлоро При заболеваниях, вызванных повы хина равен 3—6 сут, гидроксихлорохи шенной чувствительностью к солнечному на — 120 ч. Период полувыведения из облучению, лечение проводят в периоды тканей составляет 30—60 сут. Гидрокси максимальной инсоляции.

хлорохин подвергается биотрансформа В связи с медленным развитием тера ции в печени с образованием активных и певтического действия требуется много неактивных метаболитов. Хлорохин ме месячный (иногда в течение нескольких таболизируется на 25%. Около 70% хлоро лет) прием препаратов. Короткие курсы хина и 25% гидроксихлорохина экскрети лечения аминохинолинами нерациональ руются с мочой в неизмененном виде. При ны. Однако при отсутствии эффекта от нарушении функции почек препараты применения аминохинолинов через 9 мес задерживаются в организме. рекомендуется назначить другие препа раты (соли золота или пеницилламин).

Место в терапии Переносимость, Главным общим показанием к назначе побочные эффекты нию МДПВС является наличие хрониче ского аллергического воспаления, устой Несмотря на длительность лечения ами чивого к терапии другими ПВС. нохинолинами, переносимость их являет Показаниями для применения амино ся хорошей. Побочные эффекты обычно хинолинов в дерматологии являются нетяжелые и встречаются нечасто, они красный плоский лишай, дискоидная полностью обратимы при своевременном красная волчанка, ограниченная склеро снижении дозы или отмене препаратов.

Glava 2-6.qxd 04.02.05 15:01 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Наиболее серьезными осложнениями Со стороны сердца: признаки умеренно являются сравнительно редко встреча выраженной дистрофии миокарда (не ющиеся изменения со стороны глаз. Они большое уменьшение зубца Т и интер развиваются почти исключительно у вала S T на ЭКГ), снижение АД.

больных, получающих высокие дозы Со стороны системы кроветворения:

хлорохина (более 300 мг/сут) или гидро при лечении хлорохином могут раз ксихлорохина (более 500 мг/сут). При виться умеренно выраженные лейкопе этом большее значение имеет суточная, ния, гранулоцитопения, тромбоцитопе а не курсовая доза (длительность приме ния и анемия, для профилактики или нения). Так, среди больных, получающих при возникновении которых назначает хлорохин по 500 мг/сут в течение 2 лет, ся метилурацил.

глазные осложнения встречаются гораз Со стороны кожи и ее придатков: де до чаще, чем среди пациентов, получав пигментация (поседение) волос, алопе ших этот препарат в дозе 250 мг/сут в те ция, сыпь, зуд, изменение окраски ко чение 5 лет. Наблюдается отложение жи, дерматит, фотосенсибилизация.

аминохинолинов в роговице и ее помут Другие эффекты: снижение массы тела, нение, исчезающее в течение нескольких миалгия, миастения, нервно мышечная месяцев после их отмены. Отложение блокада, миопатия (для ее профилакти препаратов в сетчатке с развитием рети ки рекомендуются нестероидные анабо нопатии (вследствие связывания хлоро лические средства), гемолиз (у больных хина с меланином глаза) может вызвать с дефицитом глюкозо 6 фосфатдегид необратимую потерю зрения. Ранними рогеназы), аллергические реакции.

признаками хлорохиновой ретинопатии являются макулярный отек, увеличение гранулярности, потеря фовеального ре Противопоказания флекса, снижение остроты зрения, нару шение аккомодации, сужение полей зре Абсолютных противопоказаний, кроме ния, фотофобия. С целью профилактики гиперчувствительности, нет.

глазных осложнений больные в процессе Относительные противопоказания: за аминохинолиновой терапии должны кон болевания сетчатки или роговицы, в т.ч.

сультироваться окулистом 1 раз в 3— диабетическая ретинопатия, тяжелая 6 мес. Рекомендуется ношение солнцеза печеночная или почечная недостаточ щитных очков. При появлении офталь ность, тяжелая артериальная гипертен мологических симптомов керато или ре зия, психозы, эпилепсия, выраженная тинопатии либо жалоб, связанных с на цитопения (угнетение костно мозгового рушением зрения, препарат отменяют и кроветворения), миокардиодистрофия с назначают аммония хлорид. При исполь нарушением сердечного ритма, хрони зовании гидроксихлорохина поражение ческий алкоголизм, порфиринурия, де глаз встречается реже. фицит глюкозо 6 фосфатдегидрогена Кроме того, возможны следующие по зы, беременность.

бочные эффекты.

Со стороны пищеварительной систе мы: тошнота, рвота, боли в животе, ано Предостережения рексия, снижение желудочной секре ции соляной кислоты и пепсина. Применение хлорохина и гидроксихлоро Со стороны ЦНС: головная боль, голо хина при беременности возможно только вокружение, слабость, беспокойство, тогда, когда предполагаемая польза для раздражительность, нарушение сна, матери превышает потенциальный риск возбуждение, атаксия, нистагм, психо для плода. При необходимости лечения зы, судорожные припадки. этими препаратами в период лактации Со стороны органа слуха: в редких слу следует решить вопрос о прекращении чаях — шум в ушах, тугоухость. грудного вскармливания.

Glava 2-6.qxd 04.02.05 15:01 Page Глава 5. Медленно действующие противовоспалительные средства хинолина повышается при сочетании их Взаимодействия с ГКС или НПВС. Соли золота, пеницил Антациды снижают всасывание хлоро ламин, цитостатики, фенилбутазон, ле хина и гидроксихлорохина. Гидрокси вамизол, ингибиторы МАО увеличивают хлорохин повышает концентрацию ди токсичность препаратов этой группы, гоксина в крови, усиливает побочные яв повышая риск угнетения костного мозга, ления хинидиноподобных антиаритми поражения кожи и нервной системы. Фе ческих средств. Циметидин повышает нотиазины и рифампицин повышают концентрацию хлорохина в плазме кро риск ретинопатии. Этанол усиливает ге ви. Аминогликозиды способствуют ухуд патотоксичность. ГКС способствуют воз шению нервно мышечной проводимости. никновению миопатии и миокардиодист Эффективность производных 4 амино рофии.

Glava 2-6.qxd 04.02.05 15:01 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Соли золота К препаратам золота относятся ауранофин, ауротио Указатель описаний ЛС глюкоза, ауротиопрол, миокризин, натрия ауротиома Ауранофин лат, санокризин.

Ауротиоглюкоза* Ауротиопрол Механизм действия Миокризин* и фармакологические эффекты Натрия ауротиомалат** Санокризин* Препараты золота оказывают противовоспалитель ное действие, ингибируя гуморальный и стимули руя клеточный иммунитет. Они уменьшают аллер гический иммунный ответ, нарушая захват антигена макрофагами, ингибируя миграцию мононуклеаров в зону воспаления, высвобождение ИЛ 1 моноцита ми и антиген индуцированную стимуляцию лимфо цитов.

В связи с этим снижается продукция ИЛ 2 лимфо цитами и замедляется пролиферация Т лимфоцитов.

Одновременно препараты золота тормозят влияние ИЛ 1 на митогенез лимфоцитов, что приводит к угне тению их пролиферации. Ограничение пролиферации Т лимфоцитов ведет к снижению активности Т хел перов, дифференциации В лимфоцитов в плазматиче ские клетки, синтеза ими иммуноглобулинов G, обра зования иммунных комплексов, активации системы комплемента.

Пероральный препарат ауранофин во много раз эф фективнее, чем инъекционные препараты, так как он угнетает спонтанное, а не индуцированное митогенами освобождение ИЛ 1 моноцитами и тормозит образова ние простагландина Е2.

Препараты золота также стабилизируют мембра ны лизосом и препятствуют высвобождению из них протеолитических ферментов, снижают активность сульфгидрильных систем и энзимных комплексов лейкоцитов, угнетают макрофагальный, моноцитар ный и гранулоцитарный фагоцитоз, способствуют снижению синтеза коллагена и укреплению коллаге новых волокон с занятием иммунологически актив ных участков, провоцирующих аутоиммунный про цесс.

Терапевтическое действие препаратов золота начи нается через 6—9 нед, максимальный эффект достига ется через 10—17 нед, когда общая доза золота состав ляет от 300 до 800 мг.

Glava 2-6.qxd 04.02.05 15:01 Page Глава 5. Медленно действующие противовоспалительные средства ском артрите). Вообще, основным показа Фармакокинетика нием является ревматоидный артрит.

Иногда они применяются при системной Препараты золота применяются внутрь красной волчанке. При других коллагено (ауранофин) или парентерально (ауротио зах и заболеваниях суставов препараты глюкоза, ауротиопрол, миокризин, натрия золота не оказывают лечебного действия.

ауротиомалат, санокризин). После приема Лечение препаратами золота (ауроте внутрь биодоступность составляет 25%. рапия, кризотерапия) применяется при При в/в введении максимальная концент активной прогрессирующей форме забо рация достигается к концу введения. При левания в случае неэффективности или в/м инъекциях масляных р ров препараты непереносимости нестероидных и стеро золота всасываются медленно, максималь идных ПВС. Курс лечения может состав ная концентрация достигается через 2—6 ч. лять от 2 мес до 2 лет и больше. За это вре После однократного введения уровень в мя больной должен получить 1—1,5 г ме сыворотке крови в первые 2 дня снижается таллического золота. При неэффективно быстро (на 40%), затем — постепенно. После сти препаратов золота в течение 4—6 мес повторных инъекций (1 р/нед) уровень зо следует перейти к другому методу лече лота в крови возрастает, достигая опти ния, например к терапии пенициллами мального уровня стационарной концентра ном (но не назначать их вместе).

ции 2,5—4 мкг/мл через 6—8 нед. Препара ты золота интенсивно (ауранофин на 60%, инъекционные средства — на 90%) связы Переносимость, ваются с альбуминами плазмы. Они накап побочные эффекты ливаются в синовиальной оболочке суста вов, селезенке, печени, надпочечниках, Побочные явления встречаются в 11—50% корковом слое почек, проникают в клетки случаев (в среднем у 1/3 больных) и у ряда (ядро, митохондрии и лизосомы). В кости, пациентов требуют отмены препарата. При мышцы и через плаценту проникают плохо. малейших признаках токсичности лечение У больных, получающих еженедельные должно быть прекращено и возобновлено инъекции, в организме задерживается 60% только после нормализации состояния че золота, ежемесячные — только 20%. Пре рез 6 нед, но меньшими дозами. При серь параты золота подвергаются биотрансфор езных или стойких побочных реакциях ре мации в печени. Коэффициент элиминации комендуется введение комплексообразу натрия ауротиомалата — 20—30%. Т1/2 по ющих соединений (унитиола или др.).

сле введения одной дозы препаратов золо Описаны следующие нежелательные та составляет около 7 сут, но при длитель эффекты.

ном лечении он может быть равен несколь Со стороны кожи: через 2—6 мес в 20% ким неделям или месяцам (у ауранофи случаев появляется сыпь, зуд, дерма на — 21—31 день, у натрия ауротиомала тит, эксфолиация, фотосенсибилиза та — 27 дней). Период полувыведения из ция, алопеция.

тканей больше (у ауранофина — 42— Со стороны системы органов дыхания:

128 дней). Препараты золота выводятся бронхиолит, альвеолит, фиброз легких.

преимущественно с мочой (15% дозы аура Со стороны сердечно сосудистой сис нофина и 70—90% — инъекционных препа темы: тахиаритмии, вазодилатация и ратов), частично (10—30%) — с желчью, падение АД вплоть до коллапса (при па невсосавшаяся часть — с фекалиями. рентеральном введении препаратов), ишемия миокарда.

Со стороны пищеварительной систе Место в терапии мы: тошнота, диарея (2% случаев при приеме ауранофина), боли в животе, че В дерматологии препараты золота ис рез 2—6 мес в 20% случаев развивается пользуются при псориазе (псориатиче язвенный стоматит, реже — глоссит, Glava 2-6.qxd 04.02.05 15:01 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ гингивит, гастроэнтероколит, гиперби достаточности, язвенном колите, угнете лирубинемия, холестаз, острая дистро нии костно мозгового кроветворения, ми фия и некроз печени, панкреатит. лиарном туберкулезе, фиброзно кавер Со стороны мочевыделительной систе нозном туберкулезе легких, декомпенси мы: через 4—12 мес в 5% случаев появ рованных пороках сердца, васкулитах, ос ляется протеинурия (следует опреде ложненном сахарном диабете, кахексии, лять содержание белка в моче 1 раз в беременности, кормлении грудью.

1—4 нед), гематурия, цилиндрурия, не фропатия, нефротический синдром, не фрит, почечный диабет. Предостережения Со стороны системы крови: в любое время могут развиться лейкопения, Назначать соли золота может только спе тромбоцитопения и геморрагии, гипо циалист, имеющий опыт работы с препа пластическая анемия, панцитопения ратами этой группы. Лечение должно на (рекомендуется общий анализ крови чинаться в стационаре и продолжаться 1 раз в 1—4 нед, при необходимости на под строгим врачебным контролем. Необ значение ГМ КСФ). ходим мониторинг концентрации золота в Со стороны нервной системы: головная сыворотке крови.

боль, периферические невриты, токси ческая энцефалопатия.

Со стороны глаз: конъюнктивит, отло Взаимодействия жение золота в роговице, изъязвление роговицы. При сочетании с НПВС или ГКС возмож Другие эффекты: аллергические реак но усиление терапевтического эффекта, ции, лихорадка. при применении одновременно с произ водными 4 аминохинолина, пеницилла мином, сульфасалазином, цитостатика Противопоказания ми, фотосенсибилизирующими средства ми, метамизолом и фенилбутазоном — Препараты золота противопоказаны при повышение токсичности. Ингибиторы гиперчувствительности, прогрессирующих АПФ повышают риск вазодилатации и заболеваниях почек, протеинурии свыше падения АД. Препараты золота снижают 1 г/сут, активном гепатите, печеночной не эффективность пеницилламина.

Glava 2-6.qxd 04.02.05 15:01 Page Глава 5. Медленно действующие противовоспалительные средства Производные 5 аминосалициловой кислоты К препаратам этой группы относятся салазодиметок Указатель описаний ЛС син, месалазин и сульфасалазин. Они представляют Салазодиметоксин собой азосоединения сульфаниламидов (сульфадиме Месалазин токсина, сульфаметоксипиридазина и сульфапириди на соответственно) с 5 аминосалициловой (5 амино Сульфасалазин........... гидроксибензойной) кислотой. Наиболее широкое при менение из перечисленных препаратов нашел суль фасалазин.

Механизм действия и фармакологические эффекты ЛС этой группы обладают противовоспалительным и иммунодепрессивным эффектами. Сульфанила мидные составляющие уменьшают абсорбцию ан тигена из кишечника и оказывают бактериостати ческое действие, а 5 аминосалициловая кислота оказывает противовоспалительное действие, свой ственное НПВС. Производные 5 аминосалицило вой кислоты подавляют функцию Т лимфоцитов хелперов и синтез В лимфоцитами иммуноглобу линов G, ингибируют функцию макрофагов, хемо таксис, дегрануляцию и фагоцитарную активность нейтрофилов, снижают образование матриксных металлопротеиназ, простагландинов и свободных кислородных радикалов.

Действие начинается через 2 нед.

Фармакокинетика Производные 5 аминосалициловой кислоты плохо всасываются из кишечника. Распад их на исходные соединения происходит в толстой кишке под влиянием микрофлоры и в тканях. Абсорбируются на 10%. Изби рательно накапливаются в соединительной ткани.

Максимальная концентрация 5 аминосалициловой кислоты в крови составляет 0,5—1,5 мкг/мл. Сульфа салазин связывается с белками на 99%, сульфапири дин — на 50%, 5 аминосалициловая кислота — на 43%, ее ближайший метаболит — N ацетил 5 аминосали циловая кислота — на 75—83%. Сульфапиридин под вергается биотрансформации в печени путем гидро ксилирования с образованием неактивных метаболи тов, сульфадиметоксин — путем микросомального глюкуронирования (связанного с цитохромом Р450 и Glava 2-6.qxd 04.02.05 15:01 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НАДФ зависимого), сульфаметокси боли в животе, стоматит, некротическо пиридазин — путем ацетилирования, язвенный колит, гиперферментемия, частично глюкуронирования, 5 аминоса гепатит, панкреатит.

лициловая кислота — путем ацетилиро Со стороны мочевыделительной систе вания. Т1/2 сульфасалазина — 5—10 ч, мы: окрашивание мочи в оранжево сульфапиридина — 6—14 ч, 5 аминоса желтый цвет, кристаллурия, наруше лициловой кислоты — 0,6—1,4 ч, N аце ние функции почек, интерстициальный тил 5 аминосалициловой кислоты — 5— нефрит.

10 ч. Экскреция через кишечник — 5% Со стороны нервной системы: головная сульфасалазина и 67% 5 аминосалицило боль, головокружение, шум в ушах, вой кислоты, почками — 75—91% всосав атаксия, нарушение сна, галлюцина шегося сульфасалазина (в течение ции, судороги, периферическая нейро 3 дней). Сульфаметоксипиридазин экс патия, невриты.

кретируется с мочой в неизмененном ви Со стороны системы крови: лейкопения, де (30—60%) и в ацетилированной форме нейтропения, агранулоцитоз, тромбоци (40—70%), частично реабсорбируется в топения, апластическая или гемолити канальцах. ческая анемия (рекомендуется выполне ние общего анализа крови в первые 3 мес лечения каждые 2—4 нед, затем — каж Место в терапии дые 3 мес).

Аллергические реакции: кожная сыпь, Производные 5 аминосалициловой кис лихорадка, ангионевротический отек, лоты применяются при некоторых вос анафилактический шок, синдром Лай палительных заболеваниях кожи, рези елла, синдром Стивенса—Джонсона, стентных к другой противовоспали интерстициальный пневмонит.

тельной терапии. Наибольшей клини Другие эффекты: фотосенсибилиза ческой эффективностью среди препа ция, олигоспермия, бесплодие.

ратов этой группы отличается сульфа салазин.

К другим показаниям относятся ревма Противопоказания тоидный артрит, спондилоартропатии, неспецифический язвенный колит, бо Угнетение костномозгового кроветворе лезнь Крона и некоторые бронхолегочные ния (лейкоциты < 4,0 109/л, нейтрофилы заболевания. < 2,0 109/л, тромбоциты < 150,0 109/л), Лечение производными 5 аминоса почечная или печеночная недостаточ лициловой кислоты проводят в тече ность, дефицит глюкозо 6 фосфатде ние нескольких месяцев. Их эффек гидрогеназы, порфирия, беременность, тивность такая же, как у препаратов кормление грудью, гиперчувствитель золота, но требуются более высокие ность к сульфаниламидам и салици дозы, чем при неспецифическом яз латам.

венном колите, что приводит к учаще нию нежелательных эффектов, осо бенно диспепсии. Предостережения Лечение должно проводиться под тща Переносимость, тельным врачебным наблюдением. Сведе побочные эффекты ния о безопасности применения произ водных 5 аминосалициловой кислоты у В ряде случаев встречаются следующие детей до 5 лет отсутствуют. При необхо побочные эффекты. димости лечения в период лактации сле Со стороны пищеварительной систе дует решить вопрос о прекращении груд мы: анорексия, тошнота, рвота, диарея, ного вскармливания.

Glava 2-6.qxd 04.02.05 15:01 Page Глава 5. Медленно действующие противовоспалительные средства него. Он усиливает действие антикоагулян Взаимодействия тов, противосудорожных и пероральных Сульфасалазин уменьшает всасывание гипогликемизирующих препаратов, побоч дигоксина, что приводит к снижению на ные эффекты цитостатиков, иммуноде 25% сывороточной концентрации послед прессантов, гепато и нефротоксичных ЛС.

Glava 2-6.qxd 04.02.05 15:01 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Препараты других групп К МДПВС других групп относится пеницилламин Указатель описаний ЛС (D 3,3 диметилцистеин), который является продук Пеницилламин........... том гидролиза пенициллина.

Механизм действия и фармакологические эффекты Пеницилламин обладает противовоспалительным и иммунодепрессивным действием.

Он снижает активность Т хелперов и их участие в клеточно опосредованных реакциях замедлен ного типа, предотвращает стимуляцию ими В лим фоцитов, тормозит синтез иммуноглобулинов (IgG, IgM) и макроглобулинов, препятствует разверты ванию аллергической реакции немедленного типа, разрушает иммунные комплексы путем разрыва дисульфидных связей между глобулиновыми це пями. Способствуя связыванию С1 компонента комплемента, препарат препятствует активации комплемента. Он связывает свободные кислород ные радикалы, ограничивая их повреждающее влияние на клеточные мембраны, тормозит хемо таксис нейтрофилов и выделение ими лизосомаль ных ферментов, усиливает функцию макрофагов.

Пеницилламин угнетает синтез зрелого коллаге на, увеличивает его растворимую фракцию, ослаб ляет стабилизирующие перекрестные связи во вновь образующихся тропоколлагеновых молеку лах, препятствует фибрилло и фиброобразова нию и благодаря этому уменьшает процессы склеро зирования. Химически изменяя лизиновые и гидро ксилизиновые компоненты в структуре коллагена, препарат снижает его аутоантигенные свойства и способность связывать другие антигены. В основ ном он влияет на III тип коллагена (фибрилляр ный), содержащий много оксипролина и дисуль фидных связей.

Кроме того, пеницилламин способствует выведе нию из тканей и мочевыводящих путей цистина, образуя хорошо растворимый дисульфид. Препа рат связывает мышьяк и некоторые металлы (же лезо, цинк, медь, кобальт, свинец, ртуть, золото, кальций), образуя с ними хелатные комплексы, ко торые экскретируются с мочой.

Действие начинается через 8—12 нед лечения.

Максимальный эффект развивается в течение 5— 6 мес.

Glava 2-6.qxd 04.02.05 15:01 Page Глава 5. Медленно действующие противовоспалительные средства лей золота. Малые и средние дозы пени Фармакокинетика цилламина так же эффективны, как и Пеницилламин хорошо абсорбируется большие, но переносимость малых доз после приема внутрь. Биодоступность лучше. Для получения эффекта важна 40—70%. Пища существенно снижает длительность приема препарата. Пени всасывание. Максимальная концентра цилламин применяется в течение не ция достигается через 1—3,8 ч. В значи скольких месяцев или лет (в среднем 1— тельной степени связывается с белками 1,5 года). При отсутствии положительно плазмы. При однократном приеме Т1/2 со го результата лечения в течение 6 мес ставляет 2,1 ч, при регулярном примене следует изменить терапию.

нии — возрастает до 24—75 ч (в среднем до 60 ч). После прекращения длительного лечения Т1/2 увеличивается до 176 ч, что Переносимость, свидетельствует о высвобождении препа побочные эффекты рата из тканевых депо. Подвергается био трансформации в печени с образованием Побочные эффекты встречаются часто, 2 неактивных водорастворимых метабо что приводит к необходимости отмены ле литов (дисульфид пеницилламина и цис чения у 1/4—1/3 больных.

теин пеницилламина дисульфида), кото Со стороны кожи: в течение первых 1— рые экскретируются почками. 2 мес лечения — «ранняя» сыпь (в 10— 20% случаев), зуд, через 6—14 мес — «поздняя» сыпь по типу пемфигуса Место в терапии (у 5% больных), алопеция.

Со стороны пищеварительной систе Показаниями к назначению пеницилла мы: ослабление или извращение вкуса мина в дерматологии является ограни (в 20—30% случаев), анорексия, гинги ченная склеродермия, гемосидероз кожи вит, афтозный стоматит, глоссит, тош (прогрессирующая пигментная пурпура, нота (у 20% больных), рвота, диарея, бо болезнь Шамберга) и некоторые другие ли в животе, панкреатит, внутрипече заболевания. ночный холестаз (рекомендуется пери К другим показаниям относятся рев одическое исследование щелочной фос матоидный артрит (особенно осложнен фатазы, билирубина и трансаминаз).

ный васкулитом и фиброзом легких или Со стороны мочевыделительной систе резистентный к лечению препаратами мы: между 4—6 и 12—24 мес лече золота), быстропрогрессирующее тече ния — протеинурия (у 10% больных), ние системной склеродермии, болезнь отеки, нефротический синдром, гемату Вильсона—Вестфаля—Коновалова (ге рия, нефрит (требуется контроль ана патолентикулярная дегенерация), гемо лизов мочи каждые 2—4 нед).

хроматоз, цистиноз, цистинурия, макро Со стороны системы крови: лейкопе глобулинемия Вальденстрема, алкоголь ния, агранулоцитоз, тромбоцитопения ный цирроз печени с гепатомегалией, (в 10% случаев) и экхимозы, апластиче первичный билиарный цирроз, отравле ская анемия, панцитопения (рекомен ние солями золота, соединениями тяже дуется выполнение общего анализа лых металлов (свинца, меди, ртути, цин крови каждые 2—4 нед), гемолитиче ка, кобальта). ская анемия (в связи с повышенным вы Пеницилламин, как и соли золота, от ведением меди из печени, что требует носится к препаратам II ряда. Он назна снижения дозы пеницилламина), лим чается при неэффективности или непе фоаденопатия.

реносимости нестероидных и стероидных Со стороны опорно двигательного ап ПВC, производных 4 аминохинолина. парата: миастения, полимиозит.

Пеницилламин может оказывать лечеб Аллергические реакции: эозинофилия, ное действие при неэффективности со лихорадка, волчаночно подобный синд Glava 2-6.qxd 04.02.05 15:01 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ром (эритематозная сыпь, миалгия, арт золота усиливают побочные эффекты со ралгия, появление антинуклеарных ан стороны ЖКТ. Пеницилламин снижает тител и антител к ДНК в крови), дерма эффективность препаратов золота и же томиозит, синдром Гудпасчера (геморра леза. Глюкокортикоиды и препараты ме гический легочно почечный синдром), ди усиливают противовоспалительное токсический эпидермальный некролиз, действие пеницилламина.

аллергический фиброзирующий альве олит, интерстициальный пневмонит.

Другие эффекты: гиповитаминоз В6 и Литература полиневрит (во время лечения рекомен дуется профилактический прием пири 1. Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин доксина), увеличение молочных желез В.К. Клиническая фармакология и и галакторея у женщин, тиреоидит, фармакотерапия. М., 1997.

тромбофлебит. 2. Бурдейный А.П., Сигидин Я.А., Новосе лова Т.М. Лечение псориатического ар трита солями золота (кризотера Противопоказания пия). Тер. арх., 1986;

7: 38—43.

3. Гусель В.А., Маркова И.В. Справочник Пеницилламин противопоказан при угне педиатра по клинической фармаколо тении костно мозгового кроветворения гии. Л.: Медицина, 1989.

(при количестве лейкоцитов < 3 109/л или 4. Лоуренс Д.Р., Бенитт П.Н. Клиниче тромбоцитов < 50—100 1010/л), тяжелых ская фармакология. В 2 т. Пер. с англ.

заболеваниях почек, протеинурии свыше М.: Медицина, 1991;

1: 509—512.

1 г/сут, персистирующей гематурии, тяже 5. Мордовцев В.Н., Кешилева З.Б. Фарма лой почечной недостаточности, миастении, котерапия в дерматологии. Алматы:

системной красной волчанке, беременно Казахстан, 1994.

сти, кормлении грудью, гиперчувствитель 6. Насонова В.А., Астапенко М.Г. Клини ности к пенициллинам и пеницилламину. ческая ревматология: Руководство для врачей. М.: Медицина, 1989.

7. Насонова В.А., Сигидин Я.А., Трнав Предостережения ский К., Выкидал М. Фармакотерапия в ревматологии. М.: Медицина, 1976.

Пациенты, принимающие пеницилламин, 8. Насонов Е.Л. Антималярийные препа должны находиться под постоянным на раты в ревматологии. Тер. арх., 1996;

блюдением врача. При снижении выдели 1: 67—70.

тельной функции почек требуется умень 9. Насонов Е.Л. Противовоспалительная шение дозы. При необходимости приема терапия ревматических болезней. М.:

препарата в период лактации следует ре М СИТИ, 1996.

шить вопрос о прекращении грудного 10. Скрипкин Ю.К., Мордовцев В.Н. Кож вскармливания. ные и венерические болезни. М.: Медици на, 1999.

11. Станковская И.М. Побочные реакции и Взаимодействия осложнения, вызываемые препаратами золота. Побочные действия лекарст Антациды и препараты железа снижают венных веществ, 1981;

9: 1—17.

абсорбцию пеницилламина. Левамизол, 12. Трнавский К. Базисная терапия ревма фенилбутазон и производные 4 аминохи тологических болезней. Вопросы ревма нолина повышают его токсичность. Соли тологии, 1981;

3: 69—70.

Glava 2-6.qxd 04.02.05 15:01 Page Глава 6. Цитостатики Глава 6. Цитостатики Список современных цитостатиков, применяемых в Указатель описаний ЛС клинической практике, насчитывает более 60 препа Алкилирующие средства ратов, которые образуют несколько групп соединений, Циклофосфамид.......... объединяемых химической структурой, основным ме ханизмом противоопухолевого действия и источником Антиметаболиты Метотрексат.............713 происхождения.

Основные группы противоопухолевых препаратов:

Антибиотики алкилирующие агенты;

Блеомицин антиметаболиты;

Доксорубицин антибиотики;

Вещества растительного вещества природного (преимущественно раститель происхождения ного) происхождения;

Винбластин гормоны, агонисты и антагонисты гормонов;

Винкристин разные препараты.

VP 16* Последнюю группу составляют соединения, которые Препараты других групп по структуре и механизму действия не могут быть от Проспидия хлорид несены ни к одной из вышеперечисленных групп.

Применение цитостатиков является важным компо нентом лечения больных с опухолями кожи. В соот ветствии с современными подходами терапию боль ных с наиболее злокачественными опухолями ко жи — рак (базально клеточный, плоскоклеточный) и меланома — осуществляют онкологи, тогда как ряд других опухолевых заболеваний кожи в основном ле чат дерматологи. К этим новообразованиям относятся злокачественная лимфома кожи (Т клеточная лим фома, грибовидный микоз) и ангиосаркома кожи (сар кома Капоши).

Значительная часть современных цитостатиков об ладает более или менее выраженным иммунодепрес сивным действием, и поэтому некоторые цитостатики используются в дерматологии для терапии заболева ний кожи, требующих иммуносупрессии (псориаз, ис тинная пузырчатка, красный плоский лишай, атопи ческий дерматит и др.).

Из всего арсенала современных цитостатиков наи большее применение в дерматологии находят препа раты природного происхождения — алкалоиды и ан тибиотики. Из антиметаболитов в дерматологии ис пользуется только метотрексат, а из алкилирующих агентов — циклофосфамид, при этом одним из осно ваний применения этих 2 препаратов является не ци тотоксическая активность, а способность оказывать иммуносупрессивный эффект. Довольно широкое распространение для лечения вышеперечисленных заболеваний в нашей стране имеет проспидия хло рид, который обычно относят к группе разных препа ратов.

Glava 2-6.qxd 04.02.05 15:01 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Механизмы действия ЛС, в той или Механизм действия иной степени применяемых в дерматоло и фармакологические эффекты гии, приведены в таблице 6.1.

Конечным результатом действия всех Антиметаболиты (вещества, структур противоопухолевых препаратов является но близкие к природным метаболитам и ингибирование клеточной пролиферации вследствие этого способные конкуриро и гибель опухолевых клеток (регрессия вать с ними в различных биохимических опухоли). Этот эффект достигается путем процессах) в дерматологической практи воздействия на различные мишени в ке представлены метотрексатом, являю клетке, в первую очередь ДНК (наруше щимся аналогом фолиевой кислоты. Ме ние ее структуры и функции ведет к тотрексат конкурентно ингибирует фер апоптозу — программируемой клеточной мент дигидрофолатредуктазу, который гибели), а также ферменты, необходимые катализирует превращение дигидрофо для нормальной репликации и репарации лиевой кислоты в тетрагидрофолиевую, ДНК, митотический аппарат клетки, по являющуюся донором одноуглеродистого вреждение которого приводит к наруше фрагмента в синтезе пуриновых нуклео нию митоза, синтез гормонов, рецепторы тидов и тимидилата. В результате нару гормонов. В то же время конкретные ме шается образование тимидиловой кисло ханизмы достижения этих эффектов для ты и пурина, необходимых для синтеза разных препаратов внутри одной и той нуклеиновых кислот. Конечным резуль же группы могут существенно разли татом действия метотрексата является чаться, что определяется особенностями подавление синтеза и репарации ДНК и химической структуры и метаболизма ингибирование пролиферативных про этих соединений. Ряд препаратов воздей цессов. Существенное значение в реали ствует на несколько мишеней. зации эффекта метотрексата имеет так Следует подчеркнуть, что все противо же ингибирование синтеза РНК и белка.

опухолевые препараты не являются Метотрексат относится к числу фазово строго специфичными, они действуют не специфичных препаратов, в наибольшей только на опухолевые клетки, но и на нор степени его активность проявляется по мальные, в первую очередь на ткани с бы отношению к клеткам, находящимся в строй пролиферацией (костный мозг, сли S фазе клеточного цикла.

зистая оболочка ЖКТ, эпидермис, воло Фазовоспецифичность действия метот сяные фолликулы). Этим определяется рексата обусловливает его действие в на наличие практически у всех противоопу ибольшей степени на быстрообновля холевых препаратов токсических эффек ющиеся популяции клеток, в т.ч. клетки тов, часто весьма серьезных. эпителия. Это позволяет использовать Таблица 6.1. Цитостатики, применяемые в дерматологии Группа, препарат Основной механизм действия Антиметаболиты Ингибирование фермента дигидрофолатредуктазы Метотрексат Алкилирующие агенты Алкилирование ДНК, образование поперечных Циклофосфамид сшивок в молекуле ДНК Противоопухолевые антибиотики Образование разрывов в молекуле ДНК Блеомицин Доксорубицин Интеркаляция молекулы ДНК Вещества растительного происхождения Ингибирование топоизомеразы II;

ингибирование VP 16 образования митотического веретена Винбластин Ингибирование образования митотического веретена Винкристин Ингибирование образования митотического веретена Разные препараты Уменьшение ионной проницаемости плазматической Проспидия хлорид мембраны Glava 2-6.qxd 04.02.05 15:01 Page Глава 6. Цитостатики препарат для лечения псориаза, при ко апоптоза. Блеомицин вызывает также за тором скорость размножения эпители держку клеток в фазе G2.

альных клеток значительно выше, чем в Механизмы цитотоксичности доксору норме. бицина более разнообразны, что, вероят Из алкилирующих агентов в дермато но, и обусловливает его высокую противо логии используется практически только опухолевую эффективность при многих циклофосфамид, относящийся к группе опухолях и возможность использовать в бис хлорэтиламинов и синтезированный различных схемах комбинированной хи как транспортная форма первого проти миотерапии в сочетании с разными пре воопухолевого препарата эмбихина. В ус паратами. Основной мишенью действия ловиях in vitro циклофосфамид неакти доксорубицина в клетке также является вен, при введении в организм происходит молекула ДНК. Однако в отличие от блео его многоступенчатая биотрансформация мицина доксорубицин образует комплекс в основном в печени, а также в клетках с ДНК путем интеркаляции между пара опухоли и в плазме. В результате образу ми азотистых оснований, что приводит к ются активные метаболиты, которые об нарушению матричной активности ДНК в ладают алкилирующим действием, всту процессе репликации и транскрипции в пают в реакции с нуклеофильными цент результате образования стабильного ком рами белковых молекул и нуклеиновых плекса антибиотик ДНК. Кроме того, в кислот, что приводит к образованию по результате ферментативного преобразо перечных сшивок между нитями ДНК. вания в клетке образуются высокоактив Конечным результатом этих эффектов ные свободные радикалы, вызывающие является ингибирование синтеза ДНК, разрывы в цепи ДНК, препятствующие процессов ее репликации и репарации, митозу. Под влиянием доксорубицина от блокирование митоза клеток и их гибель. мечается также ингибирование синтеза Иммуносупрессивное действие цикло белков, в т.ч. ДНК зависимой ДНК поли фосфана связано с подавлением проли меразы, ДНК зависимой РНК полимера ферации лимфоцитарных клонов, пре зы, топоизомеразы II. Имеются данные, имущественно В лимфоцитов, участву что антрациклины обладают способно ющих в иммунном ответе организма. Ре стью хелатообразования с различными ме зультатом этого эффекта является по таллами (медь, цинк, железо). Некоторые давление образования антител. из таких хелатных соединений обладают Из противоопухолевых антибиотиков цитотоксичностью, что также может вно в дерматологии используются препараты сить определенный вклад в суммарный группы флеомицинов (блеомицин) и ант цитотоксический эффект доксорубицина.

рациклинов (доксорубицин), которые раз Препарат действует на протяжении всего личаются не только источником проис клеточного цикла, в т.ч. в интерфазе, т.е.

хождения (блеомицин выделен из куль относится к циклонеспецифическим ци туры Streptomyces verticillus, доксоруби тостатикам.

цин из Streptomyces peucetius var. Цитостатики растительного проис Caesius), но и механизмом действия. хождения, применяемые в дерматологии, Цитотоксическое действие блеомицина представлены 2 группами алкалоидов:

обусловлено деградацией ДНК в резуль винкаалкалоидами (винбластин и вин тате образования разрывов в ее молекуле кристин), полученными из растения бар и фрагментации ДНК. Наиболее чувстви винок розовый (Vinca rosea Linn), и пре тельны к действию блеомицина клетки в паратом VP 16, являющимся полусинте фазах G1 и ранней S фазе. Клетки, под тическим производным алкалоида подо вергнутые действию блеомицина в чувст филлотоксина из растения Podophyllum вительных фазах, способны закончить pellatum.

клеточный цикл и разделиться, однако Винбластин и винкристин по механиз дочерние клетки вскоре после деления му действия представляют собой класси гибнут, имея характерные признаки ческие митотические яды, т.е. вещества, Glava 2-6.qxd 04.02.05 15:01 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ действующие на клетки, находящиеся Российские дерматологи применяют в митозе. При попадании этих веществ цитостатик проспидия хлорид — препа в клетки нарушается полимеризация и рат из группы «разные препараты». Он происходит денатурация тубулина — был синтезирован как один из метаболи белка, составляющего основу микротру тов, образующихся при биотрансформа бочек, которые образуют «скелет» клетки ции классических алкилирующих аген и участвуют в организации митотическо тов — бис хлорэтиламинов. По химиче го веретена, возникающего в клетке на скому строению, механизму действия и стадии метафазы митоза. В отсутствие биологическим эффектам проспидия митотического веретена хромосомы не хлорид существенно отличается от ти могут перемещаться в ядра дочерних пичных алкилаторов. Алкилирующее клеток, деление клетки останавливается, действие проспидия хлорида весьма и она гибнет. Вибластин и винкристин слабое и основной его механизм связы способны также подавлять биосинтез вают с влиянием на проницаемость ци нуклеиновых кислот (ДНК и РНК). топлазматической мембраны клеток.

Одной из мишеней для цитотоксическо Под влиянием проспидия хлорида умень го действия VP 16 в клетке также явля шается ионная проницаемость мембра ется система клеточных микротрубочек с ны, что нарушает внутриклеточный конечным эффектом этого воздействия, транспорт ионов и органических соеди аналогичным действию винкаалкалоидов, нений и тем самым — нормальную жиз т.е. остановкой митоза. Таким образом, недеятельность клетки. Имеются дан VP 16 также относится к митотическим ные о непосредственном взаимодейст ядам. Важной особенностью цитотоксиче вии проспидия хлорида с ДНК и нару ского действия VP 16, отличающим этот шении ее синтеза.

препарат от винкаалкалоидов, является Специфические фармакологические воздействие на фермент топоизомеразу эффекты всех цитостатиков, несмотря II, ответственный за третичную структу на различия в механизмах действия, ру ДНК. В процессе нормальной жизнеде одинаковы и объединяются общим тер ятельности клетки при репликации ДНК мином «противоопухолевая активность» этот фермент образует временный ком («противоопухолевая эффективность»).

плекс с одной из нитей ДНК, что обеспе В экспериментах in vitro, в опытах in чивает разрыв нитей и раскручивание vivo, при лечении больных эти препара спирали, необходимые в период реплика ты вызывают прекращение или замедле ции. После завершения этих процессов ние пролиферации опухолевых клеток, комплекс «топоизомераза II ДНК» распа регрессию опухоли, вплоть до полного дается, разобщенные и наращенные нити исчезновения. В опытах на животных ДНК соединяются. VP 16 необратимо применение цитостатиков может про связывается с комплексом «топоизомера длевать жизнь животным с перевивае за II ДНК», в результате чего не происхо мыми, спонтанными, индуцированными дит диссоциации комплекса, не восста опухолями, включая полное излечение.

навливается нормальная структура ДНК, Характер и выраженность этих эффек прекращаются жизненно важные для тов зависят от типа опухолевых клеток, клетки процессы копирования и реализа интенсивности их деления, размера и био ции генетической информации, что в ко химических особенностей опухолей, дли нечном итоге приводит к гибели клетки тельности их развития и ряда факторов, путем апоптоза. Это действие VP 16 про определяющих взаимоотношения «опу является в клетках, находящихся в фазе холь — организм».

синтеза ДНК (S фаза клеточного цикла). Фармакологические эффекты воздей Еще одним возможным механизмом про ствия цитостатиков на нормальные (не тивоопухолевого действия VP 16 счита опухолевые) ткани и органы обусловли ется образование в клетке цитотоксиче вают развитие различных побочных яв ских свободных радикалов. лений при их применении (см. ниже).

Glava 2-6.qxd 04.02.05 15:01 Page Глава 6. Цитостатики лит — полиглутамат, который способен Фармакокинетика ингибировать дигидрофолатредуктазу и Некоторые фармакокинетические пара тимидилат синтетазу. Метотрексат не метры описанных выше препаратов проникает через ГЭБ, но может секрети представлены в таблице 6.2. роваться в грудное молоко. Препарат вы Метотрексат при приеме внутрь быст деляется почками (90% введенной дозы) в ро и полно всасывается в ЖКТ — биодо неизмененном виде путем клубочковой ступность составляет 60%. Максимальная фильтрации и активной канальцевой сек концентрация в крови после приема реции. За 24 ч менее 10% препарата выде внутрь достигается через 1—2 ч. После ляется с желчью с последующей реаб в/в введения метотрексат быстро распре сорбцией в кишечнике.

деляется в пределах объема, эквивалент Циклофосфамид после приема внутрь ного общему объему жидкостей организ хорошо всасывается, биодоступность со ма. Из плазмы крови метотрексат исчеза ставляет 70%. Сам препарат мало связы ет в 2 фазы. В начальной фазе период по вается с белками плазмы, но 60% активно лувыведения составляет 2—4 ч, в конеч го метаболита связано с белками. Макси ной фазе — 8—10 ч;

скорость исчезнове мальная концентрация активного мета ния препарата из плазмы дозозависима. болита в плазме достигается через 1—3 ч При почечной недостаточности обе фазы после в/в введения. Период полувыведе могут быть значительно пролонгированы. ния из плазмы после в/в введения состав С белками плазмы связывается 60% ме ляет 7 ч. Препарат проходит через пла тотрексата, циркулирующего в крови;

центарный барьер и проникает в грудное объем распределения составляет 0,18 л/кг. молоко. Экскретируется в основном с мо Введенный в организм метотрексат мета чой в виде метаболитов (хлоруксусная болизируется ферментами кишечной ми кислота, акролеин и др.). В неизмененном крофлоры, гепатоцитов и других клеток. виде выделяется с мочой 5—25% введен При этом образуется активный метабо ной дозы.

Таблица 6.2. Некоторые фармакокинетические показатели цитостатиков Метотрексат 60 2—4 ч 8—10 — 90% (неиз 10% — мененный препарат) Циклофосфамид 60 — — — 5—25% (неиз — 1— мененный препарат) Блеомицин — 25 мин 4 — 60% (неиз — — мененный препарат) Доксорубицин — 10 мин 1—3 — 5—10% 40—50% — Винбластин 90 3,7 мин 1,6 24,8 10% 14% — Винкристин 90 5 мин 2,3 85 10—20% 80% — VP 16 90 1,5 ч 4—11 3—12 40—67% 16% — Проспидия хлорид — — — — 80% — — 1/ 1/ 1/ max Препарат Связывание с белками плазмы, % T T, ч T, ч Выделение с мочой Выделение с калом T, ч Glava 2-6.qxd 04.02.05 15:01 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Блеомицин после парентерального вве начальный период 3—5 мин, в средний дения накапливается главным образом в период — 2—3 ч и в терминальной фа коже и легких, в меньшей степени в поч зе — 25—85 ч. В некоторых случаях про ках, лимфатических узлах, незначитель должительность конечного полувыведе ные количества определяются в костном ния увеличивалась до 155 ч. Препараты мозге. Динамика концентрации препара плохо проникают через ГЭБ. Экскреция та в крови описывается биэкспоненциаль винкаалкалоидов осуществляется глав ной кривой с временем полувыведения в ным образом через печень, в фекалиях начальной фазе в среднем 25 мин, в тер обнаруживается около 80% введенной до минальной — 4 ч. Общий клиренс препа зы, с мочой выделяется 10—20%.

рата составляет 25 мг/мл/м2. С мочой вы VP 16 хорошо всасывается из ЖКТ водится 60—70% введенной дозы в виде при приеме внутрь, биодоступность со активного неизмененного препарата. При ставляет 50—90%. Максимальная кон умеренной почечной недостаточности центрация в плазме крови достигается экскреция почками резко снижается и со через 1—2 ч. Кажущийся объем распре ставляет менее 20% введенной дозы. деления составляет примерно 1/3 от массы Доксорубицин после в/в введения быст тела. Элиминация из плазмы происходит ро распределяется в разных тканях, плаз в 2 фазы — Т1/2 в 1 й фазе равен 1,5 ч, во менный клиренс составляет 0,9 л/мин. 2 й — 4—11 ч. Общий клиренс 16— Уже через 30 с доксорубицин обнаружи 36 мл/мин/м2. Препарат проникает через вается в печени, легких, сердце и почках. ГЭБ, в ткани опухоли мозга появляется Доксорубицин не проникает через ГЭБ и быстрее, чем в здоровой ткани. С мочой в не достигает измеряемых концентраций в течение первых 48—72 ч после однократ ЦНС. Снижение концентрации доксору ного болюсного введения выводится 40— бицина и его метаболитов в плазме имеет 60%, из них 15% в форме метаболитов.

3 фазный характер. В первую фазу он С калом за это время выводится менее быстро метаболизируется, как предпола 16% введенной дозы. Выведение препара гают, вследствие эффекта «первого про та замедляется при почечной недостаточ хождения» через печень. Т1/2 в эту фазу ности.

равен 10 мин. Т1/2 во 2 ю фазу составляет Проспидия хлорид после в/в введения 1—3 ч. В целом Т1/2 препарата в плазме быстро исчезает из крови и обнаружива равняется 30—40 ч. Основным путем вы ется в разных тканях. Особенно высокие ведения доксорубицина из организма яв концентрации препарата отмечаются в ляется экскреция с желчью, с калом в те коже, эпителии дыхательных путей, поч чение первых 7 дней после введения вы ках, поджелудочной железе, кишечнике.

деляется 40—50% дозы. С мочой за пер Существенно меньшие концентрации вые 5 сут выводится 5—10% дозы. Боль проспидия хлорида обнаруживаются в шая часть препарата, экскретируемая в ткани печени, лимфоузлах, селезенке. Би течение первых 24—48 ч, обнаруживает отрансформация проспидия хлорида про ся в форме доксорубицина и основного исходит преимущественно в печени с об метаболита доксорубицинола;

через 48 ч в разованием неактивных метаболитов.

моче обнаруживаются, главным образом, В течение первых 24 ч после введения сульфаты и глюкурониды. препарата 80% введенной дозы выводится Фармакокинетика разных винкаалка почками в основном в виде метаболитов.

лоидов очень близка. Всасываемость этих препаратов из ЖКТ невелика и очень вариабельна у разных людей. По Место в терапии сле в/в введения препараты быстро исче зают из крови и уже через 15—30 мин бо В дерматологии противоопухолевая ак лее 90% введенной дозы связано с белка тивность цитостатиков используется при ми тканей. Исчезновение препарата из лечении 2 опухолевых патологий — крови имеет 3 фазный характер с Т1/2 в Т клеточной лимфомы и саркомы Капо Glava 2-6.qxd 04.02.05 15:01 Page Глава 6. Цитостатики ши. Для лечения этих заболеваний ис и рассчитана исходя из площади поверх пользуются все перечисленные в этом ности тела (расчет в мг на 1 м2). В схемах разделе препараты как в виде монотера комбинированной химиотерапии, ввиду пии, так и в комбинированной терапии, возможного усиления токсичности, дозы при которой сочетаются 2—3 препарата с каждого препарата редуцируются по разным механизмом действия. Так, на сравнению с дозами, применяемыми в мо пример, при лечении Т клеточных лим нотерапии. Противоопухолевая химиоте фом кожи используется сочетание блео рапия — это, как правило, многоцикловое мицина с доксорубицином и метотрекса и многокурсовое лечение. При проведе том или циклофосфамида с доксорубици нии каждого очередного цикла или нового ном и винкристином, при саркоме Капо курса лечения (2 я, 3 я линии терапии) ши — сочетание проспидина с винбласти следует учитывать переносимость и по ном и т.п. бочные явления во время предшеству Цитостатики используются в дермато ющего лечения и при необходимости про логии и как иммуносупрессоры при тех водить корректировку разовых и суммар болезнях, при которых иммунодепрессия ных доз.

является патогенетическим лечением. Большое значение для переносимости К таким заболеваниям относятся псориаз, лечения имеет общее состояние больных.

псориатический артрит, истинная пузыр Больным, находящимся в тяжелом состо чатка и др. Наиболее часто при лечении янии вследствие распространенного опу этих заболеваний применяются метот холевого процесса (кахексия, раковая ин рексат, циклофосфамид, VP 16. токсикация), наличия тяжелых сопутст вующих заболеваний (некомпенсирован ная сердечная недостаточность, неком Переносимость, пенсированный сахарный диабет и др.), побочные эффекты нарушения функции печени или почек, химиотерапия противопоказана, т.к. она Все цитостатики являются веществами с не только неэффективна в таких ситуа высокой биологической активностью. От циях, но и может привести к серьезным сутствие избирательного действия на токсическим эффектам, вплоть до фа опухоль приводит к воздействию препа тального исхода.

рата на многие здоровые органы и ткани, Наиболее характерным и присущим в первую очередь те, для которых харак почти всем цитостатикам побочным эф терен высокий пул быстрообновляющих фектом является угнетение гемопоэза, ся клеток (костный мозг, слизистая обо проявляющееся лейкопенией (нейтропе лочка ЖКТ, эпителий кожи, волосяные нией), тромбоцитопенией, анемией. Час фолликулы и др.). Цитостатики способны тота и выраженность этих явлений зави повреждать практически все нормальные сят от величины разовых и суммарных структуры, хотя многие зарегистриро доз цитостатика.

ванные при их применении побочные яв Среди описанных в этом разделе препа ления относятся к числу редких событий. ратов миелосупрессия характерна для Частота и выраженность побочных эф метотрексата, циклофосфамида, доксо фектов зависит от типа цитостатика, дозы, рубицина и VP 16, тогда как винкаалка схемы и режима введения, предшеству лоиды, блеомицин и проспидия хлорид ющей терапии, общего состояния больных. практически не угнетают кроветворение Все цитостатики обладают небольшой при применении терапевтических доз широтой терапевтического интервала, или миелосупрессия бывает незначи поэтому следует строго соблюдать выра тельной и быстро проходящей. Миелосу ботанные в специальных клинических ис прессия является основным дозолимити следованиях разовые и суммарные дозы, рующим фактором для большинства ци режимы введения. Для каждого больного тостатиков. При появлении признаков уг доза должна быть индивидуализирована нетения кроветворения (число лейкоци Glava 2-6.qxd 04.02.05 15:01 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ тов < 3 109/л, нейтрофилов < 1,5 109/л, ет применять его антидот — фолиевую тромбоцитов < 100 109/л, гемоглобин кислоту (фолинат кальция).

< 80—90 г/л) введение препаратов следу Характерными почти для всех цитоста ет прекратить до нормализации показа тиков являются токсические явления со телей периферической крови. Эти же па стороны ЖКТ (тошнота, рвота, диарея, раметры являются противопоказанием ухудшение аппетита, вплоть до анорек для начала терапии или проведения оче сии). Степень выраженности этих симп редного цикла. томов различна для разных препаратов.

Умеренная лейкопения и тромбоцито Механизм развития рвоты в ответ на пения (I—II ст. по критериям CTC NCIC), введение цитостатиков в настоящее время как правило, носят кратковременный ха связывают с выбросом серотонина (5 НТ3) рактер, купируются самостоятельно, не из энтерохромаффиноподобных клеток в требуют применения специального лече слизистой оболочке тонкого кишечника, ния и редукции доз при последующих что ведет к раздражению афферентных циклах. Более выраженное и тяжелое уг волокон блуждающего нерва и освобожде нетение гемопоэза (III—IV ст.) может вес нию серотонина в области дна IV желудоч ти к серьезным осложнениям — разви ка головного мозга. На эту зону цитостати тию инфекции вплоть до сепсиса, гемор ки оказывают и прямое действие при по рагическому синдрому, нарушению функ ступлении с кровью. Связывание серото ций паренхиматозных органов вследствие нина с рецептором в этой зоне ведет к ак глубокой анемии. Особенно опасна так на тивации рвотного центра в ретикулярной зываемая фебрильная нейтропения — со формации мозжечка, возбуждению эффе четание глубокой нейтропении (менее рентных волокон блуждающего нерва и, 0,5 х 109/л) с лихорадкой (температура как следствие, к возникновению тошноты тела выше 38,5о С). Такие состояния тре и рвотного рефлекса. Исходя из этого ме буют интенсивной и часто незамедли ханизма развития рвоты при применении тельной терапии — применения колоние цитостатиков, разработаны и широко при стимулирующих факторов, антибиотиков, меняются противорвотные средства — ин переливания тромбоцитарной и эритро гибиторы рецепторов 5 НТ3 (трописетрон, цитарной массы. В каждом таком случае ондансетрон, гранисетрон). В/в и п/о при должен индивидуально решаться вопрос менение этих препаратов до и после введе о целесообразности и возможности про ния цитостатиков может предупреждать, должения лечения (проведения очеред уменьшать и купировать тошноту и рвоту.

ного цикла), условиях его проведения Усиливает действие этих препаратов их (степень снижения доз, профилактиче сочетание с дексаметазоном.

ское применение колониестимулиру Кроме того, для уменьшения эметоген ющих факторов). ного эффекта цитостатиков используют Миелосупрессивный эффект цитоста метоклопрамид, антигистаминные препа тиков реализуется обычно в ближайшее раты, производные фенотиазина и др.

время после введения препарата (7— Результатом токсического действия ци 12 й дни). Появление признаков угнете тостатиков на слизистую оболочку полости ния гемопоэза возможно и в более позд рта является стоматит, который может ние сроки. В процессе лечения всеми возникать при применении всех цитоста цитостатиками требуется регулярный тиков, особенно часто — при лечении ме (не реже 1 р/нед) контроль перифери тотрексатом. Выраженность стоматита ческой крови с подсчетом тромбоцитов. может колебаться от умеренной эритемы Контроль показателей крови в ряде слизистой оболочки полости рта и глотки случаев необходимо продолжать дли до развития некротических поражений.

тельное время — до 3—6 нед после При проведении химиотерапии необхо окончания введения препаратов. дим самоконтроль полости рта больным и При развитии глубокой миелодепрес регулярный осмотр врачом. При появле сии при применении метотрексата следу нии болезненной эритемы лечение афты Glava 2-6.qxd 04.02.05 15:01 Page Глава 6. Цитостатики следует прекратить до полного заживле значать блеомицин больным, имеющим в ния дефекта. Многие цитостатики оказы анамнезе хронические легочные заболе вают токсическое действие на кожу и ее вания, и больным старше 60 лет.

придатки. Для большинства цитостати Кардиотоксичность характерна для ан ков характерно развитие алопеции, свя трациклиновых антибиотиков (частота до занное с подавлением пролиферации кле 7—15%), при применении других цитоста ток волосяных фолликулов. Степень ало тиков отмечается редко. Кардиотоксиче пеции колеблется от поредения волос до ское действие доксорубицина связывают с тотальной алопеции (исчезновение воло образованием в миокарде активных сво сяного покрова всех частей тела). Особен бодных гидроксильных радикалов, токси но часто (почти у всех больных) тотальная чески действующих на миоциты. Кардио алопеция развивается при применении токсичность проявляется развитием кар доксорубицина, при применении других диомиопатии с устойчивой к обычным ме цитостатиков она отмечается у 10—50% тодам лечения застойной сердечной недо больных. Алопеция имеет обратимый ха статочностью. Факторами риска развития рактер. После прекращения лечения на кардиотоксичности при применении до чинается рост волос вплоть до полного ксорубицина являются возраст больных восстановления волосяного покрова через (старше 60 лет), наличие сопутствующей 3—6 мес. сердечно сосудистой патологии и, глав Побочные явления со стороны кожи ча ное, суммарная доза препарата, которая ще всего носят характер аллергической не должна превышать 550 мг/м2.

реакции (эритема, сыпь, кожный зуд) и В качестве специфического кардиопро возможны при применении любого цито тектора для профилактики кардиоток статика. сичности доксорубицина используется Другими сравнительно редкими прояв производное этилендиаминтетрауксус лениями токсического действия цитоста ной кислоты — ICRF 187. Механизм дей тиков на кожу являются гиперпигмента ствия ICRF 187 обусловлен тем, что этот ция, фотосенсибилизация, изменение препарат обладает свойствами хелатора ногтей. Из описанных в настоящем разде металлов. Это позволяет его метаболитам ле цитостатиков токсическое поражение после проникновения в миокард связы кожи особенно характерно для блеомици вать железо, уменьшая образование ком на в связи с высокой концентрацией пре плекса «доксорубицин — железо», и тем парата в коже. Этот эффект проявляется самым препятствовать появлению сво появлением характерных стрий на коже бодных радикалов кислорода, поврежда туловища, рук, линейчатой гиперпигмен ющих сердечную мышцу.

тации, пузырьковых и эритематозных из К числу серьезных осложнений приме менений. Вероятность возникновения нения некоторых цитостатиков относятся этих симптомов зависит от суммарной до нейротоксические эффекты. Среди опи зы препарата и очень высока, если сум санных выше препаратов это побочное марная доза превышает 300 мг. явление характерно для винкаалкалои Еще одним серьезным побочным эф дов и проспидина. Проявлениями нейро фектом блеомицина является легочная токсичности являются периферическая токсичность, также обусловленная зна нейропатия (парестезии, миалгии, двига чительным накоплением блеомицина в тельная слабость, выпадение некоторых легочной ткани. Это проявляется разви видов чувствительности и сухожильных тием интерстициальной пневмонии и фи рефлексов). При длительном применении броза легких, вплоть до летальных исхо винкристина возможно развитие атаксии дов. Наиболее часто это осложнение раз и поражение черепно мозговых нервов.

вивается у больных старше 70 лет и при К последствиям нейротоксичности отно суммарной дозе блеомицина 200—300 мг. сится и появление упорных запоров Специфических методов лечения не су вплоть до развития паралитической ки ществует. Следует с осторожностью на шечной непроходимости, особенно при Glava 2-6.qxd 04.02.05 15:01 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ применении винкристина. Специфичес кожную клетчатку. Клинически это ос кого антидота и метода лечения этих ос ложнение начинается с появления болей в ложнений пока нет. месте экстравазации с последующим раз Гепатотоксичность принципиально витием эритемы, отека, пузырей, некроза возможна при лечении любым цитоста кожи с образованием глубоких язв, вплоть тиком. Среди описанных в этом разделе до обнажения мышц и сухожилий. Язвы, препаратов гепатотоксичность встреча вызванные экстравазацией цитостатиков, ется при лечении циклофосфамидом и практически не заживают, единственным проявляется повышением уровня транс способом их закрытия является транс аминаз и реже гипербилирубинемией, плантация кожи. Особенно глубокие пора которые обычно купируются при прекра жения наблюдаются при экстравазации щении введения препарата или сниже доксорубицина. При появлении болей в нии доз. месте инъекции во время введения препа Нефротоксичность характерна для це рата следует немедленно прекратить лого ряда цитостатиков. В частности, инъекцию, удалить иглу, провести обка проспидия хлорид может вызывать пре лывание места инъекции изотоническим ходящие изменения функции почек, про р ром хлорида натрия, гепарином, гидро являющиеся появлением протеинурии и кортизоном, приложить лед, произвести цилиндрурии. Не следует сочетать про аппликации мазями с гидрокортизоном и спидия хлорид с другими цитостатиками, диметилсульфоксидом (ДМСО).

обладающими нефротоксичностью. Почти все цитостатики являются мощ В/в введение многих цитостатиков, осо ными иммунодепрессантами, и при их бенно доксорубицина, винкристина, при применении возможно угнетение имму водит к реакциям со стороны вен (флеби нитета с вытекающими отсюда последст ты, тромбофлебиты, флебосклероз), виями.

обычно после многократных инъекций Большинство цитостатиков обладают цитостатиков в одну и ту же вену. Клини мутагенными, тератогенными и канцеро ческие проявления токсического дейст генными свойствами, и поэтому их не ре вия цитостатиков на вены разнообраз комендуется назначать беременным жен ны — от болей по ходу вены уже во время щинам и в период кормления грудью.

инъекции до подострых флебитов, тром бофлебитов с исходом в облитерацию ве ны. Отмечается пигментация кожи по хо Взаимодействия ду сосудов проксимальнее места введе ния. Профилактика этих осложнений за Как уже отмечалось, современная химио ключается во введении препаратов в мак терапия опухолей — это комбинирован симально допустимых низких концентра ная химиотерапия, т.е. сочетание не циях, «промывание вены» после инъек скольких разных противоопухолевых ции изотоническим р ром хлорида на препаратов. При этом наряду с усилением трия. Следует избегать многократного противоопухолевого эффекта может воз введения препарата в одну и ту же вену. растать токсичность, что обычно учиты Лечение флебитов и тромбофлебитов, вы вается при отработке каждой новой схе званных введением цитостатиков, не от мы комбинированной химиотерапии, в личается от стандартной терапии этих первую очередь — снижением доз до при заболеваний. емлемого уровня токсичности. Усиление Ряд цитостатиков обладает значитель токсичности может наблюдаться при со ным местным раздражающим действием. четании цитостатиков с облучением.

Очень серьезным осложнением при вве При сочетании нескольких цитостати дении таких цитостатиков является экс ков не разрешается смешивать их в одном травазация, вызванная либо пропотева шприце (флаконе).

нием препарата через стенку вены, либо Возможно развитие неблагоприятных случайным введением препарата в под реакций при взаимодействии в организме Glava 2-6.qxd 04.02.05 15:01 Page Глава 6. Цитостатики цитостатиков с другими ЛС, применяе блеомицина и изменения тонуса сосудов мыми по другим, нежели рак, показаниям под действием винбластина.

(сопутствующие заболевания, симптома В связи с иммунодепрессивными свойст тическое лечение и т.п.). Следует отме вами цитостатиков не рекомендуется про тить, что таких нежелательных сочета водить во время химиотерапии вакцина ний описано немного. цию живыми и убитыми вирусами, по Винкаалкалоиды могут снижать эф скольку она может оказаться неэффек фективность противосудорожных пре тивной или сопровождаться токсическими паратов, в частности фенитоина, а так явлениями. Проведение вакцинации воз же противоподагрических средств. Не можно спустя несколько месяцев (до 1 го рекомендуется применение блеомицина да) после окончания лечения.

одновременно с другими ЛС, облада ющими легочной токсичностью. Не сле дует сочетать проспидия хлорид с дру Литература гими цитостатиками, обладающими не фротоксичностью. Во время лечения 1. Блохин Н.Н., Переводчикова Н.И. Хи винкристином может уменьшаться вса миотерапия опухолевых заболеваний.

сывание дигоксина. М.: Медицина, 1984;

303 с.

Эффективность метотрексата может 2. Гаузе Г.Ф., Дудник Ю.В. Противоопухо быть снижена при одновременном приеме левые антибиотики. М.: Медицина, поливитаминов, содержащих фолиевую 1987;

173 с.

кислоту, которая является специфиче 3. Гершанович М.Л. Осложнения при хи ским антидотом для предупреждения и мио и гормонотерапии злокачествен лечения тяжелых побочных эффектов ных опухолей. М.: Медицина, 1983;

224 с.

этого препарата. Применение амиодарона 4. Гершанович М.Л., Филов В.А., Аки у больных, получающих терапию метот мов М.А., Акимов А.А. Введение в фарма рексатом по поводу псориаза, может при котерапию злокачественных опухолей.

вести к изъязвлениям кожи. Описаны СПб.: Сотис, 1999;

143 с.

случаи возникновения рака кожи у боль 5. Ларионов Л.Ф. Химиотерапия злокаче ных псориазом или грибовидным мико ственных опухолей. М.: Медгиз, 1962;

зом, получавшим лечение метотрексатом 464 с.

в сочетании с ПУФА терапией (метокса 6. Химиотерапия опухолевых заболева лен и УФ облучение). Больные, получа ний: Краткое руководство. Под ред.

ющие метотрексат на фоне сопутству Н.И. Переводчиковой. М., 2000;

384 с.

ющей терапии этретинатом или другими 7. Энциклопедия лекарств. Вып. 9. М.:

ретиноидами, должны находиться под по ООО «РЛС 2002», 2002;

1503 с.

стоянным наблюдением из за риска раз 8. Cancer Medicine (3th ed.). Ed. by J.F. Hol вития гепатотоксичности. Риск токсично land et al. Philadelphia: J.B. Lippincot сти метотрексата увеличивается также Company, 1993;

1: 2018 с.

при одновременном применении сульфа 9. New Antimethabolites in Cancer Che ниламидов, некоторых антибиотиков (пе motherapy and their Clinical Impact.

нициллин, тетрациклин, хлорамфеникол) Guest ed. S.B. Rraye. British J. Cancer, и антикоагулянтов. 1998;

78 (3): 40 с.

При сочетании блеомицина и винблас 10. The Pharmacological Basis of The тина может развиться феномен Рейно rapeutics. Ed. by A.G. Gilman, L.S.

вследствие одновременного изменения Goodman, A. Gilman. New York: 1980;

эпителия мелких сосудов под влиянием 1841 p.

Glava 7.qxd 04.02.05 15:02 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Глава 7. Иммунодепрессанты и иммуностимуляторы (иммунофармакотерапия в дерматологии) Являясь одной из основных тканей, изолирующих ор ганизм от воздействия окружающей среды, кожа на Иммунодепрессанты...... ходится под постоянным многоэтапным контролем Глюкокортикоиды...... иммунной системы. Надзор иммунной системы за ко Цитостатики............ жей направлен, с одной стороны, на создание допол Фотосенсибилизаторы нительного барьера, обеспечивающего эффективную и иммуносупрессивная элиминацию проникающих сквозь кожу чужеродных фотохимиотерапия.... агентов (микроорганизмы, белки, аллергены, гаптены Циклоспорин А и др.), а с другой — на поддержание гомеостаза этой и иммуносупрессорные ткани посредством регуляции жизнедеятельности макролидные практически всех населяющих ее клеток.

антибиотики........... На клеточном уровне контроль иммунной системы Внутривенные за кожей обеспечивается высокой концентрацией иммуноглобулины..... как в эпидермисе, так и в собственно дерме антиген Поликлональные представляющих клеток (АПК) — эпителиальные антисыворотки клетки Лангерганса, дермальные дендритные клетки и моноклональные и макрофаги, существованием популяции постоянно антитела............... обновляющихся специфических интраэпителиаль Иммуностимуляторы.... ных Т лимфоцитов (клетки, несущие на мембране Интерфероны.......... кожный лимфоцитарный Аг, CLA позитивные лим Индукторы фоциты), а также наличием в составе дермальных интерферонов.......... лимфатических фолликулов В лимфоцитов, плаз Другие цитокиновые матических клеток и естественных киллеров. Кроме иммуностимуляторы.... того, далеко не последнюю роль в функционировании иммунной системы в коже играют и основные кле точные элементы этой ткани. Под действием ряда провоспалительных стимулов кератиноциты, фиб робласты и эндотелиальные клетки способны экс прессировать молекулы главного комплекса гисто совместимости (ГКГС) класса II и участвовать в представлении Аг лимфоцитам. Эти же клетки явля ются источником растворимых регуляторных факто ров (хемокинов и цитокинов), оказывающих сущест венное влияние на миграцию, размножение, созрева ние и функционирование макрофагов и дендритных клеток (ИЛ 1, ИФН), Т и В лимфоцитов (ИЛ 10, трансформирующий фактор роста бета) и т.д.

Таким образом, имеющиеся в литературе данные указывают на тесную взаимосвязь иммунной сис темы и кожи, позволяющую ряду авторов рассмат ривать кожу в качестве «иммунокомпетентного ор гана».

Glava 7.qxd 04.02.05 15:02 Page Глава 7. Иммунодепрессанты и иммуностимуляторы (иммунофармакотерапия в дерматологии) Физиология на своей поверхности (презентация Аг).

иммунного ответа в коже Процессинг и презентация Аг сопровож Прежде чем перейти к рассмотрению даются активацией АПК, которая, в свою применяемых в дерматологии иммуно очередь, приводит к 2 важнейшим собы тропных препаратов, необходимо описать тиям в развитии воспаления и иммунного основные события, происходящие в про ответа в коже.

цессе иммунного ответа в коже (рис. 7.1). Во первых, АПК начинают активно се Как и для большинства других органов и кретировать ряд регуляторных факто тканей, типичный иммунный ответ в ко ров, и в частности ИЛ 1. Этот цитокин иг же включает 3 этапа, из которых началь рает центральную роль в патогенезе вос ный и конечный проходят непосредствен палительного ответа в коже. ИЛ 1 спосо но в коже, а промежуточный — в регио бен активировать хемотаксис нейтрофи нарных лимфатических узлах. лов, индуцировать экспрессию молекул адгезии на эндотелиальных клетках, сти мулировать продукцию белков острой фазы и оксида азота, вызывать актива цию покоящихся лимфоцитов и т.д. Кроме того, на системном уровне ИЛ 1 является одним из основных эндогенных пирогенов.

Второе событие — активная миграция нагруженных Аг АПК из кожи в направ лении лимфатических сосудов, откуда они попадают в ближайший лимфатиче ский узел.

Этап II — формирование популяции Аг специфических эффекторов В паракортикальной зоне лимфатичес ких узлов АПК вступают в прямой контакт с Т лимфоцитами хелперами (Тх0 клетки). Этот контакт обеспечива ется большой группой рецепторов (молекулы адгезии), но главное значе ние для развития иммунного ответа со стороны АПК имеют молекулы ГКГС класса II, а со стороны Т лимфоцитов— Т клеточный рецептор (CD3). Молеку лы ГКГС класса II взаимодействуют Рис. 7.1. Принципиальная схема с молекулами CD4 Т клеток, тогда как иммунного ответа Т клеточный рецептор связывается с процессированными пептидами Аг.

Этап I — процессинг и презентация Аг В результате контактного взаимодейст Как упоминалось выше, в норме кожа ха вия происходит передача Аг от АПК рактеризуется высокой концентрацией Тх0 клеткам, которые активируются и клеток Лангерганса и других профессио дифференцируются или в Тх1, или в нальных АПК. Эти клетки постоянно Тх2 клетки. Эти две популяции Т лим «фильтруют» внеклеточную жидкость, фоцитов отличаются по спектру секре захватывают проникающие через эпите тируемых цитокинов и за счет этого лиальный барьер чужеродные Аг, внут способны направлять дальнейшее тече риклеточно расщепляют их до коротких ние иммунного ответа по 1 из 2 возмож пептидов (процессинг Аг) и представляют ных путей: клеточному (Тх1 зависимый) в комплексе с молекулами ГКГС класса II или гуморальному (Тх2 зависимый).

Glava 7.qxd 04.02.05 15:02 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Тх1 продуцируют 2 важнейших цито — активация макрофагов и естествен кина, регулирующих развитие клеточно ных киллеров;

го иммунного ответа — ИЛ 2 и интерфе — потенциирование действия провос рон гамма (ИФН ). ИЛ 2, являясь ауто палительных цитокинов.

кринным фактором, вызывает размноже Радиопротективное действие:

ние Т лимфоцитов и дифференцировку — цитокины, секретируемые Тх их в клетки эффекторы (Тэ). В качестве (ИЛ 4, ИЛ 5, ИЛ 6), регулируют Тэ могут выступать 2 вида клеток: CD8+ все этапы развития и функциони Т лимфоциты и CD4+ клетки, известные рования В лимфоцитов и, таким об как ТГЗТ. разом, обеспечивают контроль гу Второй цитокин, секретируемый Тх1, морального иммунного ответа. Каж ИФН можно считать не только регуля дый из упомянутых интерлейкинов торным, но и эффекторным. Помимо под помимо стимуляции пролиферации держания популяции Тх1 и подавления или дифференцировки В клеток активности Тх2, он обладает широким обладает определенной специфич спектром эффектов, большинство из кото ностью действия. Под влиянием рых прямо направлено на элиминацию Аг. ИЛ 4 стимулируется в основном Выделяют следующие разновидности синтез Ig класса E, а также угнета иммунорегуляторной и эффекторной ак ется дифференцировка Тх0 в на тивности ИФН : правлении Тх1 и ускоряется созре Прямое противовирусное действие: вание тучных клеток. ИЛ 5 пре — подавление проникновения вирусов имущественно стимулирует синтез в клетку;

Ig класса А и индуцирует пролифе — блокада репликации вирусной рацию и дифференцировку эозино мРНК;

филов. Для ИЛ 6 характерно учас — ингибирование сборки вирусных ча тие в воспалительной реакции.

стиц.

Антибактериальная активность: Этап III — эффекторная фаза — прямое угнетение колониеобразова иммунного ответа — элиминация Аг ния грампозитивных и грамнегатив Накопившиеся в лимфатических узлах ных бактерий;

клоны Тх1 зависимых Тэ (CD8 пози — активация макрофагов (ускорение тивные клетки и/или ТГЗТ) проникают в захвата, киллинга и переваривания капилляры и с током крови распределя бактерий). ются по вторичным органам иммунной Противоопухолевая активность: системы (лимфатические узлы, селезен — прямое угнетение пролиферации ка, неинкапсулированные лимфатиче опухолевых клеток;

ские фолликулы) и по нелимфоидным — индукция дифференцировки и ре тканям. Там эти клетки могут осуществ версия опухолевого фенотипа;

лять лизис вирус инфицированных и — ингибиция ангиогенеза;

опухолевых клеток (обе популяции экс — активация цитотоксичности естест прессируют измененные молекулы венными киллерами и Тэ;

ГКГС класса I), через активацию эози — усиление экспрессии молекул ГКГС нофилов и макрофагов могут участво (распознавание чужеродности опу вать в реакциях гиперчувствительности холевых клеток). замедленного типа и продуцировать т.н.

Иммуномодулирующая активность: эффекторные цитокины (ФНО, лимфо — усиление пролиферации, дифферен токсины).

цировки и функционирования Тх1 Так же, как и в случае с Тэ, зрелые и Тэ;

В лимфоциты (Тх2 ответ) расселяются — подавление Тх2, пролиферации, по тканям и продуцируют Аг специфиче дифференцировки В лимфоцитов и ские Ig, относящиеся к классам M, A, G, Е синтеза IgE;

и D. Эффекторные реакции с участием Glava 7.qxd 04.02.05 15:02 Page Глава 7. Иммунодепрессанты и иммуностимуляторы (иммунофармакотерапия в дерматологии) этих молекул подразделяются на 2 вида и Иммунопатология:

зависят от характера Аг. Растворимые Аг связь нарушений в иммунной связываются с Ig в экстрацеллюлярной системе с дерматологическими жидкости с образованием иммунных ком заболеваниями плексов, которые поглощаются макрофа Бурное развитие иммунологии в послед гами и расщепляются внутриклеточно. ние десятилетия позволило выявить клю Для удаления Аг, ассоциированных с чевую роль иммунологических нарушений мембраной клетки, необходимо подклю в патогенезе ряда заболеваний, ранее тра чение каскада активации комплемента, диционно рассматриваемых как кожные который заканчивается формированием (табл. 7.1 и 7.2). Необходимо отметить, что мембрано атакующего комплекса и лизи такие заболевания характеризуются хро сом мишени. низацией и тяжелым течением, часто ре После элиминации Аг в течение несколь зистентны к обычной симптоматической ких недель более 90% Тх1 и Тх2, так же как терапии и имеют высокий риск развития и клетки эффекторы, погибают в резуль осложнений вплоть до гибели пациента.

тате апоптоза, а оставшиеся Т лимфоциты По направленности изменений все про (клетки памяти) являются длительно жи исходящие в иммунной системе наруше вущими и играют ключевую роль при по ния можно разделить на 3 группы: гипе вторном попадании Аг в организм. рергические состояния (иммуноагрессия), В заключение следует отметить, что гипергические состояния (иммунодефи представленное описание иммунного от циты) и дисбаланс (сочетание первого и вета во многом является идеализирован второго типов).

ным. На практике в большинстве случаев имеет место смешанный иммунный от Иммунологическая агрессия вет, протекающий с преимуществом того К гиперергическим состояниям, более или иного пути. Среди причин, приводя известным среди специалистов как им щих к наложению клеточного и гумо мунологическая агрессия, относятся ал рального ответа, можно выделить 2 ос лергические и аутоиммунные заболева новные. ния, а также псориаз и ряд иммуноак Во первых, попадающий в организм чу тивных опухолей.

жеродный материал (вирусы, бактерии, Аллергические заболевания, протека внутриклеточные патогены), как прави ющие по механизму гиперчувствитель ло, характеризуется полиантигенностью, ности немедленного типа, характеризу т.е. несет не один, а несколько антигенных ются иммунным ответом, развивающим детерминант. Одна часть из них может ин ся по Тх2 пути, гиперпродукцией ИЛ 4 и дуцировать клеточный иммунный ответ преимущественной дифференцировкой (антигены клеточной стенки бактерий), В клеток в сторону IgE продуцирующих тогда как другая — гуморальный (токси клонов. В дерматологии наиболее яркими ны и продукты жизнедеятельности). примерами такого рода патологий могут Во вторых, длительное (хроническое) быть атопический дерматит и другие ал поступление в организм антигенов (даже лергодерматозы. К дерматологическим в форме моноантигена) и их персистиро заболеваниям, имеющим в патогенезе ал вание могут приводить к переключению лергический компонент, относится также иммунного ответа с одного пути на другой. контактный дерматит, протекающий по Например, в случае вирусной инфекции в механизму гиперчувствительности за стадии внутриклеточного развития виру медленного типа.

са иммунный ответ будет протекать пре Аутоиммунные процессы с локализаци имущественно по клеточному пути, а при ей в коже характеризуются широким высвобождении вируса и выходе его во спектром как специфических для этой внеклеточное пространство очень высока ткани, так и системных заболеваний с вероятность подключения гуморального множественными поражениями органов и пути. тканей. В основе патогенеза различных Glava 7.qxd 04.02.05 15:02 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Таблица 7.1. Кожные заболевания с иммуноагрессией в патогенезе Заболевание Иммунопатогенез Повреждающий механизм Аллергические заболевания Атопический дерматит Гиперактивация Тх2 Связывание Аг специфического IgE Аллергодерматозы Гиперпродукция ИЛ 4 тучными клетками и их дегрануляция Гиперсекреция IgE Контактный дерматит Тх1 ответ против Ответ по принципу гипер низкомолекулярных химических чувствительности замедленного веществ, связанных с белками типа с вовлечением макрофагов клеток или межклеточной жидкости и эозинофилов Аутоиммунные и ревматоидные заболевания Пузырчатка Аутоантитела к белкам Разобщение межклеточных контактов и субэпидермальные десмосом CLA, Отслоение и гибель кератиноцитов заболевания СD8 позитивные цитотоксические Т клетки Витилиго Аутоантитела к меланоцитам Деструкция меланоцитов Полиорганные аутоантитела Гнездная алопеция Гиперэкспрессия Аг ГКГС Инфильтрация фолликулов аутореак фолликулярными клетками тивными лимфоцитами.

Презентация фолликулярных Лизис фолликулярных клеток антигенов иммунной системе Кожные формы Поликлональная активация Активация комплемента.

красной волчанки В клеток Действие эффекторных цитокинов Полиорганные аутоантитела Склеродермия Аутоантитела к центромерам, Активация комплемента.

ДНК топоизомеразе, Действие эффекторных цитокинов.

фибрилларину Активация тучных клеток.

Цитокиновая гиперактивация фибробластов Дерматомиозит Цитотоксические Прямой лизис миобластов Т клетками CD8+ лимфоциты, Аутоантитела к миозину специфичные к миозину Другие типы иммуноагрессии Псориаз Цитокин опосредованная Активация гиперпролиферации активация Т клеток в кровотоке кератиноцитов Тх1 цитокинами Миграция Тх1 и CD8+ и нарушение их дифференцировки клеток в кожу Дополнительная активация суперантигенами и пролиферация Т клеток в коже Гиперпродукция Тх1 цитокинов Т и В клеточные Хроническая Аг стимуляция Неопластический рост кожные лимфомы Тх и активация кератиноцитов и метастазирование Миграция Тх в кожу, пролиферация и дифференцировка под действием цитокинов кератиноцитов Гиперпродукция Тх цитокинов (преимущественно Тх2 типа) видов пузырчатки (обыкновенная, лис (пемфигоид, эпидермолитическая пузыр товидная, лекарственно индуцированная, чатая водянка, линейная IgА болезнь и паранеопластическая и т.д.) и аутоим т.д.) лежит развитие иммунного ответа мунных субэпидермальных заболеваний против десмосомальных белков, в норме Glava 7.qxd 04.02.05 15:02 Page Глава 7. Иммунодепрессанты и иммуностимуляторы (иммунофармакотерапия в дерматологии) обеспечивающих плотные контакты меж торая развивается или по гуморальному, ду кератиноцитами, или против компо или по клеточному типу (табл. 7.1).

нентов базальной мембраны. В случае Патогенез псориаза и кожных лимфом ревматоидных заболеваний с преимуще в меньшей степени связан с иммунным ственной локализацией иммуновоспали ответом на какой либо Аг и, скорее, мо тельного процесса в коже (острая и хро жет рассматриваться как нарушение ре ническая кожная красная волчанка, скле гуляции функционирования иммунной родермия, дерматомиозит и т.д.) также системы в коже. В первом случае ключе выявляется аутоиммунная агрессия, ко вым событием в патогенезе является ги Таблица 7.2. Примеры кожных заболеваний с иммунодефицитом в патогенезе Заболевание Основной тип иммунного Варианты иммунодефицита ответа/эффекторный механизм Бактериальные инфекции Кокковые пиодермии Тх2 и В клетки/ан Количественный дефицит Тх (стафило, стрепто титела + комплемент и цитокиновая дисрегуляция и гонококковые) Макрофаги/фагоцитоз гуморального ответа Генетические дефекты системы комплемента (С2, С5) Нарушение фагоцитоза Инфекции, вызванные Комбинированный ответ Количественный дефицит Тх внутриклеточными по Тх1 и Тх2 путям/киллинг и цитокиновая дисрегуляция ответа патогенами (хламидиоз, + антитела Переключение Тх1 ответа на ТГЗТ микоплазмоз, сифилис) Макрофаги/внутриклеточный Угнетение фагоцитарной киллинг и переваривающей активности макрофагов Вирусные инфекции Герпес и др. вирусы Тх1 ответ, естественные киллеры/ Количественный дефицит Тх или Тэ цитотоксичность + ИФН Генетические или приобретенные В клетки/антитело зависимая дефекты в системе ИФН цитотоксичность + блокиру Преимущественное развитие ющие антитела ответа по Тх ВИЧ, ЦМВ, вирус Тх1 ответ, естественные киллеры/ Количественный дефицит ветряной оспы цитотоксичность + ИФН лимфоцитов за счет прямого В клетки/антитело зависимая повреждения клеток, обеспечи цитотоксичность + блокиру вающих противовирусный ющие антитела иммунный ответ Популяционный дисбаланс лимфоцитов и переключение ответа на «неэффективный» путь Другие Микозы (кандидоз) ТГЗТ/рекрутирование макрофагов Количественное снижение и эозинофилов + дисбаланс цитокинов Макрофаги/фагоцитоз Нарушение переваривания патогена В клетки/секреторный IgA за счет генетического дефекта альфа маннозидазы Усиление адгезии грибов за счет дефицита секреторного IgA Лейшманиоз и другие Комбинированный ответ Антигенная изменчивость патогена протозойные инфекции по Тх1 и Тх2 путям/антитела и его мимикрия + киллинг Дефицит Тх1 ответа Преимущественный ответ по Тх2 при внутриклеточной локализации патогена Glava 7.qxd 04.02.05 15:02 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ перпродукция лимфоцитарных цитоки ми, возникающими при иммунодефиците, нов (ИФН, ИЛ 2, ФНО ), которые ак считаются опухоли.

тивируют пролиферацию кератиноцитов и нарушают нормальное течение их диф Комбинированная иммунопатология ференцировки. Наоборот, в случае Т и Дисбаланс, или комбинированная иммуно В клеточных кожных лимфом причиной патология, является наиболее частым на гиперпролиферации лимфоцитов в коже рушением в иммунной системе, выявляе являются цитокины, секретируемые ак мым на практике. В основе возникновения тивированными кератиноцитами (ИЛ 1, дисбаланса, как правило, лежит описан ИЛ 7, ИЛ 15 и др.). ный выше антагонизм Тх1 и Тх2 клеток.

Исходя из этого антагонизма на фоне Иммунодефициты длительного протекания иммунного отве Иммунодефициты (гипергические состо та по одному из двух Тх путей (хрониче яния) характеризуются дефектами в раз ское поступление чужеродного Аг в орга витии иммунокомпетентных клеток (уг низм, ответ на аутоантигены) должна нетение иммунопоэза, нарушение форми происходить гиперпродукция цитокинов, рования АГ специфических клонов) или подавляющих развитие ответа по друго их функционировании (низкая продук му Тх пути. Клинически подобная ситуа ция регуляторных цитокинов, незавер ция будет проявляться как сочетание им шенность эффекторных функций). По ме муноагрессии с иммунодефицитом. На ханизму возникновения иммунодефициты пример, при пузырчатках в условиях ин подразделяются на первичные (генетиче тенсивно протекающего аутоиммунного ски детерминированные) и вторичные гуморального ответа в коже (иммунологи (приобретенные). Иммунодефицитные ческая агрессия по Тх2 пути) очень высо состояния имеют, как правило, систем ка вероятность наслоения вирусной, ный характер и сопровождаются полиор грибковой, протозойной (Тх1 дефициты) ганной симптоматикой. Иначе говоря, не или бактериальной (Тх2 дефицит на дру способность справиться с антигенной на гой антиген) инфекций.

грузкой и незавершенность иммунного Приведенный выше краткий обзор де ответа будут проявляться клинически монстрирует, что все 3 типа иммунологи одинаково во многих тканях. ческих нарушений (иммуноагрессия, им Несмотря на то что кожные заболева мунодефицит и дисбаланс) играют значи ния, одним из элементов патогенеза кото тельную роль при возникновении ряда рых является иммунодефицит, представ дерматологических заболеваний и во лены меньшим по сравнению с иммуноаг многом определяют характер их течения.

рессией количеством нозологических Осознание этого факта привело к тому, форм (табл. 7.2), по частоте встречаемос что в последние 2 десятилетия стандарт ти они, безусловно, занимают первое мес ная терапия кожных заболеваний значи то. Клиническим проявлением иммуноло тельно пополнилась за счет большой гической недостаточности наиболее часто группы иммунотропных препаратов.

является инфекционный синдром вирус По направленности действия и характе ной, бактериальной или грибковой приро ру иммунных нарушений, при которых ды. Инфекции, протекающие на фоне им назначают иммунотропные препараты, мунодефицита, характеризуются затяж их можно разделить на 3 группы: имму ным течением (хронизация), упорным ре нодепрессанты, иммуностимуляторы и цидивированием, резистентностью к иммуномодуляторы. Исключая ВИГ (ко стандартной химиотерапии и полипато торые можно отнести к иммуномодулято генностью (комбинированная вирусно рам), в рамках данной главы будут рас бактериальная, бактериально грибковая смотрены только первые 2 группы препа и т.д.). Вторыми по частоте заболевания ратов.

Glava 7.qxd 04.02.05 15:02 Page Глава 7. Иммунодепрессанты и иммуностимуляторы (иммунофармакотерапия в дерматологии) Иммунодепрессанты Данная группа включает лекарственные препараты, Глюкокортикоиды...... способные воздействовать на различные этапы им Цитостатики............ мунного ответа (рис. 7.2), в результате чего наблюдает Фотосенсибилизаторы ся его ослабление или полное подавление. В большин и иммуносупрессивная стве случаев иммуносупрессивная терапия является фотохимиотерапия.... патогенетической и представляет значительную угро Циклоспорин А зу здоровью пациента.

и иммуносупрессорные макролидные антибиотики........... Внутривенные иммуноглобулины..... Поликлональные антисыворотки и моноклональные антитела............... Рис. 7.2. «Точки приложения» некоторых иммунодепрессантов в иммунном ответе Традиционно иммунодепрессанты (иммуносупрессо ры) классифицируются на подгруппы по химическому строению (см. ниже). В соответствии с этой классифика цией выделяют: глюкокортикоиды, иммуносупрессор ные цитостатики, фотосенсибилизаторы в комбинации с УФ облучением (ПУФА терапия), циклоспорин А и ма кролидные антибиотики, препараты, содержащие анти тела, а также антагонисты рецепторов цитокинов.

Glava 7.qxd 04.02.05 15:02 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Классификация иммунодепрессантов: ную систему, как правило, не затрагивая ГКС;

другие органы и ткани. Вместе с тем пре цитостатики — азатиоприн, метотрек параты данной подгруппы влияют не сат, циклофосфамид;

только на клетки, осуществляющие в фотосенсибилизаторы — метоксален, данный момент иммунный ответ, но и на 5 метоксипсорален, 8 метоксипсора всю популяцию иммунокомпетентных лен;

клеток или на последствия любого им циклоспорин А и макролидные анти мунного ответа. К относительно избира биотики (такролимус, сиролимус);

тельным иммуносупрессорам можно от препараты, содержащие антитела: нести различные варианты антилимфо — иммуноглобулин человеческий нор цитарных антисывороток (уничтожение мальный;

всей популяции или отдельных субпопу — поликлональные антисыворотки — ляций лимфоцитов) и внутривенные им антилейкоцитарный иммуноглобу муноглобулины (пассивная блокада цир лин, антитимоцитарный иммуногло кулирующих Аг специфических имму булин;

ноглобулинов).

— моноклональные антитела — бази Новейшие избирательные иммуноде ликсимаб, даклизумаб, инфликси прессанты не оказывают влияния на маб, мурономаб;

клетки иммунной системы, которые в антагонисты рецепторов цитокинов — момент введения препаратов не участ блокатор рецептора ИЛ 1. вуют в иммунном ответе. Иначе говоря, В качестве альтернативной классифика мишенью для ЛС этой подгруппы явля ции можно предложить разделение имму ются активированные лимфоциты. Вто нодепрессантов на подгруппы по селектив рой точкой приложения этих препара ности их влияния на иммунную систему, тов может быть конкретный регулятор что позволяет получить представление о ный или эффекторный механизм, про механизмах действия и о возможных по текающий при иммунном ответе. К на бочных эффектах препаратов. стоящему времени в подгруппу входят Неселективные иммунодепрессанты, по ЦсА и макролидные антибиотики (так мимо влияния на иммунную систему, ока ролимус, сиролимус), моноклональные зывают угнетающее действие еще на ряд антитела (абциксимаб, алемзутумаб, клеток мишеней. Их применение приводит базиликсимаб, гемтузумаб озогамицин, к множественным побочным эффектам. даклизумаб, ибритумомаб, инфликси В эту подгруппу можно включить ГКС (то маб, мурономаб, паливизумаб, ритукси тальная миелосупрессия, метаболические маб, трастузумаб), рецепторный антаго нарушения), цитостатики (антипролифе нист ИЛ 1. В ближайшее десятилетие ративный эффект в отношении всех быст можно ожидать, что эта подгруппа по роразмножающихся клеток) и фотосенси полнится наиболее высокоизбиратель билизаторы (локальное угнетение проли ными препаратами — толерогенами, ферации и индукция гибели всех делящих способными блокировать иммунный от ся клеток в месте облучения УФ лучами). вет на конкретный антиген, не влияя на ЛС с относительной избирательностью параллельно протекающие иммунные имеют прицельное действие на иммун реакции.

Glava 7.qxd 04.02.05 15:02 Page Глава 7. Иммунодепрессанты и иммуностимуляторы (иммунофармакотерапия в дерматологии) Глюкокортикоиды Указатель описаний ЛС Глюкокортикоиды — это наиболее часто используе мые в дерматологии препараты для базовой терапии Алклометазон тяжелых воспалительных заболеваний и иммуноаг Бетаметазон............. рессивных состояний. В связи с подробным описанием Акридерм.............. глюкокортикоидов в других главах этой книги в дан Будесонид ном разделе будет приведена информация, касающая Гидрокортизон........... ся только их иммуносупрессивного фармакологиче Гидрокортизона бутират ского эффекта и относящихся к иммунной системе по Латикорт............... бочных реакций.

Локоид................ Дексаметазон............ Клобетазол.............. Механизм действия Метилпреднизолон....... Мометазон По механизму действия глюкокортикоиды можно от Элоком................ нести к низкоселективным иммуносупрессантам, т.к., Мометазон/салициловая помимо подавления функционирования иммунной си кислота стемы, они также обладают противовоспалительным Элоком С.............. эффектом и плейотропным действием на различные Преднизолон............. пути метаболизма. Несмотря на это, сегодня глюко Триамцинолон........... кортикоиды считаются «золотым стандартом» в им Флуоцинолона ацетонид... муносупрессивной терапии. Фармакодинамическая и Флутиказон клиническая эффективность препаратов глюкокор тикоидов служит эталоном, с которым сравниваются уже известные или вновь открываемые иммуноде прессанты.

Множественность эффектов глюкокортикоидов свя зана с широким распространением специфических ре цепторов для этих веществ в клетках различных орга нов и тканей. Как и для других стероидов, рецепторы для глюкокортикоидов являются внутриклеточными белками, обладающими способностью напрямую свя зываться с промоторными или ингибиторными регио нами генов и регулировать их экспрессию.

На молекулярном уровне иммуносупрессивное дейст вие глюкокортикоидов реализуется через прямое по давление транскрипции генов ряда цитокинов (ИЛ 1—6, ИЛ 8, ИЛ 11—13, ФНО, ИФН, гранулоцитарно мак рофагальный колониестимулирующий фактор, хемо кины) и молекул адгезии (ICAM 1, Е селектин). Нару шение продукции регуляторных и эффекторных цито кинов, а также экспрессии молекул, обеспечивающих взаимодействие иммунокомпетентных клеток, приво дит к нарушению регуляции иммунного ответа и, как следствие, к его незавершенности или полной блокаде.

Pages:     | 1 | 2 || 4 | 5 |   ...   | 19 |



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.